Stelara 90 mg oldatos injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

STELARA 130mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

130mg usztekinumabot tartalmaz26ml koncentrátumot tartalmazóinjekciós üvegenként (5mg/ml).

Az usztekinumab egérmyeloma-sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, interleukin-(IL)12/23-mal szembeni,teljes mértékben humán IgG1κ monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Az oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárga.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Crohn-betegségfelnőtteknél A STELARA olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFα-antagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Crohn-betegséggyermekeknél és serdülőknél

A STELARA olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő, legalább 40kg-os testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy biológiai terápiára, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Colitis ulcerosa

A STELARA olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A STELARA koncentrátum oldatos infúzióhozalkalmazása a Crohn-betegségvagy colitis ulcerosa diagnózisában és kezelésében jártas orvosokirányítása és felügyelete mellett javasolt.A STELARA koncentrátum oldatos infúzióhoz csak intravénás indukciós dóziskéntalkalmazható.

Adagolás

Felnőttek Crohn-betegségés colitis ulcerosa A STELARA-kezelést a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás dózissal kell elkezdeni. Az infúziós oldatot az 1.táblázatban meghatározott számú STELARA 130mg injekciós üveg alkotja (az elkészítést lásd a 6.6pontban).

1.táblázat A STELARA kezdeti,intravénás adagolása

a

A beteg testtömege az Javasolt dózis A 130mg-osSTELARA injekciós üvegek

adagolás időpontjában száma

≤55kg	260mg	2
>55kg –≤85kg	390mg	3
>85kg	520mg	4

a Megközelítőleg 6mg/ttkg

Az első subcutan dózist az intravénás dózist követő 8.héten kell adni. Az ezt követőn alkalmazandó subcutan adagolási rendet lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának vagy az előretöltött injekciós toll Alkalmazási előírásának 4.2pontjában.

Idősek (≥65év) Nincs szükség adózismódosítására időseknél (lásd 4.4pont).

Vese-és májkárosodás A STELARA-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.

Gyermekek és serdülők Crohn-betegséggyermekeknél és serdülőknél(legalább 40kg-os testtömegű betegek) A STELARA-kezelést a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás dózissalkell elkezdeni. Az infúziós oldat a 2.táblázatban meghatározott számú,130mg-os STELARA injekciós üveg tartalmából készül(az elkészítést lásd a 6.6pontban).

2.táblázat A STELARA kezdeti, intravénás adagolása

a

A beteg testtömege az adagolás Javasolt dózis A 130mg-os STELARA

időpontjában injekciós üvegek száma

≥40kg–≤55kg	260mg	2
>55 kg–≤85kg	390mg	3
>85kg	520mg	4

a Megközelítőleg 6mg/ttkg

A STELARA biztonságosságát és hatásosságát Crohn-betegségben40kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknélés serdülőknél,vagy colitis ulcerosa esetén 18évnél fiatalabb gyermekeknélés serdülőknéltörténő kezelésében még nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja A STELARA 130mg csak intravénásan alkalmazható. Legalább egy óra alatt kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell.

Fertőzések Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálatsorán,a STELARA-t kapó betegeknél súlyos bakteriális, gombás és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8pont).

Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről,köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, legionella-pneumoniárólés nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről(például ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.

Óvatosság szükséges, ha a STELARA használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3pont).

A STELARA-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. A STELARA-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3pont). A STELARA alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis kezelését. A STELARA-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. A STELARA-t kapó betegeket –a kezelés alatt és után –szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelekés tünetek esetleges megjelenése miatt.

A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a STELARA-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.

Rosszindulatú daganatok Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően, psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálatsoránSTELARA-t kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8pont).A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek.

Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél a STELARA-kezelés során rosszindulatú daganatalakult ki. Így ezeknél a betegeknélóvatosságszükséges a STELARA használatának mérlegelésekor.

Minden betegnél monitorozni kell a bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60évnél idősebbek, akiknek azanamnézisében hosszútávú immunszuppresszív terápia vagy PUVA kezelés szerepel (lásd 4.8pont).

Szisztémás és légzőrendszeritúlérzékenységi reakciók Szisztémás A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekbennéhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és a STELARA alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8pont).

Infúzióval összefüggő reakciók A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8pont). A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Amennyiben súlyos vagy életet veszélyeztetőreakciót észlelnek, megfelelő kezelést kell kezdeni, és az usztekinumab adását abba kell hagyni.

Légzőrendszeri Allergiás alveolitis,eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumoniaeseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezésétkövetően végzett alkalmazássorán. A klinikai megjelenésköhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt.Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását,és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. Ha a fertőzés ki van zárva,és a diagnózis igazolt,az usztekinumabotabba kell hagyni,és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8pont).

Cardiovascularis események Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálatsorán,a STELARA-val kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. A STELARA-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.

Védőoltások Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-GuérinBCG) STELARA-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. STELARA-t kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a STELARA-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni,immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazásáravonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.

Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető,ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

STELARA-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat.

A hosszútávú STELARA-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1pont).

Egyidejű immunszuppresszív terápia Psoriasis vizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban –beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát –nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazásabefolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát.A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát.Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a STELARA egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszívbiológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5pont).

Immunterápia A STELARA-t nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy a STELARA befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.

Súlyos bőrjelenségek Psoriasisban szenvedő betegeknélusztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszerreakciót feltételeznek, a STELARA-kezelést abba kell hagyni.

Lupusszal társuló elváltozások Lupusszal társuló elváltozásokeseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozásokdiagnózisátmegerősítik, az usztekinumabalkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Különlegesbetegcsoportok Idősek (≥65év) A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkbanSTELARA-t kapó 65éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nemtapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzésekelőfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.

Nátriumtartalom A STELARA kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A STELARA-t azonban infúzióhoz való 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban oldják fel, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni(lásd 6.6pont).

Poliszorbát80 A STELARA 10,8mg poliszorbát80-at (E433)tartalmaz adagolási egységenként, ami megfelel 0,40mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható a STELARA-val egyidejűleg.

Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6pont).Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

A III.fázisúvizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100beteget (a vizsgált populáció >5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprinés orális kortikoszteroidok vagy arthritis

psoriaticában, Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az anti-TNFαhatóanyagok korábbi expozíciójavagy a biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFαszerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknélnem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára.

Egy invitrovizsgálat és egy aktív Crohn-betegségben szenvedő vizsgálati alanyokon végzett I.fázisú vizsgálat eredményei alapján adózismódosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd5.2pont).

Psoriasis-vizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban –beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát(lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 15hétig azt követően.

Terhesség A STELARA-expozíciót követően, ismert kimenetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt a több mint 450 terhességet, amelyben az expozíció az első trimeszterben történt, nem utal súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára újszülöttekben.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionalis/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).

A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott.Elővigyázatosságból a STELARA használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akik terhességük alatt usztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugyanakkor a fertőzés kockázata az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés után magasabb lehet. Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.5pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

Szoptatás A publikált szakirodalomból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab nagyon kis mennyiségben kiválasztódik azemberianyatejbe.Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15hétre történő leállításáról vagy a STELARA-terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valaminta STELARA-terápiaelőnyét az anya szempontjából.

Termékenység Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A STELARA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az usztekinumabbalfelnőttkoripsoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (>5%) a nasopharyngitisésfejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. A STELARA-val kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak,beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4pont).Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább ismertetett biztonságossági adatok 6710(4135psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749Crohn-betegségbenés 826colitis ulcerosában szenvedő)betegbevonásával végzett 14,II.fázisú és III.fázisú vizsgálat felnőtt betegeinekusztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább 6hónapos (4577beteg) ésa legalább 1éves (3648beteg) STELARA-expozíciók is. 2194, psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedő betegesetében az expozíció legalább 4év volt, míg 1148, psoriasisbanvagyCrohn-betegségbenszenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5év volt.

A felnőttkori psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 3.táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3.táblázat A mellékhatások felsorolása

Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster, alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, vulvovaginalis mycoticus infekció

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütést, urticariát) Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát)

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás Nem gyakori: facialis paresis

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori: oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: orrdugulás Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia Nagyon ritka: organizáló pneumonia*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és	Gyakori: viszketés
tünetei	Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás,acne

Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus erythematosus

A csont-és izomrendszer, valamint a	Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia
kötőszövet betegségei és tünetei	Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén	Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema,
fellépő reakciók	fájdalom az injekció helyén

Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt,duzzanatot és viszketést), gyengeség

Lásd 4.4pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések Psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábanszenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek aklinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyalfordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30súlyos fertőzés 930utánkövetési betegévenként) illetve 0,03gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15súlyos fertőzés 434utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4pont).

A psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábanvégzettklinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15227betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710beteg esetében,az utánkövetés medián időtartama 1,2évvolt; 1,7éva psoriasissal járó betegségbenvégzettvizsgálatok esetében,0,6év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokés 2,3év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokesetében. A fertőzés aránya 0,85utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések –beleértve a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289súlyos fertőzés 15227utánkövetési betegévenként).

Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberculosis.

Rosszindulatú daganatok A psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzettklinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszábana rosszindulatú daganatok, kivéve a nemmelanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1beteg 929utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1beteg 434utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,43/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4beteg 929utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2beteg 433utánkövetési betegévenként).

A psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzettklinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban,melyek 15205betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710beteg esetében,azutánkövetés medián időtartama 1,2évvolt; 1,7éva

psoriasissal járó betegségbenvégzettvizsgálatok esetében,0,6év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok, és 2,3év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokesetében.15205utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány=0,94[95%-os konfidenciaintervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectaliscarcinomaés az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,46/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69beteg 15165utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs.a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlag populációban várt aránnyal (lásd 4.4pont).

Túlérzékenységi és infúziós reakciók A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanfolytatott intravénás indukciós vizsgálatokban az egyszeri intravénás dózisután anaphylaxiával járó eseményekről vagy egyéb, súlyos infúziós reakciókról nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a 785,placebóval kezelt beteg 2,2%-ánál, és az usztekinumab javasolt dózisával kezelt 790beteg 1,9%-ánál számoltak be az infúzió alatt vagy egy órán belül bekövetkező nemkívánatos eseményről.A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be (lásd 4.4pont).

Gyermekekés serdülők 6éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők Az usztekinumab biztonságosságát két III.fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12–17éves, legfeljebb 60hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6–11éves, legfeljebb 56hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez.

Legalább 40kg-os testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekekés serdülők Az usztekinumab biztonságosságát egy I.fázisú és egy III.fázisú vizsgálatban, sorrendben 240héten, illetve 52héten keresztülértékelték közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknélés serdülőknél. Általánosságban ebben a kohorszban (n=71) a biztonságossági profil hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő, felnőtteknél korábban végzett vizsgálatokban észlelttel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget –a mellékhatások okozta bármilyen jelvagy tünet kialakulása miatt –ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC05

Hatásmechanizmus Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12R1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki,és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban.Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket,és ösztönzi a CD4+T-sejtek Thelper1(th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a Thelper17-(Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immunmediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.

Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábana Th1-és Th17-citokinútvonalak megszakításán keresztülkifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában.

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt.A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a fenntartó fázissorán megfigyelt csökkenések általában a 252.hétig fennmaradtak.

A colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis és a vizsgálat 200.hétig történő kiterjesztése alatt is fennmaradt.

Immunizálás A Psoriasis Vizsgálat2 (PHOENIX 2) hosszútávú kiterjesztése alatt, a STELARA-val legalább 3,5évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásankezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus-és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak a STELARA-val kezelt és a kontroll betegeknél.

Klinikai hatásosság

Crohn-betegség Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettősvak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték,közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI]pontszám ≥220 és ≤450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52hetes kezelést jelent.

egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1.táblázat, 4.2pont) vagy a fix dózisú 130mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0.héten történő intravénás adására randomizálták.

A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi anti-TNF-kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNF-kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFαkezelésre.

A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).

Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót,és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (4.táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3.héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8.hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.

4.táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1-és UNITI-2-vizsgálatban

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Az Placebo Az

N=247 usztekinumab N=209 usztekinumab

javasolt dózisa javasolt dózisa

N=249 N=209

a a Klinikai remisszió, 8.hét 18 (7,3%) 52 (20,9%) 41 (19,6%) 84 (40,2%) b a Klinikai válaszreakció (100pont), 53 (21,5%) 84 (33,7%) 60 (28,7%) 116 (55,5%) 6.hét a a Klinikai válaszreakció (100pont), 50 (20,2%) 94 (37,8%) 67 (32,1%) 121 (57,9%) 8.hét b a 70pontos válaszreakció, 3.hét 67 (27,1%) 101 (40,6%) 66 (31,6%) 106 (50,7%) b a 70pontos válaszreakció, 6.hét 75 (30,4%) 109 (43,8%) 81 (38,8%) 135 (64,6%) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám <150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAIpontszám legalább 100pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás A 70pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70pontos csökkenése

Az anti-TNFα sikertelensége

** A konvencionális kezelés sikertelensége a p<0,001 b p<0,01

A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388olyan beteget értékeltek, aki 100pontos klinikai válaszreakciót ért el a 8.héten, a UNITI-1-és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44hétig tartó, 8hetenkénti 90mg usztekinumab, 12hetenkénti 90mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának vagy az előretöltött injekciós toll Alkalmazási előírásának 4.2pontjában).

A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44.héten a klinikai remisszió és válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 5.táblázat).

5.táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban (44.hét, 52.hét az indukciós dózis elkezdésétől)

Placebo* 8hetenként 12hetenként

90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

† † †

N=131 N=128 N=129

a b Klinikai remisszió 36% 53% 49% b b Klinikai válaszreakció 44% 59% 58% a c Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 30% 47% 43% Klinikai remisszió azoknál a betegeknél: a akik remisszióban voltak a fenntartó 46% (36/79) 67% (52/78) 56% (44/78) kezelés kezdetén ‡ c akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72) c akik korábban nem kaptak anti-TNFα-t 49% (25/51) 65% (34/52) 57% (30/53) § akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám <150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAIpontszám legalább 100pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás

A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés

kezdetén placebóra randomizáltak. † Azok a betegek, akik 100pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén. ‡ Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem. § Azok a betegek,akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra. a p <0,01 b p <0,05 c számszerűen szignifikáns (p<0,05)

Az IM-UNITI -vizsgálatban 129beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis 8hetenkénti adásra történő módosítása. Aválaszreakció elvesztését a≥220pontos CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett,≥100pontos emelkedésével definiálták.Ezeknél a betegeknél 16héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.

Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab-indukcióra a UNITI-1-és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8.hetében (476beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolchéttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a 8hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44.héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.

Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8hetenként 90mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az újrakezdés az indukciós infúziót követő 24héten belül megtörtént. Ebből az 51betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.

Az IM-UNITI-vizsgálatban a vizsgálatot 44hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és usztekinumab-kezelést kapó 567beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint 252héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNFkezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések.

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

Endoszkópia A mucosa endoszkópos képét 252olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease–SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetettpontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8.héten egy egyszeri intravénás indukciós dózisután a SES-CD-pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n=155, átlagos változás=–2,8), mint a placebocsoportban (n=97, átlagos változás=–0,7, p=0,012).

A fistula válaszreakciója A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n=26), az usztekinumabbal kezelt 15beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót44hétután (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulákszámában bekövetkező≥50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11beteg közül csak 5-nél (45,5%).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire–IBDQ) és azSF-36 kérdőívvel értékelték. A 8.héten az usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és klinikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az SF-36 fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44héten keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az IM-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál.Az egészségi állapottal összefüggő életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252hetes kiterjesztett időszak alatt.

Colitis ulcerosa Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettősvak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyosvagysúlyos (Mayo-pontszám: 6–12; endoszkópos alpontszám≥2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egy legfeljebb 16hetes kezelés volt, amit egy 44hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó vizsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52hetes terápiát jelentett.

Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredményekaz endoszkópos vizsgálatok központi értékelésén alapultak.

Az UNIFI-I-ben 961beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8.hétre klinikai remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis(lásd 1.táblázat, 4.2pont) vagy a fix dózisú 130mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0.héten történő intravénás adására randomizálták.

Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont betegeknél sikertelennekkellett lenniea konvencionális kezelésnek(kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának(egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem (akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-TNFα-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál sikertelen volt legalább 1anti-TNFα-kezelés és a vedolizumab.

Az UNIFI-1-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8.héten (6.táblázat). Már a 2.héten, a

legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes kontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis vérzést, vagy értek el normális székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a 2.héten szignifikáns különbségeket észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között.

Kiválasztott végpontok esetén a hatásosság jobb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban (6mg/ttkg) mint a 130mg-os dózisú csoportban, ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt intravénás indukciós dózis.

6.táblázat: Az UNIFI-I-vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összefoglalása (8.hét)

Placebo Az usztekinumab

N=319 javasolt dózisa

N=322

a Klinikai remisszió* 5% 16% c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 9% (15/158) 19% (29/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 1% (2/161) 13% (21/166) ¥ terápia c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 0% (0/47) 10% (6/58) vedolizumab sikertelen volt § a Klinikai válaszreakció 31% 62% b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 35% (56/158) 67% (104/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 27% (44/161) 57% (95/166) ¥ terápia c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 28% (13/47) 52% (30/58) vedolizumab sikertelen volt † a Nyálkahártya-gyógyulás 14% 27% c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 21% (33/158) 33% (52/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 7% (11/161) 21% (35/166) terápia ‡ b Tünetekkel járó remisszió 23% 45% b Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 8% 21% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás £ Az usztekinumab infúziós dózisához az 1.táblázatbanspecifikált, testtömeg alapú adagolási rendet alkalmazták.

Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤2pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb

Az UNIFI-M-vizsgálatban 523 olyan beteget értékeltek, akiknélaz UNIFI-I-vizsgálatban az usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciót értek el. A betegeket 44hétig tartó, 8hetenkénti 90mg usztekinumab vagy 12hetenkénti 90mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának vagy az előretöltöttinjekcióstoll Alkalmazási előírásának 4.2pontjában).

A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44.héten az usztekinumabbal kezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 7.táblázat).

7.táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M-vizsgálatban (44.hét, 52.hét az indukciós dózis elkezdésétől)

Placebo* 8hetenként 12hetenként

N=175 90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

N=176 N=172

a b Klinikai remisszió** 24% 44% 38% d d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 31% (27/87) 48% (41/85) 49% (50/102) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. c d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 17% (15/88) 40% (36/91) 23% (16/70) ¥ biológiai terápia e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 15% (4/27) 33% (7/21) 23% (5/22) mind a vedolizumab sikertelen volt a a A klinikai válaszreakció fennmaradása 45% 71% 68% § 44héten keresztül c c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 51% (44/87) 78% (66/85) 77% (78/102) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. c d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 39% (34/88) 65% (59/91) 56% (39/70) ¥ biológiai terápia e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 41% (11/27) 67% (14/21) 50% (11/22) mind a vedolizumab sikertelen volt † a b Nyálkahártya-gyógyulás 29% 51% 44% c A klinikai remisszió fennmaradása 44héten 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) § keresztül € a b Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 23% 42% 38% ǁ c d Tartós remisszió 35% 57% 48% ‡ c d Tünetekkel járó remisszió 45% 68% 62% c d Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 28% 48% 41% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás

Az i.v. usztekinumabra adott válaszreakciót követően.
Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤2pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb

mint 1. § Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított,≥30%-os és≥3pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez képest≥1ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. ¥ Egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab. † Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. £ Meghatározása szerint a klinikai remisszió 44héten keresztüli fennmaradásaolyan betegeket jelent, akik a vizsgálat megkezdésétől a 44.hétig klinikai remisszióban voltak azok közül a betegek közül, akik a fenntartó kezelés megkezdésekor klinikai remisszióban voltak. € Meghatározása szerint akortikoszteroid nélküli klinikai remisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat a 44.héten. ǁ Meghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szerinti remisszió a 44.hét előtti összes kontrollvizsgálat≥80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remisszió az utolsó kontrollvizsgálaton (44.hét). ‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p<0,001 b p<0,05 c Számszerűen szignifikáns (p<0,001) d Számszerűen szignifikáns (p<0,05) e Statisztikailagnem szignifikáns

Az usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorolt kedvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mindazoknál, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik primer non-reszponderek voltak a TNFα-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is megfigyelték azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés és a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó kezelésnek az ebben a csoportban mutatott kedvező hatására vonatkozóan.

Az usztekinumab-indukcióra reagálók a 16.héten Azok az usztekinumabbal kezelt betegek, akik a 8.héten nem mutattak válaszreakciót az UNIFI-I-vizsgálatban, 90mg usztekinumabot kaptak subcutan a 8.héten (a betegek 36%-a). Ezek közül a betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javasolt indukciós dózisra randomizáltak, klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért el a 16.héten.

Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumabindukcióra a 8.héten, de reagáltak a 16.héten (157beteg), beléptek az UNIFI-M-vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek közül a betegek közül a többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44.héten.

Vizsgálatkiterjesztés Az UNIFI-vizsgálatban a vizsgálatot 44hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és 12 vagy 8hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400beteg között a tüneti remisszió rendszerint 200héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés(de nem biológiai terápia),ésazoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenvolt a biológiai terápia, beleértve mind azanti-TNF-,mind a vedolizumab-kezeléseket.Azon betegeknél, akik4éven keresztülusztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám alapján értékeltek a fenntartó200.héten,74,2%esetében(93-ból 69betegnél) fennmaradta nyálkahártya gyógyulása és 68,3%esetében(60-ból 41betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió.

A 220.hétig követett 457beteget (1289,9betegév) magában foglaló biztonságosságielemzés a 44. és 220.hét között a 44.hétig megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt mutatott.

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél legfeljebb 4évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

Endoszkópos normalizálódás Meghatározása szerint az endoszkópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkóposalpontszám 0, és az UNIFI-I-vizsgálatban már a 8.héten megfigyelték. Az UNIFI-M-vizsgálat 44.hetén az usztekinumabbal 12 vagy 8hetenként kezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%-ával.

Hisztológiai és hiszto-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás A szövettani gyógyulást (definíciója szerint neutrophil infiltratio a crypták<5%-ában, nincs crypta destrukció, és nincsenek erosiók, fekélyek vagy granulációs szövet) értékelték a 8.héten az UNIFI-I-és a 44.héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A 8.héten, egyszeri intravénás indukciós dózis után a javasolt dózist kapó betegek csoportjában a betegek lényegesen magasabb aránya ért el hisztológiai gyógyulást (36%), mint a placebocsoportban lévő betegek (22%). A 44.héten ennek a hatásnak, a hisztológiai gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12hetenkénti (54%) és a 8hetenkénti (59%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (33%).

Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombinált végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyulás és hisztológiai gyógyulás is a 8.héten az UNIFI-I-és a 44.héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A javasolt adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás végpont jelentős javulását mutatták a 8.héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a placebocsoporttal (9%). A 44.héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradásátlényegesen több betegnél figyelték meg a 12hetenkénti (39%) és a 8hetenkénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%).

Az UNIFI-I-vizsgálat 8.hetében az usztekinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az IBDQ összpontszám, az EQ-5Dés az EQ-5D VAS, valamint az SF-36 mentális komponens összefoglalópontszám és az SF-36 fizikális komponens összefoglalópontszám lényegesennagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javulások az usztekinumabbal kezelt betegeknél 44héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M-vizsgálatban.Az egészségi állapottal összefüggő életminőségIBDQ és SF-36 által mért javulása általánosan fennmaradta vizsgálat 200.hétig történő kiterjesztése alatt.

A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavégzés produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű javulását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve a WPAI-GH (Work Productivity and ActivityImpairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérve.

Hospitalizáció és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások Az UNIFI-I-vizsgálat 8hete alatt a colitis ulcerosa betegséggel összefüggésben hospitalizált betegek aránya lényegesen alacsonyabb volt az usztekinumab javasolt dózisát kapó betegek csoportjában (1,6%, 5/322), mint a placebocsoport betegeinél (4,4%, 14/319), és colitis ulcerosa betegséggel összefüggő műtéti beavatkozáson egyetlen beteg sem esett át az usztekinumab javasolt, indukciós dózisát kapók közül, szemben a placebocsoport betegeinek 0,6%-ával (2/319).

betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson, mint a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175).

Immunogenitás Az usztekinumab-kezelés alattkialakulhatnakusztekinumab-ellenesantitestek,és többségük neutralizáló. ACrohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél az usztekinumab-ellenesantitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-éveltársul.Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvalóösszefüggés az ustekinumab-ellenesantitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2pont, gyermekekés serdülők körében történő alkalmazásra vonatkozó információk).

Crohn-betegséggyermekeknél és serdülőknél Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 48legalább 40kg-os testtömegű,közepesen súlyos vagysúlyos aktivitású (a gyermekgyógyászati Crohn-betegség aktivitási index [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index–PCDAI]szerint >30-as pontszámú) Crohn-betegségben szenvedő  gyermek vagy serdülőeseténértékelték, egy multicentrikus, III.fázisú vizsgálat (UNITI-Jr) időközi analízisében, egy 52hétig tartó kezelésen keresztül (8hetes indukciós és 44hetes fenntartó kezelés). A vizsgálatban résztvevő betegek vagy nem reagáltak adekvát módona Crohn-betegség korábbi biológiai terápiájára vagy konvencionális kezelésére, vagy nem tolerálták ezeket. A vizsgálat részét képezte egy megközelítőleg 6mg/ttkg egyszeri intravénás dózisúusztekinumabbal végzett, nyílt elrendezésű indukciós kezelés (lásd 4.2pont), amit randomizált, kettős vak, 90mg usztekinumabbal végzett, subcutan fenntartó kezelés követett, amit vagy 8hetenként vagy 12hetenként adtak.

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a klinikai remisszió volt a 8.indukcióshéten (meghatározása szerint a PCDAI-pontszám ≤10). A klinikai remissziót elért betegek aránya 52,1% volt (25/48), és ez hasonló a felnőtteknél usztekinumabbal végzett III.fázisú vizsgálatokban megfigyelttel.

Klinikai válaszreakciót már a 3.héten megfigyeltek. A 8.héten klinikai válaszreakciót adó betegek aránya (meghatározása szerint a kiindulási PCDAI-pontszám legalább 12,5 ponttal való csökkenése, ahol aPCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at)93,8% volt (45/48).

A 8.táblázat a másodlagos végpontok elemzéseit mutatja a 44hetes fenntartó kezelésen keresztül.

8.táblázat: A másodlagos végpontok összefoglalása a 44hetes fenntartó kezelésen keresztül

8hetenként 12hetenként A betegek száma

90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

N=23 N=25 N=48

* Klinikai remisszió 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) Kortikoszteroid nélküli klinikai 43,5% (10/23) 60,0% (15/25) 52,1% (25/48) § remisszió Klinikai remisszió azoknál a 64,3% (9/14) 54,5% (6/11) 60,0% (15/25) betegeknél, akik klinikai remisszióban voltak a * 8.indukcióshéten † Klinikai válaszreakció 52,2% (12/23) 60,0% (15/25) 56,3% (27/48) £ Endoszkópos válaszreakció 22,7% (5/22) 28,0% (7/25) 25,5% (12/47)

Aklinikai remissziómeghatározása:PCDAI-pontszám ≤10pont.

§ Akortikoszteroid nélküli klinikai remisszió meghatározása: PCDAI-pontszám ≤10pont, és a beteg a 44hetes fenntartó kezelés előtt legalább 90nappal nem kap kortikoszteroidokat.

† A klinikai válaszreakció meghatározása:a kiindulási PCDAI-pontszám legalább 12,5ponttal való csökkenése, ahol a PCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at. £ Az endoszkópos válaszreakció meghatározása:a SES-CD-pontszám ≥50%-os csökkenése,vagy a SES-CD-pontszám ≤2,azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási SES-CD-pontszám ≥3.

Adagolási gyakoriság módosítása Azok a betegek, akik beléptek a fenntartó kezelési rendbe, és a PCDAI pontszám alapján a válaszreakcióelvesztését (loss of response–LOR) tapasztalták, alkalmasakvoltak a dózismódosításra. A betegeket vagy a 12hetenkénti kezelésről 8hetenkéntire váltották át vagy maradtak a 8hetenkénti kezelésen (sham adjustment–színlelt módosítás).Kétbeteg adagját a rövidebb adagolási intervallumhoz igazították.Ezeknél a betegeknél klinikai remissziót értek el a betegek 100%-ánál (2/2) 8héttel a dózismódosítás után.

Az indukciós adagolási rend és mindkét fenntartó adagolási rendbiztonságosságiprofilja a legalább 40kg-os gyermek-és serdülőpopulációban hasonló,mint a Crohn-betegségben szenvedő felnőtt populációban megállapított(lásd 4.8pont).

Szérum és faecalis gyulladásos biológiai markerek A fenntartó kezelés 44.hetén a C-reaktív protein (CRP) kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása -11,17mg/l (24,159),a széklet kalprotektin koncentrációké pedig-538,2mg/kg (1271,33) volt.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség Az 52.hét után az IMPACT-III összpontszám és minden részterület(bélrendszeri tünetek, fáradtsággal összefüggő szisztémás tünetek és jóllét) klinikailag jelentős javulást mutatott.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A javasolt intravénás indukciós dózis után az usztekinumab medián szérum csúcskoncentrációját 1órával az infúzió után figyelték meg, ami 126,1mikrogramm/ml volta Crohn-betegségben szenvedő betegeknél és 127,0mikrogramm/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél.

Eloszlás Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83ml/kg között változott.

Biotranszformáció Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.

Elimináció Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34ml/nap/ttkg között változott. Psoriasisos,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedőbetegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3hétvolt, 15és 32nap között változva.

Dózislinearitás Az usztekinumabszisztémás expozíciója (Cmaxés AUC) hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09mg/ttkg-tól 4,5mg/ttkg-ig terjedő dózisok után.

Különlegesbetegcsoportok Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese-vagy májfunkciójú betegek esetén. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az intravénás usztekinumabbal idősekvagy 40kg-nál kisebb testtömegűgyermekek és serdülők körében.

A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél azusztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérumalbuminszint, a CRP, a sikertelen TNFantagonista-kezelésistátusz, a nemi hovatartozás, a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai), valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ±20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása.

A CYP450-enzimek szabályozása Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitrovizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd4.5pont).

EgyI.fázisú, nyílt, gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot (CNTO1275CRD1003 vizsgálat) végeztek az usztekinumabnak a citokróm P450 enzimaktivitásokra gyakorolthatásának értékelésére aktív Crohnbetegségben szenvedő betegeknél (n=18), indukciós és fenntartó adagolástkövetően. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CYP2C9szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenvedő betegeknél usztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5pont).

Gyermekek és serdülők A javasolt, testtömegen alapuló dózissal kezelt,Crohn-betegségben szenvedő, legalább 40kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknélaz usztekinumab szérumkoncentrációjaáltalában hasonló volt, mint ami a testtömegalapú felnőttdózissalkezelt, Crohn-betegségben szenvedő felnőtt populációban volt mérhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési-és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a biztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat(pl. szervtoxicitás) nem várható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési-és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem fejlődési rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitestanalógot használva egereknél nem észleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

Állatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több mint 100-szorosát okoztákmajmokban.

Usztekinumabbal,megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitest-modellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

EDTA-dinátriumsó-dihidrát(E385) L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát L-metionin

poliszorbát 80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.A STELARA-t kizárólag 9mg/ml-es(0,9%-os) nátrium-klorid oldattal lehet hígítani. A STELARA-t nem szabadegyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel együtt beadni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év Nem fagyasztható!

Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 15°C–25°C-on 8órán át bizonyítottan fennmarad.

Mikrobiológiai szempontból, hacsak a hígítás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

26mloldat bevont butil gumidugóval lezárt, 30ml-es I.típusú injekciós üvegben. A STELARA 1injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A STELARA injekciós üvegben található oldatot nem szabad felrázni. Azalkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta, színtelen-halványsárga. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne.

Hígítás A STELARA oldatos infúzióhoz való koncentrátumot aszeptikus technikát alkalmazó egészségügyi szakembernek kell hígítania és elkészítenie.

1. A beteg testtömege alapján számítsa ki a dózist és a szükséges STELARA injekciós üvegek számát (lásd 4.2pont, 1.táblázat). A 26ml-es STELARA injekciós üveg 130mg usztekinumabot tartalmaz. Kizárólag teljes injekciós üveg STELARA-t használjon. 2. Szívjon ki a 250ml-es infúziós zsákból a beadandó STELARA térfogatával azonos térfogatú, 9mg/ml-es (0,9%-os)nátrium-klorid oldatot, és azt öntse ki (a szükséges számú STELARA injekciós üvegek mindegyikének megfelelően öntsön ki 26ml nátrium-klorid oldatot, 2injekciós üveghez: öntsön ki 52ml-t, 3injekciós üveghez: öntsön ki 78ml-t, 4injekciós üveghez: öntsön ki 104ml-t).

3. Szívjon ki 26ml STELARA-t a szükséges számú injekciós üveg mindegyikéből, és fecskendezze be a 250ml-es infúziós zsákba. Az infúziós zsákban lévő végső térfogatnak 250ml-nek kell lennie. Óvatosan keverje össze. 4. A beadás előtt nézze meg a hígított oldatot. Ne használja fel, ha látható, nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy idegen részecskék észlelhetők benne. 5. A hígított oldatot legalább egy órás időtartam alatt adja be. Hígítás után az infúzió beadásának az infúziós zsákban történőhígítást követő nyolc órán belülbe kell fejeződnie. 6. Kizárólag steril, pirogénmentes, alacsony proteinkötő képességű, beépített infúziós filtert (pórusméret 0,2mikrométer) tartalmazó infúziós szereléket használjon. 7. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel, és bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/494/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. január 16. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

STELARA 45mgoldatos injekció STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

STELARA 45mg oldatos injekció 45mgusztekinumabot tartalmaz 0,5ml koncentrátumot tartalmazóinjekciós üvegenként.

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 45mg usztekinumabot tartalmaz 0,5ml koncentrátumot tartalmazóelőretöltött fecskendőnként.

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 90mg usztekinumabot tartalmaz 1ml koncentrátumot tartalmazóelőretöltött fecskendőnként.

Az usztekinumab egér myeloma sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, interleukin-(IL)12/23-mal szembeni,teljes mértékben humán IgG1κ monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

STELARA 45mg oldatos injekció Oldatos injekció.

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Oldatos injekció.

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Oldatos injekció.

Tiszta-enyhén opálos, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis

A STELARA közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javasolt felnőtteknek, akik más szisztémás terápiákra –beleértve a ciklosporint, metotrexátot(MTX)vagyPUVA-t (psoralen és ultraibolyaA) –nem reagáltak vagy akiknél az ellenjavallt vagy akik azt nem tolerálják (lásd 5.1pont).

Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa

A STELARA közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 6éves és idősebb gyermekeknélés serdülőknél, akiknél a betegség más, szisztémás terápiával vagy fototerápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy akik nem tolerálják azokat(lásd 5.1pont).

Arthritis psoriatica (PsA)

A STELARA önmagában vagy MTX-tal kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőttbetegeknél, amikoregy előző, nem biológiai,betegséget befolyásolórheumaellenes szerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug;DMARD) végzett terápiára adottválasz elégtelen volt (lásd 5.1pont).

Crohn-betegségfelnőtteknél

A STELARA olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvátválaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFαantagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Crohn-betegséggyermekeknél és serdülőknél

A STELARA olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő, legalább 40kg-os testtömegű gyermekek és serdülőkkezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy biológiai terápiára, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Colitis ulcerosa

4.2 Adagolás és alkalmazás

A STELARA alkalmazása a STELARA indikációinak megfelelő betegségek diagnózisában és kezelésében jártas orvosokirányítása és felügyelete mellett javasolt.

Adagolás

Plakkos psoriasis ASTELARA ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45mgsubcutan adva, melyet egy 45mg-os dóziskövet 4héttel később, majd 12hetente.

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28.hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása.

100kg-ot meghaladó testtömegűbetegek A 100kg-ot meghaladó testtömegűbetegek kezdő dózisa 90mgsubcutan adva, melyet egy 90mg-os dóziskövet 4héttel később, majd 12hetente. Ezeknél a betegeknél a 45mg-os dózis is hatásosnak bizonyult. Mindamellett 90mgnagyobb hatásosságot eredményezett (lásd 5.1pont, 4.táblázat).

Arthritis psoriatica (PsA) A STELARA ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45mgsubcutan adva, melyet egy 45mg-os dóziskövet 4héttel később, majd 12hetente. Alternatívaként a 100kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél 90mgalkalmazható.

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28.hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása.

Idősek (≥65év) Nincs szükség adózismódosítására időseknél(lásd 4.4pont).

Vese-és májkárosodás A STELARA-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.

Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa(6éves és idősebbbetegek) A STELARA testtömegen alapulójavasolt dózisa alább kerül bemutatásra (1. és 2.táblázat). A STELARA-t a 0. és a 4.héten, majd azt követően 12hetente kell alkalmazni.

1.táblázat A STELARA javasolt dózisa gyermekeknél és serdülőknélpsoriasisban

A testtömeg az adagolás időpontjában Javasolt dózis

<60kg 0,75mg/ttkg ≥60–≤100kg 45mg >100kg 90mg

A 60kg-nál kisebb testtömegű betegeknél az injekció térfogatának (ml) kiszámításához az alábbi képletet kell alkalmazni: testtömeg (kg) × 0,0083 (ml/kg) vagy lásd a 2.táblázatot. A számított térfogatot a legközelebbi 0,01ml-re kell kerekíteni, és egy 1ml-es, osztással ellátott fecskendővel kell beadni. Azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akiknek a teljes, 45mg-os dózisnál kevesebbet kell kapniuk, 45mg-os injekciós üveg áll rendelkezésre.

2.táblázat A STELARA-injekció térfogata a <60kg-os, psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A testtömeg az adagolás

Dózis(mg) Az injekció térfogata (ml)

időpontjában (kg)

15	11,3	0,12
16	12,0	0,13
17	12,8	0,14
18	13,5	0,15
19	14,3	0,16
20	15,0	0,17
21	15,8	0,17
22	16,5	0,18
23	17,3	0,19
24	18,0	0,20
25	18,8	0,21
26	19,5	0,22
27	20,3	0,22
28	21,0	0,23
29	21,8	0,24
30	22,5	0,25
31	23,3	0,26
32	24,0	0,27
33	24,8	0,27
34	25,5	0,28
35	26,3	0,29
36	27,0	0,30
37	27,8	0,31
38	28,5	0,32
39	29,3	0,32
40	30,0	0,33
41	30,8	0,34
42	31,5	0,35
43	32,3	0,36
44	33,0	0,37
45	33,8	0,37

46	34,5	0,38
47	35,3	0,39
48	36,0	0,40
49	36,8	0,41
50	37,5	0,42
51	38,3	0,42
52	39,0	0,43
53	39,8	0,44
54	40,5	0,45
55	41,3	0,46
56	42,0	0,46
57	42,8	0,47
58	43,5	0,48
59	44,3	0,49

A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik a legfeljebb 28hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót.

Felnőttek Crohn-betegségés colitis ulcerosa A terápiás rezsimben a STELARA első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az alkalmazandó intravénás adagolási rendet lásd a STELARA 130mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előírásának 4.2pontjában.

A STELARA 90mg első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8.héten kell megtörténjen. Ezt követően 12hetenkénti adagolás javasolt.

Azok a betegek, akik nem mutattak adekvát válaszreakciót az első subcutan dózist követő 8.héten, ebben az időpontban kaphatnak egy második subcutan dózisist (lásd 5.1pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a 12hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos lehet az adagolási gyakoriság 8hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1pont, 5.2pont).

A betegeknélezt követően –a klinikai megítélésnek megfelelően –8hetenkéntivagy 12hetenkénti adagolás alkalmazható (lásd 5.1pont).

A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16héttel az intravénás indukciós dózis után, vagy a 8hetenkénti fenntartó adagolásra történő átállítás után 16héttel nem mutatnak a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot.

A STELARA-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a STELARA-kezelésre, a kortikoszteroidok dózisa csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

Ha Crohn-betegségbenvagy colitis ulcerosában a kezelés megszakításra kerül, a kezelés 8hetenkénti subcutan adagolással történő újrekezdése biztonságos és hatásos.

Idősek (≥65 év) Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4pont).

Vese-és májkárosodás A STELARA-t ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Gyermekek és serdülők Crohn-betegség gyermekeknél és serdülőknél (legalább 40kg-os testtömegű betegek) A terápiás rezsimben a STELARA első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az intravénás adagolási rendszerinti adagolástlásd a STELARA 130mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előírásának 4.2pontjában.

A STELARA 90mg első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8.héten kell megtörténjen. Ezt követően 12hetenkénti adagolás javasolt.

Azoknaka betegeknek, akiknél a 12hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, kedvezőbblehet az adagolási gyakoriság 8hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1 és 5.2pont).

A betegeknélezt követően –a klinikai megítélésnek megfelelően –8hetenkéntivagy 12hetenkénti adagolás alkalmazható (lásd 5.1pont).

Mérlegelni kell akezelés leállításátazoknál a betegeknél, akiknélaz iv. adottindukciós dózis után 16héttel vagy a dózismódosítás után 16héttel nem mutatkozik kedvező terápiás hatás.

A STELARA-kezelés alatt az immunmodulátorok, az 5-aminoszalicilát (5-ASA) vegyületek, antibiotikumok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a STELARA-kezelésre, ezeknek agyógyszereknek az adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

Az alkalmazás módja A STELARA 45mg injekciós üvegek vagy45mg és 90mgelőretöltött fecskendők kizárólag subcutan injekcióként adhatók.Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a bőr psoriasisos területeit kerülni kell.

Amennyiben az orvos alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő oktatása után a betegek vagy a gondozóikis beadhatják a STELARA injekciót. Azonban az orvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodni kell. A betegeket vagy a gondozóikatmeg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztató utasításainak megfelelően a STELARA felírtmennyiségét injektálják be maguknak. Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók.

Az elkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezeléssel kapcsolatos különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagávalvagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagávalszembeni túlérzékenység.

Klinikailag jelentős, aktív fertőzés(pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell.

obszervációs vizsgálatsorán,a STELARA-t kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás-és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8pont).

Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (példáulatípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, a legionella-pneumoniárólés nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (példáulherpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (példáulaz ocularis toxoplasmosisról)számoltak be.

A STELARA-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. A STELARA-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3pont). A STELARA alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis-fertőzés kezelését. A STELARA-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. A STELARA-t kapó betegeket –a kezelés alatt és után –szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelekés tünetek esetleges megjelenése miatt.

Rosszindulatú daganatok Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálatsoránSTELARA-t kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8pont).A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál apsoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek.

Minden betegnélmonitorozni kell a bőrrák megjelenését, különöstekintettel azokra,akik60évnél idősebbek, akiknek azanamnézisébenhosszútávú immunszuppresszív terápiavagy PUVA-kezelés szerepel(lásd 4.8pont).

Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók Szisztémás A forgalomba hozataltkövetőalkalmazás soránsúlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezeléstkell kezdeni és a STELARA alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8pont).

Légzőrendszeri Allergiás alveolitis,eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumoniaeseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezésétkövetően végzett alkalmazás során. A klinikai megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódóhospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását,és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. Ha a fertőzés ki van zárva,és a diagnózis igazolt,az usztekinumabot abba kell hagyni,és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8pont).

Cardiovascularis események Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálatsorán,aSTELARA-val kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. A STELARA-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.

Latex-érzékenység A STELARA előretöltött fecskendő fecskendőjén lévő tűvédő kupak száraz természetes gumiból készült (ez egy latex származék), ami a latexre érzékeny egyéneknél allergiás reakciókat okozhat.

Védőoltások Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin BCG) STELARA-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. STELARA-t kapó betegekeseténnem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozóttartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a STELARA-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni,immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.

Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

STELARA-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat.

A hosszútávú STELARA-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1pont).

Egyidejű immunszuppresszív terápia Psoriasisvizsgálatokban aSTELARA biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban –beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát –nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazásabefolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát.A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát.Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a STELARA egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5pont).

Immunterápia A STELARA-t nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak.Nem ismert, hogy a STELARA befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.

Súlyos bőrjelenségek Psoriasisban szenvedő betegeknélusztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriaticafejlődhet ki, a tünetek klinikailagmegkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriaticavagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciótfeltételeznek, a STELARA-kezelést abba kell hagyni.

Lupusszal társuló elváltozások Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisátmegerősítik, az usztekinumabalkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Különlegesbetegcsoportok Idősek (≥65év) A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkbanSTELARA-t kapó 65éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.

Poliszorbát80 A STELARA 0,04mg(90mg/1,0ml) vagy 0,02mg (45mg/0,5ml) poliszorbát80-at (E433) tartalmaz adagolási egységenként, ami megfelel 0,04mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható a STELARA-val egyidejűleg.

Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban,vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

A III.fázisúvizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseineksorán vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100beteget (a vizsgált populáció >5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában.Az arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprinés orális kortikoszteroidok vagyaz arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknélaz anti-TNFα hatóanyagok korábbiexpozíciójavagy biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknélnem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára.

Psoriasis-vizsgálatokban aSTELARA biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban –beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát(lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 15hétig azt követően.

Terhesség A STELARA-expozíciót követően, ismert kimenetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt a több mint 450terhességet, amelyben az expozíció az első trimeszterben történt, nem utal súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára újszülöttekben.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).

A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott.Elővigyázatosságból a STELARA használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Szoptatás A publikált szakirodalomból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab nagyon kis mennyiségben kiválasztódik azemberianyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15hétre történő leállításáról vagy a STELARA terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valaminta STELARA-terápiaelőnyét az anya szempontjából.

Termékenység Az usztekinumab humán fertilitásragyakorolthatását nem vizsgálták (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A STELARAnem,vagy csak elhanyagolhatómértékben befolyásoljaagépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább ismertetett biztonságossági adatok 6710 (4135psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749Crohn-betegségben és 826colitis ulcerosában szenvedő)betegbevonásával végzett 14,II.fázisú és III.fázisú vizsgálat felnőtt betegeinekusztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább 6hónapos (4577beteg) és a legalább 1éves (3648beteg) STELARA-expozíciók is. 2194, psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedő beteg esetében az expozíció legalább 4év volt, míg 1148, psoriasisbanvagyCrohn-betegségben szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5év volt.

A felnőttkori psoriasisban,arthritispsoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatokból származó,illetvea forgalomba hozatalt követőenszerzett tapasztalatokalapján jelentett mellékhatásokat a 3.táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3.táblázat A mellékhatásokfelsorolása

Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori:felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster, alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, vulvovaginalis mycoticus infekció

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás Nem gyakori: facialis paresis

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori: oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori:orrdugulás Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia Nagyon ritka: organizáló pneumonia*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és	Gyakori: viszketés
tünetei	Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás,acne

Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus erythematosus

A csont-és izomrendszer, valaminta Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, fellépő reakciók fájdalomaz injekció helyén Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot és viszketést), gyengeség

Lásd 4.4pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések Psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábanszenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek aklinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30súlyos fertőzés 930utánkövetési betegévenként) illetve 0,03gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15súlyos fertőzés 434utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4pont).

A psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzettklinikai vizsgálatok kontrollos ésnem kontrollos időszakaiban,melyek 15227betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710beteg esetében,az utánkövetés medián időtartama 1,2évvolt; 1,7éva psoriasissal járó betegségbenvégzettvizsgálatok esetében,0,6év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokés 2,3év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. A fertőzés aránya 0,85utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések –beleértve a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289súlyos fertőzés 15227utánkövetési betegévenként).

Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberculosis.

Rosszindulatú daganatok A psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatokplacebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nemmelanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1beteg 929utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1beteg 434utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,43/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4beteg 929utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2beteg 433utánkövetési betegévenként).

A psoriasisban,és arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban,melyek 15205betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710beteg esetében,azutánkövetés medián időtartama 1,2évvolt; 1,7éva psoriasissal járó betegségbenvégzettvizsgálatok esetében,0,6év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok, és 2,3év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében.15205utánkövetési betegév alatta nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány=0,94[95%-os konfidenciaintervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectaliscarcinomaés az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,46/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69beteg

15165utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs.a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlagospopulációban várt aránnyal(lásd 4.4pont).

Túlérzékenységi reakciók Az usztekinumab psoriasis és arthritis psoriatica klinikai vizsgálatainak kontrollos és nem kontrollos időszakai alatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek <1%-ánál(lásd 4.4pont).

Gyermekekés serdülők 6éves és idősebb, plakkospsoriasisban szenvedő gyermekekés serdülők Az usztekinumab biztonságosságát két III.fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12–17éves, legfeljebb 60hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6–11éves, legfeljebb 56hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez.

Legalább 40kg-os testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekekés serdülők Az usztekinumab biztonságosságát egy I.fázisú és egy III.fázisú vizsgálatban, sorrendben 240héten, illetve 52héten keresztülértékelték közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél vagyserdülőknél. Általánosságban ebben a kohorszban (n=71) a biztonságossági profil hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél korábban végzett vizsgálatokban észlelttel.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC05

Hatásmechanizmus Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12R1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12hözvagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul azIL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorokkomplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki,és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban.Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket,és ösztönzi a CD4+T-sejtek Thelper1(th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a Thelper17-(Th17) útvonalat indukálja.Mindazonáltalaz IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.

Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábana Th1-és Th17-citokinútvonalak megszakításán keresztülkifejtheti klinikai hatásait,melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában.

Immunizálás A Psoriasis Vizsgálat2 (PHOENIX 2) hosszútávú kiterjesztése alatt,a STELARA-val legalább 3,5évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásankezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid,mindatetanus vakcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus-és tetanusz-ellenes antitest-szint,és az antitest-titerek azonosak voltak a STELARA-val kezelt és a kontroll betegeknél.

Klinikai hatásosság

Plakkos psoriasis (felnőttek) Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban, 1996betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az értékelő számára vak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az etanercepttel olyan,közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik ciklosporinra, MTX-ravagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálták vagy akiknél azokellenjavalltak voltak.

Az 1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 1) 766beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45mg-os vagy 90mg-os dózist kaptak a 0. és a 4.héten, ezt követően ugyanazt a dózist 12hetente. A 0. és 4.hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16.héten, majd ezt követően 12hetente usztekinumabot kapjanak (45mgvagy 90mg). Az eredetileg usztekinumab-kezelésre randomizált betegeket, akik elérték a Psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index -PASI) szerinti 75-ös választ (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a 40.héten is újrarandomizálták, hogy 12hetente usztekinumabot vagy placebót kapjanak (azaz a terápia megvonása). A 40.héten placebokezelésre újrarandomizált betegeknél újrakezdték az usztekinumabot az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40.heti PASI-javulásuk legalább 50%-os csökkenését tapasztalták. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 76hétig követtek.

A 2. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230beteget értékelt. Ezen betegek 61%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45mgvagy 90mg-os dózist kaptak a 0. és a 4.héten, majd egy további dózist a 16.héten. A 0. és 4.hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16.héten usztekinumabot kapjanak (45mgvagy 90mg). A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52hétig követtek.

valamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12-hetes, aktív kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50mghetente kétszer), illetve a 0. és 4.héten adott 45mgvagy 90mgusztekinumabra randomizálták.

Az 1. és 2.számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián kiindulási testfelület (Body Surface Area -BSA)≥20és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index -DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek egyharmadának (az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2.számú Psoriasis Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja.A3.számú Psoriasis Vizsgálatbanis a betegség hasonló súlyosságát észlelték.

Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól számítva a 12.héten PASI75-ös választ értek el (lásd 4. és 5.táblázat).

4.táblázat A klinikai válasz összesítése az 1. és 2.számú Psoriasis Vizsgálatokban (PHOENIX 1, PHOENIX 2) 12.hét 28.hét 2dózis(0. és 4.héten) 3dózis(0., 4. és 16.héten) PBO 45mg 90mg 45mg 90mg

1.számú Psoriasis

Vizsgálat

Randomizált betegek 255 255 256 250 243 száma a a PASI50-es válasz N (%) 26 (10%) 213 (84%) 220 (86%) 228 (91%) 234 (96%) a a PASI75-ös válasz N (%) 8 (3%) 171 (67%) 170 (66%) 178 (71%) 191 (79%) a a PASI90-es válasz N (%) 5 (2%) 106 (42%) 94 (37%) 123 (49%) 135 (56%) b PGA tisztult vagy a a 10 (4%) 151 (59%) 156 (61%) 146 (58%) 160 (66%) minimális N (%) ≤100kg-os betegek 166 168 164 164 153 száma PASI75-ös válasz N 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) (%) >100kg-os betegek 89 87 92 86 90 száma PASI75-ös válasz N 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) (%)

2.számú Psoriasis

Vizsgálat

Randomizált betegek 410 409 411 397 400 száma a a PASI50-esválasz N (%) 41 (10%) 342 (84%) 367 (89%) 369 (93%) 380 (95%) a a PASI75-ösválasz N (%) 15 (4%) 273 (67%) 311 (76%) 276 (70%) 314 (79%) a a PASI90-esválasz N (%) 3 (1%) 173 (42%) 209 (51%) 178 (45%) 217 (54%) b PGA tisztult vagy a a 18 (4%) 277 (68%) 300 (73%) 241 (61%) 279 (70%) minimális N (%) ≤100kg-os betegek 290 297 289 287 280 száma PASI75-ös válasz N 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) (%) >100kg-os betegek 120 112 121 110 119 száma PASI75-ös válasz N 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) (%)

a p<0,001 45mgvagy 90mgusztekinumabra vonatkozóan, placebóval (PBO) összehasonlítva. b PGA=Physician Global Assessment / Az orvos globális értékelése

5.táblázat A 12.heti klinikai válasz összesítése a 3.számú Psoriasis Vizsgálatban (ACCEPT)

3.számú Psoriasis Vizsgálat

Etanercept Usztekinumab 24dózis 2dózis(0. és 4.héten) (50mgheti kétszer) 45mg 90mg Randomizált betegek száma 347 209 347 a PASI50-es válaszN (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%) b a PASI75-ös válasz N (%) 197 (57%) 141 (67%) 256 (74%) a a PASI90-es válasz N (%) 80 (23%) 76 (36%) 155 (45%) a a PGA tisztult vagy minimális N (%) 170 (49%) 136 (65%) 245 (71%) ≤100kg-os betegek száma 251 151 244 PASI75-ös válasz N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) >100kg-os betegek száma 96 58 103 PASI75-ös válasz N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p<0,001 45mgvagy 90mgusztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva. b p=0,012 45mgusztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva.

Az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p<0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52.hét)a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 63%-ával (p<0,001) szemben. A 18.hónapban (76.hét)a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására)újrarandomizált betegek 19%-ával szemben.A harmadik évben (148.hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 82%-a adottPASI75-választ.Az ötödik évben (244.hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 80%-a adott PASI75-választ.

A placebóra újrarandomizált és a PASI-javulás ≥50%-os csökkenése után az eredeti usztekinumab kezelési sémát újra kezdő betegek 85%-a érte el a 75-ös PASI választ a terápia újrakezdését követő 12héten belül.

Az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban a 2. és a 12.héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, szignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval szemben.A javulás 28héten át fennmaradt. Hasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2.számú Psoriasis Vizsgálatban a 4. és 12.héten, ami 24héten át fennmaradt. Az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a köröm psoriasisban (Nail Psoriasis Severity Index -Körömpsoriasis súlyossági index), az SF-36 fizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben ésa Viszketés vizuális analóg skálában (Visual Analogue Scale -VAS). A 2.számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a Kórházi szorongás és depresszió skálában (Hospital Anxiety and Depression Scale -HADS) és a Munkaképesség korlátozottságra vonatkozó kérdőívben (Work Limitations Questionnaire - WLQ).

Arthritis psoriatica (PsA) (felnőttek) Az usztekinumabról kimutatták, hogy javítja az aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél abetegség okoztajeleketés tüneteket, a fizikálisfunkciókatés egészséggel kapcsolatos életminőségétés csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét.

diagnózisuk volt. A PsA minden altípusában szenvedő beteg bevonásra került,beleértve a bizonyított rheumatoid csomók nélküli polyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó spondylitist (28%), aszimmetrikus perifériás arthritist (21%), disztális interphalangeális érintettséget(12%) és arthritis mutilanst(0,5%). Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának ill. 40%-ának volt enthesitise,illetvedactylitise a kiindulási állapotban. Abetegeket a 0. és 4.héten majd ezt követően minden 12.héten (12hetente) adagolt,subcutan usztekinumab 45mg, 90mgvagy placebo kezelésre randomizálták. A betegek kb. 50%-a folytatta stabil dózisban (≤25mg/hét) a MTX-ot.

Az 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMITI) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMITII)a betegek 80%-át,illetve86%-át kezelték előzőleg DMARDszerekkel.Az 1-es számú vizsgálatban az anti tumor nekrózis faktor (TNF)α hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es számú vizsgálatban a betegek többségét (58%;n=180)kezelték korábban egy vagy több anti-TNFα hatóanyaggal,ezenbetegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő intolerancia miattabbahagyták az anti-TNFα kezelést.

Jelek és tünetek Az usztekinumabbal való kezelésa placebóhoz képesta 24.héten a betegségaktivitás mérőszámainak szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology;ACR) kritériumai szerint ACR20választ elért betegek százaléka volt a 24.héten. A főbb hatásossági eredményeketaz alábbi,6.táblázatmutatja be.

6.táblázat Az 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú vizsgálatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24.héten.

1-es számú arthritis psoriatica 2-es számú arthritis psoriatica

vizsgálat vizsgálat

PBO 45mg 90mg PBO 45mg 90mg

Randomizált betegek

206 205 204 104 103 105

száma

47 87 101 21 45 46 ACR20 válasz, N (%) a a a a (23%) (42%) (50%) (20%) (44%) (44%) 51 57 18 24 ACR50 válasz, N (%) 18 (9%) a 7 (7%) a b a (25%) (28%) (17%) (23%) 25 29 c c ACR70 válasz, N (%) 5 (2%) a 3 (3%) 7 (7%) 9 (9%) a (12%) (14%) d ≥3% BSA -val rendelkező 146 145 149 80 80 81 betegek száma 16 83 93 41 45 PASI75 válasz, N (%) a 4 (5%) a a a (11%) (57%) (62%) (51%) (56%) 60 65 24 36 PASI90 válasz, N (%) a a a a 4 (3%) (41%) (44%) 3 (4%) (30%) (44%) Összevont PASI75 és 40 62 24 31 8 (5%) a 2 (3%) a a a ACR20 válasz, N (%) (28%) (42%) (30%) (38%)

≤100kgtesttömegű

154 153 154 74 74 73

betegek száma

39 17 ACR20 válasz, N (%) 67 (44%) 78 (51%) 32 (43%) 34 (47%) (25%) (23%) d ≥3% BSA -val rendelkező 105 105 111 54 58 57 betegek száma 14 PASI75 válasz, N (%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) (13%)

>100kgtesttömegű

52 52 50 30 29 31

betegek száma

ACR20 válasz, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)

d ≥3% BSA -val rendelkező 41 40 38 26 22 24 betegek száma PASI75 válasz, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p<0,001 b p<0,05 c p=NS d ≥3% BSA psoriasis bőrérintettséggel rendelkező betegek száma akiindulási állapotban

Az ACR20, 50 és70válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52.hétig (1-es és 2-es PsA Vizsgálat)és a 100.hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100.héten elért ACR20 válasz 57%volta 45mg, és64%volta90mgesetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52.héten elért ACR20 válasz 47%volta 45mg, és48%volta90mgesetén.

Egymódosított PsA válaszadási kritériumra (PsARC) adott választ elérő betegek aránya ugyancsak magasabb volt a 24.héten az usztekinumab csoportokban, minta placeboesetén. A PsARC válaszok az 52. és 100.hétigfennmaradtak. Az elsődlegesen perifériás arthritisszel járóspondylitisben szenvedő, usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb aránya mutatott 50%-osés 70%-osjavulást a 24.hétena Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értékében, aplacebóval összehasonlítva.

Az usztekinumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak az egyidejűleg MTX-ot kapó és nem kapó betegek esetében, és az 52. és 100.hétigfennmaradtak. A korábban anti-TNFα hatóanyagokkal kezelt, usztekinumabot kapó betegek nagyobb mértékű választ értek el a 24.héten, mint a placebót kapók (az ACR20válasz a 24.héten 45mgés 90mgesetében 37% és 34% volt a placebóval összehasonlítva 15%; p<0,05), és a válaszok az 52.hétigfennmaradtak.

Az 1-es számú PsA Vizsgálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő betegeknél a placebóhoz képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24.héten az enthesitis és dactylitis értékben az usztekinumab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis értékben szignifikáns javulás, a dactylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem szignifikáns) volt megfigyelhető a 24.héten az usztekinumab 90mgcsoportban,a placebóval összehasonlítva.Az enthesitis érték ésa dactylitis értékjavulásai az 52. és 100.hétigfennmaradtak.

Radiológiaiválasz A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a kéz distalis interphalangealis ízületeinek hozzáadásával,a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharp(vdH-S pontszám)összpontszámban mért változásban voltkifejezve,a kiindulási állapothoz hasonlítva.Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban szereplő 927betegadatainak egyesítésével egy előre meghatározott integrált elemzést végeztek.Az usztekinumab a szerkezeti károsodás progressziójasebességénekplacebóhozviszonyított, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta,melyet a módosított vdH-S összpontszámának a kiindulási állapottól a 24.hétig történő változásában mértek (az átlagos± SD pontszám 0,97±3,85 volt a placebo csoportban,összehasonlítva a0,40±2,11és 0,39±2,40,a 45mgusztekinumab (p<0,05) és a 90mgcsoportban (p<0,001) mért értékekkel).Ez a hatás az 1-es számú PsA vizsgálat hozadéka. A hatástbizonyítottnak tekintikfüggetlenül az egyidejű MTX alkalmazástól,és az 52. (integrált elemzés) és a 100.hétig (1-es számú PsA vizsgálat)fennmaradt.

Fizikális funkcióés egészséggel kapcsolatos életminőség Az usztekinumabbalkezelt betegek szignifikáns javulást mutattak az egészségi állapotot értékelő funkcióvesztési index (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire;HAQ-DI) által értékelt fizikális működésben a 24.héten. A kiindulási állapothoz viszonyított HAQ-DI pontszám klinikailag jelentős, ≥0,3pontos javulásátelérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt a 24.héten az usztekinumab csoportokban, minta placebomellett. A HAQ-DI pontszámban a kiindulási állapothoz képest mért javulás az 52. és 100.hétigfennmaradt. A 24.hétenjelentősen javultak a DLQI-pontszámokaz usztekinumab csoportokban,a placebóhoz képest,és az 52. és 100.hétigfennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálatbana 24.héten a placebóhoz képestjelentősenjavultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy –Fatigue; FACIT-F) pontszámokaz usztekinumab csoportokban. A

fáradékonyságklinikailag jelentősjavulását (4ponta FACIT-F-ben) elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, minta placebomellett.A FACIT pontszámokban mért javulások az 52.hétigfennmaradtak.

Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség minden gyermek és serdülő korosztálynálhalasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás arthritisesetén(lásd 4.2pont, gyermekeknél és serdülőknéltörténőalkalmazásra vonatkozó információk).

Gyermekeknélés serdülőknéljelentkezőplakkos psoriasis Kimutatták, hogy az usztekinumab a 6éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél javítja a jeleketés tüneteket, valamint az egészségi állapottal összefüggő életminőséget.

Gyermekek és serdülők (12–17évesek) Az usztekinumab hatásosságát 110, 12-17éves, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták egy multicentrikus, III.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CADMUS). A betegek subcutan injekcióban random módon kaptak vagy placebót(n=37), vagy az usztekinumab javasolt dózisát (lásd 4.2pont; n=36) vagy az usztekinumab javasolt dózisának felét (n=37) a 0. és a 4.héten, amit 12hetenkénti adagolás követett. A 12.héten a placebóval kezelt betegek keresztezett elrendezésben usztekinumabot kaptak.

Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ≥12, a PGA ≥3, valamint a testfelszín legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 60%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknéla 12.hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI75, PASI90, a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index -CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12.hétig bekövetkezett változás, valamint a gyermekek és serdülőkéletminősége mértékét (Paediatric Quality of Life Inventory -PedsQL) mérő skála összpontszámában a vizsgálat megkezdésétől a 12.hétig bekövetkezett változás. A 12.héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség a placebóhoz viszonyítva lényegesen nagyobb mértékű javulást mutatott (7.táblázat).

A hatásosság értékelés érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1), valamint a PASI75-öt elérő betegek aránya a 4.héten végzett, a vizsgálat megkezdése utáni első kontrollvizsgálat időpontjában az usztekinumabbal kezelt csoport és a placebo esetén szétvált, ami a maximumát a 12.héten érte el. A PGA-ban, PASI-ban, CDLQI-ben és PedsQL-ben bekövetkezett javulás az 52.hétig fennmaradt (7.táblázat).

7.táblázat Az elsődlegesés a másodlagos végpontok összefoglalása a 12.héten és az 52.héten

Psoriasis vizsgálat gyermekeknél és serdülőknél (CADMUS)(12–17éves betegek)

12.hét 52.hét

Az usztekinumab Az usztekinumab Placebo javasolt dózisa javasolt dózisa n(%) n(%) n(%) Randomizált betegek 37 36 35

PGA

A PGA lenullázódott (0) a 2 (5,4%) 25 (69,4%) 20 (57,1%) vagy minimális (1) a A PGA lenullázódott (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%) 13 (37,1%)

PASI

a PASI75 reszponderek 4 (10,8%) 29 (80,6%) 28 (80,0%) a PASI90 reszponderek 2 (5,4%) 22 (61,1%) 23 (65,7%)

a PASI100 reszponderek 1 (2,7%) 14 (38,9%) 13 (37,1%)

CDLQI

b c A CDLQI 0 vagy 1 6 (16,2%) 18 (50,0%) 20 (57,1%)

PedsQL

A vizsgálat megkezdésétől e bekövetkezett változás 3,35 (10,04) 8,03 (10,44) 7,26 (10,92) d Átlag (SD) a p<0,001 b CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető a bőrbetegségnek az egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1azt jelzi, hogy nincs hatással a gyermek életminőségére. c p=0,002 d PedsQL: A PedsQL skála összpontszám egy olyan általános, az egészségi állapottal összefüggő életminőség mérésére szolgáló eszköz, amit a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra fejlesztettek ki. A placebocsoport esetén a 12.héten az n=36. e p=0,028

A 12hetes, placebokontrollos időszak alatt mind a javasolt dózissal, mind a javasolt dózisfelével kezelt csoportban a hatásosság az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (sorrendben 69,4% és 67,6%), bár dózis válaszra a magasabb szintű hatásossági kritériumok esetén is volt bizonyíték (pl. PGA lenullázódott (0), PASI90). A 12.hét után a hatásosság általában nagyobb volt, és jobban fennmaradt a javasolt dózissal kezelt csoportban, mint a javasolt dózisfelével kezelt csoportban, amelyben minden egyes 12hetes adagolási intervallum vége felé gyakrabban észlelték a hatásosság mérsékelt csökkenését. A javasolt dózisés a javasolt dózisfelének a biztonságossági profilja hasonló volt.

Gyermekek (6-11évesek) Az usztekinumab hatásosságát 44, 6–11éves, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél vizsgálták egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, III.fázisú vizsgálatban (CADMUS Jr.). A betegeket az usztekinumab subcutan injekcióbanadott, javasolt dózisával kezelték (lásd 4.2 pont; n=44) a 0. és a 4.héten, amit 12hetenkénti adagolás követett.

Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI≥12, a PGA≥3, valamint a testfelszín (BSA) legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 43%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 5%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknéla 12.hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, a PASI 90, valamint a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index-CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12.hétig bekövetkezett változás. A 12.héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség klinikailag jelentős javulást mutatott(8.táblázat).

A hatásosság értékeléseérdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 12.hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimalizálódott(1), 77,3% volt. A hatásosságot (definíciója szerint a PGA 0 vagy 1) már a vizsgálat megkezdése utáni első, a 4.héten végzett kontrollvizsgálatkor megfigyelték, és azoknak a betegeknek az aránya, akik 0 vagy 1 PGA-pontszámot értek el, a 16.hétig emelkedett, és az 52.hétig viszonylag stabil maradt. A PGA-ban, PASI-ban és CDLQI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt az 52.hétig (8. táblázat).

8.táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12.héten és az 52.héten

Psoriasis vizsgálat gyermekeknél (CADMUS Jr.) (6–11évesek)

12.hét 52.hét

Az usztekinumab javasolt Az usztekinumab javasolt dózisa dózisa N (%) N (%) Bevont betegek 44 41

PGA

A PGA lenullázódott (0) vagy 34 (77,3%) 31 (75,6%) minimális (1) A PGA lenullázódott (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)

PASI

PASI 75 reszponderek	37 (84,1%)	36 (87,8%)
PASI 90 reszponderek	28 (63,6%)	29 (70,7%)
PASI 100 reszponderek	15 (34,1%)	22 (53,7%)

CDLQI

Azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a (N = 39) (N = 36) CDLQI > 1 A CDLQI 0 vagy 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel a bőrbetegség egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása mérhető a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1azt jelzi, hogy nincs hatás a gyermek életminőségére.

Crohn-betegség Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettősvak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI]pontszám ≥220 és ≤450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52hetes kezelést jelent.

Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6.héten klinikai válaszreakció (a CDAIpontszám ≥100pontos csökkenésével definiált) alakult kiA hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakbanis kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1.táblázat, 4.2pont) vagy a fix dózisú 130mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0.héten történő intravénás adására randomizálták.

A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi, anti-TNF-kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNFα kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFαkezelésre.

hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.

9.táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1-és UNITI-2-vizsgálatban

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Az Placebo Az

N=247 usztekinumab N=209 usztekinumab

javasolt dózisa javasolt dózisa

N=249 N=209

a a Klinikai remisszió, 8.hét 18 (7,3%) 52 (20,9%) 41 (19,6%) 84 (40,2%) b a Klinikai válaszreakció 53 (21,5%) 84 (33,7%) 60 (28,7%) 116 (55,5%) (100pont), 6.hét a a Klinikai válaszreakció 50 (20,2%) 94 (37,8%) 67 (32,1%) 121 (57,9%) (100pont), 8.hét b a 70pontos válaszreakció, 3.hét 67 (27,1%) 101 (40,6%) 66 (31,6%) 106 (50,7%) b a 70pontos válaszreakció, 6.hét 75 (30,4%) 109 (43,8%) 81 (38,8%) 135 (64,6%) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám <150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAIpontszám legalább 100pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás A 70pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70pontos csökkenése

Az anti-TNFα sikertelensége

** A konvencionális kezelés sikertelensége a p<0,001 b p<0,01

A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388olyan beteget értékeltek, akik100pontos klinikai válaszreakciót értekel a 8.héten, a UNITI-1-és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44hétig tartó, 8hetenkénti 90mg usztekinumab, 12hetenkénti 90mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2pontjában).

10.táblázat:A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban (44hét., 52.hét az indukciós dózis elkezdésétől)

Placebo* 8hetenként 12hetenként

90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

† † †

N=131 N=128 N=129

A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám <150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAIpontszám legalább 100pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás.

A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés

kezdetén placebóra randomizáltak. † Azok a betegek, akik 100pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén. ‡ Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem. § Azok a betegek akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra. a p<0,01 b p<0,05 c számszerűen szignifikáns (p<0,05)

Az IM-UNITI -vizsgálatban 129beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis 8hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a≥220 pontos CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥100pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.

Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a UNITI-1-és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8.hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolchéttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a 8hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44.héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.

Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8hetenként 90mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az az indukciós infúziót követő 24héten belül megtörtént. Ebből az 51betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb5évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

Endoszkópia A mucosa endoszkópos képét 252olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease–SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetettpontszám, ami5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8.héten egy egyszeriintravénás indukciós dózisután a SES-CDpontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n=155, átlagos változás=-2,8), mint a placebocsoportban (n=97, átlagos változás=-0,7, p=0,012).

A fistula válaszreakciója A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44hétután (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában

bekövetkező, ≥50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11beteg közül csak 5-nél (45,5%).

Colitis ulcerosa Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettősvak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyosvagysúlyos (Mayo-pontszám: 6–12; endoszkópos alpontszám≥2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egy legfeljebb 16hetes kezelés volt, amit egy 44hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó vizsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52hetes terápiát jelentett.

Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgálatok központi értékelésén alapultak.

Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont betegeknél sikertelennekkellett lenniea konvencionális kezelésnek(kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának(egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen voltaka konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem (akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-TNFα-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál sikertelen volt legalább 1 anti-TNFα-kezelés és a vedolizumab.

Az UNIFI-1-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8.héten (11.táblázat). Már a 2.héten, a legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes kontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis vérzést, vagy értek el normális székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a 2.héten szignifikánskülönbségeket észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között.

Kiválasztott végpontok esetén a hatásosság jobb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban (6mg/ttkg), mint a 130mg-os dózisú csoportban, ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt intravénás indukciós dózis.

11.táblázat:Az UNIFI-I-vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összefoglalása (8.hét)

Placebo Az usztekinumab

N=319 javasolt dózisa

N=322

a Klinikai remisszió* 5% 16%

c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 9% (15/158) 19% (29/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 1% (2/161) 13% (21/166) ¥ terápia c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 0% (0/47) 10% (6/58) vedolizumab sikertelen volt § a Klinikai válaszreakció 31% 62% b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 35% (56/158) 67% (104/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 27% (44/161) 57% (95/166) ¥ terápia c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 28% (13/47) 52% (30/58) vedolizumab sikertelen volt † a Nyálkahártya-gyógyulás 14% 27% c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 21% (33/158) 33% (52/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 7% (11/161) 21% (35/166) terápia ‡ b Tünetekkel járó remisszió 23% 45% b Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 8% 21% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás £ Az usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatbanspecifikált, testtömeg alapú adagolási rendet alkalmazták.

Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤2pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb

Az UNIFI-M-vizsgálatban 523olyan beteget értékeltek, akiknél az UNIFI-I-vizsgálatban az usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciót értek el. A betegeket 44hétig tartó, 8hetenkénti 90mg usztekinumab vagy 12hetenkénti 90mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának vagy az előretöltött injekciós toll Alkalmazási előírásának 4.2pontjában).

A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44.héten az usztekinumabbal kezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 12.táblázat).

12.táblázat:A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M-vizsgálatban (44hét, 52hét az indukciós dóziselkezdésétől)

Placebo* 8hetenként 12hetenként

N=175 90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

N=176 N=172

a b Klinikai remisszió** 24% 44% 38% d d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 31% (27/87) 48% (41/85) 49% (50/102) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.

c d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 17% (15/88) 40% (36/91) 23% (16/70) ¥ biológiai terápia e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 15% (4/27) 33% (7/21) 23% (5/22) mind a vedolizumab sikertelen volt a a A klinikai válaszreakció fennmaradása 45% 71% 68% § 44héten keresztül c c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 51% (44/87) 78% (66/85) 77% (78/102) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. a b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 39% (34/88) 65% (59/91) 56% (39/70) ¥ biológiai terápia e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 41% (11/27) 67% (14/21) 50% (11/22) mind a vedolizumab sikertelen volt † a b Nyálkahártya-gyógyulás 29% 51% 44% c A klinikai remisszió fennmaradása 44héten 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) § keresztül € a b Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 23% 42% 38% ǁ c d Tartós remisszió 35% 57% 48% ‡ c d Tünetekkel járó remisszió 45% 68% 62% c d Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 28% 48% 41% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás

Az iv. usztekinumabra adottválaszreakciót követően.

** Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb mint 1. § Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított,≥30%-os és≥3pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez képest≥1ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. ¥ Egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab. † Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. £ Meghatározása szerint a klinikai remisszió 44héten keresztüli fennmaradása olyan betegeket jelent, akik a vizsgálat megkezdésétől a 44.hétig klinikai remisszióban voltak azok közül a betegek közül, akik a fenntartó kezelés megkezdésekor klinikai remisszióban voltak. € Meghatározása szerint akortikoszteroid nélküli klinikai remisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat a 44.héten. ǁ Meghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szerinti remisszió a 44.hét előtti összes kontrollvizsgálat≥80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remisszió az utolsó kontrollvizsgálaton (44.hét). ‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p<0,001 b p<0,05 c Számszerűen szignifikáns (p<0,001) d Számszerűen szignifikáns (p<0,05) e Statisztikailag nem szignifikáns

Az usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorolt kedvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél sikertelenvolt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik primer non-reszponderek voltak a TNFα-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is megfigyelték azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy,korábbi TNFα-antagonista-kezelés és a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó kezelésnek az ebben a csoportban mutatott kedvező hatására vonatkozóan.

közül a betegekközül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javasolt indukciós dózisra randomizáltak, klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért el a 16.héten.

Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a 8.héten, de reagáltak a 16.héten (157beteg), beléptek az UNIFI-M-vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek közül a betegek közül a többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44.héten.

A 220.hétig követett 457beteget (1289,9betegév) magában foglaló biztonságosságielemzés a 44. és 220.hét között a 44.hétig megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt mutatott.

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb 4évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

Endoszkópos normalizálódás Meghatározása szerint az endoszkópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0, és az UNIFI-I-vizsgálatban már a 8.héten megfigyelték. Az UNIFI-M-vizsgálat 44.hetén az usztekinumabbal 12 vagy 8hetenként kezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%-ával.

Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombinált végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyulás és hisztológiai gyógyulás is a 8.héten az UNIFI-I-és a 44.héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A javasolt adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás végpont jelentős javulását mutatták a 8.héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a placebocsoporttal (9%). A 44.héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12hetenkénti (39%) és a 8hetenkénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%).

Az UNIFI-I-vizsgálat 8. hetében az usztekinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az IBDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D VAS, valamint az SF-36 mentális komponens

összefoglalópontszám és az SF-36 fizikális komponens összefoglalópontszám lényegesen nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javulások az usztekinumabbal kezelt betegeknél 44héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M-vizsgálatban.Az egészségi állapottal összefüggő életminőségIBDQ és SF-36 által mért javulása általánosan fennmaradta vizsgálat 200.hétig történő kiterjesztése alatt.

A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavégzés produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű javulását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve a WPAI-GH (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérve.

Az UNIFI-M-vizsgálat 44hete alatt a colitis ulcerosával összefüggő hospitalizáció lényegesen alacsonyabb számát figyelték meg a kombinált usztekinumab-csoport betegeinél (2,0%, 7/348), mint a placebocsoport betegeinél (5,7%, 10/175). A 44hét alatt számszerűen az usztekinumab-csoport betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson, mint a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175).

Immunogenitás Az usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. ACrohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél az usztekinumabellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-éveltársul.Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvalóösszefüggés az ustekinumab-ellenesantitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosában(lásd 4.2pont, gyermekeknél és serdülőknéltörténő alkalmazásra vonatkozó információk).

Crohn-betegséggyermekeknél és serdülőknél Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 48 legalább 40kg-os testtömegű, közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású (a gyermekgyógyászati Crohn-betegség aktivitási index [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index–PCDAI]szerint >30-as pontszámú) Crohn-betegségben szenvedő  gyermek vagy serdülő esetén értékelték, egy multicentrikus, III.fázisú vizsgálat (UNITI-Jr) időközi analízisében, egy 52hétig tartó kezelésen keresztül (8hetes indukciós és 44hetes fenntartó kezelés). A vizsgálatban résztvevő betegek vagy nem reagáltak adekvát módon a Crohn-betegség korábbi biológiai terápiájára vagy konvencionális kezelésére, vagy nem tolerálták ezeket. A vizsgálat részét képezte egy megközelítőleg 6mg/ttkg egyszeri intravénás dózisúusztekinumabbal végzett, nyílt elrendezésű indukciós kezelés (lásd 4.2pont), amit randomizált, kettős vak, 90mg usztekinumabbal végzett, subcutan fenntartó kezelés követett, amit vagy 8hetenként vagy 12hetenként adtak.

Klinikai válaszreakciót már a 3.héten megfigyeltek. A 8.héten klinikai válaszreakciót adó betegek aránya (meghatározása szerint a kiindulási PCDAI-pontszám legalább 12,5 ponttal való csökkenése, ahol a PCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at) 93,8% volt (45/48).

A 13.táblázat a másodlagos végpontok elemzéseit mutatja a 44hetes fenntartó kezelésen keresztül.

13.táblázat:A másodlagos végpontok összefoglalása a 44hetes fenntartó kezelésen keresztül

8hetenként 12hetenként A betegek száma

90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

N=23 N=25 N=48

Aklinikai remisszió meghatározása:PCDAI-pontszám ≤10pont.

§ Akortikoszteroid nélküli klinikai remisszió meghatározása:PCDAI-pontszám ≤10pont, és a beteg a 44hetes fenntartó kezelés előtt legalább 90nappal nem kap kortikoszteroidokat. † A klinikai válaszreakció meghatározása: a kiindulási PCDAI pontszám legalább 12,5ponttal való csökkenése, ahol a PCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at. £ Az endoszkópos válaszreakció meghatározása:a SES-CD-pontszám ≥50%-os csökkenése,vagy a SES-CD-pontszám ≤2,azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási SES-CD-pontszám ≥3.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A maximális szérumkoncentráció elérésének medián ideje (tmax) 8,5nap volt egyszeri 90mgsubcutan alkalmazása után egészséges egyénekben. Psoriasisos betegeknél 45mgvagy 90mgegyszeri subcutan alkalmazását követően az usztekinumab medián tmax-értékei hasonlóak voltak az egészséges egyéneknél megfigyeltekhez.

Psoriasisos betegek esetén egyszeri, subcutan alkalmazást követően az usztekinumab abszolút biohasznosulását 57,2%-ra becsülték.

Eloszlás Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83ml/kg között változott.

Biotranszformáció Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.

Elimináció Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34ml/nap/kg között változott. Psoriasisos,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedőbetegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3hétvolt, 15és 32nap között változva. Egy populációs farmakokinetikai analízisben a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) sorrendben 0,465l/nap, ill. 15,7l volt psoriasisos betegeknél. A nem az usztekinumab CL/F-jére nem volt hatással. A populációs farmakokinetikai analízis az usztekinumabbal szemben antitest pozitivitást mutató betegeknél az usztekinumab magasabb clearance-e felé irányuló tendenciát jelzett.

Dózislinearitás Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmaxés AUC) psoriasisos betegeknél hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09mg/ttkg-tól 4,5mg/ttkg-ig terjedő dózisok vagy egyszeri, subcutan alkalmazott, körülbelül 24mg-tól 240mg-ig terjedő dózisok után.

Egyszeri dózis versustöbbszöri dózisok Az usztekinumab szérumkoncentráció-idő profiljai rendszerint előre kiszámíthatóak voltak egyszeri vagy többszöri dózis subcutan alkalmazásakor. A psoriasisos betegeknél az usztekinumab szérum koncentrációja az egyensúlyi állapotot a 28.hétre érte el a kezdő 0. és 4.heti, subcutan dózisok és az azt követő, 12hetenkénti dózisok után. A medián egyensúlyi koncentráció mélypontja 0,21μg/ml-től 0,26μg/ml-ig (45mg) és 0,47μg/ml-től 0,49μg/ml-ig terjedt (90mg). Tizenkéthetente subcutan alkalmazva, az idő függvényében nem volt látható akkumuláció a szérum usztekinumabkoncentrációjában.

A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél egy ~6mg/ttkg-os intravénás dózis után, a 8.héten kezdve, 90mg usztekinumab subcutan fenntartó adagolását kezdték, amit 8 vagy 12hetente adtak. A dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab-koncentráció a második fenntartó dóziskezdetére kialakult. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a 90mg usztekinumab 8hetenkénti vagy 12hetenkénti adagolás esetén sorrendben 1,97 μg/ml–2,24 μg/ml közé, illetve 0,61 μg/ml–0,76 μg/ml közé estek. A colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél adinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a 90mg usztekinumab 8hetenkénti vagy 12hetenkénti adagolás esetén sorrendben 2,69μg/ml– 3,09μg/ml közé, illetve 0,92μg/ml–1,19μg/ml közé estek. A 90mg usztekinumab 8hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab völgykoncentráció magasabb klinikai remissziós arányokkal járt, mint a 90mg 12hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú völgykoncentráció.

A testtömeghatása a farmakokinetikára Egy psoriasisban szenvedő betegek adatait felhasználó populációs farmakokinetikai analízisben a testtömeget találták az usztekinumab clearance-ére ható legjelentősebb kovariánsnak. A medián CL/F >100kgtesttömegűbetegeknél körülbelül 55%-kal volt magasabb, mint a ≤100kgtesttömegű betegek esetén. A medián V/F >100kgtesttömegűbetegeknél körülbelül 37%-kal volt magasabb, mint a ≤100kgtesttömegűbetegek esetén. A medián minimális usztekinumab szérumkoncentráció nagyobb testtömegű(>100kg) betegeknél a 90mg-os csoportban hasonló volt, mint a 45mg-os csoportban lévő kisebb testtömegű(≤100kg) betegeké.Hasonló eredményeket nyertek egy arthritis psoriaticában szenvedő betegek adatait felhasználó,megerősítő populációs farmakokinetikai analízis során.

Az adagolási gyakoriság módosítása A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a megfigyelt adatok és a populációs farmakokinetikai analízisek alapján azoknál a betegeknél, akiknél megszűnt a kezelésre adott válaszreakció, az idő múlásával alacsonyabb volt az usztekinumab szérumkoncentráció, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem szűnt meg a válaszreakció. Crohn-betegségben a 12hetenkénti 90mg-ról a dózis 8hetenkénti 90mg-ra történő módosítása mellett az usztekinumab szérumvölgykoncentráció emelkedését, és ezzel együtt a hatásosság növekedését figyelték meg. Colitis ulcerosában a populációs farmakokinetikai modellen alapuló szimulációk azt igazolták, hogy a dózis 12hetenkénti 90mg-ról 8hetenkénti 90mg-ra történő módosítása várhatóan az usztekinumab szérum völgykoncentrációjának 3-szoros emelkedését eredményezi. Ezenkívül a klinikai vizsgálati adatok alapján a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél egy pozitív expozíció-válaszreakció összefüggést állapítottak meg a völgykoncentráció, valamint a klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás között.

Különlegesbetegcsoportok Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese-vagy májfunkciójú betegek esetén. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idősek körében.

Az usztekinumab farmakokinetikája általánosságban véve hasonlóvolt az ázsiai és a nemázsiai psoriasisos és colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél.

A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérum albuminszint, a nemi hovatartozás, valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ±20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása.

A populációs farmakokinetikai analízisben nem voltak arra utaló jelek, hogy a dohány vagy az alkohol hatással lenne az usztekinumab farmakokinetikájára.

Az usztekinumab biohasznosulása fecskendővel vagy előretöltött injekciós tollal történő beadást követően hasonló volt.

A testtömegen alapulójavasoltdózissal kezelt, 6–17éves, psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az usztekinumab szérumkoncentrációjaáltalában hasonló volt, mint ami a felnőtteknek javasoltdózissal kezelt, psoriasisban szenvedő felnőtt populációban volt mérhető.Atesttömegen alapulójavasoltdózis felével kezelt,12–17éves (CADMUS),psoriasisban szenvedő serdülőknélaz usztekinumab szérumkoncentrációjarendszerint alacsonyabb volt annál, mint ami a felnőtteknél volt észlelhető.

A Crohn-betegségben szenvedő, legalább 40kg-os testtömegű gyermekeknél vagyserdülőknélaz usztekinumab dinamikus egyensúlyi állapotban mértszérumkoncentrációja hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő, felnőtt populációnál észlelthez.

A CYP450 enzimek szabályozása Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450-enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett invitrovizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10ng/ml-eskoncentrációban nem módosítottaa humán CYP450-enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4,lásd4.5pont).

meg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CYP2C9szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenvedő betegeknél usztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Usztekinumabbal,megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitestmodellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát poliszorbát 80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatokhiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

STELARA 45mg oldatos injekció 2év

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 3év

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 3év

Az egyes előretöltött fecskendők szobahőmérsékleten, legfeljebb 30°C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 30napig tárolhatók,a fénytől való védelem érdekében eredeti dobozukban. Jegyezze fel a dobozon feltüntetett helyre ahűtőszekrényből történő első kivétel és a szükséges megsemmisítés időpontját. A megsemmisítésidőpontja nem lehet későbbi időpont, mint az eredetileg megadott, dobozra nyomtatottlejárati időpont. Ha egy előretöltött fecskendőt már szobahőmérsékleten tárolnak (legfeljebb 30°C-on),nem szabadvisszatenni a hűtőszekrénybe.Semmisítse mega fecskendőt, ha nem használta felszobahőmérsékleten történő tárolás esetén 30napon belül vagy az eredetileg megadottlejárati időpontban, amelyik időpont előbb bekövetkezik.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegetvagy az előretöltött fecskendőttartsa a dobozában. Ha szükséges, az egyes előretöltött fecskendők szobahőmérsékleten, legfeljebb 30°C-ontárolhatók (lásd 6.3pont).

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

STELARA 45mg oldatos injekció 0,5mloldat bevont butil gumidugóval lezárt, 2ml-es I.típusú injekciós üvegben.

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5ml oldat 1ml-es, I.típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített tűvel és száraz, természetes gumit (latex származék) tartalmazó tűvédővel ellátva. A fecskendő passzív biztonsági védelemmel van ellátva.

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1ml oldat 1ml-es, I.típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített tűvel és száraz, természetes gumit (latex származék) tartalmazó tűvédővel ellátva. A fecskendő passzív biztonsági védelemmel van ellátva.

A STELARA 1injekciós üveget tartalmazó csomagolásban vagy 1előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A STELARA injekciós üvegben vagy előretöltött fecskendőben található oldatot nem szabad felrázni. A subcutan alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta-enyhén opálos, színtelen-halványsárga és néhány átlátszó vagy fehér protein szemcsét tartalmazhat. Ez a megjelenés fehérjetartalmú oldatok esetén nem szokatlan. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne. A felhasználás előtt a STELARA-t addig hagyja állni, míg eléri a szobahőmérsékletet (kb. fél óra). A használatra vonatkozó részletes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza.

A STELARA tartósítószereket nem tartalmaz, ezért az injekciós üvegben és a fecskendőben maradó, fel nem használt gyógyszert nem szabad felhasználni.A STELARAsteril, egyszer használatos injekciós üvegként vagy előretöltött fecskendőként kerül forgalomba. A fecskendőt, a tűt és az injekciós üveget tilos újra felhasználni.Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

Az egyadagos injekciós üveg alkalmazásakor 27G-s(gauge) és13mm-es tűvel ellátott, 1ml-es fecskendő használata javasolt.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

STELARA 45mg oldatos injekció EU/1/08/494/001

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/08/494/003

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/08/494/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. január 16. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltöttinjekcióstollban STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 45mg usztekinumabot tartalmaz 0,5ml koncentrátumottartalmazóelőretöltött injekciós tollanként.

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 90mg usztekinumabot tartalmaz 1ml koncentrátumot tartalmazóelőretöltött injekciós tollanként.

Az usztekinumab egér myeloma sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, interleukin-(IL)12/23-mal szembeni,teljes mértékben humán IgG1κ monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció.

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció.

Tiszta-enyhén opálos, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis

A STELARA közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javasolt felnőtteknek, akik más szisztémás terápiákra –beleértve a ciklosporint, metotrexátot (MTX) vagyPUVA-t (psoralen és ultraibolyaA) –nem reagáltak vagy akiknél az ellenjavallt vagy akik azt nem tolerálják (lásd 5.1pont).

Arthritis psoriatica (PsA)

A STELARA önmagában vagy MTX-tal kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőttbetegeknél, amikor egy előző, nem biológiai,betegséget befolyásoló rheumaellenes szerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug;DMARD) végzett terápiára adott válasz elégtelen volt (lásd 5.1pont).

Crohn-betegség

A STELARA olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegekkezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFαantagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Colitis ulcerosa

A STELARA olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A STELARA alkalmazása a STELARA indikációinak megfelelő betegségek diagnózisában és kezelésében jártas orvosokirányítása és felügyelete mellett javasolt.

Adagolás

Plakkos psoriasis A STELARA ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45mgsubcutan adva, melyet egy 45mg-os dóziskövet 4héttel később, majd 12hetente.

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28.hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása.

Idősek (≥65év) Nincs szükség adózismódosítására időseknél (lásd 4.4pont).

Vese-és májkárosodás A STELARA-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.

Gyermekek és serdülők A STELARA biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő gyermekek és18évesnél fiatalabb, arthritis psoriaticában szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.Az előretöltött injekciós tollalkalmazását nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében és nem javasolt az alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél. Hatéves és idősebb,psoriasisban szenvedő gyermekekreés serdülőkre vonatkozólag lásd az előretöltött fecskendő Alkalmazási előírásának 4.2pontját az adagolásra és az alkalmazás módjára vonatkozóan.

Crohn-betegségés colitis ulcerosa A terápiás rezsimben a STELARA első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az alkalmazandó intravénás adagolási rendet lásd a STELARA 130mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előírásának 4.2pontjában.

A STELARA 90mg első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8.héten kell megtörténjen. Ezt követően 12hetenkénti adagolás javasolt.

Azok abetegek, akik nem mutattak adekvát válaszreakciót az első subcutan dózist követő 8.héten, ebben az időpontban kaphatnak egy második subcutan dózisist (lásd 5.1pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél a 12hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos

lehet az adagolási gyakoriság 8hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1pont, 5.2pont).

A betegeknélezt követően –a klinikai megítélésnek megfelelően –8hetenkéntivagy 12hetenkénti adagolás alkalmazható (lásd 5.1pont).

A STELARA-kezelés alattaz immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a STELARA-kezelésre, a kortikoszteroidok dózisa csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

Ha Crohn-betegségben vagycolitis ulcerosában a kezelés megszakításra kerül, a kezelés 8hetenkénti subcutan adagolással történő újrekezdése biztonságos és hatásos.

Idősek (≥65 év) Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4pont).

Vese-és májkárosodás A STELARA-t ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.

Gyermekek és serdülők A STELARA biztonságosságát és hatásosságát Crohn-betegségben40kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknélés serdülőknél,vagy colitis ulcerosa esetén 18évnél fiatalabb gyermekeknél történő kezelésében még nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az előretöltött injekciós tollat gyermekeknél és serdülőknélnem vizsgálták, és alkalmazása gyermekeknél és serdülőknélnem javasolt. ACrohn-betegségben szenvedő, legalább 40kg-os testtömegű gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolást és alkalmazástlásd a koncentrátum oldatos infúzióhoz és az előretöltött fecskendő Alkalmazási előírásának 4.2pontjában.

Az alkalmazás módja A STELARA 45mg és 90mgelőretöltött injekciós tollakkizárólag subcutan injekcióként alkalmazandók.Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a bőr psoriasisos területeit kerülni kell.

Az elkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezeléssel kapcsolatos különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási

tétel számát egyértelműen rögzíteni kell.

Fertőzések Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során,a STELARA-t kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás-és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8pont).

Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, a legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről(például az ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.

A STELARA-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. A STELARA-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3pont). A STELARA alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis-fertőzés kezelését. A STELARA-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. A STELARA-t kapó betegeket –a kezelés alatt és után –szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelekés tünetek esetleges megjelenése miatt.

Rosszindulatú daganatok Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során STELARA-t kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8pont).A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek.

Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók Szisztémás A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és a STELARA alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8pont).

kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8pont).

Cardiovascularis események Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, a STELARA-val kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. A STELARA-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.

Latex-érzékenység A tűvédő az előretöltött injekciós toll alsó kupakjábanszáraz természetes gumiból készült (ez egy latex származék), ami a latexre érzékeny egyéneknél allergiás reakciókat okozhat.

Védőoltások Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin BCG) STELARA-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. STELARA-t kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a STELARA-kezelést az utolsó dózist követőenlegalább 15hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni,immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.

Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

STELARA-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat.

A hosszútávú STELARA-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1pont).

Egyidejű immunszuppresszív terápia Psoriasisvizsgálatokban a STELARA biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban –beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát –nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazásabefolyásolná a STELARA biztonságosságát és hatásosságát.A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát.Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a STELARA egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5pont).

Immunterápia A STELARA-t nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy a STELARA befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.

állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, a STELARA-kezelést abba kell hagyni.

Lupusszal társuló elváltozások Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Különlegesbetegcsoportok Idősek (≥65év) A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkbanSTELARA-t kapó 65éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.

Poliszorbát80 A STELARA 0,04mg (90mg/1,0ml) vagy 0,02mg (45mg/0,5ml) poliszorbát80-at (E433) tartalmaz adagolási egységenként, ami megfelel 0,04mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható a STELARA-val egyidejűleg.

Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban,vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6pont).Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

A III.fázisúvizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100beteget (a vizsgált populáció >5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Az arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprinés orális kortikoszteroidok vagyaz arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknélaz anti-TNFα hatóanyagok korábbiexpozíciójavagy biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknélnem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára.

ulcerosábanvégzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a STELARA biztonságosságát vagy hatásosságát(lásd 4.4pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 15hétig azt követően.

A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott.Elővigyázatosságból a STELARA használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.

Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akik terhességük alatt usztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugyanakkor a fertőzés kockázata az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés után magasabb lehet. Az in uterousztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkéthónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.5pont).Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.

Szoptatás Apublikált szakirodalomból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15hétre történő leállításáról vagy a STELARA terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valaminta STELARA-terápiaelőnyét az anya szempontjából.

Termékenység Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

ASTELARA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az usztekinumabbalfelnőttkoripsoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatok kontrollos fázisaibana leggyakoribb mellékhatás (>5%) a nasopharyngitisésfejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. A STELARA-val kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak,beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4pont).Az általános

biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább ismertetett biztonságossági adatok 6710 (4135psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749Crohn-betegségben és 826colitis ulcerosában szenvedő)betegbevonásával végzett 14,II.fázisú és III.fázisú vizsgálat felnőtt betegeinekusztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább 6hónapos (4577beteg) és a legalább 1éves (3648beteg) STELARA-expozíciók is. 2194, psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedő beteg esetében az expozíció legalább 4év volt, míg 1148, psoriasisbanvagyCrohn-betegségben szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5év volt.

A felnőttkori psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat az1.táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1.táblázat A mellékhatások felsorolása

Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás Nem gyakori: facialis paresis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és	Gyakori: viszketés
tünetei	Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne

Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus erythematosus

A csont-és izomrendszer, valamint a Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, fellépő reakciók fájdalom az injekció helyén Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot és viszketést), gyengeség

Lásd 4.4pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőzések Psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségbenés colitis ulcerosábanszenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló voltaz usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek aklinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30súlyos fertőzés 930utánkövetési betegévenként) illetve 0,03gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15súlyos fertőzés 434utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4pont).

A psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzettklinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15227betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710beteg esetében,az utánkövetés medián időtartama 1,2évvolt; 1,7éva psoriasissal járó betegségbenvégzettvizsgálatok esetében,0,6év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokés 2,3év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokesetében. A fertőzés aránya 0,85utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések –beleértve a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289súlyos fertőzés 15227utánkövetési betegévenként).

Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberculosis.

Rosszindulatú daganatok A psoriasisban,arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nemmelanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1beteg 929utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1beteg 434utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,43/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4beteg 929utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2beteg 433utánkövetési betegévenként).

A psoriasisban,és arthritis psoriaticában,Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanvégzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos fázisaiban,melyek 15205betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710beteg esetében,azutánkövetés medián időtartama 1,2évvolt; 1,7éva psoriasissal járó betegségbenvégzettvizsgálatok esetében,0,6év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok, és 2,3év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében.15205utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány=0,94[95%-os konfidenciaintervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectaliscarcinomaés az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,46/100utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69beteg

15165utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs.a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlagospopulációban várt aránnyal (lásd 4.4pont).

Túlérzékenységi reakciók Az usztekinumabbalpsoriasisbanés arthritis psoriaticában végzettklinikai vizsgálatokkontrollos fázisaialatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek <1%-ánál (lásd 4.4pont).

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC05

Hatásmechanizmus Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12R1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12hözvagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12R1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul azIL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki,és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban.Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket,és ösztönzi a CD4+T-sejtek Thelper1(th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a Thelper17-(Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.

Klinikai hatásosság

Plakkos psoriasis (felnőttek) Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban, 1996betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az értékelő számára vak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az etanercepttel olyan, közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik ciklosporinra, MTX-ra vagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálták vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak.

Az 1.számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 1) 766beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45mg-os vagy 90mg-osdózist kaptak a 0. és a 4.héten, ezt követően ugyanazt a dózist 12hetente. A 0. és 4.hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16.héten, majd ezt követően 12hetente usztekinumabot kapjanak (45mgvagy 90mg). Az eredetileg usztekinumab-kezelésre randomizált betegeket, akik elérték a Psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index -PASI) szerinti 75-ös választ (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a40.héten is újrarandomizálták, hogy 12hetente usztekinumabot vagy placebót kapjanak (azaz a terápia megvonása). A 40.héten placebokezelésre újrarandomizált betegeknél újrakezdték az usztekinumabot az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40.heti PASI-javulásuk legalább 50%-os csökkenését tapasztalták. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 76hétig követtek.

A 2.számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230beteget értékelt. Ezen betegek 61%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45mgvagy 90mg-os dózist kaptak a 0. és a 4.héten, majd egy további dózist a 16.héten. A 0. és 4.hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16.héten usztekinumabot kapjanak (45mgvagy 90mg). A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52hétig követtek.

A 3.számú Psoriasis Vizsgálat (ACCEPT) 903, olyan közepes fokú vagy súlyos psoriasisos beteget értékelt, akik más szisztémás terápiára nem reagáltak megfelelően, vagy nem tolerálták azt, vagy akiknél az ellenjavallt volt, továbbá összehasonlították az usztekinumab és az etanercept hatásosságát, valamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12-hetes, aktív kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50mghetente kétszer), illetve a 0. és 4.héten adott 45mgvagy 90mgusztekinumabra randomizálták.

Az 1. és 2.számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián kiindulási testfelület (Body Surface Area -BSA)≥20és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index -DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek egyharmadának (az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2.számú Psoriasis Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja. A 3.számú Psoriasis Vizsgálatban is a betegség hasonló súlyosságát észlelték.

Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól számítva a 12.héten PASI75-ös választ értek el (lásd 2. és 3.táblázat).

2.táblázat A klinikaiválasz összesítése az 1. és 2.számú Psoriasis Vizsgálatokban (PHOENIX 1, PHOENIX 2) 12.hét 28.hét 2dózis (0. és 4.héten) 3dózis(0., 4. és 16.héten) PBO 45mg 90mg 45mg 90mg

1.számú Psoriasis

Vizsgálat

2.számú Psoriasis

Vizsgálat

3.táblázat A 12.heti klinikai válasz összesítése a 3.számú Psoriasis Vizsgálatban (ACCEPT)

3.számú Psoriasis Vizsgálat

Etanercept Usztekinumab 24dózis 2dózis(0. és 4.héten) (50mgheti kétszer) 45mg 90mg Randomizált betegek száma 347 209 347 a PASI50-es válasz N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%) b a PASI75-ös válasz N (%) 197 (57%) 141 (67%) 256 (74%) a a PASI90-es válasz N (%) 80 (23%) 76 (36%) 155 (45%) a a PGA tisztult vagy minimális N (%) 170 (49%) 136 (65%) 245 (71%) ≤100kg-os betegek száma 251 151 244 PASI75-ös válasz N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) >100kg-os betegek száma 96 58 103

PASI75-ösválasz N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p<0,001 45mgvagy 90mgusztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva. b p=0,012 45mgusztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva.

Az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p<0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52.hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 63%-ával (p<0,001) szemben. A 18.hónapban (76.hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 19%-ával szemben. A harmadik évben (148.hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 82%-a adott PASI75-választ. Az ötödik évben (244.hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 80%-a adott PASI75-választ.

Az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban a 2. és a 12.héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, szignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval szemben.A javulás 28héten át fennmaradt. Hasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2.számú Psoriasis Vizsgálatban a 4. és 12.héten, ami 24héten át fennmaradt. Az 1.számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a köröm psoriasisban (Nail Psoriasis Severity Index -Köröm psoriasis súlyossági index), az SF-36 fizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben és a Viszketés vizuális analóg skálában (Visual Analogue Scale -VAS). A 2.számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbalkezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a Kórházi szorongás és depresszió skálában (Hospital Anxiety and Depression Scale -HADS) és a Munkaképesség korlátozottságra vonatkozó kérdőívben (Work Limitations Questionnaire - WLQ).

Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban, 927, nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) vagy betegséget befolyásoló rheuma ellenes (DMARD) terápia ellenére aktív PsA-ban (≥5duzzadt ízület és ≥5fájó ízület) szenvedőbetegen értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek legalább 6hónapos PsA diagnózisuk volt. A PsA minden altípusában szenvedő beteg bevonásra került,beleértve a bizonyított rheumatoid csomók nélküli polyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó spondylitist (28%), aszimmetrikus perifériás arthritist (21%), disztális interphalangeális érintettséget(12%) és arthritis mutilanst(0,5%). Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának ill. 40%-ának volt enthesitise,illetvedactylitise a kiindulási állapotban. A betegeket a 0. és 4.héten majd ezt követően minden 12.héten (12hetente) adagolt, subcutan usztekinumab 45mg, 90mgvagy placebo kezelésre randomizálták.A betegek kb. 50%-a folytatta stabil dózisban (≤25mg/hét) a MTX-ot.

Az 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMITI) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMITII) a betegek 80%-át,illetve86%-át kezelték előzőleg DMARD szerekkel. Az 1-es számú vizsgálatban az anti tumor nekrózis faktor (TNF)α hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es számú vizsgálatban a betegek többségét (58%; n=180)kezelték korábban egy vagy több anti-TNFα hatóanyaggal, ezen betegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő intolerancia miattabbahagyták az anti-TNFα kezelést.

Jelek és tünetek Az usztekinumabbal való kezelés a placebóhoz képesta 24.héten a betegségaktivitás mérőszámainak szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology;ACR) kritériumai szerint ACR20választ elért betegek százaléka volt a 24.héten. A főbb hatásosságieredményeketaz alábbi, 4.táblázat mutatja be.

4.táblázat Az 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú vizsgálatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24.héten.

1-es számú arthritis psoriatica 2-es számú arthritis psoriatica

vizsgálat vizsgálat

PBO 45mg 90mg PBO 45mg 90mg

Randomizált betegek

206 205 204 104 103 105

száma

≤100kgtesttömegű

154 153 154 74 74 73

betegek száma

>100kgtesttömegű

52 52 50 30 29 31

betegek száma

ACR20 válasz, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) d ≥3% BSA -val rendelkező 41 40 38 26 22 24 betegek száma PASI75 válasz, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p<0,001 b p<0,05 c p=NS d ≥3% BSA psoriasis bőrérintettséggel rendelkező betegek száma akiindulási állapotban

Az ACR20, 50 és70válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52.hétig (1-es és 2-es PsA Vizsgálat) és a 100.hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100.héten elért ACR20 válasz 57%volta 45mg, és64%volta 90mg esetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52.héten elért ACR20 válasz 47%volta 45mg, és48%volta 90mg esetén.

24.hétena Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értékében, aplacebóval összehasonlítva.

Az 1-es számú PsA Vizsgálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő betegeknéla placebóhoz képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24.héten az enthesitis és dactylitis értékben az usztekinumab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis értékben szignifikáns javulás, a dactylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem szignifikáns) volt megfigyelhető a 24.héten az usztekinumab 90mgcsoportban,a placebóval összehasonlítva.Az enthesitis érték ésa dactylitis értékjavulásai az 52. és 100.hétigfennmaradtak.

Radiológiaiválasz A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a kéz distalis interphalangealis ízületeinek hozzáadásával, a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharp(vdH-S pontszám)összpontszámban mért változásban voltkifejezve, a kiindulási állapothoz hasonlítva. Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban szereplő 927beteg adatainak egyesítésével egy előre meghatározott integrált elemzést végeztek. Az usztekinumab a szerkezeti károsodás progressziója sebességénekplacebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta, melyet a módosított vdH-S összpontszámának a kiindulási állapottól a 24.hétig történő változásában mértek (az átlagos± SD pontszám 0,97±3,85 volt a placebo csoportban, összehasonlítva a0,40±2,11és 0,39±2,40,a 45mgusztekinumab (p<0,05) és a 90mgcsoportban (p<0,001) mért értékekkel). Ez a hatás az 1-es számú PsA vizsgálat hozadéka. A hatást bizonyítottnak tekintik függetlenül az egyidejű MTX alkalmazástól, és az 52. (integrált elemzés) és a 100.hétig (1-es számú PsA vizsgálat)fennmaradt.

A 24.hétenjelentősen javultak a DLQI-pontszámokaz usztekinumab csoportokban,a placebóhoz képest, és az 52. és 100.hétigfennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálatbana 24.héten a placebóhoz képestjelentősenjavultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy –Fatigue; FACIT-F) pontszámokaz usztekinumab csoportokban. A fáradékonyság klinikailag jelentősjavulását (4ponta FACIT-F-ben) elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, minta placebomellett.A FACIT pontszámokban mért javulások az 52.hétigfennmaradtak.

Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség minden gyermek és serdülő korosztálynálhalasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás arthritisesetén. Az előretöltött injekciós tollalkalmazásátnem vizsgálták psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők körében és nem javasolt a gyermekeknélés serdülőknéltörténőalkalmazás.

Crohn-betegség Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettősvak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI]pontszám ≥220 és ≤450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami

összességében egy 52hetes kezelést jelent.

Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót,és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (5.táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3.héten szignifikáns voltaz usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8.hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.

5.táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1-és UNITI-2-vizsgálatban

UNITI-1* UNITI-2**

Placebo Az Placebo Az

N=247 usztekinumab N=209 usztekinumab

javasolt dózisa javasolt dózisa

N=249 N=209

Az anti-TNFα sikertelensége

** A konvencionális kezelés sikertelensége a p<0,001 b p<0,01

6.táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban (44hét., 52.hét az indukciós dózis elkezdésétől)

Placebo* 8hetenként 12hetenként

90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

† † †

N=131 N=128 N=129

A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó kezelés

kezdetén placebóra randomizáltak. † Azok a betegek, akik 100pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén. ‡ Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem. § Azok a betegek akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra. a p<0,01 b p<0,05 c számszerűen szignifikáns (p<0,05)

Az IM-UNITI -vizsgálatban 129beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis 8hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a≥220 pontos CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥100pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.

Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8hetenként 90mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az az indukciós infúziót követő 24héten belül megtörtént. Ebből az 51betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

Endoszkópia A mucosa endoszkópos képét 252olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease–SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetettpontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8.héten egy egyszeri intravénás indukciós dózisután a SES-CDpontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n=155, átlagos változás=-2,8), mint a placebocsoportban (n=97, átlagos változás=-0,7, p=0,012).

A fistula válaszreakciója A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44hét után (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában bekövetkező, ≥50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11beteg közül csak 5-nél (45,5%).

Colitis ulcerosa Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos (Mayo-pontszám: 6–12; endoszkópos alpontszám≥2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egy legfeljebb 16hetes kezelés volt, amit egy 44hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó vizsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52hetes terápiát jelentett.

Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgálatok központi értékelésén alapultak.

Az UNIFI-I-ben 961beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8.hétre klinikai remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1.táblázat,4.2pont) vagy a fix dózisú 130mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0.héten történő intravénás adására randomizálták.

Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont betegeknél sikertelennek kellett lennie a konvencionális kezelésnek (kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának (egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab).A betegek 49%-ánál sikertelen voltak a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem (akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-TNFα-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál sikertelen volt legalább 1 anti-TNFα-kezelés és a vedolizumab.

Az UNIFI-1-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsanmagasabb aránya volt klinikai remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8.héten (7.táblázat). Már a 2.héten, a legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes kontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis vérzést, vagy értek el normális székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a 2.héten szignifikáns különbségeket észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között.

7.táblázat: Az UNIFI-I-vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összefoglalása (8.hét)

Placebo Az usztekinumab

N=319 javasolt dózisa

N=322

a Klinikai remisszió* 5% 16% c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 9% (15/158) 19% (29/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápianem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 1% (2/161) 13% (21/166) ¥ terápia c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 0% (0/47) 10% (6/58) vedolizumab sikertelen volt § a Klinikai válaszreakció 31% 62% b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 35% (56/158) 67% (104/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 27% (44/161) 57% (95/166) ¥ terápia c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 28% (13/47) 52% (30/58) vedolizumab sikertelen volt † a Nyálkahártya-gyógyulás 14% 27% c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 21% (33/158) 33% (52/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 7% (11/161) 21% (35/166) terápia ‡ b Tünetekkel járó remisszió 23% 45% b Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 8% 21% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás £ Az usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatbanspecifikált, testtömeg alapú adagolási rendet alkalmazták.

Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤2pont, és az individuális alpontszám nem nagyobb

placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd a STELARA oldatos injekció (injekciós üveg) és előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának 4.2pontjában).

A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44.héten az usztekinumabbal kezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 8.táblázat).

8.táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M-vizsgálatban (44hét, 52hét az indukciós dózis elkezdésétől)

Placebo* 8hetenként 12hetenként

N=175 90mg 90mg

usztekinumab usztekinumab

N=176 N=172

a b Klinikai remisszió** 24% 44% 38% d d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 31% (27/87) 48% (41/85) 49% (50/102) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. c d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 17% (15/88) 40% (36/91) 23% (16/70) ¥ biológiai terápia e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 15% (4/27) 33% (7/21) 23% (5/22) mind a vedolizumab sikertelen volt a a A klinikai válaszreakció fennmaradása 45% 71% 68% § 44héten keresztül c c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 51% (44/87) 78% (66/85) 77% (78/102) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. a b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 39% (34/88) 65% (59/91) 56% (39/70) ¥ biológiai terápia e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 41% (11/27) 67% (14/21) 50% (11/22) mind a vedolizumab sikertelen volt † a b Nyálkahártya-gyógyulás 29% 51% 44% c A klinikai remisszió fennmaradása 44héten 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) § keresztül € a b Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 23% 42% 38% ǁ c d Tartós remisszió 35% 57% 48% ‡ c d Tünetekkel járó remisszió 45% 68% 62% c d Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 28% 48% 41% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás

Az iv. usztekinumabra adott válaszreakciót követően.

Az usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorolt kedvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik primer non-reszponderek voltak a TNFα-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is megfigyelték azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés és a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó kezelésnek az ebben a csoportban mutatott kedvező hatására vonatkozóan.

Az usztekinumab indukcióra reagálók a 16.héten Azok az usztekinumabbal kezelt betegek, akik a 8.héten nem mutattak válaszreakciót az UNIFI-I-vizsgálatban, 90mg usztekinumabot kaptak subcutan a 8.héten (a betegek 36%-a). Ezek közül a betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javasolt indukciós dózisra randomizáltak, klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért el a 16.héten.

Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a 8.héten, de reagáltak a 16.héten (157beteg), beléptek az UNIFI-M-vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek közül a betegek közül a többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44.héten.

Vizsgálatkiterjesztés Az UNIFI-vizsgálatban a vizsgálatot 44hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és 12 vagy 8hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400beteg között a tüneti remisszió rendszerint 200héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés(de nem biológiai terápia), ésazoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenvolt a biológiai terápia, beleértve mind azanti-TNF-, mind a vedolizumab-kezeléseket.Azon betegeknél, akik4éven keresztülusztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám alapján értékeltek a fenntartó200.héten,74,2%esetében(93-ból 69betegnél) fennmaradta nyálkahártya gyógyulása és 68,3%esetében(60-ból 41betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió.

A 220.hétig követett 457beteget (1289,9betegév) magában foglaló biztonságosságielemzés a 44. és 220.hét közötta 44.hétig megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt mutatott.

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb 4évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

Endoszkópos normalizálódás Meghatározása szerint az endoszkópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0, és az UNIFI-I-vizsgálatban már a 8.héten megfigyelték. Az UNIFI-M-vizsgálat 44.hetén az usztekinumabbal 12 vagy 8hetenként kezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%-ával.

Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombinált végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyulás és hisztológiai gyógyulás is a 8.héten az UNIFI-I-és a 44.héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A javasolt adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás végpont jelentős javulását mutatták a 8.héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a placebocsoporttal (9%). A 44.héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12hetenkénti (39%) és a 8hetenkénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%).

Az UNIFI-I-vizsgálat 8. hetében az usztekinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az IBDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D VAS, valamint az SF-36 mentális komponens összefoglalópontszám és az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszám lényegesen nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javulások az usztekinumabbal kezelt betegeknél 44héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M-vizsgálatban. Az egészségi állapottal összefüggő életminőségIBDQ és SF-36 által mért javulása általánosan fennmaradta vizsgálat 200.hétig történő kiterjesztése alatt.

A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavégzés produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű javulását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve a WPAI-GH (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérve.

betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson, mint a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175).

Immunogenitás Az usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. ACrohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél az usztekinumabellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével társul.Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvalóösszefüggés az ustekinumab-ellenesantitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosában.Az előretöltött injekciós tollat nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében és nem javasolt a gyermekeknélés serdülőknéltörténőalkalmazás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Psoriasisos betegek esetén egyszeri, subcutan alkalmazást követően az usztekinumab abszolút biohasznosulását 57,2%-ra becsülték.

Eloszlás Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83ml/kg között változott.

Biotranszformáció Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.

Elimináció Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34ml/nap/kg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosábanszenvedőbetegeknél az usztekinumabmedián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3hétvolt, 15és 32nap között változva. Egy populációs farmakokinetikai analízisben a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) sorrendben 0,465l/nap, ill. 15,7l volt psoriasisos betegeknél. A nem az usztekinumab CL/F-jére nem volt hatással. A populációs farmakokinetikai analízis az usztekinumabbal szemben antitest pozitivitást mutató betegeknél az usztekinumab magasabb clearance-e felé irányuló tendenciát jelzett.

alkalmazva, az idő függvényében nem volt látható akkumuláció a szérum usztekinumabkoncentrációjában.

A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél egy ~6mg/ttkg-os intravénás dózis után, a 8.héten kezdve, 90mg usztekinumab subcutan fenntartó adagolását kezdték, amit 8 vagy 12hetente adtak. A dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab-koncentráció a második fenntartó dóziskezdetére kialakult. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a 90mg usztekinumab 8hetenkénti vagy 12hetenkénti adagolás esetén sorrendben 1,97 μg/ml–2,24 μg/ml közé, illetve 0,61 μg/ml–0,76 μg/ml közé estek. A colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél adinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a 90mg usztekinumab8hetenkénti vagy 12hetenkénti adagolás esetén sorrendben 2,69μg/ml– 3,09μg/ml közé, illetve 0,92μg/ml–1,19μg/ml közé estek. A 90mg usztekinumab 8hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab völgykoncentráció magasabbklinikai remissziós arányokkal járt, mint a 90mg 12hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú völgykoncentráció.

A testtömeghatása a farmakokinetikára Egy psoriasisban szenvedő betegek adatait felhasználó populációs farmakokinetikai analízisben a testtömeget találták az usztekinumab clearance-ére ható legjelentősebb kovariánsnak. A medián CL/F >100kgtesttömegűbetegeknél körülbelül 55%-kal volt magasabb, mint a ≤100kgtesttömegű betegek esetén. A medián V/F >100kgtesttömegűbetegeknél körülbelül 37%-kal volt magasabb, mint a ≤100kgtesttömegűbetegek esetén. A medián minimális usztekinumab szérumkoncentráció nagyobb testtömegű(>100kg) betegeknél a 90mg-os csoportban hasonló volt, mint a 45mg-os csoportban lévő kisebb testtömegű(≤100kg) betegeké. Hasonló eredményeket nyertek egy arthritis psoriaticában szenvedő betegek adatait felhasználó,megerősítő populációs farmakokinetikai analízis során.

Az adagolási gyakoriság módosítása A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a megfigyelt adatok és a populációs farmakokinetikai analízisek alapján azoknál a betegeknél, akiknél megszűnt a kezelésre adott válaszreakció, az idő múlásával alacsonyabb volt az usztekinumab szérumkoncentráció, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem szűnt meg a válaszreakció. Crohn-betegségben a 12hetenkénti 90mg-ról a dózis 8hetenkénti 90mg-ra történő módosítása mellett az usztekinumab szérum völgykoncentráció emelkedését, és ezzel együtt a hatásosság növekedését figyelték meg. Colitis ulcerosában a populációs farmakokinetikai modellen alapuló szimulációk azt igazolták, hogy a dózis 12hetenkénti 90mg-ról 8hetenkénti 90mg-ra történő módosítása várhatóan az usztekinumab szérum völgykoncentrációjának 3-szoros emelkedését eredményezi. Ezenkívül a klinikai vizsgálati adatok alapján a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél egy pozitív expozíció-válaszreakció összefüggést állapítottak meg a völgykoncentráció, valamint a klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás között.

Különlegesbetegcsoportok Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese-vagy májfunkciójú betegek esetén. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idősek körében.

Az usztekinumab farmakokinetikája általánosságban véve hasonló volt az ázsiai ésa nem ázsiai psoriasisos és colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél.

A Crohn-betegségben és colitis ulcerosábanszenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérum albuminszint, a nemi hovatartozás, valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valaminta rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ±20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása.

A populációs farmakokinetikai analízisben nem voltak arra utaló jelek, hogy a dohány vagy az alkohol hatással lenne az usztekinumab farmakokinetikájára.

Az usztekinumab biohasznosulása fecskendővel vagy előretöltött injekciós tollal történő beadást követően hasonló volt.

Az előretöltött injekciós tollat nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében és nem javasolt a gyermekeknélés serdülőknél történőalkalmazás.

A CYP450 enzimek szabályozása Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450-enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitrovizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450-enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd4.5pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Usztekinumabbal,megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitestmodellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát poliszorbát 80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3év

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3év

Az egyes előretöltött injekciós tollakszobahőmérsékleten, legfeljebb 30°C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 30napig tárolhatók, a fénytől való védelem érdekében eredeti dobozukban. Jegyezze fel a dobozon feltüntetett helyre a hűtőszekrényből történő első kivétel és a szükséges megsemmisítés időpontját. A megsemmisítés időpontja nem lehet későbbi időpont, mint az eredetileg megadott, dobozra nyomtatott lejárati időpont. Ha egy előretöltött injekciós tollat már szobahőmérsékleten tárolnak (legfeljebb 30°C-on), nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe. Semmisítse meg az előretöltött injekciós tollat, ha nem használta fel szobahőmérsékleten történő tárolás esetén 30napon belül vagy az eredetileg megadott lejárati időpontban, amelyik időpont előbb bekövetkezik.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában. Ha szükséges, az egyes előretöltött injekciós tollakszobahőmérsékleten, legfeljebb 30°C-on tárolhatók (lásd 6.3pont).

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,5ml oldat 1ml-es, I.típusú üveg fecskendőben,rozsdamentes acélból készült rögzített tűvel,passzív tűvédővel ellátott előretöltött injekciós tollba szerelve. Az előretöltött injekciós toll alsó kupakjában található tűvédő száraz természetes gumit (latex származékot) tartalmaz.

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1ml oldat 1ml-es, I.típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült rögzített tűvel,passzív tűvédővel ellátott előretöltött injekciós tollba szerelve. Az előretöltött injekciós toll alsó kupakjában található tűvédő száraz természetes gumit (latex származékot) tartalmaz.

A STELARA 1előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A STELARA előretöltött injekciós tollbantalálható oldatot nem szabad felrázni. A subcutan alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta-enyhén opálos, színtelen-halványsárga és néhány átlátszó vagy fehér protein szemcsét tartalmazhat. Ez a megjelenés fehérjetartalmú oldatok esetén nem szokatlan. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne. A felhasználás előtt a STELARA-t addig hagyja állni, míg eléri a szobahőmérsékletet (kb. fél óra). A használatra vonatkozó részletes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza.

A STELARA tartósítószereket nem tartalmaz, ezért az előretöltöttinjekciós tollbanmaradó, fel nem használt gyógyszert nem szabad felhasználni. A STELARA steril, egyszer használatos előretöltött injekciós tollként kerül forgalomba. Az előretöltött injekciós tollat tilos újra felhasználni.Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

STELARA 45mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/08/494/006

STELARA 90mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/08/494/007

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. január 16. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.