Stayveer 62,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

STAYVEER62,5mg filmtabletta

STAYVEER125mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

STAYVEER62,5mg filmtabletta 62,5mg boszentán (monohidrát formában) filmtablettánként.

STAYVEER125mg filmtabletta 125mg boszentán (monohidrát formában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta):

STAYVEER62,5mg filmtabletta Narancs-fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „62,5” jelzéssel.

STAYVEER125mg filmtabletta Narancs-fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „125” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére, a WHO szerinti III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatásosnak bizonyult:  Primer (idiopátiás és örökletes) pulmonális artériás hipertónia  Szkleroderma következtében kialakult, jelentős intersticiális tüdőbetegség nélküli szekunder pulmonális artériás hipertónia  Veleszületett, a szisztémás keringés felől a pulmonális keringés felé irányuló sönthöz és Eisenmenger-fiziológiáhoztársuló pulmonális artériás hipertónia

A pulmonális artériás hipertónia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegek esetében is kimutatható volt némi javulás (lásd5.1pont).

A STAYVEER szintén javallott az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére szisztémás szklerózisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A filmtablettákat vízzel kell lenyelni. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne nyeljék le a fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegekben található nedvességmegkötő anyagot.

Adagolás

Pulmonális artériás hipertónia

A kezeléstkizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a STAYVEER-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban.

Felnőttek Felnőtt betegeknél a STAYVEER-kezelést napi kétszeri62,5mg-os adaggal kell kezdeni4hétig, majd a napi kétszeri125mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a STAYVEER-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd4.4pont).

Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok szerint a boszentán plazmakoncentrációja1és15év közötti PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél általábanalacsonyabb volt, mint a felnőtt betegeknél, és a STAYVEERadagjának naponta kétszer2mg/ttkg fölé történő emelésével, illetve az adagolási gyakoriság napi háromra növelésével nem nőtt (lásd5.2pont). Az adagok,illetve az adagolási gyakoriság növelése feltehetően nem jár további klinikai előnyökkel.

E farmakokinetikai eredmények alapján a PAH-ban szenvedő1éves vagy ennél idősebb gyermekeknél a javasolt kezdeti és fenntartóadag2mg/ttkg reggel és este.

Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a boszentán előnye nem volt kimutatható a standard terápián belül. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat (lásd5.1és 5.2pont).

Kezelés a PAH klinikai állapotának romlása esetén

Amennyiben a klinikai állapot a legalább nyolchetes STAYVEER-kezelés (vagyis acéldózis legalább négy hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a hatperces sétateszt távolságában legalább10%-os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), egy másikkezelés alkalmazását kell megfontolni. Egyes esetekben, amikor a beteg állapota nem mutat javulást a nyolchetes STAYVEERkezelés után, további4vagy8hét kezelés után az javulni kezdhet.

Amennyiben a STAYVEER-kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) későiklinikai állapotromlás figyelhető meg, a kezelés folytatását meg kell fontolni. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a napi kétszer125mg-os STAYVEER-kezelésre, a fizikai terhelhetőség némiképp javítható az adagnapi kétszer250mg-ra történő emelésével. A várható előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell, különösen annak ismeretében, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd4.4és 5.1pont).

A kezelés felfüggesztése

A STAYVEER-kezelés hirtelen felfüggesztésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ PAH-ban szenvedő betegek esetében. Akut állapotrosszabbodás nem volt megfigyelhető. A lehetséges rebound-effektus miatti klinikai állapotromlás elkerülése érdekében azonbanadózis

fokozatos csökkentését (a dózis felezése3–7napalatt)meg kell fontolni. Akezelés abbahagyásának ideje alatt fokozott monitorozásjavasolt. Amennyiben a STAYVEER-kezelés abbahagyásáról döntenek, azt fokozatosan, egy másik kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani.

Szisztémás szklerózis fennálló digitalis fekélybetegséggel

A kezelést kizárólag a szisztémás szklerózis kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a STAYVEER-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban.

Felnőttek A STAYVEER-kezelést napi kétszeri62,5mg-os adaggal kell kezdeni4hétig, majd a napi kétszeri 125mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a STAYVEER-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd4.4pont).

Ezen indikáció tekintetében a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai6hónapos időtartamra korlátozottak (lásd5.1pont).

Rendszeres időközönként újra kell értékelni a beteg terápiás válaszát és a folytatódó kezelés szükségességét. Gondosan mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket, figyelembe véve a boszentán májtoxicitását (lásd4.4és4.8pont).

Gyermekek és serdülők A18év alatti betegeknél nincsenek a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok.Nincsenek a STAYVEER-re vonatkozó farmakokinetikai adatok ebben a betegségben szenvedőfiatal gyermekeknél.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A STAYVEER alkalmazása közepesen súlyosés súlyos májkárosodásbanszenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd4.3,4.4és5.2pont). Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd5.2pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. A dialíziskezelést kapó betegek esetén nem kell az adagot módosítani (lásd5.2pont).

Idősek

65év fölötti betegek esetén nincs szükség az adag módosítására.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység  Child-Pugh B vagy C stádiumú, közepesen súlyosvagy súlyos májkárosodás (lásd5.2pont)  A kezelés kezdete előtt a máj aminotranszferáz-szintje, vagyis az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és/vagy az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa (NFH; lásd4.4pont)  Ciklosporin A együttes használata (lásd4.5pont)  Terhesség (lásd4.4és4.6pont)

 A fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszereket (lásd4.4, 4.5és4.6pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A STAYVEER hatásossága súlyos PAH-ban szenvedő betegek esetén nem igazolt. A klinikai állapot romlása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd4.2pont).

A PAH-ban szenvedő, I.funkcionális stádiumban (WHO) lévő betegek esetén nincs megállapítva a boszentán alkalmazásának előny-kockázat mérlege.

A STAYVEER-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás szisztolés vérnyomás magasabb, mint85Hgmm.

Nem bizonyított, hogy a STAYVEER-nek jótékony hatása van a meglevő digitalis fekélyek gyógyulására.

Májműködés

A máj aminotranszferáz-szintjének, azaz az aszpartát-és alanin-aminotranszferáz-(ASAT és/vagy ALAT) szintjének boszentánhoz kapcsolódó növekedése dózisfüggő. A májenzimek változásai rendszerint a kezelés első26hetén belül lépnek fel, de a kezelés kései szakaszában is előfordulhatnak (lásd4.8pont). A szintnövekedéseket részben az epesók májsejtekből való eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a máj működési zavaraiban. Nincs kizárvaa boszentán citolízishez vezető felhalmozódása a májsejtekben, mely súlyos májkárosodást okozhat, vagy egy immunológiai mechanizmus. Az epesóexport-pumpa működését gátló gyógyszerek, pl. rifampicin, glibenklamid vagy ciklosporin A boszentánnal együtt történő alkalmazása esetén is növekedhet a máj működési zavarainak kockázata (lásd4.3és4.5pont), de az erre vonatkozó információk hiányosak.

A máj aminotranszferáz-szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd a STAYVEER-kezelés

időtartama alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezenfelül minden dózisnövelés után két

héttel újra meg kell mérni a máj aminotranszferáz-szintjét.

Javaslatok ALAT/ASAT-szint növekedés esetére

ALAT/ASAT-szintek Kezelési és megfigyelési javaslatok

>3és 5NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján dönteni kell a STAYVEER-kezelés folytatásáról, valószínűleg csökkentett adaggal, vagy meg kell szakítani a STAYVEER alkalmazását (lásd4.2pont). Legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a STAYVEER további vagy újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. >5és 8NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell; ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a STAYVEER újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. >8NFH Meg kell szakítani a kezelést. A STAYVEER újbóli alkalmazása nem jöhet számításba.

Ha májkárosodás klinikai tünetei, azaz hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzára emlékeztető tünetek (ízületi fájdalom, izomfájás, láz)

jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni; a STAYVEER újbóli alkalmazása nem jöhet

számításba.

A kezelés újrakezdése A STAYVEER-kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a potenciális veszélyeknél, és ha a máj aminotranszferáz-szintje nem haladjameg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újbóli megkezdése során

követni kell a4.2részben közölt útmutatást. A kezelés újraindítása után3napon belül, majd2hét

elteltével ismét, a továbbiakban pedig afenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az

aminotranszferáz-szinteket.

NFH = a normálérték felső határa

Hemoglobinkoncentráció

A boszentán-kezelés következményeként dózisfüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés volt tapasztalható (lásd4.8pont).Placebokontrollos vizsgálatokban a boszentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés4–12.hetére stabilizálódott. Javasolt a hemoglobinkoncentrációt a kezelés megkezdése előtt, majd a negyedik hónapig havonta, a továbbiakban pedig negyedévente ellenőrizni. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentrációcsökkenés esetén további kiértékeléssel és vizsgálattal meg kell állapítani ennek okát és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követő időszakban vörösvértesttranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be (lásd4.8pont).

Fogamzóképes nők

Tekintve, hogy a STAYVEER-kezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgálás, és figyelembe véve az állatokon végzett kísérletekben megfigyelt teratogén hatást, valamint annak kockázatát, hogy a terhesség során súlyosbodik a pulmonális hipertónia:

 Fogamzóképes nők esetén kizárólag akkor kezdhető el a STAYVEER-kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív.  A STAYVEER-kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók egyedüli fogamzásgátló módszerként.  A terhesség korai kimutatása érdekében a kezelés alatt terhességi teszt havonkénti elvégzése javasolt.

További információkért lásd4.5és4.6pont.

Pulmonálisvenoocclusiv betegség

Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális vénaelzáródásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén ismeretes a tüdőödémaelőfordulása. Ezért amennyiben pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél STAYVEERszedése közben tüdőödémárautaló tünetek jelentkeznek, számolni kell a kapcsolódó vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak tüdőödémaritka előfordulásáról olyan, STAYVEER-rel kezelt betegeknél, akik feltételezett diagnózisa pulmonális vénaelzáródás volt.

Pulmonális artériás hipertóniában és egyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegek

Pulmonális hipertóniában és kísérő balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegekre vonatkozó specifikus vizsgálat nem készült.Azonban 1611súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteget kezeltek (804beteg esetén alkalmaztak boszentánt, és807esetben placebót), átlagosan másfél évig egy placebokontrollos vizsgálatban(AC-052-301/302vizsgálat [ENABLE1&2]). A vizsgálat tanúsága szerint a boszentán-kezelés első4–8hetében magasabb voltakrónikus szívelégtelenség miatti hospitalizációincidenciája, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadékvisszatartás korai súlygyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és alábödéma

gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenségek miatti kórházi kezelések teljes számában, sem a mortalitásban nem volt különbség a boszentán-és a placebokezelésben részesülő betegek között. Javasolt ezért figyelni a folyadékretencióra utaló jeleket (ilyen pl. a súlygyarapodás), különösen, ha a beteg súlyos kísérő szisztolés diszfunkcióban is szenved. Ilyenek jelentkezése esetén javasolt diuretikus kezelést kezdeni, illetve növelni a már szedett diuretikumok adagját. Folyadékretenció jeleit mutató betegek esetén a diuretikus kezelést már a STAYVEER-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni.

HIV-fertőzéshez társult pulmonális artériás hipertónia

Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzéshez társult PAH-ban szenvedő betegeknél a STAYVEER alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati tapasztalat (lásd5.1pont). Egy egészséges egyéneken végzett, a boszentán és lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a boszentán emelkedett plazmakoncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első4napja alatt érte el (lásd4.5pont). Amennyiben STAYVEER-kezelést kezdenek egy olyan betegnél, akinek ritonavirrel (hatásfokozó) együtt adottproteáz-inhibítorra van szüksége, a beteg STAYVEER-rel szembeni toleranciáját,különösena hypotensio és a májfunkciós laborértékek eltéréseinekkockázatára,az iniciációs fázis elején szorosanmonitorozni kell. A boszentán antiretrovirális gyógyszerekkel való kombinált használata esetén a hepatotoxicitás és a hematológiai mellékhatások fokozott hosszútávú kockázata nem zárható ki. Az antiretrovirális kezelés hatásosságát esetlegesen befolyásoló, a boszentánnak a CYP450-enzimekre kifejtett serkentő hatásával kapcsolatos kölcsönhatások lehetősége miatt (lásd4.5pont) az ilyen betegeket a HIV-fertőzésüket illetően is gondosan figyelemmel kell kísérni.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) következtében kialakult pulmonális hipertónia

A boszentán biztonságosságát és tolerabilitását GOLD szerinti III.súlyossági csoportú COPD következtében kialakult pulmonális hipertóniában szenvedő11betegen végzett, nem kontrollos, 12hetes feltáró vizsgálatban tanulmányozták. Nőtt a percventilációés csökkent az oxigéntelítettség, és leggyakoribb mellékhatásként nehézlégzés jelentkezett, amely a boszentán-alkalmazás felfüggesztésévelmegszűnt.

Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel

A STAYVEER és a ciklosporin A együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3és4.5pont).

A STAYVEER és a glibenklamid, flukonazol és rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt. További részletek: lásd4.5pont.

A CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorok STAYVEER-rel való együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A boszentán a CYP2C9és CYP3A4citokróm P450(CYP) izoenzimek induktora. Az in vitro adatok CYP2C19indukciójára is utalnak. Következésképpen, a STAYVEER egyidejű alkalmazásakor csökkenezen izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja a plazmában. Számolni kell az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásosságának lehetséges megváltozásával. Előfordulhat, hogy az ilyen készítmények adagolását az együttes STAYVEER-kezelésmegkezdése, dózisának módosítása vagy felfüggesztése utánmódosítani kell.

A boszentánt a CYP2C9és a CYP3A4bontja el. Ezen izoenzimek gátlása a boszentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd: ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok hatását a boszentánkoncentrációjára nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni.

Flukonazol és egyéb CYP2C9-és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a boszentán

plazmakoncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolterős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és valamilyen CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes adagolása a STAYVEER-rel.

Ciklosporin A: A STAYVEER és a ciklosporin A (kalcineurin gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd4.3pont). Együttes alkalmazás esetén a boszentán kezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt a boszentán önálló alkalmazása eseténmértnek. Egyensúlyi állapotban a boszentán plazmakoncentrációja3-4-szer nagyobb volt, mint az önmagában adott boszentán-kezelés esetén. E kölcsönhatás mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a boszentánnak a májsejtekbe történő transzportfehérje által mediált felvételét. A ciklosporin A (CYP3A4szubsztrát) vérkoncentrációja kb.50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka, hogy a boszentán indukálja a CYP3A4-et.

Takrolimusz, szirolimusz: Takrolimusz vagy szirolimusz és STAYVEER együttes alkalmazásátmég nem tanulmányozták embereknél, de a takrolimusz vagy szirolimusz és STAYVEER együttadása megnövekedett boszentán-plazmakoncentrációt okozhat a ciklosporinA-val történő együttes alkalmazásához hasonlóan. A STAYVEER-rel történő együttes alkalmazáscsökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt a STAYVEER és takrolimusz vagy szirolimuszegyüttes alkalmazása nem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél ezt a kombinációt kell alkalmazni, alapos megfigyelés alatt kell tartani a STAYVEER mellékhatásainak észlelése érdekébenés a takrolimusz és szirolimusz vérkoncentrációja miatt.

Glibenklamid: A glibenklamid (CYP3A4szubsztrát) plazmakoncentrációja napi kétszer125mg boszentán5napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett40%-kal csökkent, a hipoglikémiás hatás potenciálisan jelentős csökkenésével. A boszentán plazmakoncentrációja is csökkent,29%-kal. Ezenfelül a magas aminotranszferáz-szint gyakoribb előfordulása voltmegfigyelhető azegyidejű kezelést kapó betegeknél. A glibenklamid és a boszentán egyaránt gátolja az epesóexport-pumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferáz-szintet. Ez a kombináció kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem áll rendelkezésre gyógyszer-kölcsönhatási adat.

Rifampicin:9egészséges személynél7napon át, naponta kétszer adott125mg boszentán, valamint az erős CYP2C9-és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a boszentán plazmakoncentrációját58%-kal csökkentette, és ez a csökkenés egy esetben majdnem90%-os volt. Ezért a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a boszentán hatásának jelentős csökkenése várható. A rimfapicin és a STAYVEER együttes alkalmazása nem javallott. Egyéb CYP3A4-induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és lyukaslevelű orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás boszentán-expozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése.

Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteázinhibitorok):125mg boszentán napi kétszeri adása400+100mg lopinavir + ritonavir napi kétszeri adásával kombinálva9,5napon keresztül egészséges önkénteseknél a boszentán kezdeti minimális plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezte, amely körülbelül48-szor volt magasabb, mint amit a boszentán önmagában történt adagolása után mértek. A9.napon a boszentán plazmakoncentrációja körülbelül5ször magasabb volt, mint a boszentán önmagában történt adagolásakor. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja a májsejtekbe történő transzportfehérjék által mediált felvételt és a CYP3A4-et, ami csökkenti a boszentán clearance-ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel támogatott proteázinhibitorral, a beteg STAYVEER-rel szembeni toleranciáját monitorozni kell.

A boszentánnal való,9,5napig tartó együttes adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmaexpozíció-csökkenésének mértéke klinikailag nem volt jelentős (sorrendben körülbelül14%, illetve17%). Ugyanakkor lehetséges, hogy a boszentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteázinhibitorok szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más, ritonavirrel (hatásfokozó) együtt adottproteázinhibitorokkal hasonló hatások várhatók (lásd4.4pont).

Egyéb antiretrovirális szerek:Adatok hiányában más, forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem tehető specifikus javaslat. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt, amely összeadódhat a boszentán májkárosító hatásával, ez a kombináció nem javasolt.

Hormonális fogamzásgátlók:7napon át naponta kétszer adott125mg boszentán, valamint egyszer adott,1mg noretiszteront és35g etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron AUC-értékét14%-kal, az etinil-ösztradiol AUC-értékét31%-kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az56%-ot, ill. a 66%-ot. Ezért függetlenül az alkalmazás módjától (oralis, injekciós, transdermalis vagy implantátum), az önmagukban alkalmazott hormon-alapú fogamzásgátlók nem minősülnek megbízható fogamzásgátló módszernek (lásd4.4és4.6pont).

Warfarin: Napi kétszer500mg boszentán6napon keresztül történő együttes alkalmazása mind az Swarfarin (CYP2C9szubsztrát), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4szubsztrát) plazmakoncentrációját csökkentette (29%-kal, illetve38%-kal). A PAH-ban szenvedő betegek esetén a boszentán és a warfarin együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok szerint nem történt klinikailag releváns változás sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarindózisban (a klinikai vizsgálatok kezdeti és záróértékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá avizsgálat során a warfarinadag-módosítások gyakorisága (melyek oka az INR változása vagy mellékhatások jelentkezése volt) hasonló volt a boszentánnal és a placebóval kezelt betegek esetén. A warfarin és hasonló, szájon át alkalmazott alvadásgátló szerek adagját nem kell módosítani a boszentán-kezelés megkezdésekor, de –különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor –javasolt az INR fokozott figyelése.

Szimvasztatin: A szimvasztatin (CYP3A4szubsztrát) és aktív β-hidroxisav-metabolitjának plazmakoncentrációja napi kétszer125mg boszentán5napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett34%-kal, illetve46%-kal csökkent. A boszentán plazmakoncentrációja a szimvasztatin együttes alkalmazásának hatására nem változott. Meg kell fontolnia koleszterinszint figyelését és az ennek megfelelő dózismódosítást.

Ketokonazol: Az erős CYP3A4-inhibitornak számító ketokonazol és napi kétszer62,5mg boszentán 6napon keresztül történő alkalmazása hatására a boszentán plazmakoncentrációja hozzávetőleg megkétszereződött. A STAYVEER adagolását nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivo vizsgálatokkal nem igazolták, más erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is a boszentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése várható. CYP3A4-inhibitorral kombinálva azonban a gyenge CYP2C9-metabolizáló betegek esetén a boszentán nagyobb mértékű plazmakoncentráció-növekedésére lehet számítani, ami potenciálisan káros mellékhatásokat okozhat.

Epoprosztenol:A10gyermekkorú, kombinált boszentán-és epoprosztenol-kezelésben részesülő beteggel végzett vizsgálat (AC-052-356[BREATHE-3]) korlátozott mennyiségű adatának tanúsága szerint a boszentán Cmaxés AUC értékei (egyszeres és többszörös adag alkalmazása esetén egyaránt) azonos szinten voltak afolyamatos epoprosztenol infúziót kapó és nem kapó betegeknél (lásd5.1pont).

Szildenafil:Egészséges önkénteseknek6napon át, naponta kétszer adott125mg boszentán és naponta háromszor adott80mg szildenafil együttes alkalmazása állandó plazmakoncentrációk mellett a szildenafil AUC-értékének63%-os csökkenéséhez és a boszentán AUC-értékének50%-os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni.

Tadalafil:Aboszentán(125mgnapontakétszeradagolva)atadalafil(40mgnapontaegyszer adagolva)szisztémásexpozícióját42%-kalésaCmax-értékét27%-kalcsökkentettetöbbadagegyüttes adásátkövetően.Atadalafilnembefolyásoltaaboszentánvagymetabolitjaiexpozícióját(azAUCés Cmax-értékeket).

Digoxin: Napi kétszer500mg boszentán7napon keresztül digoxinnal történő együttes alkalmazása a digoxin AUC-, Cmax-és Cmin-értékeinek sorrendben12,9, illetve23%-os csökkenésével járt. Az interakció hatásmechanizmusának alapja a P-glikoproteinindukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak

feltehetőleg klinikailag nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást (teratogenitást, embriotoxicitást) igazoltak (lásd5.3pont). A STAYVEER alkalmazásáról nem áll rendelkezésre megbízható adat a terhes nőkre vonatkozóan. Humán vonatkozásban a potenciális veszély nem ismert. A STAYVEER a terhesség alatt ellenjavallt (lásd4.3pont).

Fogamzóképes nők

Mielőtt elkezdenék a fogamzóképes korú nők STAYVEER-kezelését, ki kell zárni a terhesség lehetőségét, szakszerű útmutatást kell adni a megbízható fogamzásgátló módszerekről és el kell kezdeni a megbízható fogamzásgátlást. A betegeknek és orvosaiknak tudniuk kell, hogy lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások folytánaSTAYVEER hatására a hormonális fogamzásgátló szerek hatásukat veszthetik (lásd4.5pont). A fogamzóképes nők ezért nem hagyatkozhatnak kizárólag a hormonális fogamzásgátlásra (ideértve ezek szájon át, injekcióval, beültetéssel vagy bőrön át bejuttatott változatait), hanem megbízható alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha bármilyen kétség merül fel, hogyaz adott beteg számára milyen fogamzásgátlással kapcsolatos tanácsot kell adni, nőgyógyászati konzíliumjavasolt. Tekintve, hogy a STAYVEERkezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgátlás, és figyelembe véve azt a kockázatot is, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonálishipertónia, a STAYVEER-kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt a terhesség korai kimutatása érdekében.

Szoptatás

Egy esetjelentésből származó adatok szerinta boszentán kis koncentrációban jelen van a humán anyatejben. Nincs elegendő információ a boszentán szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. A szoptatott csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.A STAYVEERkezelés alatt a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

Állatkísérletek testicularis hatásokat mutattak ki (lásd5.3pont). Egy, a boszentán testicularis funkcióra gyakorolt hatásait PAH-ban szenvedő férfi betegeknél értékelőklinikaivizsgálat24beteg közül6-nál(25%)a spermakoncentráció kiindulási értékhez viszonyított, legalább50%-os mértékű csökkenését mutatta6hónapos boszentán-kezelés után. Ezen eredmények és preklinikai adatok alapján nem zárható ki, hogy a boszentán férfiaknál káros hatással lehet a spermatogenezisre. Fiú gyermekeknél a boszentán-kezelés következtében kialakult termékenységre gyakorolt hosszú távú hatás nem zárható ki.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A STAYVEER kifejezetten a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem vizsgálták. Azonban a STAYVEER hipotóniát okozhat, ami szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

20placebokontrollos vizsgálatban, amelyet számos terápiás javallat alapján végeztek, összesen

2486beteg kapott napi100–2000mg közötti adagban boszentánt,1838beteg pedig placebokezelésben részesült. A kezelés átlagos hossza45hét volt. A mellékhatásokat úgy határozták meg, mint a boszentánt kapó betegek legalább1%-ánál, és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább0,5%-kal nagyobb gyakorisággal előforduló események. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma / folyadék-visszatartás (13,2%), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(10,9%) és vérszegénység / hemoglobinszint csökkenése(9,9%).

A boszentán-kezelés hatására dózisfüggő módon nőtt a májeredetű aminotranszferázok szintje és csökkent a hemoglobin koncentrációja (lásd4.4pont).

A boszentán20placebokontrollos vizsgálatában megfigyelt, és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerülnek besorolásra, a következő megállapodás szerint:nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100–<1/10); nem gyakori (1/1000–<1/100); ritka (1/10000– <1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és Gyakori Anaemia, hemoglobinszintnyirokrendszeri betegségek és csökkenés (lásd4.4pont) tünetek Nem ismert Anaemia vagy hemoglobinszint csökkenés, amely vörösvérsejt- 1 transzfúziót tesz szükségessé

1 Nem gyakori Thrombocytopenia

1 Nem gyakori Neutropenia, leukopenia Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenységi reakciók tünetek (beleértve a dermatitisz, 2 pruritusz és bőrkiütés is) Ritka Anafilaxiaés/vagy 1 angiooedema 3 Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek 1,4 Gyakori Ájulás 1 Szembetegségek és szemészeti Nem ismert Homályos látás tünetek 1,4 Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Palpitáció kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás 1,4 Gyakori Hypotensio 1 Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Orrdugulás mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Gastrooezophagealis reflux tünetek betegség Hasmenés Máj-és epebetegségek, illetve Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati tünetek eredmények (lásd4.4pont) Nem gyakori Az aminotranszferáz-szint emelkedése, ami hepatitisszel (beleértve a mögöttes hepatitis

lehetséges exacerbációját) és/vagy icterusszal 1 jár (lásd4.4pont) 1 Ritka Májcirrhosis, májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Erythema betegségei és tünetei 5 Általános tünetek, az Nagyon gyakori Oedema, folyadék-visszatartás alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebokontrollos klinikai vizsgálati adatok statisztikai modellezésén alapulnak. 2 Túlérzékenységi reakciók a boszentánt szedő betegek9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek9,1%-ánál jelentkeztek. 3 A fejfájás a boszentánt szedő betegek11,5%-ánál, míg a placebót szedő betegek9,8%-ánál jelentkezett. 4 Ezek a típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatók. 5 Az ödéma vagy folyadék-visszatartás a boszentánt szedő betegek13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek10,9%-ánál jelentkezett.

A gyógyszer forgalomba hozatala utáni időszakban a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hosszan tartó STAYVEER-kezelés után ritkán tisztázatlan eredetű májcirrhosisról, továbbá ritkán májelégtelenségről is beszámoltak. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkció monitorozása a STAYVEER-kezelés időtartama alatt az előírt havi menetrend szigorú betartásával történjék (lásd4.4pont).

Gyermekek és serdülők

Nem kontrollosklinikai vizsgálatok gyermekeknél és serdülőknél

A filmtablettával, gyermekeknél és serdülőknélvégzett első, nem kontrollosvizsgálat biztonságossági profilja (BREATHE-3:n=19, átlagéletkor10év [3–15éves tartományban], nyílt elrendezésű vizsgálat, naponta kétszer2mg/ttkg boszentán; a kezelés időtartama12hét) hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyelthez.A BREATHE- 3vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás akipirulás(21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő16%) volt.

A32mg-os diszpergálódó boszentán tablettával (FUTURE1/2, FUTURE3/kiterjesztés) PAH-ban folytatott, nem kontrollált gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100gyermeket kezeltek naponta kétszer2mg/ttkg(33fő), naponta háromszor2mg/ttkg (31fő), illetve naponta kétszer4mg/ttkg (36fő) boszentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt3hónapos és 1éves kor között,15gyermek volt1és2éves kor között, és79volt2és12éves kor között. Az átlagos kezelési időtartam71,8hét volt (0,4–258hetes tartományban).

E nem kontrollosgyermekeknél végzettvizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyeltekhez, a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a41,3%-al). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8hét) a felnőtteknél végzett vizsgálatokhoz képest (medián17,4hét). A leggyakoribb nemkívánatos események a felső légúti fertőzések (25%), pulmonális (artériás) hipertónia (20%), nasopharyngitis(17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a nemkívánatos események gyakoriságában a2éves kor alatti és a 2éves kor feletti betegek között; bár az eredmények mindössze21,2éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül6beteg3hónapos és1éves kor közötti volt. Májelváltozással valamint anaemiával/hemoglobin csökkenéssel járó nemkívánatos események a betegek9%-ánál, illetve5%-ánál fordultak elő.

Egy PPHN betegeknélvégzett, randomizált,placebokontrollos vizsgálatban (FUTURE-4) összesen13 újszülöttet kezeltek boszentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer2mg/ttkg dózisban (8beteg placebót kapott). A boszentán és placebokezelés medián időtartama4,5(0,5–10,0napos

tartományban),illetve4,0(2,5–6,5napos tartományban) nap volt. A leggyakoribb nemkívánatos események a boszentánnal illetve placebóval kezelt betegcsoportokban rendre az anaemia vagy hemoglobinszintcsökkenés (7,illetve2beteg), generalizált oedema (3,illetve0beteg) és hányás (2,illetve0beteg) voltak.

Laboratóriumi eltérések

Májfunkciós eltérések

A klinikai program során a máj aminotranszferáz-szintjének dózisfüggő emelkedései rendszerint a kezelés első26hetében történtek, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A gyógyszer forgalomba hozatala utáni időszakban ritkán májcirrhosisról és májelégtelenségről számoltak be.

E mellékhatás mechanizmusa nem tisztázott. Az emelkedett aminotranszferáz-szint normalizálódása spontán is bekövetkezhet a fenntartó dózis további alkalmazása mellett vagy a STAYVEERdózisának csökkentése után, de szükséges lehet a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése (lásd4.4pont).

A20integrált placebokontrollos vizsgálat keretében a máj-aminotranszferázok szintje a boszentánnal kezelt betegek11,2%-ánál, illetve a placebokezelésben részesülő betegek2,4%-ánál emelkedett az NFH háromszorosát meghaladó mértékben. Az NFH ≥8emelkedését a boszentánnal kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek0,4%-ánál tapasztalták. Az aminotranszferáz-szint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (≥2xNFH), epevezeték-elzáródás nélkül, a boszentánnal kezelt betegek0,2%-ánál (5beteg) és a placebóval kezeltek0,3%-ánál (6beteg).

A100, PAH-ban szenvedőgyermeknél végzett,nem kontrollosgyermekgyógyászati FUTURE1/2és FUTURE3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferáz ≥3× NFH emelkedését figyelték meg a betegek2%-ánál.

A13, PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE-4vizsgálatban a boszentánnal naponta kétszer2mg/ttkg dózissal10napnál rövidebb ideig (0,5–10,0nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztaltak máj aminotranszferáz ≥3× NFH emelkedést a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki3nappal a boszentán-kezelés befejezését követően.

Hemoglobin

A felnőtteknél végzett,placebokontrollos vizsgálatokban ahemoglobin-koncentráció kiindulási értékhez viszonyított, 10g/dl alá történő csökkenéséről a boszentánt kapó betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál számoltak be(lásd4.4pont).

A100PAH-ban szenvedő gyermeknél végzett,nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE1/2és FUTURE3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva,10g/dl érték alá történő hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek10,0%-ánál.8g/dl érték alá történő csökkenés nem történt.

A FUTURE-4vizsgálatban,13-ból6PPHN-ben szenvedő, boszentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről a normálérték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, max.2400mg-os boszentándózist kaptak, míg a pulmonális hipertóniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi max.2000mg boszentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és közepes erősségű fejfájás volt.

A nagymértékű túladagolás aktív kardiovaszkuláris támogatást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú férfibetegnél jelentettek túladagolást, aki10000mg boszentánt vett be. A páciensnél hányinger, hányás, hipotenzió, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A beteg a vérnyomása rendezésemellett24órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a boszentán nem üríthető ki a szervezetből dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok, ATC-kód: C02KX01

Hatásmechanizmus

A boszentán kettős endothelinreceptor-antagonista (ERA), affinitással mind endothelin-A, mind endothelin-B (ETAés ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonális és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát, és így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat.

A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endothelin-1neurohormon (ET-1) elősegítheti a fibrózist, a sejtproliferációt, a kardiális hipertrófiát és a remodelinget. Pro-inflammatórikus tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endothelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETAés ETB receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos kardiovaszkuláris és kötőszöveti betegség (például PAH, szkleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hipertenzió és ateroszklerózis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1patogén szerepet játszhat e betegségek kialakulásában. PAH és szívelégtelenség esetén endothelinreceptor-antagonizmus hiányában jelentős a korreláció a megnövekedett ET-1koncentráció és a fenti betegségek súlyossága, illetve prognózisa között.

A boszentán az ET-1-gyel és más ET-peptidekkel versengve kötődik az ETAés ETBreceptorokhoz; affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki=4,1–43nM), mint az utóbbihoz (Ki=38–730nM). A boszentán specifikusan az ET-receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz.

Hatásosság

Állatmodellek

A pulmonális hipertónia állatmodelljeiben a boszentán hosszú távú, szájon át történő alkalmazása csökkentette a pulmonális vaszkuláris rezisztenciát, s visszafordította a pulmonális vaszkuláris-és a jobbkamra-hipertrófiát. A pulmonális fibrózis állatmodelljében a boszentán csökkentette a kollagénlerakódást a tüdőben.

Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő felnőtt betegek esetén

Két randomizált, kettősvak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat során32(AC-052- 351vizsgálat), illetve213(AC-052-352[BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteget vizsgáltak a PAHnak a WHO osztályozás szerinti III.–IV. funkcionális stádiumban (primer pulmonális hipertónia vagy szekunder pulmonális hipertónia, elsősorban szklerodermához kapcsolódva). Négyhetes kezdeti szakasz után, melynek során a betegek napi kétszer62,5mg boszentánt kaptak, a vizsgálatokban alkalmazott fenntartó adag napi kétszer125mg (AC-052-351), illetve napi kétszeri125mg vagy 250mg (AC-052-352) volt.

A boszentán a betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely alvadásgátlók, értágító szerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációjára épülhetett, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport jelenlegi terápiája mellé placebót kapott.

A vizsgálatok primer végpontja a hatperces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban16hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a boszentán hatására szignifikáns mértékben nő a fizikai teljesítőképesség. A placebo-korrigált távolságnövekmény a vizsgálat előtti értékhez képest76méter (p=0,02; t-teszt), illetve44méter (p=0,0002; Mann-Whitney U teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján.A napi kétszer125mg-os és a napi kétszer250mg-os dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer250mg-os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben.

A távolság növekedése a kezelés4. hete után megállapítható volt, s a8. hét után egyértelművé vált. A betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettős vak vizsgálat28.hetéig megmaradt.

A sétatávolság változásán, a WHO funkcionális osztályozásán és a nehézlégzésen alapuló retrospektív, kérdőíves felmérés szerint a napi kétszer125mg-os dózisú randomizált, placebokontrollos boszentánvizsgálatban részt vevő95beteg esetén a8.hét után66betegnél javulás,22-nél stagnálás,7-nél pedig romlás volt tapasztalható. A8.héten változatlan állapotú22beteg közül a12/16.hétre akezdeti állapothoz képest6állapota javult,4-é romlott. A8.héten romlást mutató7beteg közül a12/16.hétre akezdeti állapothoz képest3állapota javult,4-é romlott.

Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A boszentán-kezelés a szívindex jelentős növekedéséhez vezetett a tüdőartéria-nyomás, a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett.

A boszentán-kezelés során a PAH tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a boszentán-kezelést kapott betegeknél javulást mutatott. Az AC-052-352vizsgálatban részt vevő213beteg92%-a kezdetben a WHO III.,8%-a pedig a IV.funkcionális stádiumába tartozott. A boszentán-kezelés a betegek42,4%-ánál vezetett a WHO-besorolás szerintifunkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték30,4%). A WHO-besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a boszentán-kezelésben részesült betegek között, mint a placebót kapók esetén. A boszentán-kezeléshez aklinikai állapotromlás szignifikáns lassulása kapcsolódott a28.héten (10,7%, szemben a placebo37,1%-ával, p=0,0015).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-364[EARLY]) 185, PAH-ban szenvedő, a WHO szerinti II.funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos6perces séta távolsága435m) lévő beteg részesült naponta2-szer62,5mgboszentán-kezelésben4héten keresztül, amit6hónapon át tartó,125mg boszentán2-szer naponta (n=93) vagy placebo-kezelés (n=92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy nem részesültek még PAH kezelésben (n=156), vagy állandó dózisú szildenafil-kezelésben részesültek (n=29). Az összetett elsődleges végpont a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a6.hónapban mért6perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása és a placebo-kezelés közötti különbség volt. Az alábbi táblázat a fent említett vizsgálati protokoll elemzésének adatait tartalmazza.

5

PVR (dyn.sec/cm ) 6perces séta távolsága (m)

Placebo Boszentán Placebo Boszentán (n=88) (n=80) (n=91) (n=86) Kiindulási érték, átlag (SD) 802(365) 851(535) 431(92) 443(83) Kiindulási értekhez viszonyított 128(465) –69(475) –8(79) 11(74) változás, átlag (SD) Kezelés hatásossága –22,6% 19 95% CL –34, –10 –4,42 p-érték <0,0001 0,0758 CL=konfidencia limit; PVR=pulmonális vaszkuláris rezisztencia; SD=standard deviáció.

A placebokezeléshez képest a boszentán-terápia a klinikai súlyosbodás ütemének csökkenésével járt, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (proporcionális kockázatcsökkenés77%,95%-os konfidencia intervallum [CI]20–94%, p=0,0114). A kezelési effektust a tüneti súlyosbodás komponensbenbekövetkező javulás határozta meg. A boszentán-csoportban egy, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció következett be, míg a placebocsoportban három hospitalizáció volt. A6-hónapos, kettős vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni.

Hosszútávú adatokat generáltak mind a173olyan beteg esetén, akik a kontrollos fázisban boszentánterápiában részesültek, és/vagy akiket az EARLYvizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában placebóról boszentánra állítottak át. A boszentán-expozíció átlagos időtartama3,61,8év volt (maximum 6,1év), ahol a betegek73%-át legalább3évig,62%-át pedig legalább4évig kezelték. A betegek további PAH kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek nagy részénél idiopátiás vagy örökletes PAH-t diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek78%-a maradt a WHO II-es funkcionális csoportjában. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított3. és4.évben, sorrendben90% és85% volt.Ugyanekkor a betegek 88%-ánál és79%-ánál a PAH nem progrediált (összhalálozás, tüdő traszplantáció, pitvari septostomia vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid kezelés megkezdése). A kettősvak fázisban a megelőző placebokezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert.

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052- 405[BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult, WHO III.funkcionális stádiumba tartozó PAHban és Eisenmenger-fiziológiában szenvedő betegeket4héten át naponta kétszer62,5mg, majd további12héten át naponta kétszer125mg boszentánnal (n=37, akik közül31, jobb-bal túlsúlyú, kétirányú sönttel rendelkezett) kezeltek. A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a boszentán nem fokozza a hipoxémiát.16hét elteltével a boszentán a placebóhoz képest (n=17) 1,0%-kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI –0,7%–2,8%), bizonyítva, hogy a boszentán nem fokozza ahipoxémiát. A boszentán-csoportban szignifikáns módon csökkent az átlagos pulmonális vaszkuláris rezisztencia (leginkább a kétirányú intrakardiális sönttel bíró betegek alcsoportjában).16hét elteltével a hatperces sétatávolság placebo-korrigált átlagnövekménye53méter volt (p=0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5vizsgálat24hetes, nyílt kiterjesztési időszakában (AC-052-409)26beteg továbbra is kapta a boszentán-kezelést (a kezelés átlagos tartama24,42,0hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott.

Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362[BREATHE-4])4héten át naponta kétszer 62,5mg, majd további12héten át naponta kétszer125mg boszentánnal kezeltek tizenhat HIV-fertőzéshez társult PAH-ban (WHO III.funkcionális stádium) szenvedő beteget.16hét múlva a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kezdeti értékekhez képest: a hatperces sétatávolság átlagos növekménye91,4méter volt az átlagban332,6méteres kezdeti értékhez képest (p<0,001). A boszentánnak az antiretrovirális gyógyszerek hatásosságára vonatkozó hatásával kapcsolatban nem vonható le határozott következtetés (lásd még4.4pont).

A STAYVEER-kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem áll rendelkezésre klinikai tanulmány. Ugyanakkor akét placebokontrollos pivotális vizsgálatban (AC-052-351és AC- 052-352) és/vagy azokkét nem kontrollos, nyílt kiterjesztett fázisaiban boszentánnal kezelt235beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A boszentán-expozíció átlagos időtartama1,9év±0,7év volt (min.:0,1év; max.:3,3év) és a betegek megfigyelésének időtartama átlagosan2,0±0,6év volt. A betegek többségének diagnózisa primer pulmonális hipertónia volt (72%), és a WHO III.funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a boszentán-kezelés megkezdése után1, illetve2évvel93%, illetve84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás szklerózis okozta szekunder PAH-ban szenvedő betegekben. Abecsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés megindítása43/235betegben.

Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok

BREATHE-3(AC-052-356) A boszentán filmtabletta hatását nyílt, nem kontrollos vizsgálattal mérték fel19, PAH-ban szenvedő3-15éves betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2pont).A betegek vagy primer pulmonális hipertóniában (10beteg) vagy veleszületett szívbetegségekhez kapcsolódó PAH-ban (9beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n=15,79%) és III. (n=4,21%) osztályba tartoztak. A12hetes kezeléshez a betegeket testsúlyuk alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg2mg/ttkg boszentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenoldózisát a vizsgálat során nem módosították.

17beteg esetén végeztek hemodinamikai mérést. A szívindex kezdeti értékhez képest történő átlagos 2 emelkedése0,5l/perc/m , az átlagos pulmonális nyomás átlagos csökkenése8Hgmm, a PVR átlagos 5 csökkenése pedig389dyn·s/cm volt. Ezek a kezdeti értéktől számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és a nélkül is hasonlóak voltak. A12. héten a terheléses tesztek paramétereinek a kezdeti értékekhez viszonyított eltérései nagy változatosságot mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns.

FUTURE1/2(AC-052-365/AC-052-367) A FUTURE1egy nyílt, nem kontrollosvizsgálat volt melyet a boszentán diszpergálódó tabletta gyógyszerformával végeztek naponta kétszer4mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva36,2és11éves kor közötti betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd5.2pont). Indulásakor a betegek vagy idiopátiás (31beteg [86%]) vagy familiáris (5beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek és a WHO-besorolás szerinti II. (n=23,64%) és III. (n=13,36%) osztályba tartoztak. A FUTURE1vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója13,1hét volt (tartomány:8,4–21,1). A betegek közül33kapott további kezelést a boszentán diszpergálódó tablettával naponta kétszer 4mg/ttkg dózisban a FUTURE2nem kontrolloskiterjesztett fázisban2,3éves átlagos teljeskezelési időtartamban (tartomány:0,2–5év). A FUTURE1indulásakor9beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során9beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés2év után78,9% volt. A Kaplan-Meier-féle becsült teljes túlélési arány a második évben91,2% volt.

FUTURE3(AC-052-373) Ebben a nyílt, randomizált, a boszentán32mg-os diszpergálódó tabletta gyógyszerformával végzett vizsgálatban64, stabil PAH-ban szenvedő3hónap és11éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24hetes, naponta kétszer2mg/ttkg (n=33) vagy naponta háromszor2mg/ttkg (n=31) boszentán kezelésre. Negyvenhárom életkora (67,2%) ≥2és11év közé, tizenöté (23,4%)1és2év közé és haté (9,4%)3hónap és1év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegű volt. A PAH etiológiája Dana Point osztályozása szerintmagában folglalja az idiopátiás PAH-t (46%), örökletes PAH-t (3%), korrekciós szívműtét utáni kapcsolt PAH-t (38%), a szisztémás-pulmonális sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívbetegséghez kapcsolódó PAH-t, mely magában foglalja az Eisenmenger-fiziológiátis (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n=19,29%) II. (n=27,42%) és III. (n=18,28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban az5-ös típusú foszfodiészteráz-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], boszentánnal önmagában [10,9%] valamint boszentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával [10,9%] és a vizsgálat alatt folytatták is PAH kezelésüket.

A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb mint fele (45,3% [29/64]) részesült kizárólag boszentán-kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel.40,6%-uk (26/64) maradt boszentán-monoterápián a vizsgált kezelés24hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő globális populáció (64beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük állapota legalább stabil maradt (azaz romlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% naponta kétszer,100% naponta hármoszor) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% naponta kétszer,93% naponta háromszor) a

kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés24hét után rendre96,9% és96,7% volt a naponta kétszer és a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban.

Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor2mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer2mg/ttkg-os adagolással szemben.

Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat:

FUTURE4(AC-052-391) Ez egy kettős vak, placebokontrollos randomizált vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36–42hetes gesztációs korú) csecsemőkön végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább4órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer2mg/ttkg boszentán diszpergálódó tablettával (N=13), illetve placebóval (N=8) kezelték nazogasztrikus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett, az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (meghatározása szerint az extrakorporális membrán oxigenizáció [ECMO] szükségessége, vagy alternatív pulmonális értágító alkalmazásának kezdete), és maximum14napig.

A medián expozíció4,5nap (tartomány:0,5–10,0) volt a boszentán-és4,0nap (tartomány:2,5–6,5) a placebocsoportban.

Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a boszentán további előnyét:  Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama3,7nap (95%-os konfidencia limitek [CL1,17,6,95) a boszentánnal és2,9nap (95%-os CL1,26,4,23) a placebóval kezelt csoportban (p=0,34).  A gépi lélegeztetéstől való teljes elválasztás átlagos időtartama10,8nap (95%-os CL3,21,12,21nap) a boszentánnal és8,6nap (95%-os CL3,71,9,66nap) a placebóval kezelt csoportban (p=0,24).  A boszentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO per protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő8órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a60napos követési időszakon belül felgyógyult.

Epoprosztenollal való együttes alkalmazás

A boszentán és az epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052- 355[BREATHE-2] és AC-052-356[BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú boszentán/placebovizsgálat volt33, súlyosPAH-ban szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356nyílt, nem kontrollos,12hetes vizsgálat volt, melynek során a19gyermekkorú beteg közül10részesült egyidejűleg boszentán-és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami egyes elemei alapján elvárható volt; a kombinációs kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikailag előnyös volta nem igazolódott be.

Szisztémás szklerózis digitalis fekélybetegséggel

Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek122(AC-052- 401[RAPIDS-1]), illetve190(AC-052-331[RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás szklerózisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri62,5mg-os boszentán-adaggal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri125mg-os fenntartó adagokat tanulmányozták. A kettős vak kezelés időtartama az AC-052- 401vizsgálatban16hét, az AC-052-331vizsgálatban pedig24hét volt.

A szisztémás szklerózis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább1hónap alatt és a kettős vak vizsgálat alatt is változatlan volt.

Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A boszentán-kezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401vizsgálatban16hetes kettős vak kezelés alatt a boszentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan1,4, míg a placebocsoportnál átlagosan2,7új digitalis fekély jelentkezett (p=0,0042). Az AC-052-331vizsgálatban24hetes,kettős vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban1,9, illetve2,7új digitalis fekély jelentkezett (p=0,0351). A boszentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A boszentánnak az új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt.

A boszentán digitalis fekélyek gyógyulási időtartamára gyakorolt hatását egyik vizsgálatban sem észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A boszentán farmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyokon dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a PAH-ban szenvedő felnőttek esetén a boszentán-expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese.

Egészséges alanyok esetén a boszentán farmakokinetikája dózis-és időfüggőnek bizonyult. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás gyógyszerexpozíció500mg-os adagig dózisarányos. Aper osdózis további emelése esetén a Cmaxés az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben nő.

Felszívódás

Egészséges alanyok esetén a boszentán abszolút biohasznosulása kb.50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb.3–5óra utánéri el a legmagasabb szintet.

Eloszlás

A boszentán nagymértékben (>98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A boszentán nem jut be a vörösvértestekbe.

250mg-os intravénás dózis esetén kb.18literes eloszlási térfogat (Vss) volt megállapítható.

Biotranszformáció és elimináció

Egyszeri,250mg-os intravénás dózis után a clearance8,2l/óra. A végső eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4óra.

Többszörös dózis esetén a boszentán plazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri adag alkalmazása utáni érték50–65%-ára csökken. Ez valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot3–5napon belül következik be.

A boszentán kiválasztása a májban a CYP2C9és CYP3A4citokróm P450izoenzimek által végzett metabolizáció után az epén keresztül történik. A vizeletben a szájon át alkalmazott adag kevesebb, mint3%-a jelenik meg.

A boszentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a

metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegek esetén az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb, mint egészséges alanyoknál. A kolesztázis jeleit mutató betegeknél az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb lehet.

A boszentán indukálja a CYP2C9és aCYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19izoenzimet és a P-glikoproteint. In vitromájsejtkultúrákban a boszentán gátolja az epesóexport-pumpa működését.

Az in vitroadatok tanúsága szerint a boszentánnak a vizsgált CYP izoenzimek (CYP1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2D6,2E1,3A4) esetén nincs jelentős gátló hatása. A boszentán ezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokbann

Az egyes változók vizsgált tartományában kapott eredmények alapján a felnőtt populációban a nem, a testsúly, az etnikai hovatartozás és a kor függvényében várhatóan nem változik jelentős mértékben a boszentán farmakokinetikája.

Gyermekekés serdülők

A farmakokinetikai vizsgálatokat4klinikai vizsgálatban (BREATHE-3, FUTURE1, FUTURE-3és FUTURE-4; lásd5.1pont) végezték gyermekkorú begeteken. A2éves kor alatti gyermekek esetében korlátozottan rendelkezésre álló adatok következtében, ebben a korcsoportban a farmakokinetika nem kellően jellemzett.

A szájon át alkalmazott boszentán filmtabletta gyógyszerforma egyszeres és többszörös dózisainak az AC-052-356(BREATHE-3) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját PAH-ban szenvedő19,3és 15év közötti gyermeken a testsúlynak megfelelő napontakétszer2mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a boszentán-expozíció a boszentán ismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelő módon az idővel csökkent. A naponta kétszer31,25mg-os,62,5mg-os és125mg-os dózist kapó, gyermekkorú betegekesetén a boszentán átlagos AUC (CV%) értéke3496(49),5428(79), illetve 6124(27)ngh/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer125mg-os adagot kapó, PAH-ban szenvedő felnőtt betegek esetén mért8149(47)ngh/ml értéknél. A szisztémás boszentán-expozíció egyensúlyi állapotban a10–20kg-os,20–40kg-os és >40kg-os gyermekcsoportokban a felnőtteknél mért expozíció43,67illetve75%-át érte el.

Az AC-052-365(FUTURE1) vizsgálatban36,2-11év közötti, PAH-ban szenvedő gyermeket diszpergálódó tablettával kezeltek. Semmilyen dózisarányosságot nem figyeltek meg.Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentán plazmakoncentrációja és AUC értéke a szájon át adott2és a 4mg/ttkg-os adagok esetén hasonló volt (AUC:3577ngh/mla naponta kétszer 2mg/ttkg-ot kapóés 3371ngh/mla naponta kétszer4mg/ttkg-ot kapócsoportokban).Ezeknél a gyermekeknélaz átlagos boszentán-expozíció a felnőtt betegeknél,a naponta kétszer 125mg-os fenntartó dózis mellett, mérhető expozíciónakmegközelítőleg a fele volt,habár nagy átfedést mutatott a felnőttek expozícióival.

A diszpergálódó tablettákat alkalmazó AC-052-373(FUTURE3) vizsgálatban a naponta kétszer 2mg/ttkg-al kezelt betegek esetében a boszentán-expozíció összemérhető volt a FUTURE1vizsgálatbelivel. A teljes populációban (n=31) a naponta kétszer2mg/ttkg8535ngh/ml napi boszentán-expozíciót és4268ngh/ml (CV:61%) AUCértéket eredményezett. A3hónapos és 2éves kor közötti begeteknél a napi boszentán-expozíció7879ngh/ml, míg az AUCérték 3939ngh/ml (CV:72%) volt. A3hónapos és1éves kor közötti betegeknél (n=2) az AUCérték 5914ngh/ml (CV:85%), míg az1és2éves kor közötti betegeknél (n=7)3507ngh/ml (CV:70%) érték volt. A2évesnél idősebb betegeknél (n=22) a napi boszentán-expozíció8820ngh/ml, míg az AUCérték4410ngh/ml (CV:58%) volt. A naponta háromszor2mg/ttkg-os boszentán-dózis nem emelte az expozíciót; a napi boszentán-expozíció7275ngh/ml (CV:83%, n=27) volt.

A BREATHE-3, FUTURE1és FUTURE3vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a boszentán-expozíció gyermekkorú betegekben alacsonyabb adagoknál éri el az egyensúlyi állapotot,

mint a felnőtt betegekben, és a gyermekkorú betegekben a naponta kétszer adott2mg/ttkg-os dózisnál magasabb adagok (naponta kétszer4mg/ttkg vagy naponta háromszor2mg/ttkg) nem eredményeznek nagyobb mértékű boszentán-expozíciót.

Az újszülöttek bevonásával lefolytatott AC-052-391(FUTURE4) vizsgálatban a boszentán koncentrációjalassan és folyamatosan emelkedett azelső adagolási periódus alatt, alacsony expozíciót eredményezve (AUC0-12teljes vérben:164ngh/ml, n=11). Dinamikus egyensúlyi állapotban az AUCérték6165ngh/ml (CV:133%, n=7) volt, amely hasonló a felnőtt PAH-ban szenvedő betegek esetében naponta kétszer125mg-os adag mellett megfigyelt expozícióhoz0,6-es vér/plazma megoszlási hányadost figyelembe véve.

Ezeknek az eredményeknek a hepatotoxicitásra vonatkozó következményei nem ismertek. A beteg neme és intravénás epoprosztenol együttes alkalmazása nem volt lényeges hatással a boszentán farmakokinetikájára.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodás(Child-Pugh A stádium) esetén nem figyeltek meg releváns változást a farmakokinetikában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentán AUC értéke9%-kal, a Ro48- 5033aktív metabolit AUC értéke33%-kal volt magasabb az enyhe májkárosodásbanszenvedők esetén, mint az egészséges önkéntesek szervezetében.

A közepesen súlyos fokú májkárosodásnak(Child-Pugh B stádiumú) a boszentán és legfőbb, Ro48-5033metabolitjának farmakokinetikájára gyakorolt hatását5, portális hipertenzióval és Child-Pugh B stádiumú májkárosodással társult pulmonális hipertóniában szenvedő, továbbá3, egyéb okból kialakult PAH-ban szenvedő, ép májműködésű betegen elvégzett vizsgálatban értékelték. A Child-Pugh B-stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél a boszentán AUC-értékének átlaga (95% CI) dinamikus egyensúlyi állapotban360(212–613) ngh/ml –vagyis4,7-szer magasabb, míg az aktív, Ro48-5033metabolit AUC-értékének átlaga (95% CI)106(58,4–192)ngh/ml –vagyis12,4szer magasabb volt, mint az ép májműködésű betegeknél (akiknél a boszentán AUC-értékének átlaga [95% CI]76,1[9,07–638]ngh/ml; a Ro48-5033AUC átlagértéke [95% CI]8,57[1,28– 57,2]ngh/ml). Bár a beválasztott betegek száma korlátozott volt és nagyfokú variabilitást mutattak, ezek az adatok azt jelzik, hogy a májműködés közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) károsodásában szenvedő betegeknél jelentősen nő a boszentán és legfőbb, Ro48-5033metabolitja expozíciója.

A boszentán farmakokinetikáját Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták. A STAYVEER alkalmazása közepesen súlyosvagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd4.3pont).

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance15–30ml/perc) szenvedő betegek esetén kb.10%-kal csökkent a boszentán plazmakoncentrációja. E betegek esetén a boszentán-metabolitok plazmakoncentrációja kb. kétszerese volt a normál veseműködéssel rendelkező alanyokénak. A vesekárosodásbanszenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. Dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó specifikus klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A fizikokémiai tulajdonságokat és a nagyfokú fehérjekötődést figyelembe véve nem várható, hogy a dialízis jelentős boszentán-mennyiséget távolít el a keringésből (lásd4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy, a karcinogenitást vizsgáló, két évig tartó, egereken végzett kísérlet során az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció2-4-szerese mellett a hímek esetén megnőtt a hepatocelluláris adenómák és karcinómák jelentkezésének összesített gyakorisága, a nőstényeknél azonban nem mutatkozott ilyen hatás. Patkányok esetén a boszentán2éven keresztül, szájon át történő alkalmazása az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció kb.9-14-szerese mellett kismértékű, de szignifikáns növekedést hozott a pajzsmirigy follikuláris adenómák és -karcinómák jelentkezésének

összesített gyakoriságában a hímek esetén, de nőstényeknél nem. A boszentán genotoxicitási vizsgálatai negatív eredménnyel zárultak.A boszentán a patkányoknál a pajzsmirigyhormonegyensúly enyhe zavarát okozta. Emberek esetén azonban semmi sem utal arra, hogy a boszentán hatással lenne a pajzsmirigy működésére (tiroxin, TSH).

A boszentán hatása a mitokondriális funkcióra nem ismert.

A terápiás dózissal embereknél elért plazmakoncentráció másfélszeresét meghaladó szinten a boszentán a patkányok esetén teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások, köztük a fej, a pofa és a nagyerek fejlődési rendellenességei dózisfüggőek voltak. A más ET-receptorantagonisták hatására és az ET-kiütött (knock-out) egereken megfigyelhető fejlődési rendellenességekkel való hasonlatosság gyógyszercsoport-hatást jelez. Fogamzóképes nők esetén meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket (lásd4.3,4.4és4.6pont).

Rágcsálóknál kapcsolatot mutattak ki endothelin receptor antagonisták krónikus alkalmazása és testicularis tubularis atrophia, valamint csökkent termékenység között.

Hím és nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok során nem észleltek a spermaszámra, azok motilitására és életképességére, illetve a párzási teljesítményre vagy a termékenységre gyakorolt kimutatható hatást a várható terápiás szint21-szeresének (hímek), illetve43-szorosának (nőstények) megfelelő expozíció mellett. Nem tapasztaltak továbbá sem a beágyazódás előtti, sem a beágyazódott embrió fejlődésére gyakorolt mellékhatásokat.

A testicularis tubularis atrophia előfordulásának enyhe emelkedését tapasztalták már125mg/ttkg/nap alacsony dózis mellett (hozzávetőleg4-szerese a maximális ajánlott humán adagnak [MRHD] és a legalacsonyabb tesztelt dózis)2éven keresztül szájon át boszentánt kapó patkányok esetében, de nem észlelték az olyan magas dózisokban, mint1500mg/ttkg/nap (hozzávetőleg50-szerese az MRHD-nek) 6hónapon keresztül. Egy fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatban, melyben a patkányokat a születés utáni4. naptól felnőttkorig kezelték, a herék és mellékherék abszolút tömegének csökkenését, valamint a mellékherékben a spermaszám csökkenését figyelték meg a terápia elhagyása után. A mellékhatást még nem okozó szint21-szeres (születés utáni21.napon), illetve2,3-szeres (születés utáni69.napon) volt a humán terápiás expozícióhoz képest.

Mindazonáltal, nem volt kimutatható hatással az általános fejlődésre, növekedésre, szenzoros és kognitív funkciókra, valamint a reprodukciós teljesítményre a humán terápiás dózis7-szerese (hímek) és19-szerese (nőstények) sem a születést követő21.napon. Felnőtt korban (születést követő69.nap) sem tapasztalták a boszentán káros hatását a PAH-ban szenvedő utódok terápiás expozícióját 1,3-szeresen (hímek) és2,6-szeresen (nőstények) meghaladó esetekben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: kukoricakeményítő hidegen duzzadó keményítő karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) povidon glicerin-dibehenát magnézium-sztearát

Filmbevonat: hipromellóz glicerin-triacetát talkum titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) etilcellulóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év

Fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek esetén az első felbontást követő30napon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás esetén: Legfeljebb25C-on tárolandó.

Fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek esetén: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

STAYVEER62,5mg filmtabletta 14filmtablettát tartalmazó PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás. 56vagy112filmtablettát tartalmaz dobozonként.

56filmtablettát tartalmazó fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek szilikagél nedvességmegkötő anyaggal. 56filmtablettát tartalmaz dobozonként.

STAYVEER125mg filmtabletta 14filmtablettát tartalmazó PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás. 56vagy112filmtablettát tartalmaz dobozonként.

56filmtablettát tartalmazó fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek szilikagél nedvességmegkötő anyaggal. 56filmtablettát tartalmaz dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

STAYVEER62,5mg filmtabletta EU/1/13/832/001 EU/1/13/832/003 EU/1/13/832/005

STAYVEER125mg filmtabletta EU/1/13/832/002 EU/1/13/832/004 EU/1/13/832/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2013. június24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. január08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.