Spinraza 28 mg oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Spinraza 12 mg oldatos injekció Spinraza 28 mg oldatos injekció Spinraza 50 mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Spinraza 12 mg oldatos injekció 12 mg nuszinerszennek megfelelő nuszinerszen-nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként. Az oldat 2,4 mg nuszinerszent tartalmaz milliliterenként. Spinraza 28 mg oldatos injekció 28 mg nuszinerszennek megfelelő nuszinerszen-nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként. Az oldat 5,6 mg nuszinerszent tartalmaz milliliterenként. Spinraza 50 mg oldatos injekció 50 mg nuszinerszennek megfelelő nuszinerszen-nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként. Az oldat 10 mg nuszinerszent tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta és színtelen oldat, amelynek pH-ja körülbelül 7,2.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Spinraza az 5q kromoszómához kötött spinalis izomatrophia kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Spinraza-kezelést kizárólag a spinalis izomatrophia (SMA) kezelésében jártas orvos kezdheti meg. A kezelésre vonatkozó döntést az adott betegnél várt terápiás előnyök és a Spinraza-kezeléssel járó lehetséges kockázatok mérlegelésével egyénre szabott, szakértői értékelés alapján kell meghozni. Lehetséges, hogy a születéskor súlyos hypotoniában és légzési elégtelenségben szenvedő betegeknél – akiknél a Spinraza-val nem végeztek vizsgálatokat – a súlyos túlélő motoros neuron- (survival motor neuron, SMN) proteinhiány miatt nem észlelhető klinikailag jelentős terápiás előny. Adagolás Kétféle adagolási rend alkalmazható, a 12 mg-os, kis dózisú és az 50/28 mg-os, nagy dózisú adagolás. A Spinraza-kezelést a diagnózis felállítása után a lehető leghamarabb el kell kezdeni. Kis dózisú adagolás Ezt az adagolási rendet 12 mg-os telítő dózissal kell kezdeni a 0., 14., 28. és 63. napon, majd ezt követően 4 havonta egyszer, egy 12 mg-os fenntartó dózissal kell folytatni.

Nagy dózisú adagolás A 0. és a 14. napon 50 mg-os telítő dózist kell beadni. Ezt követően 4 havonta egyszer, egy 28 mg-os fenntartó dózist kell beadni. Váltás kis dózisú adagolásról nagy dózisú adagolásra Az aktuálisan 12 mg Spinraza-val kezelt betegek átállíthatók az 50/28 mg-os adagolási rendre, egyetlen 50 mg-os telítő dózis beadásával, amelyet legalább 4 hónappal (+/– 14 nap) az utolsó 12 mgos dózis alkalmazása után kell beadni. A 28 mg-os fenntartó dózist ezt követően 4 havonta egyszer kell beadni. A kezelés időtartama A kezelés folytatásának szükségességét rendszeresen újra kell értékelni, és a beteg klinikai állapota, valamint a terápiára adott válasza alapján egyénileg kell mérlegelni. Kihagyott vagy elhalasztott dózisok Amennyiben egy telítő vagy fenntartó dózis beadását elhalasztották vagy kihagyták, a Spinraza-t az alábbi, a 12 mg-os adagolási rendre vonatkozó 1. táblázatban és az 50/28 mg-os adagolási rendre vonatkozó 2. táblázatban megadott ütemezés szerint kell alkalmazni.

1. táblázat: Ajánlások a 12 mg-os adagolási rend szerinti kezelés során elhalasztott vagy

kimaradt dózisok esetére

Elhalasztott vagy A dózis beadásának időzítése

kimaradt dózis

Telítő dózis

• Az elhalasztott vagy kimaradt telítő dózist a lehető leghamarabb adja be úgy, hogy a dózisok

között legalább 14 nap teljen el, majd az ezt követő dózisokat az utolsó beadott dózistól számítva az előírt adagolási időközökkel adja be. Például, ha a harmadik telítő dózist 30 nappal később, az 58. napon adja be (az eredeti ütemezés szerinti 28. nap helyett), akkor a negyedik telítő dózist 35 nappal később, a 93. napon kell beadni (az eredeti ütemezés szerinti 63. nap helyett), majd ezt követően 4 hónappal később kell a fenntartó dózist beadni.

Fenntartó dózis A dózis beadásának időzítése

> 4–< 8 hónappal az utolsó • Az elhalasztott fenntartó dózist adja be a lehető leghamarabb, dózis beadása után majd

• a következő fenntartó dózist az eredeti ütemezés szerinti napon

* adja be, amennyiben e két dózis között legalább 14 nap telik el. ≥ 8–< 16 hónappal az • A kimaradt dózist adja be a lehető leghamarabb, majd a utolsó dózis beadása után * következő dózist 14 nappal később . ≥ 16–< 40 hónappal az • A kimaradt dózist adja be a lehető leghamarabb, majd a utolsó dózis beadása után következő dózist 14 nappal később, amit egy harmadik dózisnak * kell követnie újabb 14 nap elteltével . ≥ 40 hónappal az utolsó • Adja be a teljes telítő adagolási rend szerinti dózisokat az előírt dózis beadása után * időközökkel (0., 14., 28., és 63. nap) . * Majd a fenti ajánlásokat követően, az utolsó dózis beadása után 4 hónappal egy fenntartó dózist kell beadni, majd ezt megismételni minden 4. hónapban.

2. táblázat: Ajánlások az 50/28 mg-os adagolási rend szerinti kezelés során elhalasztott vagy

kimaradt dózisok esetére

Elhalasztott vagy kimaradt A dózis beadásának időzítése

dózis

Második telítő dózis

• Ha az utolsó dózis beadása óta kevesebb mint 4,5 hónap telt el, a kihagyott 50 mg-os telítő dózist

a lehető leghamarabb adja be; a 28 mg-os fenntartó dózist az eredeti ütemezés szerinti napon adja be, feltéve, hogy a két dózis beadása között legalább 14 nap telik el; majd ezt követően 4 havonta 28 mg-ot adjon be.

• Ha az utolsó dózis beadása óta eltelt idő 4,5–< 8,5 hónap között van, akkor a kihagyott 50 mg-os

telítő dózist a lehető leghamarabb adja be; majd 14 nappal később adja be a 28 mg-os fenntartó dózist, és ezt követően 4 hónap múlva adja be a következő 28 mg-os fenntartó dózist.

• Ha az utolsó dózis beadása óta eltelt idő meghaladja a 8,5 hónapot, a kezelést újra kell kezdeni.

Fenntartó dózis

< 8 hónappal az utolsó dózis • A kimaradt dózist adja be a lehető leghamarabb, majd beadása után • a következő fenntartó dózist az eredeti ütemezés szerinti napon adja be, feltéve, hogy a két dózis beadása között legalább 14 nap telik el, majd

• ezt követően 4 havonta adja be a következő fenntartó

dózisokat. 8–< 12 hónappal az utolsó • Az elhalasztott dózist adja be a lehető leghamarabb, majd dózis beadása után • 14 nappal később adjon be egy további fenntartó dózist, majd

• ezt követően 4 havonta adja be a következő fenntartó

dózisokat. ≥12 hónappal az utolsó dózis • A kezelést újra kell kezdeni. beadása után Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A nuszinerszent vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A biztonságosságot és hatásosságot vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták, ezért ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodás A nuszinerszent májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A nuszinerszen nem metabolizálódik a májban a citokróm P450 enzimrendszeren keresztül, ezért nem valószínű, hogy májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra lenne szükség (lásd 4.5 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Spinraza lumbalpunctióval, intrathecalisan alkalmazandó. A kezelést a lumbalpunctio végzésében jártas orvosnak kell alkalmaznia. A Spinraza-t intrathecalis bolus injekcióban, 1–3 perc alatt kell beadni spinalis anaesthesiás tűvel. Az injekciót tilos olyan bőrterületen beadni, ahol fertőzés vagy gyulladás jelei észlelhetők. A Spinraza beadása előtt javasolt a befecskendezendő Spinraza térfogatának megfelelő térfogatú cerebrospinalis folyadék levétele a betegtől. A Spinraza beadásához a beteg klinikai állapotától függően sedatióra lehet szükség.

A Spinraza intrathecalis beadásakor a tájékozódás elősegítésére megfontolható ultrahang (vagy más képalkotó eljárás) alkalmazása, különösen fiatalabb, illetve scoliosisban szenvedő betegeknél; az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lumbalpunctiós eljárás Fennáll a lumbalpunctio során jelentkező mellékhatások kockázata (például arachnoiditis, fejfájás, hátfájás, hányás; lásd 4.8 pont). Nagyon fiatal, illetve scoliosisban szenvedő betegeknél ez az alkalmazási mód nehézségekbe ütközhet. A Spinraza intrathecalis alkalmazásának elősegítésére az orvos megítélésétől függően ultrahang vagy egyéb képalkotó eljárások alkalmazása mérlegelhető. Arachnoiditis gyanúja esetén MR-vizsgálatot kell végezni az arachnoiditis igazolására és a gyulladás mértékének meghatározására. Arachnoiditis igazolódása esetén az injekció nem adható be a tervezett beadási helyen mindaddig, amíg a lokális gyulladást ki nem zárják. Thrombocytopenia és véralvadási zavarok Más, subcutan vagy intravénásan alkalmazott antisense oligonukleotidok beadása után véralvadási zavarokat és thrombocytopeniát figyeltek meg, az akut súlyos thrombocytopeniát is beleértve. Amennyiben klinikailag indokolt, a Spinraza beadása előtt ajánlott a thrombocytaszám és a véralvadási paraméterek laboratóriumi vizsgálata. Renalis toxicitás Más, subcutan vagy intravénásan alkalmazott antisense oligonukleotidok beadása után renalis toxicitást figyeltek meg. Amennyiben klinikailag indokolt, ajánlott a vizelet fehérjetartalmának meghatározása (lehetőleg reggeli első vizeletmintából). Tartósan emelkedett vizelet-fehérjeszint esetén további vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni. Hydrocephalus A forgalomba hozatalt követően 12 mg nuszinerszennel kezelt betegeknél olyan kommunikáló hydrocephalus esetekről számoltak be, amelyek nem hozhatók összefüggésbe meningitisszel vagy vérzéssel. Néhány betegnél ventriculo-peritonealis söntöt ültettek be. Csökkent tudatszintű betegeknél meg kell fontolni a hydrocephalusra vonatkozó vizsgálatok elvégzését. Ventriculo-peritonealis sönt beültetésén átesett betegeknél a nuszinerszen-kezelés előnyei és kockázatai jelenleg nem ismertek és a kezelés folytatását gondosan mérlegelni kell. Segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes". Kálium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „káliummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a nuszinerszen se nem indukálja, se nem gátolja a CYP450 enzimrendszer által mediált metabolizmust. In vitro vizsgálatok szerint a nuszinerszennel a plazmafehérje-kötődésért való versengés, illetve a transzporterekkel való versengés vagy azok gátlása következtében fellépő interakciók valószínűsége csekély.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A nuszinerszen terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A nuszinerszen alkalmazása terhesség alatt elővigyázatosságból kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a nuszinerszen vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nuszinerszen alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Állatokon végzett toxicitási vizsgálatok során sem a hímek, sem a nőstények termékenységére gyakorolt hatást nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt potenciális hatások tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nuszinerszen nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A nuszinerszen lumbalpunctiós alkalmazásával összefüggő leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, a hányás és a hátfájás voltak. Tapasztalatok a 12 mg-os adagolási rend alkalmazásával kapcsolatban A 12 mg-os adagolású Spinraza biztonságosságát két III. fázisú, SMA-ban szenvedő csecsemők (CS3B) és gyermekek (CS4) bevonásával végzett klinikai vizsgálat, egy SMA-ban szenvedő csecsemők és gyermekek bevonásával végzett II. fázisú vizsgálat (CS7), valamint olyan nyílt elrendezésű vizsgálatok alapján értékelték, amelyekbe tüneteket még nem mutató, de genetikai vizsgálatok alapján SMA-val diagnosztizált csecsemőket (CS5), valamint SMA-ban szenvedő csecsemőket és gyermekeket vontak be. A CS11 vizsgálatba csecsemőkorban és később kialakult betegséggel érintett betegeket vontak be, köztük a CS3B, CS4 és CS12 vizsgálatokat teljesítő betegeket is. Összesen 385 SMA-s beteget kezeltek 12 mg vagy annál kisebb dózisú Spinraza-val, a vizsgálatban való részvétel teljes időtartama 1 és 3940 nap között volt (> 10 év) (medián 2388 nap).

Tapasztalatok a 50/28 mg-os adagolási rend alkalmazásával kapcsolatban Az 50/28 mg-os adagolású Spinraza biztonságosságát SMA-ban szenvedő csecsemőknél, gyermekeknél és felnőtteknél az SM203 és az SM302 vizsgálatokban értékelték olyan, tünetekkel rendelkező SMA-betegeknél, akiknek az életkora 14 nap és 65 év közé esett az első vizsgálati dózis beadásakor. Összesen 128 SMA-s beteget kezeltek 50/28 mg Spinraza-val, és a vizsgálatban való részvétel teljes időtartama 13 és 1521 nap közötti tartományban volt (> 4 év) (medián 740,5 nap). A mellékhatások táblázatos felsorolása A nuszinerszen biztonságosságának értékelése a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegektől származó adatokon, valamint a forgalomba hozatalt követően megfigyelt adatokon alapul. A nuszinerszen alkalmazásával járó mellékhatások a 3. táblázatban kerülnek összefoglalásra. A nemkívánatos hatások értékelése a következő gyakorisági adatokon alapul: Nagyon gyakori (≥ 1/10) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

3. táblázat: A Spinraza alkalmazásával összefüggő mellékhatások

MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Meningitis Nem ismert * Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem ismert ** Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Asepticus meningitis Nem ismert Arachnoiditis Nem ismert ** Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Nagyon gyakori ** A csont- és izomrendszer, valamint a Hátfájás Nagyon gyakori kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén Pyrexia Nagyon gyakori fellépő reakciók

* Pl. angiooedema, urticaria és bőrkiütés. ** A lumbalpunctióval összefüggőnek ítélt mellékhatások. Ezek a mellékhatások a post-lumbalpunctiós szindróma megnyilvánulási formáinak tekinthetők. Ezekről a mellékhatásokról a CS4 vizsgálatban (később jelentkező SMA) legalább 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal számoltak be a 12 mg dózisú Spinraza-kezelésben részesülő (n = 84) betegeknél, mint az álkezelésben („sham”-kontroll-beavatkozásban) részesülő betegeknél. A forgalomba hozatalt követően kommunikáló hydrocephalus eseményeket figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A nuszinerszen lumbalpunctióval történő beadásával összefüggő mellékhatásokat figyeltek meg. Ezek többségét az eljárást követő 72 órán belül jelentették. Ezeknek az eseményeknek az előfordulási gyakorisága és súlyossága megfelelt a lumbalpunctio kapcsán várható eseményekének. Súlyos lumbalpunctiós szövődményt, például súlyos fertőzést nem észleltek a Spinraza klinikai vizsgálatai során. A lumbalpunctióval gyakran együtt járó egyes mellékhatásokat (például fejfájás és hátfájás) a nuszinerszen-expozíciónak kitett csecsemőpopulációban az erre a korcsoportra jellemző korlátozott kommunikáció miatt nem lehetett értékelni.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem számoltak be mellékhatásokkal járó túladagolási esetről. Túladagolás esetén szupportív gyógyszeres kezelést kell biztosítani, beleértve az egészségügyi szakemberrel történő konzultációt, valamint a beteg klinikai állapotának szoros megfigyelését is.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09AX07 Hatásmechanizmus A nuszinerszen egy antisense oligonukleotid (ASO), amely a survival motor neuron 2 (SMN2) premessenger ribonukleinsavának (pre-mRNS) 7. intronján elhelyezkedő splicing silencer helyhez (ISS-N1) kötődve fokozza a 7-es exon beépülési arányát az SMN2 messenger ribonukleinsav (mRNS) transzkriptumokba. A kötődéssel az ASO leszorítja a splicing faktorokat, ami általában gátolja a splicing folyamatát. E faktorok leszorítása azt eredményezi, hogy a 7. exon az SMN2 mRNS-ben marad, így amikor SMN2 mRNS termelődik, a transzláció során teljes hosszúságú, funkcionális SMNprotein keletkezhet. Az SMA egy progresszív neuromuscularis betegség, amelyet az 5q kromoszómán, az SMN1-génben keletkező mutációk eredményeznek. A kis mennyiségben termelődő SMN-fehérje egy másik génnek, az SMN1 közelében elhelyezkedő SMN2-nek tulajdonítható. Az SMA egy klinikai spektrumot felölelő betegség, melynek súlyossága összefüggést mutat az SMN2-génkópiák alacsonyabb számával, valamint a tünetek fiatalabb életkorban történő jelentkezésével. A neurofilamentum könnyűlánc (Nf-L) plazmaszintje A csecsemőkorban és később jelentkező SMA-ban szenvedő betegekkel végzett, az 50/28 mg-os adagolási rendet értékelő SM203 vizsgálat megkezdésekor, és a vizsgálat több későbbi időpontjában is mérték a neurofilamentum könnyű lánc (neurofilament light chain, Nf-L) plazmaszintjét, amely az axonkárosodást jelző, vérben jelen lévő biomarker. Az Nf-L plazmaszintje gyorsabban csökkent az 50/28 mg dózist kapó csoportban a 12 mg dózist kapó csoporthoz képest, az 50/28 mg dózisú csoportban a 64. napon a kiinduláskor mért értékhez képest 88%-os csökkenést mutatkozott, szemben a 12 mg dózisú csoportban mért 77%-os csökkenéssel (a mértani átlagok arányainak különbsége az 50/28 mg és a 12 mg dózist kapó csoportok között: 49%; [p = 0,0020]) (1. ábra). Hasonlóképpen, a korábban nem kezelt, később jelentkező SMA-ban szenvedő betegeknél a kiindulástól a 64. napig az Nf-L plazmaszintjének 66%-os csökkenését tapasztalták az 50/28 mg dózist kapó csoportban, szemben a 12 mg dózist kapó csoportban mért 42%-os csökkenéssel (a mértani átlagok arányainak különbsége az 50/28 mg és a 12 mg dózist kapó csoportok között: 42% (p = 0,0495).

1. ábra: SM203 vizsgálat B. rész – Csecsemőkori kialakulású SMA-ban az Nf-L plazmaszintek

korrigált átlagos aránya kiindulási értékhez viszonyítva (95%-os CI) vizitenként, többszörös

Az NF-L plazmaszintek korrigált mértani átlagaránya a kiindulási

imputációval végzett ANCOVA-elemzés alapján: a kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) és a értékhez viszonyítotva

(95%-os CI)

hasonló jellemzőkkel rendelkező, álkezelést („sham”-kontroll-kezelést) kapó betegeknél

	1,00 0,75	1,50 1,25 0,50 0,25 0,00
							Vizsgálati vizit
				CS3B álkezelés (n = 20)			12 mg nuszinerszen (n = 25)				50/28 mg nuszinerszen (n = 50)
	CS3B 12 mg nuszinerszen 50/28 mg nuszinerszen	álkezelés = = =
	Forrás: isis396443/integration-hd/label-figures-summer24/f-pnf-rbase-vis-itt-msham-eu.sas						Dátum: 05NOV2024

A 64. nap a másodlagos végpont a 12 mg és az 50/28 mg dózisú nuszinerszen-kezelések összehasonlításában. A 183. nap a másodlagos végpont a hasonló jellemzőkkel rendelkező betegeknél végzett álkezelés és az 50/28 mg dózisú nuszinerszen-kezelés összehasonlításában. Immunogenitás A gyógyszerellenes antitestek jelenléte csökkentette a Spinraza plazma clearance-ét. A Spinraza 12 mg-os és 50/28 mg-os adagolási rend alkalmazása során a gyógyszerellenes antitestek Nf-Lplazmaszintre vagy a klinikai állapot mérőszámaira gyakorolt, kimutatható hatását nem figyelték meg. A gyógyszerellenes antitestek nem voltak hatással a biztonságosságra, a mellékhatások – többek között a túlérzékenység, az anafilaxiás reakció és az angioödéma – előfordulási gyakoriságát vizsgálva. Klinikai hatásosság és biztonságosság Spinraza 50/28 mg adagolási rend szerint kezelt, tüneteket mutató betegek Az SM203 vizsgálat B. része egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt az 50/28 mg nuszinerszenkezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére, korábban nem kezelt, csecsemőkorban és később jelentkező SMA-ban szenvedő betegeknél. A B. rész célja az 50/28 mg dózisú kezelés hatásosságának értékelése volt csecsemőkorban jelentkező SMA-ban szenvedő betegeknél, összehasonlítva a CS3B vizsgálat előre meghatározott, hasonló jellemzőkkel rendelkező álkezelési („sham”-kontroll) csoportjával. Az SM203 vizsgálat B. részében a 12 mg dózisú kezelés alátámasztó bizonyítékokkal szolgált, de a vizsgálat nem volt kellően alkalmas arra nézve, hogy az 50/28 mg és a 12 mg nuszinerszennel kezelt betegek közötti, statisztikailag szignifikáns kezelési különbségek kimutathatók legyenek. A vizsálat C. része egy nyílt elrendezésű, biztonságossági és hatásossági értékelés volt, csecsemőkorban vagy később jelentkező SMA-ban szenvedő gyermekek és felnőttek körében, akik a 12 mg-os adagolásról az 50/28 mg-os adagolásra álltak át. Csecsemőkorban jelentkező SMA Az SM203 vizsgálat B. részében a csecsemőkorban jelentkező SMA-ban szenvedő betegeket (2 SMN2-génkópia; a tünetek 6 hónapos kor előtt jelentkeztek) 2:1 arányban randomizálták az

50/28 mg vagy a 12 mg dózisú kezelésre. Az előre meghatározott elemzések a CS3B vizsgálatban részt vevő 37 álkezelést kapó beteg közül 20-at párosítottak a betegség kezelést megelőző időtartamának, és a Philadelphiai Gyermekkórház neuromuscularis betegségekre vonatkozó csecsemőkori vizsgálati (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND-) pontszámának hasonlóságai alapján. Az elsődleges végpont a CHOP INTENDpontszám változása volt a 183. napon, a csecsemőkorban jelentkező SMA-ban szenvedő betegeknél, az 50/28 mg dózist kapó csoportban, a CS3B vizsgálat hasonló jellemzőkkel rendelkező álkezelési csoportjához képest. Az SM203 vizsgálatban, a betegség csecsemőkorban jelentkező kohorszában a résztvevőket életkor szerint rétegezték a randomizálás során, hogy kiegyensúlyozott 50/28 mg és 12 mg dózist kapó csoportokat hozzanak létre. A legfontosabb kiindulási demográfiai jellemzők (életkor az első dózis beadásakor, életkor a szűréskor, életkor a tünetek megjelenésekor, SMN2-génkópiaszám és a kiindulási motoros funkció) kiegyensúlyozottak voltak az 50/28 mg dózist kapó, a 12 mg dózist kapó és az álkezelést kapó párosított csoport között. A CS3B vizsgálatban részt vevő, csecsemőkorban jelentkező SMA-ban szenvedő populációhoz képest az SM203 vizsgálatba bevont betegek betegsége gyorsabban progrediált, és a betegség előrehaladottabb volt, ezeknél a betegeknél rövidebb volt a betegség kezelést megelőző időtartama (a tünetek megjelenésétől a szűrésig eltelt idő), és alacsonyabbak voltak a kiindulási CHOP INTEND-pontszámaik. A CS3B vizsgálat álkezelést kapó kontrollcsoportjának egy alcsoportjához való előre meghatározott párosítása részben segített minimalizálni ezt az egyensúlytalanságot; azonban a betegség átlagos (SD), kezelést megelőző időtartama továbbra is rövidebb, a CHOP INTEND-pontszám kiindulási értéke pedig alacsonyabb volt az 50/28 mg és a 12 mg dózist kapó csoportokban a CS3B vizsgálat álkezelést kapó, párosított csoportjához képest (4. táblázat). Az egyéb kulcsfontosságú kiindulási demográfiai jellemzők (életkor az első dózis beadásakor, életkor a szűréskor, életkor a tünetek megjelenésekor, SMN2-génkópiaszám és kiindulási motoros funkció) kiegyensúlyozottak voltak az 50/28 mg dózist kapó, a 12 mg dózist kapó és az álkezelést kapó, párosított csoport között.

4. táblázat: Kiindulási betegjellemzők az SM203 vizsgálat B. részében

Betegjellemzők Spinraza 50/28 mg Spinraza 12 mg CS3B párosított

(n = 50) (n = 25) álkezelés

(n = 20)

Kiindulási medián 18,4 (2–33) 15,9 (3–31) 22,2 (4–34) életkor(tartomány) az első dózis beadásakor (hetek) Kiindulási átlagos (SD) 7,5 (5,26) 5,8 (4,44) 8,8 (5,11) életkor a tünetek megjelenésekor (hetek) A betegség átlagos 9,6 (5,29) 9,2 (6,11) 11,1 (4,92) (SD) időtartama a kezelés megkezdése előtt (a tünetek megjelenésétől a szűrésig eltelt idő) (hetek) Kiindulási átlagos (SD) 20,9 (10,23) 19,9 (9,63) 23,6 (5,84) CHOP INTEND (pontszámok) Az elsődleges végpont, a CHOP INTEND-pontszám átlagos változása a kiindulási értékről a 183. napig statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az 50/28 mg dózist kapó csoportban (15,1 pontos javulás) az álkezelést kapó párosított csoporthoz képest (11,1 pontos romlás) (korrigált átlagos különbség: 26,19 pont [95%-os CI: 20,7; 31,7], p < 0,0001).

A CHOP INTEND-pontszám változása a kiindulási értékről a 302. napig számszerűen magasabb volt az 50/28 mg dózist kapó csoportban, mint a 12 mg dózist kapó csoportban a pontszám szerinti sorrendben bekövetkezett változások alapján, de ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns az összetett rang-próba (Joint Rank Test) alapján (korrigált átlagos különbség a pontszám szerinti sorrendben: 1,00 [95%-os CI: –9,290; 11,299]; JRT p = 0,8484). A többszörös imputációval végzett ANCOVA-analízis alapján a korrigált átlagos változás a kiindulástól a 302. napig számszerűen magasabb volt a 12 mg dózist kapó csoportban; 50/28 mg dózist kapó csoport (19,6 pontos javulás), 12 mg dózist kapó csoport (21,6 pontos javulás; [95%-os CI: 16,5; 22,8]) (korrigált átlagos különbség: –1,94 [7,77; 3,88]). Egy, a CS3B vizsgálat elsődleges végpontjához hasonló, kiegészítő elemzésben az 50/28 mg dózist kapó csoportban a betegek 60%-a, a 12 mg dózist kapó csoportban pedig a betegek 44%-a felelt meg a Hammersmith-féle csecsemő neurológiai vizsgálat (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) 2. része szerinti (HINE-2) reszponder definíciónak a 302. napon. A HINE-2 szerinti motoros fejlődés állomásaiban bekövetkezett változás a kiindulási értékről a 302. napig számszerűen nagyobb volt az 50/28 mg dózist kapó csoportban (5,9 pontos javulás), a 12 mg dózist kapó csoporthoz képest (5,3 pontos javulás) (korrigált átlagos különbség 0,58 [1,89; 3,04]), de ezek a különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Az álkezeléshez képest az 50/28 mg dózist kapó csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb aránya felelt meg a HINE 2. része (HINE-2) szerinti reszponder definíciónak a 183. napon (58% vs. 0%; p < 0,0001) (5. táblázat).

5. táblázat: A motoros fejlődés eredményei az 50/28 mg vs. 12 mg dózisú csoportok között, illetve

az 50/28 mg vs.álkezelést kapó csoportok között – SM203 vizsgálat B. rész, csecsemőkorban

jelentkező SMA

Spinraza Párosított Karok közötti

50/28 mg dózist álkezeléses különbség

Hatásossági paraméter kapó csoport csoport a CS3B (95%-os CI)

(n = 50) vizsgálatból

(n = 20)

CHOP-INTEND

Korrigált átlagos (95%-os CI) változás a 42,9 (38,7; 47,2) 16,9 (10,1; 23,7) 26,06 (17,94; 34,17)

3 pontszám szerinti sorrendben a p < 0,0001 kiindulástól a 183. napig

2 15,1 (12,4; 17,8) –11,1 (–15,9; – 26,1 (20,7; 31,7) Korrigált átlagos változás (95%-os CI) a 6,2)

1,2 kiindulástól a 183. napig

5

HINE-2 reszponder

4 A motoros fejlődés állomásai tekintetében 58% (39,5; 71,8) 29 (58%) 0 (0%) reszponder személyek aránya a p < 0,0001 183. napon

HINE-2-összpontszám

Korrigált átlagos (95%-os CI) változás a 43,1 (39,0; 47,2) 16,5 (9,9; 23,0) 26,67 (18,81; 35,53)

3 pontszám szerinti sorrendben a p < 0,0001 kiindulástól a 183. napig

2 3,7 (3,0; 4,4) -0,2 (–1,5; 1,0) 3,94 (2,46; 5,42) Korrigált átlagos változás (95%-os CI) a HINE-2-összpontszámban a kiindulástól

1,2 az 183. napig

1 ANCOVA és többszörös imputáció alkalmazásával 2 Legkisebb négyzetes becslés átlagának (Least Square Mean, LS) különbsége 3 Összetett rang-próba (Joint Rank Test) 4 Fisher-féle egzakt próba 5 Reszponder definíciója: Ennél az elsődleges elemzésnél a reszpondereket a következőképpen határozták meg: a rugdalózási képességben bekövetkezett ≥ 2 pontos növekedés [vagy maximális pontszám] vagy a motoros fejlődés állomásaiban - mint a fejtartás, átfordulás, ülés, mászás, állás vagy járás – bekövetkezett ≥ 1 pontos növekedés és a motoros fejlődés állomásainak több kategóriájában következett be javulás, mint romlás. Az 50/28 mg dózist kapó csoportban 29,9%-os csökkenés volt megfigyelhető a 12 mg dózist kapó csoporthoz képest (p = 0,2775), és nominálisan egy statisztikailag szignifikáns, 68%-os csökkenést észleltek a halálozás vagy a tartós lélegeztetés szükségességének kockázatában az álkezelést kapó párosított csoporthoz képest (p = 0,0006). A halálozásig vagy a tartós lélegeztetésig eltelt medián időt az 50/28 mg dózist kapó csoportban nem érték el, míg ez 24,7 hét volt a 12 mg dózist kapó, és 19,1 hét az álkezelést kapó párosított csoportban. Hasonló megfigyelések voltak tapasztalhatók a teljes túlélés tekintetében is (2. ábra).

2. ábra B. rész: Csecsemőkori kialakulású SMA: a halálig vagy a tartós lélegeztetésig eltelt időt

ábrázoló Kaplan–Meier-görbék (a végpont-értékelő bizottság [Endpoint Adjudication

Lélegeztetés nélküli túlélés valószínűsége

Committee, EAC] által értékelt események): ITT és álkezelést kapó párosított csoportok

		1,00			Relatív Relatív	hazárd hazárd	(50/28 mg nuszinerszen (50/28 mg nuszinerszen			vs. CS3B álkezelés): vs. 12/12 mg nuszinerszen):	0,322 0,701
		0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
							Idő (hét)
				CS3B álkezelés			12/12 mg nuszinerszen			50/28 mg nuszinerszen
	12 50/28	CS3B álkezelés mg nuszinerszen mg nuszinerszen

Később jelentkező SMA Az SM203 vizsgálat B. részében 24, később kialakult SMA-ban szenvedő beteg vett részt (többségük 3 SMN2-génkópiával rendelkezett; a tünetek 6 hónapos életkor után jelentkeztek), akiket 2:1 arányban randomizáltak az 50/28 mg (n = 16) vagy a 12 mg (n = 8) dózissal végzett kezelésre. Az elemzéseket előre meghatározták, hogy az 50/28 mg-os adagolást összehasonlítsák a CS4 vizsgálat csoportjából származó, párosított álkezeléssel. Az elemzések nem voltak alkalmasak a kezelési csoportok közötti szignifikáns különbségeket kimutatására. Az 50/28 mg dózist kapó, a kezelést kapó párosított, valamint az álkezelést kapó párosított csoportok kiindulási demográfiai jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak, kivéve az első dózis beadásakor betöltött életkort. Az első dózis beadásakor az átlagos (SD) életkor 6,1 (3,0) év volt az 50/28 mg dózist kapó, 5,7 (3,0) év a 12 mg dózist kapó és 5,13 (1,8) év az álkezelést kapó párosított csoportban. A Hammersmith motoros funkció skála (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) szerint mért HFMSE-pontszám változása a kiindulási értékről a 302. napig (korrigált átlag [95%-os CI]) számszerűen magasabb volt az 50/28 mg dózist kapó csoportban (3,3 [1,5; 5,0]), mint a 12 mg dózist kapó csoportban (2,6 [0,2; 5,1]) (korrigált átlagos különbség: 0,63 (–2,5; 3,8; p = 0,70). A HFMSE-pontszám változása a kiindulási értékről a 279. napig szintén számszerűen magasabb volt az 50/28 mg dózist kapó csoportban, mint a CS4 vizsgálatból származó, álkezelést kapó párosított csoportban (korrigált átlagos különbség: 3,2 (0,2; 6,2); p = 0,037). Az átdolgozott felső végtag tesztmodul (Revised Upper Limb Module test, RULM) pontszámának változása a kiindulási értékről a 302. napig (korrigált átlag [95%-os CI]) számszerűen magasabb volt az 50/28 mg dózist kapó csoportban (2,5 [0,7; 4,2]), mint a 12 mg dózist kapó csoportban (1,8 [–0,8; 4,4]), de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,66). A RULM-pontszám változása a kiindulástól a 279. napig szintén számszerűen magasabb volt az 50/28 mg dózist kapó csoportban, mint a CS4 vizsgálatból származó, párosított álkezeléses csoportban (korrigált átlagos különbség: 1,7 (–0,2; 3,5); p = 0,076). Az SM203 vizsgálat C. része egy nyílt elrendezésű kohorszvizsgálat volt, amelybe 40, 4–65 év közötti életkorú, 1–4 SMN2-génkópiával rendelkező olyan beteget vontak be, akiket 12 mg dózisú kezelésről 50/28 mg dózisú kezelésre állítottak át. A betegek egy 50 mg-os dózist, majd két 28 mg-os fenntartó dózist kaptak (4 hónapos időközzel).

Két betegnél (5%) csecsemőkorban, 38 betegnél (95%) pedig később jelentkezett a betegség. Tizenhat beteg 18 évesnél fiatalabb, 24 beteg pedig 18 évesnél idősebb volt az 50 mg-os telítő dózis beadásakor. A medián életkor (tartomány) az SMA tüneteinek megjelenésekor 24 (4–192) hónap volt. A 12 mg dózisú Spinraza kezelés medián időtartama (tartomány) 3,9 év volt (1; 5). Huszonegy beteg (53%) volt képes 15 lépést önállóan megtenni a vizsgálat kezdetén. A résztvevők átlagosan 1,8 pontos (SD 3,99) javulást tapasztaltak a HFMSE-pontszámban a kiindulási értékhez képest a 302. napig, ezen belül a felnőtt alcsoport betegei (n = 24) 2,3 pontos (SD 3,95) átlagos javulást értek el. Összességében a betegek 53%-a (n = 38) tapasztalt növekedést a HFMSEpontszámban a kiindulási értékhez képest a 302. napig. A RULM-pontszámban a résztvevők átlagosan 1,2 pontos (SD 2,14) javulást tapasztaltak a kiindulási értékhez képest a 302. napig, ezen belül a felnőtt alcsoport betegi 0,9 pontos (SD 1,89) javulást értek el. Azok közül, akiknek lehetőségük volt a javulásra (kiinduláskor a pontszámuk a maximálisan elérhető pontszám alatt volt; n = 26), 62% tapasztalt RULM-pontszám-emelkedést a kiindulási értékhez képest a 302. napig. Spinraza 12 mg adagolási rend szerint kezelt, tüneteket mutató betegek Csecsemőkorban jelentkező SMA A CS3B (ENDEAR) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kontrollként álkezelést alkalmazó vizsgálat volt, amelyet 121, 7 hónapos vagy annál fiatalabb, tüneteket mutató csecsemő bevonásával végzetek, akiknél SMA-t diagnosztizáltak (a tünetek 6 hónapos kor előtt jelentkeztek). A CS3B vizsgálatot a Spinraza motoros funkciókra és túlélésre gyakorolt hatásának értékelésére tervezték. A betegeket 2:1 arányban randomizálták (a jóváhagyott adagolásban alkalmazott) 12 mg dózisú Spinraza-kezelésre vagy a kontrollként alkalmazott álkezelésre, melyeket 6 naptól 442 napig terjedő időtartamban alkalmaztak. Az SMA okozta klinikai jelek és tünetek kialakulásakor a medián életkor 6,5 hét volt a 12 mg dózisú Spinraza-val kezelt betegeknél és 8 hét a kontrollként alkalmazott álkezelésben részesülő betegeknél, és a betegek 99%-a rendelkezett az SMN2-gén 2 kópiájával, ezért náluk az I-es típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. Az első dózis alkalmazásakor a betegek medián életkora 164,5 nap volt a Spinraza-val kezelt betegeknél és 205 nap az álkezelésben részesült kontrollbetegeknél. A kiindulási betegségjellemzők nagyrészt hasonlóak voltak a 12 mg dózisú Spinraza-val kezelt betegeknél és az álkezelésben részesült kontrollbetegeknél, kivéve, hogy a 12 mg dózisú Spinraza-val kezelt betegeknél az álkezelésben részesült kontrollbetegekhez képest nagyobb volt azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél paradox légzés (89% vs. 66%), pneumonia vagy légzőrendszeri tünetek (35% vs. 22%), nyelési vagy táplálási nehézség (51% vs. 29%), illetve légzéstámogatási igény (26% vs. 15%) állt fenn. A végső elemzés során a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékos aránya (51%) felelt meg a motoros fejlődés állomásai tekintetében reszpondernek tekinthető definíciónak, mint az álkezelésben részesült kontrollcsoportban (0%) (p < 0,0001). Elsődleges végpontként a halálig vagy a tartós lélegeztetésig (naponta legalább 16 órán át tartó folyamatos lélegeztetés több mint 21 napon át, akut reverzibilis esemény vagy tracheostomia nélkül) eltelt időt értékelték. A 12 mg dózisú Spinraza-csoport betegeinél az eseménymentes túlélésre, a teljes túlélésre, a motoros fejlődés állomásai alapján a reszponder kritériumokat teljesítő betegek százalékos arányára, valamint a CHOP INTEND-pontszámban a kiindulási pontszámhoz képest legalább 4 pontos javulást elérő betegek százalékos arányára gyakorolt, statisztikailag szignifikáns hatásokat figyeltek meg az álkezelésben részesült kontrollbetegekhez képest (6. táblázat). A hatásosság értékelésének alapjául szolgáló populációban a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban 18 beteg (25%), míg az álkezelésben részesült kontrollcsoportban 12 beteg (32%) igényelt tartós lélegeztetést. Ezek közül a betegek közül a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban 6 beteg (33%), míg az

álkezelésben részesült kontrollcsoportban 0 beteg (0%) felelt meg a motoros fejlődés állomásaira vonatkozó, vizsgálati tervben meghatározott reszponder kritériumoknak.

6. táblázat: Elsődleges és másodlagos végpontok a végleges elemzéskor – CS3B vizsgálat

Hatásossági paraméter 12 mg dózisú Spinraza-val Álkezelésben részesült

kezelt betegek kontrollbetegek

Túlélés

2

Eseménymentes túlélés

Azoknak a betegeknek a száma, akik 31 (39%) 28 (68%) meghaltak vagy tartós lélegeztetésre szorultak Relatív hazárd (95%-os CI) 0,53 (0,32–0,89) 6 p-érték p = 0,0046 2

Teljes túlélés

Elhunyt betegek száma 13 (16%) 16 (39%) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,37 (0,18–0,77) 6 p-érték p = 0,0041

Motoros funkció

3

Motoros fejlődés állomásai

1 A motoros fejlődés állomásai 37 (51%) 0 (0%) tekintetében az előre meghatározott p < 0,0001 válaszkritériumokat (HINE 2. rész) 4,5 elérők aránya

Arány a 183. napon	41%	5%
Arány a 302. napon	45%	0%
Arány a 394. napon	54%	0%

A motoros fejlődés állomásait 49 (67%) 5 (14%) értékelő összpontszámban javulást mutatók aránya A motoros fejlődés állomásait 1 (1%) 8 (22%) értékelő összpontszámban romlást mutatók aránya 3

CHOP INTEND

4 pontos javulást elérők aránya 52 (71%) 1 (3%) p < 0,0001 4 pontos romlást mutatók aránya 2 (3%) 17 (46%) Bármilyen javulást mutatók aránya 53 (73%) 1 (3%) Bármilyen romlást mutatók aránya 5 (7%) 18 (49%) 1 A CS3B vizsgálatot leállították, miután az időközi elemzés során az elsődleges végpont statisztikai elemzése kedvező eredményt mutatott (a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékos aránya [41%] felelt meg a motoros fejlődés állomásai tekintetében reszpondernek tekinthető definíciónak, mint az álkezelésben részesült kontrollcsoport [0%], p < 0,0001). 2 A végleges elemzés során az eseménymentes túlélést és a teljes túlélést a kezelésbe bevont (intent to treat, ITT) populáción értékelték (ITT 12 mg dózisú Spinraza n = 80; álkezelés n = 41). 3 A végleges elemzés során a CHOP INTEND és a motoros fejlődés állomásainak elemzését a hatásossági elemzés alapjául szolgáló betegpopuláción végezték (12 mg dózisú Spinraza n = 73; álkezelés n = 37). 4 Értékelése a 183. napi, a 302. napi és a 394. napi vizsgálati vizitek alkalmával történt. 5 Ennél az elsődleges elemzésnél a reszpondereket a következőképpen határozták meg: a Hammersmith-féle csecsemő neurológiai vizsgálat (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) 2. része alapján mérve: a rugdalózási képességben bekövetkezett ≥ 2 pontos növekedés [vagy maximális pontszám] VAGY a motoros fejlődés állomásaiban - mint a fejtartás, átfordulás, ülés, mászás, állás vagy járás – bekövetkezett ≥ 2 pontos növekedés ÉS a motoros fejlődés állomásainak több kategóriájában következett be javulás, mint romlás. 6 A betegség időtartama szerint rétegzett lograng-próba alapján. A CHOP INTEND-pontszám javulásának mértékét a 3. ábra mutatja be (az egyes vizsgálati alanyoknál a kiindulási pontszámhoz képest bekövetkezett változás).

3. ábra: A CHOP INTEND-pontszám a kiindulási értékhez képest a 183., a 302., illetve a

394. napi vizsgálati vizitek időpontjára bekövetkezett változása – Endear vizsgálat /CS3B (a

hatásosság értékelésének alapjául szolgáló betegpopuláció)

A CHOP INTEND-pontszám kiindulási

értékhez képest bekövetkezett

változás

N = 78		Kezelés
		Spinraza Kontroll

1. megjegyzés: A 0 vonalnál elhelyezkedő legrövidebb oszlopok 0-ás értéket jelölnek.
2. megjegyzés: A hatásosság értékelésének alapjául szolgáló 110 fős betegcsoportból 29 beteg halt

meg (13 beteg [18%] a Spinraza-csoportból és 16 beteg [43%] a kontrollcsoportból), 3 beteg lépett ki a vizsgálatból a halálozáson kívüli egyéb ok miatt (2 beteg [3%] a Spinraza-csoportból és 1 beteg [3%] a kontrollcsoportból), és ezért nem kerültek bevonásra ebbe az elemzésbe. Ezen betegek hosszú távú követése céljából a CS3B vizsgálat végén 89 beteg (Spinraza: n = 65; álkezelés: n = 24) lépett be a CS11 vizsgálatba (SHINE). A CS11 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses vizsgálat olyan SMA-s betegek számára, akik korábban részt vettek a Spinraza más klinikai vizsgálataiban. Azoknál a betegeknél, akiket a CS3B vizsgálatban Spinraza-kezelésre randomizáltak, majd a CS11 kiterjesztéses vizsgálatban Spinraza-kezelést kaptak, a kezelés időtartama 6-tól 3043 napig terjedt (medián: 2443 nap). Azoknál a betegeknél, akiket a CS3B vizsgálatban álkezelésre randomizáltak, majd a CS11 vizsgálatban Spinraza-kezelést kezdtek, a kezelés időtartama 65 és 2520 nap között változott (medián: 2090 nap). A motoros funkció javulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a CS3B vizsgálat után folytatták a Spinraza alkalmazását, valamint azoknál, akik a CS11 vizsgálatban kezdték meg a Spinraza alkalmazását (5. ábra), közülük is a legnagyobb mértékű javulás azoknál volt tapasztalható, akiknél hamarabb kezdték meg a kezelést. A CS3B vagy a CS11 vizsgálatban Spinraza-kezelést kezdő betegek többsége életben volt az utolsó vizsgálati vizit idején. A CS3B vizsgálatban Spinraza-kezelést elkezdő betegek medián életkora 5,5 hónap volt (tartomány: 1,7–14,9 hónap). A Spinraza-kezelés megkezdésétől, beleértve a CS11 kiterjesztéses vizsgálatban való részvételt is, a halálozásig vagy tartós lélegeztetésig eltelt idő mediánja 1,4 év volt. A CS11 vizsgálat végén 81-ből 60 beteg (74%) volt életben, valamint a 81 beteg közül 41 (51%) beteg életben volt és nem felelt meg CS11 vizsgálatban megállapított, tartós lélegeztetés igényére vonatkozó meghatározásnak. A Spinraza-kezelés megkezdésétől a motoros fejlődés állomásait értékelő HINE-2összpontszám átlaga a 394. napi utánkövetési vizit időpontjáig 5,3-del nőtt (SD 4,6; n = 52), a CHOP INTEND-pontszám pedig a 2198. napi utánkövetési vizit időpontjáig 18,4 ponttal nőtt (SD: 14,7; n = 38). A CS3B vizsgálatban álkezelésre randomizált, majd a CS11 vizsgálatban Spinraza-kezelést elkezdő betegek medián életkora 17,8 hónap volt (tartomány: 10,1–23,0 hónap). A Spinraza-kezelés megkezdése előtt 24-ből 12 beteg (50%) megfelelt a CS11 vizsgálatban megállapított, tartós lélegeztetés igényére vonatkozó meghatározásnak. A CS11 vizsgálatban a Spinraza-kezelés megkezdése után a halálozásig vagy tartós lélegeztetésig eltelt idő mediánja 2,76 év volt. A CS11 vizsgálat végén 24-ből 19 beteg (79%) volt életben, és 12-ből 6 beteg (50%) élt tartós lélegeztetés nélkül. A CS11 vizsgálatban a kiindulástól a 394. napi utánkövetési vizit időpontjáig a motoros fejlődés állomásait értékelő összpontszám átlagának 1,4 pontos (SD 1,8; n = 12) javulását, a 2198. napi utánkövetési vizit időpontjáig pedig a CHOP INTEND-pontszám 11,5 pontos (SD 12,2; n = 10) javulását figyelték meg.

Ezeket az eredményeket egy nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat (CS3A) támasztja alá, amelyet SMA-val diagnosztizált, tüneteket mutató betegek bevonásával végeztek. A klinikai jelek és tünetek megjelenésekor a medián életkor 56 nap volt és a betegek vagy 2 SMN2-génkópiával (n = 17) vagy 3 SMN2-génkópiával (n = 2) rendelkeztek (1 betegnél nem volt ismert az SMN2-génkópiák száma). A vizsgálatban részt vevő betegeknél az I-es típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. Az első dózis beadásakor a medián életkor 162 nap volt. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a motoros fejlődés állomásai tekintetében egy vagy több kategóriában javulást mutattak (a HINE 2. része alapján mérve: a rugdalózási képességben vagy akaratlagos fogásban bekövetkezett ≥ 2 pontos növekedés [vagy maximális pontszám] vagy a motoros fejlődés állomásaiban – mint a fejtartás, átfordulás, felülés, mászás, állás vagy járás – bekövetkezett ≥ 1 pontos növekedés). A vizsgálatban részt vevő 20 beteg közül tizenkettőnél (60%) teljesült az elsődleges végpont, és következett be idővel javulás a motoros fejlődés állomásai tekintetében elért eredményben. Idővel az átlagos CHOP INTEND-pontszám javulását figyelték meg a kiindulástól az 1072. napig (átlagos változás: 21,30). Összességében 20 beteg közül 11 beteg (55%) felelt meg az utolsó viziten az elsődleges végpont kritériumának, vagyis a CHOP INTEND-összpontszám legalább 4 pontos növekedésének. A 20 beválasztott betegből 11-en (55%) voltak életben és tartós lélegeztetés nélkül az utolsó vizit idején. Négy betegnél teljesültek a tartós lélegeztetés kritériumai, öt beteg pedig meghalt a vizsgálat során. Később jelentkező SMA A CS4 (CHERISH) vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, kontrollként álkezelést alkalmazó vizsgálat volt, amelyet 126, tüneteket mutató, később jelentkező SMA-ban (a tünetek 6 hónapos kor után jelentkeztek) szenvedő beteg bevonásával végeztek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a 12 mg dózisú Spinraza-kezelésre (adagolás: 3 telítő dózis és 6 havonta fenntartó dózisok) vagy a kontrollként alkalmazott álkezelésre, melyeket 324 naptól 482 napig terjedő időtartamban alkalmaztak. A medián életkor a szűrés időpontjában 3 év, az SMA okozta klinikai jelek és tünetek kialakulásakor pedig 11 hónap volt. A betegek többségének (88%) 3 SMN2-génkópiája volt (8%-nak volt 2 kópiája, 2%-nak 4 kópiája és 2%-nak ismeretlen számú kópiája). A vizsgálat kezdetén a betegek átlagos pontszáma a kibővített Hammersmith motoros funkció skálán (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) 21,6, míg az átdolgozott felső végtag tesztmodulon (revised upper limb module test, RULM) 19,1 volt, valamennyi beteg képes volt önállóan ülni és egyik beteg sem tudott önállóan járni. A vizsgálatban részt vevő betegeknél a II-es vagy III-as típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. A kiindulási betegségjellemzők általában hasonlóak voltak, kivéve azoknak a betegeknek az egyenlőtlen arányát, akik korábban bármikor képessé váltak a segítség nélküli állásra (a betegek 13%-a a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban és 29%-a az álkezelésben részesült kontrollcsoportban) vagy segítséggel történő járásra (a betegek 24%-a a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban és 33%-a az álkezelésben részesült kontrollcsoportban). A végleges elemzés időpontjában a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban az álkezelésben részesülő kontrollcsoporthoz képest a 15. hónapra statisztikailag szignifikáns javulást észleltek a HFMSEpontszám kiindulási értékéhez viszonyítva (7. táblázat, 4. ábra). Az elemzést az ITT-populáción végezték (12 mg dózisú Spinraza: n = 84; álkezelés: n = 42) és azoknál a betegeknél, akiknél nem történt meg a 15. havi vizit, a többszörös imputációs módszer alkalmazásával pótolták a vizsgálat megkezdése utáni HFMSE-adatokat. Az ITT-populáció 15. havi megfigyelt értékekkel rendelkező betegeinek alcsoportjában elvégzett elemzés során konzisztens, statisztikailag szignifikáns eredményeket igazoltak. Azok körében, akik a 15. hónapban rendelkeztek megfigyelt értékekkel, a HFMSE-összpontszámban javulást elérők nagyobb arányban fordultak elő a 12 mg dózisú Spinrazaval kezelt vizsgálati alanyok között az álkezelésben részesülőkhöz képest (73% vs. 41%), míg a rosszabbodást mutatók aránya alacsonyabb volt a 12 mg dózisú Spinraza-val kezelt vizsgálati alanyok között az álkezelésben részesülőkhöz képest (23% vs. 44%). A másodlagos végpontok, köztük a funkcionális mérések, valamint a motoros fejlődés WHO szerinti állomásainak elérése tekintetében szabályos statisztikai próbákat végeztek, amelyeket a 7. táblázat mutat be.

A tünetek jelentkezése után hamarabb megkezdett kezelés korábbi és nagyobb mértékű javulást eredményezett a motoros funkcióban, mint a később kezdett kezelés, ugyanakkor az álkezelésben részesülőkhöz képest mindkét csoportban terápiás előny volt tapasztalható. 1

7. táblázat: Elsődleges és másodlagos végpontok a végleges elemzéskor – CS4 vizsgálat

12 mg dózisú Spinraza-val Álkezelésben részesült

kezelt betegek kontrollbetegek

HFMSE-pontszám

A HFMSE-összpontszámban a 3,9 (95% CI: 3,0; 4,9) –1,0 (95% CI: –2,5; 0,5) kiindulási értékhez képest a p = 0,0000001

1. hónapra bekövetkezett

1,2,3 változás Azoknak a betegek az aránya, akik a 56,8% (95% CI:45,6; 68,1) 26,3% (95% CI: 12,4; 40,2) kiindulási értékhez képest legalább 5 p = 0,0006 3 pontos javulást értek el a 2

1. hónapra

RULM

A RULM-összpontszámban a 4,2 (95% CI: 3,4; 5,0) 0,5 (95% CI: –0,6; 1,6) 6 kiindulási értékhez képest a p = 0,0000001

1. hónapra bekövetkezett átlagos

2,3 változás

A motoros fejlődés WHO szerinti

állomásai

Azoknak a betegek az aránya, akik a 19,7% (95% CI: 10,9; 31,3) 5,9% (95% CI: 0,7; 19,7)

1. hónapra a motoros fejlődés új p = 0,0811

4 állomásait érték el 1 A CS4 vizsgálatot leállították, miután az időközi elemzéskor az elsődleges végpont tekintetében végzett statisztikai elemzés kedvező eredményt mutatott (a 12 mg dózisú Spinraza-csoportban statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a HFMSE-pontszám kiindulási értékéhez viszonyítva az álkezelésben részesült kontrollcsoport betegeihez képest (12 mg dózisú Spinraza vs. álkezelés: 4,0 vs. -1,9; p = 0,0000002)) 2 A kezelésbe bevont (ITT) populáció adatai alapján történt értékelés (12 mg dózisú Spinraza n = 84; álkezelés n = 42); azoknak a betegeknek az adatait, akiknél nem történt meg a 15. havi vizit, a többszörös imputációs módszer alkalmazásával pótolták. 3 Legkisebb négyzetek átlaga 4 A 15. havi hatásossági adatkészlet alapján történt értékelés (12 mg dózisú Spinraza n = 66; álkezelés n = 34); az elemzések során a hiányzó adatokat imputációs módszer alkalmazásával pótolták. 5 A kezelés hatására vonatkozó logisztikus regresszió alapján, amelyet az egyes vizsgálati alanyok szűréskori életkorával és kiindulási HFMSE-pontszámával korrigáltak. 6 Névleges p-érték

4. ábra: A HFMSE-pontszámban a kiindulási értékhez képest történt átlagos változás az idő

1,2

függvényében a végleges elemzéskor (ITT) – CS4 vizsgálat

A HFMSE-pontszám legkisebb négyzetösszegeinek változása a kiinduláshoz képest

Hónap

Kontroll

1 Azoknak a betegeknek az adatait, akiknél nem történt meg a 15. havi vizit, a többszörös imputációs módszer alkalmazásával pótolták. 2 A függőleges hibavonalak a +/- standard hibát jelölik A CS4 (CHERISH) vizsgálat teljesítése után 125 beteg (Spinraza-kezelés: n = 83; álkezelés: n = 42 ) lépett be a CS11 (SHINE) vizsgálatba, amelyben minden beteg 12 mg dózisú Spinraza-t kapott. A 12 mg dózisú Spinraza-val kezelt betegek többsége a motoros funkció stabilizálódását vagy javulását tapasztalta, a legnagyobb mértékű javulást pedig azoknál figyelték meg, akiknél hamarabb kezdték meg a kezelést. A CS4 vizsgálatban a Spinraza-kezelést elkezdő betegek medián életkora 4,1 év volt (tartomány: 2,1-9,2 év). A Spinraza-kezelés megkezdésétől, beleértve a CS11 kiterjesztéses vizsgálatban való részvételt is, a betegek 7,2 éves medián időtartamon át kapták a gyógyszert (tartomány: 1,3–8,4 év). A 2070. napi utánkövetési vizit idejére a HFMSE-pontszám átlaga 1,3-del (SD 9,4; n = 54), a RULMpontszám átlaga pedig 6,4-del (SD 6,5; n = 54) nőtt. A CS4 vizsgálatban álkezelésre randomizált betegek medián életkora 4,9 év volt (tartomány: 3,3-9,0 év) a CS11 vizsgálatban alkalmazott Spinraza-kezelés megkezdésekor. A CS11 vizsgálatban a Spinraza-kezelés megkezdésétől a betegek 5,8 éves medián időtartamon át kapták a gyógyszert (tartomány: 2,7–6,7 év). A 2070. napi utánkövetési vizit idejére a HFMSE-pontszám átlaga 1,3-del csökkent (SD 9,3; n = 22), a RULM-pontszám átlaga pedig 4,2-del nőtt (SD 4,4; n = 23). Ezzel szemben a hasonló korú és hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkező kezeletlen betegek betegségének természetes lefolyása idővel progresszív motoros funkcióvesztést mutat, a HFMSEpontszám becsült 6,6 pontos átlagos csökkenésével egy hasonló 5 éves időszak alatt. Ezeket az eredményeket két nyílt elrendezésű vizsgálat (CS2 vizsgálat és CS12 vizsgálat) támasztja alá. Az elemzésbe 28 olyan beteget vontak be, akik a CS2 vizsgálat során kapták meg első dózisukat, majd átkerültek a vizsgálat kiterjesztett szakaszába (CS12). A vizsgálatokba olyan betegeket vontak be, akik az első dózis beadásának időpontjában 2–15 év közötti életkorúak voltak. A 28 beteg közül 3 beteg volt legalább 18 éves az utolsó vizsgálati vizitjének időpontjában. A 28 beteg közül 1 betegnek volt 2 SMN2-génkópiája, 21 betegnek 3 kópiája, és 6 betegnek 4 kópiája. A betegeket 3 éves kezelési időszak során értékelték. Tartós javulást figyeltek meg II-es típusú SMA-ban szenvedő betegeknél, akik a HFMSE-pontszám kiindulási értékéhez viszonyítva a

253. napra 5,1 pontos (SD 4,05; n = 11), az 1050. napra pedig 9,1 pontos (SD 6,61; n = 9) átlagos javulást értek el. Az átlagos összpontszám a 253. napon 26,4 (SD 11,91), az 1050. napon pedig 31,3 (SD 13,02) volt. Plateau-t nem figyeltek meg. A III-as típusú SMA-ban szenvedő betegeknél a 253. napon 1,3 pontos (SD 1,87; n = 16), az 1050. napon pedig 1,2 pontos (SD 4,64; n = 11) átlagos javulást figyeltek meg a HFMSE-pontszám kiindulási értékéhez viszonyítva. Az átlagos összpontszám 49,8 (SD 12,46) volt a 253. napon és 52,6 (SD 12,78) az 1050. napon. A II-es típusú SMA-ban szenvedő betegeknél elvégzett felső végtag tesztmodul eredménye a 253. napon 1,9 pontos (SD 2,68; n = 11), az 1050. napon pedig 3,5 pontos (SD 3,32; n = 9) átlagos javulást mutatott. Az átlagos összpontszám 13,8 (SD 3,09) volt a 253. napon és 15,7 (SD 1,92) az 1050. napon. A 6 perces járástesztet (6MWT – six minute walk test) csak járóképes betegeknél végezték el. Ezeknél a betegeknél a 253. napon 28,6 méteres (SD 47,22; n = 12), az 1050 napon pedig 86,5 méteres (SD 40,58; n = 8) átlagos javulást figyeltek meg. Az átlagos 6 perces járástávolság a 253. napon 278,5 méter (SD 206,46), az 1050. napon pedig 333,6 méter (SD 176,47) volt. Két, korábban csak segítséggel járni tudó (III-as típusú), valamint egy járni nem tudó betegnél sikerült önálló járóképességet elérni. Azoknak a betegeknek, akik a szűréskori életkoruk vagy SMN2-génkópiaszámuk miatt nem vehettek részt a CS3B vagy a CS4 vizsgálatban, egy további vizsgálatot – CS7 (EMBRACE) – indítottak. A CS7 egy II. fázisú, randomizált, kettős vak, kontrollként álkezelést alkalmazó vizsgálat, amelyet olyan tüneteket mutató betegekkel végeztek, akiknél csecsemőkorban (≤ 6 hónap) vagy később (> 6 hónap) kialakuló SMA-t diagnosztizáltak és 2 vagy 3 SMN2-génkópiájuk volt (1. rész); ezt követően egy hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses szakaszt végeztek (2. rész). A vizsgálat 1. részében a betegeket 302 napos medián időtartamon keresztül követték. A 12 mg dózisú Spinraza-t kapott betegek mindegyike életben volt az 1. rész korai befejezésekor, a kontrollcsoportban azonban egy beteg meghalt a 289. vizsgálati napon. Továbbá, egyetlen betegnél sem kellett tartós lélegeztetést alkalmazni sem a 12 mg dózisú Spinraza-t, sem az álkezelést kapó csoportban. A 13, csecsemőkorban jelentkező SMA-s beteget tekintve a 12 mg dózisú Spinrazacsoportban 9-ből 7 beteg (78%; 95%-os CI: 45, 94), az álkezelést kapó csoportban pedig 4-ből egy beteg sem (0%; 95%-os CI: 0, 60) érte el a motoros fejlődés állomásainak válaszkritériumait (a HINE

1. rész szerinti, a rugdalózási képességben bekövetkezett ≥ 2 pontos növekedés [vagy maximális

pontszám] VAGY a motoros fejlődés állomásaiban – mint a fejtartás, átfordulás, ülés, mászás, állás vagy járás – bekövetkezett ≥ 1 pontos növekedés és a motoros fejlődés állomásainak több kategóriájában következett be javulás, mint romlás). A 8, később kialakuló SMA-s beteget tekintve a 12 mg dózisú Spinraza csoportban 5-ből 4 beteg (80%; 95%-os CI: 38, 96), az álkezelést kapó csoportban pedig 3-ból 2 beteg (67%; 95%-os CI: 21, 94) teljesítette ezt a válaszmeghatározást. Felnőttek A valós klinikai alkalmazás eredményei a nuszinerszen hatásosságát igazolják egyes II-es és III-as típusú SMA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a motoros funkció stabilizálódása vagy javulása tekintetében. A 12 mg dózisú nuszinerszen-kezelés 14. hónapjára a kiindulási értékekhez képest 129 betegből 53 beteg mutatott klinikailag jelentős mértékű javulást a HFMSE-pontszám alapján (≥ 3 pont), 70 betegből 28 beteg mutatott klinikailag jelentős mértékű javulást a RULM-pontszám alapján (≥ 2 pont), míg a járni tudó 49 betegből 25 beteg mutatott javulást a 6 perces járásteszten (≥ 30 méter). Az SM203 vizsgálat C. részében a Spinraza hatásosságát és biztonságosságát értékelték az 50/28 mg dózisú kezelésre átállított 24 olyan felnőtt (≥ 18 éves) betegnél, akiknél a 12 mg dózisú kezelés medián időtartama 3,9 év volt. Az átállítás után a résztvevők a HFMSE-pontszám 2,3 pontos (SD 3,95) átlagos javulását tapasztalták a felnőtt alcsoportban (n = 24). A RULM-pontszám tekintetében a résztvevők 0,9 pontos (SD 1,89) javulást tapasztaltak a felnőtt alcsoportban. Továbbá a 23 felnőttből 14 (61%) tapasztalt javulást a HFMSE-pontszámban a kiindulási értékhez képest a 302. napon, és a

12 felnőttből, akik nem érték el a maximális RULM-pontszámot a kiinduláskor, 8 (67%) személy javulást mutatott a 302. napon. A felnőtt populációban a biztonságossági adatok összhangban vannak a nuszinerszen ismert biztonságossági profiljával és az SMA-val mint alapbetegséggel járó társbetegségekkel. Tüneteket még nem mutató csecsemők A CS5 (NURTURE) vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű vizsgálat, amelybe 6 hetes vagy annál fiatalabb, tüneteket még nem mutató csecsemőket vontak be, akiknél genetikai vizsgálatok alapján SMA-t diagnosztizáltak. A vizsgálatban részt vevő betegeknél az I-es vagy II-es típusú SMA kialakulását tartották a legvalószínűbbnek. Az első dózis beadásakor a medián életkor 22 nap volt. Időközi elemzést végeztek, amikor a betegek vizsgálatban eltöltött ideje elérte a medián 48,3 hónapot (36,6–57,1 hónap) és a medián életkoruk az utolsó viziten 46,0 hónap (34,0–57,1 hónap) volt. Az időközi elemzés időpontjában mind a 25 beteg (2 SMN2-génkópia: n = 15; 3 SMN2-génkópia: n = 10) életben volt tartós lélegeztetés nélkül. Az elsődleges végpontot – a halálig vagy a légzőrendszert érintő beavatkozásig (a meghatározás szerint naponta legalább 6 órán át tartó folyamatos invazív vagy nem invazív lélegeztetés legalább 7 egymást követő napon vagy tracheostomia) eltelt időt – nem lehetett megbecsülni a túl kevés eset miatt. Négy betegnek (2 SMN2-génkópia) volt szüksége naponta legalább 6 órán át tartó folyamatos lélegeztetésre legalább 7 egymást követő napon. Mindannyiuknál akut, reverzibilis betegség során kellett légzéstámogatást kezdeni. A betegek olyan fejlődési állomásokat értek el, amelyek az SMA I-es vagy II-es típusában nem várhatók, és jobban megfelelnek a normális fejlődésnek. Az időközi elemzés idején mind a 25 beteg (100%) elérte a segítség nélküli ülés WHO szerinti motoros fejlődési állomását, 23 beteg (92%) segítséggel járt és 22 beteg (88%) érte el az önálló járás képességét. Huszonegy beteg (84%) érte el a maximálisan elérhető, 64 pontos CHOP INTEND-pontszámot. Az utolsó vizsgálati viziten (788. nap) az összes beteg tudott szopni és nyelni, és 22 csecsemő (88%) ért el maximális pontszámot a HINE

1. része alapján mérve.

Azokat a betegeket, akiknél klinikailag nyilvánvaló SMA alakult ki a 700. napi viziten értékelték. A klinikailag nyilvánvaló SMA vizsgálati tervben meghatározott kritériumai közé a következők tartoztak: az életkorra korrigált testtömeg a WHO szerinti ötödik percentilis alatt van, 2 vagy több percentilis értékkel való csökkenés a fő testtömeg-növekedési percentilis görbéken, percutan gyomorszonda behelyezése és/vagy az életkornak megfelelő fejlődési állomások (ülés segítség nélkül, állás segítséggel, mászás, járás segítséggel, állás önállóan és járás önállóan) elérésére való képtelenség. A 700. napon 15-ből 7 (47%), 2 SMN2-génkópiával rendelkező betegnél és 5-ből 0 (0%), 3 SMN2-génkópiával rendelkező betegnél teljesültek a klinikailag nyilvánvaló SMA vizsgálati tervben meghatározott kritériumai, azonban ezeknél a betegeknél testtömeg-gyarapodás következett be, és elérték a WHO szerinti fejlődési állomásokat, ami nem jellemző az I-es típusú SMA-ra. A tünetekkel járó, csecsemőkorban jelentkező SMA-ban és a tüneteket még nem mutató SMA-ban szenvedő betegeknél a motoros fejlődési állomások elérésének összehasonlítását az 5. ábra mutatja be.

5. ábra: A motoros fejlődés HINE alapján mért állomásaiban a vizsgálati napok függvényében

bekövetkezett változás a CS3B- (aktív és álkezelésben részesülők), a CS3A-, CS5- és CS11-

vizsgálatban

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nuszinerszen egyszeri és ismételt adagolásának farmakokinetikáját SMA-val diagnosztizált gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél határozták meg. Felszívódás A nuszinerszen cerebrospinalis folyadékba történő intrathecalis befecskendezése elősegíti a nuszinerszen teljes mennyiségének a cerebrospinalis folyadékból a célzott központi idegrendszeri szövetekbe történő eloszlását. A CS11 hosszú távú expozíciós vizsgálatban a 12 mg dózisú kezelés során értékelt, cerebrospinalis folyadékra vonatkozó kumulatív farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a csecsemőkori és később jelentkező SMA-ban szenvedő betegeknél a nuszinerszen koncentrációja a cerebrospinalis folyadékban körülbelül 9 éven keresztül folyamatos akkumulációt mutatott. Hasonló tendenciát figyeltek meg a cerebrospinalis folyadékban mért nuszinerszen-koncentráció akkumulációjában az 50/28 mg dózisú kezelés esetén az SM203 és SM302 vizsgálatokban is, a teljes adatgyűjtési időszak alatt gyűjtött cerebrospinalis folyadékra vonatkozó farmakokinetikai adatok alapján. Intrathecalis beadás után a nuszinerszen mélyponti plazmakoncentrációja viszonylag alacsony volt a cerebrospinalis folyadék mélyponti koncentrációjához képest. A medián plazma Tmax-értékek 1,7-6,0 óra között mozogtak. A plazmában az átlagos Cmax- és AUC-értékek az értékelt dózistartományban körülbelül dózisarányosan emelkedtek. Ismételt dózisok alkalmazása után a plazmaexpozíció mutatói (Cmax és AUC) nem jeleztek akkumulációt.

Eloszlás A betegek boncolási adatai (n = 3) azt mutatják, hogy a nuszinerszen nagymértékben eloszlik a központi idegrendszerben, és terápiás koncentrációt ér el a célzott gerincvelői szövetekben. A nuszinerszen jelenlétét neuronokban és más típusú sejtekben is kimutatták a gerincvelőben és az agyban, valamint a perifériás szövetekben, például az izomszövetben, a májban és a vesében. Biotranszformáció A nuszinerszen lassan, túlnyomórészt exonukleázok (3’ és 5’) által mediált hidrolízis útján metabolizálódik, és a CYP450-enzimeknek nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora. Elimináció A cerebrospinalis folyadékban az átlagos terminális eliminációs felezési idő becsült értéke körülbelül 20 hónap. Az elimináció elsődleges útja várhatóan a nuszinerszen és metabolitjainak vizelettel történő kiválasztása. Kölcsönhatások In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a nuszinerszen se nem induktora, se nem inhibitora a CYP450 enzimrendszer által mediált oxidatív matabolizmusnak, ezért várhatóan nem lép kölcsönhatásba olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek ezen az anyagcsereúton metabolizálódnak. A nuszinerszen se nem szubsztrátja, se nem inhibitora a humán BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 vagy BSEP transzportereknek. Jellemzők különleges betegcsoportoknál Vese- és májkárosodás A nuszinerszen farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A klinikailag jelentős máj- vagy veseelégtelenséget mutató betegek ritka előfordulása miatt a májvagy veseelégtelenség, mint kovariáns hatását nem lehetett részletesen értékelni a populációs farmakokinetikai modellben. A populációs farmakokinetikai elemzések a máj- és veseműködés klinikai kémiai markerei és a vizsgálati alanyok közötti variabilitás között nyilvánvaló összefüggést nem mutattak. Rassz A vizsgált betegek többsége fehér bőrű volt. A populációs farmakokinetikai elemezés arra utal, hogy a rassz valószínűleg nem befolyásolja a nuszinerszen farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Genotoxicitás/karcinogenitás A nuszinerszen nem mutatott genotoxikus hatást. Egy karcinogenitási vizsgálatban a nuszinerszent hím és nőstény egereknek adták be szubkután injekcióban 0 mg, 5 mg, 15 mg vagy 50 mg/ttkg dózisban, kéthetente egyszer, 2 éven keresztül. Az 50 mg/ttkg-os dózis alkalmazásakor az érrendszeri daganatok (kombinált hemangioma és hemangiosarcoma) gyakoribb előfordulását figyelték meg. 15 mg/ttkg-ig terjedő dózisszintekig nem figyeltek meg a nuszinerszen okozta onkogén hatásokra utaló bizonyítékot. Az éves dózis alapján ez a dózis olyan szérum AUC0–24-értékkel járt, ami a 28 mgos fenntartó dózis alkalmazása melletti klinikai szérumexpozíció 30-szorosa.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás Reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat végeztek a nuszinerszen subcutan beadásával egereknél és nyulaknál. A hímek vagy nőstények termékenységére, az embriofoetalis fejlődésre, illetve a pre- illetve postnatalis fejlődésre gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Toxikológia Fiatal cynomolgus majmokkal végzett ismételt adagolású (kombinált 6 hetes és 13 hetes, valamint 14 hetes és 53 hetes) dózistoxicitási vizsgálatokban a nuszinerszen intrathecalis alkalmazása a vizsgált dózisokban nem okozott semmilyen káros toxikus hatást. Néhány majomnál akut, átmeneti, alsó gerincvelői reflexzavarok, a végtagok korlátozott használata és/vagy koordinálatlan mozgás jelentkezett. Ezeket a hatásokat több órával a dózis beadása után figyelték meg, 48 órán belül megszűntek, és nem voltak nemkívánatos hatásoknak tekinthetőek. Az 53 hetes, fiatal majmokkal végzett toxikológiai vizsgálatban a nuszinerszent legfeljebb 4 mg-ig terjedő dózisszinteknél vizsgálták, ami 40 mg intrathecalis dózisnak felel meg a betegeknél, és amely egy év alatt 6,2-szer nagyobb kumulatív dózist eredményezett, mint a nuszinerszen 28 mg-os klinikai fenntartó dózisa (évente három fenntartó dózis).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát dinátrium-foszfát nátrium-klorid kálium-klorid kalcium-klorid-dihidrát magnézium-klorid-hexahidrát nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Ha hűtésre nincs lehetőség, a Spinraza legfeljebb 30 °C-on, az eredeti dobozában, fénytől védve, legfeljebb 14 napon át tárolható. Beadás előtt a Spinraza bontatlan injekciós üvegei kivehetők a hűtőszekrényből, és szükség esetén visszatehetők. Ha az eredeti dobozából kivették, akkor a hűtés nélkül, de legfeljebb 25 °C-on töltött teljes időtartam nem haladhatja meg a 30 órát.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Spinraza 12 mg

12 mg nuszinerszent tartalmazó 5 ml mesterséges cerebrospinalis folyadék, egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, szürke brómbutil gumidugóval, alumínium zárófedéllel és műanyag kupakkal ellátott injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

Spinraza 28 mg

28 mg nuszinerszent tartalmazó 5 ml mesterséges cerebrospinalis folyadék, egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, szürke brómbutil gumidugóval, piros alumínium zárófedéllel és műanyag kupakkal ellátott injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

Spinraza 50 mg

50 mg nuszinerszent tartalmazó 5 ml mesterséges cerebrospinalis folyadék, egyszer használatos, I-es típusú üvegből készült, szürke brómbutil gumidugóval, kék alumínium zárófedéllel és műanyag kupakkal ellátott injekciós üvegben. Dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyetlen betegnél történő egyszeri alkalmazásra. Nem hígítható. A gyógyszer beadás előtti elkészítésére vonatkozó utasítások 1. Beadás előtt a Spinraza injekciós üveget meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e szemcséket. Ha szemcsék figyelhetők meg és/vagy az injekciós üvegben található folyadék nem tiszta és színtelen, az injekciós üveg tartalmát tilos felhasználni. 2. Az intrathecalis alkalmazásra szánt Spinraza oldat elkészítésekor aszeptikus technikát kell alkalmazni. 3. Beadás előtt az injekciós üveget ki kell venni a hűtőszekrényből, és hagyni kell szobahőmérsékletűre (25 °C) melegedni, külső hőforrások alkalmazása nélkül. 4. Ha az injekciós üveg bontatlan marad, és az oldatot nem használják fel, vissza kell tenni a hűtőszekrénybe (lásd 6.4 pont). 5. Közvetlenül az alkalmazás előtt le kell venni a műanyag kupakot, és a fecskendő tűjét a zárófedél közepén át az injekciós üvegbe kell szúrni a megfelelő térfogat kiszívásához. A Spinraza-t tilos hígítani! Külső szűrők használata nem szükséges. 6. Az oldatot ki kell dobni, ha a fecskendőbe történt felszívása után 6 órán belül nem használják fel. 7. Az injekciós üvegben lévő bármilyen fel nem használt gyógyszert ki kell dobni, és a hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1188/001 EU/1/17/1188/002 EU/1/17/1188/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. május 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. január 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.