Stivarga 40 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Stivarga 40 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg regorafenibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 2,438 mmol (vagy 56,06 mg) nátriumot tartalmaz 160 mg-os napi adagonként (lásd 4.4 pont). 1,68 mg (szójából származó) lecitint tartalmaz 160 mg-os napi adagonként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Világos rózsaszínű, ovális, 16 mm hosszú és 7 mm széles, az egyik oldalán „BAYER”, a másik oldalán „40” jelzéssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Stivarga olyan felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, akik:

• metasztatikus colorectalis rákban (colorectal cancer, CRC) szenvednek, és akiket korábban már

kezeltek a rendelkezésre álló terápiákkal, illetve akiknél nem alkalmazhatók a rendelkezésre álló terápiák. Ezek közé tartozik a fluoropirimidin alapú kemoterápia, valamely antivaszkuláris endoteliális növekedési faktor (anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF-) terápia, illetve valamely antiepidermális növekedési faktor receptor (anti-epidermal growth factor receptor, anti-EGFR-) terápia (lásd 5.1 pont),

• irresecabilis vagy metasztatikus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) szenvednek, és akik

imatinibbel vagy szunitinibbel végzett korábbi kezeléskor progressziót mutattak, vagy intoleránsnak bizonyultak ezekkel szemben,

• hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvednek, és akiket korábban már kezeltek szorafenibbel.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Stivarga-t a daganatellenes terápia alkalmazásában jártas orvos írhatja fel. Adagolás A regorafenib javasolt adagja 160 mg (4 db 40 mg-os tabletta), naponta egyszer bevéve 3 hétig, majd ezután 1 hét terápiamentesség következik. Ez a 4 hetes időszak egy kezelési ciklusnak minősül. Ha egy adag kimarad, akkor a kimaradt adagot ugyanazon a napon kell bevenni, amint a betegnek eszébe jut. Az elmulasztott adag pótlására a beteg nem vehet be két adagot ugyanazon a napon. A regorafenib bevételét követő hányás esetén a beteg ne vegyen be további tablettákat.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg terápiás előnyt észlelnek, illetve amíg nem alakul ki elfogadhatatlan toxicitás (lásd 4.4 pont). Azokat a betegeket, akik 2-es vagy annál magasabb teljesítménystátusszal rendelkeztek (performance status, PS), kizárták a klinikai vizsgálatokból. Korlátozott adatmennyiség áll rendelkezésre a PS ≥2 értékkel rendelkező betegek esetében. Az adagolás módosítása Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján szükségessé válhat a kezelés megszakítása és/vagy az adag csökkentése. Az adagmódosítást 40 mg-os (egy tabletta) lépésekben kell végrehajtani. A legkisebb ajánlott napi adag 80 mg. A napi maximális adag 160 mg. A kéz-láb bőrreakcióval (hand-foot skin reaction – HFSR) / palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindrómával kapcsolatos javasolt dózismódosítás és egyéb intézkedések vonatkozásában lásd az

1. táblázatot.

1. táblázat: Ajánlott dózismódosítások és egyéb intézkedések HFSR esetén

A bőrtoxicitás Ajánlott dózismódosítás és egyéb intézkedések

Előfordulás

súlyossági foka

Tartsa fenn a dózisszintet, és alkalmazzon azonnal szupportív

1. fokú Bármikor

kezelést a tünetek enyhítésére. Csökkentse az adagot 40 mg-mal (egy tabletta), és alkalmazzon azonnal szupportív kezelést. Ha a dóziscsökkentés ellenére nincs javulás, akkor legalább

1. előfordulás 7 napig szakítsa meg a kezelést, amíg a toxicitás 0-1. fokúra nem

enyhül. Az orvos megítélése alapján az adag ismételt emelése megengedett. Szakítsa meg a kezelést, amíg a toxicitás 0-1. fokúra nem enyhül. 7 napon belül A kezelés újrakezdésekor az adagot 40 mg-mal (egy tabletta)

1. fokú nincs javulás,

csökkentse. vagy Az orvos megítélése alapján az adag ismételt emelése

1. előfordulás

megengedett. Szakítsa meg a kezelést, amíg a toxicitás 0-1. fokúra nem enyhül. A kezelés újrakezdésekor az adagot 40 mg-mal (egy tabletta)

1. előfordulás csökkentse.

Az orvos megítélése alapján az adag ismételt emelése megengedett.

1. előfordulás Véglegesen hagyja abba a Stivarga-kezelést.

Azonnal alkalmazzon szupportív kezelést. Legalább 7 napig szakítsa meg a kezelést, amíg a toxicitás 0-1. fokúra nem enyhül. A kezelés újrakezdésekor az adagot 40 mg-mal (egy tabletta)

1. előfordulás

csökkentse. Az orvos megítélése alapján az adag ismételt emelése

1. fokú megengedett.

Azonnal alkalmazzon szupportív kezelést. Legalább 7 napig szakítsa meg a kezelést, amíg a toxicitás 0-1. fokúra nem enyhül.

1. előfordulás

A kezelés újrakezdésekor az adagot 40 mg-mal (egy tabletta) csökkentse.

1. előfordulás Véglegesen hagyja abba a Stivarga-kezelést.

A Stivarga-kezeléssel vélhetően összefüggésbe hozható romló májfunkciós vizsgálati eredmények esetén ajánlott intézkedéseket és dózismódosításokat lásd a 2. táblázatban (lásd még 4.4 pont).

2. táblázat: A gyógyszerrel összefüggő kóros májfunkciós vizsgálati eredmények esetén javasolt

intézkedések és dózismódosítások

A GPT/ALAT

és/vagy a GOT/ASAT

Előfordulás Ajánlott intézkedések és dózismódosítások

szintjének

emelkedése

Folytassa a Stivarga-kezelést. ≤5× ULN Hetente ellenőrizze a májfunkciót mindaddig, amíg (maximum Bármikor a transzaminázszintek vissza nem térnek az

1. súlyossági fok) ULN < 3-szorosára (1. súlyossági fok) vagy a

kiindulási szintre. Szakítsa meg a Stivarga-kezelést.

>5× ULN, de	Hetente ellenőrizze a transzaminázszinteket, amíg
≤20× ULN	azok vissza nem térnek az ULN < 3-szorosára vagy
(3. súlyossági fok)	a kiindulási szintre.

1. előfordulás

Kezdje újra: Amennyiben a potenciális előnyök meghaladják a hepatotoxicitás kockázatát, kezdje újra a Stivarga-kezelést, csökkentse az adagot 40 mg-mal (egy tabletta), és legalább 4 héten keresztül hetente ellenőrizze a májfunkciót. Ismételt előfordulás Véglegesen hagyja abba a Stivarga-kezelést. >20× ULN Bármikor Véglegesen hagyja abba a Stivarga-kezelést. (4. súlyossági fok) Véglegesen hagyja abba a Stivarga-kezelést. Hetente ellenőrizze a májfunkciót mindaddig, amíg >3× ULN az állapot nem rendeződik, vagy az eredmények (2. vagy magasabb vissza nem térnek a kiindulási értékre. súlyossági fok), Bármikor Kivétel: azokat a Gilbert-szindrómás betegeket, amellyel egyidejűleg a akiknél megemelkedik a transzaminázok szintje, a bilirubinszint GPT (ALAT) és/vagy a GOT (ASAT) >2× ULN szintemelkedésének megfelelő, fent ismertetett ajánlás szerint kell kezelni. ULN = upper limit of normal, a normálérték felső határa Májkárosodás A regorafenib elsősorban a májon keresztül választódik ki. A klinikai vizsgálatok során nem észleltek releváns különbséget az expozíció, a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében az enyhe fokú (Child-Pugh A) májkárosodásban szenvedő, illetve a normális májfunkciójú betegek között. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség az adag módosítására. Mivel korlátozott adatmennyiség áll rendelkezésre a közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegek esetében, így nem adható adagolási javaslat. Ezeknél a betegeknél az általános biztonságosság gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Stivarga alkalmazása nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegek esetében, mert a Stivarga-t ebben a betegcsoportban nem vizsgálták. Vesekárosodás Az elérhető klinikai adatok az mutatják, hogy a regorafenib és metabolitjainak (M-2 és M-5) expozíciója hasonló az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő

betegeknél, összehasonlítva a normál vesefunkciójú betegekkel. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd még 5.2 pont). Idősek A klinikai vizsgálatok során nem észleltek releváns különbséget az expozíció, a biztonságosság és a hatásosság tekintetében idős (65 éves és idősebb), illetve fiatalabb betegek között (lásd még 5.2 pont). Nemek közötti különbség A klinikai vizsgálatok során nem észleltek releváns különbséget az expozíció, a biztonságosság és hatásosság tekintetében férfiak és nők között. A nem alapján nem szükséges az adag módosítása (lásd még 5.2 pont). Etnikai különbségek A klinikai vizsgálatok során nem észleltek releváns különbséget az expozíció és a hatásosság tekintetében a különböző etnikai csoportok között. A Stivarga-val kezelt ázsiai (elsősorban japán) betegek körében a kéz-láb bőrreakciót (hand-foot skin reaction – HFSR) / palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindrómát, a májfunkciós vizsgálati értékek súlyos eltéréseit és a májműködési zavar nagyobb incidenciáját észlelték, mint a fehér bőrűeknél. A klinikai vizsgálatok során Stivarga-val kezelt ázsiai betegek elsősorban kelet-ázsiaiak voltak (~90%). A fekete bőrű betegek populációjában a regorafenibbel kapcsolatban csak korlátozott adatmennyiség áll rendelkezésre. Az etnikai hovatartozás alapján nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Stivarga-nak gyermekeknél és serdülőknél áttétes colorectalis rák, gastrointestinalis stromalis tumor és hepatocellularis carcinoma javallatok esetén nincs releváns alkalmazása. A Stivarga biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél (18 éves alatti életkorban) nem igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Stivarga-t minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni kevesebb mint 30% zsírtartalmú, könnyű étkezést követően. Egy példa a könnyű (zsírszegény) étkezésre: 1 adag müzli (kb. 30 g), 1 pohár sovány tej, 1 szelet pirítós dzsemmel, 1 pohár almalé és 1 csésze kávé vagy tea (520 kalória, 2 g zsír).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hepaticus hatások A Stivarga-val kezelt betegeknél gyakran figyeltek meg eltéréseket a májfunkciós vizsgálatok (glutamát-piruvát-transzamináz [GPT/ALAT], glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT/ASAT]és bilirubin) eredményeiben. A betegek egy kis hányadánál a májfunkciós vizsgálati eredmények súlyos eltéréseiről (3. és 4. súlyossági fok) és a hepaticus dysfunctio klinikai manifesztációiról (beleérve a májelégtelenséget és a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a Stivarga-val kezelt ázsiai (elsősorban japán) betegek körében nagyobb incidenciával észlelték a májfunkciós vizsgálati eredmények súlyos eltéréseit és a májműködési zavart, mint a fehér bőrűeknél (lásd 4.2 pont).

A Stivarga-kezelés megkezdése előtt javasolt májfunkciós vizsgálatokat (GPT/ALAT; GOT/ASAT; és bilirubin) végezni, az eredményeket a kezelés első két hónapjában szorosan (legalább kéthetente) monitorozni kell. Ezután az ellenőrzést rendszeres időközönként folytatni kell, legalább havi gyakorisággal, – illetve ahogy az klinikailag indokolt. A regorafenib az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 egyik inhibitora (lásd 4.5 pont). Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél enyhe, indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia fordulhat elő. Azon betegek esetében, akiknél a májfunkciós vizsgálatok a Stivarga-kezeléssel vélhetően összefüggő romlását észlelik (azaz nincs egyéb egyértelmű ok, úgymint posthepaticus cholestasis vagy a betegség progressziója), az adag módosítására és az ellenőrzésre vonatkozó, 2. táblázatban található tanácsokat kell követni (lásd 4.2 pont). A regorafenib főként a májon keresztül ürül. Az általános biztonságosság gondos ellenőrzése javasolt az enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd még 4.2 és 5.2 pont). A Stivarga alkalmazása nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél, mivel a Stivarga-t ebben a betegcsoportban nem vizsgálták és ezeknél a betegeknél az expozíció magasabb lehet. Fertőzések A Stivarga alkalmazása a fertőzések megnövekedett incidenciájával járt, melyek közül némelyik halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Súlyosbodó fertőzések esetén a Stivarga-kezelés felfüggesztését fontolóra kell venni. Vérzés A Stivarga alkalmazása a vérzéses események megnövekedett incidenciájával járt, melyek közül némelyik halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A vérképet és az alvadási paramétereket rendszeresen ellenőrizni kell olyan betegek esetében, akiknél vérzésre hajlamosító állapot áll fenn, valamint azoknál, akik antikoaguláns kezelést kapnak (pl. warfarin és fenprokumon) vagy egyidejűleg olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyek növelik a vérzés kockázatát. A Stivarga-kezelés elkezdése előtt standard gyakorlatként el kell végezni a májcirrhosisban szenvedő betegek nyelőcső varixok irányában történő szűrését és szükség esetén kezelését. A sürgős orvosi beavatkozást megkövetelő súlyosságú vérzés esetén megfontolandó a Stivarga-kezelés végleges abbahagyása. Gastrointestinalis perforatio és fistula A Stivarga-val kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról (halálos kimenetelű eseteket is beleértve) és fistulák kialakulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezek az események az intraabdominalis malignomában szenvedő betegeknél a betegség ismert szövődményei közé tartoznak. Javasolt a Stivarga-kezelés abbahagyása azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio vagy fistula alakul ki. Myocardialis ischaemia és infarctus A Stivarga a myocardialis ischaemia és infarctus megnövekedett incidenciájával járt (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél instabil angina pectoris vagy újonnan (a Stivarga-terápia kezdetétől számított 3 hónapon belül) kialakult angina, a közelmúltban (a Stivarga-terápia kezdetétől számított 6 hónapon belül) lezajlott myocardialis infarctus vagy NYHA (New York Heart Association) II. vagy annál súlyosabb stádiumú szívelégtelenség állt fenn. Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében ischaemiás szívbetegség szerepel, ellenőrizni kell a myocardialis ischaemia okozta klinikai jelek és tünetek észlelése érdekében. Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis ischaemia és/vagy infarctus alakul ki, az állapot rendeződéséig a Stivarga-kezelés felfüggesztése javasolt. Az adott beteggel kapcsolatos potenciális előnyök és

kockázatok gondos mérlegelése alapján kell meghozni a Stivarga-kezelés újrakezdésével kapcsolatos döntést. Amennyiben az állapot nem rendeződik, a Stivarga-kezelést véglegesen abba kell hagyni. Hyperammonaemiás encephalopathia

A regorafenib alkalmazásakor hyperammonaemiás encephalopathiát figyeltek meg, köztük halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél megmagyarázhatatlan letargia vagy a mentális állapot megváltozása alakul ki, mérni kell az ammóniaszintet, és megfelelő klinikai kezelést kell kezdeni. Amennyiben a hyperammonaemiás encephalopathia igazolódik, fontolóra kell venni a regorafenib alkalmazásának végleges leállítását.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A Stivarga-kezeléssel kapcsolatban PRES-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PRES okozta jelek és tünetek közé tartoznak a görcsrohamok, a fejfájás, a megváltozott pszichés státusz, a látászavar vagy a kérgi vakság, amelyhez hypertensio is társulhat. A PRES diagnózisának megerősítéséhez agyi képalkotó vizsgálat szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki, javasolt a Stivarga-kezelés megszakítása, továbbá a hypertensio kontrollálása, valamint az egyéb társuló tünetek szupportív kezelése. Artériás hypertensio A Stivarga alkalmazása az artériás hypertensio megnövekedett incidenciájával járt (lásd 4.8 pont). A Stivarga-kezelés megkezdése előtt a vérnyomást be kell állítani. Javasolt a vérnyomás ellenőrzése, valamint a hypertonia hagyományos orvosi gyakorlat szerint történő kezelése. A megfelelő orvosi kezelés ellenére is súlyos vagy perzisztáló hypertensios esetekben az orvos megítélése szerint a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a gyógyszer adagját csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Hypertensiv krízis esetén a Stivarga szedését abba kell hagyni. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelút gátlóinak alkalmazása a hypertoniás és a normotensios betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Stivarga-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Thromboticus microangiopathia (TMA) A regorafenib alkalmazásával összefüggésbe hozható a thromboticus microangiopathia (TMA) – beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) is (lásd 4.8 pont). A TMA diagnózisának lehetőségét mérlegelni kell a haemolyticus anaemiát, thrombocytopeniát, fáradtságot, fluktuáló neurológiai tüneteket, vesekárosodást, illetve lázas állapotot mutató betegeknél. A regorafenib-terápiát le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél a TMA kialakul, továbbá azonnali kezelésre van szükség. A terápia megszakítását követően a TMA hatások visszafordulását figyelték meg. Sebgyógyulási szövődmények Mivel az antiangiogén tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek szupprimálhatják vagy zavarhatják a sebgyógyulást, ezért nagy sebészeti beavatkozásokon áteső betegeknél, elővigyázatossági okokból, a Stivarga-kezelés ideiglenes felfüggesztése javasolt. Nagy sebészeti beavatkozást követően annak alapján kell meghozni a döntést a Stivarga-kezelés folytatásáról, hogy a klinikai megítélés szerint megfelelő-e a sebgyógyulás. Dermatológiai toxicitás A kéz-láb bőrreakció (HFSR) vagy palmo-plantaris eryhtrodysaesthesia szindróma és a bőrkiütés tartoznak a Stivarga-kezelés leggyakrabban észlelt dermatológiai mellékhatásai közé (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a Stivarga-val kezelt ázsiai (elsősorban japán) betegek körében nagyobb incidenciával észlelték a HFSR-t, mint a fehér bőrűeknél (lásd 4.2 pont). A talp és a tenyér nyomási károsodásának elkerülése érdekében a HFSR megelőzésével kapcsolatos intézkedések közé tartozik a

bőrkeményedések ellátása, valamint cipőbetétek és kesztyű használata. A tünetek enyhítése érdekében a HFSR kezelése magában foglalhatja keratolyticus krémek (pl. urea, szalicilsav vagy alfa-hidroxisav alapú krém, csak az érintett területen, mértékkel alkalmazva) és hidratáló krém (szabadon történő) használatát. Megfontolandó a Stivarga adagjának csökkentése és/vagy a kezelés ideiglenes felfüggesztése, valamint súlyos, perzisztáló esetekben a kezelés végleges abbahagyása is (lásd 4.2 pont). Biokémiai és metabolikus laboratóriumi eltérések A Stivarga-kezelést összefüggésbe hozták az elektrolitzavarok (beleértve a hypophosphataemiát, hypocalcaemiát, hyponatraemiát és hypokalaemiát) és a metabolikus zavarok (beleértve a thyreoidea stimuláló hormon, a lipáz és az amiláz szintjének emelkedését) megnövekedett incidenciájával. Ezek a rendellenességek többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak, nem járnak klinikai manifesztálódással, továbbá általában nem teszik szükségessé az adagolás felfüggesztését vagy az adag csökkentését. A Stivarga-kezelés alatt javasolt a biokémiai és metabolikus paraméterek ellenőrzése, valamint szükség esetén a standard klinikai gyakorlatnak megfelelő, pótló kezelés alkalmazása. Perzisztáló vagy visszatérő jelentős eltérés(esk) esetén a Stivarga adagolásának felfüggesztése, az adag csökkentése vagy a kezelés végleges leállítása is megfontolandó (lásd 4.2 pont). Fontos információ az egyes összetevőkről Ez a gyógyszer 56,06 mg nátriumot tartalmaz 160 mg-os napi adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3%-ának felnőtteknél. A készítmény 1,68 mg (szójából származó) lecitint tartalmaz 160 mg-os napi adagonként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A CYP3A4 és az UGT1A9 inhibitorai / a CYP3A4 induktorai In vitro adatok azt mutatják, hogy a regorafenibet a citokróm CYP3A4 és az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz UGT1A9 metabolizálja. Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol (400 mg, 18 napon keresztül) alkalmazása egyetlen adag regorafenibbel (160 mg az 5. napon) együtt a regorafenib átlagos expozíciójának (AUC) mintegy 33%-os növekedését, valamint az M-2 (N-oxid) és M-5 (N-oxid, N-dezmetil) aktív metabolitokkal kapcsolatos expozíció hozzávetőlegesen 90%-os csökkenéséhez vezetett. Az erős CYP3A4-inhibitor aktivitással rendelkező készítmények (pl. klaritromicin, grépfrútlé, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telitromicin és vorikonazol) egyidejű alkalmazását ajánlott kerülni, mivel ezeknek nem vizsgálták a regorafenib és metabolitjai dinamikus egyensúlyi expozíciójára gyakorolt hatását. Erős UGT1A9 - inhibitorok (pl. mefenaminsav, diflunizal és nifluminsav) együttes alkalmazása a regorafenib terápia alatt kerülendő, mivel ezeknek nem vizsgálták a regorafenib és metabolitjai dinamikus egyensúlyi expozíciójára gyakorolt hatását. Az erős CYP3A4-induktor rifampicin (600 mg, 9 napon keresztül) alkalmazása egyetlen dózis regorafenibbel (160 mg, a 7. napon) együtt a regorafenib AUC-jének mintegy 50%-os csökkenését, továbbá az M-5 aktív metabolit-expozíciójának 3-4-szeres emelkedéséhez vezetett, de az M-2 metabolit expozíciójában nem történt változás. Az egyéb erős CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) szintén fokozhatják a regorafenib metabolizmusát. A CYP3A4 erős induktorainak alkalmazása kerülendő, illetve megfontolandó olyan egyéb gyógyszer egyidejű alkalmazása, amely csak minimális mértékben indukálja a CYP3A4-et, vagy egyáltalán nem rendelkezik ilyen hatással. UGT1A1- és UGT1A9-szubsztrátok Az in vitro adatok azt jelzik, hogy a regorafenib és az M-2 aktív metabolitja in vivo, dinamikus egyensúlyi állapotban elért koncentráció-érték mellett gátolja az UGT1A1 és UGT1A9 által mediált glükuronidációt, míg az M-5 metabolit csak az UGT1A1-t gátolja. Az irinotekán alkalmazása 5 nappal

a regorafenib beadását követően, az SN-38 (az UGT1A1 szubsztrátjaként viselkedő aktív irinotekán-metabolit) AUC-jének mintegy 44%-os emelkedését idézte elő. Ezen felül megfigyelték az irinotekán AUC-jének mintegy 28%-os emelkedését is. Ez azt jelzi, hogy a regorafenib egyidejű alkalmazása növelheti az UGT1A1- és UGT1A9-szubsztrátok szisztémás expozícióját. Emlőrák rezisztencia fehérje (breast cancer resistence protein, – BCRP) és P-glikoprotein-szubsztrátok Regorafenib alkalmazását (160 mg 14 napon át) követően egy egyszeri adag rozuvasztatin (5 mg) – egy BCRP-szubsztrát – alkalmazása, a rozuvasztatin átlagos expozíciójának (AUC) 3,8-szeres, a Cmax érték 4,6-szeres emelkedéséhez vezetett. Ez azt jelzi, hogy a regorafenib egyidejű alkalmazása emelheti az egyéb BCRP-szubsztrátok (pl. metotrexát, fluvasztatin, atorvasztatin) plazmaszintjét. Ezért javasolt a betegeket szorosan ellenőrizni a BCRP-szubsztrát-expozíció jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Klinikai adatok azt jelzik, hogy a regorafenibnek nincs hatása a digoxin farmakokinetikájára, ezért P-glikoprotein-szubsztrátokkal - mint a digoxin - való együttes alkalmazása klinikailag jelentős gyógyszer-interakció nélkül lehetséges. A P-glikoprotein és BCRP inhibitorai / a P-glikoprotein és BCRP induktorai Az in vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy az M-2 és az M-5 aktív metabolit a P-glikoprotein és a BCRP szubsztrátjai. A BCRP és a P-glikoprotein inhibitorai és induktorai interferálhatnak az M-2 és M-5 expozícióval. Ennek klinikai jelentősége nem ismert (lásd még 5.2 pont). CYP-izoformák szelektív szubsztrátjai In vitro adatok azt jelzik, hogy a regorafenib – in vivo, dinamikus egyensúlyi állapot mellett elért koncentrációértékek esetén (plazma csúcskoncentráció: 8,1 μmol/l) – kompetitív inhibitora a CYP2C8 (Ki-érték: 0,6 μmol/l), a CYP2C9 (Ki-érték: 4,7 μmol), a CYP2B6 (Ki-érték: 5,2 μmol/l) citokróm enzimeknek. A CYP3A4 (Ki-érték: 11,1 μmol/l) és a CYP2C19 (Ki-érték: 16,4 μmol/l) enzimekkel szembeni in vitro gátlópotenciál kevésbé volt kifejezett. Egy klinikai tesztszubsztrátos vizsgálat keretében értékelték a 14 napon keresztül adagolt 160 mg regorafenibnek a CYP2C8 (roziglitazon), a CYP2C9 (S-warfarin), a CYP2C19 (omeprazol) és a CYP3A4 (midazolám) tesztszubsztrátok farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy a regorafenib klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás nélkül adható együtt a CYP2C8-, CYP2C9-, CYP3A4- és CYP2C19-szubsztrátokkal (lásd még 4.4 pont). Antibiotikumok A koncentráció-idő profil azt jelzi, hogy a regorafenib és metabolitjai enterohepaticus körforgáson eshetnek át (lásd 5.2 pont). Az együttes alkalmazás neomicinnel – amely egy rosszul felszívódó, a gastrointestinalis mikroflóra eradikálására alkalmazott antimikróbás szer (és amely megzavarhatja a regorafenib enterohepaticus körforgását) – nem volt hatással a regorafenib-expozícióra, de körülbelül 80%-os csökkenés volt tapasztalható az M-2 és az M-5 aktív metabolit, – melyek in vitro és in vivo hasonló farmakológia aktivitást mutatnak, mint a regorafenib – expozíciójában. Ennek a neomicin-interakciónak a klinikai jelentősége nem ismert, de a regorafenib csökkent hatásosságát idézheti elő. Más antibiotikumok farmakokinetikai interakcióit nem vizsgálták. Epesavkötők A regorafenib, az M-2 és az M-5 valószínűleg részt vesznek az enterohepaticus körforgásban (lásd 5.2 pont). Az epesavkötő szerek, mint amilyen a kolesztiramin és a kolesztagél, a regorafenibbel oldhatatlan komplexek kialakítása réven léphetnek kölcsönhatásba, aminek hatása lehet a felszívódásra

(vagy reabszorpcióra), így csökkenhet az expozíció. Ezen lehetséges kölcsönhatások klinikai jelentősége nem ismert, de általuk a regorafenib hatásossága csökkenhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a regorafenib magzati károsodást okozhat. A fogamzóképes nőknek és férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, valamint a terápia befejezését követő 8 hétig. Terhesség A regorafenib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A hatásmechanizmus alapján a terhesség ideje alatt alkalmazott regorafenib feltételezhetően magzati ártalmat okoz. Az állatokkal végzett vizsgálatok során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Stivarga nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen szükséges, és ebben az esetben is csak az anya kezelésétől várható előnyök és a magzati kockázatok gondos mérlegelését követően alkalmazható. Szoptatás Nem ismert, hogy a regorafenib vagy a regorafenib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Patkányoknál a regorafenib vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A regorafenib károsíthatja a csecsemő növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont). A Stivarga alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A Stivarga humán termékenységre kifejtett hatásairól nincsenek adatok. Az állatkísérletes eredmények azt jelzik, hogy a regorafenib csökkentheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatot a Stivarga gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásával kapcsolatban. Ha a betegek a Stivarga-kezelés alatt olyan tüneteket észlelnek, amelyek befolyásolják koncentrációs és reakcióképességüket, akkor a mellékhatás megszűnéséig nem ajánlott gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Stivarga általános biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban részt vevő több mint 4800 kezelt beteg adatain alapul. Ezekbe olyan placebokontrollos, III. fázisú adatok is beletartoznak, amelyek 636, metasztatikus colorectalis rákban (CRC), 132, gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST), és 374 hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegtől származnak. A regorafenib biztonságossági profilja ezekben a vizsgálatokban konzisztens volt egy III/B fázisú vizsgálat biztonságossági eredményeivel, melyet 2872, metasztatikus colorectalis rákban szenvedő beteggel végeztek, és akik betegsége a standard terápiák után rosszabbodott. A Stivarga-t szedő betegeknél előforduló legsúlyosabb gyógyszermellékhatások a súlyos májkárosodás, a vérzés, a gastrointesinalis perforatio és fertőzés voltak.

A Stivarga-t szedő betegeknél a leggyakrabban (≥30%) megfigyelt mellékhatások a fájdalom, a kéz-láb bőrreakció, az asthenia/fáradtság, a hasmenés, a csökkent étvágy és táplálékbevitel, a hypertensio és a fertőzés voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban a Stivarga-val kezelt betegeknél jelentett mellékhatások a 3. táblázatban láthatók. A besorolás MedDRA szervrendszerek szerint történt, az adott reakció, a szinonimák és a vele összefüggő tünetek leírására pedig a legmegfelelőbb MedDRA kifejezés szerepel a táblázatban. A mellékhatások az előfordulási gyakoriság szerint kerültek csoportosításra. A gyakorisági csoportokat az alábbi megállapodás szerint határoztuk meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: Stivarga-val kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba

hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszer Nagyon

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

(MedDRA) gyakori

Fertőző Fertőzés* betegségek és parazitafertőzés ek

Jó-,	Kerato-
rosszindulatú	acanthoma/
és nem	laphámsejtes
meghatározott	bőrrák

daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi Thrombo- Leukopenia Thromboticus és cytopenia, microangionyirokrendszeri anaemia pathia betegségek és tünetek Immunrend- Túlérzékenyszeri ségi reakció betegségek és tünetek Endokrin Hypothyreosis betegségek és tünetek

Szervrendszer Nagyon

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

(MedDRA) gyakori

Anyagcsere- és Csökkent Hypo-

táplálkozási	étvágy és	kalaemia,
betegségek és	táplálék-	hypophospha-
tünetek	bevitel	taemia,

hypocalcaemia, hyponatraemia, hypomagnesaemia, hyperurikaemia, dehydratio

Idegrendszeri	Fejfájás,	Posterior	Hyperammo
betegségek és	tremor,	reverzibilis	naemiás
tünetek	perifériás	encephalo-	encephalo-

neuropathia pathia pathia szindróma (PRES)

Szívbetegségek	Myocardialis
és a szívvel	infarctus,
kapcsolatos	myocardialis
tünetek	ischaemia

Érbetegségek Vérzés*, Hypertensiv Aneurysma és és tünetek hypertensio krízis arteriadissectio

Légzőrendszeri Dysphonia , mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrend-	Hasmenés,	Ízérzékelési	Gastro-
szeri	stomatitis,	zavar,	intestinalis
betegségek és	hányás,	szájszárazság,	perforatio*,
tünetek	émelygés,	gastrooeso-	gastro-

székrekedés phagealis intestinalis reflux, fistula, gastroenteritis pancreatitis

Máj- és	Hyperbilirubi-	Súlyos
epebetegségek,	naemia,	májkárosodás
illetve tünetek	transzamináz-	(beleértve a

szint májelégtelen- # emelkedése séget is)*

Szervrendszer Nagyon

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

(MedDRA) gyakori

A bőr és a bőr	Kéz-láb	Alopecia,	Körömrendel-	Stevens–
alatti szövet	bőrreakció**,	száraz bőr,	lenességek,	Johnson-
betegségei és	bőrkiütés	hámló	erythema	szindróma,

tünetei bőrkiütés multiforme toxicus epidermalis necrolysis A csont- és Izomgörcsök izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és Proteinuria húgyúti betegségek és tünetek

Általános	Asthenia/
tünetek, az	fáradtság,
alkalmazás	fájdalom***,
helyén fellépő	láz,
reakciók	nyálkahártya

gyulladás Laboratóriumi Testtömeg- Amilázszintés egyéb csökkenés emelkedés, vizsgálatok Lipázszinteredményei emelkedés, rendellenes INR-érték.

• beszámoltak halálesetekről is

** a MedDRA terminológia szerint palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma *** a leggyakrabban (≥10%) jelentett fájdalomtípus a hasi fájdalom és a hátfájás # a nemzetközi DILI szakértői munkacsoport gyógyszer indukálta májkárosodási kritériumai szerint (DILI: gyógyszer indukálta májkárosodás [drug-induced liver injury]) INR: nemzetközi normalizált arány Kiválasztott mellékhatások leírása A legtöbb esetben a súlyos májkárosodás, májműködési zavar a terápia első 2 hónapjában kezdődött, és jellemzően hepatocellularis károsodás mutatkozott a normálérték felső határának 20-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedéssel, illetve az ezt követő bilirubinszint-emelkedéssel. Klinikai vizsgálatokban a halálos kimenetelű súlyos májkárosodásnak nagyobb incidenciája volt megfigyelhető Stivarga-val kezelt japán betegeknél (~1,5%), mint a nem japán betegeknél (<0,1%).

A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat során a haemorrhagia teljes incidenciája a Stivarga-val kezelt betegek körében 18,2% volt, míg 9,5% a placebóval kezelt betegeknél. A legtöbb vérzéses esemény a Stivarga-val kezelt betegeknél enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. és 2. súlyossági fokú: 15,2%), és a leggyakrabban epistaxis formájában jelentkezett (6,1%). A Stivarga-val kezelt betegeknél a halálos kimenetel előfordulása nem gyakori volt (0,7%), és cerebralis, légúti, gastrointestinalis valamint urogenitalis eseményeket foglalt magába.

A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban a Stivarga-val kezelt betegeknél gyakrabban észleltek fertőzést, mint a placebót szedőknél (összes [bármely] súlyossági fok: 31,6% versus 17,2%). A Stivarga-t szedő betegeknél a legtöbb fertőzés enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. és 2. súlyossági fokú: 23,0%), és ide tartoztak a húgyúti fertőzések (5,7%), a nasopharyngitis (4,0%), mucocutan és szisztémás gombafertőzések (3,3%), továbbá a pneumonia (2,6%). Fertőzéssel kapcsolatos halálos

kimenetelt gyakrabban figyeltek meg Stivarga-val kezelt betegeknél (1,0%), mint a placebót szedőknél (0,3%), és ezek elsősorban légúti események voltak. A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során a kéz-láb bőrreakció teljes incidenciája a Stivarga-val kezelt betegek körében nagyobb volt, összehasonlítva a placebóval kezelt betegekkel (minden [bármely] súlyossági fok: 51,4% versus 6,5% CRC-ben, 66,7% versus 15,2% GIST-ben és 51,6% versus 7,3% HCC-ben). A legtöbb kéz-láb bőrreakciós eset a Stivarga-val kezelt betegeknél a kezelés első ciklusa során jelentkezett, és enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. és 2. súlyossági fokú: 34,3% CRC-ben, 44,7% GIST-ben és 39,3% HCC-ben). A 3. súlyossági fokú kéz-láb bőrreakció incidenciája 17,1% (CRC), 22,0% (GIST) és 12,3% (HCC) volt. A kéz-láb bőrreakció teljes incidenciája (74,8% CRC-ben, 88,2% GIST-ben és 67,1% HCC-ben) nagyobb volt a Stivarga-kezelésben részesülő ázsiai betegek körében, mint más etnikumnál. A 3. súlyossági fokú kézláb bőrreakció incidenciája ázsiai betegeknél 20,5% (CRC), 23,5% (GIST) és 13,5% (HCC) volt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során a hypertensio teljes incidenciája nagyobb volt a Stivarga-val kezelt betegek körében, mint a placebót kapó betegeknél (29,6% versus 7,5% CRC-ben, 60,6% versus 25,8% GIST-ben és 31,0% versus 6,2% HCC-ben). A legtöbb hypertensios eset a Stivarga-kezelés első ciklusa során jelentkezett és enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. és

1. súlyossági fokú: 20,9% CRC-ben, 31,8% GIST-ben és 15,8% HCC-ben). A 3. súlyossági fokú

hypertensio incidenciája 8,7% (CRC), 28,0% (GIST) és 15,2% (HCC) volt. A GIST vizsgálat során egy esetben 4. súlyossági fokú hypertensióról számoltak be. A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során a kezelés következtében fellépő proteinuria teljes incidenciája 9,1% volt a Stivarga-val kezelt betegeknél, míg a placebót kapó betegeknél ez 1,9% volt. Ezeknek az eseteknek a Stivarga karon a 35,6%-a, míg a placebo karon a 54,5%-a nem gyógyult/nem javult a jelentések szerint. Az összes klinikai vizsgálat során, szívbetegséggel kapcsolatos eseményekről (összes [bármely] súlyossági fok) gyakrabban számoltak be a 75 éves vagy annál idősebb, Stivarga-val kezelt betegeknél (n = 410), mint a 75 évesnél fiatalabb, Stivarga-val kezelt betegeknél (n = 4108) (13,7% versus 6,5%). Laboratóriumi eltérések A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során észlelt, kezeléssel összefüggő laboratóriumi eltérések a 4. és 4.a táblázatban láthatók (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat: Placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során jelentett, a kezeléssel kapcsolatos laboratóriumi eltérések (metasztatikus CRC esetén a

CORRECT vizsgálat; GIST esetén a GRID vizsgálat, HCC esetén a RESORCE vizsgálat adatai)

mCRC (CORRECT) GIST (GRID) HCC (RESORCE)

Laboratóriumi paraméter Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo Stivarga Placebo (a vizsgált minták %- és és BSC és BSC és BSC és és BSC és BSC és BSC és BSC és BSC és BSC és BSC ában) BSC (n = 253) (n = 500) (n = 253) BSC (n = 66) (n = 132) (n = 66) (n = 374) (n = 193) (n = 374) (n = 193) (n = 500) (n = 132)

a b b

Súlyossági fok Súlyossági fok Súlyossági fok

Összes (bármely) 3./4. Súlyossági fok Összes (bármely) 3./4. fok % Összes (bármely) 3./4. Súlyossági fok

súlyossági fok % % súlyossági fok % súlyossági fok % %

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek 4,8

Csökkent hemoglobinszint 78,5 66,3 5,3 2,8 75,0 72,7 3,0 1,5 72,5 71,3 6,0 0 Thrombocytopenia 40,5 16,8 2,8 0,4 12,9 1,5 0,8 1,5 63,1 50,0 5,4 1,0 Neutropenia 2,8 0 0,6 0 15,9 12,1 3,1 3,0 13,6 14,9 3,0 11,7 Lymphopenia 54,1 34,8 9,3 4,0 29,9 24,2 7,6 3,0 67,8 58,5 17,4

Anyagcsere. és

táplálkozási betegségek és

tünetek	59,3	18,3	1,2	1,2	16,7	4,5	1,5	0	23,4	10,1	0,3	0
Hypocalcemia	25,7	8,3	4,3	0,4	20,5	3,0	3,0	0	30,7	9,0	4,3	2,1
Hypokalemia	57,4	11,1	31,1	3,6	54,5	3,1	21,2	1,5	70,4	31,4	33,9	6,9

Hypophosphatemia

Máj- és epebetegségek,

illetve tünetek

Hyperbilirubinemia	44,6	17,1	12,2	8,4	33,3	12,1	3,8	1,5	78,2	54,5	15,9	15,7
Emelkedett GOT/ASAT-	65,0	45,6	5,9	5,2	58,3	47,0	3,8	3,0	92,7	84,3	17,8	19,9
szint	45,2	29,8	5,5	3,2	39,4	39,4	4,6	1,5	70,4	58,6	6,2	4,7

Emelkedett GPT/ALATszint

Vese- és húgyúti

betegségek és tünetek

Proteinuria 83,6 61,0 1,8 0,8 59,2 52,5 3,1 3,4 51,0 36,5 16,7 3,1

Laboratóriumi és egyéb

vizsgálatok eredményei

Emelkedett INR-érték* 23,7 16,6 4,2 1,6 9,3 12,5 1,6 4,7 44,4 35,4 0,7 2,1 Emelkedett lipázszint 46,0 18,7 11,4 4,4 14,4 4,6 0,8 0 40,5 27,0 14,2 8,7 Emelkedett amilázszint 25,5 16,7 2,6 2,4 - - - - 23,0 19,0 2,8 2,7 a A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) 3.0. verziója b A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) 4.0. verziója * Nemzetközi normalizált arány BSC (best supportive care) = legjobb szupportív kezelés

Nagyobb incidenciával észlelték a májenzimszintek emelkedését a főleg (>90%) kelet-ázsiai betegekkel végzett, ázsiai, III. fázisú CRC-vizsgálat (CONCUR) Stivarga-val kezelt betegeinél, mint az elsősorban (~80%) fehér bőrű betegekkel végzett, globális, III. fázisú CRC vizsgálatban (CORRECT).

4.a táblázat: MetasztatikusCRC-ben szenvedő, ázsiai betegekkel végzett, placebokontrollos,

III. fázisú vizsgálatban (CONCUR) jelentett, a kezeléssel kapcsolatos májenzimeltérések

Stivarga és legjobb szupportív Placebo és legjobb szupportív

§ §

kezelés (BSC) kezelés (BSC)

Laboratóriumi

(n = 136) (n = 68)

paraméter,

Összes Összes

(a vizsgált minták %-os

(bármely) (bármely)

arányában kifejezve) 3. fok* 4. fok* 3. fok* 4. fok*

súlyossági súlyossági

fok* fok*

Emelkedett bilirubinszint 66,7 7,4 4,4 32,8 4,5 0,0 Emelkedett 69,6 10,4 0,7 47,8 3,0 0,0 GOT/ASAT-szint Emelkedett 54,1 8,9 0,0 29,9 1,5 0,0 GPT/ALAT-szint § Legjobb szupportív kezelés (best supportive care, BSC)

• A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse

Events [CTCAE]), 4.0 verzió

A placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat során, a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) vizsgálatai összességében a normálérték felső határát meghaladó, kiindulást követő emelkedést mutattak a Stivarga-val kezelt betegek 34,6%-ánál és a placebót kapott betegek 17,2%-ánál. A normálérték felső határának négyszeresét meghaladó, kiindulást követő TSH-szintről számoltak be a Stivarga-val kezelt betegek 6,5%-ánál, míg a placebót kapott betegek 1,3%-ánál. A kiindulást követően a normálérték alsó határánál alacsonyabb szabad trijód-tironin (FT3) koncentrációról számoltak be a Stivarga-val kezelt betegek 29,2%-ánál, míg a placebót kapott betegek 20,4%-ánál. A kiindulást követően a normálérték alsó határánál alacsonyabb szabad tiroxin (FT4) koncentrációról számoltak be a Stivarga-val kezelt betegek 8,1%-ánál és a placebót kapott betegek 5,6%-ánál. Összességében a Stivarga-val kezelt betegek körülbelül 4,6%-ánál alakult olyan hypothyreosis, ami hormonpótló terápiát tett szükségessé. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai szempontból vizsgált legnagyobb Stivarga adag napi 220 mg volt. Ennél az adagnál leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a dermatológiai események, a dysphonia, a hasmenés, a nyálkahártya-gyulladás, a szájszárazság, a csökkent étvágy, a hypertensio és a fáradtság voltak. A Stivarga túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás gyanúja esetén a Stivarga-kezelést azonnal le kell állítani, és egészségügyi szakember által indított szupportív kezelést kell alkalmazni, továbbá a beteget a klinikai állapot stabilizálódásáig meg kell figyelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz gátlók. ATC kód: L01EX05 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A regorafenib egy orális daganatot inaktiváló gyógyszer, amely erőteljesen gátol több protein-kinázt, ideértve a tumor angiogenezisben (VEGFR1, -2, -3, TIE2), az onkogenezisben (KIT, RET, RAF-1, V600E BRAF, BRAF ), a metasztázis képzésben (VEGFR3, PDGFR, FGFR) és a tumor immunitásban (CSF1R) résztvevő kinázokat is. A regorafenib különösen a mutálódott KIT-et gátolja – ami egy jelentős onkogén hajtóerő a gastrointestinalis stromalis tumoroknál – , és ezáltal gátolja a daganatsejtek proliferációját. A preklinikai vizsgálatok során a regorafenib az antiangiogén és az antiproliferatív tulajdonságai révén erős daganatellenes hatást mutatott a daganatmodellek széles skáláján, beleértve a colorectalis, a gastrointestinalis stromalis és a hepatocellularis daganatmodelleket is. Ezenfelül csökkentette a tumorokkal összefüggésbe hozható makrofágok számát is, és in vivo körülmények között a regorafenib áttétképződést gátló hatást is mutatott. A regorafenibbel összehasonlítva, annak fő humán metabolitjai (M-2 és M-5) in vitro és in vivo modellekben hasonló hatásosságot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság

Metasztatikus colorectalis rák (CRC)

A Stivarga klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (CORRECT) értékelték, olyan metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége a standardterápia sikertelensége után progrediált. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos végpontok a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS), az objektív daganat-válaszarány (objective tumour response rate, ORR) és a betegségkontroll-arány (disease control rate, DCR) voltak. Összesen 760 beteget randomizáltak 2:1 arányban. A betegek (n = 505) napi egyszer, szájon át 160 mg regorafenibet kaptak (4 tabletta Stivarga, tablettánként 40 mg regorafenib) legjobb szupportív kezeléssel (best supportive care, BSC) együtt, vagy a megfelelő placebót és legjobb szupportív kezelést kapták (n = 255) 3 héten keresztül, amelyet 1 hétig tartó terápiamentesség követett. A regorafenib átlagos napi adagja 147 mg volt. A betegek a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták a kezelést. Előre eltervezett időközi hatásossági elemzés történt akkor, amikor a halálozások száma elérte a 432-t. A vizsgálati kódokat feltörték, miután a teljes túlélés tervezett időközi elemzése során átlépték az előre meghatározott hatásossági határértéket. A 760 randomizált beteg medián életkora 61 év volt, 61%-uk férfi, 78%-uk fehér bőrű volt, továbbá az összes beteg ECOG szerinti teljesítménystátusza (Performance Status, PS) a kiinduláskor 0 vagy 1 volt. A Stivarga-kezelés alatt PS≥2-t jelentettek a betegek 11,4%-nál. A kezelés medián időtartama és a napi adag, hasonlóképpen a dózismódosítás és dóziscsökkentés mértéke hasonló volt a placebót kapó, PS≥2 betegek esetében is (8,3%). A PS≥2 betegek többségénél a betegség előrehaladása miatt hagyták abba a terápiát. A betegség elsődleges helye a colon (65%), a rectum (29%) vagy mindkettő (6%) volt. KRAS mutációról a vizsgálatba történő belépéskor a betegek 57%-ánál számoltak be. A betegek többsége (52%) 3 vagy kevesebb korábbi kezelési vonalban részesült a metasztatikus betegsége miatt. A kezelések közé tartozott a fluoropirimidin alapú kemoterápia, az anti-VEGF-terápia, és vad típusú KRAS esetén az anti-EGFR-terápia. A legjobb szupportív kezelés (BSC) mellett alkalmazott Stivarga szignifikánsan hosszabb túlélést eredményezett a legjobb szupportív kezelés mellett alkalmazott placebóhoz képest. Az ezzel kapcsolatos

Túlélési valószínűség (%) rétegzett log-rank-próbából származó p-érték 0,005178; a relatív hazárd 0,744 (95%-os CI: 0,636; 0,942), míg a medián teljes túlélés 6,4 hónap volt az 5,0 hónappal szemben (lásd az 5. táblázatot és az

1. ábrát). A progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a Stivarga-t és legjobb szupportív

kezelést kapott betegek körében (relatív hazárd: 0,494, p<0,000001, lásd az 5. táblázatot). A válaszarány (teljes válasz vagy részleges válasz) a Stivarga-val kezelt betegeknél 1%, a placebóval kezelt betegeknél pedig 0,4% volt (p = 0,188432; 1 oldalú). A betegségkontroll-arány (teljes válasz, részleges válasz vagy stabil betegség) szignifikánsan magasabb volt a Stivarga-val kezelt betegeknél (41,0% versus 14,9%, p<0,000001; 1 oldalú).

5. táblázat: A CORRECT vizsgálat hatásossági eredményei

Medián (95%-os CI)

Hatásossági

Relatív hazárd p-érték §

Stivarga és BSC Placebo és

paraméter

(95%-os CI)* (egyoldalú) §

(n = 505) BSC

(n = 255)

Teljes túlélés 0,774 0,005178 6,4 hónap 5,0 hónap (0,636; 0,942) (5,9; 7,3) (4,4; 5,8) Progressziómentes 0,494 <0,000001 1,9 hónap 1,7 hónap túlélés** (0,419; 0,582) (1,9; 2,1) (1,7; 1,7) § Legjobb szupportív kezelés (best supportive care, BSC)

• <1 relatív hazárd a Stivargának kedvez

** a daganatválasz vizsgáló általi értékelése alapján

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje

Stivarga (N=505)

A randomizálás óta eltelt hónapok száma A kockázatnak kitett betegek száma Stivarga 452 352 187 93 33 7 Placebo 221 150 75 32 9 3 A teljes túlélést és a progressziómentes túlélést vizsgáló – az életkor (<65; ≥65), nem, ECOG PS, a betegség elsődleges helye, a metasztatikus betegség első diagnózisától eltelt idő, a korábbi rákellenes kezelés, a metasztatikus betegség korábbi kezelési vonalai és KRAS mutációs státusz szerinti alcsoportelemzések a regorafenib-kezelés esetén terápiás előnyét mutatták ki a placebo kezeléssel szemben. A historikus KRAS mutációs státusz szerinti alcsoport elemzési eredmények terápiás OS-előnyt mutattak ki a regorafenib-kezelés esetén a placebo kezeléssel szemben KRAS vad típusú tumoros

betegeknél, míg a KRAS mutáns tumoros betegeknél numerikusan alacsonyabb hatásról számoltak be. A regorafenib-kezelés PFS-re gyakorolt előnyösebb hatása a KRAS mutáció státuszától függetlenül megfigyelhető volt. A teljes túlélést tekintve a relatív hazárd 0,653 (95%-os CI: 0,476-0,895) volt KRAS vad típusú tumoros betegek esetén és 0,867 (95%-os CI: 0,670-1,123) volt KRAS mutáns tumoros betegek esetén úgy, hogy nem volt a terápiás hatás heterogenitására utaló jel (nem szignifikáns kölcsönhatás-vizsgálatok). A progressziómentes túlélést tekintve a relatív hazárd 0,475 (95%-os CI: 0,362-0,623) volt KRAS vad típusú tumoros betegek esetén és 0,525 (95%-os CI: 0,425-0,649) volt KRAS mutáns tumoros betegek esetén. Egy második, III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CONCUR) értékelték a Stivarga hatásosságát és biztonságosságát 204, korábban már kezelt ázsiai (>90% kelet-ázsiai), metasztatikus colorectalis rákban szenvedő olyan betegnél, akik a korábbi, sikertelen fluoropirimidin alapú kemoterápiát követően progressziót mutattak. A CONCUR vizsgálatba bevont betegeknek csak 59,5%-át kezelték korábban anti-VEGF vagy anti-EGFR szerrel. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A BSC kiegészítéseként alkalmazott Stivarga a túlélés szignifikáns meghosszabbodását eredményezte a BSC mellett alkalmazott placebóhoz viszonyítva. A relatív hazárd 0,550 (p = 0,000159 rétegzett log-rank-próbával), a medián OS 8,8, illetve 6,3 hónap (95%-os CI: 0,395–0,765) volt. A PFS szintén szignifikánsan hosszabb volt a Stivarga + BSC-vel kezelteknél (relatív hazárd: 0,311; p <0,000001), a medián PFS 3,2 hónap volt a Stivarga mellett, míg a placebóval 1,7 hónapnak adódott. A CONCUR vizsgálat során a Stivarga biztonságossági profilja egyezett a CORRECT vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profillal. Gastrointestinalis stromalis tumorok (GIST)

A Stivarga klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (GRID) értékelték, olyan gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) szenvedő betegeknél, akiket korábban 2 tirozinkináz-inhibitorral (imatinib és szunitinib) kezeltek.

Az elsődleges hatásossági végpont, a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) elemzését 144 PFS esemény (központi, az alkalmazott kezelést nem ismerő értékelése) után végezték el. A másodlagos végpontokat, ideértve a progresszióig eltelt időt (time to progression, TTP) és a teljes túlélést (overall survival, OS) (időközi elemzés) szintén értékelték.

Összesen 199 GIST beteget randomizáltak 2:1 arányban. A betegek (n = 133) naponta egyszer, szájon át, 160 mg regorafenibet kaptak legjobb szupportív kezeléssel (best supportive care, BSC) együtt, vagy megfelelő placebót és legjobb szupportív kezelést kaptak (n = 66) 3 héten keresztül, amelyet 1 hétig tartó terápiamentesség követett. A regorafenib átlagos napi adagja 140 mg volt.

A betegek a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták a kezelést. Nyílt elrendezésű regorafenib-kezelést ajánlottak fel (keresztezési, cross over lehetőség) azoknak a betegeknek, akiknél a placebóval történő kezelés mellett a betegség progresszióját tapasztalták. Azok a regorafenibet kapó betegek, akiknél a betegség progresszióját tapasztalták, és akiknél a vizsgálóorvos véleménye szerint a regorafenib-kezelés klinikai előnyt nyújtott, lehetőséget kaptak arra, hogy nyílt vizsgálati elrendezésben folytassák a regorafenib szedését.

A 199 randomizált beteg átlagéletkora 58 év volt, 64%-uk férfi, 68%-uk fehérbőrű volt, továbbá az összes beteg ECOG szerinti teljesítménystátusza (Performance Status, PS) a vizsgálat megkezdésekor 0 vagy 1 volt. A legújabb keletű progresszió vagy relapszus és a randomizálás között eltelt teljes medián időtartam 6 hét volt.

A legjobb szupportív kezelés (BSC) mellett alkalmazott regorafenib szignifikánsan hosszabb progressziómentes túlélést eredményezett a legjobb szupportív kezelés mellett alkalmazott placebóhoz képest. A relatív hazárd 0,268 (95%-os CI: 0,185–0,388), a medián progressziómentes túlélés 4,8 hónap volt a 0,9 hónappal szemben (p <0,000001). A betegség progressziójának, illetve a halálozásnak a relatív kockázata hozzávetőlegesen 73,2%-kal csökkent a regorafenibbel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (lásd 6. táblázat, 2. ábra). A PFS tekintetében tapasztalt növekedés kiegyensúlyozott

volt, függetlenül az életkortól, neAm ptrőolg,r efösslzdiróamjezni treésg túiólétléósl ,v aal óksozrínáűbsbéig ek e(%ze) lési vonalaktól és az ECOG szerinti teljesítménystátusztól.

A TTP szignifikánsan hosszabb volt a regorafenibet + BSC-t kapott betegeknél, mint a placebo+BSC-vel kezelteknél. A relatív hazárd 0,248 (95%-os CI: 0,170–0,364), a medián TTP 5,4 hónap volt, szemben a 0,9 hónappal (p <0,000001) (lásd 6. táblázat).

A teljes túlélést illetően a relatív hazárd 0,772 (95%-os CI: 0,423–1,408; p = 0,199; a medián teljes túlélést egyik karon sem érték el) volt; a kezdetben placebo-kezelési karra randomizált betegek 85%-a részesült progresszió utáni regorafenib-kezelésben (lásd 6. táblázat, 3. ábra).

6. táblázat: A GRID vizsgálat hatásossági eredményei

Medián (95%-os CI)

Hatásossági Relatív hazárd* p-érték

§ §

paraméter (95%-os CI) (egyoldalú) Stivarga és BSC Placebo és BSC

(n = 133) (n = 66)

Progressziómentes 0,268 <0,000001 4,8 hónap 0,9 hónap túlélés (0,185–0,388) (4,0–5,7) (0,9–1,1) A progresszióig 0,248 <0,000001 5,4 hónap 0,9 hónap elteld idő (0,170–0,364) (4,1–5,7) (0,9–1,1) Teljes túlélés 0,772 0,199 NR** NR** (0,423–1,408) § Legjobb szupportív kezelés (best supportive care - BSC)

• Relatív hazárd <1 a Stivarga előnyét jelenti

** NR: nem érték el

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéi

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

A randomizálás óta eltelt hónapok száma A kockázatnak kitett betegek száma Stivarga Placebo

3. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéi

A progreAs stezlijóems etúnltéelsé stú vléalléóss zvíanlűóssézgíneű (s%ég) e ( %)

Stivarga (N=133)

Regorafenib 160 mg (N=133)

Placebo (N=66) Placebo (N=66)

A randomizálás óta eltelt hónapok száma

A kockázatnaBke kteitge tkt obcekteágzeakt száma Stivarga Regorafenib 160 mg Placebo Placebo Ezenfelül, a placebó+BSC-t kapott betegek közül 56-an kaptak nyílt elrendezésben Stivarga-kezelést a betegség progressziója utáni átkeresztezést követően, és a Stivarga+BSC-t kapott betegek közül összesen 41-en folytatták a Stivarga-kezelést a betegség progressziója után. A medián másodlagos PFS (a vizsgálóorvos értékelésekorvégzett mérés alapján) 5,0, illetve 4,5 hónap volt. Hepatocellularis carcinoma (HCC)

A Stivarga klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (RESORCE) értékelték, olyan hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket korábban szorafenibbel kezeltek. Az elsődleges hatásossági végpont, a teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt. A másodlagos végpontok a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) a progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP), az objektív daganat-válaszarány (Objective Tumour Response Rate , ORR) és a betegségkontroll-arány (Disease Control Rate, DCR) voltak. Összesen 573 HCC -beteget randomizáltak 2:1 arányban. A betegek naponta egyszer, szájon át, 160 mg regorafenibet (n = 379) kaptak legjobb szupportív kezeléssel együtt (Best Supportive Care, BSC), vagy megfelelő placebót (n = 194) és legjobb szupportív kezelést kaptak 3 héten keresztül, amelyet 1 hétig tartó terápiás szünet követett. A regorafenib átlagos napi adagja 144 mg volt. Azok a betegek vehettek részt a vizsgálatban, akiknél a betegség a szorafenib-kezelés során radiológiailag progrediált, és májfunkciójuk Child-Pugh A stádiumú volt. Azok a betegek, akik a szorafenib kezelést a szorafenibbel kapcsolatos toxicitás miatt hagyták abba véglegesen, vagy azok, akik az abbahagyás előtt napi 400 mg-nál kevesebb dózist toleráltak, kizárásra kerültek a vizsgálatból. A randomizációt az utolsó szorafenib kezelést követő 10 héten belül végezték el. A betegek kezelését a klinikai vagy a radiológiai betegség progresszióig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. Azonban a betegek a Stivarga-kezelést a progressziót követően is folytathatták, a vizsgáló megítélésétől függően.

A demográfiai és a kiindulási betegség jellemzők összehasonlíthatóak voltak a Stivarga-val és placebóval kezelt betegcsoportban, és ezek mind az 573 randomizált beteg vonatkozásában a következők voltak:

•	Medián életkor: 63 év,
•	Férfi: 88%,
•	Fehér bőrű: 36%, ázsiai: 41%,
•	ECOG szerinti teljesítmény státusz 0: 66%, vagy ECOG szerinti teljesítmény státusz 1: 34%

• Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
• Etiológia: hepatitis B (38%), hepatitis C (21%), nem alkoholos steatohepatitis (NASH, 7%)
• Mind a makroszkopikus vascularis invázió, mind az extrahepaticus tumorterjedés hiánya: 19%
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B stádium: 13%; BCLC C stádium: 87%

•	Locoregionalis transarterialis embolizáció vagy kemoinfúziós eljárások: 61%
•	A regorafenib-kezelést megelőző radioterápia: 15%
•	A szorafenib-kezelés átlagos időtartama: 7,8 hónap

A legjobb szupportív kezelés (BSC) mellett alkalmazott Stivarga a teljes túlélés szignifikáns javulását eredményezte a legjobb szupportív kezelés mellett alkalmazott placebóhoz képest. A relatív hazárd 0,624 (95%-os CI: 0,498–0,782), a rétegzett log-rank-próbából származó p-érték 0,000017 , a medián teljes túlélés 10,6 hónap volt a 7,8 hónappal szemben (lásd a 7. táblázatot és a 4. ábrát).

7. táblázat: A RESORCE vizsgálat hatásossági eredményei

Medián (95%-os CI)

Hatásossági Relatív hazárd* p-érték

§

Stivarga és BSC Placebo és

paraméter (95%-os CI) (egyoldalú)

§

(n = 379) BSC

(n = 194)

Teljes túlélés 0,624 0,000017 10,6 hónap 7,8 hónap (0,498–0,782) (9,1–12,1) (6,3–8,8) Progressziómentes 0,453 <0,000001 3,1 hónap 1,5 hónap túlélés ** (0,369–0,555) (2,8–4,2) (1,4–1,6) Progresszióig eltelt 0,439 <0,000001 3,2 hónap 1,5 hónap idő ** (0,355–0,542) (2,9–4,2) (1,4–1,6)

Százalék

Objektív daganat- NA <0,003650 11% 4% válaszarány**# Betegségkontroll- NA <0,000001 65% 36% arány**#

§ Legjobb szupportív kezelés (best supportive care, BSC)

• 1 relatív hazard a Stivargaelőnyét jelenti

** a daganatválaszt a vizsgálók értékelték a módosított RECIST kritériumok alapján # Válaszarány (teljes vagy részleges válasz), Betegségkontroll-arány (teljes vagy részleges válasz és 6 hétig fenntartották a betegség stabilitását)

Túlélési valószínűség (%)

Ábra 4: A teljes túlélés KaplaAn p-rMogreeisesrzi ógmöernbteésj etú lélés valószínűsége (%)

A randomizálás óta eltelt hónapok száma A kockázatnak kitett betegek száma Stivarga 379 318 224 170 122 80 54 34 21 10 4 0 Placebo 194 149 96 62 37 26 16 8 5 3 1 0

Ábra 5: A progressziómentes túlélés (mRECIST) Kaplan-Meier görbéje

A randomizálás óta eltelt hónapok száma A kockázat nak kitett betegek száma Stivarga Placebo

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Stivarga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vastagbél és végbél adenocarcinoma, a gastrointestinalis stromalis tumorok és a hepatocellularis carcinoma kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, nyílt-elrendezésű vizsgálatban (a FaR-RMS vizsgálat CT3 része) vinkrisztinnel és irinotekánnal kombinációban alkalmazott regorafenib (VIRR) biztonságosságát és hatásosságát értékelték vinkrisztin, irinotekán és temozolomid összetételű (VIRT) standard terápiával összehasonlítva olyan betegeknél, akiknél rhabdomyosarcoma első vagy többedik relapszusa történt. 103 beteg, köztük 84 – ≥6 hónapos és 18 éves életkorban lévő – gyermek- és serdülő adatainak áttekintése alapján az első, köztes eredménytelenségi elemzés kapcsán a vizsgálatba való betegtoborzást megszüntették, az elsődleges végpont – az 1 év eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) – hivatalos elemzése nélkül. Az eredménytelenség határértékének (EFS HR > 1) elérése arra utal, hogy kicsi annak valószínűsége, hogy a VIRR elérné a protokollban meghatározott 15%-os szuperioritást a VIRT-hez képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Egy egyszeri 160 mg-os, 4 tablettából álló, tablettánként 40 mg-ot tartalmazó orális adagot követően a regorafenib hozzávetőlegesen 3-4 óra alatt éri el a körülbelül 2,5 mg/l-es plazma csúcskoncentrációt. 60 mg vagy 100 mg egyszeri adag után a tabletta átlagos relatív biohasznosulása a belsőleges oldathoz képest 69%, illetve 83%. A regorafenib és fő farmakológiailag aktív metabolitjainak (M-2 és M-5) koncentrációja akkor volt a legmagasabb, ha a gyógyszert alacsony zsírtartalmú (könnyű) reggeli után adták, szemben a magas zsírtartalmú reggelivel vagy éhgyomorra történő bevétellel. A regorafenib expozíció magas zsírtartalmú reggeli esetén 48%-kal, alacsony zsírtartalmú reggeli esetén 36%-kal volt magasabb volt, mint éhgyomri állapotban. Az M-2 (N-oxid) és M-5 (N-oxid, N-dezmetil) metabolitokkal kapcsolatos expozíció az éhgyomri állapothoz képest magasabb, amikor a regorafenibet alacsony zsírtartalmú reggelivel veszik be, és alacsonyabb, ha azt magas zsírtartalmú étkezéskor alkalmazzák. Eloszlás A regorafenibnek és a fő keringő metabolitjainak a plazmakoncentráció-idő profilja több csúcsot is mutatott a 24 órás adagolási időintervallumban, amely az enterohepaticus körforgásnak tulajdonítható. A regorafenib in vitro humán plazmafehérjékhez kötődése nagymértékű (99,5%). Az M-2 és az M-5 metabolitok in vitro fehérjekötődése nagyobb, mint a regorafenibé (99,8%, illetve 99,95%). Az M-2 és az M-5 metabolitok a P-gp gyenge szubsztrátjai. Az M-5 metabolit a BCRP gyenge szubsztrátja. Biotranszformáció A regorafenib elsősorban a májban, a CYP3A4 által mediált oxidatív metabolizmus, valamint az UGT1A9 által mediált glükuronidáció révén metabolizálódik. A plazmában a regorafenib két fő és hat minor metabolitját azonosították. A regorafenib humán plazmában keringő fő metabolitjai az M-2 (N-oxid) és az M-5 (N-oxid, N-dezmetil), amelyek farmakológiailag aktívak, és a regorafenib dinamikus egyensúlyi állapota esetén ahhoz hasonló koncentrációban vannak jelen. Az M-2 a CYP3A4 által mediált oxidatív metabolizmussal és az UGT1A9 által mediált glükuronidációval tovább metabolizálódik. A metabolitokat a gastrointestinalis tractus mikrobaflórája redukálhatja vagy hidrolizálhatja, ezáltal lehetővé válik a nem konjugált hatóanyag és metabolitjainak reabszorpciója (enterohepaticus körforgás).

Elimináció Orális alkalmazást követően a regorafenib és M-2 metabolitjának átlagos eliminációs felezési ideje a plazmában 20 és –30 óra között alakult az egyes vizsgálatok során. Az M-5 metabolit átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 60 óra (tartomány: 40–100 óra ). A radioaktív dózis hozzávetőlegesen 90%-a volt visszanyerhető az alkalmazást követő 12 napban. A dózis 71%-a a széklettel választódott ki (47% eredeti vegyületként, 24% metabolitként), míg körülbelül 19%-a glükuronidok formájában a vizelettel ürült ki a szervezetből. A glükuronidok vizelettel történő kiválasztódása dinamikus egyensúlyi állapotban 10% alá csökkent. A székletben kimutatott eredeti vegyület a glükuronidok intestinalis lebontásából, az M-2 (N-oxid) metabolit redukciójából, valamint a fel nem szívódott regorafenibből származhatott. Az M-5 a gastrointestinalis tractus mikrobaflórája által M-4-re redukálódhat, ezáltal lehetővé téve az M-4 reabszorpcióját (enterohepaticus körforgás). Az M-5 metabolit végül M-4 és M-6 (karbonsav) formájában választódik ki a széklettel. Linearitás/nonlinearitás Dinamikus egyensúlyi állapot esetén a szisztémás regorafenib-expozíció 60 mg-ig dózisarányosan nő, míg 60 mg felett a dózisarányosnál kisebb mértékben emelkedik. Dinamikus egyensúlyi állapot mellett a regorafenib akkumulációja a plazmakoncentráció körülbelül 2-szeres emelkedéséhez vezet, amely összhangban van az eliminációs felezési idővel és az adagolási gyakorisággal. Dinamikus egyensúlyi állapot esetén, 160 mg regorafenib orális alkalmazását követően, a regorafenib 3,9 mg/l-es (8,1 μmol/l) átlagos plazma-csúcskoncentrációt ér el, és az átlagos plazmakoncentráció csúcs- és mélyponti aránya kisebb, mint 2. Mindkét metabolit, az M-2 és az M-5 egyaránt nem lineáris felhalmozódási sémát követ, amely vagy az enterohepaticus körforgásnak, vagy az UGT1A9 útvonal szaturációjának köszönhető. Míg egyszeri adag regorafenib bevétele után az M-2 és az M-5 plazmakoncentrációja jelentősen alacsonyabb, mint az eredeti vegyületé, az M-2 és az M-5 dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja a regorafenibéhez hasonló. Májkárosodás A regorafenib és M-2 és M-5 metabolitjainak expozíciója hasonló volt az enyhe fokú májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő és a normál májfunkciójú betegek esetében. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat alapján a közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegek esetében egyszeri 100 mg dózis regorafenib adását követően az expozíció hasonló volt a normál májfunkciójú betegek esetében mért értékekkel. A súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegekről nincsenek adatok. A regorafenib főként a májon keresztül ürül, és ebben a betegcsoportban az expozíció magasabb lehet. Vesekárosodás A rendelkezésre álló klinikai adatok és a fiziológiai alapú farmakokinetikai modellek alapján az enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a regorafenibbel, valamint az M-2 és az M-5 metabolitokkal kapcsolatos dinamikus egyensúlyi expozíció hasonló, mint a normális vesefunkciójú betegek esetében. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegknél a regorafenib expozíciója hasonló volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél, míg az M-2 és az M-5 expozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban 30%-kal csökkent, ami nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A regorafenib farmakokinetikáját nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél. A fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés azonban nem jelez előre releváns expozíció-változást ezeknél a betegeknél. Idősek A vizsgált életkortartományban (29–85 év) az életkor nem befolyásolta a regorafenib farmakokinetikáját. Nemek közti különbség A regorafenib farmakokinetikáját nem befolyásolja a nem.

Etnikai különbségek Ugyanazon tartományba eső regorafenib-expozíciót észleltek különböző ázsiai populációkban (kínai, japán, koreai), mint a fehér bőrű betegpopulációkban. Szív elektrofiziológia/a QT-szakasz megnyúlása 160 mg regorafenib alkalmazását követően, dinamikus egyensúlyi állapotban nem észleltek QTc-megnyúlással kapcsolatos hatást egy, férfi és nő rákbetegekkel végzett, a QT-szakaszra összpontosító vizsgálat során.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szisztémás toxicitás Ismételt adagok egereknél, patkányoknál és kutyáknál történő alkalmazása esetén nemkívánatos hatásokat figyeltek meg bizonyos szervekben, elsősorban a vesében, a májban, az emésztőtraktusban, a pajzsmirigyben, a nyirok-/vérképző rendszerben, az endokrin rendszerben, a reprodukciós rendszerben és a bőrben. A szívben az atrioventricularis billentyű megvastagodásának enyhén megnövekedett incidenciáját figyelték meg patkányoknál a 26 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban. Ez a korfüggő fiziológiai folyamatok felgyorsulása miatt lehet. Ezek a hatások (az AUC összehasonlítása alapján) a várható humán expozíciós szintnek megfelelő, illetve az alatti szisztémás expozíciós tartományban történtek. A fogak és csontok elváltozásai, valamint a reprodukciós rendszerre kifejtett mellékhatások kifejezettebbek voltak fiatal és növekedésben lévő, valamint serdülő patkányoknál, ami a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó potenciális kockázatot jelez. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás Nem végeztek a termékenységgel kapcsolatos speciális vizsgálatokat. Ugyanakkor mérlegelendő, hogy a regorafenib potenciálisan negatívan befolyásolhatja a férfi és női termékenységet, mivel patkányoknál és kutyáknál a várható humán expozíciós szint alatti (az AUC összehasonlítása alapján) expozíciót eredményező ismételt adagok alkalmazását követően a herében, a petefészekben és a méhben morfológiai elváltozásokat észleltek. Az észlelt elváltozások csak részben voltak reverzibilisek. A regorafenib méhen belüli fejlődésre kifejtett hatását olyan nyulaknál igazolták, amelyek a várt humán expozíciós szintnél (az AUC összehasonlítása alapján) alacsonyabb expozícióban részesültek. Az észlelt fő elváltozások a húgyúti rendszert, a szívet és a nagy ereket, valamint a csontvázat érintették. Genotoxicitás és karcinogenitás Az egerekkel végzett standard in vitro és in vivo vizsgálatok során nem volt a regorafenib genotoxikus potenciáljára utaló jel. A regorafenib karcinogén potenciáljával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Becsült környezeti kockázat Környezeti kockázatbecslő vizsgálatok azt mutatták, hogy a regorafenib tartós, bioakkumulatív és toxikus hatással lehet a környezetre, és kockázatot jelenthet a felszíni vizeket és az üledéket illetően is (lásd 6.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Povidon (K-25) Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Filmbevonat: Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Lecitin (szójából származó) Makrogol 3350 Polivinilalkohol, részben hidrolizált Talkum Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év A tartály felbontását követően a gyógyszer 7 hétig igazoltan stabil marad. Ezután a gyógyszert meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartály szorosan lezárva tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Betéttel és molekulaszűrős nedvszívó anyaggal ellátott, PP/PP (polipropilén) csavaros kupakkal lezárt HDPE tartály (fehér, átlátszatlan). Tartályonként 28 filmtabletta. Kiszerelési egységek: 28 filmtablettát tartalmazó doboz. 84 filmtablettát (3 tartály × 28 tabletta) tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A nedvszívó kapszula a tartályban tartandó. Ez a gyógyszerkészítmény kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG 51368 Leverkusen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/858/001 EU/1/13/858/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. augusztus 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.