Sprycel 70 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

SPRYCEL 20 mg filmtabletta SPRYCEL 50 mg filmtabletta SPRYCEL 70 mg filmtabletta SPRYCEL 80 mg filmtabletta SPRYCEL 100 mg filmtabletta SPRYCEL 140 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

SPRYCEL 20 mg filmtabletta 20 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 27 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 50 mg filmtabletta 50 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 67,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 70 mg filmtabletta 70 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 94,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 80 mg filmtabletta 80 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 108 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 100 mg filmtabletta 100 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 135,0 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. SPRYCEL 140 mg filmtabletta 140 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 189 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

SPRYCEL 20 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „527” mélynyomással. SPRYCEL 50 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „528” mélynyomással. SPRYCEL 70 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „524” mélynyomással. SPRYCEL 80 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, háromszög alakú filmtabletta, egyik oldalán „BMS 80”, a másik oldalán „855” mélynyomással. SPRYCEL 100 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán „BMS 100”, a másik oldalán „852” mélynyomással. SPRYCEL 140 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, egyik oldalán „BMS 140”, a másik oldalán „857” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A SPRYCEL felnőtt betegek kezelésére javallott:  újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisban levő, krónikus myeloid leukaemia (CML) esetén,  krónikus, akcelerált vagy blasztos fázisú CML esetén olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is,  Ph+ akut lymphoblastos leukaemia (ALL) és lymphoblastos CML esetén, olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták. A SPRYCEL gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott:  újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is,  újonnan diagnosztizált Ph+ ALL esetén, kemoterápiával kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Felnőtt betegek A dazatinib ajánlott kezdeti dózisa CML krónikus fázisában naponta egyszer 100 mg. Az ajánlott kezdeti dózis akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott fázis) CML-ben vagy Ph+ ALL-ban naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (Ph+ CML-CP és Ph+ ALL) A gyermekeknek és serdülőknek történő adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, SPRYCEL filmtabletta vagy SPRYCEL por belsőleges

szuszpenzióhoz gyógyszerformában (lásd a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírását). A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján javasolt. A SPRYCEL-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat. A SPRYCEL filmtabletta és a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalens. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és akik át akarnak térni a SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való porról a SPRYCEL tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait. A SPRYCEL tabletta gyermekgyógyászati betegeknél javasolt kezdő napi adagját az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A SPRYCEL tabletta adagolása a Ph+ CML-CP-ben vagy

Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

a

Testtömeg (kg) Napi adag (mg)

10 — kevesebb mint 20 kg	40 mg
20 — kevesebb mint 30 kg	60 mg
30 — kevesebb mint 45 kg	70 mg

legalább 45 kg 100 mg a. A tabletta a 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni. A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ban vagy Ph+ ALL-ban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után [beleértve a teljes citogenetikai választ (CCyR), a jelentős molekuláris választ (MMR) és a mély molekuláris választ jelentő (4,5 log) MR4,5-öt is]. A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a SPRYCEL a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható. A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségben és por belsőleges szuszpenzióhoz (10 mg/ml szuszpenzió a feloldáskor) gyógyszerformában kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt. Dózisemelés A klinikai vizsgálatok során a CML-es vagy a Ph+ ALL-es felnőtt betegek ajánlott kezdeti dózisát naponta egyszer 140 mg-ra (CML krónikus fázisában) vagy naponta egyszer 180 mg-ra emelhették (előrehaladott CML fázisában vagy Ph+ ALL-ban) azoknál a betegeknél, akiknél a javallott kezdő adagolás mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetikai választ elérni. Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematologiai, citogenetikai és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

Dózis (napi maximális dózis)

Kezdő dózis Megemelt dózis

Tabletta 40 mg 50 mg

60 mg	70 mg
70 mg	90 mg
100 mg	120 mg

A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a SPRYCEL-t kemoterápiával kombinálva adják. Dózismódosítás mellékhatások felléptekor Myelosuppressio A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált szer adagolásának átmeneti felfüggesztésével, a dózis csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta, vagy vörösvértest transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén. A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat, míg a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó irányelveket a 4. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázatok alatti különálló bekezdések tartalmazzák.

3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén felnőtteknél

1 A kezelés az alábbi értékek eléréséig 9 felfüggesztendő: ANC ≥ 1,0 × 10 /l és a 9 thrombocytaszám ≥ 50 × 10 /l. 2 A kezelést az eredeti kezdő dózissal kell folytatni. 9 3 Ha a thrombocytaszám < 25 × 10 /l és/vagy az ANC 9 visszatérően < 0,5 × 10 /l több CML krónikus fázisa mint 7 napon át, az 1. lépés 9 felnőtteknél ANC < 0,5 × 10 /l és/vagy megismétlendő, és a kezelést 80 mg-os 9 (kezdő dózis 100 mg thrombocytaszám < 50 × 10 /l csökkentett dózissal kell folytatni naponta egyszer) naponta egyszer, a második epizód esetén. A harmadik epizód esetén a dózist tovább kell csökkenteni naponta egyszer 50 mg-ra (újonnan diagnosztizált betegeknél) vagy a kezelést fel kell függeszteni (olyan betegeknél, akik az előzetes terápiával szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták, beleértve az imatinib-kezelést is). 1 Ellenőrzendő, hogy a cytopenia kialakulása összefügg-e a leukaemiával (csontvelő aspirátummal vagy biopsziával). 2 Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: 9 ANC ≥ 1,0 × 10 /l és a 9 thrombocytaszám ≥ 20 × 10 /l és a kezelést az eredeti kezdő dózissal kell CML akcelerált vagy folytatni. blasztos fázisa és 9 ANC < 0,5 × 10 /l és/vagy Ph+ ALL felnőtteknél 9 thrombocytaszám < 10 × 10 /l 3 Ismételten fellépő cytopenia esetén az (kezdő dózis 140 mg

lépés megismétlendő, és a kezelést

naponta egyszer) napi egyszer 100 mg-ra (a második epizód jelentkezésekor) vagy napi egyszer 80 mg-ra (a harmadik epizód jelentkezésekor) csökkentett dózissal kell folytatni. 4 Ha a cytopenia kialakulása összefüggésbe hozható a leukaemiával, megfontolandó a dózis napi egyszer 180 mg-ra történő emelése. ANC: abszolút neutrophilsejt-szám (absolute neutrophil count)

4. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben

szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

1. Ha a cytopenia 3 hétnél Dózis (napi maximális adag)

hosszabb ideig áll fenn, Eredeti Első szintű Második szintű

ellenőrizze, hogy a cytopenia kezdő dózis dóziscsökkentés dóziscsökkentés

összefügg-e a leukaemiával Tabletta 40 mg 20 mg * (csontvelő aspiráció vagy 60 mg 40 mg 20 mg biopszia). 70 mg 60 mg 50 mg 100 mg 80 mg 70 mg 2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: 9 ANC ≥ 1,0 × 10 /l és a 9 thrombocytaszám ≥ 75 × 10 /l és a kezelést az eredeti kezdő dózissal vagy csökkentett dózissal kell folytatni. 3. Ha a cytopenia visszatér, ismételje meg a csontvelőaspirációt/biopsziát, és kezdje el újra a kezelést csökkentett dózissal. ANC: abszolút neutrophilsejt-szám (absolute neutrophil count)

alacsonyabb tabletta-dózis nem áll rendelkezésre

A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, ha a ≥ 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematologiai válasz (CHR) alatt visszatér, a SPRYCEL adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása <10%, a 9 SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/μl (0,5 × 10 /l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása >10%, meg lehet fontolni a SPRYCEL-kezelés újraindítását. Nem haematologiai mellékhatások Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. Ha a mellékhatás először fordul elő, a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha visszatérő mellékhatásról van szó, a kezelést csökkentett adaggal kell újra indítani. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3. vagy 4. fokozatú nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Naponta egyszer 100 mg-ot kapó krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek számára a dózis napi 80 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 80 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. Naponta egyszer 140 mg-ot kapó előrehaladott CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegeknél a dózis naponta egyszer 100 mg-ra történő csökkentése, illetve szükség esetén naponta egyszer 100 mg-ról 50 mg-ra történő további csökkentése javasolt. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem

haematologiai mellékhatások esetén a fenti, a haematologiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a haematologiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist. Pleuralis folyadékgyülem Ha mellkasi folyadékgyülem kialakulását diagnosztizálják, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok vagy azok kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően. Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén Kerülni kell a SPRYCEL és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint alternatív, minimális vagy enzimgátló potenciállal nem rendelkező egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a SPRYCEL-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

SPRYCEL 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg,
SPRYCEL 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg,
SPRYCEL 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg,

A napi 60 mg és 40 mg SPRYCEL-t szedő betegeknél a CYP3A4-inhibitor alkalmazásának abbahagyásáig meg kell fontolni a SPRYCEL adagolásának felfüggesztését, vagy az alacsonyabb dózisra való áttérést a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával (lásd a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírását). Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a SPRYCEL-kezelést újraindítják. A SPRYCEL-nek ezek a csökkentett dózisai előreláthatóan ahhoz a tartományhoz igazítják a görbe alatti területet (AUC), amely a CYP3A4-inhibitorok nélkül figyelhető meg, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az erős CYP3A4-inhibitor-kezelésben részesülő betegek ilyen dózismódosításairól. Ha a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja SPRYCEL-t, akkor vagy abba kell hagyni az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a SPRYCEL alkalmazását. Az inhibitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a SPRYCEL dózisát megemelik. Különleges betegcsoportok Idősek Nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket ebben a korcsoportban. Nincs szükség a dózis specifikus módosítására időseknél. Májkárosodás Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják. A SPRYCEL-t azonban fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a SPRYCEL-lel csökkent vesefunkciójú betegeken (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérum kreatinin koncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése.

Az alkalmazás módja A SPRYCEL-t szájon át kell alkalmazni. A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimalizálása érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati, és CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek számára is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni. A SPRYCEL étkezéskor vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A SPRYCEL-t nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag releváns interakciók A dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum-ot [más néven közönséges orbáncfű] tartalmazó gyógynövénykészítmények) számottevően csökkenthetik a dazatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára gyengébb CYP3A4 enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont). Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Ezért óvatosan kell eljárni a SPRYCEL és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása hisztamin-2 H2 antagonistával (pl. famotidin) vagy protonpumpa inhibitorral (pl. omeprazol) vagy alumínium-hidroxiddal/magnézium-hidroxiddal csökkentheti a dazatinib expozíciót. Ezért H2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok alkalmazása nem javallt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítmények pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazandók (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Egy, az egyszeri adagolást értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel e klinikai vizsgálat korlátozottságára, a dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén.

Jelentős mellékhatások Myelosuppressio A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek megjelenése korábbi és gyakoribb előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeken, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 hétig 2 hetente, majd azt követően minden 3. hónapban, vagy ahogy az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig minden

nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis, és általában

jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. Vérzések A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő

vagy 4. fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a SPRYCEL

javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, ezek általánosságban a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb

vagy 4. fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál

fordult elő. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3. vagy

fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta

vizsgálatok arra utalnak, hogy a SPRYCEL-kezelés reverzíbilisen befolyásolja a thrombocyta aktivációt. Óvatosan kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy anticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak. Folyadékretenció A dazatinib folyadékretencióval jár. Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett 3. fázisú klinikai vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt és 2 betegnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos követés után (lásd 4.8 pont). A krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékretenció alakult ki a SPRYCEL-t a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél (6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, a SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3. vagy

fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú pleuralis és

pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél

vagy 4. fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál

számoltak be. Azokat a betegeket, akiknél pleuralis effusio kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatnak kell alávetni. 3. vagy 4. fokozatú pleuralis effusio esetén mellkascsapolás és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, vizsgálni kell a gyakori kórokokat (pl. pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, vérszegénység, pulmonális infiltrátum). A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha az adag megszakítása vagy csökkentése nem hoz javulást, illetve, ha nem találnak megfelelő magyarázatot, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-megnyúlás In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos

fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt

258 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc-intervallum-megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 msec volt a dazatinibbel kezelt betegeknél és 8,2 msec az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 500 msec-t meghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865 leukaemiás betegen végzett 2. fázisú klinikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való közepes eltérés 4-6 msec-nak adódott, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a felső 95%-os konfidencia intervallum a kiindulási értéktől való átlagos eltérésekre < 7 msec volt (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban dazatinibet kapó, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló 2182 betegből 15-nél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-intervallum-megnyúlást. Közülük huszonegy betegnél (1%) a QTcF > 500 msec volt. A dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknek, akiknél QTcintervallummegnyúlás fennáll vagy kifejlődhet. Ezek közé tartoznak a hypokalaemiás vagy hypomagnesaemiás, illetve a veleszületett, megnyúlt QT-szindrómában szenvedők, továbbá az anti-arrhythmiás gyógyszereket vagy más QT-intervallum-megnyúláshoz vezető gyógyszereket szedő és a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinib-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Cardialis mellékhatások A dazatinibet egy olyan randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 519 újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg vett részt. A dazatinibet kapó betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT- intervallum-megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelűt is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeket, valamint azokat, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködészavar jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

Ha ezek a panaszok vagy klinikai tünetek kialakulnak, javasolt, hogy az orvos függessze fel a dazatinib adását, és mérlegelje egy alternatív, CML-specifikus kezelés szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ II. fokozat) történhet az eredeti adaggal, súlyos mellékhatások esetén (≥ III. fokozat) pedig csökkentett adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket. Thromboticus microangiopathia (TMA) A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok thromboticus microangiopathiával (TMA) társulnak, beleértve a SPRYCEL-lel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy SPRYCEL-t kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a SPRYCEL-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hepatitis B-reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett. A SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésének szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A SPRYCEL-kezelést igénylő HBVhordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeknél A SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3. fokozatú növekedési zavar). A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt. Klinikai vizsgálatokban a SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testsúlyt és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott.

Segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 enzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását potenciálisan gátoló gyógyszerek vagy hatóanyagok együttes alkalmazása (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok szisztémás adása nem javallott (lásd 4.2 pont). In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak kiértékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismeretes. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4-induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítmények, más néven közönséges orbáncfű) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javallott. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib görbe alatti területe (AUC) a dexametazon egyidejű alkalmazásával az előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős. Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adagolása 10 órával az egyszeri SPRYCEL-dózis beadása előtt, 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Egy 14 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban az egyszeri 100 mg SPRYCEL-dózis beadása – 22 órával egy 4 napos 40 mg-os omeprazol-dózist követően – egyensúlyi állapotban 43%-kal csökkentette a dazatinib AUC- és 42%-kal a Cmax-értékét. Megfontolandó antacidumok adása a H2-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). Antacidumok Nem klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseken alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötő szerek és SPRYCEL egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri SPRYCEL-dózis AUC-ját és 58%-kal a Cmax-ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri SPRYCEL-dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötő szerek tehát 2 órával a SPRYCEL beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazhatók (lásd 4.4 pont). Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrátexpozíciót. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib-dózis 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4-szubsztrát, a szimvasztatin AUC-ját, illetve a Cmax-expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib-dózis után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás index-szel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin,

bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/ fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhesség Humán tapasztalok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcsőzáródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A SPRYCEL alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbal történő kezelést. Amennyiben a SPRYCEL-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról. Szoptatás A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Fizikai-kémiai és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dazatinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A SPRYCEL alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsot kell adniuk a megfelelő életkorú férfi betegeknek a SPRYCEL fertilitásra gyakorolt hatásairól, és ennek a tanácsadásnak ki kell terjednie a sperma fagyasztva tárolásának mérlegelésére is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A SPRYCEL kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint pl. szédülés vagy homályos látás. Ezért óvatosság ajánlott gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban leírt adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-expozíciót (N = 2900), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermek- és serdülőkorú beteget is. A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0—93,2 hónap). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CMLben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (tartomány: 0–92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CMLben vagy Ph+ ALLban szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián

időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0–99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg csoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1–99,6 hónap). A SPRYCEL-lel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat valamikor. A 2712, SPRYCEL-lel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A SPRYCEL általános biztonságossági profilja a Ph+ CMLCPben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, SPRYCEL-lel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori infekció (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem specifikált fertőzéseket) Gyakori pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás), felső légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció (beleértve a citomegalovírust – CMV is), enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a fatális kimenetelű nem gyakori eseteket) Nem ismert hepatitis B reaktiváció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is)

Gyakori	lázas neutropenia
Nem gyakori	lymphadenopathia, lymphopenia
Ritka	tiszta vörösvértest aplasia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori hypersensitivitás (beleértve az erythema nodosumot) Ritka anaphylaxiás shock

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori hypothyreosis Ritka hyperthyreosis, thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori	étvágyzavarok , hyperuricaemia
Nem gyakori	tumor lysis szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia
Ritka	diabetes mellitus

Pszichiátriai kórképek

Gyakori depressio, insomnia Nem gyakori szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Ritka cerebrovasculáris történés, tranziens ischaemiás attack, convulsio, látóideg-gyulladás, nervus VII paralysis, demencia, ataxia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), száraz szem Nem gyakori látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori tinnitus Nem gyakori hallásvesztés, vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

c Gyakori pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar* , pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók Nem gyakori myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, az elektrokardiogram QT-szakaszának megnyúlása*, pericarditis, ventriculáris arrhythmia (beleértve a ventriculáris tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint Ritka cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis Nem ismert pitvarfibrilláció/pitvarlebegés

Érbetegségek és tünetek

d Nagyon gyakori haemorrhagia*

Gyakori	hypertonia, hőhullámok
Nem gyakori	hypotensio, thrombophlebitis, thrombosis
Ritka	mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis
Nem ismert	thromboticus microangiopathia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe

Gyakori	pulmonalis oedema, pulmonalis hypertonia, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés
Nem gyakori	pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chylothorax*
Ritka	pulmonalis embolia, akut respiratorikus distress szindróma
Nem ismert	intersititalis tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyszövet rendellenessége Nem gyakori pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség Ritka fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani Nem ismert fatális gastrointestinalis vérzés*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori hepatitis, cholecystitis, cholestasis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

e Nagyon gyakori bőrkiütések Gyakori alopecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hyperhidrosis Nem gyakori neutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, bőrfekély, bullosus állapotok, köröm rendellenességek, palmo-plantáris erythrodysesthesia szindróma, hajbetegség Ritka leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis f Nem ismert Stevens–Johnson-szindróma

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

g Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri fájdalom Gyakori arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus

Nem gyakori rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis h h Ritka késői epiphysis porc záródás , növekedési zavar

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori beszűkült veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria Nem ismert nephrosis szindróma

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek

Ritka abortus

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori gynecomastia, menstruációs zavar

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

i j Nagyon gyakori perifériás oedema, fáradtság érzet, láz, arc oedema k Gyakori asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált oedema* , hidegrázás l Nem gyakori rossz közérzet, egyéb superficialis oedema Ritka járászavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori testtömeg csökkenés, testtömeg gyarapodás Nem gyakori emelkedett szérum kreatinin-foszfokináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori contusio a Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy. b Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia. c Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis. d A gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek. e Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés. f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a SPRYCEL-lel vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben. g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után. h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori. i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema. j Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema , orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc. k Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema. l Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot

Egyes kiválasztott mellékhatások Myelosuppressio A SPRYCEL-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont). Vérzés A petechia és epistaxis felléptétől a 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be SPRYCEL-t szedő betegeken (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció Különböző mellékhatásokat, például a pleuralis folyadékgyülemet, ascitest, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen jelezhet a „folyadékretenció”. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mellékhatások közé tartozott a pleuralis folyadékgyülem (28%), a superficialis oedema (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be. A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a

hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív

pleuralis folyadékgyüleme. Tizenhét betegnek volt 2 különálló pleuralis folyadékgyülem mellékhatása, 6-nak volt 3 mellékhatása, 18-nak volt 4–8 mellékhatása, és 5-nek volt több mint 8 epizódja. Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel bíró betegek kevesebb, mint 10%-ának volt súlyos (3. vagy 4. fokozatú), dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyüleme. A ≥ 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114–274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét). A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzíbilis volt, és a SPRYCEL-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív kezelésekkel kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracentesisen. A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem rontotta a betegek válaszreakciót elérő képességét. Az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása ellenére a pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR4,5-öt. A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot. Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt. Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-intervallum-megnyúlás Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett 3. fázisú vizsgálatban a SPRYCEL-lel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5 2. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-t kapó betegnél végeztek EKG vizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adagolást követő időpontban a QTcF szakasz

kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4–6 ms volt, 7 ms-ot meghaladó felső 95%-os konfidenciaintervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban SPRYCEL-t kapó 2182 beteg közül 15-nél (1%) számoltak be mellékhatásként QTc- intervallum-megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms-ot meghaladó QTcF-értéket (lásd 4.4 pont). Cardialis mellékhatások Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködési zavar jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Hepatitis B-reaktiváció A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL-lel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-lel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1–91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 6a táblázat mutatja. 6a táblázat: Egy 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások a. (imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)

Minimum 2 éves Minimum 5 éves Minimum 7 éves

követés követés követés

Minden 3./4. Minden 3./4. Minden 3./4.

fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat

Preferált kifejezés A betegek százalékaránya (%) Hasmenés 27 2 28 2 28 2

Folyadékretenció 34 4 42 6 48 7

Superficialis oedema 18 0 21 0 22 0 Pleuralis 18 2 24 4 28 5 folyadékgyülem Generalizált oedema 3 0 4 0 4 0 Pericardialis 2 1 2 1 3 1 folyadékgyülem Pulmonalis 0 0 0 0 2 1 hypertonia Vérzés 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinalis 2 1 2 1 2 1 vérzés a A 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 165) jelentették. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap a Ph+ ALL-es betegeknél. A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatásokat a 6b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os rezsimet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os rezsim hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os rezsim, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

6b táblázat: Válogatás a 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból:

a

előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL

140 mg naponta egyszer

n = 304

Valamennyi fokozat 3./4. fokozatú

Betegek százalékos aránya (%)

Javasolt kifejezés

Hasmenés 28 3

Folyadékretenció 33 7

Superficialis oedema 15 < 1

Pleuralis folyadékgyülem	20	6
Generalizált oedema	2	0
Pangásos szívelégtelenség	1	0

b /szívműködési zavar Pericardialis folyadékgyülem 2 1 Pulmonalis oedema 1 1

Vérzés 23 8

Gastrointestinalis vérzés 8 6 a A 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor. b Beleértve az alábbiakat is: ventriculáris dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség. Ezen kívül két, további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL-t. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermekés serdülőkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-lel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4–33 hónap). A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2-nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél ≥10%-os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem tartalmazza.

7. táblázat: A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos

adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú

a

betegek ≥10%-ánál jelentett mellékhatások (n = 126)

Betegek százaléka (%)

Mellékhatások Minden fokozat 3./4. fokozatú

lázas neutropenia	27,0	26,2
hányinger	20,6	5,6
hányás	20,6	4,8
hasi fájdalom	14,3	3,2
hasmenés	12,7	4,8
láz	12,7	5,6
fejfájás	11,1	4,8
csökkent étvágy	10,3	4,8

fáradtság 10,3 0 a A 2. pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta. Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései Haematologiai paraméterek

fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél 3. vagy 4. fokozatú

laboratóriumi eltéréseket jelentettek, minimum 12 hónapos követés után, a SPRYCEL-t szedő betegeknél: neutropeniát (21%), thrombocytopeniát (19%), és anaemiát (10%). Minimum 60 hónapos követés után a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia kumulatív aránya sorrendben 29%, 22% és 13% volt. A SPRYCEL-kezelést kapó, 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressiót mutató, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek az adagolás rövid megszakítása és/vagy dóziscsökkentés után általában rendbe jöttek, és a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a kezelés 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-es betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) a CML állandó velejárói. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától is. A 3. és 4. fokozatú haematológiai eltérések gyakorisága a 8. táblázatban található.

8. táblázat: CTC 3. és 4. fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi

imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai

a

vizsgálatokban

Lymphoid blastos

Myeloid fázis és

Krónikus fázis Akcelerált fázis blastos fázis Ph+ ALL

b c c c

(n = 165) (n = 157) (n = 74) (n = 168)

Betegek százaléka (%)

Haematológiai

paraméterek

Neutropenia	36	58	77	76
Thrombocytopenia	23	63	78	74
Anaemia	13	47	74	44

a A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatkor jelentették. b A CA180-034 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett. c A CA180-035 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett. 9 9 CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 /l, 4-es fokozat: < 0,5 × 10 /l); thrombocytopenia (3-as 9 9 fokozat: ≥ 25 – < 50 × 10 /l, 4-es fokozat: < 25 × 10 /l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l).

A napi egyszeri 100 mg-os dózissal kezelt betegek között a kumulatív 3. vagy 4. fokozatú cytopeniák aránya a 2. és 5. évben hasonló volt, köztük: a neutropenia (35% vs. 36%), a thrombocytopenia (23% vs. 24%) és az anaemia (13% vs. 13%). Azon betegek állapota, akiknél 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio alakult ki, az rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges abbahagyása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést. Biokémiai paraméterek Újonnan diagnosztizált krónikus CML-ben szenvedő SPRYCEL-lel kezelt betegeknél 3. vagy

fokozatú hypophosphataemiát jelentettek az esetek 4%-ában valamint a transzaminázok, kreatinin

és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a betegek kevesebb, mint 1%-ában, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3. vagy 4. fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3. vagy 4. fokozatú kreatinin- és bilirubinszint-emelkedés 1% volt, a 3. vagy 4. fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a SPRYCEL-kezelést. Kétéves követés A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-es (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedését gyakrabban (1–7%) jelentették előrehaladott CML és Ph+ ALL esetén. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál, hasonlóan alacsony előfordulással a négy kezelt csoportban. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették.

vagy 4. fokozatú átmeneti hypocalcaemia fordult elő a klinikai vizsgálat valamely szakaszában azon

Különleges betegcsoportok Míg a SPRYCEL biztonságossági profilja az időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65 éves és idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják a gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például a fáradtságot, a pleuralis folyadékgyülemet, a dyspnoét, köhögést, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzést és az étvágyzavart, és nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülemet, pangásos szívelégtelenséget és testtömeg-csökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

SPRYCEL-túladagolással szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. Két betegnél számoltak be egy hetes, napi 280 mg-os dazatinib bevitellel járó, legnagyobb mértékű túladagolásról, amely mindkét esetben jelentős trombocytaszám-csökkenéssel járt. Mivel a dazatinib

vagy 4. fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlott

adagnál magasabb dózisban veszik azt be, myelosuppressio irányában szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Négy egykarú, nem kontrollos, nyílt, II. fázisú klinikai vizsgálatban határozták meg a dazatinib biztonságosságát és hatásosságát olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, akik az imatinib terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem-összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisú betegekkel, akik az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A dazatinib kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatékonyság növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont). A naponta egyszer és kétszer alkalmazott dazatinib hatásosságának összehasonlítására két randomizált, nyílt, 3. fázisú vizsgálatot végeztek. Ezen kívül egy nyílt, randomizált, összehasonlító

fázisú vizsgálatot folytattak le újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél.

A dazatinib hatásossága a haematologiai és citogenetikai válaszok arányán alapul. A válasz tartóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikailag kedvező hatására. Összesen 2712 beteget vizsgáltak a klinikai vizsgálatok során, közülük 23% volt 65 éves vagy idősebb, és 5% volt 75 éves vagy idősebb. CML krónikus fázisa – Újonnan diagnosztizált Egy nemzetközi, nyílt, multicentrikus, randomizált, 3. fázisú összehasonlító vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek részvételével. A betegeket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL vagy naponta egyszer 400 mg imatinib-kezelésre randomizálták. Az elsődleges végpont a megerősített teljes citogenetikai válasz (cCCyR) volt 12 hónapon belül. A másodlagos végpontok a következők voltak: a cCCyR időtartama (a válasz időtartamának mérőszáma), a jelentős molekuláris válasz (MMR) aránya, az MMR kialakulásáig eltelt idő, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A további releváns hatásossági eredmények a CCyR és a teljes molekuláris válasz (CMR) aránya volt. A vizsgálat folyamatban van. Összesen 519 beteget randomizáltak a kezelési csoportokba: 259-et a SPRYCEL-, 260-at pedig az imatinib-csoportba. A kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban kiegyenlítettek voltak az életkor (medián életkor 46 év a SPRYCEL-csoportban és 49 év az imatinib-csoportban, sorrendben a betegek 10 és 11%-a volt 65 éves vagy annál idősebb), a nem (sorrendben 44 és 37% nő) és az etnikai hovatartozás (sorrendben 51 és 55% kaukázusi, 42 és 37% ázsiai) tekintetében. A kiinduláskor a Hasford-pontszámok eloszlása hasonló volt a SPRYCEL és az imatinib kezelési csoportban (alacsony kockázat: 33% és 34%; közepes kockázat: 48% és 47%; nagy kockázat: 19% és 19%). Minimum 12 hónapos követéssel a SPRYCEL-csoportba randomizált betegek 85%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 81%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a SPRYCEL-kezelést kapó betegek 3%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 5%-ánál kellett 12 hónapon belül leállítani a kezelést. Minimum 60 hónapos követéssel a SPRYCEL-csoportba randomizált betegek 60%-a, valamint az imatinibcsoportba randomizált betegek 63%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a SPRYCEL-kezelést kapó betegek 11%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 14%-ánál kellett 60 hónapon belül leállítani a kezelést. A hatásossági adatokat a 9. táblázatban mutatjuk be. A kezelés első 12 hónapjában a SPRYCEL-csoportban statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a cCCyR-t az imatinib-csoporthoz képest. A SPRYCEL hatásossága valamennyi alcsoportban egyöntetűen igazolódott, beleértve az életkor, a nem és a kiindulási Hasford-pontszám szerinti alcsoportokat.

9. táblázat: Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél egy 3. fázisú

vizsgálatból kapott hatásossági eredmények

SPRYCEL imatinib p-érték

n = 259 n = 260

Válaszarány (95%-os CI)

Citogenetikai válasz

12 hónapon belül

a 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007* cCCyR b 85,3% (80,4–89,4) 73,5% (67,7–78,7)  CCyR

24 hónapon belül

a 80,3% 74,2%  cCCyR b 87,3% 82,3%  CCyR

36 hónapon belül

a 82,6% 77,3%  cCCyR b 88,0% 83,5%  CCyR

48 hónapon belül

a 82,6% 78,5%  cCCyR b 87,6% 83,8%  CCyR

60 hónapon belül

a 83,0% 78,5%  cCCyR b 88% 83,8%  CCyR c

Jelentős molekuláris válasz

12 hónapon belül 52,1% (45,9–58,3) 33,8% (28,1–39,9) p< 0,00003* 24 hónapon belül 64,5% (58,3–70,3) 50% (43,8–56,2)  36 hónapon belül 69,1% (63,1–74,7) 56,2% (49,9–62,3)  48 hónapon belül 75,7% (70,0–80,8) 62,7% (56,5–68,6) 

60 hónapon belül 76,4% (70,8–81,5) 64,2% (58,1–70,1) p = 0,0021

Relatív hazárd (HR)

12 hónapon belül (99,99%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő 1,55 (1,0–2,3) p< 0,0001* Az MMR-ig eltelt idő 2,01 (1,2–3,4) p< 0,0001* A cCCyR időtartama 0,7 (0,4–1,4) p< 0,035

24 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,49 (1,22–1,82)	
Az MMR-ig eltelt idő	1,69 (1,34–2,12)	
A cCCyR időtartama	0,77 (0,55–1,10)	

36 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,48 (1,22–1,80)	
Az MMR-ig eltelt idő	1,59 (1,28–1,99)	
A cCCyR időtartama	0,77 (0,53–1,11)	

48 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,45 (1,20–1,77)	
Az MMR-ig eltelt idő	1,55 (1,26–1,91)	
A cCCyR időtartama	0,81 (0,56–1,17)	

60 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,46 (1,20–1,77)	p = 0,0001
Az MMR-ig eltelt idő	1,54 (1,25–1,89)	p < 0,0001
A cCCyR időtartama	0,79 (0,55–1,13)	p = 0,1983

a Az igazolt teljes citogenetikai válasz (cCCyR) meghatározása: két egymást követő alkalommal (legalább 28 nap különbséggel) észlelt válasz. b A teljes citogenetikai válasz (CCyR) egyetlen citogenetikai csontvelő értékelésen alapul. c A jelentős molekuláris válasz meghatározása (bármely időpontban): 0,1% alatti BCR-ABL arányok a nemzetközi szinten standardizált perifériás vérmintákból elvégzett RQ-PCR alapján. Ezek olyan kumulatív arányok, amelyek a meghatározott időkereten belüli minimális követési időt reprezentálják.

A Hasford-pontszámra korrigált és jelzett statisztikai szignifikancia egy előre meghatározott névleges

szignifikanciaszint esetén. A KEZELÉSRE REAGÁLÓK ARÁNYA

CI = konfidenciaintervallum 60 hónapos követés után a cCCyR-ig eltelt medián idő 3,1 hónap volt a SPRYCEL-csoportban és 5,8 hónap az imatinib-csoportban, igazolt CCyR esetén. 60 hónapos követés után az MMR-ig eltelt medián idő 9,3 hónap volt a SPRYCEL-csoportban és 15,0 hónap az imatinib-csoportban, MMR esetén. Ezek az eredmények megfeleltek a 12., 24. és 36. hónapban kapottaknak. A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt időt az 1. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszig eltelt idő következetesen rövidebb volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

1. ábra: A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan–Meier-féle becslése

HÓNAPOK ___ Dazatinib ------ Imatinib Cenzúrázott adatok Cenzúrázott adatok CSOPORT # KEZELÉSRE REAGÁLÓK / # RANDOMIZÁLT RELATÍV HAZÁRD (95%-os CI)

Dazatinib	198/259
Imatinib	167/260
Dazatinib jobb, mint az imatinib	1,54 ( 1,25 – 1,89)

A cCCyR aránya a SPRYCEL és imatinib kezelési csoportokban 3 (54% és 30%), 6 (70% és 56%), 9 (75% és 63%), 24 (80% és 74%), 36 (83% és 77%), 48 (83% és 79%) és 60 (83% és 79%) hónapon belül megfelelt az elsődleges végpontnak. Az MMR aránya a SPRYCEL és imatinib kezelési csoportokban 3 (8% és 0,4%), 6 (27% és 8%), 9 (39% és 18%), 12 (46% és 28%), 24 (64% és 46%), 36 (67% és 55%), 48 (73% és 60%) és 60 (76% és 64%) hónapon belül ugyancsak megfelelt az elsődleges végpontnak. A jelentős molekuláris válaszarányokat meghatározott időpontokban a 2. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszarányok következetesen magasabbak volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

2. ábra: Az idő múlásával mutatkozó jelentős molekuláris válaszarányok (MMR-arányok) -

minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben MMR % aránya

szenvedő betegekkel végzett 3. fázisú vizsgálatban

Az 5. évre A 4. évre 76%, 73%, A 3. évre p< 0,0022 p< 0,0021 A 2. évre 67%, 64%, p< 0,0055 p< 0,0001

Az 1. évre 46%, p< 0,0001

______ Dazatinib naponta egyszer 100 mg 259 ---------Imatinib naponta egyszer 400 mg 260 A bármely időpontban ≤ 0,01%-os (4-log-csökkenés) BCR-ABL-arányt elérő betegek aránya magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (54,1% versus 45%). A bármely időpontban ≤ 0,0032%-os (4,5-log-csökkenés) BCR-ABL-arányt elérő betegek aránya magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (44% versus 34%). Az MR4,5 arányokig eltelt időt a 3. ábra mutatja egy grafikonon. Az idő múlásával mutatkozó MR4,5 arányok következetesen magasabbak volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

3. ábra: Az idő múlásával mutatkozó MR4,5-arányok - minden randomizált beteg egy

újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett 3. fázisú

vizsgálatban

MR4,5 % aránya

Az 5. évre 42%, p< 0,0251 A 4. évre 34%, A 3. évre p< 0,0055 24%, A 2. évre p< 0,0013 19%, Az 1. évre p< 0,0008 5%, p< 0,2394

______ Dazatinib naponta egyszer 100 mg 259 --------- Imatinib naponta egyszer 400 mg 260 A Hasford-pontszámmal meghatározott MMR-arány bármely időpontban, minden kockázati csoportban magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (alacsony kockázat: 90% és 69%; közepes kockázat: 71% és 65%; magas kockázat: 67% és 54%, a megadott sorrendben). Egy további analízis szerint, több dazatinibbel kezelt beteg (84%) ért el korai mulekuláris választ (meghatározása BCR-ABL-szintek alapján ≤10% a 3. hónapban) az imatinibbel kezelt betegekhez képest (64%). Azoknál a betegeknél, akik korai molekuláris választ értek el, kisebb volt a transzformáció kockázata, magasabb arányú volt a progressziómentes túlélés (PFS) és magasabb arányú volt a teljes túlélés (OS), ahogy azt a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat: Dazatinibbel kezelt betegek BCR-ABL ≤ 10% és >10% a 3. hónapban

Betegek BCR-ABL ≤ 10% Betegek BCR-ABL > 10%

Dazatinib N = 235 szinttel a 3. hónapban szinttel a 3. hónapban

Betegek száma (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transzformáció a 60. hónapban, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) (%) PSF aránya a 60. hónapban 92,0% (89,6; 95,2) 73,8% (52,0; 86,8) (95%-os CI) OS aránya a 60. hónapban 93,8% (89,3; 96,4) 80,6% (63,5; 90,2) (95%-os CI) A teljestúlélés-arányokat a meghatározott időpontokban a 4. ábra mutatja egy grafikonon. A teljes túlélés aránya következetesen magasabb volt azoknál a dazatinibbel kezelt betegeknél, akik a

hónapban ≤ 10%-os BCR-ABL-szintet értek el, mint azoknál, akik nem.

AZ ÉLŐK ARÁNYA

4. ábra: A teljes túlélés jellemző pontdiagramja BCR-ABL-szintenként (≤ 10% vagy > 10%)

a 3. hónapban egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő

betegekkel végzett 3. fázisú vizsgálatban

HÓNAPOK

Veszélyeztetett betegek

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0 ___≤10% ------ >10% Cenzúrázott Cenzúrázott CSOPORT # HALÁLOZÁS/ # Land betegek MEDIÁN (95%-os CI) RELATÍV HAZÁRD (95%-os CI) ≤10% 14/198 .(. - .) >10% 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12–0,69) A betegség progressziójának meghatározása az alábbiak szerint történt: a megfelelő terápia ellenére emelkedő fehérvérsejtszám, CHR-vesztés, részleges CyR vagy CCyR, súlyosbodás akcelerált vagy blasztos fázisba, illetve halálozás. A becsült 60 hónapos PFS arány 88,9% (CI: 84%–92,4%) volt mind a dazatinib, mint pedig az imatinib kezelési csoportban. A 60. hónapban az akcelerált vagy blasztos fázisba történő átalakulás kevesebb dazatinibbel kezelt betegnél következett be (n = 15; 5,8%), mint imatinibbel kezelt betegnél (n = 14; 5%). A becsült 60 hónapos túlélés a dazatinibbel és az imatinibbel kezelt betegeknél sorrendben 90,9% (CI: 86,6%–93,8%) és 89,6% (CI: 85,2%– 92,8%) volt. A dazatinib és az imatinib között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben (HR 1,01; 95%-os CI: 0,58–1,73; p = 0,9800) és a progressziómentes túlélésben (HR 1,00, 95%-os CI: 0,58–1,72, p = 0,9998). Azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójáról számoltak be, vagy akik abbahagyták a dazatinib vagy az imatinib terápiát, BCR-ABL szekvencia-meghatározást végeztek a betegektől levett, rendelkezésre álló vérmintákból. Mindkét kezelési karon hasonló mutációs arányt figyeltek meg. A dazatinibbel kezelt betegeknél megfigyelt mutációk a T315I, F317I/L és V299L voltak. Másfajta mutációkat mutattak ki az imatinib kezelési karon. In vitro adatok alapján a dazatinib nem mutatott aktivitást a T315I mutációval szemben. CML krónikus fázisa – A korábbi imatinib-kezeléssel szembeni rezisztencia Két klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik az imatinib terápiára rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges hatékonysági végpont a „jelentős/major citogenetikai válasz” (Major Cytogenetic Response: MCyR) volt.

vizsgálat

Egy nyílt, randomizált, nem összehasonlító jellegű multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik a kezdeti 400 vagy 600 mg imatinib-terápiára nem reagáltak. A betegeket (2:1 arányban) a dazatinib- (napi kétszer 70 mg) vagy az imatinib- (napi kétszer 400 mg) csoportba randomizálták. Az alternatív kezelési karba való áthelyezés (crossover) akkor volt lehetséges, ha a betegség progressziója nyilvánvalóvá vált vagy intolerancia lépett fel, amely dózismódosítással nem volt kiküszöbölhető. Az elsődleges végpont a MCyR volt a 12. héten. 150 betegre vonatkozóan

nyertek adatokat: ezek közül 101-et randomizáltak a dazatinib-csoportba, 49-et pedig az imatinib-csoportba (valamennyi imatinib-reziztens volt). A diagnózis és a randomizáció között eltelt medián időtartam 64 hónap volt a dazatinib-csoportban, és 52 hónap volt az imatinib-csoportban. Valamennyi beteg extenzív előzetes kezelésben részesült. Előzetesen az imatinibra teljes haematológiai válasz (CHR) a betegek 93%-ánál alakult ki. Előzetesen imatinibre MCyR 28% illetve 29%-ban jött létre a dazatinib illetve az imatinib karokba beválasztott betegeknél. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 23 hónap (a betegek 44%-át > 24 hónapig kezelték), az imatinib-kezelés átlagos időtarama 3 hónap volt (a betegek 10%-át kezelték > 24 hónapig). A dazatinib karban a betegek 93%-a ért el CHR-t a crossover-t megelőzően és az imatinib karban a betegek 82%-a ért el CHR-t a crossover-t megelőzően. 3 hónap elteltével gyakrabban tapasztaltak MCyR-t a dazatinib karban (36%), mint az imatinib karban (29%). Jelentős különbség, hogy a betegek 22%-ánál jelentettek „teljes citogenetikai választ” (Complete Cytogenetic Response: CCyR) a dazatinib karban, míg az imatinib karban csak 8% érte el a CCyR-t. A hosszabb kezeléssel és követéssel (átlagosan 24 hónap) MCyR-t a dazatinib-kezelésben részesült betegek 53%-a (CCyR 44%-ban) és az imatinib-kezelt betegek 33%-a (CCyR 18%-ban) ért el a crossover előtt. Azon betegek közül akik a vizsgálatba való bevonást megelőzően 400 mg imatinibet kaptak, 61% érte el a MCyR-t a dazatinib-csoportban és 50% az imatinib-csoportban. A Kaplan-Meier értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél a MCyR 1 évig fennmaradt 92% (95%-os CI: [85%–100%]) volt a dazatinib, (CCyR 97%, 95%-os CI: [92%–100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%). Azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennmaradt 90% (95%-os CI: [82%–98%]) volt a dazatinib (CCyR 94%, 95%-os CI: [87%–100%]) és 74% (95%-os CI: [49%–100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%). A Kaplan-Meier értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél 1 éves „progressziómentes túlélést” (Progression Free Survival: PFS) értek el, 91% (95%-os CI: [85%–97%]) volt a dazatinib és 73% (95%-os CI: [54%–91%]) volt imatinib mellett. Azon betegek aránya, akiknél 2 éves PFS-t értek el 86% (95%-os CI: [78%–93%]) volt a dazatinib és 65% (95%-os CI: [43%–87%]) volt az imatinib mellett. A dazatinib karban az összes beteg 43%-ánál, míg az imatinib kar betegeinek 82%-ánál bizonyult a kezelés elégtelennek, amit a betegség progressziójaként vagy másik kezelésre való áttérésként definiáltak (a terápiás válasz hiánya, a vizsgálati gyógyszerkészítmény iránti intolerancia, stb.). A jelentős/major molekuláris válasz (meghatározása szerint a perifériás vérmintában RQ-PCR-ral mérve a BCR-ABL/kontroll transzkriptátumok ≤ 0,1%) a crossover előtt a dazatinib mellett 29% és az imatinib mellett 12% volt.

vizsgálat

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinib-rezisztens vagy azt nem toleráló betegeken. (pl. olyan betegek, akiknél imatinib-kezelés során jelentős toxicitást tapasztaltak, ami eleve kizárta a további kezelést). Összesen 387 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (288 imatinib rezisztens és 99 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 61 hónap telt el. A betegek többsége (53%) előzetes imatinib-kezelésben részesült több mint 3 éven át. A legtöbb rezisztens beteg (72%) > 600 mg imatinibot kapott. Az imatinibon kívül a betegek 35%-a kapott előzetesen citotoxikus kemoterápiát, 65%-a előzetesen interferont és 10% esett át előzetesen őssejt transzplantáción. A betegek 38%-ánál voltak kimutathatók a kiinduláskor olyan mutációk, amelyek az imatinib rezisztencia kialakulásáért felelősek. A dazatinib-kezelés medián időtartama 24 hónap volt a több mint 24 hónapig kezelt betegek 51%-ánál. A hatékonyságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Az imatinib-rezisztens betegek 55%-a és az imatinib-intoleráns betegek 82%-a ért el MCyR-t. Minimum 24 hónapos utánkövetéssel a 240 MCyR-t mutató betegből 21-nél észleltek progressziót. A medián MCyR időtartamot nem érték el. A Kaplan–Meier-becslés alapján a betegek 95%-ánál maradt fenn a MCyR 1 (95%-os CI: [92%– 98%]), és 88%-uknál 2 évig (95%-os CI: [83%–93%]). Azon betegek aránya, akiknél a CCyR 1 évig maradt fenn 97% volt (95%-os CI: [94%–99%]), 90% (95%-os CI: [86%–95%]) pedig akiknél 2 évig.

Az olyan imatinib-rezisztens betegek 42%-ánál, akik az imatinibbel előzetesen nem értek el MCyR-t (n = 188), sikerült MCyR-t elérni dazatinib-kezelés mellett. A vizsgálatba bevont betegek 38%-ánál összesen 45 különböző BCR-ABL mutáció volt kimutatható. Azon betegeknél, akiknél a T315I kivételével különböző, imatinib-rezisztenciával összefüggésbe hozható BCR-ABL mutációk voltak kimutathatók, teljes haematológiai válasz vagy MCyR volt elérhető. A 2. év végén a MCyR aránya azoknál a betegeknél, akiknél volt kezdeti BCR-ABL mutáció, P-loop mutáció, illetve semmilyen mutáció nem volt, hasonló volt (63%, 61% illetve 62%). Az imatinib-rezisztens betegek között a PFS becsült aránya 88% volt (95%-os CI: [84%–92%]) az

év és 75% (95%-os CI: [69%–81%]) volt a 2. év végén. Az imatinib-intoleráns betegeknél a PFS

becsült aránya 98% (95%-os CI: [95%–100%]) volt az 1. év és 94% (95%-os CI: [88%–99%]) volt a

év végén.

A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 45% volt (35% az imatinib-rezisztens betegeknél és 74% az imatinib-intoleráns betegeknél). Akcelerált fázisban levő CML Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 174 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (161 imatinib-rezisztens és 13 imatinib-intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 82 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 14 hónap volt, a több mint 24 hónapig kezelt betegek 31%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 46% volt (41 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatékonyságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Myeloid blasztos fázisban levő CML Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 109 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (99 imatinib-rezisztens és 10 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 48 hónap telt el. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3,5 hónap volt, a több mint 24 hónapig kezelt betegek 12%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 68% volt (19 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatékonyságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Lymphoid blasztos fázisban levő CML és Ph+ ALL Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan lymphoid blasztos fázisban levő CML-es és Ph+ ALL-es betegeken, akik az előzetes imatinib-kezelést nem tolerálták vagy rezisztensek voltak. Összesen 48 lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (42 imatinib-rezisztens és 6 intoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 3 hónap volt, a betegek 2%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a

hónapban 50% volt (összesen 22 CCyR-t elért kezelt beteg). Ezenkívül 46 Ph+ ALL-es beteg

kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinib-rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 18 hónap volt. A dazatinibkezelés medián időtartama 3 hónap volt, a több mint 24 hónapig kezelt betegek 7%-ánál. A major molekuláris válasz aránya a

hónapban 52% volt (összesen 25 CCyR-t elért kezelt beteg). További, a hatékonyságra vonatkozó

adatok a 11. táblázatban találhatók. Figyelemre méltó, hogy a major haematologiai válaszok (major haematologic responses: MaHR) gyorsan kialakultak (többnyire 35 napon belül az első dazatinib adagolást követően a lymphoid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, és 55 napon belül a Ph+ ALL-es betegeken).

a

11. táblázat: A SPRYCEL hatásossága 2. fázisú, egykarú klinikai vizsgálatokban

Krónikus Akcelerált blasztos blasztos Ph+ ALL

(n = 387) (n = 174) (n = 109) (n = 48) (n = 46)

b

Haematológiai válaszarány (%)

64% 33% 35% 41% MaHR (95%-os CI) n/a (57–72) (24–43) (22–51) (27–57) CHR 91% 50% (42–58) 26% (18–35) 29% (17–44) 35% (21–50) (95%-os CI) (88–94) NEL (95%-os C n/a 14% (10–21) 7% (3–14) 6% (1–17) 7% (1–18) I) MaHR időtartam (%; Kaplan–Meier-becslés) 1 év n/a 79% (71–87) 71% (55–87) 29% (3–56) 32% (8–56) 2 év n/a 60% (50–70) 41% (21–60) 10% (0–28) 24% (2–47)

c

Citogenetikai válasz (%)

62% 52% MCyR (95%-os CI) 40% (33–48) 34% (25–44) 57% (41–71) (57–67) (37–67) CCyR 54% (48–59) 33% (26–41) 27% (19–36) 46% (31–61) 54% (39–69) (95%-os CI)

Túlélés (%; Kaplan–Meier-becslés)

Progresszió mentes 91% 1 év 64% (57–72) 35% (25–45) 14% (3–25) 21% (9–34) (88–94) 2 év 80% (75–84) 46% (38–54) 20% (11–29) 5% (0–13) 12% (2–23) Összesen 1 év 97% (95–99) 83% (77–89) 48% (38–59) 30% (14–47) 35% (20–51) 2 év 94% (91–97) 72% (64–79) 38% (27–50) 26% (10–42) 31% (16–47) A fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatokból származnak, ahol a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban. a A félkövér számok az elsődleges végpont eredményei. b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): Major haematológiai válasz: (major haematilogic response: MaHR) = Komplett haematologiai válasz (CHR) + nincs leukemiára utaló jel (NEL). 3 CHR (krónikus CML): fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott intézmény normálértékek felső határa, < 450 000/mm , nincs blast és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. CHR (előrehaladott CML/Ph+ ALL): fvs ≤ az adott intézmény normálértékének felső határa (abszolút 3 3 neutophil-szám) ≥ 1000/mm , thrombocytaszám ≥ 100 000/mm , nincs blast és promyelocyta a periferiás vérben, csontvelői blastok ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. 3 3 NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm és < 1000/mm vagy a thrombocytaszám 3 3 ≥ 20 000/mm és ≤ 100 000/mm . c Citogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0%–35%). Major citogenetikai válasz (MCyR) (> 0%–35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat. n/a = nem értelmezhető; CI = konfidencia intervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa A dazatinib hatását csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára még nem értékelték ki teljesen.

fázisú klinikai vizsgálatok krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisú CML-ben és

Ph+ ALL-ben szenvedő, az imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél Két randomizált, nyílt vizsgálatot végeztek a dazatinib hatásosságának kiértékelésére, összehasonlítva a napi egyszeri dazatinib adagolást a naponta kétszeri adagolással. Az alábbi eredmények a dazatinib-terápia megkezdését követő, minimálisan 2 éves és 7 éves követésen alapulnak.

vizsgálat

100 mg, naponta egyszer 140 mg, naponta kétszer 50 mg vagy naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportokba randomizáltak. A kezelés medián időtartama a még mindig kezelést kapó, és minimum 5 éve követett összes betegnél (n = 205) 59 hónap volt (tartomány: 28–66 hónap). A kezelés medián időtartama a 7 éve követett összes betegnél 29,8 hónap volt (tartomány < 1-92,9 hónap). A hatásosságot minden dazatinibbel kezelt csoportban elérték, a napi egyszeri adagolási rend szerint kezelt csoport az elsődleges végpontot tekintve összehasonlítható hatékonyságot mutatott (nem rosszabb) a naponta kétszeri adagolási rend alapján kezeltekéhez képest (különbség a MCyR-ben 1,9%; 95%-os konfidenciaintervallum [–6,8%–10,6%]), ugyanakkor a napi egyszeri 100 mg-os rezsim nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 12. és

táblázat tartalmazza.

12. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a 3. fázisú dózisoptimalizálási vizsgálatban:

a

imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML (2 éves eredmények)

Összes beteg n = 167

Imatinib-rezisztens

n = 124

betegek

b

Haematológiai válaszadási arány (%) (95%-os CI)

CHR 92% (86–95)

c

Citogenetikai válaszreakció (%) (95%-os CI)

MCyR Összes beteg 63% (56–71) Imatinib-rezisztens betegek 59% (50–68) CCyR Összes beteg 50% (42–58) Imatinib-rezisztens betegek 44% (35–53)

d

Jelentős molekuláris válasz a CCyR-t elérő betegeknél (%) (95%-os CI)

Összes beteg 69% (58–79) Imatinib-rezisztens betegek 72% (58–83) a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények. b Haematológiai válaszadási kritériumok (4 hét után az összes válaszreakció megerősítésre került): Teljes haematológiai remisszió (CHR) (krónikus CML): a fehérvérsejtszám ≤ az adott intézeti normálérték felső határa, thrombocytaszám 3 <450 000/mm , nincsenek blastok vagy promyelocyták a perifériás vérben, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség. c Citogenetikai válaszreakció kritériumai: teljes (0% Ph+ metafázisok) vagy részleges (>0%–35%). MCyR (0%-35%) a teljes és a részleges válasz kombinációja. d Jelentős molekuláris válasz kritériumok: Meghatározása szerint a BCR-ABL/kontroll transzkripció ≤ 0,1% valós idejű polimeráz láncreakcióval, perifériás vérmintából meghatározva.

13. táblázat: A SPRYCEL hosszú távú hatásossága a 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban:

a

Imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek

Minimális követési periódus

1 év 2 év 5 év 7 év

Jelentős molekuláris válasz

Összes beteg	NA	37% (57/154)	44% (71/160)	46% (73/160)
Imatinib-rezisztens betegek	NA	35% (41/117)	42% (50/120)	43% (51/120)
Imatinib-intoleráns betegek	NA	43% (16/37)	53% (21/40)	55% (22/40)

b

Progressziómentes túlélés

Összes beteg	90% (86–95)	80% (73–87)	51% (41–60)	42% (33–51)
Imatinib-rezisztens betegek	88% (82–94)	77% (68–85)	49% (39–59)	39% (29–49)
Imatinib-intoleráns betegek	97% (92–100)	87% (76–99)	56% (37–76)	51% (32–67)

Teljes túlélés

b A progresszió definíciója a következő volt: emelkedő fehérvérsejtszám, a CHR vagy MCyR megszűnése, a Ph+ metafázisok ≥30%-os emelkedése, amit az akcelerált fázisú/blasztos fázisú betegség vagy a halálozás támaszt alá. A progresszió-mentes túlélést beválogatás szerinti (intent-to-treat) elvek szerint analizálták, és a betegeket az események bekövetkezéséig követték, beleértve a későbbi kezelést is. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennállt, 93% (95%-os CI: [88%–98%]) volt a naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezelt csoportban. A hatásosságot imatinibet nem toleráló betegeken is vizsgálták. Ebben a betegpopulációban az, aki naponta egyszer 100 mg-ot kapott, McyR-t a betegek 77%-a, CcyR-t 67%-a ért el.

vizsgálat

Az előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL-ra vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a MaHR volt. Az összes 611 beteget vagy a naponta egyszer 140 mg vagy a naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportba randomizálták. Az átlagos kezelés időtartama kb. 6 hónap volt (0,03-31 hónapig terjedően). A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség a MaHR-ban 0,8%; 95%-os konfidencia intervallum [-7,1%–8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg-os rezsim nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A válaszarányokat a 14. táblázat tartalmazza.

14. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a 3. fázisú dózisoptimalizációs klinikai

a

vizsgálatban: Előrehaladott CML és Ph+ ALL (2 éves eredmények)

Lymphoid

Akcelerált Myeloid blasztos blasztos Ph+ ALL

(n = 158) (n = 75) (n = 33) (n = 40)

b

MaHR

66% 28% 42% 38% (95%-os (59–74) (18–40) (26–61) (23–54) CI) b CHR 47% 17% 21% 33% (95%-os (40–56) (10–28) (9–39) (19–49) CI) b NEL 19% 11% 21% 5% (95%-os (13–26) (5–20) (9–39) (1–17) CI)

c

MCyR

39% 28% 52% 70% (95%-os (31–47) (18–40) (34–69) (54–83) CI) CCyR 32% 17% 39% 50% (95%-os (25–40) (10–28) (23–58) (34–66) CI) a A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények (lásd 4.2 pont). b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): jelentős/major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = komplett haematologiai válasz (complete haematologic response:CHR) + nincs leukemiára utaló jel (no evidence of leukemia: NEL). 3 CHR: fehérvérsejtszám (fvs) ≤ mint a szokásos normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm , thrombocytaszám 3 ≥ 100 000/mm , nincs blast vagy promyelocyta a periferiás vérben, ≤ 5% csontvelői blastok a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. 3 3 NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm és < 1000/mm vagy a thrombocytaszám 3 3 ≥ 20 000/mm és ≤ 100 000/mm . c A jelentős/major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metaphasis), mind a részleges (> 0%–35%) válaszokat. CI = konfidencia intervallum ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa.

Napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt, akcelerált fázisú, CML-es betegeknél a jelentős haematológiai válasz időtartama és a teljes túlélés medián értéke nem került elérésre, és a medián PFS 25 hónap volt. A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt myeloid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 8 hónap volt, a medián PFS 4 hónap volt, és az átlagos teljes túlélés 8 hónap volt. A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt lymphoid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS 5 hónap volt, és a teljes túlélés 11 hónap volt. A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt Ph+ ALL-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS rendre 4 hónap volt, és a teljes túlélés pedig 7 hónap volt. Gyermekek és serdülők CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek A két gyermekgyógyászati vizsgálatban kezelt, 130, krónikus fázisú CML-ben (CML-CP) szenvedő betegből egy 1. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, dóziskereső vizsgálatban, és egy 2. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált vizsgálatban 84 beteg (kizárólag a 2. fázisú vizsgálatból) szenvedett újonnan diagnosztizált CML-CP-ben, és 46 beteg (17 beteg az 1. fázisú vizsgálatból és 29 beteg a 2. fázisú vizsgálatból) volt rezisztens vagy intoleráns a korábbi imatinib kezelésre. A 130, 2 CML-CP-ben szenvedő beteg közül 97-et kezeltek naponta egyszer 60 mg/m SPRYCEL tablettával (a napi egyszeri, maximális dózis 100 mg a nagy testfelszínű betegeknél). A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kezelték. A legfontosabb hatásossági végpont a teljes citogenetikai válasz (CCyR), a major citogenetikai válasz (MCyR) és a major molekuláris válasz (MMR) volt. Az eredményeket az 15. táblázat mutatja.

15. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú

betegeknél

Az idő múlásával mutatkozó kumulatív válasz, minimum követési periódusonként

3 hónap 6 hónap 12 hónap 24 hónap

CCyR

(95%-os CI)

Újonnan 43,1% 66,7% 96,1% 96,1% diagnosztizált (29,3–57,8) (52,1–79,2) (86,5–99,5) (86,5–99,5) a (N = 51) Korábbi imatinib 45,7% 71,7% 78,3% 82,6% b (N = 46) (30,9–61,0) (56,5–84,0) (63,6–89,1) (68,6–92,2)

MCyR

(95%-os CI)

Újonnan 60,8% 90,2% 98,0% 98,0% diagnosztizált (46,1–74,2) (78,6–96,7) (89,6–100) (89,6–100) a (N = 51) Korábbi imatinib 60,9% 82,6% 89,1% 89,1% b (N = 46) (45,4–74,9) (68,6–92,2) (76,4–96,4) (76,4–96,4)

MMR

(95%-os CI)

Újonnan 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% diagnosztizált (2,2–18,9) (19,1–45,9) (42,2–70,7) (60,4–85,7) a (N = 51) Korábbi imatinib 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% b (N = 46) (6,3–28,9) (14,3–41,1) (25,1–54,6) (36,9–67,1) a Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben végzett 2. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek b Az imatinib-rezisztens vagy -intoleráns CML-CP-ben végzett 1. fázisú és 2. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek Az 1. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, minimum 7 éves követés után, az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ben szenvedő 17 betegnél a progressziómentes túlélés medián időtartama 53,6 hónap, és a teljes túlélés aránya 82,4% volt. A 2. fázisú vizsgálatban tabletta gyógyszerformát kapó betegeknél, az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő 51 betegnél a becsült 24 hónapos progressziómentes túlélési arány 94,0% (82,6–98,0), és az imatinib-rezisztens/intoleráns CML-CP-ben szenvedő 29 betegnél 81,7% (61,4–92,0) volt. 24 hónapos követés után az újonnan diagnosztizált betegeknél a teljes túlélés aránya 100% volt az imatinib-rezisztens, és 96,6% volt az intoleráns betegeknél. A 2. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 1 újonnan diagnosztizált beteg és 2 imatinib-rezisztens vagy intoleráns beteg állapota progrediált blastos fázisú CML-be. 33 olyan, újonnan diagnosztizált, CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg volt, aki 2 SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való port kapott 72 mg/m dózisban. Ez a dózis 30%-kal alacsonyabb expozíciót jelent, mint a javasolt adag (lásd a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírásának 5.2 pontját). Ezeknél a betegeknél a CCyR és MMR rendre 87,9% [95%-os CI: (71,8–96,6)] és MMR: 45,5% volt [95%-os CI: (28,1–63,6)] a 12. hónapban. A korábban imatinibet kapott, dazatinibbel kezelt, CML-CP gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés végén kimutatott mutációk a következők voltak: T315A, E255K és F317L. Ugyanakkor az E255K és az F317L a kezelés előtt is kimutatható volt. Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő betegeknél nem volt kimutatható mutáció a kezelés végén.

ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek A kemoterápiával együtt alkalmazott SPRYCEL hatásosságát egy pivotális vizsgálatban értékelték egy évesnél idősebb, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Ebben a multicentrikus, 2. fázisú, korábbi adatokkal összehasonlító kontrollos dazatinib vizsgálatban a standard kemoterápiát egészítették ki dazatinib-kezeléssel 106, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik közül 104 betegnek igazolt Ph+ ALL diagnózisa 2 volt, akiket naponta egyszer 60 mg/m dazatinib tablettával folyamatos adagolási rend szerint kezeltek legfeljebb 24 hónapig, kemoterápiával kombinációban. 82 beteg kapott kizárólag dazatinib tablettát, és 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta. Az alap kemoterápiás rezsim azonos volt a AIEOP-BFM ALL 2000-es vizsgálatban alkalmazottal (standard több hatóanyagú kemoterápiás protokoll). Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves eseménymentes túlélés (EFS), ami 65,5% (55,5–73,7) volt. Az Ig/TCR-átrendeződéssel mért minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya 71,7% volt a konszolidációs kezelés vége után valamennyi betegnél. Ennek az aránynak 85 beteg értékelhető Ig/TCR vizsgálatára alapozott becsült érteke 89,4% volt. Az indukciós és konszolidációs kezelések végén az MRD negativitási arány áramlási citometriával mért értéke 66,0% és 84,0% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges önkéntesen és 84 betegen vizsgálták. Felszívódás A dazatinib a betegekben gyorsan felszívódik szájon át történő bevitelt követően és 0,5–3 órán belül eléri csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal napi kétszeri 25–120 mg-os dózistartományban. A dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje a betegekben kb. 5–6 óra. Egészséges önkénteseknek egyszeri 100 mg dazatinibot erősen zsíros étkezés után 30 perccel beadva, a dazatinib AUC 14%-os emelkedését észlelték. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC-jának 21%-os emelkedését eredményezte. A táplálkozás fenti hatásai nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. A dazatinib-expozíció variabilitása magasabb az éhomi állapotban (variációs együttható – CV% 47%) összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú (CV% 39%) és a magas zsírtartalmú (CV% 32%) étel fogyasztása utáni értékkel. A betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a dazatinib-expozició variabilitása a becslések szerint főként az alkalmi biohasznosulás variabilitása (CV% 44%), és kevésbé a biohasznosulás és a clearence egyének közötti variabilitása (CV% 30%, illetve 32%) miatt következett be. Az expozíció véletlenszerű variabilitása várhatóan nem befolyásolja a kumulatív expozíciót és a hatásosságot vagy a biztonságosságot. Eloszlás Betegekben nagy a dazatinib látszólagos megoszlási térfogata (2505 l), variációs együttható (CV% 93%), amely arra utal, hogy a gyógyszer nagymértékben megoszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazma fehérjékhez való kötődése kb. 96%-os volt. Biotranszformáció A dazatinib emberben nagymértékben lebomlik a metabolitok képződésében involvált számos enzim 14 révén. Egészséges önkéntesekben 100 mg [ C]-gyel jelzett dazatinib adagolását követően, a változatlan dazatinib a plazmában a keringő radioaktivitás 29%-át tette ki. A plazmakoncentráció és a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos

szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb enzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért. Elimináció A dazatinib átlagos terminális felezési ideje 3–5 óra. Az átlagos látszólagos orális clearance 363,8 l/óra volt (CV% 81,3%). 14 Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [ C]-gyel jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%-a eliminálódott 10 napon belül, a vizeletből a radioaktivitás 4%-a, a székletből 85%-a volt kimutatható. A változatlan dazatinib a bevitt dózis 0,1%-át tette ki a vizeletben és 19%-át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült. Máj- és vesekárosodás A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen májkárosodott, 50 mg dazatinibbal kezelt, és 5 súlyosan májkárosodott, 20 mg-mal kezelt betegen vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez viszonyítva, akik 70 mg dazatinib adagot kaptak. A dazatinib 70 mg dózisra számított közepes Cmax értéke 47%-kal, míg AUC értéke 8%-kal csökkent a közepesen májkárosodott betegekben, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyosan májkárosodott betegekben a dazatinib 70 mg dózisra számított közepes Cmax értéke 43%-kal, míg AUC értéke 28%-kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a veséken át. Gyermekek és serdülők A dazatinib farmakokinetikai tulajdonságait 104, leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték (72 tabletta, és 32 por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapott). Egy gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban a dózisnormalizált dazatinib-expozíció (Cavg, Cmin és Cmax) hasonlónak tűnik a 21 CP-CML-ben és a 16 Ph+ ALL-ban szenvedő betegnél. A dazatinib tabletta gyógyszerforma farmakokinetikai tulajdonságait 72, relapszáló vagy refrakter leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték, napi egyszeri 60– 2 2 120 mg/m -es, valamint napi kétszeri 50–110 mg/m -es dózistartományokban. Az adatokat két vizsgálatból gyűjtötték, és azt mutatták, hogy a dazatinib gyorsan felszívódott. Az átlagos Tmax-ot 0,5 és 6 óra között figyelték meg, és az átlagos felezési idő az összes dózisszinten és korcsoportban 2 és 5 óra közé esett. A dazatinib farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott, és a gyermekgyógyászati betegeknél az expozíció dózisfüggő emelkedését figyelték meg. A dazatinib farmakokinetikájában gyermekek és serdülők között nem volt jelentős különbség. A dózisnormalizált dazatinib Cmax, AUC(0-T), és AUC(INF) mértani középértéke a gyermekek és serdülők között a különböző dózisszintek mellett hasonlónak mutatkozott. A populációs farmakokinetikai modell alapú szimuláció azt prognosztizálta, hogy a tabletta esetén a 4.2 pontban leírt, testtömegre épülő, 2 lépcsőzetes adagolási javaslat várhatóan hasonló expozíciót biztosít, mint a 60 mg/m -es tabletta dózis. Ezeket az adatokat mérlegelni kell, ha a betegeket tablettáról por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformára állítják át, vagy fordítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dazatinib preklinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon. A primer toxicitás a gastrointestinalis, a haemopoetikus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. Patkányoknál és majmoknál dózislimitáló gastrointestinalis toxicitást észleltek, mivel egyértelműen a bél volt a toxicitás célszerve. Patkányoknál a vörösvértest paraméterekben tapasztaltak minimális vagy kisfokú csökkenést, amelyhez csontvelői változások társultak. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek

súlycsökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinalis, haemopoetikus és a lymphoid rendszerekben tapasztalt változások a kezelés abbahagyását követően reverzíbilisnek bizonyultak. A majmoknál maximálisan 9 hónapos kezelést követően kialakuló vese elváltozások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Cutan haemorrhagia volt megfigyelhető egy akut, egyszeri dózisú orális vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregatiót és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát. A dazatinib in vitro aktivitása a hERG-re és Purkinje-rostokra arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT-intervallum). Azonban in vivo, egyszeri adagolással éber, teleméterrel ellátott majmokon végzett vizsgálatban nem tapasztaltak változásokat sem a QT-intervallumban, sem az EKG-görbén. A dazatinib nem volt mutagén in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames-teszt), sem genotoxikus in vivo patkány micronucleus tesztben. A dazatinib clastogennek bizonyult in vitro kínaihörcsögovariumsejtek osztódására kifejtett hatását vizsgálva. A dazatinib a hagyományos patkány fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embryo halálozást okozott abban a dózistartományban ami körülbelül a humán klinikai expoziónak felel meg. Embryofoetális fejlődési vizsgálatokban a dazatinib embryoletalitást váltott ki az alomszám következményes csökkenésével patkányoknál, és foetális csontváz elváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások mind patkányoknál, mind nyulaknál olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, jelezve, hogy a dazatinib toxicitása a beágyazódástól kezdve az organogenezis befejezéséig szelektív a reprodukcióra. Egereknél a dazatinib immunosuppressiót indukált, amely dózisfüggő volt, és kedvezően befolyásolható volt az adag csökkentésével és/vagy az adagolási terv megváltoztatásával. A dazatinib fototoxikus potentiált mutatott egy in vitro „neutral red uptake” fototoxicitási tesztben (NRU PT) egér fibroblastokon. A dazatinibet in vivo nőstény szőrtelen egereknél történő egyszeri per os adagolás után a javasolt terápiás dózis alkalmazását követő humán expozíció legfeljebb háromszorosát elérő expozícióknál (AUC alapján) nem tartották fototoxikusnak. Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a dazatinib napi 0,3, 1 és 3 mg/kg-os per os dózisait adták patkányoknak. A legmagasabb dózis olyan expozíciós szintet eredményezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg-tól 140 mg-ig terjedő, a javasolt kezdő dózis tartományba eső dózisok melletti humán expozícióval. Nőstényeknél magas dózis mellett az uterusban és a cervixen kialakuló squamosus sejtes carcinoma és papillomák, hímeknél alacsony dózis mellett a prostata adenomák kombinált előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban nyert eredmények relevanciája emberek esetén nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát

Tabletta bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

SPRYCEL 20 mg, SPRYCEL 50 mg, SPRYCEL 70 mg filmtabletta Alu/Alu buborékcsomagolás (naptáras buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás). Gyermekbiztos polipropilén zárással ellátott HPDE tartály és egy szilikagél nedvszívó anyag. Egy dobozban 56 db filmtabletta található, 4 db naptáras, egyenként 14 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban. Egy doboz 60 × 1 db filmtablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékcsomagolásban. Egy dobozban egy 60 db filmtablettát tartalmazó tartály található. SPRYCEL 100 mg filmtabletta Alu/Alu buborékcsomagolás (adagonként perforált buborékcsomagolás). Gyermekbiztos polipropilén zárással ellátott HPDE tartály és egy szilikagél nedvszívó anyag. Egy doboz 30 × 1 db filmtablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékcsomagolásban. Egy dobozban egy 30 db filmtablettát tartalmazó tartály található. SPRYCEL 80 mg, SPRYCEL 140 mg filmtabletta Alu/Alu buborékcsomagolás (adagonként perforált buborékcsomagolás). Gyermekbiztos polipropilén zárással ellátott HPDE tartály. Egy doboz 30 × 1 db filmtablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékcsomagolásban. Egy dobozban egy 30 db filmtablettát tartalmazó tartály található. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A filmtabletták egy tablettamagból és az azt körülvevő filmbevonatból állnak, amely utóbbi megvédi az egészségügyi dolgozókat a hatóanyaggal való közvetlen érintkezéstől. A véletlenül összetört vagy eltört tabletta megfelelő megsemmisítése során, a cutan expozíció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében latex vagy nitril kesztyű használata javasolt.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

SPRYCEL 20 mg filmtabletta EU/1/06/363/004 EU/1/06/363/007 EU/1/06/363/001 SPRYCEL 50 mg filmtabletta EU/1/06/363/005 EU/1/06/363/008 EU/1/06/363/002 SPRYCEL 70 mg filmtabletta EU/1/06/363/006 EU/1/06/363/009 EU/1/06/363/003 SPRYCEL 80 mg filmtabletta EU/1/06/363/013 EU/1/06/363/012 SPRYCEL 100 mg filmtabletta EU/1/06/363/011 EU/1/06/363/010 SPRYCEL 140 mg filmtabletta EU/1/06/363/015 EU/1/06/363/014

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. november 20. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

SPRYCEL 10 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

990 mg dazatinibet tartalmaz (monohidrát formájában) egy palack belsőleges szuszpenzióhoz való por. Feloldást követően egy palack 99 ml belsőleges szuszpenziót tartalmaz. A belsőleges szuszpenzió 10 mg dazatinibet tartalmaz milliliterenként (monohidrát formájában). Ismert hatású segédanyag: A belsőleges szuszpenzió minden egyes millilitere megközelítőleg 291 mg szacharózt, 2,1 mg nátriumot, 0,25 mg nátrium-benzoátot, 0,25 mg benzoesavat, 0,017 mg benzil-alkoholt és < 10 ppm kén-dioxidot (E220) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér vagy törtfehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A SPRYCEL gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott:  újonnan diagnosztizált, krónikus fázisban levő Ph+ CML (Ph+ CML-CP) esetén, vagy olyan Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a korábbi terápiával szemben rezisztens volt vagy a kezelést nem tolerálták, beleértve az imatinibet is.  újonnan diagnosztizált Ph+ akut limfoblasztos leukaemia (ALL) esetén, kemoterápiával kombinálva.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a leukaemia diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz vagy filmtabletta formájában (lásd a SPRYCEL filmtabletta Alkalmazási előírását). A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a belsőleges szuszpenzióhoz való port kell alkalmazni. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válaszreakciója és a tolerálhatóság alapján javasolt. A SPRYCEL-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegekkel nincs tapasztalat. A SPRYCEL filmtabletta és a SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalens. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettákat, és akik át akarnak térni a SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való porról a SPRYCEL tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait.

A javasolt SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz kezdő dózisát, a Ph+ CML-CP-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati és azon Ph+ CML-CP-ben szenvedő felnőtt betegek részére, akik nem tudják a tablettákat lenyelni, az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz adagolása a Ph+ CML-CP-ben szenvedő

betegeknél és a Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (10 mg/ml szuszpenzió

a feloldáskor)

Testtömeg (kg) Napi adag, ml (mg)

5 — kevesebb mint 10 kg	4 ml (40 mg)
10 — kevesebb mint 20 kg	6 ml (60 mg)
20 — kevesebb mint 30 kg	9 ml (90 mg)

30 — kevesebb mint 45 kg 10,5 ml (105 mg) legalább 45 kg 12 ml (120 mg) A por belsőleges szuszpenzióhoz adagját akcelerált, myeloid és lymphoid blastos (előrehaladott stádiumú) fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél nem határozták meg. A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ CML-CP-ben, akcelerált, myeloid vagy lymphoid blastos fázisú (előrehaladott stádiumú) CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amikor a beteg már nem tolerálta a kezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem vizsgálták a citogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után [beleértve a teljes citogenetikai választ (CCyR), a jelentős molekuláris választ (MMR) és a mély molekuláris választ jelentő (4,5 log) MR4,5-öt is]. A klinikai vizsgálatok során a SPRYCEL-kezelést Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél folyamatosan, egymást követő kemoterápiás fő kezelési blokkokhoz adva alkalmazták maximum két éves időtartamban. A későbbi őssejt-transzplantációban részesülő betegeknél a SPRYCEL a transzplantációt követően még további egy éven keresztül adható. A megfelelő adag eléréséhez a SPRYCEL filmtabletta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os hatáserősségben és por belsőleges szuszpenzióhoz (10 mg/ml szuszpenzió a feloldáskor) formában kerül forgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt. Dózisemelés Az alábbi, 2. táblázatban bemutatott dóziseszkaláció javasolt azoknál a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik az érvényben lévő terápiás ajánlások által javasolt időpontban nem érnek el haematologiai-, citogenetikai- és molekuláris válaszreakciót, és tolerálják a kezelést.

2. táblázat: Dóziseszkaláció a Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeknél

Dózis (napi maximális adag)

Kezdő dózis Megemelt dózis

Por belsőleges szuszpenzióhoz 4 ml (40 mg) 5 ml (50 mg)

6 ml (60 mg) 8 ml (80 mg) 9 ml (90 mg) 12 ml (120 mg) 10,5 ml (105 mg) 14 ml (140 mg) 12 ml (120 mg) 16 ml (160 mg) A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a SPRYCEL-t kemoterápiával kombinálva adják.

Dózismódosítás mellékhatások felléptekor Myelosuppressio A klinikai vizsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált szer adagolásának átmeneti felfüggesztésével, a dózis csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thrombocyta-, vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Haemopoetikus növekedési faktort alkalmaztak rezisztens myelosuppressio esetén. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 3. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó irányelveket a táblázat alatti különálló bekezdések tartalmazzák.

3. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén a Ph+ CML-CP-ben

szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél

1. Ha a cytopenia 3 hétnél Dózis (napi maximális adag) hosszabb ideig áll fenn,

ellenőrizze, hogy a cytopenia Eredeti Első szintű Második szintű

összefügg-e a leukaemiával kezdő dóziscsökkentés dóziscsökkentés

(csontvelő aspiráció vagy dózis biopszia). Por belsőleges 4 ml 3 ml (30 mg) 2 ml (20 mg)

szuszpenzióhoz (40 mg)

2. Ha a cytopenia nincs 6 ml 5 ml (50 mg) 4 ml (40 mg) összefüggésben a (60 mg) leukaemiával, a kezelést az 9 ml 7 ml (70 mg) 6 ml (60 mg) alábbi értékek eléréséig fel (90 mg) kell függeszteni: 10,5 ml 9 ml (90 mg) 7 ml (70 mg) 9 ANC ≥ 1,0 × 10 /l és a (105 mg) 9 thrombocytaszám ≥ 75 × 10 /l 12 ml 10 ml (100 mg) 8 ml (80 mg) és a kezelést az eredeti kezdő (120 mg) adaggal vagy egy csökkentett dózissal kell folytatni. 3. Ha a cytopenia visszatér, ismételje meg a csontvelő aspirációt/biopsziát, és kezdje el újra a kezelést egy csökkentett dózissal. ANC: abszolút neutrophilsejt-szám (absolute neutrophil count) A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, ha a ≥ 3. fokozatú neutropenia vagy thrombocytopenia a teljes haematologiai válasz (CHR) alatt visszatér, a SPRYCEL adását meg kell szakítani, és a későbbiekben egy csökkentett dózissal újra el lehet kezdeni. Közepes fokozatú cytopenia és a betegségre adott válasz esetén az átmeneti dóziscsökkentéseket szükség szerint kell elvégezni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő haematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni és a következő kezelési blokk elkezdésekor kell újrakezdeni ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a következő kezelési blokkot további 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast arány meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása <10%, a 9 SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, amíg az ANC >500/μl (0,5 × 10 /l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisban újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása >10%, meg lehet fontolni a SPRYCEL-kezelés újraindítását.

Nem haematologiai mellékhatások Amennyiben a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. Ha a mellékhatás először fordul elő, a kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha visszatérő mellékhatásról van szó, a kezelést csökkentett dózissal kell újra indítani. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3. vagy 4. fokozatú nem haematologiai mellékhatást vált ki, a kezelést annak megszűntéig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. A CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén a fenti, a haematologiai mellékhatások esetén leírt dóziscsökkentési ajánlásokat kell követni. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, nem haematologiai mellékhatások esetén, ha szükséges a fenti, a haematologiai mellékhatások esetére meghatározott dóziscsökkentési ajánlások szerinti egy szinttel kell csökkenteni a dózist. Pleuralis folyadékgyülem Ha mellkasi folyadékgyülem kialakulását diagnosztizálják, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota visszatér a kiindulási helyzetbe. Ha az epizód körülbelül egy héten belül nem javul, vizelethajtók vagy kortikoszteroidok vagy azok kombinált alkalmazását kell mérlegelni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után megfontolandó a dazatinib ugyanazon adagban történő alkalmazása. Az ezt követő epizódok után a dazatinib-kezelés csökkentett adagban kezdhető újra. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) epizód megszűnése után a kezelés szükség szerint csökkentett adaggal indítható újra a mellékhatás eredeti súlyosságától függően. Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén Kerülni kell a SPRYCEL és az erős CYP3A4-inhibitorok és a grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Lehetőség szerint alternatív, minimális vagy enzimgátló potenciállal nem rendelkező egyidejűleg adható gyógyszert kell választani. Ha a SPRYCEL-t erős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti csökkentése:

SPRYCEL 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg.
SPRYCEL 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg,
SPRYCEL 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg,

4. táblázat: Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén

gyermekgyógyászati betegeknél

Dózis

Testtömeg (kg) Eredeti dózis Dóziscsökkentés

Por belsőleges szuszpenzióhoz

5 — kevesebb mint 10 4 ml (40 mg) 1 ml (10 mg)

10 — kevesebb mint 20	6 ml (60 mg)	1 ml (10 mg)
20 — kevesebb mint 30	9 ml (90 mg)	2 ml (20 mg)
30 — kevesebb mint 45	10,5 ml (105 mg)	2 ml (20 mg)
legalább 45	12 ml (120 mg)	2,5 ml (25 mg)

Különleges betegcsoportok Idősek Nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket ebben a korcsoportban. Nincs szükség a dózis specifikus módosítására időseknél. Májkárosodás Enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózistkaphatják. A SPRYCEL-t azonban fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a SPRYCEL-lel csökkent vesefunkciójú betegeken (az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérumkreatinin-koncentráció meghaladta a normál tartomány felső határának 3-szorosát, és az imatinib-terápiára nem reagáló vagy azt nem toleráló krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a szérumkreatininkoncentráció > 1,5-szöröse volt a normálérték felső határértékének). Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Az alkalmazás módja A SPRYCEL-t szájon át kell alkalmazni. Étkezéskor vagy attól függetlenül bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A belsőleges szuszpenziót nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont). Az elkészített belsőleges szuszpenzió tovább keverhető tejjel, joghurttal, almalével vagy almaszósszal. A gyógyszer elkészítésére és alkalmazására vonatkozó részleteket és a használati utasítást lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Ezért óvatosan kell eljárni a SPRYCEL és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont). A dazatinib együttadása hisztamin-2 H2 antagonistával (pl. famotidin) vagy protonpumpa inhibitorral (pl. omeprazol) vagy alumínium-hidroxiddal/magnézium-hidroxiddal csökkentheti a dazatinib expozíciót. Ezért H2 antagonisták és protonpumpa inhibitorok alkalmazása nem javallt, az alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid tartalmú készítmények pedig 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazandók (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Egy, az egyszeri adagolást értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő adagot kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettel e klinikai vizsgálat korlátozottságára, a dazatinibet fokozott óvatossággal kell alkalmazni májkárosodás esetén. Jelentős mellékhatások Myelosuppressio A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek megjelenése korábbi és gyakoribb előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeken, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő, monoterápiában alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, vagy a klinikai kép függvényében. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 hétig 2 hetente, majd azt követően minden 3. hónapban, vagy ahogy az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ban szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérképvizsgálatot, a felépülésig, minden

nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzíbilis, és általában

vagy 4. fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a SPRYCEL

javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia a betegek 1%-ánál fordult elő. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinális haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordult elő, ezek általánosságban a kezelés félbeszakítását és transzfúzió adását tették szükségessé. Egyéb

vagy 4. fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál

fordult elő. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3. vagy

fokozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombocyta

SPRYCEL javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3. vagy

fokozatú folyadékretenció alakult ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú pleuralis és

pericardialis folyadékgyülemet a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál jelentettek. Ezeknél a betegeknél

vagy 4. fokozatú pulmonalis oedemáról és pulmonalis hypertoniáról egyaránt a betegek 1%-ánál

számoltak be. Azokat a betegeket, akiknél pleuralis effusio kialakulására utaló tünetek lépnek fel mint pl. dyspnoe vagy száraz köhögés, mellkasröntgen vizsgálatnak kell alávetni. 3. vagy 4. fokozatú pleuralis effusio esetén mellkascsapolás és oxigénterápia válhat szükségessé. A folyadékretencióval járó mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és szteroidok rövidtávú adásával kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis folyadékgyülem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak (lásd 4.8 pont). Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdése után alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a cardiopulmonalis alapbetegség okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, vizsgálni kell a gyakori kórokokat beleértve a pleurális folyadékgyülemet, tüdőödémát, vérszegénységet vagy a pulmonális infiltrátumot is. A nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib adagját csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha az adag megszakítása vagy csökkentése nem hoz javulást, illetve, ha nem találnak megfelelő magyarázatot, PAH diagnózisára kell gondolni. A diagnosztizálás során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinib-kezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során a standard gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-intervallum-megnyúlás In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos

fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt

Cardialis mellékhatások A dazatinibet egy olyan randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben 519 újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg vett részt. A dazatinibet kapó betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos szívelégtelenségről/szívműködési zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-intervallum-megnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelűt is) számoltak be. A cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, valamint azoknál, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal rendelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeket, valamint azokat, akiknek kórtörténetében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischaemiás szívbetegség) szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködészavar jelei és tünetei szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés). Ha ezek a panaszok vagy klinikai tünetek kialakulnak, javasolt, hogy az orvos függessze fel a dazatinib adását, és mérlegelje egy alternatív, CML-specifikus kezelés szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ II. fokozat) történhet az eredeti adaggal, súlyos mellékhatások esetén (≥ III. fokozat) pedig csökkentett adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket. Thromboticus microangiopathia (TMA) A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok thromboticus microangiopathiával (TMA) társulnak, beleértve a SPRYCEL-lel kapcsolatban jelentett egyedi eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy SPRYCEL-t kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a SPRYCEL-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13-aktivitás alacsony, akkor a SPRYCEL-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hepatitis B-reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett. A SPRYCEL-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A SPRYCEL-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülő korú betegeknél A SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az imatinib-rezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél és a korábban még nem kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés után a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről számoltak be 6 (4,6%) betegnél, amelyek közül egy intenzitása súlyos volt (3. fokozatú növekedési zavar). A 6 esetbe késői epiphysis porc záródás, osteopenia, növekedési zavar és gynaecomastia esetek tartoztak (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan krónikus betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükséges.

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a kezeléssel összefüggő, a csontok növekedéséhez és fejlődéséhez társuló nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1. fokozatú osteopenia volt. Klinikai vizsgálatokban a SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél a növekedés visszamaradását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Legfeljebb 2 évig tartó kezelés után a várható testmagasság csökkenő tendenciája volt megfigyelhető, ugyanolyan mértékben, mint a kemoterápia önmagában történő alkalmazásakor, anélkül, hogy ez befolyásolta volna a várható testsúlyt és a BMI-t, és nem volt összegüggésben a hormonális eltérésekkel vagy más laboratóriumi paraméterekkel. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés és a fejlődés monitorozása ajánlott. Segédanyagok Nátrium A SPRYCEL belsőleges szuszpenzió milliliterenként 2,1 mg nátriumot tartalmaz. A belsőleges szuszpenzió 16 ml-es maximális napi adagjával számítva ez megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,7%-ának felnőtteknél. Szacharóz A SPRYCEL por belsőleges szuszpenzióhoz a vízzel történő elkészítést követően megközelítőleg 0,29 g/ml szacharózt tartalmaz. A javasolt gyermekgyógyászati adagolás esetén a SPRYCEL belsőleges szuszpenzió a 40 mg-os dazatinib adagban 1,17 g szacharózt, és a 150 mg-os dazatinib adagban 4,37 g szacharózt tartalmaz. Ezt diabetes mellitusban szenvedő betegeknél figyelembe kell venni. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban szevedő betegek nem szedhetik a készítményt. Fogkárosodást okozhat. Benzoesav és benzoátok A SPRYCEL 0,25 mg benzoesavat és 0,25 mg nátrium-benzoátot tartalmaz a belsőleges szuszpenzióban milliliterenként. A benzoesav/benzoátsó fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt). Benzil-alkohol A SPRYCEL 0,017 mg benzil-alkoholt tartalmaz a belsőleges szuszpenzióban milliliterenként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. A 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél a légzőszervi tüneteket monitorozni kell. A SPRYCEL alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinib-kezelést (lásd 4.6 pont). A terhes vagy olyan betegeket, akik teherbe eshetnek, tájékoztatni kell a dazatinib és a segédanyagként benne lévő benzil-alkohol magzatot érintő potenciális kockázatairól, amely idővel akkumulálódhat, és metabolikus acidosist okoz. A máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, mivel a benzil-alkohol idővel akkumulálódhat, és metabolikus acidosist okoz. Kén-dioxid (E220) Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és hörgőgörcsöt okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) növelhetik a dazatinib expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok szisztémás adása nem javallott (lásd 4.2 pont). In vitro kísérletek alapján, klinikailag releváns koncentrációknál a dazatinib plazmaproteinekhez való kötődése kb. 96%. Nem történtek vizsgálatok annak kiértékelésére, hogy a dazatinib interakcióba lép-e egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerekkel. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismeretes. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját A dazatinibet 8 napon át esténként 600 mg rifampicinnel, egy erős CYP3A4-induktorral egyidejűleg alkalmazva, a dazatinib AUC-je 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítmények, más néven közönséges orbáncfű) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát, és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4-induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javallott. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású alternatív gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib görbe alatti területe (AUC) a dexametazon egyidejű alkalmazásával előreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős. Hisztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkentik a dazatinib-expozíciót. Egészséges önkénteseken egyszeri adagolással végzett vizsgálatban famotidin adagolása 10 órával az egyszeri SPRYCEL-dózis beadása előtt, 61%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Egy 14 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban az egyszeri 100 mg SPRYCEL-dózis beadása – 22 órával egy 4 napos 40 mg-os omeprazol-dózist követően – egyensúlyi állapotban 43%-kal csökkentette a dazatinib AUC- és 42%-kal a Cmax-értékét. Megfontolandó antacidumok adása a H2-antagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett a SPRYCEL-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). Antacidumok Nem-klinikai adatok azt bizonyítják, hogy a dazatinib oldékonysága pH-függő. Egészséges önkénteseken alumínum-hidroxid/magnézium-hidroxid savkötő szerek és SPRYCEL egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri SPRYCEL dózis AUC-ját és 58%-kal a Cmax-ot. Azonban, ha az antacidumokat 2 órával az egyszeri SPRYCEL dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számottevő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az expozícióban. A savkötő szerek tehát 2 órával a SPRYCEL beadása előtt vagy 2 órával a beadása után alkalmazhatók (lásd 4.4 pont). Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját a dazatinib megváltoztathatja Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát expozíciót. Egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban egyszeri 100 mg dazatinib-dózis 20, illetve 37%-kal emelte az ismert CYP3A4-szubsztrát, a szimvasztain AUC-ját, illetve a Cmax expozíciót. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib-dózis után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápiás index-szel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott óvatossággal kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek (lásd 4.4 pont). In vitro adatok alapján fennáll a potenciális interakció veszélye CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazonok. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/ fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A nemi életet élő férfiaknak és a fogamzóképes korban lévő nőknek is hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhesség Humán tapasztalok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően kongenitális malformációkat okoz a magzatnál, beleértve a velőcsőzáródási rendellenességeket és káros farmakológiai hatásokat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A SPRYCEL alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinib-kezelést. Amennyiben a SPRYCEL-t terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról. Szoptatás A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Fizikai-kémiai és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dazatinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A SPRYCEL alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A terhes vagy szoptató nőknek kerülniük kell a SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való porral történő expozíciót. Termékenység Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsot kell adniuk a megfelelő életkorú férfi betegeknek a SPRYCEL fertilitásra gyakorolt hatásairól, és ennek a tanácsadásnak ki kell terjednie a sperma fagyasztva tárolásának mérlegelésére is.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban leírt adatok a klinikai vizsgálatokban tesztelt összes vizsgált dózisban tükrözik a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-expozíciót (N = 2900), beleértve 324, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteget, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő felnőtt beteget és 188 gyermek- és serdülő korú beteget is. A 2712, akár krónikus fázisú vagy előrehaladott stádiumú CML-ben, illetve Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0—93,2 hónap). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés medián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónap volt (tartomány: 0–92,9 hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő felnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0—93,2 hónap). A gyermekgyógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomány: 0—99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, SPRYCEL-lel kezelt gyermek- és serdülőkorú beteg csoportban a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartomány: 0,1–99,6 hónap).

A SPRYCEL-lel kezelt betegek többsége tapasztalt mellékhatásokat valamikor. A 2712, SPRYCEL-lel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A SPRYCEL általános biztonságossági profilja a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati populációban hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, tekintet nélkül a gyógyszerformára, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermekgyógyászati populációban. A 130, SPRYCEL-lel kezelt, krónikus stádiumú CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott SPRYCEL-lel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján (5. táblázat). A mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság definíciói az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, thrombocytopeniát is)

Gyakori	lázas neutropenia
Nem gyakori	lymphadenopathia, lymphopenia
Ritka	tiszta vörösvértest aplasia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori hypersensitivitás (beleértve az erythema nodosumot) Ritka anaphylaxiás shock

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori hypothyreosis Ritka hyperthyreosis, thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori	étvágyzavarok , hyperuricaemia
Nem gyakori	tumor lysis szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia
Ritka	diabetes mellitus

Pszichiátriai kórképek

Gyakori depressio, insomnia Nem gyakori szorongás, zavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori fejfájás Gyakori neuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, dysgeusia, aluszékonyság b Nem gyakori központi idegrendszeri vérzés* , ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar Ritka cerebrovasculáris történés, tranziens ischaemiás attack, convulsio, látóideg-gyulladás, nervus VII paralysis, demencia, ataxia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori tinnitus Nem gyakori hallásvesztés, vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek

d Nagyon gyakori haemorrhagia*

Gyakori	hypertonia, hőhullámok
Nem gyakori	hypotensio, thrombophlebitis, thrombosis
Ritka	mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis
Nem ismert	thromboticus microangiopathia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe

Gyakori	pulmonalis oedema, pulmonalis hypertonia, tüdő infiltratio, pneumonitis, köhögés
Nem gyakori	pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chylothorax*
Ritka	pulmonalis embolia, akut respiratorikus distress szindróma
Nem ismert	intersititalis tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori gastrointestinális vérzés*, colitis (beleértve a neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomatitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a szájüregi lágyszövet rendellenessége Nem gyakori pancreatitis (beleértve az akut pancreatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissura ani, dysphagia, gastrooesophagealis reflux betegség Ritka fehérjevesztéssel járó gastroenteropathia, ileus, fistula ani Nem ismert fatális gastrointestinalis vérzés*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori hepatitis, cholecystitis, cholestasis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

g Nagyon gyakori csont- és izomrendszeri fájdalom Gyakori arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus Nem gyakori rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis h h Ritka késői epiphysis porc záródás , növekedési zavar

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori beszűkült veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria Nem ismert nephrosis szindróma

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek

Ritka abortus

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori gynecomastia, menstruációs zavar

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori testtömeg csökkenés, testtömeg gyarapodás Nem gyakori emelkedett szérum kreatinin-foszfokináz, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori contusio a Beleértve az alábbiakat is: csökkent étvágy, korai jóllakottság, fokozott étvágy. b Beleértve az alábbiakat is: központi idegrendszeri vérzés, agyi haematoma, agyi haemorrhagia, extradurális haematoma, intracraniális haemorrhagia, haemorrhagiás stroke, subarachnoidális haemorrhagia, subdurális haematoma és subdurális haemorrhagia. c Beleértve az alábbiakat is: emelkedett agyi natriureticus peptidszint, ventriculáris dysfunctio, balkamra dysfunctio, jobbkamra dysfunctio, szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség, balkamra elégtelenség, jobbkamra elégtelenség és ventricularis hypokinesis. d A gastrointestinális vérzés és a központi idegrendszeri vérzés kivételével, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betegségek és tünetek között szerepelnek. e Beleértve az alábbiakat is: gyógyszer okozta eruptió, erythema, erythema multiforme, erythrosis, exfoliativ bőrkiütés, generalizált erythema, genitális bőrkiütés, meleg okozta bőrkiütés, milia, miliaria, psoriasis pustulosa, bőrkiütés, erythematosus bőrkiütés, folliculáris bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, maculáris bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papuláris bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pustuláris bőrkiütés, vesiculáris bőrkiütés, a bőr exfoliatiója, bőr irritáció, toxikus cutan eruptio, urticaria vesiculosa és vasculitises bőrkiütés. f A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekben Stevens—Johnson szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellékhatások a SPRYCEL-el vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggésben. g Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelentettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után. h A gyermekgyógyászati vizsgálatokban jelentett gyakoriság: gyakori. i Gravitációs oedema, lokális oedema, perifériás oedema. j Conjunctivalis oedema, szem oedema, szem duzzanat, szemhéj oedema, arc oedema, ajak oedema, macula oedema, száj oedema , orbitalis oedema, periorbitalis oedema, feldagadt arc. k Folyadék túlterhelés, folyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség miatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis oedema. l Genitalis duzzanat, oedema az incisio helyén, genitalis oedema, penis oedema, penis duzzanat, scrotalis oedema, bőrduzzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat.

További részletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot

Egyes kiválasztott mellékhatások Myelosuppressio A SPRYCEL-kezelés anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával jár. Ezek előfordulása korábbi és sokkal gyakoribb előrehaladott fázisú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben, mint krónikus fázisú CML-ben (lásd 4.4 pont). Vérzés A petechia és epistaxis felléptétől a 3. vagy 4. fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia és a központi idegrendszerben fellépő vérzés kialakulásáig terjedő, gyógyszerrel összefüggő vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be SPRYCEL-t szedő betegeken (lásd 4.4 pont). Folyadékretenció Különböző mellékhatásokat, például a pleuralis folyadékgyülemet, ascitest, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet superficialis oedemával vagy anélkül, együttesen jelezhet a

„folyadékretenció”. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretenció mellékhatások közé tartozott a pleuralis folyadékgyülem (28%), a superficialis oedema (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis dysfunctióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%-ánál számoltak be. A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozat) idő szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% volt a 24. hónapban, 19% volt a 36. hónapban, 24% volt a

hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív

pleuralis folyadékgyüleme. Tizenhét betegnek volt 2 különálló pleuralis folyadékgyülem mellékhatása, 6-nak volt 3 mellékhatása, 18-nak volt 4–8 mellékhatása, és 5-nek volt több mint 8 epizódja. Az első, dazatinibbel összefüggő 1. vagy 2. fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt medián időtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel bíró betegek kevesebb, mint 10%-ának volt súlyos (3. vagy 4. fokozatú), dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyüleme. A ≥ 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomány: 114–274 hét). A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem medián időtartama (összes fokozat) 283 nap volt (~40 hét). A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzíbilis volt, és a SPRYCEL-kezelés megszakításával és diuretikumok alkalmazásával vagy egyéb, megfelelő szupportív kezelésekkel kezelhető volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek (n = 73) közül 45-nél (62%) szakították meg az adagolást, és 30-nál (41%) csökkentették az adagot. Ezen kívül 34 (47%) kapott diuretikumokat, 23 (32%) kapott kortikoszteroidokat, és 20 (27%) egyaránt kapott kortikoszteroidokat és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracentesisen. A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő pleuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem rontotta a betegek válaszreakciót elérő képességét. Az adagolás megszakítása vagy a dózis módosítása ellenére a pleuralis folyadékgyülemmel bíró, dazatinibbel kezelt betegek 96%-a ért el cCCyR-t, 82%-a ért el MMR-t, és 50%-a ért el MR4,5-öt. A krónikus fázisú CML-ben és előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ban szenvedő betegekre vonatkozó további információkért lásd a 4.4 pontot. Chylothorax eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinib-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt. Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) A dazatinib-expozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a PAH a dazatinib-terápia megkezdését követően alakult ki, akár több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt bejelentett PAH-eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH-betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-intervallum-megnyúlás Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett 3. fázisú vizsgálatban a SPRYCEL-lel kezelt betegek közül 1-nél (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF, minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5 2. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-t kapó betegnél végeztek EKGvizsgálatot a kiinduláskor majd a kezelés közben rendszeres időközönként az előre meghatározott időpontokban, amelyek eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszerrel korrigálták a szívfrekvenciára. A 8. napon minden adagolást követő időpontban a QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított közepes változása 4–6 ms volt, 7 ms-ot meghaladó felső 95%-os konfidencia intervallummal. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett

klinikai vizsgálatokban SPRYCEL-t kapó 2182 beteg közül 15-nél (1%) számoltak be mellékhatásként QTc megnyúlásról. Huszonegy betegnél (1%) észleltek 500 ms-ot meghaladó QTcF-értéket (lásd 4.4 pont). Cardialis mellékhatások Azokat a betegeket, akik a szívbetegségek szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy kórtörténetükben ilyen betegség szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani a szívműködési zavar jelei és tünetei vonatkozásában, állapotukat folyamatosan értékelni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Hepatitis B-reaktiváció A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, a korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL-lel kezeltek, mint azoknál, akiket naponta kétszer 70 mg SPRYCEL-lel kezeltek. Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egyszeri 100 mg-os terápiás csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései). A napi egyszeri 100 mg-os csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap volt (tartomány: 1–91 hónap). A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett, kiválasztott mellékhatások kumulatív arányait a 6a táblázat mutatja.

6a táblázat: Egy 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett, kiválasztott mellékhatások

a

(imatinib-intoleráns vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML)

Minimum 2 éves Minimum 5 éves Minimum 7 éves

követés követés követés

Minden 3./4. foko Minden 3./4. foko Minden 3./4. foko

fokozat zat fokozat zat fokozat zat

Javasolt kifejezés Betegek százaléka (%) Hasmenés 27 2 28 2 28 2

Folyadékretenció 34 4 42 6 48 7

6b táblázat: Válogatás a 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban jelentett mellékhatásokból:

a

Előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL

140 mg naponta egyszer

n = 304

Minden fokozat 3./4. fokozatú

Betegek százaléka (%)

Javasolt kifejezés

Hasmenés 28 3

Folyadékretenció 33 7

Superficialis oedema 15 < 1

Pleuralis folyadékgyülem	20	6
Generalizált oedema	2	0
Pangásos szívelégtelenség	1	0

b /szívműködési zavar Pericardialis folyadékgyülem 2 1 Pulmonalis oedema 1 1

Vérzés 23 8

Gastrointestinalis vérzés 8 6 a A 3. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 140 mg-os kezdő adagot kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor. b Beleértve az alábbiakat is: ventriculáris dysfunctio, szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés dysfunctio, csökkent ejectiós frakció és kamrai elégtelenség. Ezen kívül két, további vizsgálatban összesen 161 Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg részvételével is vizsgálták a kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL-t. A pivotális vizsgálatban 106 gyermekgyógyászati beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermekés serdülőkorú betegből 35 részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben. A 126, Ph+ ALL-ben szenvedő, folyamatos adagolási rend szerinti SPRYCEL-lel kezelt gyermekgyógyászati betegcsoportban a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4–33 hónap). A 126, folyamatos adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú beteg közül 2-nél (1,6%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. E két gyermekgyógyászati vizsgálat során a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél ≥10%-os gyakorisággal előforduló jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogy ebben a betegcsoportban pleuralis folyadékgyülemet 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért ezt a táblázat nem tartalmazza.

7. táblázat: A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos

adagolási rend szerinti SPRYCEL-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú

betegek ≥10%-ánál jelentett mellékhatások (n = 126)a

Betegek százaléka (%)

Mellékhatások Minden fokozat 3./4. fokozatú

lázas neutropenia	27,0	26,2
hányinger	20,6	5,6
hányás	20,6	4,8
hasi fájdalom	14,3	3,2
hasmenés	12,7	4,8
láz	12,7	5,6
fejfájás	11,1	4,8
csökkent étvágy	10,3	4,8

fáradtság 10,3 0 a A pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta.

Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései Haematologiai paraméterek

fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél 3. vagy 4. fokozatú

8. táblázat: CTC 3. és 4. fokozatú haematológiai laboratóriumi eltérések a korábbi

imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett klinikai

a

vizsgálatokban

Lymphoid blastos

Myeloid fázis és

Krónikus fázis Akcelerált fázis blastos fázis Ph+ ALL

b c c c

(n = 165) (n = 157) (n = 74) (n = 168)

Betegek százaléka (%)

Haematológiai

paraméterek

Neutropenia	36	58	77	76
Thrombocytopenia	23	63	78	74
Anaemia	13	47	74	44

a A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évben végzett utolsó kontrollvizsgálatakor jelentették. b A CA180-034 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett. c A CA180-035 vizsgálat eredményei a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett. 9 9 CTC fokozatok: neutropenia (3-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 /l, 4-es fokozat: < 0,5 × 10 /l); thrombocytopenia (3-as 9 9 fokozat: ≥ 25 – < 50 × 10 /l, 4-es fokozat: < 25 × 10 /l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fokozat < 65 g/l). A napi egyszeri 100 mg-os dózissal kezelt betegek között a kumulatív 3. vagy 4. fokozatú cytopeniák aránya a 2. és 5. évben hasonló volt, köztük: a neutropenia (35% vs. 36%), a thrombocytopenia (23% vs. 24%) és az anaemia (13% vs. 13%). Azon betegek állapota, akiknél 3. vagy 4. fokozatú myelosuppressio alakult ki, az rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges abbahagyása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb beteg a myelosuppressio további jele nélkül folytatta a kezelést. Biokémiai paraméterek Újonnan diagnosztizált krónikus CML-ben szenvedő SPRYCEL-lel kezelt betegeknél 3. vagy

fokozatú hypophosphataemiát jelentettek az esetek 4%-ában valamint a transzaminázok, kreatinin

Kétéves követés A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-es (rezisztens vagy imatinibet nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedését gyakrabban (1—7%) jelentették előrehaladott CML és Ph+ ALL esetén. Az eltérések általában jól kezelhetőek voltak a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál, hasonlóan alacsony előfordulással a négy kezelt csoportban. A 3. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a betegek 1–5%-ánál a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették.

vagy 4. fokozatú átmeneti hypocalcaemia fordult elő a klinikai vizsgálat valamely szakaszában azon

SPRYCEL-lel kezelt betegek 5%-ánál, akiknél a vizsgálat megkezdésekor normál szintet mértek. Általánosságban leszögezhető, hogy nem volt összefüggés a csökkent kalciumszint és a klinikai tünetek között. A 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemia gyakran jól befolyásolható volt orális kálcium pótlással. 3. vagy 4. fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát és hypophosphataemiát jelentettek a CML össszes fázisában szenvedő betegnél, de emelkedett gyakorisággal jelentették a myeloid vagy lymphoid blastos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. A kreatininszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedését jelentették a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál, míg az előrehaladott fázisú CML-es betegeknél ennél nagyobb gyakorisággal, 1–4%-ban. Gyermekek és serdülők A Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a SPRYCEL-monoterápia alkalmazásakor a biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtteknél észlelt biztonságossági profillal. A Ph+ ALL-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott SPRYCEL biztonságossági profilja konzisztens volt a felnőtteknél alkalmazott SPRYCEL ismert biztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermekgyógyászati betegeknél alacsonyabb volt a pleuralis folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél. A gyermekgyógyászati CML-vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával. A gyermekgyógyászati ALL-vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya konzisztens volt a laboratóriumi paraméterek felnőtteknél ismert profiljával egy akut leukemiában szenvedő, kemoterápiás kezelésben részesülő beteg kontextusában. Különleges betegcsoportok Míg a SPRYCEL biztonságossági profilja az időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65 éves és idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják a gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például a fáradtságot, a pleuralis folyadékgyülemet, a dyspnoét, köhögést, a tápcsatorna alacsonyabb szakaszairól származó vérzést és az étvágyzavart, és nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülemet, pangásos szívelégtelenséget és testtömeg-csökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

vagy 4. fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlott

adagnál magasabb dózisban veszik azt be, myelosuppressio irányában szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EA02 Farmakodinámiás tulajdonságok A dazatinib gátolja a BCR-ABL-kinázt és az SRC-családba tartozó kinázokat, valamint számos más, szelektált oncogen kinázt, beleértve a c-KIT-, ephrin- (EPH) receptorkinázokat, és a PDGFβ receptort. A dazatinib már szubnanomoláris koncentrációban (0,6–0,8 nM) is hatékony BCR-ABL-kinázinhibitor. Egyaránt kötődik a BCR-ABL enzim inaktív és aktív formájához. Hatásmechanizmus In vitro, a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvonalakkal szemben, amelyek a betegség imatinib iránt érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a nem klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib-rezisztencia azon formáit, amelyeket a BCR-ABL fokozott expressziója, BCR-ABL-kináz domainmutációk, az alternatív jelátviteli folyamatok aktivációja, beleértve az SRC családba tartozó kinázok (LYN, HCK), és Multidrug Rezisztencia gén fokozott expressziója eredményez. Azonfelül a dazatinib a SRC családba tartozó kinázokat is szubnanomoláris koncentrációkban gátolja. In vivo, egymástól független kísérletekben CML rágcsálómodelljeit alkalmazva, a dazatinib meggátolta a CML krónikus fázisból blastos fázisba történő progresszióját, és meghosszabbította azoknak az egereknek a túlélését, amelyek CML-es betegekből származó különböző lokalizációjú (beleértve a központi idegrendszert is) sejtvonalakat hordoztak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az 1. fázisú vizsgálatban haematologiai és citogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL-ban az első 84 kezelt és 27 hónapon át követett betegben. A válaszok tartósnak bizonyultak a CML és a Ph+ ALL valamennyi fázisában. Négy egykarú, nem kontrollos, nyílt, 2. fázisú klinikai vizsgálatban határozták meg a dazatinib biztonságosságát és hatásosságát olyan krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisban levő CML-es betegeken, akik az imatinib terápiára nem reagáltak vagy azt nem tolerálták. Egy randomizált, nem-összehasonlító jellegű vizsgálatot végeztek olyan krónikus fázisú betegekkel, akik az előzetes 400 vagy 600 mg imatinib terápiára nem reagáltak. A dazatinib kezdő dózisa naponta kétszer 70 mg volt. A hatékonyság növelése vagy a toxicitás kivédése céljából lehetőség volt dózismódosításokra (lásd 4.2 pont). A naponta egyszer és kétszer alkalmazott dazatinib hatásosságának összehasonlítására két randomizált, nyílt, 3. fázisú vizsgálatot végeztek. Ezen kívül egy nyílt, randomizált, összehasonlító

fázisú vizsgálatot folytattak le újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél.

A dazatinib hatásossága a haematológiai és citogenetikai válaszok arányán alapul. A válasz tartóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikailag kedvező hatására.

Összesen 2712 beteget vizsgáltak a klinikai vizsgálatok során, közülük 23% volt 65 éves vagy idősebb, és 5% volt 75 éves vagy idősebb. A CML krónikus fázisa – Újonnan diagnosztizált Egy nemzetközi, nyílt, multicentrikus, randomizált, 3. fázisú összehasonlító vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek részvételével. A betegeket naponta egyszer 100 mg SPRYCEL vagy naponta egyszer 400 mg imatinib-kezelésre randomizálták. Az elsődleges végpont a megerősített teljes citogenetikai válasz (cCCyR) volt 12 hónapon belül. A másodlagos végpontok a következők voltak: a cCCyR időtartama (a válasz időtartamának mérőszáma), a jelentős molekuláris válasz (MMR) aránya, az MMR kialakulásáig eltelt idő, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A további releváns hatásossági eredmények a CCyR és a teljes molekuláris válasz (CMR) aránya volt. A vizsgálat folyamatban van. Összesen 519 beteget randomizáltak a kezelési csoportokba: 259-et a SPRYCEL-, 260-at pedig az imatinib-csoportba. A kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban kiegyenlítettek voltak az életkor (medián életkor 46 év a SPRYCEL-csoportban és 49 év az imatinib-csoportban, sorrendben a betegek 10 és 11%-a volt 65 éves vagy annál idősebb), a nem (sorrendben 44 és 37% nő) és az etnikai hovatartozás (sorrendben 51 és 55% kaukázusi, 42 és 37% ázsiai) tekintetében. A kiinduláskor a Hasford-pontszámok eloszlása hasonló volt a SPRYCEL és az imatinib kezelési csoportban (alacsony kockázat: 33% és 34%; közepes kockázat: 48% és 47%; nagy kockázat: 19% és 19%). Minimum 12 hónapos követéssel a SPRYCEL-csoportba randomizált betegek 85%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 81%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a SPRYCEL-kezelést kapó betegek 3%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 5%-ánál kellett 12 hónapon belül leállítani a kezelést. Minimum 60 hónapos követéssel a SPRYCEL-csoportba randomizált betegek 60%-a, valamint az imatinib-csoportba randomizált betegek 63%-a kapta továbbra is az elsővonalbeli kezelést. A betegség progressziója miatt a SPRYCEL-kezelést kapó betegek 11%-ánál és az imatinibbel kezelt betegek 14%-ánál kellett 60 hónapon belül leállítani a kezelést. A hatásossági adatokat a 9. táblázatban mutatja be. A kezelés első 12 hónapjában a SPRYCEL-csoportban statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a cCCyR-t az imatinib-csoporthoz képest. A SPRYCEL hatásossága valamennyi alcsoportban egyöntetűen igazolódott, beleértve az életkor, a nem és a kiindulási Hasford-pontszám szerinti alcsoportokat.

9. táblázat: Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél egy 3. fázisú

vizsgálatból kapott hatásossági eredmények

SPRYCEL imatinib p-érték

n = 259 n = 260

Válaszarány (95%-os CI)

Citogenetikai válasz

12 hónapon belül

a cCCyR 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007* b CCyR 85,3% (80,4–89,4) 73,5% (67,7–78,7) 

24 hónapon belül

a cCCyR 80,3% 74,2%  b CCyR 87,3% 82,3% 

36 hónapon belül

a cCCyR 82,6% 77,3%  b 88,0% 83,5%  CCyR

48 hónapon belül

a cCCyR 82,6% 78,5%  b CCyR 87,6% 83,8% 

60 hónapon belül

a cCCyR 83,0% 78,5%  b 88,0% 83,8%  CCyR c

Jelentős molekuláris válasz

12 hónap 52,1% (45,9—58,3) 33,8% (28,1—39,9) p < 0,00003* 24 hónap 64,5% (58,3—70,3) 50% (43,8–56,2)  36 hónap 69,1% (63,1—74,7) 56,2% (49,9—62,3)  48 hónap 75,7% (70,0—80,8) 62,7% (56,5—68,6) 

60 hónap 76,4% (70,8—81,5) 64,2% (58,1—70,1) p = 0,0021

Relatív hazárd (HR)

12 hónapon belül (99,99%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő 1,55 (1,0—2,3) p< 0,0001* A MMR-ig eltelt idő 2,01 (1,2—3,4) p < 0,0001* A cCCyR időtartama 0,7 (0,4—1,4) p < 0,035

24 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,49 (1,22—1,82)	
Az MMR-ig eltelt idő	1,69 (1,34—2,12)	
A cCCyR időtartama	0,77 (0,55—1,10)	

36 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,48 (1,22—1,80)	
Az MMR-ig eltelt idő	1,59 (1,28—1,99)	
A cCCyR időtartama	0,77 (0,53—1,11)	

48 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,45 (1,20—1,77)	
Az MMR-ig eltelt idő	1,55 (1,26—1,91)	
A cCCyR időtartama	0,81 (0,56—1,17)	

60 hónapon belül (95%-os CI)

A cCCyR-ig eltelt idő	1,46 (1,20–1,77)	p = 0,0001
A MMR-ig eltelt idő	1,54 (1,25—1,89)	p < 0,0001
A cCCyR időtartama	0,79 (0,55—1,13)	p = 0,1983

CI = konfidenciaintervallum

A KEZELÉSRE REAGÁLÓK ARÁNYA

60 hónapos követés után a cCCyR-g eltelt medián idő 3,1 hónap volt a SPRYCEL-csoportban és 5,8 hónap az imatinib-csoportban, igazolt CCyR esetén. 60 hónapos követés után az MMR-ig eltelt medián idő 9,3 hónap volt a SPRYCEL-csoportban és 15,0 hónap az imatinib-csoportban, MMR esetén. Ezek az eredmények megfeleltek a 12., 24. és 36. hónapban kapottaknak. A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt időt az 1. ábra mutatja egy grafikonon. A jelentős molekuláris válaszig eltelt idő következetesen rövidebb volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

1. ábra: A jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan–Meier-féle becslése

HÓNAPOK ___ Dazatinib ------ Imatinib Cenzúrázott adatok Cenzúrázott adatok CSOPORT # KEZELÉSRE REAGÁLÓK / # RANDOMIZÁLT RELATÍV HAZÁRD (95%-os CI)

Dazatinib	198/259
Imatinib	167/260
Dazatinib jobb, mint az imatinib	1,54 ( 1,25 – 1,89)

2. ábra: Az idő múlásával mutatkozó jelentős molekuláris válaszarányok (MMR-arányok) -

minden randomizált beteg egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben MMR % aránya

szenvedő betegekkel végzett 3. fázisú vizsgálatban

Az 5. évre A 4. évre 76%, 73%, A 3. évre p< 0,0022 p< 0,0021 A 2. évre 67%, 64%, p< 0,0055 p< 0,0001

Az 1. évre 46%, p< 0,0001

______ Dasatinib 100 mg naponta egyszer 259 --------- Imatinib 400 mg naponta egyszer 260 A bármely időpontban ≤ 0,01%-os (4-log-csökkenés) BCR-ABL-arányt elérő betegek aránya magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (54,1% versus 45%). A bármely időpontban ≤ 0,0032%-os (4,5-log-csökkenés) BCR-ABL-arányt elérő betegek aránya magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (44% versus 34%). Az MR4,5 arányokig eltelt időt a 3. ábra mutatja egy grafikonon. Az idő múlásával mutatkozó MR4,5 arányok következetesen magasabbak volt a dazatinibbel kezelt betegeknél, mint az imatinibbel kezelt betegeknél.

3. ábra: Az idő múlásával mutatkozó MR4,5-arányok - minden randomizált beteg egy

újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett 3. fázisú

vizsgálatban

MR4,5 % aránya

Az 5. évre 42%, p< 0,0251 A 4. évre 34%, A 3. évre p< 0,0055 24%, A 2. évre p< 0,0013 19%, Az 1. évre p< 0,0008 5%, p< 0,2394

______ Dasatinib 100 mg naponta egyszer 259 --------- Imatinib 400 mg naponta egyszer 260 A Hasford-pontszámmal meghatározott MMR-arány bármely időpontban, minden kockázati csoportban magasabb volt a SPRYCEL-csoportban, mint az imatinib-csoportban (alacsony kockázat: 90% és 69%; közepes kockázat: 71% és 65%; magas kockázat: 67% és 54%, a megadott sorrendben). Egy további analízis szerint, több dazatinibbel kezelt beteg (84%) ért el korai mulekuláris választ (meghatározása BCR-ABL szintek alapján ≤10% a 3. hónapban) az imatinibbel kezelt betegekhez képest (64%). Azoknál a betegeknél, akik korai molekuláris választ értek el, kisebb volt a transzformáció kockázata, magasabb arányú volt a progressziómentes túlélés (PFS) és magasabb arányú volt a teljes túlélés (OS), ahogy azt a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat: Dazatinibbel kezelt betegek BCR-ABL ≤ 10% és >10% a 3. hónapban

Betegek BCR-ABL ≤ 10% Betegek BCR-ABL ≤ 10%

Dazatinib N = 235 szinttel a 3. hónapban szinttel a 3. hónapban

Betegek száma (%) 198 (84,3) 37 (15,7) Transzformáció a 60. hónapban, n/N 6/198 (3,0) 5/37 (13,5) (%) PSF aránya a 60. hónapban (95%- 92,0% (89,6—95,2) 73,8% (52,0—86,8) os CI) OS aránya a 60. hónapban (95%os CI) 93,8% (89,3—96,4) 80,6% (63,5—90,2) A teljestúlélés-arányokat a meghatározott időpontokban a 4. ábra mutatja egy grafikonon. A teljes túlélés aránya következetesen magasabb volt azoknál a dazatinibbel kezelt betegeknél, akik a

hónapban ≤ 10%-os BCR-ABL-szintet értek el, mint azoknál, akik nem.

AZ ÉLŐK ARÁNYA

4. ábra: A teljes túlélés jellemző pontdiagramja BCR-ABL-szintenként (≤ 10% vagy > 10%)

a 3. hónapban egy újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő

betegekkel végzett 3. fázisú vizsgálatban

HÓNAPOK

Veszélyeztetett betegek

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0 >10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0 ___≤10% ------ >10% Cenzúrázott Cenzúrázott CSOPORT # HALÁLOZÁS/ # Land betegek MEDIÁN (95%-os CI) RELATÍV HAZÁRD (95%-os CI) ≤10% 14/198 .(. - .) ≤10% 8/37 .(. - .) 0,29 (0,12–0,69) A betegség progressziójának meghatározása az alábbiak szerint történt: a megfelelő terápia ellenére emelkedő fehérvérsejtszám, CHR-vesztés, részleges CyR vagy CCyR, súlyosbodás akcelerált vagy blasztos fázisba, illetve halálozás. A becsült 60 hónapos PFS arány 88,9% (CI: 84%—92,4%) volt mind a dazatinib, mint pedig az imatinib kezelési csoportban. A 60. hónapban az akcelerált vagy blasztos fázisba történő átalakulás kevesebb dazatinibbel kezelt betegnél következett be (n = 8; 3%), mint imatinibbel kezelt betegnél (n = 15; 5,8%). A becsült 60 hónapos túlélés a dazatinibbel és az imatinibbel kezelt betegek esetén sorrendben 90,9% (CI: 86,6%–93,8%) és 89,6% (CI: 85,2%– 92,8%) volt. A dazatinib és az imatinib között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélésben (HR 1,01; 95%-os CI 0,58—1,73; p = 0,9800) és a progressziómentes túlélésben (HR 1,00, 95%-os CI: 0,58—1,72, p = 0,9998). Azoknál a betegeknél, akik a betegség progressziójáról számoltak be, vagy akik abbahagyták a dazatinib vagy az imatinib terápiát, BCR-ABL szekvencia-meghatározást végeztek a betegektől levett, rendelkezésre álló vérmintákból. Mindkét kezelési karon hasonló mutációs arányt figyeltek meg. A dazatinibbel kezelt betegeknél megfigyelt mutációk a T315I, F317I/L és V299L voltak. Másfajta mutációkat mutattak ki az imatinib kezelési karon. In vitro adatok alapján a dazatinib nem mutatott aktivitást a T315I mutációval szemben. A CML krónikus fázisa – A korábbi imatinib-kezeléssel szembeni rezisztencia Két klinikai vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik az imatinib-terápiára rezisztensek voltak vagy azt nem tolerálták; ezen vizsgálatokban az elsődleges hatékonysági végpont a „jelentős/major citogenetikai válasz” (Major Cytogenetic Response: MCyR) volt.

vizsgálat

Egy nyílt, randomizált, nem összehasonlító jellegű multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik a kezdeti 400 vagy 600 mg imatinib-terápiára nem reagáltak. A betegeket (2:1 arányban) a dazatinib (napi kétszer 70 mg) vagy az imatinib (napi kétszer 400 mg) csoportba randomizálták. Az alternatív kezelési karba való áthelyezés (crossover) akkor volt lehetséges, ha a betegség progressziója nyilvánvalóvá vált vagy intolerancia lépett fel, amely dózismódosítással nem volt kiküszöbölhető. Az elsődleges végpont a MCyR volt a 12. héten. 150 betegre vonatkozóan

nyertek adatokat: ezek közül 101-et randomizáltak a dazatinib-csoportba, 49-et pedig az imatinib-csoportba (valamennyi imatinib-reziztens volt). A diagnózis és a randomizáció között eltelt medián időtartam 64 hónap volt a dazatinib-csoportban, és 52 hónap volt az imatinib-csoportban. Valamennyi beteg extenzív előzetes kezelésben részesült. Előzetesen az imatinibra teljes haematológiai válasz (CHR) a betegek 93% ánál alakult ki. Előzetesen imatinibre MCyR 28% illetve 29%-ban jött létre a dazatinib illetve az imatinib karokba beválasztott betegeknél. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 23 hónap (a betegek 44%-át > 24 hónapig kezelték), az imatinib-kezelés átlagos időtarama 3 hónap volt (a betegek 10%-át kezelték > 24 hónapig). A dazatinib karban a betegek 93%-a ért el CHR-t a crossover-t megelőzően és az imatinib karban a betegek 82%-a ért el CHR-t a crossover-t megelőzően. 3 hónap elteltével gyakrabban tapasztaltak MCyR-t a dazatinib karban (36%), mint az imatinib karban (29%). Jelentős különbség, hogy a betegek 22%-ánál jelentettek „teljes citogenetikai választ” (Complete Cytogenetic Response: CCyR) a dazatinib karban, míg az imatinib karban csak 8% érte el a CCyR-t. A hosszabb kezeléssel és követéssel (átlagosan 24 hónap) MCyR-t a dazatinib-kezelésben részesült betegek 53%-a (CCyR 44%-ban) és az imatinib-kezelt betegek 33%-a (CCyR 18%-ban) ért el a crossover előtt. Azon betegek közül akik a vizsgálatba való bevonást megelőzően 400 mg imatinibet kaptak, 61% érte el a MCyR-t a dazatinib-csoportban és 50% az imatinib-csoportban. A Kaplan–Meier-értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél a MCyR 1 évig fennmaradt 92% (95%-os CI: [85%—100%]) volt a dazatinib, (CCyR 97%, 95%-os CI: [92%—100%]) és 74% (95%-os CI: [49%—100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%). Azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennmaradt 90% (95%-os CI: [82%–98%]) volt a dazatinib (CCyR 94%, 95%-os CI: [87%—100%]) és 74% (95%-os CI: [49%—100%]) volt az imatinib mellett (CCyR 100%). A Kaplan–Meier-értékelés alapján, azon betegek aránya, akiknél 1 éves „progressziómentes túlélést” (Progression-Free Survival: PFS) értek el, 91% (95%-os CI: [85%–97%]) volt a dazatinib és 73% (95%-os CI: [54%–91%]) volt imatinib mellett. Azon betegek aránya, akiknél 2 éves PFS-t értek el 86% (95%-os CI: [78%–93%]) volt a dazatinib és 65% (95%-os CI: [43%–87%]) volt az imatinib mellett. A dazatinib karban az összes beteg 43%-ánál, míg az imatinib kar betegeinek 82%-ánál bizonyult a kezelés elégtelennek, amit a betegség progressziójaként vagy másik kezelésre való áttérésként definiáltak (a terápiás válasz hiánya, a vizsgálati gyógyszerkészítmény iránti intolerancia stb.). A jelentős/major molekuláris válasz (meghatározása szerint a perifériás vérmintában RQ-PCR-ral mérve a BCR-ABL/kontroll transzkriptátumok ≤ 0,1%) a crossover előtt a dazatinib mellett 29% és az imatinib mellett 12% volt.

vizsgálat

Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinib-rezisztens vagy azt nem toleráló betegeken. (pl. olyan betegek, akiknél imatinib-kezelés során jelentős toxicitást tapasztaltak, ami eleve kizárta a további kezelést). Összesen 387 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (288 imatinib rezisztens és 99 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között átlagosan 61 hónap telt el. A betegek többsége (53%) előzetes imatinib-kezelésben részesült több mint 3 éven át. A legtöbb rezisztens beteg (72%) > 600 mg imatinibot kapott. Az imatinibon kívül a betegek 35%-a kapott előzetesen citotoxikus kemoterápiát, 65%-a előzetesen interferont és 10% esett át előzetesen őssejt transzplantáción. A betegek 38%-ánál voltak kimutathatók a kiinduláskor olyan mutációk, amelyek az imatinib rezisztencia kialakulásáért felelősek. A dazatinib-kezelés medián időtartama 24 hónap volt a több mint 24 hónapig kezelt betegek 51%-ánál. A hatásosságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Az imatinib-rezisztens betegek 55%-a és az imatinib-intoleráns betegek 82%-a ért el MCyR-t. Minimum 24 hónapos utánkövetéssel a 240 MCyR-t mutató betegből 21-nél észleltek progressziót. A medián MCyR időtartamot nem érték el. A Kaplan-Meier becslés alapján a betegek 95%-ánál maradt fenn a MCyR 1 (95%-os CI: [92%– 98%]), és 88%-uknál 2 évig (95%-os CI: [83%–93%]). Azon betegek aránya, akiknél a CCyR 1 évig

maradt fenn 97% volt (95%-os CI: [94%–99%]), 90% (95%-os CI: [86%–95%]) pedig akiknél 2 évig. Az olyan imatinib-rezisztens betegek 42%-ánál, akik az imatinibbel előzetesen nem értek el MCyR-t (n = 188), sikerült MCyR-t elérni dazatinib-kezelés mellett. A vizsgálatba bevont betegek 38%-ánál összesen 45 különböző BCR-ABL mutáció volt kimutatható. Azon betegeknél, akiknél a T315I kivételével különböző, imatinib-rezisztenciával összefüggésbe hozható BCR-ABL mutációk voltak kimutathatók, teljes haematológiai válasz vagy MCyR volt elérhető. A 2. év végén a MCyR aránya azoknál a betegeknél, akiknél volt kezdeti BCR-ABL mutáció, P-loop mutáció, illetve semmilyen mutáció nem volt, hasonló volt (63%, 61% illetve 62%). Az imatinib-rezisztens betegek között a PFS becsült aránya 88% volt (95%-os CI: [84%–92%]) az

év és 75% (95%-os CI: [69%–81%]) volt a 2. év végén. Az imatinib-intoleráns betegeknél a PFS

becsült aránya 98% (95%-os CI: [95%–100%]) volt az 1. év és 94% (95% CI: [88%–99%]) volt a

év végén.

A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 45% volt (35% az imatinib-rezisztens betegeknél és 74% az imatinib-intoleráns betegeknél). Akcelerált fázisban levő CML Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 174 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (161 matinib-rezisztens és 13 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 82 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 14 hónap volt, a betegek 31%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 46% volt (41 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatékonyságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Myeloid blasztos fázisban levő CML Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek imatinibet nem toleráló vagy aziránt rezisztens betegeken. Összesen 109 beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (99 matinib-rezisztens és 10 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 48 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3,5 hónap volt, a betegek 12%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a 24. hónapban 68% volt (19 CCyR-t elért beteget értékelve). További hatékonyságra vonatkozó adatok a 11. táblázatban találhatók. Lymphoid blasztos fázisban levő CML és Ph+ ALL Egy nyílt, egykarú, multicentrikus vizsgálatot végeztek olyan lymphoid blasztos fázisban levő CML-es és Ph+ ALL-es betegeken, akik az előzetes imatinib-kezelést nem tolerálták vagy rezisztensek voltak. Összesen 48 lymphoid blasztos fázisban levő CML-es beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (42 imatinib-rezisztens és 6 ntoleráns beteg). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 28 hónap volt. A dazatinib-kezelés átlagos időtartama 3 hónap volt, a betegek 2%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a

hónapban 50% volt (összesen 22 CCyR-t elért kezelt beteg). Ezenkívül 46 Ph+ ALL-es beteg

kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinib-rezisztens és 2 intoleráns). A diagnózis és a kezelés kezdete között eltelt medián időtartam 18 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 7%-át több mint 24 hónapig kezelték. A major molekuláris válasz aránya a

hónapban 52% volt (összesen 25 CCyR-t elért kezelt beteg). További, a hatékonyságra vonatkozó

11. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a 2. fázisú egykaros klinikai

a

vizsgálatokban

Krónikus Akcelerált blasztos blasztos Ph+ ALL

(n = 387) (n = 174) (n = 109) (n = 48) (n = 46)

b

Haematológiai válaszarány (%)

64% (57— 33% (24— 35% (22— 41% (27— MaHR (95%-os CI) n/a

43) 51) 57)

CHR 91% (88— 50% (42— 26% (18— 29% (17— 35% (21— (95%-os CI) 94) 58) 35) 44) 50) NEL 14% (10— n/a 7% (3—14) 6% (1—17) 7% (1—18) (95%-os CI) 21) MaHR időtartam (%; Kaplan-Meier becslés) 79% (71— 71% (55— 1 év n/a 29% (3—56) 32% (8—56)

60% (50— 41% (21— 2 év n/a 10% (0—28) 24% (2—47)

c

Citogenetikai válasz (%)

40% (33— 34% (25— 52% (37— MCyR (95%-os CI) 62% (57–67) 57% (41–71)

44) 67)

CCyR 54% (48— 33% (26— 27% (19— 46% (31— 54% (39— (95%-os CI) 59) 41) 36) 61) 69)

Túlélés (%; Kaplan-Meier becslés)

Progresszió mentes 91% (88— 64% (57— 35% (25— 1 év 14% (3—25) 21% (9—34)

72) 45)

80% (75— 46% (38— 20% (11— 2 év 5% (0—13) 12% (2—23)

54) 29)

Összesen 83% (77— 48% (38— 30% (14— 35% (20— 1 év 97% 95—99)

59) 47) 51)

94% (91— 72% (64— 38% (27— 26% (10— 31% (16— 2 év

79) 50) 42) 47)

A fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatokból származnak, ahol a kezdő adag napi kétszer 70 mg volt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban. a A félkövér számok az elsődleges végpont eredményei. b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): jelentős/major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = komplett haematologiai válasz (complete haematologic response:CHR) + nincs leukémiára utaló jel (no evidence of leukemia: NEL). 3 CHR (krónikus CML): fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott intézmény normálértékek felső határa, < 450 000/mm , nincs blast és promyelocyta a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. CHR (előrehaladott CML/Ph+ ALL): fvs ≤ az adott intézmény normálértékének felső határa (abszolút 3 3 neutophil-szám) ≥ 1000/mm , thrombocytaszám ≥ 100 000/mm , nincs blast és promyelocyta a periferiás vérben, csontvelői blastok ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. 3 3 NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm és < 1000/mm és/vagy a thrombocytaszám 3 3 ≥ 20 000/mm és ≤ 100 000/mm . c Citogenetikai válasz kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0%—35%). Major citogenetikai válasz (MCyR) (> 0%–35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat. n/a = nem értelmezhető; CI = konfidencia intervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa A dazatinib hatását csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára még nem értékelték ki teljesen.

fázisú klinikai vizsgálatok krónikus, akcelerált vagy myeloid blasztos fázisú CML-ben és

vizsgálat

Krónikus fázisú CML-es vizsgálatban az elsődleges végpont a MCyR volt imatinib-rezisztens betegeken. A fő másodlagos végpont a MCyR elérése volt a teljes napi adag szinttel, imatinib-rezisztens betegeken. Egyéb másodlagos végpontok közé tartozott a MCyR időtartama, a PFS és a teljes túlélés. Az összes 670 betegből 497 volt imatinib-rezisztens, akiket naponta egyszer 100 mg, naponta egyszer 140 mg, naponta kétszer 50 mg vagy naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportokba randomizáltak. A kezelés medián időtartama a még mindig kezelést kapó, és minimum 5 éve követett összes betegnél (n = 205) 59 hónap volt (tartomány: 28—66 hónap). A kezelés medián időtartama a 7 éve követett összes betegnél 29,8 hónap volt (tartomány: < 1— 92,9 hónap). A hatásosságot minden dazatinibbel kezelt csoportban elérték, a napi egyszeri adagolási rend szerint kezelt csoport az elsődleges végpontot tekintve összehasonlítható hatékonyságot mutatott (nem rosszabb) a naponta kétszeri adagolási rend alapján kezeltekéhez képest (különbség a MCyR-ben 1,9%; 95%-os konfidencia intervallum [-6,8%—10,6%]), ugyanakkor a napi egyszeri 100 mg-os rezsim nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a

és 13. táblázat tartalmazza.

12. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a 3. fázisú dózisoptimalizálási vizsgálatban:

a

imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML (2 éves eredmények)

Összes beteg n = 167

Imatinib-rezisztens betegek n = 124

b Haematológiai válaszadási arány (%) (95%-os CI)

CHR 92% (86—95)

c Citogenetikai válaszreakció (%) (95%-os CI) MCyR Összes beteg 63% (56—71) Imatinib-rezisztens betegek 59% (50—68) CCyR Összes beteg 50% (42—58) Imatinib-rezisztens betegek 44% (35—53)

d

Jelentős molekuláris válasz a CCyR-t elérő betegeknél (%) (95%-os CI)

Összes beteg 69% (58—79) Imatinib-rezisztens betegek 72% (58—83) a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények. b Haematológiai válaszadási kritériumok (4 hét után az összes válaszreakció megerősítésre került): Teljes haematológiai remisszió (CHR) (krónikus CML): a fehérvérsejtszám ≤ az adott intézeti normálérték felső határa, thrombocytaszám 3 <450 000/mm , nincsenek blastok vagy promyelocyták a perifériás vérben, < 5% myelocyta plusz metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben, és nincs extramedullaris érintettség. c Citogenetikai válaszreakció kritériumai: teljes (0% Ph+ metafázisok) vagy részleges (>0%–35%). MCyR (0%-35%) a teljes és a részleges válasz kombinációja. d Jelentős molekuláris válasz kritériumok: Meghatározása szerint a BCR-ABL/kontroll transzkripció ≤ 0,1% valós idejű polimeráz lánc reakcióval, perifériás vérmintából meghatározva.

13. táblázat: A SPRYCEL hosszú távú hatásossága a 3. fázisú dózisoptimalizálási

vizsgálatban: imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus fázisú CML-ben

a

szenvedő betegek

Minimális követési periódus

1 év 2 év 5 év 7 év

Jelentős molekuláris válasz

Összes beteg	NA	37% (57/154)	44% (71/160)	46% (73/160)
Imatinib-rezisztens betegek	NA	35% (41/117)	42% (50/120)	43% (51/120)
Imatinib-intoleráns betegek	NA	43% (16/37)	53% (21/40)	55% (22/40)

Progressziómentes túlélés

Összes beteg	90% (86–95)	80% (73–87)	51% (41–60)	42% (33–51)
Imatinib-rezisztens betegek	88% (82–94)	77% (68–85)	49% (39–59)	39% (29–49)
Imatinib-intoleráns betegek	97% (92–100)	87% (76–99)	56% (37–76)	51% (32–67)

Teljes túlélés

Összes beteg 96% (93–99) 91% (86–96) 78% (72–85) 65% (56–72) Imatinib-rezisztens betegek 94% (90–98) 89% (84–95) 77% (69–85) 63% (53–71) Imatinib-intoleráns betegek 100% (100–100) 95% (88–100) 82% (70–94) 70% (52–82) a A napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények. b A progresszió definíciója a következő volt: emelkedő fehérvérsejtszám, a CHR vagy MCyR megszűnése, a Ph+ metafázisok ≥30%-os emelkedése, amit az akcelerált fázisú/blasztos fázisú betegség vagy a halálozás támaszt alá. A progresszió-mentes túlélést beválogatás szerinti (intent-to-treat) elvek szerint analizálták, és a betegeket az események bekövetkezéséig követték, beleértve a későbbi kezelést is. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján azon betegek aránya, akiknél a MCyR 18 hónapig fennállt, 93% (95%-os CI: [88%–98%]) volt a naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezelt csoportban. A hatásosságot imatinibet nem toleráló betegeken is vizsgálták. Ebben a betegpopulációban az, aki naponta egyszer 100 mg-ot kapott, McyR-t a betegek 77%-a, CcyR-t 67%-a ért el.

vizsgálat

Az előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL-ra vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a MaHR volt. Az összes 611 beteget vagy a naponta egyszer 140 mg vagy a naponta kétszer 70 mg dazatinib-csoportba randomizálták. Az átlagos kezelés időtartama kb. 6 hónap volt (0,03—31 hónapig terjedően). A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség a MaHR-ban 0,8%; 95%-os konfidencia intervallum [-7,1%—8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg-os rezsim nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást igazolt. A válaszarányokat a 14. táblázat tartalmazza.

14. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a 3. fázisú dózisoptimalizálási klinikai

a

vizsgálatban: előrehaladott CML és Ph+ ALL (2 éves eredmények)

Akcelerált blasztos blasztos Ph+ ALL

(n = 158) (n = 75) (n = 33) (n = 40)

b

MaHR

66% 28% 42% 38%

(95%-os

(59—74) (18—40) (26—61) (23—54)

CI)

b CHR 47% 17% 21% 33% (95%-os C (40—56) (10—28) (9—39) (19—49) I) b NEL 19% 11% 21% 5% (95%-os C (13—26) (5—20) (9—39) (1—17) I)

c

MCyR

39% 28% 52% 70% (95%-os C (31—47) (18—40) (34—69) (54—83) I) CCyR 32% 17% 39% 50% (95%-os C (25—40) (10—28) (23—58) (34—66) I) a A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredmények (lásd 4.2 pont). b Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltével): jelentős/major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = komplett haematologiai válasz (complete haematologic response:CHR) + nincs leukémiára utaló jel (no evidence of leukemia: NEL). 3 CHR: fehérvérsejtszám (fvs) ≤ mint a szokásos normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm , thrombocytaszám 3 ≥ 100 000/mm , nincs blast vagy promyelocyta a periferiás vérben, ≤ 5% csontvelői blastok a perifériás vérben, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extramedullaris érintettség. 3 3 NEL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm és < 1000/mm és/vagy a thrombocytaszám 3 3 ≥ 20 000/mm és ≤ 100 000/mm . c A jelentős/major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metaphasis), mind a részleges (> 0%–35%) válaszokat. CI = konfidenciaintervallum ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa. Napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt, akcelerált fázisú, CML-es betegeknél a jelentős haematológiai válasz időtartama és a teljes túlélés medián értéke nem került elérésre, és a medián PFS 25 hónap volt. A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt myeloid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 8 hónap volt, a medián PFS 4 hónap volt, és az átlagos teljes túlélés 8 hónap volt. A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt lymphoid blasztos fázisú CML-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS 5 hónap volt, és a teljes túlélés 11 hónap volt. A napi egyszeri 140 mg-os rezsimmel kezelt Ph+ ALL-es betegeknél a medián MaHR időtartam 5 hónap volt, a medián PFS rendre 4 hónap volt, és a teljes túlélés pedig 7 hónap volt. Gyermekek és serdülők CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek A két gyermekgyógyászati vizsgálatban kezelt, 130, krónikus fázisú CML-ben (CML-CP) szenvedő betegből egy 1. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált, dóziskereső vizsgálatban, és egy 2. fázisú, nyílt elrendezésű, nem randomizált vizsgálatban 84 beteg (kizárólag a 2. fázisú vizsgálatból) szenvedett újonnan diagnosztizált CML-CP-ben, és 46 beteg (17 beteg az 1. fázisú vizsgálatból és 29 beteg a 2. fázisú vizsgálatból) volt rezisztens vagy intoleráns a korábbi imatinib kezelésre. A 130, 2 CML-CP-ben szenvedő beteg közül 97-et kezeltek naponta egyszer 60 mg/m SPRYCEL tablettával (a napi egyszeri, maximális dózis 100 mg a nagy testfelszínű betegeknél). A betegeket a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kezelték. A legfontosabb hatásossági végpont a teljes citogenetikai válasz (CCyR), a major citogenetikai válasz (MCyR) és a major molekuláris válasz (MMR) volt. Az eredményeket az 15. táblázat mutatja.

15. táblázat: A SPRYCEL hatásossága a CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú

betegeknél

Az idő múlásával mutatkozó kumulatív válasz, minimum követési periódusonként

3 hónap 6 hónap 12 hónap 24 hónap

CCyR

(95%-os CI)

MCyR

(95%-os CI)

MMR

(95%-os CI)

Újonnan 7,8% 31,4% 56,9% 74,5% diagnosztizált (2,2–18,9) (19,1–45,9) (42,2–70,7) (60,4–85,7) a (N = 51) Korábbi imatinib 15,2% 26,1% 39,1% 52,2% b (N = 46) (6,3–28,9) (14,3–41,1) (25,1–54,6) (36,9–67,1) a Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben végzett 2. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek b Az imatinib rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ben végzett 1. fázisú és 2. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban szájon át bevett tablettát kapó betegek Az 1. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, minimum 7 éves követés után, az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-CP-ben szenvedő 17 betegnél a progressziómentes túlélés medián időtartama 53,6 hónap, és a teljes túlélés aránya 82,4% volt. A 2. fázisú vizsgálatban tabletta gyógyszerformát kapó betegeknél, az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő 51 betegnél a becsült 24 hónapos progressziómentes túlélési arány 94,0% volt (82,6–98,0), és az imatinib-rezisztens/intoleráns CML-CP-ben szenvedő 29 betegnél 81,7% volt (61,4–92,0). 24 hónapos követés után az újonnan diagnosztizált betegeknél a teljes túlélés aránya 100% volt az imatinib-rezisztens, és 96,6% volt az intoleráns betegeknél. A 2. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 1 újonnan diagnosztizált beteg és 2 imatinib-rezisztens vagy intoleráns beteg állapota progrediált blastos fázisú CML-be. 33 olyan, újonnan diagnosztizált, CML-CP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg volt, aki 2 SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való port kapott 72 mg/m dózisban. Ez a dózis 30%-kal alacsonyabb expozíciót jelent, mint a javasolt adag (lásd 5.2 pont). Ezen betegeknél a CCyR és MMR rendre 87,9% [95%-os CI: (71,8–96,6)] és MMR: 45,5% volt [95%-os CI: (28,1–63,6)] a

hónapban.

A korábban imatinibet kapott, dazatinibbel kezelt, CML-CP gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés végén kimutatott mutációk a következők voltak: T315A, E255K és F317L. Ugyanakkor az E255K és

az F317L a kezelés előtt is kimutatható volt. Az újonnan diagnosztizált CML-CP-ben szenvedő betegeknél nem volt kimutatható mutáció a kezelés végén. ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú betegek A kemoterápiával együtt alkalmazott SPRYCEL hatásosságát egy pivotális vizsgálatban értékelték egy évesnél idősebb újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Ebben a multicentrikus, 2. fázisú, korábbi adatokkal összehasonlító kontrollos dazatinib-vizsgálatban a standard kemoterápiát egészítették ki dazatinib-kezeléssel 106, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ban szenvedő gyermek- és serdülő korú betegnél, akik közül 104 betegnek igazolt Ph+ ALL diagnózisa 2 volt, akiket naponta egyszer 60 mg/m dazatinib tablettával folyamatos adagolási rend szerint kezeltek legfeljebb 24 hónapig, kemoterápiával kombinációban. 82 beteg kapott kizárólag dazatinib tablettát, és 24 legalább egyszer kapott belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát, és közülük 8 kizárólag a belsőleges szuszpenzióhoz való por gyógyszerformát kapta. Az alap kemoterápiás rezsim azonos volt a AIEOP-BFM ALL 2000-es vizsgálatban alkalmazottal (standard több hatóanyagú kemoterápiás protokoll). Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves eseménymentes túlélés (EFS), ami 65,5% (55,5–73,7) volt. Az Ig/TCR átrendeződéssel mért minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya 71,7% volt a konszolidációs kezelés vége után valamennyi betegnél. Ennek az aránynak 85 beteg értékelhető Ig/TCR vizsgálatára alapozott becsült érteke 89,4% volt. Az indukciós és konszolidációs kezelések végén az MRD negativitási arány áramlási citometriával mért értéke 66,0% és 84,0% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges önkéntesen és 84 betegen vizsgálták. Felszívódás A dazatinib a betegekben gyorsan felszívódik szájon át történő bevitelt követően és 0,5–3 órán belül eléri csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal napi kétszeri 25–120 mg-os dózistartományban. A dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje a betegekben kb. 5–6 óra. Egészséges önkénteseknek egyszeri 100 mg dazatinibot erősen zsíros étkezés után 30 perccel beadva, a dazatinib AUC 14%-os emelkedését észlelték. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkezés a dazatinib átlagos AUC-jának 21%-os emelkedését eredményezte. A táplálkozás fenti hatásai nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. A dasatinib-expozíció variabilitása magasabb az éhomi állapotban (variációs együttható – CV% 47%) összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú (CV% 39%) és a magas zsírtartalmú (CV% 32%) étel fogyasztása utáni értékkel. A betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a dazatinib-expozició variabilitása a becslések szerint főként az alkalmi biohasznosulás variabilitása (CV% 44%), és kevésbé a biohasznosulás és a clearence egyének közötti variabilitása (CV% 30%, illetve 32%) miatt következett be. Az expozíció véletlenszerű változékonysága várhatóan nem befolyásolja a kumulatív expozíciót és a hatásosságot vagy a biztonságosságot. Eloszlás Betegekben nagy a dazatinib látszólagos megoszlási térfogata (2505 l), variációs együttható (CV% 93%), amely arra utal, hogy a gyógyszer nagymértékben megoszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a plazma fehérjékhez való kötődése kb. 96%os volt. Biotranszformáció A dazatinib emberben nagymértékben lebomlik a metabolitok képződésében involvált számos enzim 14 révén. Egészséges önkéntesekben 100 mg [ C]-gyel jelzett dazatinib adagolását követően, a változatlan dazatinib a plazmában a keringő radioaktivitás 29%-át tette ki. A plazmakoncentráció és a

mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontos szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a legfontosabb enzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért. Elimináció A dazatinib átlagos terminális felezési ideje 3—5 óra. Az átlagos látszólagos orális clearance 363,8 l/óra volt (CV% 81,3%). 14 Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. [ C]-gyel jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%-a eliminálódott 10 napon belül, a vizeletből a radioaktivitás 4%-a, a székletből 85%-a volt kimutatható. A változatlan dazatinib a bevitt dózis 0,1%-át tette ki a vizeletben és 19%-át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült. Máj- és vesekárosodás A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen májkárosodott, 50 mg dazatinibbal kezelt, és 5 súlyosan májkárosodott, 20 mg-mal kezelt betegen vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez viszonyítva, akik 70 mg dazatinib adagot kaptak. A dazatinib 70 mg dózisra számított közepes Cmax értéke 47%-kal, míg AUC értéke 8%-kal csökkent a közepesen májkárosodott betegekben, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyosan májkárosodott betegekben a dazatinib 70 mg dózisra számított közepes Cmax értéke 43%-kal, míg AUC értéke 28%-kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2 és 4.4 pont). A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a veséken át. Gyermekek és serdülők A dazatinib farmakokinetikai tulajdonságait 104, leukaemiás vagy szolid tumoros gyermekgyógyászati betegnél értékelték (72 tabletta, és 32 por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapott). Egy gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban a dózisnormalizált dazatinib-expozíció (Cavg, Cmin és Cmax) hasonlónak tűnik a 21 CP-CML-ben és a 16 Ph+ ALL-ban szenvedő betegnél. A por belsőleges szuszpenzió referencia tabletta gyógyszerformával való bioekvivalenciáját 77 felnőtt betegnél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a belsőleges szuszpenzióhoz való por esetén az expozíció 2 19%-kal alacsonyabb volt, mint a referencia tabletta esetén. A 72 mg/m -es dózisú belsőleges szuszpenzióhoz való porral kezelt 32, gyermekgyógyászati betegnél mért koncentráció adatokat egy populációs farmakokinetikai analízishez összesítették a tablettából származó adatokkal, ami azt 2 mutatta, hogy a belsőleges szuszpenzióhoz való por 72 mg/m melletti expozíciója (dinamikus egyensúlyi állapot mellett időátlagolt koncentrációval mérve [Cavgss]) megközelítőleg 30%-kal 2 alacsonyabb, mint a 60 mg/m -es dózisban adott tablettáé. A populációs farmakokinetikai modell-alapú szimuláció azt prognosztizálta, hogy a belsőleges szuszpenzióhoz való por esetén a por belsőleges szuszpenzióhoz Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában leírt, testtömegre épülő, lépcsőzetes 2 adagolási javaslat várhatóan hasonló expozíciót biztosít, mint a 60 mg/m -es tabletta dózis. Ezeket az adatokat mérlegelni kell, ha a betegeket tablettáról por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformára állítják át, vagy fordítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dazatinib preklinikai biztonságossági profilját számos in vitro és in vivo kísérletben vizsgálták egereken, patkányokon, majmokon és nyulakon. A primer toxicitás a gastrointestinális, a haemopoetikus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. Patkányoknál és majmoknál dózislimitáló gastrointestinális toxicitást észleltek, mivel egyértelműen a bél volt a toxicitás célszerve. Patkányoknál a vörösvértest paraméterekben tapasztaltak minimális vagy kisfokú csökkenést, amelyhez csontvelői változások társultak. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép és a thymus lymphoid depletiójában, és a lymphoid szervek

súlycsökkenésében nyilvánult meg. A gastrointestinális, haemopoetikus és a lymphoid rendszerekben tapasztalt változások a kezelés abbahagyását követően reverzíbilisnek bizonyultak. A majmoknál maximálisan 9 hónapos kezelést követően kialakuló vese elváltozások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Cutan haemorrhagia volt megfigyelhető egy akut, egyszeri dózisú orális vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregatiót és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát. A dazatinib in vitro aktivitása a hERG-re és Purkinje-rostokra arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT-intervallum). Azonban in vivo, egyszeri adagolással éber, teleméterrel ellátott majmokon végzett vizsgálatban nem tapasztaltak változásokat sem a QT intervallumban, sem az EKG görbén. A dazatinib nem volt mutagén in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), sem genotoxikus in vivo patkány micronucleus tesztben. A dazatinib clastogennek bizonyult in vitro kínai hörcsög ovarium sejtek osztódására kifejtett hatását vizsgálva. A dazatinib a hagyományos patkány fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embryo halálozást okozott abban a dózistartományban ami körülbelül a humán klinikai expoziónak felel meg. Embryofoetális fejlődési vizsgálatokban a dazatinib embryoletalitást váltott ki az alomszám következményes csökkenésével patkányoknál, és foetális csontváz elváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások mind patkányoknál, mind nyulaknál olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, jelezve, hogy a dazatinib toxicitása a beágyazódástól kezdve az organogenezis befejezéséig szelektív a reprodukcióra. Egereknél a dazatinib immunosuppressiót indukált, amely dózisfüggő volt, és kedvezően befolyásolható volt az adag csökkentésével és/vagy az adagolási terv megváltoztatásával. A dazatinib fototoxikus potentiált mutatott egy in vitro „neutral red uptake” fototoxicitási tesztben (NRU PT) egér fibroblastokon. A dazatinibet in vivo nőstény szőrtelen egereknél történő egyszeri per os adagolás után a javasolt terápiás dózis alkalmazását követő humán expozíció legfeljebb háromszorosát elérő expozícióknál (AUC alapján) nem tartották fototoxikusnak. Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a dazatinib napi 0,3, 1 és 3 mg/kg-os per os dózisait adták patkányoknak. A legmagasabb dózis olyan expozíciós szintet eredményezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg-tól 140 mg-ig terjedő, a javasolt kezdő dózis tartományba eső dózisok melletti humán expozícióval. Nőstényeknél magas dózis mellett az uterusban és a cervixen kialakuló squamosus sejtes carcinoma és papillomák, hímeknél alacsony dózis mellett a prostata adenomák kombinált előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban nyert eredmények relevanciája emberek esetén nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Karmellóz-nátrium Szimetikon emulzió, melynek összetétele: szimetikon, polietilén-glikol-szorbitán-trisztearát, polietoxilát-sztearát, gliceridek,

metilcellulóz, xantán gumi, benzoesav, szorbinsav, kénsav. Borkősav Trinátrium-citrát, vízmentes Nátrium-benzoát (E211) Hidrofób, kolloid szilicium-dioxid Vegyes bogyó ízesítő [ami benzil-alkoholt, kén-dioxidot (E220) tartalmaz]

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan palack 3 év. Feloldás után A belsőleges szuszpenzió 60 napig stabil. Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Az elkészített belsőleges szuszpenzió összekeverhető tejjel, joghurttal, almalével vagy almaszósszal, és legfeljebb 25 °C-on maximum 1 órán át tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztonsági-záras, 120 ml-es, nagy sűrűségű polietilén palack, ami 33 g belsőleges szuszpenzióhoz való port tartalmaz. Kiszerelés: 1 palack Minden csomagolás tartalmaz továbbá egy alacsony sűrűségű, polietilén palackba nyomható (press-in-bottle – PIBA) adaptert és egy 12 ml-es adagoló szájfecskendőt (polipropilén fecskendő henger, nagy sűrűségű polietilén fecskendő dugattyú rúddal) egy leforrasztott műanyag zacskóban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A SPRYCEL belsőleges szuszpenziót a betegnek történő kiadás előtt egy gyógyszerésznek vagy egy arra képzett egészségügyi szakembernek kell elkészítenie. A por belsőleges szuszpenzióhoz egy, a hatóanyag és a segédanyagok keverékéből álló por, amit a feloldásra szolgáló palack tartalmaz. Feloldás után a palack 99 ml belsőleges szuszpenziót tartalmaz, melyből 90 ml szolgál az adagolásra és alkalmazásra. A palackból véletlenül kiömlött por megfelelő megsemmisítése során történő kezelésekor, a cutan expozíció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében latex vagy nitril kesztyű használata javasolt.

Utasítás a por belsőleges szuszpenzióhoz való feloldására A SPRYCEL belsőleges szuszpenzióhoz való port az alábbiak szerint kell feloldani: Megjegyzés: Ha Önnek egynél több palack tartalmát kell feloldania, előbb fejezze be az egyiket, és csak utána kezdjen a másik feloldásához. A feloldás elkezdése előtt mosson kezet. Az eljárást egy tiszta felületen kell végezni.

lépés: A por fellazítása érdekében ütögesse meg a palackok alját (melynek tartalma 33 g SPRYCEL

por belsőleges szuszpenzióhoz). Távolítsa el a gyermekbiztonsági-záras kupakot és a fedőfóliát. Öntsön a palackba egyszerre 77,0 ml tisztított vizet, és zárja le szorosan a kupakkal.

lépés: Azonnal fordítsa fel a palackot és rázza fel alaposan, legalább 60 másodpercig, hogy

egynemű szuszpenziót kapjon. Ha még látható csomók vannak benne, addig folytassa a rázogatást, amíg azok eltűnnek. Az ezen a módon történő feloldás 90 ml (kinyerhető térfogat) 10 mg/ml-es SPRYCEL belsőleges szuszpenziót eredményez.

lépés: Vegye le a kupakot, helyezze a palack nyakába a palackba nyomható adaptert, és zárja le

szorosan a palackot a gyermekbiztonsági-záras kupakkal.

lépés: Írja rá a palack címkéjére az elkészített belsőleges szuszpenzió lejárati idejét (az elkészített

belsőleges szuszpenzió lejárati ideje a feloldás napjától számított 60 nap).

lépés: Adja ki a betegnek vagy a gondozójának a palackot, a belehelyezett, palackba nyomható

adapterrel, a Betegtájékoztatóval és az adagoló szájfecskendővel együtt, az eredeti kartondobozban. Emlékeztesse a beteget vagy a gondozóját, hogy a palackot alkalmazás előtt mindig alaposan fel kell rázni. A betegnek történő beadására vonatkozó utasítások

•	A SPRYCEL belsőleges szuszpenziót éhgyomorra vagy teli gyomorra is beveheti.
•	Minden alkalmazás előtt és után is mosson kezet.
•	Az elkészített belsőleges szuszpenziót hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolja. Nem fagyasztható!
•	Nézze meg a teljes felírt dózist, és határozza meg az Önnek szükséges milliliterek (ml) számát.
•	Ha a szükséges mennyiség több mint 11 ml, akkor azt 2 adagra kell szétosztani, ahogy azt a

táblázat mutatja.

16. táblázat: Hogyan kell szétosztani a belsőleges szuszpenzió adagját, ha az több mint 11 ml?

Teljes elrendelt adag (ml) Első adag (ml) Második adag (ml)

12	6	6
13	7	6
14	7	7
15	8	7
16	8	8

Mielőtt a betegnek történő beadáshoz előkészíti a SPRYCEL belsőleges szuszpenziót, készítse össze az alábbiakat:

Papírtörölköző
1 palak SPRYCEL

belsőleges szuszpenzió, ami fehér vagy sárga, nem átlátszó szuszpenziót tartalmaz.

A palack mellé

adott, 12 ml-es szájfecskendő.

Egy kis, vízzel

szájfecskendő palack

töltött tartály, a fecskendő kiöblítéséhez. Körültekintően készítse elő a beadáshoz a SPRYCEL belsőleges szuszpenziót, mérje ki az adagot, és töltse meg a fecskendő, az alábbiak szerint:

30 másodpercig történő

rázással keverje össze a zárt Rázza

meg

palackban lévő SPRYCEL

többször

belsőleges szuszpenziót. a palackot

30 másod

Minden egyes bevétel előtt percig.

jól rázza fel.

2. Vegye le a kupakot a palackról. Győződjön meg arról, hogy a palackban lévő, a fecskendő behelyezésére szolgáló adapter szorosan bele

Győződjö

van nyomva a palackba.

n meg

arról,

hogy az

adapter

szorosan

bele van

nyomva a

palackba.

3. Nézze meg a fecskendő oldalán lévő beosztást, így, még mielőtt hozzákezdene, láthatja, mennyit kell beletöltenie. Vegye figyelembe, hogy a fecskendő oldalán lévő jelzések millilitert jelentenek. Keresse meg a kezelőorvosa által felírt adagnak megfelelő jelzést. Minden egyes használat előtt győződjön meg arról, hogy a fecskendő dugattyúja a fecskendő henger aljáig be van nyomva. 4. Miközben a palack álló helyzetben van, helyezze a fecskendő hegyét szorosan a palack adapterbe.

5. A fecskendő hegyét stabilan a palackban tartva fordítsa a palackot és a fecskendőt fejjel lefelé.

6. A fecskendő dugattyú kihúzásával lassan szívja ki a SPRYCEL belsőleges szuszpenzió felírt mennyiségét, amíg az el nem éri az elrendelt dózisnak megfelelő jelzést.

Tartsa meg a dugattyút,

hogy meggátolja annak mozgását. Előfordulhat vákum, ami visszahúzza a dugattyút a hengerbe.

Ha nem képes egy

palackból feltölteni, használjon egy második palackot, hogy elérje a teljes felírt adagot. Mindenképpen rázza fel a második palackot is az alkalmazás előtt. 7. A fecskendő hegyét stabilan a palackban tartva, fordítsa a palackot és a fecskendőt ismét függőleges helyzetbe.

8. Távolítsa el a fecskendőt a palackból, és vigyázzon, ne nyomja be a dugattyút.

9. A beteg legyen függőleges testhelyzetben, helyezze a fecskendő hegyét a szájába, a szájüreg oldala és a nyelv közé. Lassan nyomja be a dugattyút, amíg a teljes adagot be nem adta.

Ellenőrizze, hogy a beteg a

teljes adagot lenyelte.

Ha a teljes felírt adaghoz

egy második adag is szükséges, ismételje meg a 3—10. pont közötti lépéseket.

Tegye vissza a kupakot a

palackra, és zárja rá szorosan. Függőleges helyzetben tárolja. 10. Használat után mindig mossa le vízzel a fecskendő belsejét és külsejét, és hagyja a levegőn megszáradni, hogy a következő nap ismét használhassa.

• Ne használjon

• Ne szedje szét a

fecskendőt,

nehogy

11. Olvassa el a betegtájékoztatóban (lásd 5. pont „Hogyan kell a SPRYCEL-t

fecskendő és a palack megsemmisítésére

	NE HASZNÁLJON MOSOGATÓGÉPET!
HAGYJA MINDEN HASZNÁLAT UTÁN LEVEGŐN MEGSZÁRADNI
		A	NE SZEDJE S ZÉT FECSKENDŐT!

vonatkozó utasításokat. A feloldást követően a belsőleges szuszpenziót kizárólag a minden egyes csomagban megtalálható adagoló szájfecskendővel szabad beadni. Kérjük, a még részletesebb használati utasítást olvassa el a Betegtájékoztatóban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/363/016

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. november 20. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.