Stocrin 600 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

STOCRIN 30 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

30 mg efavirenzt tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok 1 mg benzoesavat (E210) tartalmaz milliliterenként. Legfeljebb 0,816 mg benzil-alkoholt (E1519) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat.

Színtelen-halványsárga, tiszta folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A STOCRIN belsőleges oldat olyan, az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1)

fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves vagy annál idősebb gyermekek vírus elleni kombinációs

kezelésére javallott, akik a filmtablettákat nem tudják lenyelni.

A STOCRIN-t nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV-betegségben

3 szenvedőknél, nevezetesen a < 50 sejt/mm -es CD4-számmal rendelkező betegeknél, vagy olyanokon, akiknél a proteázgátlót tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az efavirenz proteázgátlókkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat arra vonatkozóan, hogy a STOCRIN-t tartalmazó kezelési kombinációk sikertelensége után a proteázgátlókra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú.

A klinikai és farmakodinámiás tudnivalók összefoglalását lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az efavirenzt más retrovírus elleni gyógyszerekkel kombináltan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Az efavirenz belsőleges oldat táplálékkal együtt vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont).

Az idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekében a kezelés első 2 - 4 hetében,

valamint az ilyen tüneteket továbbra is tapasztaló betegekben a gyógyszer lefekvés előtti bevétele

ajánlott (lásd 4.8 pont).

Felnőttek

A nukleozid-analóg reverztranszkriptáz-gátlókkal (NRTI-k) és proteázgátlókkal vagy anélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott efavirenz javasolt adagja 24 ml szájon át, naponta egyszer.

Dózismódosítás Ha az efavirenzt vorikonazollal együtt adják, akkor a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz dózisát 50%-kal, azaz napi egyszer 300 mg-ra kell csökkenteni.

Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd

4.5 pont).

Ha az efavirenzt rifampicinnel adják együtt 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknek, az

efavirenz dózisának napi 800 mg-ra történő emelése mérlegelhető (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők (3 éves–18. életévet betöltött korcsoport) A proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombinációban adott efavirenz 3 éves–18. életévet betöltött korú betegek számára javasolt adagját az 1. táblázat mutatja. Az efavirenz filmtablettákat csak olyan gyermekeknek szabad adni, akik képesek a tablettákat biztonságosan lenyelni.

1. táblázat:A naponta egyszer alkalmazandó gyermekgyógyászati adag

Testtömeg Az efavirenz 30 mg/ml belsőleges oldat

kg adagja (ml)

Gyermekek 3 – < 5 éves korig Felnőttek és 5 éves vagy idősebb

gyermekek

13 – < 15	12	9
15 – < 20	13	10
20 – < 25	15	12

25 – < 32,5 17 15

32,5 – < 40 - 17

 40 - 24

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a

károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatásának minimálisnak kell lennie

(lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz-dózissal

kezelhetők. Az ilyen betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dózisfüggő mellékhatásokat, elsősorban

az idegrendszeri tüneteket (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az efavirenz biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb vagy 13 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh C stádium) (lásd 5.2 pont).

Együttes alkalmazás terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását

eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok,

hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd

4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása, mivel fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatékonysága (lásd 4.5 pont).

Azok a betegek, akiknek:

• családi anamnézisében hirtelen halál vagy elektrokardiogrammal kimutatható kongenitális

QTc-intervallum-megnyúlás vagy bármely egyéb, ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó klinikai állapot szerepel.

• anamnézisében tünetekkel járó szívritmuszavarok szerepelnek vagy klinikailag jelentős

bradycardiában szenvednek vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval társult pangásos szívelégtelenségben szenvednek.

• súlyos elektrolit-egyensúly zavara van, pl.: hypokalaemia vagy hypomagnesaemia.

Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okoznak (proaritmiás). Ezek közé tartoznak:

-	az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek,
-	neuroleptikumok, antidepresszáns szerek,
-	bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert: makrolidok,

fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek,

-	bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol),
-	ciszaprid,
-	flekainid,
-	bizonyos malária elleni szerek,
-	metadon.

Együttes alkalmazás elbasvirral/grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak várhatóan jelentős csökkenése miatt (lásd 4.5 pont). Ez a hatás a CYP3A4 vagy a P-gp efavirenz általi indukciója miatt jelentkezik, és várhatóan az elbasvir/grazoprevir virológiai válaszának elmaradását eredményezi.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem adható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban alkalmazandó új retrovírus elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a vírus-

keresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont).

Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például rifampicinnel együtt alkalmazva).

Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely csökkent terápiás hatást eredményezhet. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont).

A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszereknek az efavirenzzel való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását.

Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia

gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló

tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovírus

elleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus

szelektálódásának fokozott lehetőségével jár.

Bőrkiütés

Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe- és, közepen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről

számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy

kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az

efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a

Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az

efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés felfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus elleni készítményekkel való kezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont).

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó más, retrovírus elleni készítmények szedését (lásd 4.8 pont). Az efavirenz nem javasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszélyes bőrreakciójuk (pl.: Stevens–Johnsonszindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek.

Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik,

hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszichiátriai

mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos

depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot,

téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a

lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti,

hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).

Idegrendszeri tünetek

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a

következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség

zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1–2. napján

jelentkeznek és 2–4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy

ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem

vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.

Késői neurotoxicitás, például ataxia és encepalopathia (csökkent tudatszint, zavartság, pszichomotoros

lassulás, pszichózis, delírium) fordulhat elő az efavirenz-terápia megkezdését követő hónapok-évek

során. A késői neurotoxicitás néhány esete olyan betegeknél jelentkezett, akiknél CYP2B6 genetikai polimorfizmus állt fenn, amely összefüggésbe hozható az efavirenz megnövekedett szintjével, a Stocrin szokásos dózisainak alkalmazása ellenére. A súlyos neurológiai mellékhatások jeleit vagy tüneteit mutató betegeket azonnal meg kell vizsgálni, és annak a lehetőségét figyelembe véve, hogy ezen események kapcsolatban állhatnak az efavirenz alkalmazásával, kell dönteni a Stocrin-kezelés

abbahagyásának szükségességéről.

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert

kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó

antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a

plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja

csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel,

minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.

Hepaticus események

A májelégtelenségről szóló, a forgalomba hozatalt követő néhány jelentés alapján olyan betegeknél

fordultak elő, akiknél előzőleg nem állt fenn májbetegség vagy egyéb, azonosítható kockázati tényező

(lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a májenzimek ellenőrzését az olyan betegeknél, akiknél nincs

meglévő hepaticus dysfunctio vagy egyéb kockázati tényező.

QTc-intervallum megnyúlása

Az efavirenz alkalmazásánál a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Az efavirenz helyett alternatív készítmények alkalmazását kell fontolóra venni olyan gyógyszerrel való együttes alkalmazáskor, amely a torsade de pointes ismert kockázatával jár, illetve az olyan betegeknél való alkalmazáskor, akiknél magasabb a torsade de pointes kockázata.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia

(combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a (korábban Pneumocystis carinii néven ismert) Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun

hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a

bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal

is előfordulhatnak.

Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat

elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A

lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a

vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A

lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok

használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet),

osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú

kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Különleges betegcsoportok

Májbetegség

Az efavirenz ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont), és

középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt, mivel az adatok nem elégségesek

annak meghatározásához, hogy szükség van-e dózismódosításra. Az efavirenz citokróm P450

közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében

rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe májkárosodásban szenvedő

betegek efavirenzzel történő kezelésekor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt

kell tartani a dózisfüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek - jelentkezésének

észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében

laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

Az efavirenz biztonságát és hatásosságát jelentős májbetegségben szenvedő betegeknél ez idáig még nem igazolták. Az idült hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegek retrovírus elleni kombinációs kezelése megnöveli a súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások kialakulásának a kockázatát. A már fennálló májelégtelenség - beleértve az idült aktív hepatitist - esetén a kombinációs

retrovírus elleni kezelés során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így

ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik vagy akiknél a vérsavó transzamináz enzimei tartósan a normális tartomány

felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia folytatásának előnyeit a

jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).

A májenzimek ellenőrzése is ajánlatos azon betegek esetében, akik májtoxicitással kapcsolatos egyéb

gyógyszereket szednek. Hepatitis B avagy C kezelésére szolgáló vírus elleni kiegészítő kezelés esetén

kérjük, tanulmányozza át ezen gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásait is.

Veseelégtelenség Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél még nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így

a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (lásd

4.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a populációban szigorú biztonsági monitorozás javasolt.

Idős betegek

A klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú idős beteg ahhoz, hogy megállapíthassák,

másképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabbak.

Gyermekek és serdülők

Az efavirenzt nem értékelték 3 évesnél fiatalabb vagy 13 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Vannak bizonyítékok arra nézve, hogy az efavirenz módosíthatja a farmakokinetikai tulajdonságokat nagyon fiatal gyermekek esetében. Ezért az efavirenz belsőleges oldat nem adható 3 évesnél fiatalabb gyermekeknek.

Efavirenzzel 48 héten át kezelt 57 gyermek közül 26-nál (46%) jelentettek kiütést, amely 3 beteg esetében súlyos volt. Az efavirenz-kezelés megkezdése előtt gyermekeknél fontolóra lehet venni a

megfelelő antihisztaminokkal történő profilaxist.

Benzil-alkohol (E1519)

A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva

csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4 szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt a szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival

történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavir) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását.

Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövény-készítmények (pl.: ginkgo biloba-

kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit.idézhetik elő. A

közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba-

kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az efavirenz együttes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek induktora, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is, csökkentheti az efavirenz plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságot. Ezért a metamizol és az efavirenz együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.

QT-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek

Ellenjavallt az efavirenz együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallummegnyúlást és torsade de pointes-t okozhatnak), mint például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptikumok és antidepresszáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert is: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek, bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos malária elleni szerek és a metadon (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai

Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel, vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metilergonivin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Az efavirenzt nem szabad együtt adni elbasvirral/grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak várhatóan jelentős csökkenése miatt, amelyet gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék indukciója okoz, és amely várhatóan az elbasvir/grazoprevir virológiai válaszának elmaradását eredményezi (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó

gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott

közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló

enzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható.

Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és – amennyiben lehetséges – az efavirenz-szinteket. A

közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal

szükségessé válhat az efavirenz adagjának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont).

Prazikvantel

A prazikvantellel történő egyidejű alkalmazás nem javasolt a prazikvantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, ami az efavirenz májmetabolizmust fokozó hatása miatt a kezelés sikertelenségének kockázatát jelenti. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel dózisának emelése.

Egyéb interakciók

Az efavirenz illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést

“↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot “↔” jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri adagot

“8 óránként” vagy “12 óránként” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90 vagy 95%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.

2. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

FERTŐZÉS E LLENI SZEREK

HIV-vírus elleni gyógyszerek

Proteázinhibitorok

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz	Atazanavir (pm):	Az efavirenz és az atazanavir/ritonavir
(400 mg naponta egyszer/100 mg	AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10)	együttes alkalmazása nem javasolt. Ha az
naponta egyszer/600 mg naponta	Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 - ↑ 27)	atazanavir és egy NNRTI együttes
egyszer, mind étellel együtt bevéve)	Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 - ↓ 51)	alkalmazására van szükség, az efavirenzzel

kombinációban az atazanavir dózisának

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz	Atazanavir (pm):	400 mg-ra és a ritonavir dózisának 200 mg-ra
(400 mg naponta egyszer/200 mg	AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26)	történő emelését lehet fontolóra venni szigorú
naponta egyszer/600 mg naponta	Cmax: ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26)	klinikai monitorozás mellett.

egyszer, mind étellel együtt bevéve) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 - ↑ 49)

(CYP3A4-indukció).

• Efavirenz nélkül, naponta

egyszer, este szedett 300 mg

atazanavir/100 mg

ritonavirral összehasonlítva.

Az atazanavir Cmin–értékének

ez a csökkenése negatívan

befolyásolhatja az atazanavir

hatásosságát.

** régebbi összehasonlítás

alapján

Darunavir/ritonavir/Efavirenz	Darunavir:	Efavirenz kombinációban darunavir/ritonavir
(300 mg naponta kétszer*/100 mg	AUC : ↓ 13%	800/100 mg napi egyszeri dózisával
naponta kétszer/600 mg naponta	Cmin : ↓ 31%	szuboptimális darunavir Cmin-értéket
egyszer)	Cmax: ↓ 15%	eredményezhet. Amennyiben az efavirenzt

(CYP3A4 indukció) darunavirrel/ritonavirrel kombinációban kell

*kisebb, mint az ajánlott dózisok,	Efavirenz:	alkalmazni, a darunavir/ritonavir 600/100 mg
hasonló eredmények várhatóak az	AUC : ↑21%	napi kétszeri dózist előíró alkalmazási rendje
ajánlott dózisokkal is.	Cmin: ↑17%	követendő. Ezt a kombinációt csak

Cmax: ↑ 15% óvatossággal szabad alkalmazni.

(CYP3A4 gátlás) Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort

is.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Foszamprenavir/ritonavir/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(700 mg naponta kétszer/100 mg farmakokinetikai interakció. sincs szükség. Lásd még a lenti, ritonavirre

naponta kétszer/600 mg naponta vonatkozó sort.

egyszer)

Foszamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

vizsgálták. sincs szükség.

Foszamprenavir/Szakvinavir/Efavirenz Az interakciót nem Nem javasolt, mivel ezáltal várhatóan

vizsgálták. mindkét proteázgátló expozíciója jelentősen

csökken.

Indinavir/Efavirenz	Indinavir:	Noha a csökkent indinavir-koncentráció
(800 mg 8 óránként/200 mg naponta	AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47)	klinikai jelentőségét nem állapították meg,
egyszer)	Cmin : ↓ 40%	efavirenzt és indinavirt is tartalmazó

Az indinavir expozíciók	adagolási séma kiválasztásakor mindig
hasonló csökkenéseit	figyelembe kell venni a megfigyelt
figyelték meg, amikor	farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét.

1000 mg 8 óránként adott

indinavirt napi 600 mg

efavirenzzel adtak együtt	Indinavirrel vagy indinavir/ritonavirrel
(CYP3A4-indukció)	történő együttadáskor az efavirenz
Efavirenz:	dózismódosítása nem szükséges.

Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai interakció.

Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.

Indinavir/ritonavir/Efavirenz Indinavir:

b (800 mg naponta kétszer/100 mg AUC: ↓ 25% (↓ 16 – ↓ 32)

b naponta kétszer/600 mg naponta Cmax: ↓ 17% (↓ 6 – ↓ 26) b egyszer) Cmin: ↓ 50% (↓ 40 – ↓ 59)

Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai interakció.

Amikor az indinavirt

ritonavirral és efavirenzzel

együttesen alkalmazták, az

indinavir Cmin-értékének

mértani középértéke

(0,33 mg/l) magasabb volt,

mint az indinavir önmagában történő, 8 óránkénti

800 mg-os dózisban való

adagolásakor a Cmin mértani

középértékre (0,15 mg/l)

vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1 vírussal fertőzött

betegeknél (n=6) az indinavir

és az efavirenz

farmakokinetikája általában

hasonló volt ezen nem fertőzött önkéntesek esetében

kapott adatokhoz.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy A lopinavir-expozíció Efavirenzzel együtt adva meg kell fontolni a

belsőleges oldat/Efavirenz jelentős csökkenése. lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy

belsőleges oldat dózisainak 33%-os emelését

(napi kétszer 4 kapszula/kb. 6,5 ml a napi

Lopinavir/ritonavir tabletta/Efavirenz kétszer 3 kapszula/5 ml helyett). Indokolt az

óvatosság, mivel ez a dózismódosítás egyes

betegek számára elégtelen lehet. Naponta

(400/100 mg naponta kétszer/600 mg Lopinavir koncentrációk: egyszer 600 mg efavirenzzel együtt szedett

naponta egyszer) ↓ 30–40% lopinavir/ritonavir tabletták dózisát naponta

kétszer 500/125 mg-ra kell emelni. Lásd még

(500/125 mg naponta kétszer/600 mg Lopinavir koncentrációk: a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.

naponta egyszer) hasonlóak az efavirenz nélkül

naponta kétszer szedett

400/100 mg

lopinavir/ritonavirhoz

Nelfinavir/Efavirenz Nelfinavir: Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(750 mg 8 óránként/600 mg naponta AUC: ↑ 20% (↑ 8 – ↑ 34) sincs szükség.

egyszer) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 33)

A kombinációt általában jól

tolerálták.

Ritonavir/Efavirenz	Ritonavir:	Az efavirenzt alacsony dózisú ritonavirrel
(500 mg naponta kétszer/600 mg	AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 –	együtt alkalmazva, gondolni kell arra a
naponta egyszer)	↑ 33)	lehetőségre, hogy a lehetséges

AUC este: ↔	farmakodinámiás interakció miatt az
Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 –	efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások
↑ 38)	incidenciája növekedhet.

Cmax este: ↔ b Cm in este: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) b Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) b Cm in: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46)

(a CYP közvetítette oxidatív

metabolizmus gátlása)

Amikor 500 mg-os vagy

600 mg-os dózisban, naponta

kétszer adott ritonavirt

efavirenzzel alkalmazták, a

kombináció nem volt jól

tolerálható (például szédülés,

hányinger, paraesthesia,

valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az

efavirenz alacsony dózisú

ritonavirral (100 mg, naponta egyszer vagy kétszer) történő

alkalmazásának

tolerálhatóságára

vonatkozóan.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz Az interakciót nem Adagolási javaslat megállapításához nem áll

vizsgálták. rendelkezésre adat. Lásd még a fenti,

ritonavirra vonatkozó sort. Az efavirenz

szakvinavirrel, mint kizárólagos proteázgátlóval történő kombinált

alkalmazása nem javasolt.

CCR5-antagonista

Maravirok/Efavirenz Maravirok: Lásd a maravirok tartalmú gyógyszerek

(100 mg naponta kétszer/600 mg AUC12: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51) alkalmazási előírásait.

naponta egyszer) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)

Az Efavirenz koncentrációit

nem mérték, hatás nem

várható.

Integrázszál-transzfer-inhibitor

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Dózismódosításra a raltegravir esetében nincs

(400 mg egyszeri dózis/ - ) AUC: ↓ 36% szükség.

C12: ↓ 21%

Cmax: ↓ 36%

(UGT1A1 indukció)

NRTI-k és NNRTI-k

NRTI-k/Efavirenz Nem végeztek specifikus Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

interakciós vizsgálatokat az sincs szükség.

efavirenz és NRTI-k között

(kivéve: lamivudin,

zidovudin és tenofovir-

dizoproxil). Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem

várhatók, mivel az NRTI-k

más reakcióúton

metabolizálódnak, mint az

efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért

a metabolikus enzimekért és

eliminációs reakcióutakért

versengenének, mint az

efavirenz.

NNRTI-k/Efavirenz Az interakciót nem Mivel hatásosság és biztonságosság

vizsgálták. szempontjából két NNRTI használata nem bizonyult előnyösnek, az efavirenz és egyéb

NNRTI együttadása nem javasolt.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Hepatitis C-vírus elleni szerek

Boceprevir/Efavirenz	Boceprevir:	Efavirenzzel történő együttadáskor a
(800 mg naponta háromszor/600 mg	AUC: ↔ 19%*	boceprevir minimális plazmakoncentrációja
naponta egyszer)	Cmax: ↔ 8%	lecsökkent. A boceprevir minimális

Cmin: ↓ 44%	koncentrációk megfigyelt csökkenésének
Efavirenz:	klinikai kimenetelét közvetlenül nem
AUC: ↔ 20%	értékelték.

Cmax: ↔ 11%

(CYP3A indukció - a

boceprevirre gyakorolt hatás)

*0-8 óra A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20% becsült

átlagarány csökkenés vagy

≤25% becsült átlagarány

növekedés

Telaprevir/Efavirenz	Telaprevir (8 óránként adott	Efavirenz és telaprevir együttes adásakor
(1125 mg 8 óránként/600 mg naponta	750 mg-ra vonatkoztatva):	8 óránként 1125 mg telaprevirt kell
egyszer)	AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27)	alkalmazni.

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 - ↓ 24)

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 - ↓ 34)%

Efavirenz:

AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26)

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 - ↓ 32)

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 - ↓ 19)%

(efavirenz általi CYP3A

indukció)

Szimeprevir/Efavirenz	Szimeprevir:	Szimeprevir és efavirenz együttes
(150 mg naponta egyszer /600 mg	AUC: ↓ 71% (↓ 67 - ↓ 74)	alkalmazása a CYP3A4 efavirenz általi
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 51% (↓ 46 - ↓ 56)	indukciója miatt a szimeprevir

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 - ↓ 92)	plazmakoncentrációinak jelentős
Efavirenz:	csökkenéséhez vezetett, mely a szimeprevir
AUC: ↔	terápiás hatásának megszűnését
Cmax: ↔	eredményezheti. A szimeprevir és efavirenz
Cmin: ↔	együttes alkalmazása nem javasolt.

A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20% becsült

átlagarány csökkenés vagy

≤25% becsült átlagarány

növekedés

(CYP3A4 enzim indukció)

Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: A STOCRIN elbasvirral/grazoprevirrel AUC: ↓54% történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd

Cmax: ↓45% 4.3 pont), mivel ez az elbasvirra/grazoprevirre

adott virológiai válasz elmaradásához

Grazoprevir:	vezethet. A virológiai válasz elmaradásának
AUC: ↓83%	oka a CYP3A4 vagy a P-gp indukciója által
Cmax: ↓87%	okozott elbasvir- és grazoprevir

plazmakoncentrációk jelentős csökkenése

(további információk az elbasvir/grazoprevir Alkalmazási előírásában).

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/velpataszvir Szofoszbuvir: Az

szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir Cmax ↑38% efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

szofoszbuvirral/velpataszvirral történő

Velpataszvir	együttes alkalmazásáról kimutatták, hogy a
AUC ↓53%	velpataszvir plazmakoncentrációinak jelentős
Cmax ↓47%	csökkenését eredményezi az efavirenz általi
Cmin ↓57%	CYP3A indukció által, amely a velpataszvir

terápiás hatásának elmaradását

eredményezheti. Bár vizsgálatot nem

Várható: végeztek, a voxilaprevir-expozícióban

↓Voxilaprevir hasonló csökkenésére lehet számítani. A

STOCRIN szofoszbuvirral/velpataszvirral

vagy

szofoszbuvirral/velpataszvirral/voxilaprevirrel történő együttes alkalmazása nem javasolt

(további információk a

szofoszbuvir/velpataszvir vagy a

szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir

Alkalmazási előírásában).

Glecaprevir/pibrentaszvir ↓glecaprevir Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel

↓pibrentaszvir történő együttes alkalmazása jelentősen

csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir

plazmakoncentrációit, amely csökkent

terápiás hatást eredményezhet.

A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz

együttes alkalmazása nem javasolt. További

információkért olvassa el a

glecaprevir/pibrentaszvir Alkalmazási

előírását.

Antibiotikumok

Azitromicin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(600 mg egyszeri dózis/400 mg naponta farmakokinetikai interakció. sincs szükség.

egyszer)

Klaritromicin/Efavirenz	Klaritromicin:	A klaritromicin plazmaszintjeiben
(500 mg 12 óránként/400 mg naponta	AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46)	bekövetkezett jelen változások klinikai
egyszer)	Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35)	jelentősége nem ismert. A klaritromicin

Klaritromicin	helyett alternatív készítmények alkalmazását
14-hidroximetabolit:	(pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Az
AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)	efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19)

(CYP3A4-indukció)

Efavirenzzel és

klaritromicinnel kezelt nem

fertőzött önkéntesek

46%-ánál alakult ki bőrkiütés.

Egyéb makrolid antibiotikumok Az interakciót nem Adagolási javaslat megállapításához nem áll

(pl.: eritromicin)/Efavirenz vizsgálták. rendelkezésre adat.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Mycobaktérium elleni készítmények

Rifabutin/Efavirenz	Rifabutin:	Efavirenzzel történő együttes adás esetén a
(300 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)	rifabutin napi dózisát 50%-kal emelni kell.
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)	Fontolóra kell venni a rifabutin dózisának

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)	megkétszerezését olyan adagolási sémák
Efavirenz:	esetén, ahol a rifabutint heti 2-3 alkalommal
AUC: ↔	adják efavirenzzel kombinációban. Ezen
Cmax: ↔	dózismódosítás klinikai hatását nem
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1)	vizsgálták kellőképpen. Dózismódosításkor
(CYP3A4-indukció)	figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást

és virológiai választ (lásd 5.2 pont).

Rifampicin/Efavirenz	Efavirenz:	Az 50 kg vagy ennél nagyobb testtömegű
(600 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36)	betegeknél, a rifampicinnel együtt adott
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28)	efavirenz napi dózisának 800 mg-ra történő

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)	emelése a rifampicin nélkül alkalmazott
(CYP3A4- és CYP2B6-	600 mg-os napi efavirenz dózissal
indukció)	elérhetőhöz hasonló expozíciót

eredményezhet. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben.

Dózismódosításkor figyelembe kell venni az

egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd

5.2 pont). A rifampicin - beleértve a

600 mg-os dózist is - dózismódosítására nincs

szükség.

Gomba elleni készítmények

Itrakonazol/Efavirenz	Itrakonazol:	Mivel itrakonazol esetében nem adható
(200 mg 12 óránként/600 mg naponta	AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53)	adagolási javaslat, megfontolandó az egyéb
egyszer)	Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51)	gomba elleni kezelés alkalmazása.

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58)

(az itrakonazol

koncentrációinak csökkenése:

CYP3A4-indukció)

Hidroxi-itrakonazol:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60)

Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai változás. Pozakonazol/Efavirenz Pozakonazol: A pozakonazol és az efavirenz egyidejű --/400 mg naponta egyszer AUC: ↓ 50% alkalmazása kerülendő, hacsak a beteg Cmax: ↓ 45% számára az előny nem nagyobb, mint a

(UDP-G indukció) kockázat.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Vorikonazol/Efavirenz	Vorikonazol:	Az efavirenz vorikonazollal történő együttes
(200 mg naponta kétszer/400 mg	AUC: ↓ 77%	alkalmazásakor a vorikonazol fenntartó
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 61%	dózisát napi kétszer 400 mg-ra kell emelni,

Efavirenz:	míg az efavirenz dózisát 50%-kal csökkenteni
AUC: ↑ 44%	kell (azaz napi 300 mg-ra). Amikor a
Cmax: ↑ 38%	vorikonazol-kezelés befejeződött, vissza kell

Vorikonazol/Efavirenz Vorikonazol: állítani az efavirenz kezdeti dózisát.

(400 mg naponta kétszer/300 mg AUC: ↓ 7% (↓ 23 – ↑ 13) *

naponta egyszer) Cmax: ↑ 23% (↓ 1 – ↑ 53) *

Efavirenz:

AUC: ↑ 17% (↑ 6 – ↑ 29) **

Cmax: ↔** *önmagában adott, naponta

kétszer 200 mg-mal

összehasonlítva

** önmagában adott, naponta

egyszer 600 mg-mal

összehasonlítva

(az oxidatív metabolizmus

kompetitív gátlása)

Flukonazol/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(200 mg naponta egyszer/400 mg farmakokinetikai interakció. sincs szükség.

naponta egyszer)

Ketokonazol és más imidazol gomba Az interakciót nem Adagolási javaslat megállapításához nem áll

elleni készítmények vizsgálták. rendelkezésre adat.

Malária elleni készítmények

Arteméter/lumefantrin/	Arteméter:	Mivel az arteméter, dihidro-artemizinin vagy
Efavirenz	AUC: ↓ 51%	lumefantrin csökkent koncentrációi a malária
(20/120 mg tabletta, egyenként	Cmax: ↓ 21%	elleni hatásosság csökkenését
4 tablettát tartalmazó 6 dózis,	Dihidro-artemizinin:	eredményezhetik, óvatosság javasolt
mindegyik 3 napon keresztül/600 mg	AUC: ↓ 46%	efavirenz és arteméter/lumefantrin tabletták
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 38%	együttes alkalmazásakor.

Lumefantrin: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17%

Cmax: ↔ (CYP3A4 indukció)

Atovakvon és proguanil Atovakvon: Az atovakvon/proguanil efavirenzzel történő

hidroklorid/Efavirenz AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) együttes alkalmazását kerülni kell.

(250/100 mg egyszeri dózis/600 mg Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61)

naponta egyszer)

Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)

Cmax: ↔

SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK

Alumínium-hidroxid–magnézium-	Sem az	Az efavirenz és a gyomor pH-ját
hidroxid–szimetikon antacid/Efavirenz	alumínium/magnézium-	megváltoztató gyógyszerek együttes
(30 ml egyszeri dózis/400 mg egyszeri	hidroxid, sem a famotidin	alkalmazása várhatóan nem befolyásolja az
dózis)	nem módosította az efavirenz	efavirenz felszívódását.

Famotidin/Efavirenz felszívódását.

(40 mg egyszeri dózis/400 mg egyszeri

dózis)

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉNYEK

Lorazepam/Efavirenz Lorazepam: Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(2 mg egyszeri dózis/600 mg naponta AUC: ↑ 7% (↑ 1 – ↑ 14) sincs szükség.

egyszer) Cmax: ↑ 16% (↑ 2 – ↑ 32)

Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.

ANTIKOAGULÁNSOK

Warfarin/Efavirenz Az interakciót nem A warfarin vagy az acenokumarol dózisának

Acenokumarol/Efavirenz vizsgálták. Az efavirenz módosítására lehet szükség.

potenciálisan növelheti vagy

csökkentheti a warfarin vagy

az acenokumarol

plazmakoncentrációját és

hatását.

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Karbamazepin/Efavirenz	Karbamazepin:	Adagolási ajánlást nem lehet megállapítani.
(400 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33)	Mérlegelni kell egy alternatív antikonvulzív
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24)	kezelés alkalmazását. A karbamazepin

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) plazmaszintet időszakosan monitorozni kell.

Efavirenz:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53)

(a karbamazepin

koncentrációinak csökkenése:

CYP3A4-indukció; az

efavirenz koncentrációinak

csökkenése: CYP3A4- és

CYP2B6-indukció)

Az aktív karbamazepin-

epoxid metabolit egyensúlyi

állapotban mért AUC-, Cmax-

és Cmin-értéke nem változott.

Az efavirenz vagy a

karbamazepin nagyobb

dózisainak együttes

alkalmazását nem vizsgálták.

Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb olyan	Az interakciót nem	Az efavirenz olyan antikonvulzív
antikonvulzív készítmények, melyek a	vizsgálták. Efavirenzzel	készítménnyel történő együttadásakor, mely a
CYP450 izoenzimek szubsztrátjai	együtt adva a fenitoin,	CYP450 izoenzim szubsztrátja, az

fenobarbitál és más olyan antikonvulzív készítmény szintjeinek

antikonvulzív készítmények rendszeres monitorozása szükséges.

esetében, melyek a CYP450

izoenzimek szubsztrátjai,

fennáll a plazmakoncentráció

csökkenésének vagy növekedésének lehetősége.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Valproinsav/Efavirenz	Nincs klinikailag jelentős	Dózismódosításra az efavirenz esetében nincs
(250 mg naponta kétszer/600 mg	hatással az efavirenz	szükség. A betegeket görcsrohamokra
naponta egyszer)	farmakokinetikájára. A	monitorozni kell.

korlátozott mennyiségű

adatból arra

következtethetünk, hogy nincs klinikailag jelentős

hatással a valproinsav

farmakokinetikájára.

Vigabatrin/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

Gabapentin/Efavirenz vizsgálták. Klinikailag sincs szükség. jelentős kölcsönhatások nem

várhatók, mivel a vigabatrin

és a gabapentin kizárólagosan

a vizelettel, változatlan

formában választódnak ki, és nem valószínű, hogy

ugyanazokért a metabolikus

enzimekért és eliminációs

reakcióutakért

versengenének, mint az

efavirenz.

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k)

Szertralin/Efavirenz	Szertralin:	A szertralin dózisát a klinikai hatás
(50 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50)	függvényében kell emelni.
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40)	Az efavirenz dózismódosítása nem szükséges.

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)

Cmin: ↔ (CYP3A4-indukció)

Paroxetin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(20 mg naponta egyszer/600 mg farmakokinetikai interakció. sincs szükség.

naponta egyszer)

Fluoxetin/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

vizsgálták. Mivel a fluoxetin sincs szükség.

a paroxetinéhez hasonló

metabolikus profillal – vagyis

erős CYP2D6-gátló hatással

• rendelkezik, a fluoxetin

esetében sem várható

interakció.

Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor

Bupropion/Efavirenz	Bupropion:	A bupropion-dózis növelését a klinikai válasz
[150 mg egyszeri dózis (elhúzódó	AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)	alapján kell végezni, a bupropion ajánlott
hatóanyagleadás)/600 mg naponta	Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47)	maximális adagját azonban nem szabad
egyszer]	Hidroxibupropion:	túllépni. Az efavirenz dózisát nem szükséges

AUC: ↔ módosítani.

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80)

(CYP2B6 indukció)

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

ANTIHISZTAMINOK

Cetirizin/Efavirenz Cetirizin: Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(10 mg egyszeri dózis/600 mg naponta AUC: ↔ sincs szükség.

egyszer) Cmax: ↓ 24% (↓ 18 – ↓ 30)

Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.

Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai interakció.

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK

Kalcium-csatorna-blokkolók

Diltiazem/Efavirenz	Diltiazem:	A diltiazem dózisának módosítását a klinikai
(240 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79)	válaszhoz kell igazítani (lásd a diltiazem
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68)	alkalmazási előírását). Az efavirenz

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) dózismódosítására nincs szükség.

Dezacetil-diltiazem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75)

N-monodezmetil-diltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26)

(CYP3A4-indukció)

Az efavirenz

farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Verapamil, felodipin, nifedipin és Az interakciót nem A kalcium-csatorna-blokkoló dózisának

nikardipin vizsgálták. Amikor az módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani

efavirenzt olyan (lásd a kalcium-csatorna-blokkoló

kalcium-csatorna-blokkolóval alkalmazási előírását).

alkalmazzák együtt, mely a

CYP3A4 enzim szubsztrátja,

fennáll annak a lehetősége,

hogy a

kalcium-csatorna-blokkoló

plazmakoncentrációja

lecsökken.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

LIPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

HMG Co-A reduktáz inhibitorok

Atorvasztatin/Efavirenz	Atorvasztatin:	A koleszterinszinteket rendszeresen
(10 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)	ellenőrizni kell. Az atorvasztatin
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26)	dózismódosítására szükség lehet (lásd az

2-hidroxi-atorvasztatin: atorvasztatin alkalmazási előírását). Az

AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40) efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)

4-hidroxi-atorvasztatin:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51)

Összes aktív HMG Co-A

reduktáz inhibitor:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)

Pravasztatin/Efavirenz	Pravasztatin:	A koleszterinszinteket rendszeresen
(40 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)	ellenőrizni kell. A pravasztatin
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	dózismódosítására szükség lehet (lásd a

pravasztatin alkalmazási előírását). Az

efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Szimvasztatin/Efavirenz	Szimvasztatin:	A koleszterinszinteket rendszeresen
(40 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73)	ellenőrizni kell. A szimvasztatin
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79)	dózismódosítására szükség lehet (lásd a

Szimvasztatinsav: szimvasztatin alkalmazási előírását). Az

AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68) efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58)

Összes aktív HMG Co-A

reduktáz inhibitor:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78)

(CYP3A4-indukció)

Az efavirenz

atorvasztatinnal,

pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő

együttadása nem befolyásolta

az efavirenz AUC- vagy

Cmax- értékeit.

Rozuvasztatin/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

vizsgálták. A rozuvasztatin sincs szükség.

nagy mennyiségben

változatlanul ürül a

széklettel, így az efavirenzzel

interakció nem várható.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Oralis: Etinilösztradiol:AUC: ↔ A hormonális fogamzásgátlók mellett a

Etinilösztradiol+Norgesztimát/Efavirenz Cmax: ↔ mechanikus fogamzásgátlás valamely

(0,035 mg+0,25 mg naponta Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 - ↓ 25) megbízható módját is alkalmazni kell

egyszer/600 mg naponta egyszer) Norelgesztromin (aktív (lásd 4.6 pont).

metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 - ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 - ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 - ↓ 85)

Levonorgesztrel (aktív

metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 - ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 - ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 - ↓ 90)

(metabolizmus-indukció)

Efavirenz: nincs klinikailag

jelentős reakció.

Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.

Injekció: Depo-medroxiprogeszteron	Egy három-hónapos	Mivel kevés adat áll rendelkezésre, ezért a
acetát (DMPA)/Efavirenz	gyógyszer-interakciós	hormonális fogamzásgátlás mellett
(150 mg im. egyszeri dózis DMPA)	vizsgálat során az efavirenzt	valamilyen megbízható mechanikus

antiretrovirális terápia fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell

részeként kapó egyének, és (lásd 4.6 pont).

az antiretrovirális terápiában nem részesülők között az

MPA farmakokinetikai

paramétereiben nem találtak

lényeges eltérést. Ugyanerre

az eredményre jutottak más

kutatók is, habár a második

vizsgálatban az MPA

plazmaszintek

változékonyabbak voltak. A

progeszteron plazmaszintje

az efavirenzt és DMPA-t

kapó egyéneknél mindkét

vizsgálatban alacsonyak

maradtak, ami megegyezik az

ovuláció elnyomásának

következményeivel.

Implantátum: Etonogesztrel/Efavirenz Az etonogesztrel expozíció A hormonális fogamzásgátlás mellett

csökkenésére (a CYP3A4	valamilyen megbízható mechanikus
indukció következtében)	fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell
számítani lehet. A	(lásd 4.6 pont).

forgalomba hozatalt

követőenaz efavirenzt kapó

egyéneknél néhány esetben

beszámoltak az etonogesztrel

fogamzásgátló hatásának sikertelenségéről.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

A CYP3A4 által metabolizált	Az interakciót nem	Szükségessé válhat az immunszuppresszáns
immunszuppresszánsok	vizsgálták. Az	dózismódosítása. Az efavirenz kezelés
(pl.: ciklosporin, takrolimusz,	immunszuppresszáns	megkezdésekor vagy abbahagyásakor az
szirolimusz)/Efavirenz	csökkent expozíciója várható	immunszuppresszáns koncentrációinak

(CYP3A4-indukció). Ezek az szigorú monitorozása javasolt legalább

immunszuppresszánsok 2 hétig (az állandó koncentráció eléréséig). előreláthatólag nem

befolyásolják az efavirenz

expozícióját.

OPIÁTOK

Metadon/Efavirenz	Metadon:	Az efavirenzzel történő együttes alkalmazás a
(stabil fenntartó dózis, 35-100 mg	AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66)	QTc-intervallum megnyúlásának kockázata
naponta egyszer/600 mg naponta	Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59)	miatt kerülendő (lásd 4.3 pont).

egyszer) (CYP3A4-indukció) Egy HIV-fertőzött, intravénás

drogokat fogyasztó betegeken

végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő

együttes adása a metadon

plazmaszintjének

csökkenését, és opiát-

elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási

tünetek enyhítése érdekében

a metadon dózisát átlagosan

22%-kal növelték.

Buprenorfin/naloxon/Efavirenz Buprenorfin: A buprenorfin-expozíció csökkenésének

AUC: ↓ 50%	ellenére a betegeknek nem voltak elvonási
Norbuprenorfin:	tüneteik. Nem biztos, hogy dózismódosításra
AUC: ↓ 71%	van szükség a buprenorfin, vagy az efavirenz
Efavirenz:	esetében a gyógyszerek együttadásakor.

Nincs klinikailag szignifikáns

farmakokinetikai interakció.

a egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidencia-intervallum.

b 95%-os konfidencia-intervallum.

Egyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem

fertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán fals pozitív vizelet kannabinoid

teszt eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel,

pl.: gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Minden esetben mechanikus (barrier-elvű) fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgáló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az

efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz szedésének abbahagyását követő 12 hét során

megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása javasolt.

Terhesség

Az efavirenz alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi

az ilyen kezelést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz-kezelés

megkezdése előtt (lásd 5.3 pont).

Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről,

ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett

be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú

fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet

jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel

konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati

összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a

magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális

kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket.

2013. júliusáig a retrovírus-elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív

jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák

alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek

velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig

hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív

kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási

rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve.

Efavirenzzel kezelt majmok magzatainál fejlődési rendellenességeket figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Kimutatták, hogy az efavirenz kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz újszülött

gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll

rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az efavirenz

alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az efavirenz hím és nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatását csak olyan dózisoknál

vizsgálták, melyeknél az elért szisztémás gyógyszerexpozíciós szintek megegyeztek vagy alatta

maradtak az efavirenz javasolt dózisát szedő embereknél elért szisztémás gyógyszerexpozíciós

szinteknek. Ezekben a vizsgálatokban az efavirenz (legfeljebb naponta kétszer 100 mg/ttkg dózisig)

nem károsította a hím vagy nőstény patkányok párzását vagy termékenységét és nem volt befolyással a

kezelt hím patkányok spermájára vagy ivadékaira sem (legfeljebb naponta kétszer 200 mg dózisig). Az

efavirenzt kapó nőstény patkányok ivadékainak reprodukciós képességei sem károsodtak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a

potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy olyan, 1008 beteget tartalmazó alcsoportban, akik kontrollos klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt,

a betegek legalább 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a

következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és

fáradékonyság (5,5%). Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentősebb mellékhatások a

bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek (lásd 4.4 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint nem sokkal a terápia megkezdése után jelentkeznek és általában 2-4 hét után megszűnnek. Az efavirenzzel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat (Stevens–Johnson-szindróma és erythema multiforme), pszichiátriai mellékhatásokat, beleértve a súlyos depressziót is, befejezett öngyilkosságot és pszichózisszerű viselkedést, valamint görcsrohamokat jelentettek.

Az efavirenzt tartalmazó kezelési sémák hosszú távú biztonságossági profilját egy kontrollos vizsgálatban (006) értékelték, melyben a betegek az alábbi gyógyszereket kapták: efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, átlagos időtartam: 180 hét), efavirenz +indinavir (n=415, átlagos időtartam: 102 hét), vagy indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, átlagos időtartam: 76 hét). A vizsgálat során az efavirenz hosszú távú alkalmazása nem társult semmiféle biztonságossági problémával.

A mellékhatások táblázatba foglalása

A kombinációs kezelésben (n=1008) ajánlott dózisban alkalmazott efavirenzzel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett középsúlyos vagy még súlyosabb mellékhatások, amelyeket a résztvevő

vizsgálóorvosok a terápiával legalább is lehetségesen összefüggőnek ítéltek, az alábbiakban kerülnek

felsorolásra. A dőlt betűvel írt mellékhatásokat az efavirenzt tartalmazó, retrovírus elleni kezelési

sémák során, a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriságot az alábbi megállapodás

szerint határozták meg: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,  1/10); nem gyakori ( 1/1000,

 1/100); ritka ( 1/10 000,  1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

nem gyakori hypersensitivitás

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

gyakori hypertriglyceridaemia*

nem gyakori hypercholesterinaemia*

Pszichiátriai kórképek

gyakori szokatlan álmok, szorongás, depresszió, insomnia*

nem gyakori érzelmi labilitás, aggresszió, tudatzavar, euphorikus állapot, hallucinációk, mánia, ‡ paranoia, pszichózis , öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, katatónia* ‡‡ ‡‡ ‡‡ ritka téveszme , neurosis , befejezett öngyilkosság *

Idegrendszeri betegségek és tünetek

gyakori cerebelláris eredetű koordinációs- és ‡ egyensúlyzavarok , figyelemzavar (3,6%), szédülés (8,5%), fejfájás (5,7%), aluszékonyság (2,0%)*

nem gyakori nyugtalanság, amnézia, ataxia, koordinációs zavarok, convulsiók, gondolkodási zavarok, ‡ tremor

nem ismert encephalopathia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

nem gyakori homályos látás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

‡ nem gyakori tinnitus , vertigo

Érbetegségek és tünetek

‡ nem gyakori kipirulás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

gyakori hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás

nem gyakori pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

gyakori aszpartát-aminotranszferáz (GOT/ASAT) emelkedett*, alanin-aminotranszferáz (GPT/ALAT) emelkedett*, gammaglutamiltranszferáz (GGT) emelkedett*

nem gyakori acut hepatitis

‡‡ ritka májelégtelenség *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

nagyon gyakori	kiütés (11,6%)*
gyakori	pruritus
nem gyakori	erythema multiforme, Stevens–Johnson-

szindróma* ‡ ritka fotoallergiás dermatitis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

nem gyakori gynaecomastia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

gyakori fáradtság

‡ ‡‡ *, , Részletesebben lásd A kiemelt mellékhatások leírása című részt.

A kiemelt mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelésből származó információk

‡

Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták; a

mellékhatások gyakoriságát ugyanakkor a 16 klinikai vizsgálat (n=3969) adatai alapján határozták meg.

‡‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták, de a

16 klinikai vizsgálat során nem jelentették gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként az efavirenzzel

kezelt betegeknél. A „ritka” gyakorisági kategóriát az Alkalmazási előírásra vonatkozó Útmutató

alapján (2. változat, 2009. szeptember) határozták meg a 0 eseményhez tartozó 95%-os konfidencia-intervallum becsült felső korlátja alapján, az ezekben a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt egyének számát (n=3969) tekintve.

Bőrkiütés

Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt beteg 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a kontroll-csoportban kezelt betegeknél ez az arány 17% volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb,

mint 1%-ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a

terápiát. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 0,1%-os volt.

A kiütés rendszerint enyhe-, középsúlyos maculopapulosus bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés megkezdését követő első két héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia

folytatása esetén egy hónapon belül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a

betegeknél, akik a terápiát kiütés jelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó más, retrovírus elleni készítmények szedését. A nevirapinről efavirenz-terápiára

történő átállást követően a kiújuló bőrkiütések jelentett aránya – melyet főként a szakirodalomban

publikált retrospektív kohorsz adatok támasztanak alá – 13–18% volt, ami hasonlít a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt betegeknél megfigyelt arányhoz. (Lásd 4.4 pont.)

Pszichiátriai tünetek Efavirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. A

kontrollos vizsgálatokban a specifikus súlyos pszichiátriai események előfordulási gyakoriságai a

következők voltak:

Efavirenz kezelési séma Kontroll kezelési séma (n=1008) (n=635)

• súlyos depresszió 1,6% 0,6%
• öngyilkossági gondolatok 0,6% 0,3%

- nem halálos kimenetelű 0,4% 0%

öngyilkossági kísérletek

• agresszív viselkedés 0,4% 0,3%
• paranoid reakciók 0,4% 0,3%
• mániás reakciók 0,1% 0%

Fokozott ezeknek a súlyos pszichiátriai mellékhatásoknak a kockázata azoknál a betegeknél, akiknek

kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek, ezeknél a betegeknél az előfordulási gyakoriság

0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok) terjed. A forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek.

Idegrendszeri tünetek Kontrollos klinikai vizsgálatokban gyakran, de nem kizárólagosan az alábbi mellékhatásokat észlelték: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrációs zavar, szokatlan álmok. A betegek 19%-a észlelt

mérsékelt-súlyos fokú idegrendszeri tüneteket (ebből súlyos tünet: 2%), míg a kontroll készítményeket

kapó betegeknél ez az arány 9% volt (ebből súlyos tünet: 1%). Klinikai vizsgálatokban az efavirenzzel

kezelt betegek 2%-a hagyta abba a terápiát ilyen tünetek jelentkezése miatt.

Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1–2 napjában kezdődnek, és az első 2–4 hét után

általában megszűnnek. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy jellegzetes idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és a fennállás medián időtartama 3 óra volt. Az idegrendszeri tünetek gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenzt étkezéssel együtt veszik be, ami feltételezhetően az efavirenz megnövekedett plazmaszintjének tulajdonítható

(lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja ezeknek a

tüneteknek a tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint az olyan betegeknél,

akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a napi adag több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel.

A hosszútávú adatok elemzése azt mutatta, hogy a 24 hetes kezelést követően az újonnan fellépő idegrendszeri tünetek incidenciája az efavirenzzel kezelt betegeknél általában hasonló volt a kontroll karon megfigyelthez.

A forgalomba hozatalt követően ataxiát és encephalopathiát jelentettek az efavirenz magas szintjeivel összefüggésben, hónapokkal-évekkel az efavirenz-terápia megkezdését követően (lásd 4.4 pont).

Májelégtelenség

A forgalomba hozatalt követően kapott, májelégtelenségre vonatkozó jelentések közül néhány hirtelen

fellépő, fulmináns lefolyású megbetegedésről számolt be, mely egyes esetekben transzplantációhoz

vagy halálhoz vezetett, és olyan esetek is idetartoznak, ahol a betegeknél előzőleg sem májbetegség,

sem egyéb azonosítható kockázati tényező nem állt fenn.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia

(CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,

és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az

előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában

(CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható rendellenességek

Májenzimek: A GOT (ASAT) és a GPT (ALAT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét

meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő

(5-8% a 006 jelzésű vizsgálatban, hosszú távú kezelést követően). Hasonló emelkedés volt

megfigyelhető a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél is (5% a hosszú távú kezelést követően).

A GGT a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a

600 mg efavirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a kontroll kezelési sémákkal kezelt betegek

1,5-2%-ánál volt megfigyelhető (hosszú távú kezelést követően az efavirenzzel kezelt betegek

7%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 3%-ánál). A GGT-aktivitásnak az efavirenzzel kezelt betegekben észlelt izolált növekedése enzimindukciót tükrözhet. A hosszú távú vizsgálat (006) során mindkét kezelési csoportban a betegek 1%-a kilépett a vizsgálatból máj- vagy epebetegség miatt.

Amiláz: A klinikai vizsgálat során az 1008 betegből álló alcsoportban a normál tartomány felső

határértékének 1,5-szeresénél nagyobb, tünetmentes szérum amilázszint emelkedést figyeltek meg az

efavirenzzel kezelt betegek 10%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 6%-ánál. A szérum

amilázszint tünetmentes emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekek esetében előforduló mellékhatások általában a felnőttekéhez hasonlóak voltak.

Gyermekek esetében gyakrabban figyeltek meg kiütéseket (efavirenzzel 48 héten át kezelt 57 gyermek 46%-ánál figyelték meg kiütések jelentkezését), melyek több esetben öltöttek súlyos formát (súlyos kiütéseket figyeltek meg a gyermekek 5,3%-ánál). Gyermekekben az efavirenz-kezelés megkezdése

előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést. Noha fiatal

gyermekek esetében nehéz megfigyelni az idegrendszeri tüneteket, ezek látszólag ritkábban fordulnak

elő gyermekeknél és általában enyhébb fokúak. Egy 57 gyermek bevonásával végzett klinikai

vizsgálatban a betegek 3,5%-a észlelt mérsékelt fokú idegrendszeri tüneteket, leggyakrabban szédülést. Egyetlen gyermek esetében sem észleltek súlyos tüneteket és egyetlen esetben sem kellett idegrendszeri tünetek miatt a kezelést felfüggeszteni. Tizenkilenc, 3–8 év közötti gyermek közül, akik

efavirenz belsőleges oldatot és nelfinavirt (napi háromszor 20–30 mg/ttkg) kaptak egy vagy több

NRTI-vel kombinálva, hatnál (32%) fordult elő hasmenés.

Egyéb különleges betegcsoportok

Májenzimek a hepatitis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél

A 006 jelzésű vizsgálat során kapott hosszú távú adatok alapján az efavirenzt tartalmazó kezelési

sémákkal (a kezelés medián időtartama 68 hét) kezelt betegek közül 137-en, illetve a kontroll készítményekkel (medián időtartam 56 hét) kezelt betegek közül 84-en mutattak szeropozitivitást a hepatitis B- (felületi antigén pozitív) és/vagy C- (hepatitis C-ellenanyag pozitív) szűrés során. A 006

jelzésű vizsgálatban az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenz-csoportba tartozó betegek

13%-ánál, illetve a kontroll-csoportba tartozók 7%-ánál figyeltek meg a normálértékek felső határának ötszörösét meghaladó GOT (ASAT)-emelkedést, valamint külön-külön, a betegek 20%-ánál, illetve

7%-ánál figyeltek meg a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GPT- (ALAT)-

emelkedést. Az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenzzel kezelt betegek 3%-ánál és a

kontroll-csoportba tartozó betegek 2%-ánál hagyták abba a vizsgálatot májbetegség miatt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az

idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen

izomösszehúzódásokat tapasztalt.

Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg életfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges

alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz

túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem

valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók. ATC-kód: J05A G03

Hatásmechanizmus

Az efavirenz a HIV-1 nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t,

illetve a HIV-2 sejtes DNS-polimerázait (, ,  vagy ).

Szív-elektrofiziológia

Az efavirenz QTc-intervallum-megnyúlásra gyakorolt hatását egy nyílt, pozitív- és placebokontrollos, fix egyszeres szekvenciájú, 3 periódusú, 3 kezelésből álló, keresztezett elrendezésű, QT-vizsgálatban értékelték 58, CYP2B6 polimorfizmust mutató, egészséges önkéntes bevonásával Az efavirenz átlagos Cmax-értéke CYP2B6 *6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi dózist követően 2,25-szorosa volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú alanyoknál megfigyelt átlagos Cmax-értéknek. Az efavirenz koncentráció és a QTc-intervallum megnyúlása között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció és a QTc közötti összefüggés alapján, az átlagos QTc-intervallum-megnyúlás és annak 90%-os felső határérték konfidencia intervalluma 8,7 ms és 11,3 ms a CYP2B6*6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi dózist

követően (lásd 4.5 pont).

Vírus elleni aktivitás

A vad típusú vagy zidovudin-rezisztens laboratóriumi és klinikai izolátumok in vitro 90 – 95%-os gátlásához szükséges szabad efavirenz-koncentráció lymphoblastoid sejtvonalakon, a perifériás vér mononukleáris sejtjein (PBMC) és a makrophag/monocyta tenyészetekben 0,46 és 6,8 nM között változott.

Rezisztencia

Az efavirenznek az RT 48-as, 108-as, 179-es, 181-es vagy 236-os pozícióiban, illetve a proteázban aminosav-szubsztitúciókkal rendelkező vírus-variánsokkal szemben sejttenyészetben mutatott hatékonysága hasonló volt a vad típusú vírustörzsekkel szemben megfigyelt hatékonysághoz. A

sejttenyészetben az efavirenzzel szembeni legnagyobb rezisztenciát eredményező egyedi

szubsztitúciók a 100-as pozícióban bekövetkezett, leucinról izoleucinra történő változás (L100I, 17–

22-szeres rezisztencia), valamint a 103-as pozícióban bekövetkezett, lizinről aszparaginra történő

változás (K103N, 18 - 33-szoros rezisztencia). A fogékonyság több mint 100-szoros csökkenését figyelték meg azon HIV-variánsok esetében, amelyek az RT-n bekövetkezett más aminosavszubsztitúciók mellett a K103N-t is mutatták.

A K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció az azokból a betegekből származó

vírusizolátumok esetén, akiknél az indinavirrel vagy zidovudinnal + lamivudinnal kombinált efavirenz

klinikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű fokozódását tapasztalták. Ez a mutáció az

efavirenzzel kezelt és virológiai hatástalanságot mutató betegek 90%-ában volt megfigyelhető. A RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. A RT aminosav-szubsztitúcióinak az efavirenz-rezisztenciával összefüggő eloszlása független volt az efavirenzzel kombináltan alkalmazott más vírus elleni gyógyszerektől.

Keresztrezisztencia

Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyság-csökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel szemben. A három megvizsgált delavirdin-rezisztens klinikai izolátum közül kettő keresztrezisztenciát mutatott az efavirenzre, és tartalmazta a K103N-szubsztitúciót. Egy harmadik izolátum, amely a RT 236-os pozíciójában hordozott szubsztitúciót, nem mutatott keresztrezisztenciát az efavirenzzel szemben.

Az efavirenz klinikai vizsgálataiba bevont és a kezelés sikertelenségét (a vírusterheltség ismételt

fokozódását) mutató betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből (PMBC) nyert

vírusizolátumokat megvizsgálták az NNRTI-kkel szembeni fogékonyság szempontjából. A korábban efavirenz-rezisztensként jellemzett tizenhárom izolátum a nevirapinra és a delavirdinre is

rezisztensnek bizonyult. Ezen NNRT-rezisztens izolátumok közül ötről megállapították, hogy bennük

K103N szubsztitúció, vagy egy valin-izoleucin szubsztitúció van jelen az RT 108-as pozíciójában (V108I). Az efavirenz-kezelés sikertelensége esetén nyert vírusizolátumok közül három izolátum sejttenyészetben érzékeny maradt az efavirenzre, és érzékeny volt a nevirapinre és a delavirdinre is.

Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége - a célenzimek különbözősége

miatt - csekély. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége a célon található

eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt szintén csekély.

Klinikai hatásosság

Az efavirenzt nem tanulmányozták előrehaladott HIV-betegségben szenvedő (nevezetesen

3 < 50 sejt/mm CD4-számmal rendelkező) betegek, illetve proteázgátló- vagy NNRTI-kezelésben

részesült betegek bevonásával végzett ellenőrzött vizsgálatokban. A didanozint vagy zalcitabint

tartalmazó kombinációkkal végzett ellenőrzött vizsgálatokból korlátozott mennyiségű klinikai

tapasztalat áll rendelkezésre.

NRTI-kkel és/vagy proteázgátlókkal kombinációban adott efavirenzzel végzett, körülbelül egy éves időtartamú, két kontrollos klinikai vizsgálat (006 és ACTG 364) a vírusterheltségnek a vizsgálat

mennyiségi kimutathatósági határa alá történő csökkenését, valamint a CD4-lymphocyták számának

növekedését mutatta a korábban retrovírus elleni terápiában nem részesült és az NRTI-kkel korábban már kezelt HIV-fertőzött betegekben. A 020 jelű vizsgálat hasonló aktivitást mutatott korábban

NRTI-kkel már kezelt betegekben egy 24 hetes időszak során. E vizsgálatokban az efavirenz dózisa

600 mg volt naponta egyszer; az indinavir dózisa 8 óránként 1000 mg volt, ha azt az efavirenzzel kombináltan alkalmazták, és 8 óránként 800 mg volt az efavirenz nélküli alkalmazás esetén. A nelfinavir dózisa 750 mg volt naponta háromszor. E vizsgálatok mindegyikében az NRTI-k 12 óránként adandó szokásos dózisait alkalmazták.

A 006 jelű vizsgálat, ami egy nyílt, randomizált vizsgálat volt, az efavirenz +zidovudin +lamivudin vagy az efavirenz + indinavir kezeléseket hasonlította össze az indinavir + zidovudin + lamivudin

kezelésekkel 1266 olyan betegnél, akik a vizsgálat kezdete előtt nem kaptak efavirenzt, lamivudint,

3 NNRTI- és proteázgátlókat. A kiindulási átlagos CD4-sejtszám 341 sejt/mm , a kiinduláskor mért átlagos HIV-RNS szint 60 250 kópia/ml volt. A 006 jelű vizsgálatban legalább 48 héten át részt vevő, 614 betegből álló alcsoportra vonatkozó hatékonysági eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A terápiás válaszadási arányok elemzése során (a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek vették (NC = F)), azokat a betegeket, akik bármely okból korábban hagyták abba a vizsgálatot, vagy akiknél hiányzott egy HIV-RNS mérési eredmény, melyet a vizsgálati módszer mennyiségi kimutatási

határa feletti mérési eredmény előzött meg vagy követett, olyan betegeknek tekintették, akiknek a

hiányzó vizsgálati időpontokban 50 feletti vagy 400 kópia/ml feletti HIV-RNS-értékeik voltak.

3. táblázat: A 006 jelzésű vizsgálatban kapott hatékonysági eredmények

a A kezelésre reagálók aránya (NC = F) A kiindulási A plazma HIV-RNS-tartalma CD4-sejtszámhoz viszonyított átlagos változás

3 c < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml sejt/mm (S.E.M.)

b b (95%-os CI) (95%-os CI)

Kezelési n 48 hét 48 hét 48 hét

d sémák

EFV + 202 67% 62% 187 ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)

EFV + IDV 206 54% 48% 177 (47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)

IDV + 206 45% 40% 153 ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

a NC = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés.

b CI, konfidenciaintervallum.

c S.E.M., a középérték szórása.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

A 006 jelzésű vizsgálat (melynek folyamán 160 beteg kapott EFV +IDV-kezelést, 196 beteg EFV + ZDV + 3TC-kezelést és 127 beteg IDV + ZDV + 3TC-kezelést) 168 hetes adatai a válasz tartósságára utalnak a 400 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel és az 50 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel

rendelkező betegek arányában kifejezve, illetve a kiindulási CD4-sejtszámhoz képest mért átlagos

változás mértékében kifejezve.

Az ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredményeket a 4. táblázat

tartalmazza. Az ACTG 364 jelzésű vizsgálatba 196 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést kaptak, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. A 020 jelzésű vizsgálatba 327 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést kaptak, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. Az orvosok a vizsgálat kezdetekor megváltoztathatták az NRTI kezelési sémát. A terápiás válaszok aránya azoknál volt a legmagasabb, akiknél NRTI-ket váltottak.

4. táblázat: Az ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredmények

a A kezelésre reagálók aránya (NC=F ) A kiindulási A plazma HIV-RNS-tartalma CD4-sejtszámhoz viszonyított átlagos változás

c 3 d A vizsgálat száma/ n % (95%-os CI ) % (95%-os CI) sejt/mm (S.E.M. )

b kezelési sémák

ACTG 364 jelzésű < 500 kópia/ml < 50 kópia/ml vizsgálat 48 hét

EFV + NFV + NRTI-k	65	70	(59; 82)	---	---	107	(17,9)
EFV + NRTI-k	65	58	(46; 70)	---	---	114	(21,0)
NFV + NRTI-k	66	30	(19; 42)	---	---	94	(13,6)

020 jelzésű vizsgálat < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml 24 hét EFV + IDV + NRTI-k 157 60 (52; 68) 49 (41,58) 104 (9,1) IDV + NRTI-k 170 51 (43; 59) 38 (30,45) 77 (9,9)

a NC = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozid reverztranszkriptáz-gátló; NFV,

nelfinavir.

c CI, konfidenciaintervallum.

d S.E.M., a középérték szórása.

---, nem végezték el

Gyermekek: Az ACTG 382 egy jelenleg folyó, nem kontrollos vizsgálat, melyben 57, korábban NRTI-vel kezelt gyermekgyógyászati (3–16 éves) beteg szerepel. A vizsgálat a nelfinavirral (20– 30 mg/ttkg naponta háromszor) és egy vagy több NRTI-vel kombinációban adott efavirenz farmakokinetikai tulajdonságait, vírus elleni aktivitását és biztonságosságát jellemzi. Az efavirenz

kezdő dózisa egy 600 mg-os dózissal egyenértékű dózis volt (a testtömeg alapján kalkulált testmérettel

számolva). A kezelésre történő válaszadási arány – a 48. héten < 400 kópia/ml plazma-HIV-RNS-

értéket mutató betegek százalékarányának NC= F elemzése alapján – 60% volt (95%-os CI: 47; 72), az < 50 kópia/ml plazma-HIV-RNS-értéket mutató betegek százalékaránya alapján 53% (CI: 40; 66) volt.

3 Az átlagos CD4-sejtszámok a kiindulási értékről 63  34,5 sejt/mm értékkel emelkedtek. A kezelésre

adott válasz időtartama a felnőttekben megfigyelthez volt hasonló.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzésmentes önkénteseknek szájon át adott egyetlen, 100 mg-tól

1600 mg-ig terjedő dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt (1,6–9,1 M). A Cmax- és

az AUC-értékek az 1600 mg-os dózisig dózisfüggő módon nőttek. E növekedés nem volt lineáris, ami

azt jelezte, hogy magasabb dózisok esetén csökken a felszívódás. A plazmabeli csúcskoncentrációk

eléréséhez szükséges idő (3–5 óra) a többszöri beadást követően nem változott, és a

plazmakoncentrációk állandó szintje 6–7 nap alatt alakult ki.

HIV-fertőzött betegekben egyensúlyi (állandósult) állapotban az átlagos Cmax, az átlagos Cmin és az

átlagos AUC a 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os napi dózissal lineáris volt. A naponta egyszer

600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegben egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 12,9  3,7 M (29%)

átlag  S.D. (% C.V.), a Cmin 5,6  3,2 M (57%), az AUC pedig 184  73 M·h (40%) volt.

A táplálék hatása

Egyszeri 240 mg-os dózisú efavirenz belsőleges oldattal kezelt nem fertőzött önkéntesekben az AUC-

és a Cmax értékei zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor 30%-kal ill 43%-kal nőttek az

éhgyomri bevételhez képest.

Eloszlás

Az efavirenz erősen (mintegy 99,5–99,75%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban

az albuminhoz. A legalább egy hónapon át naponta egyszer 200–600 mg efavirenzt kapó HIV-1

fertőzött betegekben (n=9) a cerebrospinalis folyadékban mérhető koncentrációk a megfelelő

plazmakoncentrációk 0,26–1,19%-a között változtak (átlag: 0,69%). Ez az arány mintegy háromszor nagyobb, mint az efavirenz fehérjéhez nem kötött (szabad) frakciójának plazmakoncentrációja.

Biotranszformáció

Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro

vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a citokróm P450 rendszer metabolizálja

hidroxilezett metabolitokká, majd később ezek a hidroxilezett metabolitok glükuronidokká alakulnak.

E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1-vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei

szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izoenzimek, és

hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 P450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között

elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta.

Az efavirenz plazma-expozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegekben, akik a CYP2B6

izoenzim homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki.

Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, mely néhány betegnél klinikailag releváns lehet. Fertőzésmentes önkéntesekben a 10 napon át naponta több dózisban adott 200 - 400 mg efavirenz az előre jelzettnél (22–42%-kal)

kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt mutatott az egyszeri dózis

alkalmazásával összehasonlítva (lásd alább). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy az UGT1A1

induktora. A raltegravir- (egy UGT1A1-szubsztrát) expozíció csökken efavirenz jelenlétében (lásd 4.5 pont, 2. táblázat).

Noha az in vitro adatok azt sugallják, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-et és a CYP2C19-et, efavirenzzel történt in vivo együttes alkalmazás során ezen enzimek szubsztrátjaival mind emelkedett, mind csökkent expozíciót mutató, egymásnak ellentmondó jelentések születtek. Az együttes

alkalmazás végső hatása nem egyértelmű.

Elimináció

Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után

legalább 52 óra, több dózis után 40 - 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-dózis mintegy 14– 34%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájában.

Májkárosodás

Egy egyetlen dózissal végzett vizsgálatban az efavirenz felezési ideje megkétszereződött a súlyos

májműködési zavarban (Child–Pugh C stádium) szenvedő egyetlen vizsgált betegnél, ami a sokkal

nagyobb mértékű akkumuláció lehetőségére utal. Egy többszöri adagolással végzett vizsgálatban az

enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A stádium) az efavirenz

farmakokinetikája a kontroll-csoporthoz viszonyítva nem mutatott jelentős eltérést. Nem állt

rendelkezésre elegendő adat annak meghatározására, hogy a középsúlyos vagy súlyos májkárosodás

(Child–Pugh B vagy C stádium) hatással van-e az efavirenz farmakokinetikájára.

Nem, rassz, idős kor

Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők, valamint az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban

élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek

kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Idős betegeknél még nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Gyermekek és serdülők

17 beteg gyermeknek kísérleti jelleggel a forgalmazott készítményhez hasonló belsőleges oldatot

adtak, melyet a testméret alapján úgy állítottak be, hogy a felnőtt 600 mg-os kapszulával legyen

egyenértékű. Ezeknél a betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax 11,8 µM, a Cmin 5,2 µM volt, az AUC-értéke pedig 188 µM·h volt. Közülük 6 olyan 3–5 éves gyermek volt, akik megfelelő compliance mellett kapták a kezelést; náluk az átlagos AUC 147 µM·h volt, ami a vártnál

23%-kal kevesebb. Ezért az 1. táblázatban az efavirenz belsőleges oldat javasolt dózisa nagyobb az

ilyen fiatalabb korú gyermekek esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban az efavirenz nem mutatott mutagén vagy clastogen hatást.

Az efavirenz patkányokban magzatfelszívódást váltott ki. Az emberekben megfigyelthez hasonló

efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban

20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány,

egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség

(microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék (farkastorok) volt megfigyelhető.

Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket

megfigyelni.

Epeút-hyperplasia volt kimutatható olyan Cynomolgus majmokban, melyek az efavirenzt 1 éven keresztül vagy tovább kapták olyan dózisban, amely mintegy kétszer akkora átlagos AUC-értékeket

eredményezett, mint a javasolt dózissal kezelt emberekben megfigyelhető értékek. Az epeút-

hyperplasia az adagolás abbahagyását követően visszafejlődött. Patkányokban epeút-fibrosist is

megfigyeltek. Néhány majomnál átmeneti görcsöket figyeltek meg az efavirenz egy éven keresztül vagy annál tovább olyan dózisban történő adása során, mely 4–13-szor akkora AUC-értéket eredményezett, mint a javasolt dózisban kezelt emberekben megfigyelt érték (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Karcinogenitási vizsgálatok során nőstény egerekben a máj- és tüdődaganatok incidenciájának

emelkedését észlelték, ez hím egerek esetében nem volt megfigyelhető. A tumorképződés

mechanizmusa és annak potenciális humán vonatkozásai nem ismeretesek.

Hím egerekben, valamint hím vagy nőstény patkányokban efavirenz adása során nem tapasztalták

semmilyen tumor előfordulási gyakoriságának emelkedését. Bár a karcinogenitási potenciál emberek

esetében nem ismert, a fenti adatok alapján az efavirenz klinikai haszna felülmúlja az esetlegesen fennálló karcinogenitási kockázatot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Közepes lánchosszúságú trigliceridek Benzoesav (E 210) Eper/menta aroma (benzil-alkoholt (E1519) és propilénglikolt (E1520) tartalmaz)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az üveg első felbontásától számítva: 1 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

180 ml belsőleges oldatot tartalmazó, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott

HDPE-palack. A doboz egy szájfecskendőt, illetve egy, a palack nyakába illeszthető csatlakozó

feltétet tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/111/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

STOCRIN 600 mg filmtabletta STOCRIN 50 mg filmtabletta STOCRIN 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

STOCRIN 600 mg filmtabletta 600 mg efavirenzt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok) 249,6 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

STOCRIN 50 mg filmtabletta 50 mg efavirenzt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok) 20,8 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

STOCRIN 200 mg filmtabletta 200 mg efavirenzt tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok) 83,2 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

STOCRIN 600 mg filmtabletta Sötét sárga, hosszúkás alakú, egyik oldalán “225” mélynyomású jelzéssel ellátva.

STOCRIN 50 mg filmtabletta Sárga, kerek, egyik oldalán „113” jelöléssel ellátva.

STOCRIN 200 mg filmtabletta Sárga, kerek, egyik oldalán „223” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A STOCRIN az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves vagy annál idősebb gyermekek vírus elleni kombinációs kezelésére javallott.

A STOCRIN-t nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV-betegségben

3 szenvedőknél, nevezetesen a < 50 sejt/mm -es CD4-számmal rendelkező betegeknél, vagy olyanokon, akiknél a proteázgátlót tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az efavirenz proteázgátlókkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat arra vonatkozóan, hogy a STOCRIN-t tartalmazó kezelési kombinációk sikertelensége után a proteázgátlókra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú.

A klinikai és farmakodinámiás tudnivalók összefoglalását lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az efavirenzt más retrovírus elleni gyógyszerekkel kombináltan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Az idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont).

Felnőttek

A nukleozid-analóg reverztranszkriptáz-gátlókkal (NRTI-k) és proteázgátlókkal vagy anélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott efavirenz javasolt dózisa 600 mg szájon át, naponta egyszer.

Dózismódosítás Ha az efavirenzt vorikonazollal együtt adják, akkor a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz dózisát 50%-kal, azaz napi egyszer 300 mg-ra kell csökkenteni. Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.5 pont).

Ha az efavirenzt rifampicinnel adják együtt 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknek, az

efavirenz dózisának napi 800 mg-ra történő emelése mérlegelhető (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők (3 éves–18. életévet betöltött korcsoport) A proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombinációban adott efavirenz 3 éves–18. életévet betöltött korú betegek számára javasolt dózisát az 1. táblázat mutatja. Az efavirenz filmtablettát csak olyan gyermekeknek szabad adni, akik képesek azt biztonságosan lenyelni.

1. táblázat: A naponta egyszer alkalmazandó gyermekgyógyászati dózis

Testtömeg Az efavirenz

kg dózisa (mg)

13 – < 15	200
15 – < 20	250
20 – < 25	300

25 – < 32,5 350

32,5 – < 40 400

 40 600

 Az efavirenz filmtabletták 50 mg, 200 mg és 600 mg-os kiszerelésben kerülnek forgalomba.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A

beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a

károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatásának minimálisnak kell lennie

(lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz-dózissal

kezelhetők. Az ilyen betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dózisfüggő mellékhatásokat, elsősorban

az idegrendszeri tüneteket (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az efavirenz biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb vagy 13 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Ajánlott a STOCRIN üres gyomorra való bevétele. Megfigyelték az efavirenz-koncentráció

növekedését étellel való bevételt követően, ami a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát

növelheti (lásd 4.4 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh C stádium) (lásd 5.2 pont).

Együttes alkalmazás terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok,

hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd

4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása, mivel fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatékonysága (lásd 4.5 pont).

Azok a betegek, akiknek:

• családi anamnézisében hirtelen halál vagy elektrokardiogrammal kimutatható kongenitális

QTc-intervallum-megnyúlás vagy bármely egyéb, ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó klinikai állapot szerepel.

• anamnézisében tünetekkel járó szívritmuszavarok szerepelnek vagy klinikailag jelentős

bradycardiában szenvednek vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval társult pangásos szívelégtelenségben szenvednek.

• súlyos elektrolit-egyensúly zavara van, pl.: hypokalaemia vagy hypomagnesaemia.

Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okoznak (proaritmiás). Ezek közé tartoznak:

-	az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek,
-	neuroleptikumok, antidepresszáns szerek,
-	bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert: makrolidok,

fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek,

-	bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol),
-	ciszaprid,
-	flekainid,
-	bizonyos malária elleni szerek,
-	metadon.

Együttes alkalmazás elbasvirral/grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak várhatóan jelentős csökkenése miatt (lásd 4.5 pont). Ez a hatás a CYP3A4 vagy a P-gp efavirenz általi indukciója miatt jelentkezik, és várhatóan az elbasvir/grazoprevir virológiai válaszának elmaradását eredményezi.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem

adható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban alkalmazandó új retrovírus elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a vírus-

keresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont).

Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például rifampicinnel együtt alkalmazva).

Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely csökkent terápiás hatást eredményezhet. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont).

A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszereknek az efavirenzzel való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell

olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását.

Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló

tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovírus

elleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus

szelektálódásának fokozott lehetőségével jár.

Bőrkiütés

Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe és közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről

számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy

kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az

efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással

kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a

Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az

efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással,

nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés felfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus elleni készítményekkel való kezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont).

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó más retrovírus elleni készítmények szedését (lásd 4.8 pont). Az efavirenz nem javasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszélyes bőrreakciójuk (pl.: Stevens–Johnsonszindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek.

Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik,

hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszichiátriai

mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos

depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot,

téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a

lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti,

hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).

Idegrendszeri tünetek

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a

következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség

zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1–2. napján

jelentkeznek és 2–4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy

ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem

vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.

Késői neurotoxicitás, például ataxia és encepalopathia (csökkent tudatszint, zavartság, pszichomotoros

lassulás, pszichózis, delírium) fordulhat elő az efavirenz-terápia megkezdését követő hónapok-évek

során. A késői neurotoxicitás néhány esete olyan betegeknél jelentkezett, akiknél CYP2B6 genetikai polimorfizmus állt fenn, amely összefüggésbe hozható az efavirenz megnövekedett szintjével, a Stocrin szokásos dózisainak alkalmazása ellenére. A súlyos neurológiai mellékhatások jeleit vagy tüneteit mutató betegeket azonnal meg kell vizsgálni, és annak a lehetőségét figyelembe véve, hogy ezen események kapcsolatban állhatnak az efavirenz alkalmazásával, kell dönteni a Stocrin-kezelés abbahagyásának szükségességéről.

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert

kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó

antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a

plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során

a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja

csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel,

minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.

Hepaticus események

A májelégtelenségről szóló, a forgalomba hozatalt követő néhány jelentés alapján olyan betegeknél

fordultak elő, akiknél előzőleg nem állt fenn májbetegség vagy egyéb, azonosítható kockázati tényező

(lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a májenzimek ellenőrzését az olyan betegeknél, akiknél nincs

meglévő hepaticus dysfunctio vagy egyéb kockázati tényező.

QTc-intervallum megnyúlása

Az efavirenz alkalmazásánál a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Az efavirenz helyett alternatív készítmények alkalmazását kell fontolóra venni olyan gyógyszerrel való együttes alkalmazáskor, amely a torsade de pointes ismert kockázatával jár, illetve az olyan betegeknél való alkalmazáskor, akiknél magasabb a torsade de pointes kockázata.

A táplálék hatása

Az efavirenz táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a

mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az

efavirenz üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a (korábban Pneumocystis carinii néven ismert) Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal

is előfordulhatnak.

Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat

elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A

lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a

vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A

lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok

használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet),

osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú

kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Különleges betegcsoportok

Májbetegség

Az efavirenz ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont), és

középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt, mivel az adatok nem elégségesek annak meghatározásához, hogy szükség van-e dózismódosításra. Az efavirenz citokróm P450 közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe májkárosodásban szenvedő

betegek efavirenzzel történő kezelésekor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt

kell tartani a dózisfüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek – jelentkezésének

észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében

laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

Az efavirenz biztonságát és hatásosságát jelentős májbetegségben szenvedő betegeknél ez idáig még

nem igazolták. Az idült hepatitis B vagy C-fertőzésben szenvedő betegek retrovírus elleni

kombinációs kezelése megnöveli a súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások kialakulásának kockázatát. A már fennálló májelégtelenség - beleértve az idült aktív hepatitist - esetén a kombinációs

retrovírus elleni kezelés során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így

ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik vagy akiknél a szérum transzamináz enzimkoncentrációi tartósan a normális

tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia folytatásának

előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).

A májenzimek ellenőrzése is ajánlatos azon betegek esetében, akik májtoxicitással kapcsolatos egyéb

gyógyszereket szednek. Hepatitis B avagy C kezelésére szolgáló vírus elleni kiegészítő kezelés esetén

kérjük, tanulmányozza át ezen gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásait is.

Veseelégtelenség Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél még nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így

a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (lásd

4.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a populációban szigorú biztonsági monitorozás javasolt.

Idős betegek

A klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú idős beteg ahhoz, hogy megállapíthassák,

másképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabbak.

Gyermekek és serdülők

Az efavirenzt nem értékelték 3 évesnél fiatalabb vagy 13 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Az efavirenz ezért nem adható 3 évesnél fiatalabb gyermekeknek.

Efavirenzzel 48 héten át kezelt 57 gyermek közül 26-nál (46%) jelentettek kiütést, amely 3 beteg

esetében súlyos volt. Az efavirenz-kezelés megkezdése előtt gyermekeknél fontolóra lehet venni a

megfelelő antihisztaminokkal történő profilaxist.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz

malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Azok, akik a fenti betegségekben szenvednek, a

laktózmentes efavirenz belsőleges oldatot kaphatják.

Nátrium

A készítmények kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak filmtablettánként, azaz

gyakorlatilag „nátriummentesek”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4 szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt a szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival

történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavir) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását.

Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövény-készítmények (pl.: ginkgo biloba-

kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A

közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba-

kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Az efavirenz együttes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek induktora, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is, csökkentheti az efavirenz plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságot. Ezért a metamizol és az efavirenz együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet.

QT-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek

Ellenjavallt az efavirenz együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallummegnyúlást és torsade de pointes-t okozhatnak), mint például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptikumok és antidepresszáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert is: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú

gombaellenes hatású szerek, bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos malária elleni szerek és a metadon (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai

Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal,triazolámmal, pimoziddal, bepridillel, vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metilergonivin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Az efavirenzt nem szabad együtt adni elbasvirral/grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak várhatóan jelentős csökkenése miatt, amelyet gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék indukciója okoz, és amely várhatóan az elbasvir/grazoprevir virológiai válaszának elmaradását eredményezi (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó

gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott

közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló

enzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható.

Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és - amennyiben lehetséges - az efavirenz szinteket. A

közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal

szükségessé válhat az efavirenz dózisának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont).

Prazikvantel

A prazikvantellel történő egyidejű alkalmazás nem javasolt a prazikvantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, ami az efavirenz májmetabolizmust fokozó hatása miatt a kezelés sikertelenségének kockázatát jelenti. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel dózisának emelése.

Egyéb interakciók

Az efavirenz, illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb nem antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést

“↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot “↔” jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri dózist

“8 óránként” vagy “12 óránként” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90 vagy 95%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.

2. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

FERTŐZÉS ELLENI SZEREK

HIV-vírus elleni gyógyszerek

Proteázinhibitorok

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz	Atazanavir (pm):	Az efavirenz és az atazanavir/ritonavir
(400 mg naponta egyszer/100 mg	AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10)	együttes alkalmazása nem javasolt. Ha az
naponta egyszer/600 mg naponta	Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 - ↑ 27)	atazanavir és egy NNRTI együttes
egyszer, mind étellel együtt bevéve)	Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 - ↓ 51)	alkalmazására van szükség, az efavirenzzel

kombinációban az atazanavir dózisának

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz	Atazanavir (pm):	400 mg-ra és a ritonavir dózisának 200 mg-ra
(400 mg naponta egyszer/200 mg	AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26)	történő emelését lehet fontolóra venni szigorú
naponta egyszer/600 mg naponta	Cmax: ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26)	klinikai monitorozás mellett.

egyszer, mind étellel együtt bevéve) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 - ↑ 49)

(CYP3A4-indukció).

• Efavirenz nélkül, naponta

egyszer, este szedett 300 mg

atazanavir/100 mg

ritonavirral összehasonlítva.

Az atazanavir Cmin–értékének

ez a csökkenése negatívan

befolyásolhatja az atazanavir

hatásosságát.

** régebbi összehasonlítás

alapján

Darunavir/ritonavir/Efavirenz	Darunavir:	Efavirenz kombinációban darunavir/ritonavir
(300 mg naponta kétszer*/100 mg	AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31%	800/100 mg napi egyszeri dózisával
naponta kétszer/600 mg naponta	Cmax: ↓ 15%	szuboptimális darunavir Cmin-értéket
egyszer)	(CYP3A4 indukció)	eredményezhet. Amennyiben az efavirenzt

Efavirenz: darunavirrel/ritonavirrel kombinációban kell

*kisebb, mint az ajánlott dózisok,	AUC : ↑21%	alkalmazni, a darunavir/ritonavir 600/100 mg
hasonló eredmények várhatóak az	Cmin: ↑17%	napi kétszeri dózist előíró alkalmazási rendje
ajánlott dózisokkal is.	Cmax: ↑ 15%	követendő. Ezt a kombinációt csak

(CYP3A4 gátlás) óvatossággal szabad alkalmazni.

Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort

is.

Foszamprenavir/ritonavir/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(700 mg naponta kétszer/100 mg farmakokinetikai interakció. sincs szükség. Lásd még a lenti, ritonavirre

naponta kétszer/600 mg naponta vonatkozó sort.

egyszer)

Foszamprenavir/Nelfinavir/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

vizsgálták. sincs szükség.

Foszamprenavir/Szakvinavir/Efavirenz Az interakciót nem Nem javasolt, mivel ezáltal várhatóan

vizsgálták. mindkét proteázgátló expozíciója jelentősen

csökken.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Indinavir/Efavirenz	Indinavir:	Noha a csökkent indinavir-koncentráció
(800 mg 8 óránként/200 mg naponta	AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47)	klinikai jelentőségét nem állapították meg,
egyszer)	Cmin : ↓ 40%	efavirenzt és indinavirt is tartalmazó

Az indinavir expozíciók	adagolási séma kiválasztásakor mindig
hasonló csökkenéseit	figyelembe kell venni a megfigyelt
figyelték meg, amikor	farmakokinetikai kölcsönhatás mértékét.

1000 mg 8 óránként adott

indinavirt napi 600 mg

efavirenzzel adtak együtt	Indinavirrel vagy indinavir/ritonavirrel
(CYP3A4-indukció)	történő együttadáskor az efavirenz
Efavirenz:	dózismódosítása nem szükséges.

Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai interakció.

Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.

Indinavir/ritonavir/Efavirenz Indinavir:

b (800 mg naponta kétszer/100 mg AUC: ↓ 25% (↓ 16 – ↓ 32)

b naponta kétszer/600 mg naponta Cmax: ↓ 17% (↓ 6 – ↓ 26) b egyszer) Cmin: ↓ 50% (↓ 40 – ↓ 59)

Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai interakció.

Amikor az indinavirt

ritonavirral és efavirenzzel

együttesen alkalmazták, az

indinavir Cmin-értékének

mértani középértéke

(0,33 mg/l) magasabb volt,

mint az indinavir önmagában történő, 8 óránkénti

800 mg-os dózisban való

adagolásakor a Cmin mértani

középértékre (0,15 mg/l)

vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1 vírussal fertőzött

betegeknél (n=6) az indinavir

és az efavirenz

farmakokinetikája általában

hasonló volt ezen nem fertőzött önkéntesek esetében

kapott adatokhoz.

Lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy A lopinavir-expozíció Efavirenzzel együtt adva meg kell fontolni a

belsőleges oldat/Efavirenz jelentős csökkenése. lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy

belsőleges oldat dózisainak 33%-os emelését

(napi kétszer 4 kapszula/kb. 6,5 ml a napi

Lopinavir/ritonavir tabletta/Efavirenz kétszer 3 kapszula/5 ml helyett). Indokolt az

óvatosság, mivel ez a dózismódosítás egyes

betegek számára elégtelen lehet. Naponta

(400/100 mg naponta kétszer/600 mg Lopinavir koncentrációk: egyszer 600 mg efavirenzzel együtt szedett

naponta egyszer) ↓ 30-40% lopinavir/ritonavir tabletták dózisát naponta

kétszer 500/125 mg-ra kell emelni. Lásd még

(500/125 mg naponta kétszer/600 mg Lopinavir koncentrációk: a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.

naponta egyszer) hasonlóak az efavirenz nélkül

naponta kétszer szedett

400/100 mg

lopinavir/ritonavirhoz

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Nelfinavir/Efavirenz Nelfinavir: Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(750 mg 8 óránként/600 mg naponta AUC: ↑ 20% (↑ 8 – ↑ 34) sincs szükség.

egyszer) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 33)

A kombinációt általában jól

tolerálták.

Ritonavir/Efavirenz	Ritonavir:	Az efavirenzt alacsony dózisú ritonavirrel
(500 mg naponta kétszer/600 mg	AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 –	együtt alkalmazva, gondolni kell arra a
naponta egyszer)	↑ 33)	lehetőségre, hogy a lehetséges

AUC este: ↔	farmakodinámiás interakció miatt az
Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 –	efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások
↑ 38)	incidenciája növekedhet.

Cmax este: ↔ b Cmin este: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) b Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) b Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46)

(a CYP közvetítette oxidatív

metabolizmus gátlása)

Amikor 500 mg-os vagy

600 mg-os dózisban, naponta

kétszer adott ritonavirt

efavirenzzel alkalmazták, a

kombináció nem volt jól

tolerálható (például szédülés,

hányinger, paraesthesia,

valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az

efavirenz alacsony dózisú

ritonavirral (100 mg, naponta egyszer vagy kétszer) történő

alkalmazásának

tolerálhatóságára

vonatkozóan.

Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz Az interakciót nem Adagolási javaslat megállapításához nem áll

vizsgálták. rendelkezésre adat. Lásd még a fenti,

ritonavirra vonatkozó sort. Az efavirenz

szakvinavirrel, mint kizárólagos proteázgátlóval történő kombinált

alkalmazása nem javasolt.

CCR5-antagonista

Maravirok/Efavirenz Maravirok: Lásd a maravirok tartalmú gyógyszerek

(100 mg naponta kétszer/600 mg AUC12: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51) alkalmazási előírásait.

naponta egyszer) Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)

Az Efavirenz koncentrációit

nem mérték, hatás nem

várható.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Integrázszál-transzfer-inhibitor

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Dózismódosításra a raltegravir esetében nincs

(400 mg egyszeri dózis/ - ) AUC: ↓ 36% szükség.

C12: ↓ 21%

Cmax: ↓ 36%

(UGT1A1 indukció)

NRTI-k és NNRTI-k

NRTI-k/Efavirenz Nem végeztek specifikus Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

interakciós vizsgálatokat az sincs szükség.

efavirenz és NRTI-k között

(kivéve: lamivudin,

zidovudin és tenofovir-

dizoproxil). Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem

várhatók, mivel az NRTI-k

más reakcióúton

metabolizálódnak, mint az

efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért

a metabolikus enzimekért és

eliminációs reakcióutakért

versengenének, mint az

efavirenz.

NNRTI-k/Efavirenz Az interakciót nem Mivel hatásosság és biztonságosság

vizsgálták. szempontjából két NNRTI használata nem bizonyult előnyösnek, az efavirenz és egyéb

NNRTI együttadása nem javasolt.

Hepatitis C-vírus elleni szerek

Boceprevir/Efavirenz	Boceprevir:	Efavirenzzel történő együttadáskor a
(800 mg naponta háromszor/600 mg	AUC: ↔ 19%*	boceprevir minimális plazmakoncentrációja
naponta egyszer)	Cmax: ↔ 8%	lecsökkent. A boceprevir minimális

Cmin: ↓ 44%	koncentrációk megfigyelt csökkenésének
Efavirenz:	klinikai kimenetelét közvetlenül nem
AUC: ↔ 20%	értékelték.

Cmax: ↔ 11%

(CYP3A indukció - a

boceprevirre gyakorolt hatás)

*0-8 óra A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20% becsült

átlagarány csökkenés vagy

≤25% becsült átlagarány

növekedés

Telaprevir/Efavirenz	Telaprevir (8 óránként adott	Efavirenz és telaprevir együttes adásakor
(1125 mg 8 óránként/600 mg naponta	750 mg-ra vonatkoztatva):	8 óránként 1125 mg telaprevirt kell
egyszer)	AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27)	alkalmazni.

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 - ↓ 24)

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 - ↓ 34)%

Efavirenz:

AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26)

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 - ↓ 32)

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 - ↓ 19)%

(efavirenz általi CYP3A

indukció)

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szimeprevir/Efavirenz	Szimeprevir:	Szimeprevir és efavirenz együttes
(150 mg naponta egyszer /600 mg	AUC: ↓ 71% (↓ 67 - ↓ 74)	alkalmazása a CYP3A4 efavirenz általi
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 51% (↓ 46 - ↓ 56)	indukciója miatt a szimeprevir

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 - ↓ 92)	plazmakoncentrációinak jelentős
Efavirenz:	csökkenéséhez vezetett, mely a szimeprevir
AUC: ↔	terápiás hatásának megszűnését
Cmax: ↔	eredményezheti. A szimeprevir és efavirenz
Cmin: ↔	együttes alkalmazása nem javasolt.

A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20% becsült

átlagarány csökkenés vagy

≤25% becsült átlagarány

növekedés

(CYP3A4 enzim indukció)

Elbasvir/grazoprevir Elbasvir: A STOCRIN elbasvirral/grazoprevirrel AUC: ↓54% történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd

Cmax: ↓45% 4.3 pont), mivel ez az elbasvirra/grazoprevirre

adott virológiai válasz elmaradásához

Grazoprevir:	vezethet. A virológiai válasz elmaradásának
AUC: ↓83%	oka a CYP3A4 vagy a P-gp indukciója által
Cmax: ↓87%	okozott elbasvir- és grazoprevir

plazmakoncentrációk jelentős csökkenése

(további információk az elbasvir/grazoprevir

Alkalmazási előírásában).

Szofoszbuvir/velpataszvir Szofoszbuvir: Az

szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir Cmax ↑38% efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

szofoszbuvirral/velpataszvirral történő

Velpataszvir	együttes alkalmazásáról kimutatták, hogy a
AUC ↓53%	velpataszvir plazmakoncentrációinak jelentős
Cmax ↓47%	csökkenését eredményezi az efavirenz általi
Cmin ↓57%	CYP3A indukció által, amely a velpataszvir

terápiás hatásának elmaradását

eredményezheti. Bár vizsgálatot nem

Várható: végeztek, a voxilaprevir-expozícióban

↓Voxilaprevir hasonló csökkenésére lehet számítani. A

STOCRIN szofoszbuvirral/velpataszvirral

vagy

szofoszbuvirral/velpataszvirral/voxilaprevirrel történő együttes alkalmazása nem javasolt

(további információk a

szofoszbuvir/velpataszvir vagy a

szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir

Alkalmazási előírásában).

Glecaprevir/pibrentaszvir ↓glecaprevir Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel

↓pibrentaszvir történő együttes alkalmazása jelentősen

csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir

plazmakoncentrációit, amely csökkent

terápiás hatást eredményezhet.

A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz

együttes alkalmazása nem javasolt. További

információkért olvassa el a

glecaprevir/pibrentaszvir Alkalmazási

előírását.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Antibiotikumok

Azitromicin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(600 mg egyszeri dózis/400 mg naponta farmakokinetikai interakció. sincs szükség.

egyszer)

Klaritromicin/Efavirenz	Klaritromicin:	A klaritromicin plazmaszintjeiben
(500 mg 12 óránként/400 mg naponta	AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46)	bekövetkezett jelen változások klinikai
egyszer)	Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35)	jelentősége nem ismert. A klaritromicin

Klaritromicin	helyett alternatív készítmények alkalmazását
14-hidroximetabolit:	(pl.: azitromicin) lehet fontolóra venni. Az
AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)	efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19)

(CYP3A4-indukció)

Efavirenzzel és

klaritromicinnel kezelt nem

fertőzött önkéntesek

46%-ánál alakult ki bőrkiütés.

Egyéb makrolid antibiotikumok Az interakciót nem Adagolási javaslat megállapításához nem áll

(pl.: eritromicin)/Efavirenz vizsgálták. rendelkezésre adat.

Mycobaktérium elleni készítmények

Rifabutin/Efavirenz	Rifabutin:	Efavirenzzel történő együttes adás esetén a
(300 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)	rifabutin napi dózisát 50%-kal emelni kell.
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)	Fontolóra kell venni a rifabutin dózisának

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)	megkétszerezését olyan adagolási sémák
Efavirenz:	esetén, ahol a rifabutint heti 2-3 alkalommal
AUC: ↔	adják efavirenzzel kombinációban. Ezen
Cmax: ↔	dózismódosítás klinikai hatását nem
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1)	vizsgálták kellőképpen. Dózismódosításkor
(CYP3A4-indukció)	figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást

és virológiai választ (lásd 5.2 pont).

Rifampicin/Efavirenz	Efavirenz:	Az 50 kg vagy ennél nagyobb testtömegű
(600 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36)	betegeknél, a rifampicinnel együtt adott
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28)	efavirenz napi dózisának 800 mg-ra történő

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)	emelése a rifampicin nélkül alkalmazott
(CYP3A4- és CYP2B6-	600 mg-os napi efavirenz dózissal
indukció)	elérhetőhöz hasonló expozíciót

eredményezhet. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben.

Dózismódosításkor figyelembe kell venni az

egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd

5.2 pont). A rifampicin - beleértve a

600 mg-os dózist is - dózismódosítására nincs

szükség.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Gomba elleni készítmények

Itrakonazol/Efavirenz	Itrakonazol:	Mivel itrakonazol esetében nem adható
(200 mg 12 óránként/600 mg naponta	AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53)	adagolási javaslat, megfontolandó az egyéb
egyszer)	Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51)	gomba elleni kezelés alkalmazása.

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58)

(az itrakonazol

koncentrációinak csökkenése:

CYP3A4-indukció)

Hidroxi-itrakonazol:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60)

Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai változás. Pozakonazol/Efavirenz Pozakonazol: A pozakonazol és az efavirenz egyidejű --/400 mg naponta egyszer AUC: ↓ 50% alkalmazása kerülendő, hacsak a beteg Cmax: ↓ 45% számára az előny nem nagyobb, mint a

(UDP-G indukció) kockázat.

Vorikonazol/Efavirenz	Vorikonazol:	Az efavirenz vorikonazollal történő együttes
(200 mg naponta kétszer/400 mg	AUC: ↓ 77%	alkalmazásakor a vorikonazol fenntartó
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 61%	dózisát napi kétszer 400 mg-ra kell emelni,

Efavirenz:	míg az efavirenz dózisát 50%-kal csökkenteni
AUC: ↑ 44%	kell (azaz napi 300 mg-ra). Amikor a
Cmax: ↑ 38%	vorikonazol-kezelés befejeződött, vissza kell

Vorikonazol/Efavirenz Vorikonazol: állítani az efavirenz kezdeti dózisát.

(400 mg naponta kétszer/300 mg AUC: ↓ 7% (↓ 23 – ↑ 13) *

naponta egyszer) Cmax: ↑ 23% (↓ 1 – ↑ 53) *

Efavirenz:

AUC: ↑ 17% (↑ 6 – ↑ 29) **

Cmax: ↔** *önmagában adott, naponta

kétszer 200 mg-mal

összehasonlítva

** önmagában adott, naponta

egyszer 600 mg-mal

összehasonlítva

(az oxidatív metabolizmus

kompetitív gátlása)

Flukonazol/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(200 mg naponta egyszer/400 mg farmakokinetikai interakció. sincs szükség.

naponta egyszer)

Ketokonazol és más imidazol gomba Az interakciót nem Adagolási javaslat megállapításához nem áll

elleni készítmények vizsgálták. rendelkezésre adat.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Malária elleni készítmények

Arteméter/lumefantrin/	Arteméter:	Mivel az arteméter, dihidro-artemizinin vagy
Efavirenz	AUC: ↓ 51%	lumefantrin csökkent koncentrációi a malária
(20/120 mg tabletta, egyenként	Cmax: ↓ 21%	elleni hatásosság csökkenését
4 tablettát tartalmazó 6 dózis,	Dihidro-artemizinin:	eredményezhetik, óvatosság javasolt
mindegyik 3 napon keresztül/600 mg	AUC: ↓ 46%	efavirenz és arteméter/lumefantrin tabletták
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 38%	együttes alkalmazásakor.

Lumefantrin: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17%

Cmax: ↔ (CYP3A4 indukció)

Atovakvon és proguanil Atovakvon: Az atovakvon/proguanil efavirenzzel történő

hidroklorid/Efavirenz AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) együttes alkalmazását kerülni kell.

(250/100 mg egyszeri dózis/600 mg Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61)

naponta egyszer)

Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)

Cmax: ↔

SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK

Alumínium-hidroxid–magnézium-	Sem az	Az efavirenz és a gyomor pH-ját
hidroxid–szimetikon antacid/Efavirenz	alumínium/magnézium-	megváltoztató gyógyszerek együttes
(30 ml egyszeri dózis/400 mg egyszeri	hidroxid, sem a famotidin	alkalmazása várhatóan nem befolyásolja az
dózis)	nem módosította az efavirenz	efavirenz felszívódását.

Famotidin/Efavirenz felszívódását.

(40 mg egyszeri dózis/400 mg egyszeri

dózis)

SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉNYEK

Lorazepam/Efavirenz Lorazepam: Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(2 mg egyszeri dózis/600 mg naponta AUC: ↑ 7% (↑ 1 – ↑ 14) sincs szükség.

egyszer) Cmax: ↑ 16% (↑ 2 – ↑ 32)

Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.

ANTIKOAGULÁNSOK

Warfarin/Efavirenz Az interakciót nem A warfarin vagy az acenokumarol dózisának

Acenokumarol/Efavirenz vizsgálták. Az efavirenz módosítására lehet szükség.

potenciálisan növelheti vagy

csökkentheti a warfarin vagy

az acenokumarol

plazmakoncentrációját és

hatását.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

Karbamazepin/Efavirenz	Karbamazepin:	Adagolási ajánlást nem lehet megállapítani.
(400 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33)	Mérlegelni kell egy alternatív antikonvulzív
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24)	kezelés alkalmazását. A karbamazepin

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) plazmaszintet időszakosan monitorozni kell.

Efavirenz:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53)

(a karbamazepin

koncentrációinak csökkenése:

CYP3A4-indukció; az

efavirenz koncentrációinak

csökkenése: CYP3A4- és

CYP2B6-indukció)

Az aktív karbamazepin-

epoxid metabolit egyensúlyi

állapotban mért AUC-, Cmax-

és Cmin-értéke nem változott.

Az efavirenz vagy a

karbamazepin nagyobb

dózisainak együttes

alkalmazását nem vizsgálták.

Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb olyan	Az interakciót nem	Az efavirenz olyan antikonvulzív
antikonvulzív készítmények, melyek a	vizsgálták. Efavirenzzel	készítménnyel történő együttadásakor, mely a
CYP450 izoenzimek szubsztrátjai	együtt adva a fenitoin,	CYP450 izoenzim szubsztrátja, az

fenobarbitál és más olyan antikonvulzív készítmény szintjeinek

antikonvulzív készítmények rendszeres monitorozása szükséges.

esetében, melyek a CYP450

izoenzimek szubsztrátjai,

fennáll a plazmakoncentráció

csökkenésének vagy növekedésének lehetősége.

Valproinsav/Efavirenz	Nincs klinikailag jelentős	Dózismódosításra az efavirenz esetében nincs
(250 mg naponta kétszer/600 mg	hatással az efavirenz	szükség. A betegeket görcsrohamokra
naponta egyszer)	farmakokinetikájára. A	monitorozni kell.

korlátozott mennyiségű

adatból arra

következtethetünk, hogy nincs klinikailag jelentős

hatással a valproinsav

farmakokinetikájára.

Vigabatrin/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

Gabapentin/Efavirenz vizsgálták. Klinikailag sincs szükség. jelentős kölcsönhatások nem

várhatók, mivel a vigabatrin

és a gabapentin kizárólagosan

a vizelettel, változatlan

formában választódnak ki, és nem valószínű, hogy

ugyanazokért a metabolikus

enzimekért és eliminációs

reakcióutakért

versengenének, mint az

efavirenz.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k)

Szertralin/Efavirenz	Szertralin:	A szertralin dózisát a klinikai hatás
(50 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50)	függvényében kell emelni.
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40)	Az efavirenz dózismódosítása nem szükséges.

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)

Cmin: ↔ (CYP3A4-indukció)

Paroxetin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(20 mg naponta egyszer/600 mg farmakokinetikai interakció. sincs szükség.

naponta egyszer)

Fluoxetin/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

vizsgálták. Mivel a fluoxetin sincs szükség.

a paroxetinéhez hasonló

metabolikus profillal – vagyis

erős CYP2D6-gátló hatással

• rendelkezik, a fluoxetin

esetében sem várható

interakció.

Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor

Bupropion/Efavirenz	Bupropion:	A bupropion-dózis növelését a klinikai válasz
[150 mg egyszeri dózis (elhúzódó	AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)	alapján kell végezni, a bupropion ajánlott
hatóanyagleadás)/600 mg naponta	Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47)	maximális dózisát azonban nem szabad
egyszer]	Hidroxibupropion:	túllépni. Az efavirenz dózisát nem szükséges

AUC: ↔ módosítani.

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80)

(CYP2B6 indukció)

ANTIHISZTAMINOK

Cetirizin/Efavirenz Cetirizin: Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

(10 mg egyszeri dózis/600 mg naponta AUC: ↔ sincs szükség.

egyszer) Cmax: ↓ 24% (↓ 18 – ↓ 30)

Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.

Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős

farmakokinetikai interakció.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK

Kalcium-csatorna-blokkolók

Diltiazem/Efavirenz	Diltiazem:	A diltiazem dózisának módosítását a klinikai
(240 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79)	válaszhoz kell igazítani (lásd a diltiazem
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68)	alkalmazási előírását). Az efavirenz

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) dózismódosítására nincs szükség.

Dezacetil-diltiazem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75)

N-monodezmetil-diltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26)

(CYP3A4-indukció)

Az efavirenz

farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Verapamil, felodipin, nifedipin és Az interakciót nem A kalcium-csatorna-blokkoló dózisának

nikardipin vizsgálták. Amikor az módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani

efavirenzt olyan (lásd a kalcium-csatorna-blokkoló

kalcium-csatorna-blokkolóval alkalmazási előírását).

alkalmazzák együtt, mely a

CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll annak a lehetősége,

hogy a

kalcium-csatorna-blokkoló

plazmakoncentrációja

lecsökken.

LIPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

HMG Co-A reduktázinhibitorok

Atorvasztatin/Efavirenz	Atorvasztatin:	A koleszterinszinteket rendszeresen
(10 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)	ellenőrizni kell. Az atorvasztatin
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26)	dózismódosítására szükség lehet (lásd az

2-hidroxi-atorvasztatin: atorvasztatin alkalmazási előírását). Az

AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40) efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)

4-hidroxi-atorvasztatin:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51)

Összes aktív HMG Co-A

reduktáz inhibitor:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Pravasztatin/Efavirenz	Pravasztatin:	A koleszterinszinteket rendszeresen
(40 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)	ellenőrizni kell. A pravasztatin
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	dózismódosítására szükség lehet (lásd a

pravasztatin alkalmazási előírását). Az

efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Szimvasztatin/Efavirenz	Szimvasztatin:	A koleszterinszinteket rendszeresen
(40 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73)	ellenőrizni kell. A szimvasztatin
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79)	dózismódosítására szükség lehet (lásd a

Szimvasztatinsav: szimvasztatin alkalmazási előírását). Az

AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68) efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58)

Összes aktív HMG Co-A

reduktáz inhibitor:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78)

(CYP3A4-indukció)

Az efavirenz

atorvasztatinnal,

pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő

együttadása nem befolyásolta

az efavirenz AUC- vagy

Cmax- értékeit.

Rozuvasztatin/Efavirenz Az interakciót nem Dózismódosításra egyik gyógyszer esetében

vizsgálták. A rozuvasztatin sincs szükség.

nagy mennyiségben

változatlanul ürül a

széklettel, így az efavirenzzel

interakció nem várható.

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Oralis: Etinilösztradiol:AUC: ↔ A hormonális fogamzásgátlók mellett a

Etinilösztradiol+Norgesztimát/Efavirenz Cmax: ↔ mechanikus fogamzásgátlás valamely

(0,035 mg+0,25 mg naponta Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 - ↓ 25) megbízható módját is alkalmazni kell

egyszer/600 mg naponta egyszer) Norelgesztromin (aktív (lásd 4.6 pont).

metabolit):

AUC: ↓ 64 % (↓ 62 - ↓ 67)

Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 - ↓ 52)

Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 - ↓ 85)

Levonorgesztrel (aktív

metabolit):

AUC: ↓ 83 % (↓ 79 - ↓ 87)

Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 - ↓ 83)

Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 - ↓ 90)

(metabolizmus-indukció)

Efavirenz: nincs klinikailag

jelentős reakció.

Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Injekció: Depo-medroxiprogeszteron	Egy három hónapos	Mivel kevés adat áll rendelkezésre, ezért a
acetát (DMPA)/Efavirenz	gyógyszer-interakciós	hormonális fogamzásgátlás mellett
(150 mg im. egyszeri dózis DMPA)	vizsgálat során az efavirenzt	valamilyen megbízható mechanikus

antiretrovirális terápia fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell

részeként kapó egyének, és (lásd 4.6 pont).

az antiretrovirális terápiában nem részesülők között az

MPA farmakokinetikai

paramétereiben nem találtak

lényeges eltérést. Ugyanerre

az eredményre jutottak más

kutatók is, habár a második

vizsgálatban az MPA

plazmaszintek

változékonyabbak voltak. A

progeszteron plazmaszintjei

az efavirenzt és DMPA-t

kapó egyéneknél mindkét

vizsgálatban alacsonyak

maradtak, ami megegyezik az

ovuláció elnyomásának

következményeivel.

Implantátum: Etonogesztrel/Efavirenz Az etonogesztrel expozíció A hormonális fogamzásgátlás mellett

csökkenésére (a CYP3A4-	valamilyen megbízható mechanikus
indukció következtében)	fogamzásgátló módszert is alkalmazni kell
számítani lehet. A	(lásd 4.6 pont).

forgalomba hozatalt

követőenaz efavirenzt kapó

egyéneknél néhány esetben

beszámoltak az etonogesztrel

fogamzásgátló hatásának sikertelenségéről.

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

A CYP3A4 által metabolizált	Az interakciót nem	Szükségessé válhat az immunszuppresszáns
immunszuppresszánsok	vizsgálták. Az	dózismódosítása. Az efavirenz kezelés
(pl.: ciklosporin, takrolimusz,	immunszuppresszáns	megkezdésekor vagy abbahagyásakor az
szirolimusz)/Efavirenz	csökkent expozíciója várható	immunszuppresszáns koncentrációinak

(CYP3A4-indukció). Ezek az szigorú monitorozása javasolt legalább

immunszuppresszánsok 2 hétig (az állandó koncentráció eléréséig). előreláthatólag nem

befolyásolják az efavirenz

expozícióját.

Gyógyszerek terápiás területek A gyógyszerszintekre Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(dózisk) Átlagos, %-ban kifejezett

AUC, Cmax, és Cmin változás,

a konfidencia-intervallum

megadásával, amennyiben

a

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

OPIÁTOK

Metadon/Efavirenz	Metadon:	Az efavirenzzel történő együttes alkalmazás a
(stabil fenntartó dózis, 35-100 mg	AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66)	QTc-intervallum megnyúlásának kockázata
naponta egyszer/600 mg naponta	Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59)	miatt kerülendő (lásd 4.3 pont).

egyszer) (CYP3A4-indukció) Egy HIV-fertőzött, intravénás

drogokat fogyasztó betegeken

végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő

együttes adása a metadon

plazmaszintjének

csökkenését, és opiát-

elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási

tünetek enyhítése érdekében

a metadon dózisát átlagosan

22%-kal növelték.

Buprenorfin/naloxon/Efavirenz Buprenorfin: A buprenorfin-expozíció csökkenésének

AUC: ↓ 50%	ellenére a betegeknek nem voltak elvonási
Norbuprenorfin:	tüneteik. Nem biztos, hogy dózismódosításra
AUC: ↓ 71%	van szükség a buprenorfin, vagy az efavirenz
Efavirenz:	esetében a gyógyszerek együttadásakor.

Nincs klinikailag szignifikáns

farmakokinetikai interakció.

a egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidencia-intervallum.

b 95%-os konfidenciaintervallum.

Egyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem

fertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán fals pozitív vizelet kannabinoid

teszt eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel,

pl.: gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Minden esetben mechanikus (barrier-elvű) fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgáló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az

efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz szedésének abbahagyását követő 12 hét során

megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása javasolt.

Terhesség

Az efavirenz alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi

az ilyen kezelést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz-kezelés

megkezdése előtt (lásd 5.3 pont).

Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről,

ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett

be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú

fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet

jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel

konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati

összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a

magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális

kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket.

2013 júliusáig a retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív

jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák

alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek

velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig

hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív

kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási

rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve.

Efavirenzzel kezelt majmok magzatainál fejlődési rendellenességeket figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Kimutatták, hogy az efavirenz kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz újszülött

gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll

rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az efavirenz

alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Az efavirenz hím és nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatását csak olyan dózisoknál

vizsgálták, melyeknél az elért szisztémás gyógyszer-expozíciós szintek megegyeztek vagy alatta

maradtak az efavirenz javasolt dózisát szedő embereknél elért szisztémás gyógyszerexpozíciós

szinteknek. Ezekben a vizsgálatokban az efavirenz (legfeljebb naponta kétszer 100 mg/ttkg dózisig)

nem károsította a hím vagy nőstény patkányok párzását vagy termékenységét és nem volt befolyással a

kezelt hím patkányok spermájára vagy ivadékaira sem (legfeljebb naponta kétszer 200 mg dózisig). Az

efavirenzt kapó nőstény patkányok ivadékainak reprodukciós képességei sem károsodtak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a

potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy olyan, 1008 beteget tartalmazó alcsoportban, akik kontrollos klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt,

a betegek legalább 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a

következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és

fáradékonyság (5,5%). Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentősebb mellékhatások a bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek. Az idegrendszeri tünetek rendszerint nem sokkal a terápia megkezdése után jelentkeznek és általában 2–4 hét után megszűnnek. Az efavirenzzel kezelt

betegeknél súlyos bőrreakciókat (Stevens–Johnson-szindróma és erythema multiforme), pszichiátriai mellékhatásokat, beleértve a súlyos depressziót is, befejezett öngyilkosságot és pszichózisszerű viselkedést, valamint görcsrohamokat jelentettek. Az efavirenz étellel történő bevétele fokozhatja az

efavirenz-expozíciót és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd

4.4 pont).

Az efavirenzt tartalmazó kezelési sémák hosszú távú biztonságossági profilját egy kontrollos vizsgálatban (006) értékelték, melyben a betegek az alábbi gyógyszereket kapták: efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medián időtartam: 180 hét), efavirenz +indinavir (n=415, medián időtartam: 102 hét), vagy indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, átlagos időtartam: 76 hét). A vizsgálat során az efavirenz hosszú távú alkalmazása nem társult semmiféle biztonságossági problémával.

A mellékhatások táblázatba foglalása

A kombinációs kezelésben (n=1008) ajánlott dózisban alkalmazott efavirenzzel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett középsúlyos vagy még súlyosabb mellékhatások, amelyeket a résztvevő

vizsgálóorvosok a terápiával legalább is lehetségesen összefüggőnek ítéltek, az alábbiakban kerülnek

felsorolásra. A dőlt betűvel írt mellékhatásokat az efavirenzt tartalmazó, retrovírus elleni kezelési

sémák során, a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriságot az alábbi megállapodás

szerint határozták meg: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,  1/10); nem gyakori ( 1/1000,

 1/100); ritka ( 1/10 000,  1/1000); nagyon ritka ( 1/10 000); vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Immunrendszeri betegségek és tünetek

nem gyakori hypersensitivitás

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

gyakori hypertriglyceridaemia*

nem gyakori hypercholesterinaemia*

Pszichiátriai kórképek

gyakori szokatlan álmok, szorongás, depresszió, insomnia*

nem gyakori érzelmi labilitás, aggresszió, tudatzavar, euphorikus állapot, hallucinációk, mánia, ‡ paranoia, pszichózis , öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, katatónia* ‡‡ ‡‡ ‡‡ ritka téveszme , neurosis , befejezett öngyilkosság *

Idegrendszeri betegségek és tünetek

gyakori cerebelláris eredetű koordinációs- és

‡ egyensúlyzavarok , figyelemzavar (3,6%), szédülés (8,5%), fejfájás (5,7%), aluszékonyság (2,0%)*

nem gyakori nyugtalanság, amnézia, ataxia, koordinációs zavarok, convulsiók, gondolkodási zavarok, ‡ tremor

nem ismert encephalopathia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

nem gyakori homályos látás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

‡ nem gyakori tinnitus , vertigo

Érbetegségek és tünetek

‡ nem gyakori kipirulás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

gyakori hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás

nem gyakori pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

gyakori aszpartát-aminotranszferáz (GOT/ASAT) emelkedett*, alanin-aminotranszferáz (GPT/ALAT) emelkedett*, gammaglutamiltranszferáz (GGT) emelkedett*

nem gyakori acut hepatitis

‡‡ ritka májelégtelenség *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

nagyon gyakori	kiütés (11,6%)*
gyakori	pruritus
nem gyakori	erythema multiforme, Stevens–Johnson-

szindróma* ‡ ritka fotoallergiás dermatitis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

nem gyakori gynaecomastia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

gyakori fáradtság

‡ ‡‡ *, , Részletesebben lásd A kiemelt mellékhatások leírása című részt.

A kiemelt mellékhatások leírása

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelésből származó információk

‡

Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták; a

mellékhatások gyakoriságát ugyanakkor a 16 klinikai vizsgálat (n=3969) adatai alapján határozták meg.

‡‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták, de a

16 klinikai vizsgálat során nem jelentették gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként az efavirenzzel

kezelt betegeknél. A „ritka” gyakorisági kategóriát az Alkalmazási előírásra vonatkozó Útmutató

alapján (2. változat, 2009. szeptember) határozták meg a 0 eseményhez tartozó 95%-os

konfidencia-intervallum becsült felső korlátja alapján, az ezekben a klinikai vizsgálatokban

efavirenzzel kezelt egyének számát (n=3969) tekintve.

Bőrkiütés

Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt beteg 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a

kontroll-csoportban kezelt betegeknél ez az arány 17% volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt

betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb,

mint 1%-ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a

terápiát. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 0,1%-os volt.

A kiütés rendszerint enyhe-, középsúlyos maculopapulosus bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés megkezdését követő első két héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia

folytatása esetén egy hónapon belül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a

betegeknél, akik a terápiát kiütés jelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának

újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó, más retrovírus elleni készítmények szedését. A nevirapinről efavirenz-terápiára

történő átállást követően a kiújuló bőrkiütések jelentett aránya – melyet főként a szakirodalomban

publikált retrospektív kohorsz adatok támasztanak alá – 13–18% volt, ami hasonlít a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt betegeknél megfigyelt arányhoz. (Lásd 4.4 pont).

Pszichiátriai tünetek Efavirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. A

kontrollos vizsgálatokban a specifikus súlyos pszichiátriai események előfordulási gyakoriságai a

következők voltak:

Efavirenz kezelési séma Kontroll kezelési séma (n=1008) (n=635)

• súlyos depresszió 1,6% 0,6%
• öngyilkossági gondolatok 0,6% 0,3%

- nem halálos kimenetelű 0,4% 0%

öngyilkossági kísérletek

• agresszív viselkedés 0,4% 0,3%
• paranoid reakciók 0,4% 0,3%
• mániás reakciók 0,1% 0%

Fokozott ezeknek a súlyos pszichiátriai mellékhatásoknak a kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek, ezeknél a betegeknél az előfordulási gyakoriság 0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok) terjed. A forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek.

Idegrendszeri tünetek Kontrollos klinikai vizsgálatokban gyakran, de nem kizárólagosan az alábbi mellékhatásokat észlelték: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrációs zavar, szokatlan álmok. A betegek 19%-a észlelt

közepesen súlyos–súlyos fokú idegrendszeri tüneteket (ebből súlyos tünet: 2%), míg a kontroll

készítményeket kapó betegeknél ez az arány 9% volt (ebből súlyos tünet: 1%). Klinikai vizsgálatokban

az efavirenzzel kezelt betegek 2%-a hagyta abba a terápiát ilyen tünetek jelentkezése miatt.

Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1–2 napjában kezdődnek, és az első 2–4 hét után

általában megszűnnek. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy jellegzetes idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és a fennállás medián időtartama 3 óra volt. Az idegrendszeri tünetek gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenzt étkezéssel együtt veszik be, ami feltételezhetően az efavirenz megnövekedett plazmaszintjének tulajdonítható

(lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja ezeknek a

tüneteknek a tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint az olyan betegeknél,

akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a napi dózis

több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel.

A hosszútávú adatok elemzése azt mutatta, hogy a 24 hetes kezelést követően az újonnan fellépő idegrendszeri tünetek incidenciája az efavirenzzel kezelt betegeknél általában hasonló volt a kontroll karon megfigyelthez.

A forgalomba hozatalt követően ataxiát és encephalopathiát jelentettek az efavirenz magas szintjeivel összefüggésben, hónapokkal–évekkel az efavirenz-terápia megkezdését követően (lásd 4.4 pont).

Májelégtelenség

A forgalomba hozatalt követően kapott, májelégtelenségre vonatkozó jelentések közül néhány hirtelen

fellépő, fulmináns lefolyású megbetegedésről számolt be, mely egyes esetekben transzplantációhoz

vagy halálhoz vezetett, és olyan esetek is idetartoznak, ahol a betegeknél előzőleg sem májbetegség,

sem egyéb azonosítható kockázati tényező nem állt fenn.

Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia

(CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,

és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az

előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában

(CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható rendellenességek

Májenzimek: A GOT (ASAT) és a GPT (ALAT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét

meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő

(5–8% a 006 jelzésű vizsgálatban, hosszú távú kezelést követően). Hasonló emelkedés volt

megfigyelhető a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél is (5% a hosszú távú kezelést követően).

A GGT a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a

600 mg efavirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a kontroll kezelési sémákkal kezelt betegek 1,5–

2%-ánál volt megfigyelhető (hosszú távú kezelést követően az efavirenzzel kezelt betegek 7%-ánál és

a kontroll készítményekkel kezelt betegek 3%-ánál). A GGT-aktivitásnak az efavirenzzel kezelt betegekben észlelt izolált növekedése enzimindukciót tükrözhet. A hosszú távú vizsgálat (006) során mindkét kezelési csoportban a betegek 1%-a kilépett a vizsgálatból máj- vagy epebetegség miatt.

Amiláz: A klinikai vizsgálat során az 1008 betegből álló alcsoportban a normál tartomány felső határértékének 1,5-szeresénél nagyobb, tünetmentes szérum amilázszint emelkedést figyeltek meg az efavirenzzel kezelt betegek 10%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 6%-ánál. A szérum amilázszint tünetmentes emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekek esetében előforduló mellékhatások általában a felnőttekéhez hasonlóak voltak. Gyermekek esetében gyakrabban figyeltek meg kiütéseket (efavirenzzel 48 héten át kezelt 57 gyermek 46%-ánál figyelték meg kiütések jelentkezését), melyek több esetben öltöttek súlyos formát (súlyos kiütéseket figyeltek meg a gyermekek 5,3%-ánál). Gyermekekben az efavirenz-kezelés megkezdése

előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést. Noha fiatal

gyermekek esetében nehéz megfigyelni az idegrendszeri tüneteket, ezek látszólag ritkábban fordulnak elő gyermekeknél és általában enyhébb fokúak. Egy 57 gyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a betegek 3,5%-a észlelt mérsékelt fokú idegrendszeri tüneteket, leggyakrabban szédülést. Egyetlen gyermek esetében sem észleltek súlyos tüneteket és egyetlen esetben sem kellett idegrendszeri tünetek miatt a kezelést felfüggeszteni.

Egyéb különleges betegcsoportok

Májenzimek a hepatitis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél

A 006 jelzésű vizsgálat során kapott hosszú távú adatok alapján az efavirenzt tartalmazó kezelési sémákkal (a kezelés medián időtartama 68 hét) kezelt betegek közül 137-en, illetve a kontroll készítményekkel (medián időtartam 56 hét) kezelt betegek közül 84-en mutattak szeropozitivitást a hepatitis B- (felületi antigén pozitív) és/vagy C- (hepatitis C-ellenanyag-pozitív) szűrés során. A 006

jelzésű vizsgálatban az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenz-csoportba tartozó betegek

13%-ánál, illetve a kontrollcsoportba tartozók 7%-ánál figyeltek meg a normálértékek felső határának ötszörösét meghaladó GOT (ASAT)-emelkedést, valamint külön-külön, a betegek 20%-ánál, illetve

7%-ánál figyeltek meg a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GPT (ALAT)-emelkedést.

Az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenzzel kezelt betegek 3%-ánál és a kontrollcsoportba tartozó betegek 2%-ánál hagyták abba a vizsgálatot májbetegség miatt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az

idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen

izomösszehúzódásokat tapasztalt.

Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg életfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges

alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz

túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem

valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók. ATC-kód: J05A G03

Hatásmechanizmus

Az efavirenz a HIV-1 nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1

reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t,

illetve a HIV-2 sejtes DNS-polimerázait (, ,  vagy ).

Szív-elektrofiziológia

Az efavirenz QTc-intervallum-megnyúlásra gyakorolt hatását egy nyílt, pozitív- és placebokontrollos, fix egyszeres szekvenciájú, 3 periódusú, 3 kezelésből álló, keresztezett elrendezésű, QT-vizsgálatban értékelték 58, CYP2B6 polimorfizmust mutató, egészséges önkéntes bevonásával Az efavirenz átlagos Cmax-értéke CYP2B6 *6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi dózist követően 2,25-szorosa volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú alanyoknál megfigyelt átlagos Cmax-értéknek. Az efavirenz koncentráció és a QTc-intervallum megnyúlása között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció és a QTc közötti összefüggés alapján, az átlagos QTc-intervallum-megnyúlás és annak 90%-os felső határérték konfidencia intervalluma 8,7 ms és

11,3 ms a CYP2B6*6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi dózist

követően (lásd 4.5 pont).

Vírus elleni aktivitás

A vad típusú vagy zidovudin-rezisztens laboratóriumi és klinikai izolátumok in vitro 90–95%-os gátlásához szükséges szabad efavirenz-koncentráció lymphoblastoid sejtvonalakon, a perifériás vér mononukleáris sejtjein (PBMC) és a makrophag/monocyta-tenyészetekben 0,46 és 6,8 nM között változott.

Rezisztencia

Az efavirenznek az RT 48-as, 108-as, 179-es, 181-es vagy 236-os pozícióiban, illetve a proteázban aminosav-szubsztitúciókkal rendelkező vírus-variánsokkal szemben sejttenyészetben mutatott hatékonysága hasonló volt a vad típusú vírustörzsekkel szemben megfigyelt hatékonysághoz. A

sejttenyészetben az efavirenzzel szembeni legnagyobb rezisztenciát eredményező egyedi

szubsztitúciók a 100-as pozícióban bekövetkezett, leucinról izoleucinra történő változás (L100I, 17–

22-szeres rezisztencia), valamint a 103-as pozícióban bekövetkezett, lizinről aszparaginra történő változás (K103N, 18–33-szoros rezisztencia). A fogékonyság több mint 100-szoros csökkenését figyelték meg azon HIV-variánsok esetében, amelyek az RT-n bekövetkezett más aminosavszubsztitúciók mellett a K103N-t is mutatták.

A K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció az azokból a betegekből származó

vírusizolátumok esetén, akiknél az indinavirrel vagy zidovudinnal + lamivudinnal kombinált efavirenz klinikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű fokozódását tapasztalták. Ez a mutáció az efavirenzzel kezelt és virológiai hatástalanságot mutató betegek 90%-ában volt megfigyelhető. A RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. A RT aminosav-szubsztitúcióinak az efavirenz-rezisztenciával összefüggő eloszlása független volt az efavirenzzel kombináltan alkalmazott más vírus elleni gyógyszerektől.

Keresztrezisztencia

Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyságcsökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel

szemben. A három megvizsgált delavirdin-rezisztens klinikai izolátum közül kettő keresztrezisztenciát

mutatott az efavirenzre, és tartalmazta a K103N-szubsztitúciót. Egy harmadik izolátum, amely a RT 236-os pozíciójában hordozott szubsztitúciót, nem mutatott keresztrezisztenciát az efavirenzzel szemben.

Az efavirenz klinikai vizsgálataiba bevont és a kezelés sikertelenségét (a vírusterheltség ismételt

fokozódását) mutató betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből (PMBC) nyert

vírusizolátumokat megvizsgálták az NNRTI-kkel szembeni fogékonyság szempontjából. A korábban efavirenz-rezisztensként jellemzett tizenhárom izolátum a nevirapinra és a delavirdinre is rezisztensnek bizonyult. Ezen NNRT-rezisztens izolátumok közül ötről megállapították, hogy bennük K103N szubsztitúció, vagy egy valin-izoleucin szubsztitúció van jelen az RT 108-as pozíciójában (V108I). Az efavirenz-kezelés sikertelensége esetén nyert vírusizolátumok közül három izolátum sejttenyészetben érzékeny maradt az efavirenzre, és érzékeny volt a nevirapinre és a delavirdinre is.

Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége - a célenzimek különbözősége

miatt - csekély. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége a célon található eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt szintén csekély.

Klinikai hatásosság

Az efavirenzt nem tanulmányozták előrehaladott HIV-betegségben szenvedő (nevezetesen

3 < 50 sejt/mm CD4-számmal rendelkező) betegek, illetve proteázgátló- vagy NNRTI-kezelésben

részesült betegek bevonásával végzett ellenőrzött vizsgálatokban. A didanozint vagy zalcitabint

tartalmazó kombinációkkal végzett ellenőrzött vizsgálatokból korlátozott mennyiségű klinikai

tapasztalat áll rendelkezésre.

NRTI-kkel és/vagy proteázgátlókkal kombinációban adott efavirenzzel végzett, körülbelül egy éves időtartamú, két kontrollos klinikai vizsgálat (006 és ACTG 364) a vírusterheltségnek a vizsgálat

mennyiségi kimutathatósági határa alá történő csökkenését, valamint a CD4-lymphocyták számának

növekedését mutatta a korábban retrovírus elleni terápiában nem részesült és az NRTI-kkel korábban

már kezelt HIV-fertőzött betegekben. A 020 jelű vizsgálat hasonló aktivitást mutatott korábban

NRTI-kkel már kezelt betegekben egy 24 hetes időszak során. E vizsgálatokban az efavirenz dózisa 600 mg volt naponta egyszer; az indinavir dózisa 8 óránként 1000 mg volt, ha azt az efavirenzzel kombináltan alkalmazták, és 8 óránként 800 mg volt az efavirenz nélküli alkalmazás esetén. A nelfinavir dózisa 750 mg volt naponta háromszor. E vizsgálatok mindegyikében az NRTI-k 12 óránként adandó szokásos dózisait alkalmazták.

A 006 jelű vizsgálat, ami egy nyílt, randomizált vizsgálat volt, az efavirenz +zidovudin +lamivudin vagy az efavirenz + indinavir kezeléseket hasonlította össze az indinavir + zidovudin + lamivudin

kezelésekkel 1266 olyan betegnél, akik a vizsgálat kezdete előtt nem kaptak efavirenzt, lamivudint,

3 NNRTI- és proteázgátlókat. A kiindulási átlagos CD4-sejtszám 341 sejt/mm , a kiinduláskor mért átlagos HIV-RNS szint 60 250 kópia/ml volt. A 006 jelű vizsgálatban legalább 48 héten át részt vevő,

614 betegből álló alcsoportra vonatkozó hatékonysági eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A

terápiás válaszadási arányok elemzése során (a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek vették (NC=F)), azokat a betegeket, akik bármely okból korábban hagyták abba a vizsgálatot, vagy akiknél hiányzott egy HIV-RNS mérési eredmény, melyet a vizsgálati módszer mennyiségi kimutatási határa feletti mérési eredmény előzött meg vagy követett, olyan betegeknek tekintették, akiknek a hiányzó vizsgálati időpontokban 50 feletti vagy 400 kópia/ml feletti HIV-RNS-értékeik voltak.

3. táblázat: A 006 jelzésű vizsgálatban kapott hatékonysági eredmények

a A kezelésre reagálók aránya (NC=F ) A kiindulási A plazma HIV-RNS-tartalma CD4-sejtszámhoz viszonyított átlagos változás

3 c < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml sejt/mm (S.E.M.)

b b (95%-os CI) (95%-os CI)

Kezelési n 48 hét 48 hét 48 hét

d sémák

EFV + 202 67% 62% 187 ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8)

EFV + IDV 206 54% 48% 177 (47%, 61%) (41%, 55%) (11,3)

IDV + 206 45% 40% 153 ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3)

a NC=F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés.

b CI, konfidenciaintervallum.

c S.E.M., a középérték szórása.

d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

A 006 jelzésű vizsgálat (melynek folyamán 160 beteg kapott EFV +IDV-kezelést, 196 beteg EFV + ZDV + 3TC-kezelést és 127 beteg IDV + ZDV + 3TC-kezelést) 168 hetes adatai a válasz tartósságára utalnak a 400 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel és az 50 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel

rendelkező betegek arányában kifejezve, illetve a kiindulási CD4-sejtszámhoz képest mért átlagos

változás mértékében kifejezve.

Az ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredményeket a 4. táblázat tartalmazza. Az ACTG 364 jelzésű vizsgálatba 196 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést kaptak, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. A 020 jelzésű vizsgálatba 327 beteget vontak

be, akik NRTI-kezelést kaptak, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. Az orvosok a vizsgálat kezdetekor megváltoztathatták az NRTI kezelési sémát. A terápiás válaszok aránya azoknál volt a legmagasabb, akiknél NRTI-ket váltottak.

4. táblázat: Az ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredmények

a A kezelésre reagálók aránya (NC=F ) A kiindulási A plazma HIV-RNS-tartalma CD4-sejtszámhoz viszonyított átlagos változás

c 3 d A vizsgálat száma/ n % (95%-os CI ) % (95%-os CI) sejt/mm (S.E.M. )

b kezelési sémák

ACTG 364 jelzésű < 500 kópia/ml < 50 kópia/ml vizsgálat 48 hét

EFV + NFV + NRTI-k	65	70	(59; 82)	---	---	107	(17,9)
EFV + NRTI-k	65	58	(46; 70)	---	---	114	(21,0)
NFV + NRTI-k	66	30	(19; 42)	---	---	94	(13,6)

020 jelzésű vizsgálat < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml 24 hét EFV + IDV + NRTI-k 157 60 (52; 68) 49 (41,58) 104 (9,1) IDV + NRTI-k 170 51 (43; 59) 38 (30,45) 77 (9,9)

a NC=F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés.

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozid reverztranszkriptáz-gátló; NFV,

nelfinavir.

c CI, konfidenciaintervallum.

d S.E.M., a középérték szórása.

---, nem végezték el

Gyermekek: Az ACTG 382 egy jelenleg folyó, nem kontrollos vizsgálat, melyben 57, korábban NRTI-vel kezelt gyermekgyógyászati (3–16 éves) beteg szerepel. A vizsgálat a nelfinavirral (20– 30 mg/ttkg naponta háromszor) és egy vagy több NRTI-vel kombinációban adott efavirenz farmakokinetikai tulajdonságait, vírus elleni aktivitását és biztonságosságát jellemzi. Az efavirenz

kezdő dózisa egy 600 mg-os dózissal egyenértékű dózis volt (a testtömeg alapján kalkulált testmérettel

számolva). A kezelésre történő válaszadási arány – a 48. héten < 400 kópia/ml plazma HIV-RNS-

értéket mutató betegek százalékarányának NC = F elemzése alapján – 60% volt (95%-os CI: 47; 72), az < 50 kópia/ml plazma HIV-RNS-értéket mutató betegek százalékaránya alapján 53% (CI: 40; 66)

3 volt. Az átlagos CD4-sejtszámok a kiindulási értékről 63  34,5 sejt/mm értékkel emelkedtek. A

kezelésre adott válasz időtartama a felnőttekben megfigyelthez volt hasonló.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzésmentes önkénteseknek szájon át adott egyetlen, 100 mg-tól

1600 mg-ig terjedő dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt (1,6–9,1 M). A Cmax- és

az AUC-értékek az 1600 mg-os dózisig dózisfüggő módon nőttek. E növekedés nem volt lineáris, ami

azt jelezte, hogy magasabb dózisok esetén csökken a felszívódás. A plazmabeli csúcskoncentrációk

eléréséhez szükséges idő (3–5 óra) a többszöri beadást követően nem változott, és a

plazmakoncentrációk állandó szintje 6–7 nap alatt alakult ki.

HIV-fertőzött betegekben egyensúlyi (állandósult) állapotban az átlagos Cmax, az átlagos Cmin és az átlagos AUC a 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os napi dózissal lineáris volt. A naponta egyszer

600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegben egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 12,9  3,7 M (29%)

átlag  S.D. (% C.V.), a Cmin 5,6  3,2 M (57%), az AUC pedig 184  73 M·h (40%) volt.

A táplálék hatása

Nem fertőzött önkéntesekben egyszeri 600 mg-os dózisú efavirenz kemény kapszula biológiai hasznosíthatósága zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor 22%-kal, a szokásos

összetételű táplálékkal együtt történő bevételekor pedig 17%-kal nőtt a koplaláskor bevett 600 mg-os

dózis biológiai hasznosíthatóságához képest (lásd 4.4 pont).

Eloszlás

Az efavirenz erősen (mintegy 99,5–99,75%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban

az albuminhoz. A legalább egy hónapon át naponta egyszer 200–600 mg efavirenzt kapó HIV-1fertőzött betegekben (n=9) a cerebrospinalis folyadékban mérhető koncentrációk a megfelelő plazmakoncentrációk 0,26–1,19%-a között változtak (átlag: 0,69%). Ez az arány mintegy háromszor nagyobb, mint az efavirenz fehérjéhez nem kötött (szabad) frakciójának plazmakoncentrációja.

Biotranszformáció

Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro

vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a citokróm P450 rendszer metabolizálja

hidroxilezett metabolitokká, majd később ezek a hidroxilezett metabolitok glükuronidokká alakulnak.

E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1-vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei

szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izoenzimek, és

hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 P450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között

elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta.

Az efavirenz plazma-expozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegekben, akik a CYP2B6 izoenzim homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki.

Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja

saját metabolizmusát, mely néhány betegnél klinikailag releváns lehet. Fertőzésmentes önkéntesekben

a 10 napon át naponta több dózisban adott 200–400 mg efavirenz az előre jelzettnél (22–42%-kal)

kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt mutatott az egyszeri dózis

alkalmazásával összehasonlítva (lásd alább). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy az UGT1A1

induktora. A raltegravir- (egy UGT1A1-szubsztrát) expozíció csökken efavirenz jelenlétében (lásd 4.5 pont, 2. táblázat). Noha az in vitro adatok azt sugallják, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-et és a CYP2C19-et, efavirenzzel történt in vivo együttes alkalmazás során ezen enzimek szubsztrátjaival mind emelkedett, mind csökkent expozíciót mutató, egymásnak ellentmondó jelentések születtek. Az együttes

alkalmazás végső hatása nem egyértelmű.

Elimináció

Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után legalább 52 óra, több dózis után 40 - 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-dózis mintegy 14–

34%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan

efavirenz formájában.

Májkárosodás

Egy egyetlen dózissal végzett vizsgálatban az efavirenz felezési ideje megkétszereződött a súlyos

májműködési zavarban (Child–Pugh C stádium) szenvedő egyetlen vizsgált betegnél, ami a sokkal

nagyobb mértékű akkumuláció lehetőségére utal. Egy többszöri adagolással végzett vizsgálatban az

enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child–Pugh A stádium) az efavirenz

farmakokinetikája a kontrollcsoporthoz viszonyítva nem mutatott jelentős eltérést. Nem állt

rendelkezésre elegendő adat annak meghatározására, hogy a középsúlyos vagy súlyos májkárosodás (Child–Pugh B vagy C stádium) hatással van-e az efavirenz farmakokinetikájára.

Nem, rassz, idős kor

Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők, valamint az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban

élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek

kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Idős betegeknél még nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Gyermekek és serdülők

A 600 mg efavirenzzel egyenértékű (a testtömeg alapján kalkulált testmérettel számított) dózist kapott

49 gyermekkorú beteg esetében a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax 14,1 M, a dinamikus

egyensúlyi állapotú Cmin 5,6 M, az AUC pedig 216 M×h volt. Az efavirenz farmakokinetikája a

gyermekkorú betegeknél a felnőtteknél megfigyelthez hasonló volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban az efavirenz nem mutatott mutagén vagy clastogen hatást.

Az efavirenz patkányokban magzatfelszívódást váltott ki. Az emberekben megfigyelthez hasonló

efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban

20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány,

egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség

(microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék (farkastorok) volt megfigyelhető. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket megfigyelni.

Epeút-hyperplasia volt kimutatható olyan Cynomolgus majmokban, melyek az efavirenzt 1 éven keresztül vagy tovább kapták olyan dózisban, amely mintegy kétszer akkora átlagos AUC-értékeket

eredményezett, mint a javasolt dózissal kezelt emberekben megfigyelhető értékek. Az epeút-

hyperplasia az adagolás abbahagyását követően visszafejlődött. Patkányokban epeút-fibrosist is

megfigyeltek. Néhány majomnál átmeneti görcsöket figyeltek meg az efavirenz egy éven keresztül vagy annál tovább olyan dózisban történő adása során, mely 4–13-szor akkora AUC-értéket eredményezett, mint a javasolt dózisban kezelt emberekben megfigyelt érték (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Karcinogenitási vizsgálatok során nőstény egerekben a máj- és tüdődaganatok incidenciájának

emelkedését észlelték, ez hím egerek esetében nem volt megfigyelhető. A tumorképződés

mechanizmusa és annak potenciális humán vonatkozásai nem ismeretesek.

Hím egerekben, valamint hím vagy nőstény patkányokban efavirenz adása során nem tapasztalták

semmilyen tumor előfordulási gyakoriságának emelkedését. Bár a karcinogenitási potenciál emberek

esetében nem ismert, a fenti adatok alapján az efavirenz klinikai haszna felülmúlja az esetlegesen fennálló karcinogenitási kockázatot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

STOCRIN 600 mg filmtabletta Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium, Mikrokristályos cellulóz, Nátrium-lauril-szulfát, Hidroxipropilcellulóz, Laktóz-monohidrát, Magnézium-sztearát

Filmbevonat: Hipromellóz (E464), Titán-dioxid (E171), Makrogol 400, Sárga vasoxid (E172), Karnauba viasz

STOCRIN 50 mg filmtabletta Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium, Mikrokristályos cellulóz, Nátrium-lauril-szulfát, Hidroxipropilcellulóz, Laktóz-monohidrát, Magnézium-sztearát

Filmbevonat: Hipromellóz (E464), Titán-dioxid (E171), Makrogol 400, Sárga vasoxid (E172), Karnauba viasz

STOCRIN 200 mg filmtabletta Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium, Mikrokristályos cellulóz, Nátrium-lauril-szulfát, Hidroxipropilcellulóz, Laktóz-monohidrát, Magnézium-sztearát

Filmbevonat: Hipromellóz (E464), Titán-dioxid (E171), Makrogol 400, Sárga vasoxid (E172), Karnauba viasz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A tartály esetében: 3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

STOCRIN 600 mg filmtabletta Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE-tartály. Minden dobozban egy darab, 30 filmtablettát tartalmazó tartály van.

STOCRIN 50 mg filmtabletta Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE-tartály. Minden dobozban egy darab, 30 filmtablettát tartalmazó tartály van.

STOCRIN 200 mg filmtabletta Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE-tartály. Minden dobozban egy darab, 90 filmtablettát tartalmazó tartály van.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/111/008 EU/1/99/111/010 EU/1/99/111/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.