1. A GYÓGYSZER NEVE
Spravato 28mgoldatos orrspray
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
28mgeszketaminnak megfelelő eszketamin-hidrokloridot tartalmazorrspray-eszközönként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos orrspray. Átlátszó, színtelen, vizes oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Spravato egy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlóval (SSRI) vagy szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlóval (SNRI) kombinációban olyan, terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő felnőttek számára javallott, akiknek az aktuális, közepesen súlyosvagysúlyos depresszív epizódja nem reagált legalább két, különböző antidepresszánssal végzettkezelésre.
A Spravato, oralis antidepresszáns-kezeléssel kombinációban adva, pszichiátriai sürgősségi állapotban akut, rövid távú kezelésként a depresszív tünetek gyors csökkentésére javallott, a klinikai megítélés szerint, olyan felnőtt betegeknél, akiknél a major depresszív zavar közepesen súlyos-súlyos epizódja zajlik.
A vizsgált populáció leírását lásd az 5.1pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Ennek a gyógyszernek afelírására vonatkozó döntést egy pszichiáternek kell meghoznia.
Alkalmazása a beteg által önállóan, egészségügyi szakember közvetlen felügyelete melletttörténik.
Egy terápiás ülés anasalis alkalmazásból, valamint az alkalmazást követő obszervációs időszakból áll. Mind azalkalmazást, mind az aztkövető obszervációt megfelelő klinikai környezetben kell végezni.
Kezelés előtti vizsgálat
A Spravato adagolása előtt a vérnyomást meg kell mérni.
Ha a kiindulási vérnyomás emelkedett, akkor mérlegelni kell a vérnyomás rövid ideig tartó emelkedésének a kockázatait, illetve a kezelés előnyét (lásd 4.4pont). A gyógyszertnem szabad alkalmazni, ha a vérnyomás vagy az intracranialis nyomás emelkedése súlyos kockázatot jelent (lásd 4.3pont).
A klinikailag jelentős vagy instabil cardiovascularis vagy légzési betegségekben szenvedő betegeknél további óvintézkedések szükségesek. Ezeknél a betegeknél a gyógyszertolyan környezetben kell beadni, ahol rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges megfelelő eszközök, valamint elérhetőek cardiopulmonalis resuscitatióra kiképzett egészségügyi szakemberek (lásd 4.4pont).
Az alkalmazást követő obszerváció
A Spravato adagolása után megközelítőleg 40perccel, majd azt követően, amikor az klinikailag indokolt, a vérnyomást ismételten meg kell mérni (lásd 4.4pont).
A sedatio, a disszociáció és az emelkedett vérnyomás lehetősége miatt a betegeket egészségügyi szakembernek kell monitoroznia, amíg a beteg állapota klinikailag stabilnak nem tekinthető, és alkalmas az egészségügyi intézményelhagyására(lásd 4.4pont).
Adagolás
Terápiarezisztens major depresszív zavar Terápiarezisztens major depresszív zavar esetén a javasolt adagolást az 1.táblázat és a2.táblázat (≥65éves felnőttek) mutatja. A fenntartó fázis alatt javasolt megtartani azt a dózist, amit a beteg az indukciós fázis végén kap. A dózismódosítást a korábbi dózis hatásossága és tolerabilitása alapján kell végezni. A fenntartó fázis alatt az adagolást egyedileg kell beállítaniarra a legalacsonyabb adagolási gyakoriságra, amely mellett a remisszió/válaszreakció még fenntartható.
1.táblázat: A Spravato javasolt adagolása<65éves, terápiarezisztens major depresszív
zavarban szenvedőfelnőtteknél
Indukciós fázis Fenntartó fázis
1-4.hét: 5-8.hét:
Kezdő nap 1dózis: 56mg Hetente egyszer 56mgvagy 84mg Későbbi dózisok: Hetente kétszer 56mgvagy
84mg A 9.héttől:
Minden 2.héten vagy hetente egyszer 56mg vagy 84mg
| A folytatólagos kezelés szükségességének | A folytatólagos kezelés szükségességét |
| meghatározásához az indukciós fázis végén a | rendszeres időközönként ismételtenértékelni |
| kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot | kell. |
értékelni kell.
2.táblázat: A Spravato javasolt adagolása≥65éves, terápiarezisztens major depresszív
zavarban szenvedőfelnőtteknél
Indukciós fázis Fenntartó fázis
1-4.hét: 5-8.hét:
Kezdő nap 1dózis: 28mg Hetente egyszer 28mg, 56mg vagy 84mg, Későbbi dózisok: Hetente kétszer 28mg, 56mg minden dózisváltoztatást 28mg-os vagy 84mg, minden dózisváltoztatást 28mg-os lépésekben kell végezni lépésekben kell végezni
A 9.héttől:
Kéthetente vagy hetente egyszer 28mg, 56mg vagy 84mg, minden dózisváltoztatást 28mg-os lépésekben kell végezni
| A folytatólagos kezelés szükségességének | A folytatólagos kezelés szükségességét |
| meghatározásához az indukciós fázis végén a | rendszeres időközönként ismételtenértékelni |
| kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot | kell. |
értékelni kell.
A depresszív tünetek javulása után legalább 6hónapos kezelés javasolt.
A pszichiátriai sürgősségi állapotakut, rövid távú kezelésemajor depresszív zavar esetén A javasolt adagolás felnőtt betegeknél (<65év) hetente kétszer 84mg, 4hétig.Ha ez nem tolerálható, a dózist 56mg-ra kellcsökkenteni. Négyhetes Spravato-kezelés után az oralisantidepresszáns-kezelést –a klinikai megítélés alapján–folytatni kell.
Ezeknél a betegeknél a Spravato-kezelés a minden részletre kiterjedő, klinikai gondozási terv része kell, hogylegyen.
Az alkalmazás előtti étel-és italfogyasztásra vonatkozó javaslatok Mivel a gyógyszeralkalmazása után a betegek egy része hányingert érezhet vagy hányhat, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legalább 2órával az alkalmazás előtt ne egyenek, és legalább 30perccel az alkalmazás előtt ne igyanak folyadékot (lásd 4.8pont).
Nasalis kortikoszteroidok vagy orrdugulás elleni orrcseppek Azoknak a betegeknek, akiknek az adagolás napján nasalis kortikoszteroidokra vagy orrdugulás elleni orrcseppekre van szükségük, azt kell tanácsolni, hogy ne alkalmazzák ezeket a gyógyszereket az eszketamin alkalmazását megelőző 1órán belül.
Kihagyott terápiás ülés(ek) Azoknaka betegek, akikterápiás ülés(eke)t hagytakki a kezelés első 4hete alatt, az aktuális adagolási rendet kell folytatniuk.
Azoknál a terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő betegeknél, akik terápiás ülés(eke)t hagynak ki a fenntartó fázis alatt, és akiknél romlanak a depressziós tünetek, a klinikai megítélés alapján a korábbi adagolási rendre történő visszatérés mérlegelendő (lásd 1. és 2.táblázat).
Különleges betegcsoportok
Idősek (65évesek és idősebbek) Az idős betegeknél a Spravato kezdő dózisa terápiarezisztens major depresszív zavar esetén 28mg eszketamin (1.nap, kezdő dózis, lásd fent, 2.táblázat). A későbbi dózisokat 28mg-os lépésenként kell növelni, a hatásosság és tolerabilitás alapján legfeljebb 56mg-ra vagy 84mg-ra.
A Spravato-t nem vizsgálták idős betegeknél a pszichiátriai sürgősségi állapot akut, rövid távú kezeléséremajor depresszív zavar esetén.
Májkárosodás Az enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) fokú májkárosodásban szenvedőbetegeknél a dózis módosítása nem szükséges.Ugyanakkor a 84mg-os maximális dózist óvatosan kell alkalmazni a közepesen súlyos fokúmájkárosodásban szenvedő betegeknél.
A Spravato-t súlyos fokúmájkárosodásban szenvedőbetegeknél (Child-Pugh C stádium) nem vizsgálták. Alkalmazása ebben a populációban nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás Az enyhe–súlyos fokúvesekárosodásban szenvedőbetegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Dializált betegeket nem vizsgáltak.
Gyermekek és serdülők A Spravato biztonságosságát és hatásosságát 17éves vagyfiatalabb gyermekek és serdülőkesetében nem igazolták. A Spravato-nak 7évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
Ez a gyógyszerkizárólag nasalis alkalmazásra való.Az orrspray-eszköz egy egyszer használatos eszköz, ami összesen 28mgeszketamint juttat be, kétbepermetezéssel (egy bepermetezés orrnyílásonként). A gyógyszerveszteség megelőzése érdekében az eszközt a használat előtt nem szabad légteleníteni. A készítmény alkalmazása a beteg által önállóan, egészségügyi szakember felügyelete mellett történik1eszközt (a 28mg-os dózis esetén), 2eszközt (az 56mg-os dózis esetén) vagy 3eszközt (a 84mg-os dózis esetén) felhasználva, 5perces szünetet tartva az eszközök alkalmazása között.
Tüsszögés az alkalmazást követően Ha közvetlenül az alkalmazást követően tüsszögés alakul ki, nem szabad egy pótlólagos eszközt alkalmazni.
Alkalmazás ugyanabban az orrnyílásban, 2, egymást követő bepermetezés esetén Ha az alkalmazás ugyanabban az orrnyílásban történik, nem szabad egy pótlólagos eszközt alkalmazni.
A kezelés abbahagyásakor a dózis fokozatos csökkentése nem szükséges. Klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján a megvonási tünetek kockázata alacsony.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, a ketaminnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely
segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Olyan betegek, akiknél a vérnyomás vagy az intracranialis nyomás emelkedése súlyos
kockázatot jelent (lásd 4.8pont):
- aneurysmával járó érbetegségben szenvedő betegek (beleértve az intracranialis, thoracalis
vagy abdominalis aortát vagy a perifériás verőereket is).
- azok a betegek, akiknek az anamnézisben intracerebralis vérzés szerepel.
- nemrégiben lezajlott (6héten belüli) cardiovascularis esemény, beleértve a myocardialis
infarctust (MI) is.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása
Az eszketaminöngyilkosság megelőzésében, illetveaz öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás csökkentésében mutatott hatásosságát nem igazolták (lásd 5.1pont). Az eszketamin alkalmazása nem zárja ki a hospitalizáció szükségességét, ha az klinikailag indokolt, még akkor sem, ha a betegeknél az eszketaminkezdő dózisa után javulás tapasztalható.
A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat,a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, illetveszokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.
Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be, ezérta betegeket szorosan monitorozni kell. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.
Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentősmértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek.
Neuropszichiátriai és motoros károsodások
A klinikai vizsgálatokban arról számoltak be, hogy az eszketaminsomnolentiát, sedatiót, disszociatív tüneteket,percepciós zavarokat, szédülést, vertigót és szorongást okoz (lásd 4.8pont). Ezek a hatások ronthatják a figyelmet, az ítélőképességet, a gondolkodást, a reakciósebességet és a motoros képességeket. Minden egyes terápiás ülés alkalmávala betegeket monitoroznikellegészségügyi szakember felügyelete alatt, hogy értékelni lehessen, hogy a klinikai megítélés alapján a beteg állapota stabilnak tekinthető-e (lásd 4.7pont).
Légzésdepresszió
Az anaesthesia céljából alkalmazott eszketamin vagy ketamin nagy dózisainak gyors, intravénás injekciója után légzésdepresszió fordulhat elő. Beszámoltak mély sedatio ritka eseteiről. Az eszketaminés a központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazása növelheti a sedatio kockázatát (lásd 4.5pont). A forgalombahozatalt követően légzésdepresszió ritka eseteit figyelték meg.Ezeknek az eseteknek a többségét központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazásakor jelentették, és/vagy olyan betegeknél, akik társbetegségekben–példáulelhízás, szorongás, szív-és érrendszeri,valamintlégzőszervi megbetegedések–szenvednek. Ezek az események átmeneti jellegűek voltak, és verbális/tapintásosstimulációvagy kiegészítő oxigénadása után megszűntek.A sedatio és a légzésdepresszió szoros monitorozása szükséges.
A vérnyomásra gyakorolt hatás
Az eszketamina szisztolés és/vagy a diasztolés vérnyomás átmeneti jellegű emelkedését okozhatja, ami a maximumát megközelítőleg 40perccel a gyógyszer alkalmazása után éri el, és körülbelül 1-2órán keresztül tart (lásd 4.8pont). Jelentős vérnyomás-emelkedés bármelyik terápiás ülésután előfordulhat. Az eszketaminellenjavallt az olyan betegeknél, akiknél a vérnyomás vagy az intracranialis nyomás emelkedése súlyos kockázatot jelent (lásd 4.3pont). Az eszketaminfelírása előtt a cardiovascularis és cerebrovascularis betegségekben szenvedő betegeket körültekintően ki kell vizsgálni annak meghatározása érdekében, hogy az eszketaminpotenciális előnyei meghaladják-e annak kockázatait.
Azoknál a betegeknél, akiknél a dózis alkalmazása előtt a vérnyomást emelkedettnek ítélték (általános irányelvként: >140/90Hgmm a 65évesnél fiatalabb betegeknél és >150/90Hgmm a ≥ 65éves betegeknél), az eszketamin-kezelés elkezdése előtt célszerű az életmód megváltoztatása és/vagy a gyógyszeres kezelésa vérnyomás csökkentése érdekében. Haaz eszketaminalkalmazása előtt a vérnyomás emelkedett, az eszketamin-kezelés elhalasztásáról szóló döntésnélfigyelembe kell venni az adott betegnél azelőny-kockázat arányt.
A dózisalkalmazása után a vérnyomást monitorozni kell. A vérnyomást meg kell mérni körülbelül 40perccel az adagolást követően, és később is, amikor az klinikailag indokolt, amíg az értékek nem csökkennek. Ha a vérnyomás tartósan emelkedett marad, akkor azonnal a vérnyomás kezelésében tapasztalt szakorvos segítségét kell kérni. Azokat a betegeket, akiknél hypertensiv crisis tünetei észlelhetők, azonnal sürgősségi osztályra kell utalni.
Klinikailag jelentős vagy instabil cardiovascularis vagy légzési betegségekben szenvedő betegek
A klinikailag jelentős vagy instabil cardiovascularis vagy légzési betegségekben szenvedő betegeknél az eszketamin-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Ezeknél a betegeknél az eszketamintolyan környezetben kell alkalmazni, ahol rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges megfelelő eszközök, valamint elérhetőekcardiopulmonalis resuscitatióra kiképzett egészségügyi szakemberek. Példák azokra a betegségekre, amelyeket mérlegelni kell, a teljesség igénye nélkül:
| ● | jelentős pulmonalis insufficientia, beleértve a COPD-t is; |
| ● | alvási apnoe, kóros elhízással (BMI≥35); |
| ● | olyan betegek, akik hemodinamikai instabilitáshoz vezető, nem kontrollált brady-vagy |
tachyarrhythmiában szenvednek;
- olyan betegek, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus szerepel.Ezeknek a
betegeknek az alkalmazás előtt klinikailag stabil állapotban kell lenniük, és cardialis szempontból tünetmentesnekkell lenniük;
- hemodinamikailag jelentős szívbillentyű-betegség vagy szívelégtelenség (NYHA III-IV.
stádium).
Gyógyszerabúzus, gyógyszerfüggőség, megvonás
Azoknál az egyéneknél, akiknek az anamnézisében gyógyszerabúzus vagy gyógyszerfüggőség szerepel, nagyobb lehet az eszketaminabúzusának és helytelen alkalmazásának kockázata. Az eszketaminfelírása előtt minden egyes betegnél fel kell mérni az abúzus vagy a helytelen alkalmazás kockázatát, és az eszketamint kapó betegeknél a kezelés alatt monitorozni kell az abúzusra vagy helytelen alkalmazásra utaló tünetek vagy viselkedéskialakulását, beleértve a gyógyszerkereső magatartást is.
A ketamin tartós alkalmazása mellett gyógyszerfüggőségről és toleranciáról számoltak be. Azoknál az egyéneknél, akik ketamin-függők voltak, a ketamin abbahagyásakor gyógyszer utáni sóvárgásból, szorongásból, reszketésből, verejtékezésből és palpitatióból álló megvonási tünetekről számoltak be.
A ketamin, az arketamin és az eszketamin racém keveréke, egy olyan gyógyszer, amellyel kapcsolatban gyógyszerabúzusról számoltak be. Az abúzuspotenciált, az eszketaminhelytelen alkalmazását és az azzal való visszaélést minimálisra csökkenti, hogy az alkalmazása olyan helyen történik, ahol a beteg egészségügyi szakember közvetlen felügyelete alatt van. A Spravato eszketamint tartalmaz, és abúzus és visszaélés tárgya lehet.
Egyéb kockázatnak kitett populációk
A Spravato-t az alábbi betegségekben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Ezeket a betegeket körültekintően ki kell vizsgálni a Spravato felírása előtt, és a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha az előny meghaladja a kockázatot:
| ● | fennálló vagy a kórelőzménybenszereplőpszichózis; |
| ● | fennálló vagy a kórelőzményben szereplőmánia vagy bipoláris zavar; |
| ● | nem megfelelően kezelt hyperthyreosis; |
| ● | akórelőzményben szereplő agykárosodás, hypertensiv encephalopathia, ventricularis sönttel |
végzett intrathecalis kezelés vagy bármilyen más állapot,ami emelkedett intracranialis nyomással társul.
Idősek (65évesek és idősebbek)
A Spravato-val kezelt idős betegeknél, amint mobilizálásra kerülnek, magasabb lehet az elesés kockázata, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell.
Súlyos májkárosodás
Az expozíció várható növekedése és a klinikai tapasztalat hiánya miatt a Spravato nem javasolt a Child-Pugh C stádiumú, súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél.
A ketamin hosszan tartó alkalmazása mellett hepatotoxicitásról számoltak be, ezért a Spravato hosszan tartó alkalmazásakor az ilyen hatás lehetősége nem zárható ki.Egy hosszú távú klinikai vizsgálat során, melyben azexpozícióteljes időtartama átlagosan42,9hónap (legfeljebb 79hónap) volt, hepatotoxicitásra utaló bizonyítékot nem figyeltek meg.
Húgyúti tünetek
A Spravato alkalmazásakorhúgyúti és húgyhólyag tünetekről számoltak be (lásd 4.8pont). A kezelés alatt a húgyúti és húgyhólyag tünetek monitorozása, és amikor a tünetek perzisztálnak, akkor megfelelő egészségügyi szakemberhez történő utalás javasolt.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Spravato központi idegrendszeri depresszánsokkal (pl. benzodiazepinekkel, opioidokkal, alkohollal) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a sedatiót, amit ezért szorosan monitorozni kell.
A vérnyomást szorosan monitorozni kell, amikor a Spravato-t pszichostimulánsokkal (például amfetaminokkal, metilfenidáttal, modafinillel,armodafinillel) vagy más, olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek növelhetik a vérnyomást (például xantin származékokkal, ergometrinnel, pajzsmirigyhormonokkal, vazopresszinnel vagy monoaminoxidáz-inhibitorokkal, például tranilciprominnal, szelegilinnel,fenelzinnel).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A Spravato alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt és a fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél.
Terhesség
Az eszketamin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a ketamin, az arketamin és eszketamin racém keveréke neurotoxicitást indukál a fejlődő magzatoknál (lásd 5.3pont). Az eszketamin esetén a hasonló kockázat nem zárható ki.
Ha egy nő a Spravato-kezelés alatt teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni, és amilyen hamar csak lehet, a beteggel meg kell beszélni a magzatot érintő potenciális kockázatot és a klinikai/terápiás lehetőségeket.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eszketamin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletekbőlszármazó adatok az eszketamin tejbe történő kiválasztódását igazolták. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Spravato-kezelés előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Állatkísérletek azt mutatták, hogy az eszketamin nem befolyásolta kedvezőtlenül a reprodukciós kapacitásokat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Spravato nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatokban arról számoltak be, hogy a Spravato somnolentiát, sedatiót, disszociatív tüneteket,percepciós zavarokat, szédülést, vertigót és szorongást okoz (lásd 4.8pont). A Spravato alkalmazása előtt a betegeket arra kell utasítani, hogy egy pihentető alvást követő napig ne kezdjenek potenciálisan veszélyes, teljes mentális éberséget és motoros koordinációt igénylő tevékenységekbe, például gépjárművezetésbe vagy gépek kezelésébe (lásd 4.4pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Spravato-val kezelt betegeknél leggyakrabban megfigyelt mellékhatás volt a szédülés (31%), a disszociáció (27%), a hányinger (27%), a fejfájás (23%), a somnolentia (18%), a dysgeusia (18%), a vertigo (16%), a hypaesthesia (11%), a hányás (11%) és az emelkedett vérnyomás (10%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az eszketamin alkalmazásakorjelentett mellékhatások a3.táblázatban kerülnek felsorolásra. A jelzett szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, az alábbi megegyezés alapján:nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3.táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri kategória Gyógyszer okozta mellékhatások
Gyakoriság
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori
Pszichiátriai kórképek disszociáció szorongás, pszichomotoros
| eufóriás hangulat, | retardáció, |
| zavart állapot, | érzelmi |
| derealisatio, | distressz, |
| irritabilitás, | dysphoria |
hallucinációk, beleértve a vizuális hallucinációt is, izgatottság, illúzió, pánikroham, megváltozott időérzék Idegrendszeri betegségek szédülés, paraesthesia, nystagmus, görcsroham és tünetek fejfájás, sedatio, tremor, pszichomotoros somnolentia, mentális hyperaktivitás dysgeusia, hanyatlás, hypaesthesia lethargia, dysarthria, figyelemzavar
Szembetegségek és homályos látás
szemészeti tünetek
A fül és az vertigo tinnitus,
egyensúly-érzékelő szerv hyperacusis
betegségei és tünetei
Szívbetegségek és a szívvel tachycardia bradycardia
kapcsolatos tünetek
Érbetegségek és tünetek hypertensio hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és kellemetlen érzés légzésdepresszió
mediastinalis betegségek és az orrban,
tünetek garatirritáció, oropharyngealis fájdalom, nasalis szárazság, beleértve beszáradt orrváladékot is, nasalis pruritus
Szervrendszeri kategória Gyógyszer okozta mellékhatások
Gyakoriság
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
gyakori
Emésztőrendszeri hányinger, oralis fokozott betegségek és tünetek hányás hypaesthesia, nyálelválasztás szájszárazság
A bőr és a bőr alatti szövet hyperhidrosis hideg veríték
betegségei és tünetei
Vese-és húgyúti pollakiuria,
betegségek és tünetek dysuria, sürgető
vizelési inger Általános tünetek, az kóros érzékelés, járászavar
alkalmazás helyén fellépő részegségérzés,
reakciók asthenia, sírás, a testhőmérséklet megváltozásának érzése
Laboratóriumi és egyéb emelkedett
vizsgálatok eredményei vérnyomás
Hosszú távúbiztonságosság
A hosszútávúbiztonságosságot egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (TRD3008) értékelték 1148, terápiarezisztens major depresszív zavarban szenvedő felnőtt betegnél, ami 3777betegévnyi expozíciót jelent. Azeszketamin-expozícióteljesidőtartama átlagosan42,9hónap (legfeljebb 79hónap) volt, úgy, hogy a betegek63%-a legalább 3évig,28%-a pedig legalább 5évig kapta a kezelést. Az eszketamin biztonságossági profilja összhangban volt az ismert, pivotális klinikai vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági profillal. Új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Disszociáció A disszociáció (27%) volt az eszketamin egyik leggyakoribb pszichológiai hatása. Az egyéb, idetartozó szakkifejezések közé tartozika derealizáció (2,2%), a deperszonalizáció (2,2%), az illúzió (1,3%) és a torzult időérzék (1,2%). A beszámolók szerint ezek a mellékhatások az adagolás napján fordultak elő, átmeneti jellegűekvoltakés önmaguktól megszűntek. Súlyos intenzitású disszociációról kevesebb mint 4%-os előfordulási gyakorisággal számoltak be a vizsgálatok alatt. A disszociációs tünetek típusosan az adagolás után 1,5órával megszűntek, és a súlyosság az idő múlásával és a kezelés ismétlésével csökkenő tendenciát mutatott.
Sedatio/somnolentia/légzésdepresszió Klinikai vizsgálatokban asedatio (9,3%) és somnolentia (18,2%) mellékhatások súlyossága elsősorban enyhe vagy közepesen súlyos volt, az adagolás napján fordultak elő, és ugyanazon a napon spontán megszűntek. A szedatív hatások típusosan az adagolást követően 1,5órával megszűntek. A somnolentia aránya a hosszan tartó kezelés alatt az idő múlásával viszonylag stabil maradt. Sedatio esetén nem figyeltek meg respiratoricus distress tüneteket, és a hemodinamikai paraméterek (beleértve a vitális jeleket és az oxigénszaturációt is) a normál tartományban maradtak.A forgalombahozatalt követően légzésdepresszió ritka eseteit figyelték meg(lásd 4.4pont).
A vérnyomás megváltozása A klinikai vizsgálatokban,terápiarezisztens major depresszív zavar esetén,a szisztolés és diasztolés vérnyomásnak (SBP és DBP) az idő múlásával mutatkozó emelkedése megközelítőleg 7–9Hgmm volt a szisztolés vérnyomás, és 4–6Hgmm volt a diasztolés vérnyomás esetén, 40perccel az adagolást
követően, és 2–5Hgmm volt a szisztolés vérnyomás és 1–3Hgmm volt a diasztolés vérnyomásesetén, 1,5órával az adagolás után, a Spravato-t plusz oralis antidepresszánsokat kapó betegeknél (lásd 4.4pont). A szisztolés vérnyomás jelentősen kóros emelkedésének (≥40Hgmm-es emelkedés) gyakorisága 8% (<65éves) és 17% (≥65éves) közé esett, ésa diasztolés vérnyomás jelentősen kóros emelkedésének (≥25Hgmm-es emelkedés) gyakorisága 13% (<65éves) és 14% (≥65éves) közé esett az eszketamint plusz oralis antidepresszánst kapó betegeknél. Az emelkedettszisztolés vérnyomás előfordulási gyakorisága (≥180Hgmm) 3%, és a diasztolés vérnyomás emelkedése (≥110Hgmm) 4% volt.
A kognitív funkció és a memória károsodása A ketamin hosszú távú alkalmazása vagy a gyógyszerabúzus kapcsán a kognitív funkciók és a memória károsodásáról számoltak be. Ezek ahatások nem fokozódtak az idő múlásával, és a ketamin abbahagyása után reverzíbilisek voltak. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban, köztük egy olyan klinikai vizsgálatban,melyben az expozíció teljes időtartamaátlagosan42,9hónap (legfeljebb 79hónap) volt, az eszketamin-orrspray kognitív funkciókra gyakorolt hatását az idő múlásával párhuzamosan értékelték, és a kognitív teljesítmény stabil maradt.
Húgyúti tünetek A ketamin nagy dózisainak napi és hosszú távú alkalmazása mellett interstitialis cystitis eseteiről számoltak be. Az eszketaminnal végzett klinikai vizsgálatokban nem voltak interstitialis cystitises esetek, ugyanakkor az alsó húgyúti tünetek (pollakisuria, dysuria, sürgető vizelési inger, nocturia és cystitis) magasabb arányát figyelték meg az eszketaminnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél.Egy hosszú távú klinikai vizsgálat során, melyben az expozíció teljes időtartama átlagosan 42,9hónap (legfeljebb 79hónap) volt, interstitialis cystitis esetetnem figyeltek meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyiszakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A készítmény kialakítása, valamint amiatt, hogy az alkalmazása olyan helyen történik, ahol a beteg egészségügyi szakember felügyelete alatt van, a Spravato beteg általi túladagolásának lehetősége minimális (lásd 4.2 pont).
Tünetek
Az egészséges önkéntesekkel tesztelt egyszeri, maximális eszketamin-orrspray-dózis112mgvolt, ami nem mutatott toxicitásra és/vagy kedvezőtlen klinikai kimenetelre utaló bizonyítékot. Ugyanakkor a javasolt adagolási tartományhoz képest a 112mg-os eszketamin-orrspray-dózisesetén gyakrabban fordultak előmellékhatások, beleértve a szédülést, hyperhidrosist, somnolentiát, hypaesthesiát, kóros érzeteket, hányingert és hányást is.
A várható életveszélyes tünetek a szokásos anaestheticus dózis25-szörösében adott ketaminnal szerzett tapasztalaton alapulnak. A klinikai tüneteket convulsiókként, szívritmuszavarokként és légzésleállásként írták le. Hasonló, szupraterápiás dózisú eszketamin intranasalis útvonalon történő alkalmazása valószínűleg nem megvalósítható.
Kezelés
Az eszketamin túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén mérlegelni kell többféle gyógyszer alkalmazásának lehetőségét is. A Spravato túladagolás kezelésének a klinikai tünetek kezeléséből és megfelelő monitorozásból kell állnia. A szoros felügyeletet és monitorozást addig kell folytatni, amíg a beteg állapota rendeződik.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Psychoanalepticumok; Egyéb antidepressansok, ATC-kód: N06AX27.
Hatásmechanizmus
Az eszketamin a racém ketamin S-enantiomerje, mely egy ionotrop glutamát-receptor, az N-metil-Daszpartát-(NMDA)-receptor nem szelektív, nem kompetitív antagonistája.Az NMDA-receptor-antagonizmuson keresztül az eszketamin a glutamát felszabadulás átmeneti emelkedését idézi elő, ami az alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazolpropionsav-receptor (AMPAR) stimuláció növekedéséhez, és ennek következtébena neurotrophicus szignalizáció fokozódásához vezet, ami hozzájárulhat a hangulat és az érzelmi viselkedés szabályozásában érintett agyi régiók szinaptikus funkciójának helyreállásához. A jutalmazásban és motivációban érintett agyi régiókban a dopaminerg neurotranszmisszió helyreállása, és az anhedóniában érintett agyi régiók csökkent stimulációja hozzájárulhat a gyors válaszreakcióhoz.
Farmakodinámiás hatások
Abúzuspotenciál Rekreációs célból többféledrogot használókkal (n=41) végzett abúzuspotenciál vizsgálatban az eszketamin-orrspray egyszeri dózisai (84mgés 112mg) és a pozitív kontroll gyógyszerként adott intravénás ketamin (40percalatt infundált 0,5mg/ttkg) a „gyógyszerkedvelés” szubjektív osztályozása, valamint a szubjektív gyógyszerhatások egyéb megítélése során lényegesen magasabb pontszámot produkáltak, mint a placebo.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az eszketamin-orrspray hatásosságát és biztonságosságát öt, III.fázisúklinikai vizsgálatban vizsgálták (TRD3001-, TRD3002-, TRD3003-, TRD3004-és TRD3005-vizsgálat), terápiarezisztens depresszióban szenvedő, olyan felnőtt betegeknél (18–86év), akik megfeleltek a DSM-5 major depresszív zavar kritériumainak, és az aktuális major depresszív epizódjuk legalább két, megfelelő adagolású és időtartamú oralis antidepresszáns-kezelésre non-reszponder volt. 1833felnőtt beteget vontak be, akik közül 1601beteg kapott eszketamint.Ezenkívül 202beteget randomizáltak (122beteg kapott eszketamint) a TRD2005 II.fázisú vizsgálatban Japánban, 252beteget randomizáltak (126beteg kapott eszketamint) azelsősorban Kínában végzett TRD3006 III.fázisú vizsgálatban, és 676beteget randomizáltak (334beteg kapott eszketamint) a TRD3013 III.fázisú vizsgálatban.
Az eszketamin-orrspray hatásosságát és biztonságosságát két, III.fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, olyan közepesen súlyos-súlyos major depresszív zavarban (MADRS-összpontszám >28) szenvedő felnőtt (18–64éves) betegeknél, akikigenlő választ adtak a Mini Nemzetközi Neuropszichiátriai Interjú (Mini International Neuropsychiatric Interview –MINI) kérdéssoránakB3as kérdésére („Gondol [akár pillanatnyilag] arra, hogy ártson magának vagy bántalmazza vagy megsebesítse magát: legalább részben abból a célból,vagy annak a tudatában, hogy ennek következtében meghalhat; illetvegondol-eöngyilkosságra [azaz, hogy megöli magát]?”) és a B10-es kérdésre („Szándékozott elkövetni öngyilkosságot az elmúlt 24órában?”). 456felnőtt beteget vontak be, akik közül 227beteg kapott Spravato-t.
Terápiarezisztens depresszió –rövid ideig tartó vizsgálatok
Az eszketaminthárom, rövid ideig tartó (4hetes) III.fázisú, randomizált, kettősvak, aktívkontrollos vizsgálatban értékelték, terápiarezisztens depresszióban szenvedő betegeknél. A TRANSFORM-1 (TRD3001) és TRANSFORM-2 (TRD3002) vizsgálatokat felnőttekkel (18–<65éves), és a TRANSFORM-3 (TRD3005) vizsgálatot ≥ 65éves felnőttekkel végezték. A TRD3001-és
TRD3002-vizsgálatban résztvevő betegeknél a kezelést 56mgeszketaminnalplusz egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal vagy egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal plusz placebo orrspray-vel kezdték el az 1.napon. Ezt követően az eszketamin adagolását 56mg-mal folytatták, vagy 84mg-ra emelték, vagy a megfelelő placebo orrspray-t adták hetente kétszer a 4heteskettősvak, indukciós fázis alatt. Az eszketamin56mg-os vagy 84mg-os dózisa fix volt a TRD3001vizsgálatban, és flexibilis volt a TRD3002vizsgálatban. A TRD3005 vizsgálatban résztvevő betegeknél (≥65éves) a kezelést 28mgeszketaminnalplusz egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal vagy egy újonnan elkezdett, napi adagolású oralis antidepresszánssal plusz placebo orrspray-vel kezdték el (1.nap). Az eszketaminadagolását 56mg-ra 84mg-ra emelték, vagy a megfelelő placebo orrspray-t adták hetente kétszer a 4heteskettősvak, indukciós fázis alatt. A flexibilis dózisú TRD3002 és TRD3005vizsgálatokban az eszketamin dózisának emelése a klinikai megítélésen alapult, és a dózis a tolerabilitás alapján csökkenthető volt. Az újonnan elkezdett, nyílt elrendezésben adott oralis antidepresszánst (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) minden vizsgálatban az 1.nap kezdték el. Az újonnan elkezdett oralis antidepresszánst a vizsgálatot végző választotta ki, a beteg korábbi, terápiás anamnézise alapján. Az összes rövid ideig tartó vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 28.napig bekövetkezett változás volt. A TRD3002, TRD3001 és TRD3005vizsgálatok betegeinek kiindulási demográfiai-és betegség jellemzőit a 4.táblázat mutatja be.
4.táblázat: A TRD3002, TRD3001 és TRD3005vizsgálatok kiindulási demográfiai jellemzői
(teljes analízis halmaz)
TRD3002-vizsgálat TRD3001-vizsgálat TRD3005-vizsgálat (N=223) (N=342) (N=137) Életkor,évek Medián (tartomány) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86) Nem, n (%) Férfi 85 (38,1%) 101 (29,5%) 52 (38,0%) Nő 138 (61,9%) 241 (70,5%) 85 (62,0%) Rassz, n (%) Fehér bőrű 208 (93,3%) 262 (76,6%) 130 (94,9%) Fekete bőrű vagy 11 (4,9%) 19 (5,6%) -afro-amerikai Korábbi oralis antidepresszánsok, válaszreakció nélkül (azaz sikertelen antidepresszáns-kezelések) A specifikus antidepresszánsok száma, n (%) 2 136 (61,0%) 167 (48,8%) 68 (49,6%) 3 vagy több 82 (36,8%) 167 (48,8%) 58 (42,3%) Újonnan elkezdett oralis antidepresszáns gyógyszer, a randomizáció időpontjában kezdve, (n (%) SNRI 152 (68,2%) 196 (57,3%) 61 (44,5%) SSRI 71 (31,8%) 146 (42,7%) 76 (55,5%) A vizsgálatból történő kizárás (bármilyen okból), 30/227 (13,2%) 31/346 (9,0%) 16/138 (11,6%) n/N (%)
A flexibilis dózisú TRD3002vizsgálatban a 28.nap az eszketamin-kezelésrerandomizált betegek 67%-a kapott84mg-ot. A TRD3002vizsgálatban az eszketamin plusz egy újonnan elkezdett oralis antidepresszáns klinikailag jelentős és statisztikai szuperioritást mutatott az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-vel szemben (5.táblázat), és a tünetek csökkenését már az adagolás után 24órával megfigyelték.
A TRD3001vizsgálatbana MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 4hetesindukciós fázis végéig bekövetkezett változásban megmutatkozó, klinikailag jelentős, az eszketaminnakplusz újonnan elkezdett oralis antidepresszánsnak kedvező terápiás hatását figyelték meg az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-vel szemben (5.táblázat).A TRD3001vizsgálatban a 84mg eszketaminplusz
oralis antidepresszáns csoport esetén a terápiás hatása az oralis antidepresszáns plusz placebo csoportéval összehasonlítva nem volt statisztikailag szignifikáns.
A TRD3005vizsgálatban a 28.nap az eszketamin-kezelésrerandomizált betegek 64%-a kapott 84mg-ot, 25%-a kapott 56mg-ot, és 10%-a kapott 28mg-ot. A TRD3005vizsgálatban a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 4hetesindukciós fázis végéig bekövetkezett változásban megmutatkozó, klinikailag jelentős, de statisztikailag nem szignifikáns, az eszketaminnak plusz újonnan elkezdett oralis antidepresszánsnak kedvezőterápiás hatást figyelték megaz újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-vel szemben (5.táblázat).Az alcsoport-analízisek korlátozott hatásosságra utalnak a 75évesnél idősebb populációban.
5.táblázat: Elsődleges hatásossági eredmények. a MADRS-összpontszámban bekövetkezett
változás esetén, a 4hetesklinikai vizsgálatokban (variancia-kovariancia-elemzés, a
vizsgálat megkezdésekor észlelt adat alapján végzett elemzés*)
Alegkisebb
négyzetes Legkisebb
becslés négyzetes
Átlag átlagában becslés
A vizsgálat Terápiás A betegek
§ kiindulásipontszám bekövetkezett átlagában
száma csoport száma
(SD) változás a mutatkozó
vizsgálat különbség
megkezdésétől (95%-os CI)†
a 4.hétig (SE)
Spravato 56mg+ -4,3 115 37,4 (4,8) -18,9(1,3) # oralis AD (-7,8, -0,8) Spravato 84mg+ -1,2 TRD3001 114 37,8 (5,6) -16,2(1,3) # oralis AD (-4,7, 2,3) Oralis AD + 113 37,5 (6,2) -14,7(1,3) placebo orrspray Spravato (56mg -3,5 vagy 84mg) + 114 37,0(5,7) -17,7(1,3) (-6,7, -0,3)‡ TRD3002 oralis AD Oralis AD + 109 37,3 (5,7) -14,3(1,3) placebo orrspray Spravato (28mg, 56mgvagy -2,9 72 35,5 (5,9) -10,1 (1,7) # TRD3005 84mg) + oralis (-6,5, 0,6) (≥ 65év) AD Oralis AD + 65 34,8 (6,4) -6,8 (1,7) placebo orrspray SD=szórás; SE=átlag szórása (standard error); CI=konfidenciaintervallum; AD=antidepresszáns * A vizsgálat megkezdésekor észlelt adat felhasználásával végzett ANCOVA-analízis, ami azt jelenti, hogy azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a kezelést, azt feltételezték, hogy a depresszió szintje visszatér a kiindulási szintre (vagyis a depresszió szintjeugyanaz, mint a kezelés elkezdése előtt). § Nasalisan adott eszketamin vagy placebo; oralis AD = egy újonnan elkezdett antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) † A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége (Spravato + oralis AD mínusz oralis AD + placebo orrspray) ‡ Terápiás csoport, ami statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt (szuperioritás), mint az oralis AD + placebo orrspray # Medián torzítatlan becslés (vagyis az oralis AD + placebo orrspray-től való különbség legkisebb négyzetes becslés átlagának súlyozott kombinációja, és 95%-os flexibilis konfidenciaintervallum
Válaszadási és remissziós arány
Meghatározása szerint a válaszreakció a MADRS-összpontszámnak az indukciós fázis kiindulási értékéhez viszonyított, ≥50%-os csökkenése volt. A MADRS-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése alapján a TRD3001, TRD3002 és TRD3005vizsgálatokban azoknak a
betegeknek az aránya, akik válaszreakciót mutattak az eszketaminplusz oralis antidepresszáns kezelésre, a 4heteskettősvak, indukciós fázis alatt mindvégig nagyobb volt, mint az oralis antidepresszáns plusz placebo orrspray esetén (6.táblázat).
Definíciója szerint a remisszió a 12vagy annál kisebb MADRS-összpontszám volt. Az eszketamin plusz oralis antidepresszánssal kezelt betegek nagyobb aránya volt remisszióban mindhárom vizsgálatban a 4heteskettősvak, indukciós fázis végén, mint akiket oralis antidepresszáns plusz placebo orrspray-vel kezeltek (6.táblázat).
6.táblázat: Válaszadási és remissziós aránya 4hetesklinikai vizsgálatokban, ami a vizsgálat
megkezdésekor észlelt adat*alapján végzett elemzésen alapul
A betegek száma (%)
†
Válaszadási arány Remisszió
‡
A vizsgálat Terápiás s ráta
§
száma csoport 24óra 1.hét 2.hét 3.hét 4.hét 4.hét
Spravato 20 21 29 52 61 40 56mg+ oralis (17,4%) (18,3%) (25,2%) (45,2%) (53,0%) (34,8%) AD Spravato 17 16 25 33 52 38 TRD3001 84mg+ oralis # (14,9%) (14,0%) (21,9%) (28,9%) (45,6%) (33,3%) AD Oralis AD + 8 5 15 25 42 33 placebo (7,1%) (4,4%) (13,3%) (22,1%) (37,2%) (29,2%) orrspray Spravato 56mgvagy 18 15 29 54 70 53 84mg+ oralis (15,8%) (13,2%) (25,4%) (47,4%) (61,4%) (46,5%) TRD3002 AD Oralis AD + 11 13 23 35 52 31 placebo (10,1%) (11,9%) (21,1%) (32,1%) (47,7%) (28,4%) orrspray TRD3005 Spravato Nem (≥65év) 28mg, 56mg 4 4 9 17 11 értelmezh vagy 84mg+ (5,6%) (5,6%) (12,5%) (23,6%) (15,3%) ető oralis AD Oralis AD + 3 8 8 8 4 placebo NA (4,6%) (12,3%) (12,3%) (12,3%) (6,2%) orrspray AD = antidepresszáns NA = nem áll rendelkezésre * A vizsgálat megkezdésekor észlelt adat, ami azt jelenti, hogy azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a kezelést, azt feltételezték, hogy a depresszió szintje visszatér a kiindulási szintre (vagyis a depresszió szintje ugyanaz, mint a kezelés elkezdése előtt). § Nasalisan adott Spravato vagy placebo; oralis AD = egy újonnan elkezdett antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin). † Meghatározása szerint a válaszreakció a MADRS-összpontszámnak a kiindulási értékéhez viszonyított, ≥50%-os csökkenése volt. ‡ Definíciója szerint a remisszió a ≤12 MADRS-összpontszám volt. # Az első dózis Spravato 56mg+ oralis AD volt.
Terápiarezisztens depresszió –hosszan tartó vizsgálatok
Relapszusprevenciós vizsgálat Az antidepresszáns hatásosságának fennmaradását igazolták egy relapszusprevenciós vizsgálatban. A SUSTAIN-1vizsgálat (TRD3003) egy hosszan tartó, randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportú, aktívkontrollos, többcentrumos, relapszusprevenciós vizsgálat volt. Az elsődleges végpont a relapszusig eltelt idő volt, ami alapján a depresszív relapszus prevenciójátértékelték. Összesen 705beteget vontak be a vizsgálatba. 437beteget közvetlenül vontak be, 150beteget a TRD3001 vizsgálatból, 118beteget a TRD3002vizsgálatból irányítottak át. A közvetlenül bevont betegeknek
eszketamint(56mgvagy 84mg, hetente kétszer) plusz oralis antidepresszánst adtak egy 4hetes, nyílt elrendezésű, indukciós fázisban. A nyílt elrendezésű indukciós fázis végén a betegek 52%-a volt remisszióban (a MADRS-összpontszám ≤12), és a betegek 66%-a reagált a kezelésre (a MADRS-összpontszám ≥50%-os javulása). A kezelésre reagáló betegeknél (455) egy 12hetes optimalizációs fázisban folytatták az eszketaminplusz oralis antidepresszáns kezelést. Az indukciós fázis után a betegek 4hétig hetente kapták az eszketamint, és a 8.héttől kezdve az adagolási gyakoriság meghatározására egy algoritmust alkalmaztak (a MADRS-pontszám alapján). A remisszióban lévő betegeket (vagyis a MADRS-összpontszám ≤12) minden másodikhéten kezelték, ugyanakkor, ha a MADRS-összpontszám 12fölé emelkedett, akkor az adagolási gyakoriságot a következő 4hétben heti alkalmazásra növelték, azzal a céllal, hogy a beteget a válaszreakció/remisszió fenntartásához szükséges legalacsonyabb adagolási gyakoriságszerint kezeljék. A 16heteskezelési időszak végén a stabil remisszióban lévő (n=176) vagy stabil válaszreakciót adó (n=121) betegeket randomizálták az eszketamin-kezelésfolytatására, vagy az eszketamin-kezelésleállítására és placebo orrspray-re történő váltásra. Definíciója szerint a stabil remisszió a ≤12 MADRS-összpontszám volt az optimalizációs fázis utolsó 4hete közül legalább 3-ban, és meghatározása szerint a stabil válaszreakció a MADRS-összpontszámnak a kiindulási értékéhez viszonyított, ≥ 50%-os csökkenése volt az optimalizációs fázis legutolsó2hetében, de nem a stabil remisszió alatt.
Stabil remisszió Azoknál a stabil remisszióban lévő betegeknél, akiknél folytatták az eszketaminpluszoralis antidepresszáns kezelést, statisztikailag szignifikánsan hosszabbidőt észlelteka depresszív tünetek relapszusáig, mint azoknál a betegeknél, akik újonnan elkezdett oralis antidepresszánst (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray-t kaptak (1.ábra). Definíciója szerint a relapszus a MADRS-összpontszám ≥22, kétegymást követőhéten keresztül vagy a hospitalizáció a depresszió súlyosbodása miatt, vagy bármilyen egyéb, olyan klinikailag jelentős esemény, ami relapszusra utal. A relapszusig eltelt medián időtartam az újonnan elkezdett oralis antidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) plusz placebo orrspray csoport esetén 273nap volt, míg a medián nem volt becsülhető az eszketaminplusz oralis antidepresszáns esetén, mivel ebben a csoportban soha nem került elérésre az 50%-os relapszusráta.
1. ábra: A relapszusig eltelt idő a stabil remisszióban lévő betegeknél a TRD3003
vizsgálatban (teljes analízis halmaz)
A stabil remisszióban lévő betegeknél a Kaplan–Meier-féle becslés alapján a relapszusráta a 12és a 24heteskettősvak, követési időszak alatt sorrendben 13% és 32% volt az eszketamin, és 37% és 46% volt a placebo orrspray esetén.
Stabil válaszreakció A hatásossági eredmények szintén konzisztensek voltak azoknál a stabil válaszreakciót adó betegeknél, akiknél folytatták az eszketaminplusz oralis antidepresszáns kezelést, és a betegeknél statisztikailag szignifikánsan hosszabbidőt észlelteka depresszív tünetek relapszusáig, mint azoknál a betegeknél, akik újonnan elkezdett oralis antidepresszánst (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) pluszplacebo orrspray-t kaptak (2.ábra). A relapszusig eltelt medián időtartam (88nap) az újonnan elkezdett oralisantidepresszáns (SNRI: duloxetin, retard venlafaxin; SSRI: eszcitaloprám, szertralin) pluszplacebo orrspray csoport esetén rövidebb volt, mint az eszketaminplusz oralis antidepresszáns csoportban (635nap).
2.ábra: A relapszusig eltelt idő a stabil válaszreakciót adó betegeknél a TRD3003
vizsgálatban (teljes analízis halmaz)
A stabil válaszreakciót adó betegeknél a Kaplan–Meier-féle becslés alapján a relapszusráta a 12és a 24heteskettősvak, követési időszak alatt sorrendben 21% és 21% volt az eszketamin, és 47% és 56% volt a placebo orrspray esetén.
A TRD3003vizsgálatba történő beválogatást megközelítőleg 2évre osztották el. A fenntartó fázis változó időtartamú volt, és addig folytatódott, amíg az adott betegnél relabáltak a depresszív tünetek, vagy bármilyen egyéb okból abbahagyta a kezelést, vagy a vizsgálat befejeződött, mert a szükséges számú relapszusesemény elérésre került. Az expozíciók számát befolyásolta a vizsgálat leállítása az időközi analízis alapján előre meghatározott relapszusokszámának elérésekor. Egy kezdeti, 16hetes eszketamin plusz oralis antidepresszáns kezelés után az eszketamin-expozíció medián időtartama a fenntartó fázisban 4,2hónap volt (tartomány: 1nap-21,2hónap) aSpravato-valkezelt betegeknél (stabil remisszió és stabil válaszreakció). Ebben a vizsgálatban a betegek 31,6%-a kapott eszketamint több mint 6hónapig, és a betegek 7,9%-a kapott eszketamint több mint 1évig a fenntartó fázisban.
Adagolási gyakoriság A fenntartó fázis időtartamának nagy része alatt alkalmazott adagolási gyakoriságot a 7.táblázat mutatja. A Spravato-ra randomizált betegek közül 60% kapott 84mg-os, és 40% kapott 56mg-os dózist.
7.táblázat: A fenntartó fázis időtartamának nagy része alatt alkalmazott adagolási
gyakoriság (TRD3003vizsgálat)
Stabil remisszió Stabil reszponderek
Oralis AD + Oralis AD +
Spravato + placebo Spravato + placebo
oralis AD orrspray oralis AD orrspray
(N=90) (N=86) (N=62) (N=59)
Jellemző adagolási
gyakoriság
Hetente 21 (23,3%) 27 (31,4%) 34 (54,8%) 36(61,0%) Kéthetente 62 (68,9%) 48 (55,8%) 21 (33,9%) 19 (32,2%) Hetente vagy kéthetente 7 (7,8%) 11 (12,8%) 7 (11,3%) 4 (6,8%)
TRD3013-vizsgálat (ESCAPE-TRD)
A Spravato hatásosságát egy hosszú távú, randomizált, nyílt elrendezésű, aktívkontrollos vizsgálatban (TRD3013) értékelték,aholaz alkalmazott kezelés az értékelő által nem volt ismert, és ahol az eszketaminttartós hatású/retard(XR)kvetiapinnel hasonlították össze 676, terápiarezisztens depresszióban szenvedő olyan felnőtt betegnél (18–74éves), akik folytatták az aktuálisoralis antidepresszáns (egy SSRI vagy SNRI) szedését. A betegek flexibilisen adagolt eszketamin-kezelést (28, 56 vagy 84mg) vagy kvetiapinXR-t kaptak, a vizsgálat megkezdésének időpontjában érvényes alkalmazási előírásban javasolt adagolással összhangban.
Az elsődleges hatásossági végpont a remisszió volt (MADRS-összpontszám ≤10) a 8.héten, és a legfontosabb másodlagos végpont a fennmaradó relapszusmentesség volt a 8.heti remisszió utáni 32.hétig. Definíciója szerint a relapszusa 22 vagy annál magasabb MADRS-összpontszám volt két, egymást követőhéten, vagy a depresszió romlása miatti hospitalizáció, vagy bármilyen más, relapszusra utaló, klinikailag jelentős esemény.
A vizsgálat megkezdésekor a betegeknél ademográfiai jellemzők és betegségjellemzőkhasonlóak voltak az eszketaminplusz oralis antidepresszáns, valaminta kvetiapinXRplusz oralis antidepresszáns csoportnál. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos MADRS-összpontszám(SD)31,4 (6,06) volt az eszketaminpluszoralis antidepresszáns csoportban, és 31,0 (5,83) volt a kvetiapin XR plusz oralis antidepresszáns csoportban.
Az eszketaminplusz oralis antidepresszáns esetében igazolt a klinikailag jelentős és statisztikai szuperioritás a kvetiapin XR plusz oralis antidepresszánssal szemben, mind az elsődleges (8.táblázat), mind a legfontosabb másodlagos (9.táblázat) hatásossági végpont esetén.
a
8.táblázat: A TRD3013-vizsgálat elsődleges hatásossági eredményei
Terápiás csoport Spravato + oralis AD kvetiapin XR +oralis AD
Remisszióban lévő betegek 91/336 (27,1%) 60/340 (17,6%) száma a 8.héten Korrigált kockázati különbség 9,5 (3,3; 15,8) – százalékban kifejezve (95%-os b CI) c P-érték P=0,003 – CI = konfidenciaintervallum; AD = antidepresszáns; XR (extended release) = tartós hatású/retard a Egy olyan beteget, aki abbahagyta a vizsgálati kezelést a 8.hét előtt, negatív kimenetelűnek értékeltek (azaz remisszióba nem kerülőnek). Azoknál a betegeknél, akiknél a MADRS-eredmények nem álltak rendelkezésre a 8.heti kontrollvizsgálatkor, de akiknél nem hagyták abba a vizsgálati kezelést, vagy nem kerültek kizárásra a vizsgálatból a 8.hét előtt, a MADRS utolsó észlelt adatát vették figyelembe. b A Mantel-Haenszel-teszt felméri a kockázatban mutatkozó különbséget, korcsoportonként stratifikálva (18-64;≥ 65), és az alkalmazott kezelések sikertelenségének teljes számát. Ez a becsült különbség jelzi az eszketamin előnyét. c Korcsoportokra (18-64; ≥ 65) és a terápiás sikertelenségek teljes számára korrigált Cochran–Mantel–Haenszel-(CMH) teszt.
a
9.táblázat: A TRD3013-vizsgálat legfontosabb másodlagos hatásossági eredményei
Terápiás csoport Spravato + oralis kvetiapinXR+ oralis AD
antidepresszáns
Azoknak a betegeknek a száma, 73/336 (21,7%) 48/340 (14,1%) akik a 8.héten remisszióban voltak, és a32.héten relapszusmentesek Korrigált kockázati különbség 7,7 (2,0; 13,5) – százalékban kifejezve (95%-os b CI) c P-érték P=0,008 – CI = konfidenciaintervallum; AD = antidepresszáns; XR (extended release) = tartós hatású/retard a Egy olyan beteget, aki abbahagyta a vizsgálati kezelést, negatív kimenetelűnek értékeltek. Azoknál a betegeknél, akiknél a MADRS-eredmények nem álltak rendelkezésre a 8.heti kontrollvizsgálatkor, de akiknél nem hagyták abba a vizsgálati kezelést, vagy nem kerültek kizárásra a vizsgálatból a 8.hét előtt, a MADRS utolsó észlelt adatát vették figyelembe. b A Mantel-Haenszel-teszt felméri a kockázatban mutatkozó különbséget, korcsoportonként stratifikálva (18-64;≥ 65), és az alkalmazott kezelések sikertelenségének teljes számát. Ez a becsült különbség jelzi az eszketamin előnyét. c Korcsoportokra (18-64; ≥ 65) és a terápiás sikertelenségek teljes számára korrigált Cochran–Mantel–Haenszel-(CMH) teszt.
A 32hetes terápiás periódus alatt a kezelés nemkívánatos eseményekmiatti, hatásosság hiánya miatti, valamint összesített abbahagyásának aránya sorrendben 4,2%, 8,3% és 23,2% volt az eszketaminplusz oralis antidepresszáns csoportban, és sorrendben 11,5%, 15,0% és 40,3% volt a kvetiapin XR plusz oralisantidepresszáns csoportban.
Terápiarezisztens depresszió –rövid ideig tartóvizsgálat japán származású betegeknél
A Spravato hatásosságát értékelték egy rövid ideig tartó (4hetes), randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (TRD2005) is, 202, terápiarezisztens depresszióban szenvedő felnőtt japán betegnél. A betegek egy 4hetes, fix dózisú, 28mg-os, 56mg-os, 84mg-os indukciós eszketamin-kezelést vagy placebo orrspray-t kaptak az aktuális oralis antidepresszáns folytatása mellett. Az elsődleges hatásossági végpont a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 28.napig bekövetkezett változás volt. A betegek kiindulási demográfiaijellemzői, valamint betegségjellemzői hasonlóak voltak az eszketaminplusz antidepresszáns és a placebo orrspray plusz antidepresszáns csoport között.
A TRD2005-vizsgálatban,a vizsgálat megkezdésétől a 4hetes indukciós fázis végéig,a MADRS-összpontszámban bekövetkezett változásban nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget bármelyik eszketamin plusz oralis antidepresszáns dózis esetén az oralis antidepresszáns plusz placebo orrspray-hez képest(10.táblázat).
10.táblázat: Elsődleges hatásossági eredmények a MADRS-összpontszámban
bekövetkezett változás esetén, japánszármazásúbetegeken végzett4hetes
TRD2005-vizsgálatban (ismételt mérések kevert modellje)
A vizsgálat Legkisebb
megkezdésétől a négyzetes
Átlag
4.hétig a legkisebb becslés
A betegek kiindulási
Terápiás csoport négyzetes becslés átlagában
száma pontszám
átlagában mutatkozó
(SD)
bekövetkezett átlagos különbség
†,#
változás (SE) (90%-os CI)
-1,0 Spravato 28mg + oralis AD 41 38,4 (6,1) -15,6 (1,8) -5,77; 3,70 0,6 Spravato 56mg + oralis AD 40 37,9 (5,4) -14,0 (1,9) -4,32;5,47 -0,9 Spravato 84mg + oralis AD 41 35,9 (5,3) -15,5 (1,8) -5,66; 3,83 Oralis AD + placebo 80 37,7 (5,7) -14,6 (1,3) orrspray SD = szórás; SE = átlag szórása (standard error); CI = konfidenciaintervallum; AD = antidepresszáns. † A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége (Spravato + oralis AD mínusz oralis AD + placebo orrspray). # A konfidenciaintervallum a Dunnett-féle korrekción alapul.
Terápiarezisztens depresszió –rövidideig tartóvizsgálat kínai származású betegeknél
A Spravato hatásosságátértékeltékegy rövid ideig tartó(4hetes) randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (TRD3006) is,252terápiarezisztens depresszióban szenvedő felnőtt betegnél (224kínai beteg, 28nem kínai beteg).
A betegek 4hetes, indukciós, flexibilisdózisú (56mg vagy 84mg) eszketamin-kezeléstvagy placebo orrspray-t kaptakaz újonnan megkezdett orális AD mellett. Az elsődleges hatásossági végpont a MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 28.napig bekövetkezett változás volt. A betegek kiindulási demográfiai jellemzői, valamint betegségjellemzői hasonlóak voltak az eszketamin plusz antidepresszáns és a placebo orrspray plusz antidepresszáns csoport között.
A TRD3006 vizsgálatbana vizsgálat megkezdésétől a 4hetes indukciós fázis végéig a MADRS-összpontszámban bekövetkezett változásban nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbségetösszehasonlítva az eszketaminplusz oralis antidepresszánsés oralis antidepresszánsplusz placebo orrspraycsoportokat(lásd 11.táblázat).
11.táblázat:Elsődleges hatásossági eredmények a MADRS-összpontszámban bekövetkezett
változás esetén, a 4hetes TRD3006 vizsgálatban(ismételt mérések kevert modellje)
A vizsgálat Legkisebb
megkezdésétől a négyzetes
Átlag
4.hétig a legkisebb becslés
A betegek kiindulási
Terápiás csoport # négyzetes becslés átlagában
száma pontszám
átlagában mutatkozó
(SD)
bekövetkezett átlagos különbség
†
változás (SE) (95%-os CI)
Minden beteg
Spravato (56mg vagy84mg) -2,0 124 36,5 (5,21) -11,7 (1,09) +oralisAD -4,64; 0,55 OralisAD + placebo orrspray 126 35,9 (4,50) -9,7 (1,09)
Kínai populáció
Spravato (56mg vagy84mg) -0,7 110 36,2 (5,02) -8,8(0,95) +oralis AD -3,35; 1,94 OralisAD + placebo orrspray 112 35,9 (4,49) -8,1 (0,95) SD=szórás; SE=átlag szórása (standard error); CI=konfidenciaintervallum; AD=antidepresszáns. # Két beteg nem kapott oralis AD-t és nem volt a hatásossági analízisbebevonva † A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége (Spravato + oralis AD mínusz oralis AD + placeboorrspray).
Apszichiátriai sürgősségi állapot akut, rövid távú kezelésemajor depresszív zavar esetén
A Spravato-t két azonos, III.fázisú, rövid ideig tartó (4 hetes) randomizált, kettősvak, többcentrumos placebokontrollos vizsgálatban értékelték, az Aspire I (SUI3001) és az Aspire II (SUI3002) vizsgálatban, olyan közepesen súlyos-súlyos major depresszív zavarban(MADRS-összpontszám >28) szenvedő felnőtt betegeknél, akik igenlő választ adtak a MINI kérdőív B3-as kérdésére („Gondol [akár pillanatnyilag] arra, hogy ártson magának vagy bántalmazza vagy megsebesítse magát: legalább részben abból a célból,vagy annak a tudatában, hogy ennek következtében meghalhat; illetve gondol-eöngyilkosságra [azaz, hogy megöli magát]?”) és a B10-es kérdésre („Szándékozott elkövetni öngyilkosságot az elmúlt 24órában?”). Ezekben a vizsgálatokban a betegeket84mgeszketaminnal kezeltékvagy placebo orrspray-t kaptak hetente kétszer, 4héten keresztül. Minden beteg átfogó hagyományos kezelést (standard of care–SOC) kapott, beleértve akezdeti kórházi bentfekvést, és egy újonnan elkezdett vagy optimalizált oralis antidepresszáns-kezelést (AD-kezelést: ADmonoterápiátvagy AD plusz kiegészítést), a vizsgálatot végző meghatározása szerint. Az orvosi vélemény szerint az akut pszichiátriai kórházi kezelés klinikailag indokolt volt az alany azonnali öngyilkossági veszélyeztetettsége miatt.Az első dózis után megengedett volt egy egyszeri dóziscsökkentés 56mg eszketaminraazoknál a betegeknél, akik nem képesektolerálni a 84mg-os dózist.
A SUI3001-és a SUI3002-vizsgálatban a betegeknél a kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemzői hasonlóak voltak az eszketaminplusz hagyományos kezelés és aplacebo orrspray plusz hagyományos kezelés csoportjában. A betegek medián életkora 40év volt (tartomány: 18–64év), 61%-uk nő volt, 73%-uk fehér bőrű,6%-uk fekete bőrű volt, és a betegek 63%-ának volt korábban legalább egy öngyilkossági kísérlete. A vizsgálatba való belépés előtt a betegek 92%-a kapott antidepresszáns-kezelést. A vizsgálatalatt,a hagyományos kezelés részeként,a betegek 40%-a kapott antidepresszáns-monoterápiát, a betegek 54%-a kapott antidepresszáns plusz kiegészítő terápiás rendet, és 6%-a kapott antidepresszáns-monoterápiát és antidepresszáns plusz kiegészítő terápiás rendet is.
Az elsődleges hatásossági mérőszáma major depresszív zavar tüneteinek csökkenése volt, amit a MADRS-összpontszámmalmértek, 24órával (2.nap) az első dózis után, a kiindulási értékhez viszonyítva.
A SUI3001-és a SUI3002-vizsgálatban a Spravato plusz hagyományos kezelés az elsődleges hatásossági mérőszám alapjánstatisztikailag jobb volt (szuperioritás), mint a placebo orrspray plusz hagyományos kezelés (lásd 12.táblázat).
12.táblázat:Elsődleges hatásossági eredmények a MADRS-összpontszámbanmegadva –az első
dózis után 24órával bekövetkezett változás, a kiindulási értékhez viszonyítva
(SUI3001-és SUI3002-vizsgálat) (ANCOVA, a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat
*
alapján végzett elemzés )
Legkisebb
négyzetes
becslésben
bekövetkezett Legkisebb
változás az négyzetes
első dózis után becslés
Átlagos 24órával,a átlagában
A A kiindulási kiindulási mutatkozó
vizsgálat betegek pontszám értékhez különbség
‡ §
száma Terápiás csoport száma (SD) képest (SE) (95%-os CI)
-3,7 1-es # Spravato 84mg + SOC 112 41,2 (5,87) -15,7 (1,05) (-6,41, -0,92) vizsgálat P = 0,006 (SUI3001) Placebo orrspray + SOC 112 41,0 (6,29) -12,1 (1,03) – -3,9 # 2-es Spravato 84mg + SOC 114 39,5 (5,19) -15,9 (1,02) (-6,65, -1,12) vizsgálat P = 0,006 (SUI3002) Placebo orrspray + SOC 113 39,9 (5,76) -12,0 (1,06) –
Összesített -3,8 Spravato 84mg + SOC 226 40,3 (5,60) -15,8 (0,73) 1-es és (-5,69, -1,82) 2-es Placebo orrspray + SOC 225 40,4 (6,04) -12,1 (0,73) – vizsgálat SD=szórás; SE=átlag szórása (standard error); LS=legkisebb négyzetes becslés átlaga; CI=konfidenciaintervallum; SOC=hagyományos kezelés * A vizsgálat megkezdésekor észlelt adat felhasználásával végzett ANCOVA analízis: A SUI3001-vizsgálatban 2betegnek (csoportonként1betegnek) nem volt 2.napi (24órával az első dózis utáni) MADRS-összpontszáma;a SUI3002-vizsgálatban 6betegnek (4betegnekaz eszketamin-és 2betegnek a placebo-csoportban) nem volt 2.napi (24órával az első dózis utáni) MADRS-összpontszáma. Ezeknél a betegeknél azt feltételezték, hogy a depresszió szintje visszatér a kiindulási szintre (vagyis a depresszió szintje ugyanaz, mint a kezelés elkezdésekor), és a kiindulási MADRS-összpontszámmal végezték el az elemzést. ‡ Nasalisan alkalmazott eszketamin vagy placebo § A legkisebb négyzetes becslés átlagában a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége a két terápiás csoport között (Spravato + SOC mínusz placebo orrspray + SOC). # Terápiás csoport, ami statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt (szuperioritás), mint a placebo orrspray + SOC
A MADRS-összpontszámban a vizsgálat megkezdésétől a 2.napig (az első dózis után 24órával) bekövetkezett változásban megmutatkozó, kezelések közti különbség (95%-os CI) az eszketamin+ hagyományos kezelés és a placebo + hagyományos kezelés között -4,70 (-7,16; -2,24) volt a korábban öngyilkossági kísérletet jelentő szubpopuláció esetén (N = 284),és -2,34 (-5,59; 0,91) volt a korábban öngyilkossági kísérletet nem jelentő szubpopuláció esetén (N = 166).
A terápiás válasz időbeli lefolyása Mind a SUI3001-, mind a SUI3002-vizsgálatban az eszketaminplacebóhoz viszonyított,kezelések közti különbségét a 4.órában kezdték megfigyelni. A 4.óra és a 25.nap (a terápiás fázis vége)között mind az eszketamin-, mind a placebocsoport tovább javult. A két csoport közti különbség többnyire megmaradt, de úgy tűnt, nem növekszik a 25.napig eltelt idő alatt. A 3.ábra a MADRS-összpontszám változásának, mintelsődleges hatásossági mérőszám időbeni lefolyását mutatja, az összesített SUI3001-és SUI3002-vizsgálatban.
3.ábra: A legkisebb négyzetes becslés átlagánaka vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változása
az idő függvényében, a MADRS-összpontszám tekintetében, a SUI3001-és
SUI3002-vizsgálatban* (összesített adatok, biztonságossági analízis halmaza) –
variancia-kovariancia-és a vizsgálat megkezdésekor észlelt adat alapján végzett elemzés
* Megjegyzés: Ezekben a vizsgálatokban az első dózis után megengedett volt egy egyszeri dóziscsökkentés 56mg Spravato-ra azoknál a betegeknél, akik nem képeses tolerálni a 84mg-os dózist. Megközelítőleg a betegek 16%-ánál csökkentették a Spravato adagolását hetikétszer 84 mg-ról heti kétszer 56mg-ra.
Remissziós ráták A III.fázisú vizsgálatokban a remissziót elért betegek (MADRS-összpontszám ≤12 a vizsgálat bármelyik adott időpontjában) aránya a 4hetes kettősvak terápiás fázis alatt minden időpontban magasabb volt az eszketamin+ hagyományos kezeléscsoportban, mint a placebo + hagyományos kezeléscsoportban(13.táblázat).
13.táblázat:A major depresszív zavar (MDD)remisszióját elért betegek; kettősvak terápiás
fázis; teljes hatásossági analízis halmaza
Összesített vizsgálatok
SUI3001 SUI3002
(SUI3001 és SUI3002)
Placebo + Spravato+ Placebo + Spravato + Placebo + Spravato + SOC SOC SOC SOC SOC SOC 112 112 113 114 225 226
1.nap, 4órával az első
dózis után
Betegek, akiknél az 9 (8,0%) 12 (10,7%) 4 (3,5%) 12 (10,5%) 13 (5,8%) 24 (10,6%) MDD remisszióba került
2.nap, 24órával az első
dózis után
Betegek, akiknél az 10 (8,9%) 21 (18,8%) 12 (10,6%) 25 (21,9%) 22 (9,8%) 46 (20,4%) MDD remisszióba került
25.nap (adagolás előtt)
Betegek, akiknél az 38 46 (41,1%) 31 (27,4%) 49 (43,0%) 69 (30,7%) 95 (42,0%) MDD remisszióba került (33,9%)
25.nap (4órával az
adagolás után)
Betegek, akiknél az 42 60 (53,6%) 42 (37,2%) 54 (47,4%) 84 (37,3%)114 (50,4%) MDD remisszióba került (37,5%) SOC=hagyományos kezelés Megjegyzés: A remisszió a ≤12 MADRS-összpontszámon alapul. Úgy számolták, hogy azok a betegek, akik nem feleltek meg ezeknek a kritériumoknak, vagy az időpont előtt bármilyen okból abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, nincsenek remisszióban.
Az öngyilkossági hajlamra gyakorolt hatások Összességében a betegek mindkét csoportban azt tapasztalták, hogy a „klinikai összbenyomás –az öngyilkossági hajlam súlyossága (javított verzió)”(Clinical Global Impression –Severity of Suicidality -revised–CGI-SS-r) skálával mérve a 24órás végponton, javult az öngyilkossági hajlamuk súlyossága, noha nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a terápiás csoportok között.
Az eszketaminöngyilkosság megelőzésében mutatott hosszú távú hatásosságát nem igazolták.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Spravato vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a major depresszív zavar kezelése esetén (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az orrspray formájában adott 84mgeszketamin átlagos abszolút biohasznosulása megközelítőleg 48%.
Az eszketamin a nasalis alkalmazás után gyorsan felszívódott az orrnyálkahártyáról, és egy 28mg-os dózis után 7percen belül mérhető volt a plazmában. A maximális plazmakoncentráció (tmax) eléréséig eltelt idő tipikusan 20–40perca terápiás ülés utolsó orrspray-e után(lásd 4.2pont).
A 28mg-os, 56mg-os és 84mg-os dózisok az eszketamin-orrspray maximális plazmakoncentrációjának (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének dózisfüggő emelkedését idézték elő.
Az eszketamin farmakokinetikai profilja egyetlen dózisés ismételt dózisok alkalmazása után hasonló, és nincs akkumuláció a plazmában, amikor az eszketamint hetente kétszer alkalmazzák.
Eloszlás
Az eszketamin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata intravénás beadás után 709 liter.
A teljes eszketamin-koncentráció proteinekhez kötődő aránya a humán plazmában átlagosan 43–45%. A plazmafehérjékhez történő eszketamin-kötődés mértéke nem függ a máj-vagy vesefunkciótól.
Az eszketamin nem szubsztrátja a P-glikoprotein transzportereknek (P-gp; multidrug rezisztencia protein1), az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP) vagy a szerves anion-transzporter (OATP) 1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Az eszketamin nem gátolja ezeket a transzportereket vagy a multidrugés toxin-extrúziós transzporter 1-et (MATE1) és MATE2-K-t vagy a szerves kation-transzporter 2-t (OCT2), OAT1-et vagy OAT3-t.
Biotranszformáció
Az eszketamin nagymértékben a májban metabolizálódik. Az eszketamin elsődleges metabolikus útvonala a humán hepaticus mikroszómákban a noreszketamin kialakulásához vezető N-demetiláció. Az eszketamin N-demetilációjáért felelős fő citokróm P450 (CYP) enzimek a CYP2B6 és a CYP3A4. Más CYP-enzimek, köztük a CYP2C19 és a CYP2C9 kisebb mértékben vesznek részt benne. Ezt követően a noreszketamin CYP-dependens útvonalakon keresztül egyéb metabolitokká metabolizálódik, melyek közül néhány glükuronizáción megy keresztül.
Elimináció
Az intravénásan adott eszketamin átlagos clearance-e megközelítőleg 89l/óra volt. Miután a nasalis alkalmazást követően a Cmaxelérésre került, a plazma eszketamin-koncentráció csökkenése az első néhányórában gyors volt, majd ezt követően fokozatossá vált. Az orrspray formájában történő alkalmazás után az átlagos terminális felezési idő általában 7–12óra közé esett.
Izotóppal jelölt eszketamin intravénás alkalmazása után a beadott radioaktivitás 78%-a volt visszanyerhető a vizeletből és 2%-a székletből. Az izotóppal jelölt eszketamin szájon át történő alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 86%-a volt visszanyerhető a székletből és 2%-a vizeletből. A visszanyert radioaktivitást elsősorban az eszketamin metabolitok adták. Az intravénás és szájon át történő alkalmazás esetén a dózis < 1%-a választódott ki a vizeletbe változatlan gyógyszer formájában.
Linearitás/nem-linearitás
Az eszketamin-expozíció a 28mg–84mg-os dózisok között dózisfüggően emelkedik. A Cmaxés az AUC-értékek emelkedése a 28mg-os és 56mg-os vagy 84mg-os dózisok között a dózisarányosnál kisebb, de az 56mg-os és 84mg-os dózisok között majdnem dózisarányos volt.
Kölcsönhatások
Más gyógyszerek eszketaminra gyakorolt hatása
Hepaticus enziminhibitorok Egészséges vizsgálati alanyoknak a hepaticus CYP2B6-aktivitást gátló oralis tiklopidinnel történő előzetes kezelésének (naponta kétszer 250mg 9napig az eszketamin adása előtt és annak a napján), nem volt az orrspray formájában adott eszketamin Cmax-ára gyakorolt hatása. Az eszketamin AUC∞-je megközelítőleg 29%-kal növekedett. Az eszketamin terminális felezési idejét nem befolyásolta a tiklopidinnel végzett előzetes kezelés.
A hepaticus CYP3A4-aktivitást gátló klaritromicinnel történő előzetes kezelés (naponta kétszer 500mg 3napig az eszketamin adása előtt és annak a napján) megközelítőleg 11%-kal emelte a
nasalisan adott eszketamin átlagos Cmax-át, és körülbelül 4%-kal az átlagos AUC∞-át. Az eszketamin terminális felezési idejét nem befolyásolta a klaritromicinnel végzett előzetes kezelés.
Hepaticus enziminduktorok A szájon át adott rifampicinnel végzett előzetes kezelés (napi 600mg 5napig az eszketamin alkalmazása előtt), ami hatékonyan indukálja többféle hepaticus CYP-enzim, például a CYP3A4 és a CYP2B6aktivitását, az orrspray formájában adott eszketamin átlagos Cmax-értékét megközelítőleg 17%-kalés az AUC∞-értékét 28%-kal csökkentette.
Más orrspray készítmények Azoknak a fűpollen hatásának kitett betegeknek azoximetazolin orrspray-vel történő előzetes kezelése (0,05%-os oldat, 2bepermetezés, 1órával az eszketamin nasalis alkalmazása előtt), akiknek az anamnézisében allergiás rhinitis szerepel, csekély hatással volt az eszketamin farmakokinetikai tulajdonságaira.
Egészséges vizsgálati alanyoknak nasalisan adott mometazon-furoáttal történő előzetes kezelése (napi 200mikrogramm 2hétig, és az utolsó mometazon-furoát dózisalkalmazása 1órával az eszketamin nasalis alkalmazása előtt), csekély hatással volt az eszketamin farmakokinetikai tulajdonságaira.
Az eszketamin hatása más gyógyszerekre
Két héten át 84mg eszketamin heti kétszeri nasalis alkalmazása a hepaticus CYP3A4-szubsztrát oralis midazolám (egyszeri 6mg-os dózis) átlagos plazma AUC∞-jét megközelítőleg 16%-kal csökkentette.
Két héten át 84mg eszketamin heti kétszeri nasalis alkalmazása nem befolyásolta a hepaticus CYP2B6-szubsztrát oralis bupropion (egyszeri 150mg-os dózis) átlagos plazma AUC-jét.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65évesek és idősebbek) Az orrspray formájában adott eszketamin farmakokinetikai tulajdonságait idős, de egyébként egészséges vizsgálati alanyok és fiatalabb egészséges felnőttek esetén hasonlították össze. Egy 28mg-os dózis alkalmazása után mértátlagos eszketamin Cmax-és AUC∞-értékek sorrendben 21%-kal és 18%-kal magasabbak voltak az idős vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 65–81év), mint a fiatalabb felnőtt vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 22–50év). Egy 84mg-os dózis alkalmazása után mértátlagos eszketamin Cmax-és AUC-értékek sorrendben 67%-kal és 38%-kal magasabbak voltak az idős vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 75–85év), mint a fiatalabb felnőtt vizsgálati alanyoknál (az életkor-tartomány 24–54év). Az eszketamin terminális felezési ideje az idős és a fiatalabb felnőtt vizsgálati alanyoknál hasonló volt (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás Egy 28mg-os eszketamin-orrspray-dózis alkalmazása után az egészséges veseműködésű (kreatinin-clearance [CLCR] 88–140ml/perc) vizsgálati alanyokhoz képest az eszketamin Cmax-értéke átlagosan 20%–26%-kal nagyobb volt az enyhe(CLCR, 58–77ml/perc), közepes súlyos fokú(CLCR, 30–47ml/perc) vagy súlyosfokú(CLCR, 5–28ml/perc, nem dializált) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az AUC∞13%–36%-kal volt nagyobb az enyhe-súlyosfokúvesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Az orrspray formájában adott eszketaminnal nincs klinikai tapasztalat a dializált betegeknél.
Májkárosodás Az egy 28mg-os dózis alkalmazása után mérteszketamin Cmaxés AUC∞hasonló volt a Child-Pugh A stádiumú (enyhe) májkárosodásban szenvedő betegnél és az egészséges vizsgálati alanyoknál. Az eszketamin Cmaxés AUC∞sorrendben 8%-kal és 103%-kal nagyobb volt a Child-Pugh B stádiumú (közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegnél, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál.
Az orrspray formájában adott eszketaminnal nincs klinikai tapasztalat a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedőbetegeknél (lásd 4.2és 4.4pont).
Rassz Az eszketamin-orrspray farmakokinetikai tulajdonságait egészséges ázsiai vizsgálati alanyok és fehér bőrű vizsgálati alanyok között hasonlították össze. Egy egyszeri 56mg-os eszketamin dózis alkalmazása után mértátlagos plazma eszketamin Cmax-érték 14%-kal, azAUC∞-értékpedig33%-kal magasabb volt a kínai, mint a fehér bőrű vizsgálati alanyoknál.Átlagosan az eszketamin Cmax10%-kal alacsonyabb, az AUC∞17%-kal magasabb volt a koreai vizsgálati alanyoknál, mint a fehér bőrű vizsgálati alanyoknál.Egy populációs farmakokinetikai analízist végeztek, amelyben terápiarezisztens depresszióban szenvedő japán betegek, valamint egészséges japán vizsgálati alanyok vettek részt. Ezen analízis alapján,az alkalmazott dózis esetén a plazma-eszketaminra vonatkozóCmaxés AUC24ha japán vizsgálati alanyoknál megközelítőleg 20%-kal magasabb volt, mint a nem ázsiai vizsgálati alanyoknál. Az eszketamin átlagos terminális felezési ideje a plazmában az ázsiai betegeknél 7,1-8,9óra közé esett, és 6,8óra volt a fehér bőrű vizsgálati alanyoknál.
Nemés testtömeg A populációs farmakokinetikai analízis alapján nem figyeltek meg jelentős különbségeket az eszketamin-orrspray farmakokinetikai tulajdonságaiban a nem és a teljes testtömeg (>39–170kg) alapján.
Allergiás rhinitis Az orrspray formájában adott 56mg-os eszketamin dózis farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak azoknál az allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél, akik fűpollenhatásának voltak kitéve, mint az egészséges vizsgálati alanyoknál.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, neurotoxicitási, reproduktív toxicitási és karcinogén potenciálra kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A ketaminnal végzett állatkísérletek fejlődés alatti neurotoxicitásra utaló bizonyítékokat mutattak. Nem zárható ki annak lehetősége, hogy az eszketaminnak neurotoxikus hatásai vannak a fejlődő magzatra (lásd 4.6pont).
Genotoxicitás
A metabolikus aktivációval vagy anélkül végzett Ames tesztekben az eszketamin nem volt mutagén. Metabolikus aktiváció jelenlétében az eszketamin genotoxikus hatásait észlelték egy szűrővizsgálati jellegű in vitromikronukleusz tesztben. Ugyanakkor az intravénásan adott eszketamin nem mutatott genotoxikus tulajdonságokat egy in vivocsontvelő mikronukleusz tesztben patkányoknál és egy in vivoComet-tesztben patkány májsejtek esetén.
Reproduktív toxicitás
Egy patkányoknál nasalisan alkalmazott ketaminnal végzett embryo-foetalis fejlődés toxicitási vizsgálatban az utódokranézvenem volt ártalmasaz olyan dózisok melletti anyai toxicitás, amelyek az AUC-értékek alapján legfeljebb 6-szor magasabb expozíciót eredményeztek, mint a humán expozíció. Egy nyulaknál,nasalisan adott ketaminnal végzett embryo-foetalis fejlődés toxicitási vizsgálatban skeletalis malformatiókat észleltek, és az anyai toxikus dózisok mellett a magzati testtömeg csökkent. Az AUC-értékek alapján nyulaknál az expozíció a humán expozíciós tartományban volt.
Az enyhe–közepes mértékű anaesthesiát eredményező dózisokkal állatokon (beleértve a főemlősöket is) végzett, publikált kísérletek azt igazolták, hogy az anaestheticumok alkalmazása az agy gyors növekedési időszaka vagy a synaptogenesis alatt afejlődő agy sejtszámának csökkenését eredményezi,
ami tartós kognitív zavarokkal társulhat. Ezeknek a nem klinikai eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
citromsav-monohidrát nátrium-edetát nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
I.típusú üveg injekciós üveg,klórbutil gumidugóval. A feltöltött és ledugaszolt injekciós üveg egy kézzel aktivált orrspray-eszközbe van beszerelve. Az eszközzelkét bepermetezés végezhető.
Minden egyes csomagoláson belül mindegyik eszközegyesével,egy leforrasztott buborékcsomagolásbavan csomagolva.
1, 2, 3 vagy 6orrspray-eszközt tartalmazó csomagolás, vagyegy gyűjtőcsomagolás, ami 12db (4,3db-os csomagolás) vagy 24db (8,3db-os csomagolás) orrspray-eszközt tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 Különleges tárolási előírások
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/19/1410/001 (1db orrspray) EU/1/19/1410/002(2db orrspray) EU/1/19/1410/003(3db orrspray)
EU/1/19/1410/004(6db orrspray) EU/1/19/1410/005 (24db orrspray) EU/1/19/1410/006 (12db orrspray)
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2019. december 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2024. augusztus 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.