Steglujan 5 mg/100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Steglujan 5 mg/100 mg filmtabletta Steglujan 15 mg/100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Steglujan 5 mg/100 mg filmtabletta

5 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat és 100 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

Steglujan 15 mg/100 mg filmtabletta

15 mg ertugliflozinnak megfelelő ertugliflozin L-piroglutaminsavat és 100 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Steglujan 5 mg/100 mg filmtabletta

Bézs, 12 × 7,4 mm-es, mandula alakú filmtabletta, egyik oldalán „554” mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldala jelöletlen.

Steglujan 15 mg/100 mg filmtabletta

Barna, 12 × 7,4 mm-es, mandula alakú filmtabletta, egyik oldalán „555” mélynyomású jelzéssel

ellátva, a másik oldala jelöletlen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Steglujan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtteknek javallott diéta

és testmozgás mellett:

• a glykaemiás kontroll javítására, ha a metformin és/vagy egy szulfonilurea (SU) és a Steglujan

valamelyik hatóanyagának alkalmazása mellett a glykaemiás kontroll nem megfelelő.

• azoknál a betegeknél, akik már különálló tabletták formájában ertugliflozin és szitagliptin

kombinációs kezelésben részesülnek.

(A kombinációkkal és a glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.)

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 5 mg ertugliflozin/100 mg szitagliptin. A kezdő dózist toleráló betegeknél a dózis naponta egyszer 15 mg ertugliflozin/100 mg szitagliptinre emelhető, amennyiben további glykaemiás kontrollra van szükség.

Azoknál az ertugliflozint szedő betegeknél, akiket Steglujan szedésére állítanak át, megtartható az

ertugliflozin dózisa.

Amikor a Steglujan-t inzulinnal vagy az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazzák, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.4, 4.5, és 4.8 pont).

A Steglujan-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció áll fenn, az

állapot rendezése javasolt (lásd 4.4 pont).

Kimaradt dózis

Ha egy dózis kimaradt, azt a lehető leghamarabb be kell venni, amint azt a beteg észreveszi. A betegeknek nem szabad ugyanazon a napon két dózis Steglujan-t bevenniük.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

A Steglujan-terápia indítása előtt, és azt követően rendszeres időközönként a vesefunkció vizsgálata

javasolt (lásd 4.4 pont).

A készítménnyel történő terápia indítása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a becsült glomerulus

2 filtrációs ráta (eGFR) alacsonyabb mint 45 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 45 ml/perc (lásd 4.4 pont).

2 Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR ≥ 45 – < 60 ml/perc/1,73 m , a kezelést a Steglujan 5 mg/100 mg-os dózisával kell kezdeni, majd a dózist a glykaemiás kontroll eléréséhez szükséges mértékben 15 mg/100 mg-ra kell feltitrálni.

Mivel az ertugliflozin glükózszintcsökkentő hatása közepesen súlyos vesekárosodás esetén csökkent,

súlyos vesekárosodás esetén pedig valószínűleg hiányzik, ezért ha további glykaemiás kontrollra van

szükség, fontolóra kell venni egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.4 pont).

2 A Steglujan adását abba kell hagyni, ha az eGFR tartósan alacsonyabb mint 45 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance (CrCl) értéke tartósan alacsonyabb mint 45 ml/perc.

Az ertugliflozin és szitagliptin fix kombinációja nem alkalmazható súlyos vesekárosodás esetén, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) vagy dialízist kapó betegeknél, mivel nincs olyan klinikai adat, ami alátámasztaná a hatásosságot ezeknél a betegeknél.

Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Steglujan dózismódosítása nem szükséges. A Steglujan-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Idősek

Az életkor alapján nem javasolt a Steglujan dózisának módosítása. Az idős betegeknél gyakrabban

fordul elő vesekárosodás. Mivel az ertugliflozin szedésének megkezdése után vesefunkciós rendellenességek léphetnek fel, és ismert, hogy a szitagliptin főként a veséken keresztül ürül ki, idős

betegeknél a vesefunkció gyakoribb ellenőrzésére van szükség. A vesefunkciót és a volumendepléció

kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A Steglujan biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Steglujan-t naponta egyszer, reggel, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.

Nyelészavar esetén a tabletta kettétörhető vagy összetörhető, mivel ez egy azonnali hatóanyag-leadású

adagolási forma.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános információk

A Steglujan nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel növelheti

náluk a diabeteses ketoacidosis (DKA) kockázatát.

Akut pancreatitis

A dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátlók alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós,

erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy

anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Steglujan és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben akut

pancreatitis igazolódik, a Steglujan szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni

olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

Hypotensio/Volumendepléció

Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez vezethet.

Ezért a Steglujan szedésének megkezdése után tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.8 pont),

2 különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc), az idős betegeknél (≥ 65 év), a

diuretikumokat kapó betegeknél vagy az olyan, vérnyomáscsökkentő terápiában részesülő betegeknél,

akiknek anamnézisében hypotensio szerepel. A Steglujan adásának megkezdése előtt a volumen státuszt értékelni, és ha az indokolt, korrigálni kell. A kezelés megkezdését követően az erre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell.

Hatásmechanizmusa miatt az ertugliflozin ozmotikus diuresist indukál, és növeli a szérum kreatininszintet, valamint csökkenti az eGFR-t. A szérum kreatininszint emelkedése és az eGFR csökkenése nagyobb volt a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az esetlegesen folyadékvesztéshez vezető állapotok (pl. gastrointestinalis kórképek) esetén a Steglujan-t kapó betegeknél a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitok gondos monitorozása javasolt.

A folyadékvesztés korrigálásáig a Steglujan-kezelés átmeneti felfüggesztése mérlegelendő.

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek

a klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően a nátrium-glükóz-

kotranszporter 2- (SGLT2-) gátlókkal, köztük ertugliflozinnal kezelt betegeknél. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze mérsékelt, 14 mmol/l (250 mg/dl)

alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a nagyobb ertugliflozin dózisok esetén.

A DKA kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúságérzet, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ha ezek a tünetek megjelennek, a betegeknél a ketoacidosist azonnal – a

vércukorszinttől függetlenül –vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél feltételezhető vagy diagnosztizált diabeteses ketoacidosis áll fenn, a Steglujan-kezelést azonnal abba kell hagyni.

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint

meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározásához képest. A Steglujan-kezelést

újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

A Steglujan-kezelés megkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg

predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

A következő betegcsoportok esetén magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt rezervfunkciójú betegek (pl. alacsony C-peptid szintű 2-es típusú diabeteses betegek vagy látens autoimmun diabeteses felnőttek [LADA] vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezető kórképekben szenvedők, azok a betegek, akiknél csökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek,

akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az

SGLT2-gátlókat ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal kell alkalmazni.

Az SGLT2-gátló-kezelés ismételt elkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-gátló-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, kivéve, ha egy másik, egyértelmű kiváltó

tényezőt azonosítottak, és azt meg is szüntették.

A Steglujan biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem

igazolták, és a Steglujan-t nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezelésére

alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a

diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket

SGLT2-gátlókkal kezelik.

Alsó végtag amputációk

A hosszú távú, cardiovascularis végkimeneteleket vizsgáló VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular; az ertugliflozin cardiovascularis hatásosságának és

biztonságosságának értékelése) elnevezésű vizsgálatban, melyet 2-es típusú diabetesben és igazolt

atheroscleroticus cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegekkel végeztek, a jelentett nem

traumás alsó végtagi (elsősorban lábujj) amputációk előfordulási aránya 2% (0,57 olyan beteg, akinél

fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt az 5 mg ertugliflozint kapó csoportban, 2,1% (0,60 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a 15 mg ertugliflozint kapó csoportban, és 1,6% (0,47 olyan beteg, akinél fellépett valamilyen esemény/100 betegév) volt a placebót kapó csoportban. A 100 betegévre jutó alsó végtagi amputációs események aránya 5 mg ertugliflozin mellett 0,75, és 15 mg ertugliflozin mellett 0,96 volt, a placebo mellett megfigyelt 0,74 eseménnyel összehasonlítva. Az SGLT2-gátlókkal 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő

betegekkel végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsősorban a lábujj) amputáció

eseteinek növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez vajon a gyógyszercsoporthoz köthető mellékhatás-e. Fontos, hogy a diabeteses betegek rendszeres tanácsadásban részesüljenek a rutinszerű, preventív lábápolásról.

Vesekárosodás

Az ertugliflozin hatásossága a glykaemiás kontroll terén a veseműködéstől függ. A glykaemiás hatásosság csökkent az olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vesekárosodásban szenvednek, és

valószínűleg hiányzik az olyan betegeknél, akiknek súlyos vesekárosodásuk van (lásd 4.2 pont).

A Steglujan adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint

2 45 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 45 ml/perc. A hatásosság csökkenése miatt a Steglujan adását abba kell hagyni, ha az eGFR tartósan alacsonyabb mint

2 45 ml/perc/1,73 m vagy a kreatinin-clearance értéke tartósan alacsonyabb mint 45 ml/perc.

A vesefunkció monitorozása az alábbiak szerint javasolt:

- A Steglujan adásának elkezdése előtt, és a kezelés alatt rendszeres időközönként (lásd 4.2 pont).

2

• Gyakrabban az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m vagy a

kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc.

Hypoglykaemia inzulin és inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok egyidejű alkalmazása mellett

Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulin

szekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy

hypoglykaemiát okoznak (lásd 4.8 pont). A szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hypoglykaemiát figyeltek meg. Ezért a Steglujan-nal

kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának minimálisra történő csökkentése

érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Genitalis mycoticus infekciók

Az ertugliflozin növeli a genitalis mycoticus infekciók kockázatát. Az SGLT2-gátlókkal végzett vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében genitalis mycoticus infekciók

szerepelnek, valamint a nem körülmetélt férfiaknál nagyobb valószínűséggel alakultak ki genitalis

mycoticus infekciók (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és megfelelő módon kezelni kell.

Húgyúti fertőzések

A vizeletbe történő cukorkiválasztás a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával járhat (lásd 4.8 pont). A

pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor az ertugliflozin adásának átmeneti abbahagyását kell mérlegelni.

A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét

(más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is

lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikum-kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttes

jelentkezését tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Steglujan szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat

jelentettek (lásd 4.8 pont). E reakciók közé tartoznak az anaphylaxia, az angiooedema és az exfoliatív

bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát is. E reakciók a kezelés megkezdését követő

első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első dózist követően – alakultak ki. Amennyiben

túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Steglujan szedését abba kell hagyni. Meg kell vizsgálni a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módját kell megkezdeni.

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően

bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Steglujan szedését abba kell hagyni.

Idősek

Időseknél fokozott lehet a volumendepléció és a vesekárosodás kockázata. Az ertugliflozinnal kezelt

65 éves és idősebb betegeknél nagyobb volt a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások

előfordulási gyakorisága, mint a fiatalabb betegeknél. A hosszú távú, cardiovascularis végkimenetelt

vizsgáló VERTIS CV vizsgálatban a 65 éves és idősebb betegeknél megfigyelt biztonságosság és

hatásosság hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Szívelégtelenség

Nincs klinikai vizsgálati tapasztalat a Steglujan-nal a New York Heart Association (NYHA) szerint IV. stádiumú betegekkel.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Az ertugliflozin hatásmechanizmusa miatt a Steglujan-t szedő betegek vizelet glükózvizsgálata pozitív lesz. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.

Interferencia az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) méréssel

A glykaemiás kontroll 1,5-AG méréssel történő monitorozása nem javasolt, mivel az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll vizsgálatára az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Steglujan-nal nem végeztek farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat, azonban a Steglujan különálló hatóanyagaival, az ertugliflozinnal és a szitagliptinnel folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat.

Ertugliflozin

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok Az ertugliflozin hozzájárulhat a diuretikumok vízhajtó hatásához, és növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák. Ezért a Steglujan-nal történő

kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatásai az ertugliflozin farmakokinetikájára Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa az UGT1A9 és UGT2B7 általi metabolizmus.

Egészséges alanyokkal végzett, egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a szitagliptin, a metformin, a glimepirid vagy a szimvasztatin.

A rifampicin (egy uridin 5’-difoszfo-glükuroniltranszferáz [UGT]- és citokróm P450 [CYP]-induktor) többszöri dózisának alkalmazása az ertugliflozin koncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) 39%-kal, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 15%-kal csökkenti. Az expozíció ilyen

csökkenése klinikailag nem jelentős, ezért a dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal

(pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

Az UGT-gátlóknak az ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását klinikailag nem vizsgálták, de az ertugliflozin-expozíció UGT-gátlás miatti bármilyen potenciális növekedését nem tekintik

klinikailag jelentősnek.

Az ertugliflozin hatásai egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az ertugliflozinnak nincs klinikailag jelentős hatása a szitagliptin, a metformin és a glimepirid farmakokinetikai tulajdonságaira.

A szimvasztatin és az ertugliflozin egyidejű alkalmazása a szimvasztatin AUC-értékének 24%-os és

Cmax értékének 19%-os emelkedését, valamint a szimvasztatinsav AUC-értékének 30%-os és Cmax értékének 16%-os növekedését eredményezte. A szimvasztatin és a szimvasztatinsav kisfokú emelkedésének mechanizmusa nem ismert, és az nem az ertugliflozin általi organikusaniontranszporter polipeptid (OATP)-gátláson keresztül valósul meg. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Szitagliptin

Farmakokinetikai interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. Az

in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a

CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével.

Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség (end stage renal disease, ESRD) esetén a

metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezért lehetséges tehát, hogy

az erős CYP3A4-gátlók (azaz a ketokonazol, az itrakonazol, a ritonavir, a klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeknél megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. A 2-es típusú diabeteses vagy egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak,

hogy a metforminnak és a ciklosporinnak nincs klinikailag jelentős hatása a szitagliptin

farmakokinetikájára.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai A gyógyszer-interakciós vizsgálatokban a szitagliptinnek nem volt klinikailag jelentős hatása a következők farmakokinetikájára: metformin, roziglitazon, glibenklamid, szimvasztatin, warfarin és orális fogamzásgátlók.

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációkat. Napi 0,25 mg

digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma

AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-értékét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Steglujan terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Az

ertugliflozin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek eredményei alapján az ertugliflozin befolyásolhatja a vesék fejlődését és érését (lásd

5.3 pont). Ezért a Steglujan-t nem szabad alkalmazni a terhesség alatt.

Szoptatás

Nincs információ a Steglujan vagy különálló hatóanyagainak emberi anyatejben való jelenlétére, a

szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásaira vagy az anyatej termelődésére gyakorolt hatásaira

vonatkozóan. Szoptató állatoknál nem végeztek vizsgálatokat a Steglujan kombinált hatóanyagaival. Az ertugliflozin és a szitagliptin jelen van a szoptató patkányok tejében. Az ertugliflozin hatással volt a szoptató patkányok utódaira.

Ertugliflozinnal kezelt fiatal patkányoknál farmakológiailag mediált hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Mivel az emberi vesék érése in utero és az élet első 2 éve alatt történik, amikor a szoptatás

mellett kialakuló expozíció bekövetkezhet, az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható

ki. A Steglujan-t nem szabad alkalmazni a szoptatás alatt.

Termékenység

A Steglujan emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az állatkísérletekben nem észlelték az ertugliflozin vagy a szitagliptin fertilitásra gyakorolt hatását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Steglujan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell

venni azonban, hogy a szitagliptin szedése mellett szédülésről és álmosságról számoltak be. Továbbá,

a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a Steglujan-t inzulinnal vagy egy, az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazzák, valamint a

volumendeplécióval összefüggő mellékhatások, mint például a posturalis szédülés emelkedett

kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Ertugliflozin és szitagliptin

Az együttesen alkalmazott ertugliflozin és szitagliptin biztonságosságát 26 héten keresztül, 990, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg bevonásával értékelték három vizsgálatban: egy naponta egyszer, 100 mg szitagliptinnel kombinációban adott 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint a különálló komponensekkel összehasonlító faktoriális vizsgálatban; egy naponta egyszer, 100 mg szitagliptinhez és metforminhoz kiegészítésként adott 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal végzett placebokontrollos vizsgálatban; és egy placebokontrollos, naponta egyszer, 100 mg szitagliptinnel kombinációban adott 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin kezdő terápiát alkalmazó vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Az e három

vizsgálatban megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága és típusai hasonlóak voltak a

különálló ertugliflozin- és szitagliptin monoterápiák mellett megfigyelt mellékhatásokhoz, és alább, az

1. táblázatban kerültek feltüntetésre.

Ertugliflozin

Az ertugliflozin biztonságosságát és tolerálhatóságát 7, placebo- vagy aktív komparátoros, összesen 3409, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint kapó beteggel végzett vizsgálatban értékelték. Továbbá, a 2-es típusú diabetesben és igazolt atheroscleroticus

cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél az ertugliflozin biztonságosságát és

tolerálhatóságát a VERTIS CV vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont), összesen 5493 betegnél, akiket átlagosan 2,9 éven át adott 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kezeltek.

A placebokontrollos vizsgálatok összesítése A biztonságosság elsődleges értékelését három, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat összesítése

alapján végezték. Az ertugliflozint egy vizsgálatban monoterápiában, és két vizsgálatban kiegészítő

kezelésként alkalmazták (lásd 5.1 pont). Ezek az adatok 1029 beteg ertugliflozin-expozícióját

tükrözik, és az expozíció átlagos időtartama megközelítőleg 25 hét volt. A betegek naponta egyszer

kaptak 5 mg ertugliflozint (N = 519), 15 mg ertugliflozint (N = 510) vagy placebót (N = 515).

A klinikai programban leggyakrabban jelentett mellékhatások a húgyúti fertőzések, a vulvovaginalis

mycoticus fertőzés és más, női genitalis mycoticus infekciók voltak. Ritkán súlyos DKA fordult elő

(lásd 4.4 pont).

Szitagliptin

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be.

Hypoglykaemiáról számoltak be szulfonilureával (4,7% – 13,8%) és inzulinnal (9,6%) való kombinációban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek

osztályozásra. Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint

kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebo- és aktív komparátoros klinikai vizsgálatokból származó, valamint a

forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás

Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

†,1

Nagyon gyakori Húgyúti fertőzések

Vulvovaginalis mycoticus infekciók és egyéb női

,†,1 genitalis mycoticus infekciók*

Gyakori Candida okozta balanitis és a férfi genitáliák egyéb ,†,1

gombás fertőzései*

,a Nem ismert A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2 Ritka Thrombocytopenia

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás

Gyakoriság

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiás

,a,2 reakciókat is*

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

,†,1, 2 Gyakori Hypoglykaemia*

,†,1 Ritka DKA*

Idegrendszeri betegségek és tünetek

2 Gyakori Fejfájás

2 Nem gyakori Szédülés

Érbetegségek és tünetek

,†,1 Gyakori Volumendepléció*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

a,2 Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

2 Nem gyakori Székrekedés

Nem ismert Fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és

*,a,2 nekrotizáló pancreatitis

a,*,b,2 Nem ismert Akut pancreatitis

a,2 Nem ismert Hányás

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

a,2 Nem gyakori Pruritus

Nem ismert Exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–

a, ,2 Johnson-szindrómát is *

a, ,2 Nem ismert Angiooedema *

a, ,2 Nem ismert Bullosus pemphigoid *

a, ,2 Nem ismert Cutan vasculitis *

a, ,1,2 Nem ismert Bőrkiütések *

a, ,2 Nem ismert Urticaria *

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

a,2 Nem ismert Arthropathia

a,2 Nem ismert Hátfájás

a,2 Nem ismert Arthralgia

a,2 Nem ismert Myalgia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

‡,1 Gyakori Gyakoribb vizeletürítés

1 Nem gyakori Dysuria , emelkedett kreatininszint a †,1 vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta

a,2 Nem ismert Akut veseelégtelenség

a,2 Nem ismert Vesekárosodás

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

1 Gyakori Vulvovaginalis pruritus

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

§,1 Gyakori Szomjúságérzet

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás

Gyakoriság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

¶,1 Gyakori Megváltozott szérum lipidszint , emelkedett

**,1 hemoglobinszint , emelkedett karbamid-nitrogén-

¶¶,1 szint a vérben

1 Az ertugliflozin mellett megfigyelt mellékhatás.

2 A szitagliptin mellett megfigyelt mellékhatás.

* Lásd 4.4 pont. † További információkért lásd az alábbi alpontokat. ‡

Beleértve: pollakisuria, sürgető vizelési inger, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség és

nocturia.

§ Beleértve: szomjúságérzet és polydipsia.

¶ Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos százalékos változás a következő volt: kis sűrűségű (low-density) lipoprotein koleszterinszint (LDL-C) 5,8% és 8,4%, vs. 3,2%; összkoleszterinszint 2,8% és 5,7%, vs. 1,1%, azonban nagy sűrűségű (high-density) lipoprotein koleszterinszint (HDL-C) 6,2% és 7,6% vs. 1,9%. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest

bekövetkezett százalékos változás középértéke a következő volt: trigliceridek -3,9% és -1,7%,

vs. 4,5%.

** Azon alanyok aránya, akiknél a hemoglobinszint emelkedése legalább 1 alkalommal > 2,0 g/dl volt, magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (4,7% és 4,1%), mint a placebocsoportban (0,6%).

¶¶ Azon alanyok aránya, akiknél a vér karbamid-nitrogén-szint (blood urea nitrogen, BUN) értékei bármikor ≥ 50%-os, és a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN) meghaladó

emelkedést mutattak, számszerűen magasabb volt az ertugliflozin 5 mg és 15 mg csoportban (7,9%

és 9,8%), mint a placebocsoportban (5,1%).

a

A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

b Lásd alább, a cardiovascularis végkimenetelt elemző szitagliptin vizsgálatra (TECOS) vonatkozó részt.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Ertugliflozin

Volumendepléció

Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez, valamint

a volumendeplécióval összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. Az összesített placebokontrollos

vizsgálatokban a volumendeplécióval összefüggő nemkívánatos események (dehydratio, posturalis

szédülés, presyncope, ájulás, hypotensio és orthostaticus hypotensio) előfordulási gyakorisága

alacsony volt (< 2%), és nem különbözött jelentősen az ertugliflozin- és a placebocsoportok esetén. A

III. fázisú vizsgálatok szélesebb körű összesítésének alcsoport-analíziseiben azoknál a betegeknél,

2 akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m volt, azoknál a betegeknél, akiknek a kora ≥ 65 év volt,

valamint a diuretikumokat kapó betegeknél magasabb volt a volumendepléció előfordulási

gyakorisága az ertugliflozin-csoportban, mint a komparátorcsoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azoknál

2 a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m volt, az előfordulási gyakoriság 5,1% volt az 5 mg ertugliflozin-, 2,6% volt a 15 mg ertugliflozin-, és 0,5% volt a komparátorcsoportban, és azoknál

2 a betegeknél, akiknél az eGFR 45 - < 60 ml/perc/1,73 m volt, az incidencia 6,4%, 3,7% és 0% volt.

Hypoglykaemia

A placebokontrollos összesített vizsgálatokban a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya

magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (5% és 4,5%) a placebóval

összehasonlítva (2,9%). Ebben a populációban a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága

minden csoportban 0,4% volt. Amikor az ertugliflozint monoterápiában alkalmazták, a

hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban 2,6% volt mindkét

csoportban, és 0,7% volt a placebocsoportban. Amikor a metformin mellé kiegészítésként adva

alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az 5 mg ertugliflozin-csoportban

7,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 7,8%, és a placebocsoportban 4,3% volt.

Amikor az ertugliflozint metformin mellé adták, és a szulfonilureával hasonlították össze, a

hypoglykaemia előfordulási gyakorisága magasabb volt a szulfonilurea (27%), mint az ertugliflozin

esetén (5,6% az 5 mg és 8,2% a 15 mg ertugliflozin esetén).

A VERTIS CV alvizsgálataiban az inzulinhoz metforminnal együtt vagy anélkül adott ertugliflozin

esetén a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 39,4%, a

15 mg ertugliflozin-csoportban 38,9% és a placebocsoportban 37,5% volt. Egy szulfonilureával együtt

adott ertugliflozin mellett a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 7,3%,

a 15 mg ertugliflozin-csoportban 9,3% és a placebocsoportban 4,2% volt. Metforminhoz és egy

szulfonilureához adott ertugliflozin esetén a hypoglykaemia előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-

csoportban 20%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 26,5% és a placebocsoportban 14,5% volt.

Az inzulint, szulfonilureát vagy meglitinideket háttérkezelésként kapó, közepesen súlyos

vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dokumentált hypoglykaemia az 5 mg ertugliflozin-

csoportban 36%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 27% és a placebocsoportban 36% volt (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).

Diabeteses ketoacidosis A VERTIS CV vizsgálatban 19 (0,3%) ertugliflozinnal kezelt betegnél és 2 (0,1%) placebóval kezelt betegnél azonosítottak ketoacidosist. Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai vizsgálatában ketoacidosist azonosítottak 3 (0,1%) ertugliflozinnal kezelt betegnél, és a komparátorral kezelt betegek közül pedig egynél sem (0%) (lásd 4.4 pont).

Emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulusfiltrációs ráta és vesével összefüggő események Az átlagos kreatininszint kezdeti emelkedése és az átlagos eGFR csökkenése az ertugliflozinnal kezelt betegeknél a folyamatos kezelés alatt rendszerint átmeneti volt. A vizsgálat megkezdésekor közepesen

súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos változás nagyobb volt, és a 26. hétre nem tért

vissza a kiindulási értékre. Ezek a változások a kezelés abbahagyása után normalizálódtak.

A VERTIS CV vizsgálatban az ertugliflozin-kezelés összefüggésben állt az átlagos eGFR kezdeti

2 csökkenésével (a 6. héten az 5 mg ertugliflozin-csoportban -2,7 ml/perc/1,73 m , a 15 mg

2 2 ertugliflozin-csoportban -3,8 ml/perc/1,73 m , és a placebocsoportban -0,4 ml/perc/1,73 m ), ami később a kiindulási értékek irányába mozdult vissza. A hosszú távú folyamatos ertugliflozin-kezelés alacsonyabb eGFR-csökkenést mutatott a placebóval összehasonlítva (legfeljebb a 260. hétig).

A VERTIS CV vizsgálatban a vesével összefüggő mellékhatások (pl. akut vesekárosodás,

vesekárosodás, akut prerenalis elégtelenség) előfordulási aránya az 5 mg ertugliflozin-csoportban 4,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 4,3% és a placebocsoportban 4,7% volt a teljes vizsgálati

2 populációban, valamint a 30 – < 60 ml/perc/1,73 m eGFR-értéket mutató betegeknél az 5 mg ertugliflozin-csoportban 9,7%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 10% és a placebocsoportban 10,2% volt.

Genitalis mycoticus infekciók

Három placebokontrollos klinikai vizsgálat összesítésében a női genitalis mycoticus infekciók

(pl. genitalis candidiasis, genitalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvitis, vulvovaginalis

candidiasis, vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vulvovaginitis) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg

ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 9,1%-ánál, 12%-ánál és 3%-ánál fordult elő. Nőknél a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).

Ugyanebben az összesítésben a férfi genitalis mycoticus infekciók (pl. a candida balanitis, balanoposthitis, genitalis fertőzés, genitalis gombás fertőzés) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 3,7%-ánál, 4,2%-ánál és 0,4%-ánál fordultak elő. A férfi

genitalis mycoticus infekciók gyakrabban fordultak elő a nem körülmetélt férfiaknál. Férfiaknál a kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,2%-ánál

és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő. Ritka esetekben phimosisról számoltak be, és

egyes esetekben circumcisiót is végeztek (lásd 4.4 pont).

Húgyúti fertőzések

A VERTIS CV vizsgálatban a húgyúti fertőzések az 5 mg ertugliflozin-csoportban a betegek 12,2%-ánál, a 15 mg ertugliflozin-csoportban a betegek 12%-ánál, és a placebocsoportban a betegek

10,2%-ánál fordultak elő. A súlyos húgyúti fertőzések előfordulási aránya 0,9% volt az 5 mg

ertugliflozin-csoportban, 0,4% volt a 15 mg ertugliflozin-csoportban, és 0,8% volt a placebocsoportban.

Az ertugliflozin fejlesztési program 7 további, III. fázisú klinikai vizsgálatában a húgyúti fertőzések előfordulási aránya 4% volt az 5 mg ertugliflozin-csoportban, 4,1% volt a 15 mg ertugliflozincsoportban, és 3,9% volt a placebocsoportban. Az események többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, súlyos eseteket pedig nem jelentettek.

Szitagliptin

A fenti táblázatban ismertetett mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszonytól

függetlenül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-ánál vagy ennél gyakrabban fellépő

nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. A további, a

gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt

betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%-os szintet el nem érő,

de > 0,5%-nál magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis

és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során

egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett előfordulása nagyon gyakori volt), az influenza ([metforminnal vagy anélkül kapott]) inzulin mellett gyakori volt), a hányinger és hányás (metformin mellett gyakori volt), flatulencia (metformin vagy pioglitazon mellett gyakori volt), a székrekedés (szulfonilurea és metformin kombinációja mellett gyakori volt), a perifériás oedema (pioglitazon vagy a pioglitazon és metformin kombinációja mellett gyakori volt), az aluszékonyság és a hasmenés (metformin mellett nem gyakori volt), valamint a szájszárazság ([metforminnal vagy anélkül kapott]) inzulin mellett nem gyakori volt).

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial

Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és

2 < 50 ml/perc/1,73 m értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a hemoglobin A1c (HbA1c) és cardiovascularis (CV) kockázati tényezőkre vonatkozó regionális

standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő,

súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál

megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a

súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a

placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a

súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a

placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a

szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Steglujan-nal történő túladagolás esetén a szokásos szupportív intézkedéseket kell alkalmazni (pl. a

nem felszívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás alkalmazása, ideértve egy EKG vizsgálat elvégzését, és szupportív kezelés elkezdése), amelyeket a beteg klinikai státusza határoz meg.

Ertugliflozin Az ertugliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 300 mg-os per os dózisig és 2 héten át tartó, legfeljebb napi 100 mg-os többszöri dózisig nem mutatott semmilyen toxicitást. A túladagolás okozta potenciális akut tüneteket és jeleket nem azonosítottak. Az ertugliflozin hemodialízissel történő eltávolítását nem vizsgálták.

Szitagliptin

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin-

dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. Az I. fázisú, többdózisos vizsgálatok során legfeljebb 10 napig adagolt, naponta legfeljebb 600 mg szitagliptin-dózis, illetve legfeljebb 28 napig adagolt, naponta legfeljebb

400 mg szitagliptin-dózis mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg

13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt,

fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin

dializálható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi, ATC kód: A10BD24.

Hatásmechanizmus

A Steglujan két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vércukorszint-csökkentő szer, az

SGLT2-gátlók közé tartozó ertugliflozin és a DPP-4 gátlók közé tartozó szitagliptin-foszfát kombinációja, melyek a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrollját javítják.

Ertugliflozin

Az SGLT2 a glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő glükóz reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. Az ertugliflozin egy potens, szelektív és reverzibilis SGLT2-gátló. Az SGLT2 gátlásával az ertugliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz renalis reabszorpcióját, és csökkenti a glükóz renalis

küszöbértékét, ennek következtében növeli a vizelettel történő glükózkiválasztást.

Szitagliptin

A szitagliptin a DPP-4 gátlóként ismert orális antidiabetikumok osztályának tagja. A glykaemiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve a glükagonszerű peptid 1-et (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus adenozin-monofoszfáttal (AMP) működő intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-gátlókkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonkiválasztását. A csökkent glükagonkoncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, mely a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükóz-dependens, mivel alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás

stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normális fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a

hypoglykaemiára adott normális glükagonválaszt nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4

enzim korlátozza, mely gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így inaktív termékek képződnek.

A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glükagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hyperglykaemiás betegeknél az inzulin és glükagon szintjének ezen változásai alacsonyabb HbA1c-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükóz-koncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükóz-dependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, amely még alacsony glükózszint mellett is növeli az

inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges

személyeknél is hypoglykaemiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin

növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt. A szitagliptin

metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív

GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Farmakodinámiás hatások

Ertugliflozin

Vizelettel történő glükózkiválasztás és vizeletmennyiség

Az ertugliflozin egyszeri és többszöri adagolású alkalmazását követően egészséges vizsgálati

alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz

mennyiségének dózisfüggő növekedését figyelték meg. A dózis-válasz modellezése azt mutatja, hogy

az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél közel

maximális, vizelettel történő glükózkiválasztást eredményez, ami a maximális gátlás 87%-ának illetve 96%-ának biztosítását jelenti.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Glykaemiás kontroll

A szitagliptinnel kombinációban adott ertugliflozin glykaemiás hatásosságát és biztonságosságát 3 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo- és aktív komparátoros III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben 1985, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt. A 3 vizsgálatban a

rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 72,9%–90,4% fehér bőrű, 0%–20,3% ázsiai, 1,9%–4,5% fekete bőrű és 4,8%–5,4% egyéb. Hispán és latino betegek adták a populáció 15,6%–36,1%-át. E 3 vizsgálatban a betegek átlagéletkora 55,1 év–59,1 év (szélső értékek 21 év - 85 év) volt. A 3 vizsgálatban a betegek 16,2%–29,9%-a ≥ 65 éves és a betegek 2,3%–2,8%-a ≥ 75 éves volt.

A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin és szitagliptin faktoriális

vizsgálata Összesen 1233, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, 26 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban, ami a 100 mg szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg

ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte, és hasonlította össze az egyes összetevőkével.

A metformin-monoterápiával (≥ 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses

betegeket az öt, aktív terápiás kar valamelyikébe randomizálták: naponta egyszer 5 mg vagy 15 mg ertugliflozint, 100 mg szitagliptint vagy 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kombinált 100 mg szitagliptint adtak, a háttérkezelésként adott metformin-terápia folytatása mellett, kiegészítésként (lásd

1. táblázat).

2. táblázat: A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és

szitagliptint, valamint a monoterápiában adott egyes összetevőket összehasonlító faktoriális

vizsgálat eredményei a 26. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin Szitagliptin Ertugliflozin 5 mg + Ertugliflozin 15 mg

5 mg 15 mg 100 mg Szitagliptin 100 mg + Szitagliptin

100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Kiindulási érték (átlag) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6

A kiindulási értékhez viszonyított -1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 † változás (LS átlag )

Placebóhoz viszonyított S ‡ ‡ zitagliptin -0,4 (-0,6, -0,3) -0,5 (-0,6, -0,3) E ‡ rtugliflozin 5 mg -0,5 (-0,6, -0,3) E ‡ rtugliflozin 15 mg -0,4 (-0,6, -0,3) † (LS átlag , 95%-os CI)

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c

§ § 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3) 120 (49,2) < 7%

Testtömeg (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Kiindulási érték (átlag) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5

A kiindulási értékhez viszonyított -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 † változás (LS átlag ) ‡ ‡ Eltérés a szitagliptinhez képest -1,8 (-2,5, -1,2) -2,3 (-2,9, -1,6) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy

mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, a kiindulási eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált

átlaga. ‡ p < 0,001 a kontroll-csoporthoz hasonlítva.

§

p < 0,001 az ertugliflozin vagy a szitagliptin megfelelő dózisához képest (korrigált esélyhányados

összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus

regressziós modellből származtak).

A metformin és szitagliptin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin

Összesen 463, metforminnal (≥ 1500 mg/nap) és naponta egyszer adott 100 mg szitagliptinnel nem

megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak,

multicentrikus, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, ami az ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin- és szitagliptin-terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A metforminnal és szitagliptinnel kombinált, kiegészítésként adott ertugliflozin

vizsgálatának eredményei a 26. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo

5 mg 15 mg

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,0 8,0

A kiindulási értékhez viszonyított változás -0,8 -0,9 -0,1 † (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -0,7 (-0,9, -0,5) -0,8 (-0,9, -0,6) † (LS átlag , 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA 1c < 7% 50 (32,1) 61 (39,9) 26 (17,0)

Testtömeg (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Kiindulási érték (átlag) 87,6 86,6 86,5

A kiindulási értékhez viszonyított változás -3,3 -3,0 -1,3 † (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -2,0 (-2,6, -1,4) -1,7 (-2,3, -1,1) † (LS átlag , 95%-os CI)

• Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább

egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási

eGFR-re, és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.

‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.

§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből

származtak).

Ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés

Összesen 291, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben

szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, 26 hetes

vizsgálatban, ami a szitagliptinnel kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a betegeket, akik nem kaptak semmilyen, antihyperglykaemiás kezelést, napi egyszeri, szitagliptinnel (100 mg) kombinált 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Az ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés vizsgálatának eredményei a

26. héten*

Ertugliflozin Ertugliflozin Placebo

5 mg 15 mg

+ Szitagliptin + Szitagliptin

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96

Kiindulási érték (átlag) 8,9 9,0 9,0

A kiindulási értékhez viszonyított -1,6 -1,7 -0,4 † változás (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -1,2 (-1,5, -0,8) -1,2 (-1,6, -0,9) † (LS átlag és 95%-os CI)

§ §

Betegek [N (%)], akiknél a HbA1 c 35 (35,7) 30 (31,3) 8 (8,3)

< 7%

Testtömeg (kg) N = 98 N = 96 N = 97

Kiindulási érték (átlag) 90,8 91,3 95,0

A kiindulási értékhez viszonyított -2,9 -3,0 -0,9 † változás (LS átlag ) ‡ ‡ A placebóhoz viszonyított különbség -2,0 (-3,0, -1,0) -2,1 (-3,1, -1,1) † (LS átlag , 95%-os CI)

* Az N tartalmazza az összes olyan beteget, aki legalább egy dózist kapott a vizsgált gyógyszerből,

és akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént. †

A legkisebb négyzetes becslés időre, és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.

‡ p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva. § p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a

hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből

származtak).

Éhomi plazma glükózszint Három placebokontrollos vizsgálatban az ertugliflozin az éhomi plazma glükózszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén az éhomi plazma glükózszint (fasting plasma glucose, FPG) placebóra korrigált csökkenése 1,92 és 2,44 mmol/l volt a monoterápia, 1,48 és 2,12 mmol/l volt a metformin mellé kiegészítésként adott kezelés, és 1,40 és 1,74 mmol/l volt a metformin és szitagliptin mellé kiegészítésként adott kezelés esetén.

Az ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint szignifikánsan nagyobb

mértékű csökkenését eredményezte, mint az önmagában adott szitagliptin vagy ertugliflozin, vagy a

placebo. Az 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint 0,46 - 0,65 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott ertugliflozinhoz képest, vagy 1,02 - 1,28 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott szitagliptinhez képest. A szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin mellett a placebóra korrigált csökkenés 2,16 mmol/l és 2,56 mmol/l volt.

Hatásosság ≥ 10% kiindulási HbA1c-szintű betegeknél

Az olyan, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek vizsgálata során, akiknek a kiindulási

HbA1c-szintje 7,5% és 11% közé esett, a ≥ 10% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a

szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin a HbA1c 2,35%-os és 2,66%-os csökkenését eredményezte, szemben az önmagában adott 5 mg ertugliflozin, 15 mg ertugliflozin és szitagliptin mellett észlelt 2,10%-os, 1,30%-os és 1,82%-os csökkenéssel.

Posztprandiális glükózszint A monoterápiával végzett vizsgálatban az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2 órás posztprandiális glükózszint 3,83 és 3,74 mmol/l-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte.

A szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin a 2 órás posztprandiális glükózszint 3,46 és 3,87 mmol/l-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte.

Vérnyomás 26 hetes kezelést követően a 100 mg szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a szisztolés vérnyomást az önmagában alkalmazott szitagliptinnel (-2,8 és -3,0 Hgmm az E5/Sz100 és E15/Sz100 esetén) vagy a placebóval (-4,4 és -6,4 Hgmm az E5/Sz100 és E15/Sz100 esetén) összehasonlítva. Továbbá, az 5 mg és 15 mg ertugliflozint kiegészítő kezelésként metformin és szitagliptin mellé adva a szisztolés vérnyomás placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenése 2,9 Hgmm és 3,9 Hgmm volt.

Alcsoport analízis A szitagliptinnel kombinációban adott ertugliflozinnal kezelt, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a HbA1c csökkenése hasonló volt az életkor, nemi hovatartozás, rassz, valamint a 2-es

típusú diabetes mellitus időtartama által meghatározott alcsoportokban.

Cardiovascularis végkimenetel

A cardiovascularis végkimenetelt elemző ertugliflozin vizsgálat (VERTIS CV)

Az ertugliflozin cardiovascularis kockázatra gyakorolt hatását 2-es típusú diabetes mellitusban és

igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben szenvedő felnőtt betegeknél a VERTIS CV

vizsgálatban, egy multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, esemény

alapú vizsgálatban értékelték. A vizsgálat a jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major

adverse cardiovascular event, MACE) fellépésének kockázatát hasonlította össze az ertugliflozin és a placebo alkalmazása mellett, e készítményeket a diabetes és az atheroscleroticus cardiovascularis betegségek standard terápiáihoz adva, és velük együttesen alkalmazva.

Összesen 8246 beteget randomizáltak (placebo N = 2747, ertugliflozin 5 mg N = 2752, ertugliflozin 15 mg N = 2747) és követtek középértéken számolva 3 évig. Az átlagéletkor 64 év volt, a

betegek hozzávetőleg 70%-a férfi volt.

Kiinduláskor a vizsgálatban részt vevő betegek mindegyike nem megfelelően kontrollált 2-es típusú

diabetes mellitusban szenvedett (HbA1c ≥ 7%). A 2-es típusú diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama 13 év, a kiindulási HbA1c átlagos értéke 8,2%, és az eGFR átlagos értéke

2 76 ml/perc/1,73 m volt. Kiinduláskor a betegeket egy (32%) vagy több (67%) antidiabetikummal kezelték, ideértve a metformint (76%), az inzulint (47%), a szulfonilureákat (41%), a DPP-4-gátlókat (11%) és a GLP-1-receptor-agonistákat (3%).

A kiinduláskor szinte minden betegnek (99%) volt igazolt atheroscleroticus cardiovascularis betegsége. A betegek hozzávetőleg 24%-ának szerepelt szívelégtelenség az anamnézisében. A

VERTIS CV vizsgálat elsődleges végpontja az első MACE eseményig (cardiovascularis eredetű

halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) vagy nem halálos kimenetelű stroke)

eltelt idő volt.

Az ertugliflozin a placebóval összehasonlítva non-inferioritást mutatott a MACE terén (lásd

1. táblázat). A külön-külön adott 5 mg-os és 15 mg-os dózisok mellett megfigyelt eredmények

konzisztenciát mutattak a kombinált dózisokat kapó csoportoknál megfigyeltekkel.

Az ertugliflozinnal kezelt betegeknél alacsonyabb arányban fordult elő szívelégtelenség miatti

hospitalizáció, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 5. táblázat és 1. ábra).

5. táblázat: MACE események, az egyes összetevőik, valamint a szívelégtelenség miatti

hospitalizáció a VERTIS CV vizsgálatban*

Placebo (N = 2747) Ertugliflozin (N = 5499)

†

Végpont N (%) Esemény N (%) Esemény Relatív

előfordulási előfordulási hazárd vs

aránya aránya placebo

(100 életévre (100 életévre ‡

(CI)

vetítve) vetítve)

MACE esemény (CV 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97

eredetű halálozás, nem

(0,85; 1,11)

halálos kimenetelű MI,

vagy nem halálos

kimenetelű stroke)

Nem halálos kimenetelű 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04

MI

(0,86; 1,27)

Nem halálos kimenetelű 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00

stroke

(0,76; 1,32)

CV eredetű halálozás 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92

(0,77; 1,11)

Szívelégtelenség miatti 99 (3,6) 1,1 139 (2,5) 0,7 0,70

#

hospitalizáció

(0,54; 0,90)

N = Betegek száma, CI=Konfidenciaintervallum, CV=Cardiovascularis, MI=Myocardialis infarctus.

• A beválasztás szerinti analízis alapján.

† A MACE eseményeket olyan betegeknél értékelték, akik legalább egy dózist kaptak a vizsgált

gyógyszerből, a vizsgált gyógyszer szedését a vizsgálat vége előtt abbahagyóknál pedig cenzorálták

azon eseményeket, amelyek a vizsgálati gyógyszer utolsó dózisának bevétele után több mint 365 nappal következtek be. A többi végpontot az összes randomizált betegnél, valamint a vizsgált

gyógyszer első dózisának bevétele és a beteggel való utolsó kapcsolatfelvétel napja között bármikor

előforduló események figyelembevételével értékelték. Minden végpont esetében az összes első

eseményt analizálták. ‡ A MACE eseményeknél 95,6%-os CI-t, míg a többi végpontnál 95%-os CI-t vettek figyelembe.

#

Statisztikai szignifikancia szempontjából nem értékelték, mivel nem volt része az előre meghatározott

szekvenciális tesztelési eljárásnak.

1. ábra: A szívelégtelenség miatti első hospitalizációig eltelt idő

A cardiovascularis végkimenetelt elemző szitagliptin vizsgálat (TECOS) A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 –

8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik

2 (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális

2 standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m eGFR-értékkel rendelkező betegek

nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324,

2

vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m ) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebo-csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett

végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos

kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis

végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus

vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első

előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin

nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis

nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es

típusú diabetesben szenvedő betegeknél (lásd 6. táblázat).

6. táblázat Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

Szitagliptin 100 mg Placebo

100 beteg 100 beteg

évre évre

vonat-	vonat-
kozó	kozó
előfor-	előfor-

dulási dulási Kockázati arány

†

N (%) arány* N (%) arány* (95%-os CI) p-érték

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

A betegek száma 7332 7339

Elsődleges összetett végpont

(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű

stroke, illetve instabil angina

miatti hospitalizáció) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89–1,08) <0,001

Másodlagos összetett végpont

(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis

infarctus vagy nem halálos

kimenetelű stroke) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001

Másodlagos végpont

Cardiovascularis halálozás 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711

Összes myocardialis infarctus

(halálos és nem halálos) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487

Összes stroke (halálos és nem

halálos) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760

Instabil angina miatti

hospitalizáció 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419

Összhalálozás 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875

Szívelégtelenség miatti ‡ hospitalizáció 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós

időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének

számával). † Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy noninferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg. ‡

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló

szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál

halasztást engedélyez a Steglujan vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es

típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Steglujan

A Steglujan bizonyítottan bioekvivalens a megfelelő dózisú, együttesen alkalmazott ertugliflozin és

szitagliptin tablettákkal.

A nagy zsírtartalmú ételeknek a Steglujan tabletták formájában adott ertugliflozin és szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatásai hasonlóak a különálló tabletták adása mellett megfigyeltekhez.

A Steglujan étkezés közben történő bevétele az ertugliflozin Cmax-értékét 29%-kal csökkentette, és nem gyakorolt jelentős hatást az ertugliflozin AUCinf-, vagy a szitagliptin AUCinf- és Cmax-értékeire.

Ertugliflozin

Általános bevezető

Az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságai egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú

diabetesben szenvedő betegeknél hasonlóak. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma AUC és Cmax

398 ng∙óra/ml és 81 ng/ml volt a napi egyszeri 5 mg ertugliflozin-kezelés, és 1193 ng∙óra/ml és 268 ng/ml volt a napi egyszeri 15 mg ertugliflozin-kezelés esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot az ertugliflozin napi egyszeri adagolása mellett 4–6 nap után került elérésre. Az ertugliflozin nem mutat

időfüggő farmakokinetikát, és többszöri adagolás után legfeljebb 10–40%-a akkumulálódik a

plazmában.

Felszívódás

5 mg és 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisú orális alkalmazása után az ertugliflozin plazma csúcskoncentrációja (a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt medián idő [tmax]) éhomi körülmények között 1 órával a bevétel után alakult ki. Az ertugliflozin plazma Cmax és AUC-értéke

0,5 mg – 300 mg közé eső egyszeri dózisok és 1 mg – 100 mg közé eső többszöri dózisok adása után a

dózissal arányos módon növekszik. Egy 15 mg-os dózis alkalmazása után az ertugliflozin abszolút

orális biohasznosulása megközelítőleg 100%.

Az ertugliflozin nagy zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel történő adása az ertugliflozin Cmax értékét 29%-kal csökkenti, és a tmax értékét 1 órával megnyújtja, de az éhomi állapothoz képest nem változtatja meg az AUC-t. Az étel ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt, megfigyelt hatását nem tartják klinikailag jelentősnek, és az ertugliflozin alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül is. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ertugliflozint az étkezésre való tekintet nélkül adták.

Az ertugliflozin in vitro a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) transzporterek szubsztrátja.

Eloszlás Az ertugliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata egy intravénás dózis után

86 l volt. Az ertugliflozin plazma fehérjekötődése 93,6%, és az ertugliflozin plazmakoncentrációjától

független. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese- vagy májkárosodásban szenvedő

betegeknél. Az ertugliflozin vér-/plazmakoncentráció aránya 0,66.

Az ertugliflozin in vitro nem szubsztrátja a szerves aniontranszportereknek (OAT1, OAT3), a szerves kationtranszportereknek (OCT1, OCT2), vagy a szerves aniontranszporter polipeptideknek (OATP1B1, OATP1B3).

Biotranszformáció

Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa a metabolizmus. Az ertugliflozin fő metabolikus

útvonala az UGT1A9 és az UGT2B7-mediált, két glükuroniddá történő O-glükuronidáció, amelyek a klinikailag releváns koncentrációkban farmakológiailag inaktívak. Az ertugliflozin CYP-mediált (oxidatív) metabolizmusa minimális (12%).

Elimináció Egy intravénás 100 µg-os dózis adása után az átlagos szisztémás plazma-clearance 11 l/óra volt. A

2-es típusú diabetesben szenvedő, egészséges veseműködésű betegeknél az átlagos eliminációs

14

felezési időt a populációs farmakokinetikai analízis alapján 17 órának becsülték. Egy C-pal jelölt

ertugliflozin belsőleges oldat egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása után a gyógyszerrel

összefüggő radioaktivitás megközelítőleg 41%-a eliminálódott a székletben, és 50%-a a vizeletben. Az alkalmazott dózis mindössze 1,5%-a választódott ki változatlan ertugliflozin formájában a vizeletben,

és 34%-a változatlan ertugliflozin formájában a székletben, ami valószínűleg a glükuronid metabolitok

biliaris excretiojának, majd azt követő, anyavegyületté történő hidrolízisének a következménye.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Egy 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel (az eGFR alapján meghatározva) végzett I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatban 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisának adása után az ertugliflozin AUC átlagos növekedése

≤ 1,7-szeres volt, az egészséges veseműködésű betegekéhez képest. Az ertugliflozin AUC ezen

növekedését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem volt klinikailag jelentős különbség az

ertugliflozin Cmax-értékei között a különböző vesefunkciójú csoportok esetén. A 24 órás, vizelettel történő glükózkiválasztás a vesekárosodás súlyosságának növekedésével párhuzamosan csökkent (lásd

4.4 pont). Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a vesekárosodásban szenvedő

betegeknél.

Májkárosodás A közepesen súlyos májkárosodás (a Child–Pugh stádiumbeosztás alapján) nem eredményezte az

ertugliflozin-expozíció növekedését. Az ertugliflozin AUC megközelítőleg 13%-kal csökkent, és a

Cmax körülbelül 21%-kal csökkent az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest. Az

ertugliflozin-expozíció ilyen csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nincs klinikai tapasztalat

a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel. Az ertugliflozin

plazmafehérje kötődése változatlan volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Gyermekekkel és serdülőkkel nem végeztek ertugliflozin vizsgálatokat.

Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatásai A populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak, a testtömegnek, a nemnek és a rassznak

nincs klinikailag jelentős hatása az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságaira.

Szitagliptin

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a medián tmax-értéket. A szitagliptin

átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M×h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút

biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű

bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a Steglujan étkezés közben vagy attól függetlenül is

bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h

vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt,

és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges embereknél a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az

átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin

plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A

szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

14

Egy dózis C-pal jelölt szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a

ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint

a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8

közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et, valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

14

Egy dózis C-pal jelölt szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az

alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a

dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos

terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális

mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán

organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-gátlónak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1,

illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 M) vagy

a p-glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin-koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Gyógyszerkölcsönhatások

A Steglujan és egyéb gyógyszerek vonatkozásában nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat, azonban a különálló hatóanyagokkal végeztek ilyen vizsgálatokat.

Az ertugliflozin in vitro vizsgálata

In vitro vizsgálatokban az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok nem gátolták és nem inaktiválták a CYP 1A2-t, 2C9-et, 2C19-et, 2C8-at, 2B6-ot, 2D6-ot vagy 3A4-et, és nem indukálták a CYP 1A2-t, 2B6-ot vagy 3A4-et. Az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok in vitro nem gátolták az UGT 1A6, 1A9 vagy 2B7 aktivitását. Az ertugliflozin magasabb koncentrációkban in vitro az UGT 1A1 és 1A4 gyenge inhibitora volt, ami klinikailag nem jelentős. Az

ertugliflozin-glükuronidoknak nem volt hatása ezekre az izoenzimekre. Összességében nem valószínű,

hogy az ertugliflozin befolyásolja az ezen enzimek által eliminált, egyidejűleg adott gyógyszerek

farmakokinetikai tulajdonságait.

Az ertugliflozin vagy az ertugliflozin-glükuronidok klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem gátolják jelentősen a P-gp-, OCT2-, OAT1- vagy OAT3-transzportereket, vagy az OATP1B1 és OATP1B3 transzportáló polipeptideket. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin

befolyásolja az olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek az

ilyen transzporterek szubsztrátjai.

A szitagliptin in vitro vizsgálata

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A

klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin,

glibenklamid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4-, CYP2C8-, CYP2C9- és az organikus

kationtranszporter- („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin a P-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Az in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a P-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid

in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az

OAT3-gátlók együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú

diabetesben szenvedő betegek esetén.

Vesekárosodás

A normál vesefunkciójú betegeknél a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust is – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve

ESRD esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat.

Az egészséges kontrollalanyokhoz képest a szitagliptin plazma AUC-értéke kissé megemelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a GFR ≥ 45 - < 90 ml/perc volt. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték  9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9)

szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban

a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor

nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú

(65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptinnel gyermekek és serdülők körében még nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs

farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak

klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Ertugliflozin

Általános toxicitás

Ismételt adagolású, orális dózistoxicitási vizsgálatokat végeztek egereknél, patkányoknál és kutyáknál, legfeljebb 13, 26 és 39 héten keresztül. A mellékhatásnak tartott, toxicitásra utaló tüneteket rendszerint a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) 77-szeresével azonos vagy annál magasabb expozícióknál figyelték meg. A toxicitás nagy

része összhangban volt a vizeleten keresztüli cukorürítéssel összefüggő farmakológiai hatással, és ezek

közé tartozott a csökkent testtömeg és testzsír, a fokozott táplálékfogyasztás, a hasmenés, a dehydratio, a csökkent szérum glükózszint, valamint egyéb szérum paraméterek növekedése, amelyek reflektáltak a fokozott fehérjemetabolizmusra és gluconeogenesisre, valamint az elektrolit-egyensúlyzavarra, és a

vizelettel összefüggő változásokra, mint például a polyuria, glucosuria és calciuria. A glucosuriával

és/vagy a calciuriával összefüggő mikroszkopikus változásokat csak rágcsálóknál figyeltek meg, és

ezek közé tartozott a renalis tubulusok kitágulása, a zona glomerulosa hypertrophiája a mellékvesékben (patkányoknál) és a trabecularis csontállomány erősödése (patkányoknál). A hányás kivételével nem észleltek toxikus mellékhatást kutyáknál, a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) 379-szerese mellett.

Karcinogenitás

A 2 éves, egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel adták, napi 5, 15 és 40 mg/ttkg-os dózisokban. A legfeljebb napi 40 mg/ttkg-os dózisokig nem volt az

ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozás (a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis

mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül 41-szerese). A 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel adták, napi 1,5, 5 és

15 mg/ttkg-os dózisokban. Az ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozások közé tartozott a

napi 15 mg/ttkg-os dózis mellett észlelt, mellékvesevelő benignus phaeochromocytomája a hím

patkányoknál. Ezt a vizsgálati eredményt a szénhidrát malabszorpciónak tulajdonították, ami a kalcium homeosztázis megváltozásához vezet, és emberek esetén nem tartották releváns kockázatnak. A daganatok tekintetében észlelhető mellékhatást nem okozó szint a napi 5 mg/ttkg volt (a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül 16-szorosa).

Mutagenitás

Az ertugliflozin a mikrobiális reverz mutációs, az in vitro cytogenetikai (humán lymphocyták) és a patkányokkal végzett, in vivo mikronukleusz vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén, sem metabolikus aktiváció mellett, sem anélkül.

Reprodukciós toxicitás

A patkányokkal végzett fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatban a hím és nőstény patkányoknak

ertugliflozint adtak, napi 5, 25 és 250 mg/ttkg-os dózisban. A napi 250 mg/ttkg-os dózis mellett nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatásokat (az AUC-k összehasonlítása alapján a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció körülbelül 386-szorosa). Az ertugliflozin, olyan anyai expozíciós szintek mellett, amelyek az AUC alapján 239-szer és 1069-szer nagyobbak voltak, mint a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt humán

expozíció, nem befolyásolta hátrányosan a fejlődés kimenetelét patkányoknál és nyulaknál. Anyai

toxicitást előidéző dózisok (napi 250 mg/ttkg) mellett patkányoknál alacsonyabb foetalis

életképességet és a visceralis malformatiók magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték olyan anyai

expozíció mellett, ami a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis melletti expozíció 510-szerese volt.

A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban csökkent postnatalis növekedést és fejlődést figyeltek meg

patkányoknál, amikor az ertugliflozint a gesztáció 6. napjától a szoptatás 21. napjáig adták, napi ≥ 100 mg/ttkg-os dózisban (az AUC alapján ez megközelítőleg 239-szer nagyobb mint a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt humán expozíció). A nemi érés mindkét nemnél késett a

napi 250 mg/ttkg-os dózis mellett (az AUC alapján ez megközelítőleg 620-szor nagyobb mint a napi 15 mg-os javasolt maximális humán dózis mellett észlelt expozíció).

Amikor az ertugliflozint fiatal patkányoknak, a 21. postnatalis naptól a 90. postnatalis napig adták – ami a humán terhesség második trimesztere késői időszakának és a harmadik trimeszternek megfelelően a vesék fejlődésének periódusa –, a vesék megnövekedett tömegét, a vesemedencék és a renalis tubulusok dilatációját, valamint renalis tubularis mineralizációt észleltek az AUC alapján a maximális, napi 15 mg-os klinikai dózis mellett észlelt expozíció 13-szorosánál. A csontokra

gyakorolt hatásokat (rövidebb femur hossz, a trabecularis csontállomány erősödése a femurban),

valamint késleltetett pubertást figyeltek meg az AUC alapján a javasolt, napi 15 mg-os maximális humán dózis mellett észlelt expozíció 817-szeresénél. A vesékre és a csontokra gyakorolt hatások az

1 hónapos regenerációs időszak után nem voltak teljesen reverzibilisek.

Szitagliptin

A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek

meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A

patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a

kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai

toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia,

remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett,

melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet

eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen

hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egereknél nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a

máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a

patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen

megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen nagy dózisnál fellépő krónikus

hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező

dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem

tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény

patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott

nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó,

hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a

humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A

szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz (E460) Kálcium-hidrogén-foszfát (vízmentes) Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-sztearil-fumarát (E487) Magnézium-sztearát (E470b) Propil-gallát

Filmbevonat

Hipromellóz (E464) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Karnaubaviasz (E903)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/PVC/PA/Alu buborékcsomagolás 14, 28, 30, 84, 90 és 98 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, nem perforált buborékcsomagolásban. 30 × 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelés, adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Steglujan 5 mg/100 mg filmtabletta

EU/1/18/1266/001 EU/1/18/1266/002 EU/1/18/1266/003 EU/1/18/1266/004 EU/1/18/1266/005 EU/1/18/1266/006 EU/1/18/1266/013

Steglujan 15 mg/100 mg filmtabletta

EU/1/18/1266/007 EU/1/18/1266/008 EU/1/18/1266/009 EU/1/18/1266/010 EU/1/18/1266/011 EU/1/18/1266/012 EU/1/18/1266/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. december 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.