Steglatro 5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Steglatro 5 mg filmtabletta Steglatro 15 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Steglatro 5 mg filmtabletta

5 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 28 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában).

Steglatro 15 mg filmtabletta

15 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 85 mg laktózt tartalmaz tablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Steglatro 5 mg filmtabletta

Rózsaszín, 6,4 × 6,6 mm-es, háromszög alakú filmtabletta, egyik oldalán „701” mélynyomású

jelzéssel ellátva, a másik oldala jelöletlen.

Steglatro 15 mg filmtabletta

Vörös, 9,0 × 9,4 mm-es, háromszög alakú filmtabletta, egyik oldalán „702” mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldala jelöletlen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Steglatro nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek

kezelésére javallott diéta és testmozgás mellett:

• monoterápiában, amikor a metformin alkalmazása intolerancia vagy ellenjavallatok miatt

nem megfelelő,

• kiegészítésként adva a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerek mellé.

A kombinált kezelésekkel, a glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásokkal, a cardiovascularis eseményekkel, és a vizsgált betegcsoportokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ertugliflozin javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 5 mg. A naponta egyszer 5 mg ertugliflozint toleráló betegeknél a dózis naponta egyszer 15 mg-ra emelhető, ha a glykaemiás kontroll további javítása szükséges.

Amikor az ertugliflozint inzulinnal vagy az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazzák, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).

Az ertugliflozin-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció áll fenn, az

állapot rendezése javasolt (lásd 4.4 pont).

Kimaradt dózis

Ha egy dózis kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell venni, amint azt a beteg észreveszi. A betegeknek nem szabad ugyanazon a napon két dózis Steglatro-t bevenniük.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A Steglatro terápia indítása előtt, és azt követően rendszeres időközönként a vesefunkció vizsgálata

javasolt (lásd 4.4 pont).

A készítménnyel történő terápia indítása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a becsült

2 glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) alacsonyabb mint 45 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance (CrCl) értéke alacsonyabb mint 45 ml/perc (lásd 4.4 pont).

2 Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR ≥ 45 – < 60 ml/perc/1,73 m , a kezelést a Steglatro 5 mg-os dózisával kell kezdeni, majd a dózist a glykaemiás kontroll eléréséhez szükséges mértékben 15 mg-ra kell feltitrálni.

Mivel az ertugliflozin glükózszintcsökkentő hatása közepesen súlyos vesekárosodás esetén csökkent, súlyos vesekárosodás esetén pedig valószínűleg hiányzik, ezért ha további glykaemiás kontrollra van szükség, fontolóra kell venni egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.4 pont).

2 A Steglatro adását abba kell hagyni, ha az eGFR tartósan alacsonyabb mint 30 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke tartósan alacsonyabb mint 30 ml/perc.

A Steglatro nem alkalmazható súlyos vesekárosodás esetén, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease – ESRD) vagy dialízist kapó betegeknél, mivel nincs olyan klinikai adat, ami alátámasztaná a hatásosságot ezeknél a betegeknél.

Májkárosodás Az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ertugliflozin dózismódosítása nem szükséges. Az ertugliflozint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az életkor alapján nem javasolt az ertugliflozin dózisának módosítása. A vesefunkciót és a volumen-depléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Az ertugliflozin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Steglatro-t naponta egyszer, reggel, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.

Nyelészavar esetén a tabletta kettétörhető vagy összetörhető, mivel ez egy azonnali hatóanyag-leadású

adagolási forma.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános információk

A Steglatro nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel növelheti

náluk a diabeteses ketoacidosis (DKA) kockázatát.

Hypotensio/Volumendepléció

Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez vezethet.

Ezért a Steglatro szedésének megkezdése után tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.8 pont),

2 különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc), az idős betegeknél (≥ 65 év), a

diuretikumokat kapó betegeknél, vagy az olyan, vérnyomáscsökkentő terápiában részesülő betegeknél,

akiknek anamnézisében hypotensio szerepel. A Steglatro adásának megkezdése előtt a volumen státuszt értékelni, és ha az indokolt, korrigálni kell. A kezelés megkezdését követően az erre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell.

Hatásmechanizmusa miatt az ertugliflozin ozmotikus diuresist indukál, és növeli a szérum kreatininszintet, valamint csökkenti az eGFR-t. A szérum kreatininszint emelkedése és az eGFR csökkenése nagyobb volt a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az esetlegesen folyadékvesztéshez vezető állapotok (pl. gastrointestinalis kórképek) esetén az ertugliflozint kapó betegeknél a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitok gondos monitorozása javasolt. A folyadékvesztés korrigálásáig az ertugliflozin-kezelés átmeneti felfüggesztése mérlegelendő.

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek

a klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően a nátrium-glükóz

kotranszporter 2 (SGLT2-) -gátlókkal, köztük ertugliflozinnal kezelt betegeknél. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze mérsékelt, 14 mmol/l (250 mg/dl)

alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel

jelentkezik-e a nagyobb ertugliflozin dózisok esetén.

A DKA kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúságérzet, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ha ezek a tünetek megjelennek, a betegeknél a ketoacidosist azonnal – a

vércukorszinttől függetlenül –vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél feltételezhető vagy diagnosztizált diabeteses ketoacidosis áll fenn, az ertugliflozin-kezelést azonnal abba kell hagyni.

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint

meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. Az ertugliflozin-kezelést

újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

Az ertugliflozin-kezelés megkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg

predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

A következő betegcsoportok esetén magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt rezervfunkciójú betegek (pl. alacsony C-peptid szintű 2-es típusú diabeteses betegek vagy látens autoimmun diabeteses felnőttek [LADA] vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezető kórképekben szenvedők, azok a betegek, akiknél csökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek,

akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az

SGLT2-gátlókat ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Az SGLT2-gátló-kezelés ismételt elkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-gátló-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, kivéve, ha egy másik, egyértelmű kiváltó

tényezőt azonosítottak, és azt meg is szüntették.

Az ertugliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és az ertugliflozint nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezelésére

alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a

diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket SGLT2-gátlókkal kezelik.

Alsó végtag amputációk

A hosszú távú, cardiovascularis végkimeneteleket vizsgáló VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular; az ertugliflozin cardiovascularis hatásosságának és biztonságosságának értékelése) elnevezésű vizsgálatban, melyet 2-es típusú diabetesben és igazolt

atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegekkel végeztek, a jelentett nem

traumás alsó végtagi (elsősorban lábujj) amputációk előfordulási aránya 2% (0,57 olyan beteg, akinél

fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt az 5 mg ertugliflozint kapó csoportban, 2,1% (0,60 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a 15 mg ertugliflozint kapó csoportban, és 1,6% (0,47 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a placebót kapó csoportban. A 100 betegévre jutó alsó végtagi amputációs események aránya 5 mg ertugliflozin mellett 0,75, és 15 mg ertugliflozin mellett 0,96 volt, a placebo mellett megfigyelt 0,74 eseménnyel összehasonlítva. Az SGLT2-gátlókkal 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsősorban a lábujj) amputáció eseteinek növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez vajon a gyógyszercsoporthoz köthető

mellékhatás-e. Fontos, hogy a diabeteses betegek rendszeres tanácsadásban részesüljenek a rutinszerű,

preventív lábápolásról.

Vesekárosodás

Az ertugliflozin hatásossága a glykaemiás kontroll terén a veseműködéstől függ. A glykaemiás hatásosság csökkent az olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vesekárosodásban szenvednek, és valószínűleg hiányzik az olyan betegeknél, akiknek súlyos vesekárosodásuk van (lásd 4.2 pont).

A Steglatro adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint

2 45 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 45 ml/perc. A hatásosság csökkenése miatt a Steglatro adását abba kell hagyni, ha az eGFR tartósan alacsonyabb mint

2 30 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke tartósan alacsonyabb mint 30 ml/perc.

A vesefunkció monitorozása az alábbiak szerint javasolt:

- Az ertugliflozin adásának elkezdése előtt, és a kezelés alatt rendszeres időközönként (lásd

4.2 pont).

2

• Gyakrabban az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m vagy a

kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc.

Hypoglykaemia inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok egyidejű alkalmazása mellett

Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy

inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy

hypoglykaemiát okoznak (lásd 4.8 pont). Ezért az ertugliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a

hypoglykaemia kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy

inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Genitalis mycoticus infekciók

Az ertugliflozin növeli a genitalis mycoticus infekciók kockázatát. Az SGLT2-gátlókkal végzett vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében genitalis mycoticus infekciók

szerepelnek, valamint a nem körülmetélt férfiaknál nagyobb valószínűséggel alakultak ki genitalis

mycoticus infekciók (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és megfelelő módon kezelni kell.

Húgyúti fertőzések

A vizeletbe történő cukor kiválasztás a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával járhat (lásd 4.8 pont). A

pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor az ertugliflozin adásának átmeneti abbahagyását kell mérlegelni.

A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét

(más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is

lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikum-kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttes

jelentkezését tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti

húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a

Steglatro szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Idősek

Idős betegeknél fokozott lehet a volumen-depléció és a vesekárosodás kockázata. Az ertugliflozinnal

kezelt 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb volt a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások

előfordulási gyakorisága, mint a fiatalabb betegeknél. A hosszú távú, cardiovascularis végkimenetelt

vizsgáló VERTIS CV vizsgálatban a 65 éves és idősebb betegeknél megfigyelt biztonságosság és hatásosság hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Szívelégtelenség

Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat az ertugliflozinnal a New York Heart Association (NYHA) szerint IV. stádiumú betegekkel.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

A Steglatro hatásmechanizmusa miatt a készítményt szedő betegek vizelet glükózvizsgálata pozitív lesz. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.

Interferencia az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) méréssel

A glykaemiás kontroll 1,5-AG méréssel történő monitorozása nem javasolt, mivel az 1,5-AG mérése

nem megbízható a glykaemiás kontroll vizsgálatára az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.

Laktóz

A Steglatro laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes

laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok Az ertugliflozin hozzájárulhat a diuretikumok vízhajtó hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák. Ezért az ertugliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatásai az ertugliflozin farmakokinetikájára Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa az UGT1A9 és UGT2B7 általi metabolizmus.

Egészséges alanyokkal végzett, egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a szitagliptin, a metformin, a glimepirid vagy a szimvasztatin.

A rifampicin (egy uridin 5’-difoszfo-glükuronil-transzferáz [UGT]- és citokróm P450 [CYP]-induktor) többszöri dózisának alkalmazása az ertugliflozin koncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) 39%-kal, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 15%-kal csökkenti. Az expozíció ilyen

csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért a dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal

(pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

Az UGT-gátlóknak az ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását klinikailag nem vizsgálták, de az ertugliflozin-expozíció UGT-gátlás miatti bármilyen potenciális növekedését nem tekintik

klinikailag jelentősnek.

Az ertugliflozin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozinnak nincs klinikailag jelentős hatása a szitagliptin, a metformin és a glimepirid farmakokinetikai tulajdonságaira.

A szimvasztatin és az ertugliflozin egyidejű alkalmazása a szimvasztatin AUC-értékének 24%-os és

Cmax értékének 19%-os emelkedését, valamint a szimvasztatinsav AUC-értékének 30%-os és Cmax

értékének 16%-os növekedését eredményezte. A szimvasztatin és a szimvasztatinsav kisfokú emelkedésének mechanizmusa nem ismert, és az nem az ertugliflozin általi organikus aniontranszporter polipeptid (OATP)-gátláson keresztül valósul meg. Ezeket az emelkedéseket nem

tartják klinikailag jelentősnek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ertugliflozin terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll

rendelkezésre. Állatkísérletek eredményei alapján az ertugliflozin befolyásolhatja a vesék fejlődését és

érését (lásd 5.3 pont). Ezért a Steglatro-t nem szabad alkalmazni a terhesség alatt.

Szoptatás

Nincs információ az ertugliflozin emberi anyatejben való jelenlétére, a szoptatott csecsemőre

gyakorolt hatásaira vagy az anyatej termelődésére gyakorolt hatásaira vonatkozóan. Az ertugliflozin

jelen van a szoptató patkányok tejében, és hatással volt a szoptató patkányok utódaira. Fiatal patkányoknál farmakológiailag mediált hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Mivel az emberi vesék érése in utero és az élet első 2 éve alatt történik, amikor a szoptatás mellett kialakuló expozíció

bekövetkezhet, az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Steglatro-t nem

szabad alkalmazni a szoptatás alatt.

Termékenység

Az ertugliflozin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az állatkísérletekben nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ertugliflozin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a

gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a Steglatro-t inzulinnal vagy egy, az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal

kombinálva alkalmazzák, valamint a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások, mint például a

posturalis szédülés emelkedett kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ertugliflozin biztonságosságát és tolerálhatóságát 7, placebo- vagy aktív komparátoros, összesen 3409, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint kapó beteggel végzett vizsgálatban értékelték. Továbbá, a 2-es típusú diabetesben és igazolt atheroscleroticus

cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél az ertugliflozin biztonságosságát és

tolerálhatóságát a VERTIS CV vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont), összesen 5493 betegnél, akiket átlagosan 2,9 éven át adott 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kezeltek.

Az 5 mg és 15 mg Steglatro-t értékelő, placebokontrollos vizsgálatok összesítése A biztonságosság elsődleges értékelését három, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat összesítése

alapján végezték. Az ertugliflozint egy vizsgálatban monoterápiában, és két vizsgálatban kiegészítő

kezelésként alkalmazták (lásd 5.1 pont). Ezek az adatok 1029 beteg ertugliflozin-expozícióját tükrözik, és az expozíció átlagos időtartama megközelítőleg 25 hét volt. A betegek naponta egyszer kaptak 5 mg ertugliflozint (N = 519), 15 mg ertugliflozint (N = 510) vagy placebót (N = 515).

A klinikai programban leggyakrabban jelentett mellékhatások a húgyúti fertőzések, a vulvovaginalis

mycoticus fertőzés és más, női genitalis mycoticus infekciók voltak. Ritkán súlyos DKA fordult elő

(lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek

osztályozásra. Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint

kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebo- és aktív komparátoros klinikai vizsgálatokból származó, valamint a

forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás

Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

†

Nagyon gyakori Húgyúti fertőzések

Vulvovaginalis mycoticus infekciók és ,†

egyéb női genitalis mycoticus infekciók*

Gyakori Candida okozta balanitis és a férfi ,†

genitáliák egyéb gombás fertőzései*

Nem ismert A gát nekrotizáló fasciitise

,a (Fournier-gangraena)*

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

,† Gyakori Hypoglykaemia*

,† Ritka DKA*

Érbetegségek és tünetek

,† Gyakori Volumendepléció*

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

a Nem ismert Bőrkiütések

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori Gyakoribb vizeletürítés‡

Nem gyakori Dysuria, emelkedett kreatininszint a † vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori Vulvovaginalis pruritus

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

§ Gyakori Szomjúságérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

¶ Gyakori Megváltozott szérum lipidszint, emelkedett

** hemoglobinszint , emelkedett karbamid-

¶¶ nitrogén-szint a vérben

* Lásd 4.4 pont. † További információkért lásd az alábbi alpontokat. ‡

Beleértve: pollakisuria, sürgető vizelési inger, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség és

nocturia.

§ Beleértve: szomjúságérzet és polydipsia.

¶ Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest

bekövetkezett átlagos százalékos változás a következő volt: kis sűrűségű (low-density) lipoprotein

koleszterinszint (LDL-C) 5,8% és 8,4%, vs. 3,2%; összkoleszterinszint 2,8% és 5,7%, vs. 1,1%, azonban nagy sűrűségű (high-density) lipoprotein koleszterinszint (HDL-C) 6,2% és 7,6% vs. 1,9%. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest

bekövetkezett százalékos változás középértéke a következő volt: trigliceridek -3,9% és -1,7%, vs. 4,5%.

** Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akiknél a hemoglobinszint emelkedése legalább 1 alkalommal > 2,0 g/dl volt, magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (4,7% és 4,1%), mint a placebocsoportban (0,6%).

¶¶ Azoknak vizsgálati alanyoknak az aránya, akiknél a vér karbamid-nitrogén-szint (blood urea nitrogen, BUN) értékei bármikor ≥ 50%-os, és a normálérték felső határát (upper limit of normal,

ULN) meghaladó emelkedést mutattak, számszerűen magasabb volt az ertugliflozin 5 mg és 15 mg

csoportban (7,9% és 9,8%), mint a placebocsoportban (5,1%).

a

A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Volumendepléció

Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez, valamint

a volumendeplécióval összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. Az összesített placebokontrollos

vizsgálatokban a volumendeplécióval összefüggő nemkívánatos események (dehydratio, posturalis szédülés, presyncope, ájulás, hypotensio és orthostaticus hypotensio) előfordulási gyakorisága alacsony volt (< 2%), és nem különbözött jelentősen az ertugliflozin- és a placebocsoportok esetén. A

III. fázisú vizsgálatok szélesebb körű összesítésének alcsoportanalíziseiben azoknál a betegeknél,

2 akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m volt, azoknál a betegeknél, akiknek a kora ≥ 65 év volt, valamint a diuretikumokat kapó betegeknél magasabb volt a volumendepléció előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban, mint a komparátorcsoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azoknál

2 a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m volt, az előfordulási gyakoriság 5,1% volt az 5 mg ertugliflozin, 2,6% volt a 15 mg ertugliflozin, és 0,5% volt a komparátorcsoportban, és azoknál a

2 betegeknél, akiknél az eGFR 45 - < 60 ml/perc/1,73 m volt, az incidencia 6,4%, 3,7% és 0% volt.

Hypoglykaemia

A placebokontrollos összesített vizsgálatokban a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya

magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (5% és 4,5%) a placebóval

összehasonlítva (2,9%). Ebben a populációban a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága

minden csoportban 0,4% volt. Amikor az ertugliflozint monoterápiában alkalmazták, a

hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban 2,6% volt mindkét

csoportban, és 0,7% volt a placebocsoportban. Amikor a metformin mellé kiegészítésként adva alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az 5 mg ertugliflozin-csoportban 7,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 7,8%, és a placebocsoportban 4,3% volt.

Amikor az ertugliflozint metformin mellé adták, és a szulfonilureával hasonlították össze, a

hypoglykaemia előfordulási gyakorisága magasabb volt a szulfonilurea (27%), mint az ertugliflozin

esetén (5,6% az 5 mg és 8,2% a 15 mg ertugliflozin esetén).

A VERTIS CV alvizsgálataiban az inzulinhoz metforminnal együtt vagy anélkül adott ertugliflozin esetén a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 39,4%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 38,9% és a placebocsoportban 37,5% volt. Egy szulfonilureával együtt

adott ertugliflozin mellett a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 7,3%,

a 15 mg ertugliflozin-csoportban 9,3% és a placebocsoportban 4,2% volt. Metforminhoz és egy szulfonilureához adott ertugliflozin esetén a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozincsoportban 20%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 26,5% és a placebocsoportban 14,5% volt.

Az inzulint, szulfonilureát vagy meglitinideket háttérkezelésként kapó, közepesen súlyos

vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dokumentált hypoglykaemia az 5 mg ertugliflozin-

csoportban 36%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 27% és a placebocsoportban 36% volt (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Diabeteses ketoacidosis A VERTIS CV vizsgálatban 19 (0,3%) ertugliflozinnal kezelt betegnél és 2 (0,1%) placebóval kezelt betegnél azonosítottak ketoacidosist. Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai

vizsgálatában ketoacidosist azonosítottak 3 (0,1%) ertugliflozinnal kezelt betegnél, a komparátorral kezelt betegek közül pedig egynél sem (0%) (lásd 4.4 pont).

Emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta és vesével összefüggő

események Az átlagos kreatininszint kezdeti emelkedése és az átlagos eGFR csökkenése az ertugliflozinnal kezelt betegeknél a folyamatos kezelés alatt rendszerint átmeneti volt. A vizsgálat megkezdésekor közepesen

súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos változás nagyobb volt, és a 26. hétre nem tért

vissza a kiindulási értékre. Ezek a változások a kezelés abbahagyása után normalizálódtak.

A VERTIS CV vizsgálatban az ertugliflozin-kezelés összefüggésben állt az átlagos eGFR kezdeti

2 csökkenésével (a 6. héten az 5 mg ertugliflozin-csoportban -2,7 ml/perc/1,73 m , a 15 mg

2 2 ertugliflozin-csoportban -3,8 ml/perc/1,73 m , és a placebocsoportban -0,4 ml/perc/1,73 m ), ami később a kiindulási értékek irányába mozdult vissza. A hosszú távú folyamatos ertugliflozin-kezelés alacsonyabb eGFR-csökkenést mutatott a placebóval összehasonlítva (legfeljebb a 260. hétig).

A VERTIS CV vizsgálatban a vesével összefüggő mellékhatások (pl. akut vesekárosodás, vesekárosodás, akut prerenalis elégtelenség) előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 4,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 4,3% és a placebocsoportban 4,7% volt a teljes vizsgálati

2 populációban, valamint a 30 – < 60 ml/perc/1,73 m eGFR-értéket mutató betegeknél az 5 mg ertugliflozin-csoportban 9,7%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 10% és a placebocsoportban 10,2% volt.

Genitalis mycoticus infekciók

Három placebokontrollos klinikai vizsgálat összesítésében a női genitalis mycoticus infekciók

(pl. genitalis candidiasis, genitalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvitis, vulvovaginalis

candidiasis, vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vulvovaginitis) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg

ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 9,1%-ánál, 12%-ánál és 3%-ánál fordult elő. Nőknél a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).

Ugyanebben az összesítésben a férfi genitalis mycoticus infekciók (pl. a candida balanitis, balanoposthitis, genitalis fertőzés, genitalis gombás fertőzés) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 3,7%-ánál, 4,2%-ánál és 0,4%-ánál fordultak elő. A férfi

genitalis mycoticus infekciók gyakrabban fordultak elő a nem körülmetélt férfiaknál. Férfiaknál a

kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,2%-ánál

és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő. Ritka esetekben phimosisról számoltak be, és

egyes esetekben circumcisiót is végeztek (lásd 4.4 pont).

Húgyúti fertőzések

A VERTIS CV vizsgálatban a húgyúti fertőzések az 5 mg ertugliflozin-csoportban a betegek 12,2%-ánál, a 15 mg ertugliflozin-csoportban a betegek 12%-ánál, és a placebocsoportban a betegek

10,2%-ánál fordultak elő. A súlyos húgyúti fertőzések előfordulási aránya 0,9% volt az 5 mg

ertugliflozin-csoportban, 0,4% volt a 15 mg ertugliflozin-csoportban, és 0,8% volt a placebocsoportban.

Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai vizsgálatában a húgyúti fertőzések előfordulási aránya 4% volt az 5 mg ertugliflozin-csoportban, 4,1% volt a 15 mg ertugliflozincsoportban, és 3,9% volt a placebocsoportban. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, súlyos eseteket pedig nem jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ertugliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 300 mg-os per os dózisig és 2 héten át tartó, legfeljebb napi 100 mg-os többszöri adagolásig nem mutatott semmilyen toxicitást. Túladagolás okozta potenciális akut tüneteket és jeleket nem azonosítottak.

Túladagolás esetén a szokásos szupportív intézkedéseket kell alkalmazni (pl. a nem felszívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás alkalmazása és szupportív kezelés elkezdése), amelyeket a beteg klinikai státusza határoz meg. Az ertugliflozin hemodialízissel történő eltávolítását nem vizsgálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, nátrium-glükóz-kotranszporter 2- (SGLT2) gátlók, ATC kód: A10BK04.

Hatásmechanizmus

Az SGLT2 a glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő glükóz reabszorpcióért felelős legfőbb

transzporter. Az ertugliflozin egy potens, szelektív és reverzibilis SGLT2-gátló. Az SGLT2 gátlásával az ertugliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz renalis reabszorpcióját, és csökkenti a glükóz renalis

küszöbértékét, ennek következtében növeli a vizelettel történő glükózkiválasztást.

Farmakodinámiás hatások

Vizelettel történő glükózkiválasztás és vizeletmennyiség

Az ertugliflozin egyszeri és többszöri adagolású alkalmazását követően egészséges vizsgálati

alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz

mennyiségének dózisfüggő növekedését figyelték meg. A dózis-válasz modellezése azt mutatja, hogy

az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél közel

maximális, vizelettel történő glükózkiválasztást eredményez, ami a maximális gátlás 87%-ának, illetve 96%-ának biztosítását jelenti.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésének szerves része mind a glykaemiás kontroll javítása, mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése.

Az ertugliflozin alkalmazását monoterápiában, valamint metforminnal, szitagliptinnel, egy szulfonilureával, (metforminnal vagy anélkül adott) inzulinnal, szitagliptinhez adott metforminnal, egy szulfonilureához adott metforminnal kombinálva, és egy szulfonilureával (glimepiriddel) összehasonlítva vizsgálták. Az ertugliflozint 2-es típusú diabetes mellitusban és közepesen súlyos

vesekárosodásban szenvedő betegeknél is vizsgálták.

Az ertugliflozin glykaemiás hatásosságát és biztonságosságát 7 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo- vagy aktív komparátoros III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben 4863, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt, beleértve egy 468, közepesen súlyos vesekárosodásban

szenvedő beteggel végzett vizsgálatot is. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 76,8% fehér

bőrű, 13,3% ázsiai, 5,0% fekete bőrű és 4,8% egyéb. Hispán és latino betegek adták a populáció

24,2%-át. A betegek átlagéletkora 57,8 év (szélső értékek 21 év - 87 év) volt, a betegek 25,8%-a ≥ 65 éves és a betegek 4,5%-a ≥ 75 éves volt.

Elvégeztek továbbá egy cardiovascularis végkimenetelt elemző vizsgálatot (VERTIS CV). A VERTIS CV vizsgálatba 8246, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus

cardiovascularis betegségben szenvedő beteget vontak be, akik közül 1776 betegnek volt közepesen

súlyos vesekárosodása. A VERTIS CV részét képezték olyan alvizsgálatok is, amelyek az egyéb glykaemiás kezelésekhez adott ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták.

Glykaemiás kontroll

Monoterápia

Összesen 461, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben

szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos

vizsgálatban, ami az ertugliflozin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a betegeket, akik nem kaptak semmilyen, antihyperglykaemiás kezelést, napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A 26 hetes ertugliflozin-monoterápia placebokontrollos vizsgálatának eredményei*

Ertugliflozin Ertugliflozin

Placebo

5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 156 N = 151 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 8,2 8,4 8,1

A kiindulási értékhez viszonyított -0,8 -1,0 0,2 † változás (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,0 (-1,2, -0,8) -1,2 (-1,4, -0,9) † (LS átlag , 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA 1c 44 (28,2) 54 (35,8) 20 (13,1)

< 7%

Testtömeg (kg) N = 156 N = 152 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 94,0 90,6 94,2

A kiindulási értékhez viszonyított -3,2 -3,6 -1,4 † változás (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,8 (-2,6, -0,9) -2,2 (-3,0, -1,3) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási

eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.

‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).

A metformin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin

Összesen 621, metformin monoterápiával (≥ 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú

diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A metforminnal kombinált ertugliflozin placebokontrollos vizsgálatának eredményei

a 26. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin

Placebo

5mg 15 mg

HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209

Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,1 8,2

A kiindulási értékhez viszonyított -0,7 -0,9 -0,0 † változás (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 (-0,9, -0,5) -0,9 (-1,1, -0,7) † (LS átlag , 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA 1c < 7% 73 (35,3) 82 (40,0) 33 (15,8)

Testtömeg (kg) N = 207 N = 205 N = 209

Kiindulási érték (átlag) 84,9 85,3 84,5

A kiindulási értékhez viszonyított -3,0 -2,9 -1,3 † változás (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,7 (-2,2, -1,1) -1,6 (-2,2, -1,0) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási

eGFR-re, a randomizációkor a menopauza státusz sztrátumra és az idő és a kezelés kölcsönhatására

‡ p  0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).

A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és glimepiridet összehasonlító,

aktív-kontrollos vizsgálat

Összesen 1326, metformin monoterápiával nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteg

vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 52 hetes, aktív komparátoros vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a metforminmonoterápiát (≥ 1500 mg/nap) kapó betegeket naponta egyszer adott 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy glimepiridre randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként. A glimepirid adását napi 1 mg-mal kezdték el, amit 6 mg-os vagy 8 mg-os maximális napi dózisig (az adott országban engedélyezett maximális dózistól függően) vagy a maximális tolerált dózisig emeltek, vagy a hypoglykaemia elkerülése vagy kezelése érdekében csökkentettek. A glimepirid átlagos napi dózisa 3,0 mg volt (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: A metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek kiegészítő ertugliflozin és

glimepirid kezelését összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat eredményei az 52. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin

Glimepirid

5mg 15 mg

HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437

Kiindulási érték (átlag) 7,8 7,8 7,8

A kiindulási értékhez viszonyított -0,6 -0,6 -0,7 † változás (LS átlag )

‡ A glimepiridhez viszonyított különbség 0,2 (0,1, 0,3) 0,1 (-0,0, 0,2) † (LS átlag , 95%-os CI)

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5)

Testtömeg (kg) N = 448 N = 440 N = 437

Kiindulási érték (átlag) 87,9 85,6 86,8

A kiindulási értékhez viszonyított -3,0 -3,4 0,9 † változás (LS átlag )

§ A glimepiridhez viszonyított különbség -3,9 (-4,4, -3,4) -4,3 (-4,8, -3,8) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási

eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga. ‡ A non-inferioritást akkor jelentették ki, amikor az átlagos különbségre vonatkozó kétoldalas 95%-os

konfidencia intervallum (CI) felső határa kevesebb mint 0,3%.

§ p < 0,001 a glimepiridhez viszonyítva.

A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin és szitagliptin faktoriális vizsgálata Összesen 1233, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban, ami a 100 mg szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg

ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte, és hasonlította össze az egyes összetevőkével.

A metformin-monoterápiával (≥ 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses

betegeket az öt, aktív terápiás kar valamelyikébe randomizálták: naponta egyszer 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint, 100 mg szitagliptint vagy 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kombinált 100 mg szitagliptint adtak, a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett, kiegészítésként (lásd

1. táblázat).

5. táblázat: A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és

szitagliptint, valamint a monoterápiában adott egyes összetevőket összehasonlító faktoriális

vizsgálat eredményei a 26. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin Szitagliptin Ertugliflozin 5 mg + Ertugliflozin 15 mg

5 mg 15 mg 100 mg Szitagliptin 100 mg + Szitagliptin

100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Kiindulási érték (átlag) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6

A kiindulási értékhez viszonyított -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 † változás (LS átlag )

Placebóhoz viszonyított

S ‡ ‡ zitagliptin -0,4 (-0,6, -0,3) -0,5 (-0,6, -0,3)

E ‡ rtugliflozin 5 mg -0,5 (-0,6, -0,3)

E ‡ rtugliflozin 15 mg -0,4 (-0,6, -0,3) † (LS átlag , 95%-os CI)

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c

§ § 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3) 120 (49,2) < 7%

Testtömeg (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Kiindulási érték (átlag) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5

A kiindulási értékhez viszonyított -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 † változás (LS átlag ) ‡ ‡ Eltérés a szitagliptinhez képest -1,8 (-2,5, -1,2) -2,3 (-2,9, -1,6) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy

mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált

átlaga. ‡ p < 0,001 a kontroll-csoporthoz hasonlítva.

§

p < 0,001 az ertugliflozin vagy a szitagliptin megfelelő dózisához képest (korrigált esélyhányados

összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).

A metformin és szitagliptin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin

Összesen 463, metforminnal (≥ 1500 mg/nap) és naponta egyszer adott 100 mg szitagliptinnel nem

megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak,

multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami az ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin és szitagliptin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A 26 hetes, metforminnal és szitagliptinnel kombinált, kiegészítésként adott

ertugliflozin vizsgálatának eredményei*

5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,0 8,0

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,8 -0,9 -0,1 † (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 (-0,9, -0,5) -0,8 (-0,9, -0,6) † (LS átlag , 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA 1c < 7% 50 (32,1) 61 (39,9) 26 (17,0)

Testtömeg (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 87,6 86,6 86,5

A kiindulási értékhez viszonyított változás -3,3 -3,0 -1,3 † (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -2,0 (-2,6, -1,4) -1,7 (-2,3, -1,1) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási

eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.

‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből

származtak).

Ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés Összesen 291, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben

szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, 26 hetes

vizsgálatban, ami a szitagliptinnel kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a betegeket, akik nem kaptak semmilyen, antihyperglykaemiás kezelést, napi egyszeri, szitagliptinnel (100 mg) kombinált 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Az ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés vizsgálatának eredményei a

26. héten*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin Placebo

+ Szitagliptin 15 mg

+ Szitagliptin

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96

Kiindulási érték (átlag) 8,9 9,0 9,0

A kiindulási értékhez viszonyított változás -1,6 -1,7 -0,4 † (LS átlag )

† ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag -1,2 (-1,5, -0,8) -1,2 (-1,6, -0,9)

és 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 35 (35,7) 30 (31,3) 8 (8,3)

Testtömeg (kg) N = 98 N = 96 N = 97

Kiindulási érték (átlag) 90,8 91,3 95,0

A kiindulási értékhez viszonyított változás -2,9 -3,0 -0,9 † (LS átlag )

† ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag , -2,0 (-3,0, -1,0) -2,1 (-3,1, -1,1)

95%-os CI)

* Az N tartalmazza az összes olyan beteget, aki legalább egy dózist kapott a vizsgált gyógyszerből,

és akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.

‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva. § p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).

Ertugliflozin hozzáadott kombinációs terápia (metforminnal vagy anélkül alkalmazott) inzulinhoz

A VERTIS CV vizsgálat egyik 18 hetes, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos,

glykaemiás alvizsgálatában összesen 1065, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt

atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő, nem megfelelő glykaemiás kontrollal (7% és

10,5% közötti hemoglobin A1c [HbA1c] értékkel) rendelkező, naponta ≥ 20 egység inzulin háttérterápiában részesülő beteget (a betegek 59%-a napi ≥ 1500 mg metformint is kapott) randomizáltak napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra (lásd

1. táblázat).

8. táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek (metforminnal vagy anélkül

alkalmazott) inzulinnal kombinációban adott ertugliflozin vizsgálatának 18. heti eredményei*

5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 348 N = 370 N = 347

Kiindulási érték (átlag) 8,4 8,4 8,4

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,8 -0,8 -0,2 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,6 (-0,7, -0,4) -0,6 (-0,8, -0,5) † (LS átlag , 95%-os CI) § §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c <7% 72 (20,7) 78 (21,1) 37 (10,7)

Testtömeg (kg) N = 348 N = 370 N = 347

Kiindulási érték (átlag) 93,8 92,1 93,3

A kiindulási értékhez viszonyított változás -1,9 -2,1 -0,2 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,6 (-2,1, -1,1) -1,9 (-2,4, -1,4) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, inzulin sztrátumra, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés

kölcsönhatására korrigált átlaga. ‡

§ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből

származtak).

Metforminnal és szulfonilureával együtt adott ertugliflozin kombinált kezelés

A VERTIS CV vizsgálat egyik 18 hetes, randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos,

glykaemiás alvizsgálatában összesen 330, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus

cardiovascularis betegségben szenvedő, nem megfelelő glykaemiás kontrollal (7% és 10,5% közötti

HbA1c értékkel) rendelkező, naponta ≥ 1500 mg metformin és szulfonilurea háttérterápiában részesülő

beteget randomizáltak napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra (lásd

1. táblázat).

9. táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknek metforminnal és

szulfonilureával kombinációban adott ertugliflozin vizsgálatának 18. heti eredményei*

5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 100 N = 113 N = 117

Kiindulási érték (átlag) 8,4 8,3 8,3

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,9 -1,0 -0,2 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 (-0,9, -0,4) -0,8 (-1,0, -0,5) † (LS átlag , 95%-os CI) § §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c <7% 37 (37,0) 37 (32,7) 15 (12,8)

Testtömeg (kg) N = 100 N = 113 N = 117

Kiindulási érték (átlag) 92,1 92,9 90,5

A kiindulási értékhez viszonyított változás -2,0 -2,4 -0,5 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,6 (-2,3, -0,8) -1,9 (-2,6, -1,2) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés kölcsönhatására

‡

§ p< 0,001 a placebóhoz viszonyítva (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből

származtak).

Közepesen súlyos vesekárosodás 26 hetes placebokontrollos vizsgálat Az ertugliflozin hatásosságát külön is vizsgálták egy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő diabeteses betegekre tervezett vizsgálatban (468 beteg, akinek az eGFR-je ≥ 30 –

2 < 60 ml/perc/1,73 m).

A HbA1c-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás legkisebb négyzetes (least square, LS) becslésének átlaga (95%-os CI) -0,26 (-0,42, -0,11), -0,29 (-0,44, -0,14), és -0,41 (-0,56, -0,27) volt a placebo-, a 5 mg ertugliflozin- és a 15 mg ertugliflozin-csoportok esetén. Az ertugliflozin-karon

észlelt HbA1c-csökkenés nem különbözött jelentősen a placebo mellett észlelttől. A glykaemiás

hatásosság előre meghatározott analízisét zavarta a tiltott antihyperglykaemiás gyógyszer egyidejű

alkalmazása. Egy későbbi analízisben, amelyből kizárták azokat a betegeket, akik tiltott gyógyszert

alkalmaztak, az 5 mg és a 15 mg ertugliflozin a HbA1c -0,14-os (-0,36, 0,08) és -0,33-os (-0,55, -0,11), placebóra korrigált csökkenésével társult.

18 hetes placebokontrollos vizsgálat A VERTIS CV vizsgálatban 1776, 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt atheroscleroticus

cardiovascularis betegségben szenvedő betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása (eGFR ≥30 –

2 2 <60 ml/perc/1,73 m ). Közülük 1319 betegnek az eGFR-értéke ≥45 – <60 ml/perc/1,73 m volt, ideértve 879 ertugliflozint kapó beteget (lásd 10. táblázat), és 457 betegnek az eGFR-értéke ≥30 –

2 <45 ml/perc/1,73 m volt, ideértve 299 ertugliflozint kapó beteget.

10. táblázat: 2-es típusú diabetes mellitusban és cardiovascularis betegségben szenvedő, ≥45 –

2

<60 ml/perc/1,73 m eGFR-értékkel rendelkező betegeknek adott ertugliflozin vizsgálatának

18. heti eredményei*

5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 465 N = 413 N = 439

Kiindulási érték (átlag) 8,2 8,2 8,2

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,5 -0,6 -0,3 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,3 (-0,4, -0,1) -0,3 (-0,4, -0,2) † (LS átlag , 95%-os CI)

Testtömeg (kg) N = 465 N = 413 N = 439

Kiindulási érték (átlag) 92,1 92,5 92,3

A kiindulási értékhez viszonyított változás -1,8 -1,9 -0,5 † (LS átlag )

‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,3 (-1,7, -0,9) -1,4 (-1,8, -1,0) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re, és az idő és a kezelés kölcsönhatására

‡

2

Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR értéke ≥30 – <45 ml/perc/1,73 m volt, a kiindulási HbA1c

érték csökkenése a 18. hétig szignifikánsan különbözött a placebo és az 5 mg ertugliflozin alkalmazásakor, de nem különbözött szignifikánsan a placebo és a 15 mg ertugliflozin alkalmazásakor.

Éhomi plazma glükózszint Három placebokontrollos vizsgálatban az ertugliflozin az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén az éhomi plazma glükózszint placebóra korrigált csökkenése 1,92 és 2,44 mmol/l volt a monoterápia, 1,48 és 2,12 mmol/l volt a metformin mellé kiegészítésként adott kezelés, és 1,40 és 1,74 mmol/l volt a metformin és szitagliptin mellé kiegészítésként adott kezelés esetén.

Az ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint szignifikánsan nagyobb

mértékű csökkenését eredményezte, mint az önmagában adott szitagliptin vagy ertugliflozin, vagy a

placebo. Az 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint 0,46 - 0,65 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott ertugliflozinhoz képest, vagy 1,02 - 1,28 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott szitagliptinhez képest. A szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin mellett a placebóra korrigált csökkenés 2,16 mmol/l és 2,56 mmol/l volt.

Hatásosság ≥ 8% kiindulási HbA1c-szintű betegeknél

A diétából és testmozgásból álló kezelést kapó, 7-10,5%-os kiindulási HbA1c-szintű betegekkel végzett monoterápiás vizsgálat során a ≥ 8% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a HbA1c placebóra korrigált csökkenése 1,11% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,52% volt a 15 mg ertugliflozin esetén.

A metformin mellé kiegészítésként adott ertugliflozin vizsgálata során a 7-10,5%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél a HbA1c placebóra korrigált csökkenése a ≥ 9% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában 1,31% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,43% volt a 15 mg ertugliflozin esetén.

Az olyan, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek vizsgálatában, akiknek a kiindulási HbA1c-szintje 7,5% és 11% közé esett, a ≥ 10% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin a HbA1c 2,35%-os és 2,66%-os csökkenését eredményezte, szemben az önmagában adott 5 mg ertugliflozin, 15 mg ertugliflozin és szitagliptin mellett, észlelt 2,10%-os, 1,30%-os és 1,82%-os csökkenéssel.

Posztprandiális glükózszint A monoterápiával végzett vizsgálatban az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2 órás posztprandiális glükózszint (PPG) 3,83 és 3,74 mmol/l-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte.

Vérnyomás Három 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban az ertugliflozin csökkentette a szisztolés vérnyomást. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a szisztolés vérnyomás placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenése 2,9 Hgmm - 3,7 Hgmm, valamint 1,7 Hgmm - 4,5 Hgmm közé esett.

Egy 52 hetes, aktív-kontrollos, glimepiriddel összehasonlító vizsgálatban a szisztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított csökkenése 2,2 Hgmm és 3,8 Hgmm volt az 5 mg és a 15 mg ertugliflozin esetén, miközben a glimepiriddel kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás 1,0 Hgmm-rel emelkedett a kiindulási értékhez képest.

Alcsoportanalízis

Az ertugliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a HbA1c klinikailag jelentős

csökkenését figyelték meg az életkor, nemi hovatartozás, rassz, etnikai hovatartozás, földrajzi régió, kiindulási testtömeg-index (BMI), kiindulási HbA1c, valamint a 2-es típusú diabetes mellitus

időtartama által meghatározott alcsoportokban.

Cardiovascularis végkimenetel Az ertugliflozin cardiovascularis kockázatra gyakorolt hatását 2-es típusú diabetes mellitusban és

igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő felnőtt betegeknél a VERTIS CV

vizsgálatban, egy multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, esemény

alapú vizsgálatban értékelték. A vizsgálat a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular event, MACE) fellépésének kockázatát hasonlította össze az ertugliflozin és a placebo alkalmazása mellett, e készítményeket a diabetes és az atheroscleroticus cardiovascularis betegségek standard terápiáihoz adva, és velük együttesen alkalmazva.

Összesen 8246 beteget randomizáltak (placebo N = 2747, ertugliflozin 5 mg N = 2752, ertugliflozin 15 mg N = 2747) és követtek középértéken számolva 3 évig. Az átlagéletkor 64 év volt, a

betegek hozzávetőleg 70%-a férfi volt.

Kiinduláskor a vizsgálatban részt vevő betegek mindegyike nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett (HbA1c ≥ 7%). A 2-es típusú diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama 13 év, a kiindulási HbA1c átlagos értéke 8,2%, és az eGFR átlagos értéke

2 76 ml/perc/1,73 m volt. Kiinduláskor a betegeket egy (32%) vagy több (67%) antidiabetikummal kezelték, ideértve a metformint (76%), az inzulint (47%), a szulfonilureákat (41%), a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlókat (11%) és a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1)-receptoragonistákat (3%).

A kiinduláskor szinte minden betegnek (99%) volt igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegsége. A betegek hozzávetőleg 24%-ának szerepelt szívelégtelenség az anamnézisében. A

VERTIS CV vizsgálat elsődleges végpontja az első MACE eseményig (cardiovascularis eredetű

halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) vagy nem halálos kimenetelű stroke)

eltelt idő volt.

Az ertugliflozin a placebóval összehasonlítva non-inferioritást mutatott a MACE terén (lásd

1. táblázat). A külön-külön adott 5 mg-os és 15 mg-os dózisok mellett megfigyelt eredmények

konzisztenciát mutattak a kombinált dózisokat kapó csoportoknál megfigyeltekkel.

Az ertugliflozinnal kezelt betegeknél alacsonyabb arányban fordult elő szívelégtelenség miatti

hospitalizáció, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 11. táblázat és 1. ábra).

11. táblázat: MACE események, az egyes összetevőik, valamint a szívelégtelenség miatti

hospitalizáció a VERTIS CV vizsgálatban*

Placebo (N = 2747) Ertugliflozin (N = 5499)

†

Végpont N (%) Esemény N (%) Esemény Relatív

előfordulási előfordulási hazárd vs

aránya aránya placebo

(100 életévre (100 életévre ‡

(CI)

vetítve) vetítve)

MACE esemény (CV 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97

eredetű halálozás, nem

(0,85; 1,11)

halálos kimenetelű MI,

vagy nem halálos

kimenetelű stroke)

Nem halálos kimenetelű 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04

MI (0,86; 1,27)

Nem halálos kimenetelű 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00

stroke (0,76; 1,32)

CV eredetű halálozás 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92

(0,77; 1,11)

Szívelégtelenség miatti 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70

#

hospitalizáció (0,54; 0,90)

N = Betegek száma, CI=Konfidenciaintervallum, CV=Cardiovascularis, MI=Myocardialis infarctus.

• A beválasztás szerinti analízis alapján.

† A MACE eseményeket olyan betegeknél értékelték, akik legalább egy dózist kaptak a vizsgált

gyógyszerből, a vizsgált gyógyszer szedését a vizsgálat vége előtt abbahagyóknál pedig cenzorálták

azon eseményeket, amelyek a vizsgálati gyógyszer utolsó dózisának bevétele után több mint 365 nappal következtek be. A többi végpontot az összes randomizált betegnél, valamint a vizsgált gyógyszer első dózisának bevétele és a beteggel való utolsó kapcsolatfelvétel napja között bármikor előforduló események figyelembevételével értékelték. Minden végpont esetében az összes első eseményt analizálták. ‡ A MACE eseményeknél 95,6%-os CI-t, míg a többi végpontnál 95%-os CI-t vettek figyelembe.

# Statisztikai szignifikancia szempontjából nem értékelték, mivel nem volt része az előre meghatározott szekvenciális tesztelési eljárásnak.

1. ábra: A szívelégtelenség miatti első hospitalizációig eltelt idő

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál

halasztást engedélyez az ertugliflozin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es

típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános bevezető

Az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságai egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú

diabetesben szenvedő betegeknél hasonlóak. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma AUC és Cmax

398 ng∙óra/ml és 81 ng/ml volt a napi egyszeri 5 mg ertugliflozin-kezelés, és 1193 ng∙óra/ml és 268 ng/ml volt a napi egyszeri 15 mg ertugliflozin-kezelés esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot az ertugliflozin napi egyszeri adagolása mellett 4–6 nap után került elérésre. Az ertugliflozin nem mutat időfüggő farmakokinetikát, és többszöri adagolás után legfeljebb 10–40%-a akkumulálódik a plazmában.

Felszívódás

5 mg és 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisú orális alkalmazása után az ertugliflozin plazma csúcskoncentrációja (a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt medián idő [ tmax]) éhomi körülmények között 1 órával a bevétel után alakult ki. Az ertugliflozin plazma Cmax és AUC-értéke

0,5 mg – 300 mg közé eső egyszeri dózisok és 1 mg – 100 mg közé eső többszöri dózisok adása után a

dózissal arányos módon növekszik. Egy 15 mg-os dózis alkalmazása után az ertugliflozin abszolút

orális biohasznosulása megközelítőleg 100%.

Az ertugliflozin nagy zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel történő adása az ertugliflozin Cmax-értékét 29%-kal csökkenti, és a tmax-értékét 1 órával megnyújtja, de az éhomi állapothoz képest nem változtatja meg az AUC-t. Az étel ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt, megfigyelt hatását

nem tartják klinikailag jelentősnek, és az ertugliflozin alkalmazható étkezés közben vagy attól

függetlenül is. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ertugliflozint az étkezésre való tekintet nélkül adták.

Az ertugliflozin in vitro a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) transzporterek szubsztrátja.

Eloszlás

Az ertugliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata egy intravénás dózis után

86 l volt. Az ertugliflozin plazma fehérjekötődése 93,6%, és az ertugliflozin plazmakoncentrációjától

független. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese- vagy májkárosodásban szenvedő

betegeknél. Az ertugliflozin vér-/plazmakoncentráció aránya 0,66.

Az ertugliflozin in vitro nem szubsztrátja a szerves aniontranszportereknek (OAT1, OAT3), a szerves kation transzportereknek (OCT1, OCT2), vagy a szerves aniontranszporter polipeptideknek (OATP1B1, OATP1B3).

Biotranszformáció

Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa a metabolizmus. Az ertugliflozin fő metabolikus

útvonala az UGT1A9 és az UGT2B7-mediált, két glükuroniddá történő O-glükuronidáció, amelyek a klinikailag releváns koncentrációkban farmakológiailag inaktívak. Az ertugliflozin CYP-mediált (oxidatív) metabolizmusa minimális (12%).

Elimináció

Egy intravénás 100 µg-os dózis adása után az átlagos szisztémás plazma-clearance 11 l/óra volt. A

2-es típusú diabetesben szenvedő, egészséges veseműködésű betegeknél az átlagos eliminációs

14

felezési időt a populációs farmakokinetikai analízis alapján 17 órának becsülték. Egy C-pal jelölt

ertugliflozin belsőleges oldat egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása után a gyógyszerrel

összefüggő radioaktivitás megközelítőleg 41%-a eliminálódott a székletben, és 50%-a a vizeletben. Az alkalmazott dózis mindössze 1,5%-a választódott ki változatlan ertugliflozin formájában a vizeletben,

és 34%-a változatlan ertugliflozin formájában a székletben, ami valószínűleg a glükuronid metabolitok

biliaris excretiójának, majd azt követő, anyavegyületté történő hidrolízisének a következménye.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Egy 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel (az eGFR alapján meghatározva) végzett I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatban 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisának adása után az ertugliflozin AUC átlagos növekedése

≤ 1,7-szeres volt, az egészséges veseműködésű betegekéhez képest. Az ertugliflozin AUC ezen

növekedését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem volt klinikailag jelentős különbség az

ertugliflozin Cmax-értékei között a különböző vesefunkciójú csoportok esetén. A 24 órás, vizelettel történő glükózkiválasztás a vesekárosodás súlyosságának növekedésével párhuzamosan csökkent (lásd

4.4 pont). Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a vesekárosodásban szenvedő

betegeknél.

Májkárosodás A közepesen súlyos májkárosodás (a Child–Pugh stádiumbeosztás alapján) nem eredményezte az

ertugliflozin-expozíció növekedését. Az ertugliflozin AUC megközelítőleg 13%-kal csökkent, és a

Cmax körülbelül 21%-kal csökkent az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest. Az

ertugliflozin-expozíció ilyen csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nincs klinikai tapasztalat

a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel. Az ertugliflozin

plazmafehérje kötődése változatlan volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek ertugliflozin vizsgálatokat.

Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatásai A populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak, a testtömegnek, a nemnek és a rassznak

nincs klinikailag jelentős hatása az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságaira.

Gyógyszerkölcsönhatások

Az ertugliflozin in vitro vizsgálata In vitro vizsgálatokban az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok nem gátolták és nem inaktiválták a CYP 1A2-t, 2C9-et, 2C19-et, 2C8-at, 2B6-ot, 2D6-ot vagy 3A4-et, és nem indukálták a CYP 1A2-t, 2B6-ot vagy 3A4-et. Az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok in vitro nem gátolták az UGT 1A6, 1A9 vagy 2B7 aktivitását. Az ertugliflozin magasabb koncentrációkban in vitro

az UGT 1A1 és 1A4 gyenge inhibitora volt, ami klinikailag nem jelentős. Az

ertugliflozin-glükuronidoknak nem volt hatása ezekre az izoenzimekre. Összességében nem valószínű,

hogy az ertugliflozin befolyásolja az ezen enzimek által eliminált, egyidejűleg adott gyógyszerek

farmakokinetikai tulajdonságait.

Az ertugliflozin vagy az ertugliflozin-glükuronidok klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolják jelentősen a P-gp-, OCT2-, OAT1- vagy OAT3-transzportereket, vagy az OATP1B1 és

OATP1B3 transzportáló polipeptideket. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin

befolyásolja az olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek az ilyen transzporterek szubsztrátjai.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási,

genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták,

hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Általános toxicitás

Ismételt adagolású, orális dózistoxicitási vizsgálatokat végeztek egereknél, patkányoknál és kutyáknál, legfeljebb 13, 26 és 39 héten keresztül. A mellékhatásnak tartott, toxicitásra utaló tüneteket rendszerint a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) 77-szeresével azonos vagy annál magasabb expozícióknál figyelték meg. A toxicitás nagy

része összhangban volt a vizeleten keresztüli cukorürítéssel összefüggő farmakológiai hatással, és ezek

közé tartozott a csökkent testtömeg és testzsír, a fokozott táplálékfogyasztás, a hasmenés, a dehydratio, a csökkent szérum glükózszint, valamint egyéb szérum paraméterek növekedése, amelyek reflektáltak a fokozott fehérjemetabolizmusra és gluconeogenesisre, valamint az

elektrolit-egyensúlyzavarra, és a vizelettel összefüggő változásokra, mint például a polyuria,

glucosuria és calciuria. A glucosuriával és/vagy a calciuriával összefüggő mikroszkopikus

változásokat csak rágcsálóknál figyeltek meg, és ezek közé tartozott a renalis tubulusok kitágulása, a zona glomerulosa hypertrophiája a mellékvesékben (patkányoknál) és a trabecularis csontállomány

erősödése (patkányoknál). A hányás kivételével nem észleltek toxikus mellékhatást kutyáknál, a

maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) 379-szerese mellett.

Karcinogenitás

A 2 éves, egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel adták, napi 5, 15 és 40 mg/ttkg-os dózisokban. A legfeljebb napi 40 mg/ttkg-os dózisokig nem volt az

ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozás (a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis

mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül 41-szerese). A 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel adták, napi 1,5, 5 és

15 mg/ttkg-os dózisokban. Az ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozások közé tartozott a

napi 15 mg/ttkg-os dózis mellett észlelt, mellékvesevelő benignus phaeochromocytomája a hím

patkányoknál. Ezt a vizsgálati eredményt a szénhidrát malabszorpciónak tulajdonították, ami a kalcium homeosztázis megváltozásához vezet, és emberek esetén nem tartották releváns kockázatnak. A daganatok tekintetében észlelhető mellékhatást nem okozó szint a napi 5 mg/ttkg volt (a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül 16-szorosa).

Mutagenitás

Az ertugliflozin a mikrobiális reverz mutációs, az in vitro cytogenetikai (humán lymphocyták) és a patkányokkal végzett, in vivo mikronukleusz vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén, sem metabolikus aktiváció mellett, sem anélkül.

Reprodukciós toxicitás

A patkányokkal végzett fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatban a hím és nőstény patkányoknak

ertugliflozint adtak, napi 5, 25 és 250 mg/ttkg-os dózisban. A napi 250 mg/ttkg-os dózis mellett nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatásokat (az AUC-k összehasonlítása alapján a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció körülbelül 386-szorosa). Az ertugliflozin, olyan anyai expozíciós szintek mellett, amelyek az AUC alapján 239-szer és 1069-szer nagyobbak voltak, mint a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt humán

expozíció, nem befolyásolta hátrányosan a fejlődés kimenetelét patkányoknál és nyulaknál. Anyai

toxicitást előidéző dózisok (napi 250 mg/ttkg) mellett patkányoknál alacsonyabb foetalis

életképességet és a visceralis malformatiók magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték olyan anyai

expozíció mellett, ami a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis melletti expozíció 510-szerese volt.

A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban csökkent postnatalis növekedést és fejlődést figyeltek meg

patkányoknál, amikor az ertugliflozint a gesztáció 6. napjától a szoptatás 21. napjáig adták, napi ≥ 100 mg/ttkg-os dózisban (az AUC alapján ez megközelítőleg 239-szer nagyobb mint a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt humán expozíció). A nemi érés mindkét nemnél késett a napi 250 mg/ttkg-os dózis mellett (az AUC alapján ez megközelítőleg 620-szor nagyobb mint a napi 15 mg-os javasolt maximális humán dózis mellett észlelt expozíció).

Amikor az ertugliflozint fiatal patkányoknak, a 21. postnatalis naptól a 90. postnatalis napig adták –

ami a humán terhesség második trimesztere késői időszakának és a harmadik trimeszternek

megfelelően a vesék fejlődésének periódusa –, a vesék megnövekedett tömegét, a vesemedencék és a renalis tubulusok dilatációját, valamint renalis tubularis mineralizációt észleltek az AUC alapján a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt expozíció 13-szorosánál. A csontokra gyakorolt hatásokat (rövidebb femur hossz, a trabecularis csontállomány erősödése a femurban), valamint késleltetett pubertást figyeltek meg az AUC alapján a javasolt, napi 15 mg-os maximális humán dózis mellett észlelt expozíció 817-szeresénél. A vesékre és a csontokra gyakorolt hatások az

1 hónapos regenerációs időszak után nem voltak teljesen reverzibilisek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz (E460) Laktóz-monohidrát (A típusú) karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát (E470b)

Filmbevonat

Hipromellóz 2910/6 (E464) Laktóz-monohidrát Makrogol 3350 (E1521) Triacetin (E1518) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/PVC/PA/Alu buborékcsomagolás. 14, 28, 30, 84, 90 és 98 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, nem perforált buborékcsomagolásban. 30 × 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Steglatro 5 mg filmtabletta

EU/1/18/1267/001 EU/1/18/1267/002 EU/1/18/1267/003 EU/1/18/1267/004 EU/1/18/1267/005 EU/1/18/1267/006 EU/1/18/1267/013

Steglatro 15 mg filmtabletta

EU/1/18/1267/007 EU/1/18/1267/008 EU/1/18/1267/009 EU/1/18/1267/010 EU/1/18/1267/011 EU/1/18/1267/012 EU/1/18/1267/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. november 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.