1. A GYÓGYSZER NEVE
Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg elvitegravir, 150 mg kobicisztát, 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 10,4 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Zöld, kapszula alakú, 20 mm × 10 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI” felirat, a másik oldalán pedig egy négyzet alakú mezőben lévő „1”-es szám szerepel mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Stribild olyan, 18 éves és idősebb felnőttek humán immundeficiencia vírus (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott, akik korábban nem részesültek antiretrovirális terápiában, vagy olyan HIV-1-gyel fertőzöttek, amely nem rendelkezik a Stribild három antiretrovirális hatóanyagának bármelyikével szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A Stribild olyan, a 12. életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb, legalább 35 kg testtömegű serdülők HIV-1 fertőzésének kezelésére is javallott, akiknél a HIV-1 fertőzés mellett nem áll fenn semmilyen ismert, a Stribild készítményben megtalálható három antiretrovirális szer bármelyikével szembeni rezisztenciával összefüggő mutáció, és akik olyan toxicitást tapasztaltak, amely kizárja a tenofovir-dizoproxilt nem tartalmazó egyéb kezelések alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Felnőttek, valamint 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülők: Napi egy tabletta, étkezés közben bevéve. Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejt bevenni egy Stribild adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Stribild-et étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el a Stribild adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a Stribild bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát.
Különleges betegcsoportok Idős betegek Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Stribild elővigyázattal alkalmazható idős betegeknél (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő felnőttek Nem szabad a Stribild-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/min-nél alacsonyabb (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Stribild-kezelés megkezdésével kapcsolatban az olyan betegeknél, akiknek a kreatitin-clearance-e 90 ml/min-nél alacsonyabb, lásd a 4.4 pontot. Amennyiben a Stribild-kezelés ideje alatt a kreatinin-clearance 50 ml/min alá csökken, a Stribildkezelést abba kell hagyni, mivel az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében dózisintervallum módosításra van szükség, és ezt az állandó összetételű tablettával nem lehet elérni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegekkel kapcsolatban, akiknek a Stribild-kezelés ideje alatt a kreatinin-clearance-e 70 ml/min alá esik, lásd a 4.4 pontot. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők A 18 év alatti, vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében a Stribild alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. A Stribild-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. Ezért a Stribild alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha az egyidejű HIV- és hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél a Stribild-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Stribild biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Stribild tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát tilos szétrágni vagy összetörni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azok a betegek, akiknél nephrotoxicitás miatt korábban megszakították a tenofovir-dizoproxillal történő kezelést, függetlenül attól, hogy a vesét érintő hatások a megszakítás után visszafordíthatók voltak-e vagy sem. Az olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás ellenjavallt, melyek jelentősen függnek a CYP3A clearance-étől, és amelyek plazmakoncentrációi a súlyos és/vagy életet veszélyeztető eseményekhez társítható. Ezért a Stribild együttes alkalmazása kerülendő azokkal a gyógyszerekkel, amelyek többek közt a következőket tartalmazzák (lásd 4.5 pont):
- alfa-1-adrenoreceptor antagonisták: alfuzozin
- antiarritmiás szerek: amiodaron, kinidin
| • | ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin |
| • | a gyomor-bélrendszer motilitását befolyásoló szerek: ciszaprid |
| • | HMG-CoA-reduktáz inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin |
| • | neuroleptikumok/antipszichotikumok: pimozid, lurazidon |
| • | PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak |
| • | szedatívumok/hipnotikumok: orálisan alkalmazott midazolám, valamint triazolám |
Az olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazás ellenjavallt, melyek jelentős mértékben indukálhatják a CYP3A-t a virológiai válasz megszűnésének lehetősége, valamint a Stribild-del szemben esetlegesen kialakuló rezisztencia miatt. Ezért a Stribild együttes alkalmazása kerülendő azokkal a gyógyszerekkel, amelyek többek közt a következőt tartalmazzák (lásd 4.5 pont):
| • | antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin |
| • | antimikobakteriális szerek: rifampicin |
| • | gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) |
Egyidejű alkalmazás dabigatrán-etexiláttal, amely a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A vesére és csontokra gyakorolt hatások felnőttekben Vesére gyakorolt hatások Az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok annak megállapítására, hogy a tenofovir-dizoproxil kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazása együtt jár-e a vesével kapcsolatos mellékhatások fokozott kockázatával azokhoz a terápiákhoz képest, amelyek kobicisztát nélkül tartalmazzák a tenofovir-dizoproxilt. Azok a betegek, akiknél nephrotoxicitás miatt korábban megszakították a tenofovir-dizoproxillal történő kezelést, függetlenül attól, hogy a vesét érintő hatások a megszakítás után visszafordíthatók voltak-e vagy sem, nem kezelhetők Stribild-del (lásd 4.3 pont). A vesék monitorozása A Stribild-kezelés megkezdése előtt Minden betegnél el kell végezni a kreatinin-clearance kiszámítását, valamint a vizelet glükóz- és fehérjeszintjének meghatározását. Nem szabad a Stribild-kezelést megkezdeni azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/min-nél alacsonyabb. A Stribild-kezelés megkezdése nem javasolt azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e < 90 ml/min, kivéve, ha a rendelkezésre álló kezelési lehetőségek áttekintése után úgy vélik, hogy a Stribild az előnyben részesítendő kezelés az adott beteg számára. A Stribild-del történő kezelés alatt A kreatinin-clearance-t, szérum foszfát-, vizelet glükóz- és fehérjeszintet a Stribild-terápia első évében négyhetente, majd háromhavonta kell ellenőrizni. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, ezáltal előidézheti a szérum kreatininszint enyhe emelkedését, valamint a kreatinin-clearance enyhe csökkenését (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a szérum kreatininszint igazoltan 26,5 µmol/l-t (0,3 mg/dl) meghaladó mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest, gondosan ellenőrizni kell a biztonságosságot a veseműködés tekintetében.
Lásd még a „Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás” című részt alább. A vesékkel kapcsolatos kezelés Ha a szérum foszfátszintje < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl), vagy ha a kreatinin-clearance 70 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont). Javasolt a Stribild-kezelés megszakítása olyan betegeknél, akiknek a kezelés során a kreatinin-clearance–e < 70 ml/min alá esik, kivéve, ha úgy vélik, hogy az adott beteg tekintetében az antiretrovirális hatóanyagok ezen kombinációjának potenciális előnyei meghaladják a kezelés folytatásából fakadó lehetséges kockázatokat. A Stribild-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. A Stribild-kezelést meg kell szakítani olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e bizonyítottan 50 ml/min alá esik (mivel a szükséges dózistartomány-módosítás állandó összetételű tablettával nem valósítható meg), vagy a szérum foszfátszintje 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) alá csökken, (lásd 4.2 és 5.2 pont). Csontra gyakorolt hatások A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). A GS-US-236-0103, III. fázisú vizsgálat során a BMD-t 120, nem véletlenszerűen kiválasztott vizsgálati alanyt magába foglaló alcsoportban értékelték (Stribild-csoport: n = 54; ritonavirral felerősített hatású atazanavir (ATV/r) plusz emtricitabin (FTC)/tenofovir-dizoproxil csoport: (n = 66). A BMD a vizsgálat kezdetétől a 144. hétre bekövetkezett átlagos százalékos csökkenése hasonló volt a Stribild-csoportban, mint az ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil csoportban a lumbalis gerinc területén (-1,43% versus -3,68%) és a csípő területén (-2,83% versus -3,77%). A GS-US-236-0102 és a GS-US-236-0103, III. fázisú vizsgálatok során a Stribild csoportban 27 vizsgálati alany esetében (3,9%), az EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil csoportban 8 vizsgálati alany esetében (2,3%), az ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil csoportban pedig 19 vizsgálati alany esetében (5,4%) fordult elő csonttörés. A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése, vagy azt kimutatják, megfelelő szakemberhez kell fordulni. A vesére és csontokra gyakorolt hatások gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél A tenofovir-dizoproxil csont- és nephrotoxicitásának hosszú távú hatásai bizonytalanok. Emellett a nephrotoxicitás reverzibilitása nem állapítható meg teljes körűen. Ezért a kezelés előny–kockázategyensúlyának megfelelő, eseti alapú mérlegelése, a kezelés alatti megfelelő monitorozás kiválasztása (ideértve a kezelés visszavonásával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés szükségességének megfelelő mérlegelése érdekében multidiszciplináris megközelítés javasolt.
Vesére gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil egyik klinikai vizsgálata (GS-US-104-0352) során a 2. életévüket betöltött, de 12 évesnél fiatalabb, HIV-1 fertőzött gyermek- vagy serdülőkorú betegek esetében a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, a vesét érintő mellékhatásokat jelentettek (lásd 4.8 és 5.1 pont). A vesék monitorozása A kezelés megkezdése előtt vesefunkció-vizsgálatot (kreatinin-clearance, vizelet glükóz- és vizelet fehérjeszint) kell végezni, a kezelés során pedig – a HIV-1 fertőzött felnőttekéhez hasonlóan – a kreatinin-clearance-t, a szérum foszfátszintet, valamint a vizelet glükóz- és fehérjeszintjét megfigyelés alatt kell tartani (lásd fentebb). A vesékkel kapcsolatos kezelés Ha bármely, Stribild-et kapó gyermek- vagy serdülőkorú beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 0,96 mmol / l (3,0 mg / dl), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vér glükózszintjének és a vér káliumszintjének, valamint a vizelet glükózszintjének a vizsgálatát is (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Veseműködési zavarok gyanúja vagy észlelése esetén egy nefrológussal konzultálva fontolóra kell venni a kezelés megszakítását. A Stribild-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem azonosítható. A felnőttekhez hasonlóan azoknál a serdülőknél is szorosan monitorozni kell a biztonságosságot a veseműködés tekintetében, akiknél a szérum kreatininszint igazoltan 26,5 µmol / l-t (0,3 mg / dl) meghaladó mértékben emelkedett a kiindulási értékhez képest (lásd fentebb). Egyidejű alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata A felnőttekre vonatkozó ajánlások alkalmazandók (lásd alább, „Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás”). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülő esetében a Stribild alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). A Stribild-kezelés vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem kezdhető meg, és azoknál a betegeknél, akiknél a Stribild-kezelés során vesekárosodás alakul ki, meg kell szakítani az alkalmazást. Csontra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil BMD-csökkenést idézhet elő. A tenofovir-dizoproxillal összefüggő BMDváltozások a hosszú távú csontegészségre és a jövőbeni csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Egy HIV-1 fertőzött, korábban kezelésben nem részesült, a 12. életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb betegek (n = 50) bevonásával végzett klinikai vizsgálatban kismértékű csökkenést figyeltek meg az átlagos BMD Z-pontszámokban Stribild-kezelés után (lásd 4.8 pont). Amennyiben a gyermek- vagy serdülőkorú betegeknél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológussal és/vagy nefrológussal történő konzultáció szükséges. Egyidejű HIV és hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B vírussal (HBV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat. Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. A Stribild-et nem szabad együtt adni más, tenofovir-
dizoproxilt, lamivudint vagy a hepatitis B vírusfertőzés kezelésére alkalmazott adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. A Stribild-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Stribildkezelés befejezése után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés megkezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója májelégtelenséghez vezethet. Májbetegség Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében a Stribild gyógyszerbiztonsági jellemzőivel és hatásosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az elvitegravir, kobicisztát és tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Stribild-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C osztály) esetében. Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a Stribild dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a
cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Opportunista fertőzések A Stribild-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó más szövődmények kialakulásának veszélye, ezért a betegeknek szoros klinikai felügyelet alatt kell maradniuk, melyet a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében jártas orvosnak kell végeznie. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás A Stribild alkalmazása a HIV-1-fertőzés kezelésében teljes körű terápiaként javallott, és egyéb antiretrovirális készítményekkel való együttes alkalmazása tilos (lásd 4.5 pont). A Stribild nem adható együtt más, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy a hepatitis B-vírusfertőzés kezelésére alkalmazott adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Egyidejű alkalmazás nephrotoxicus gyógyszerekkel A Stribild nephrotoxicus gyógyszerekkel – például aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirral, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirral vagy interleukin-2-vel (más néven aldeszleukinnel) – való együttes, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Ha a Stribild és a nephrotoxicus szerek egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és a veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. Ha a Stribild-et valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák, akkor a vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell. A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények A fogamzóképes nőbetegeknek legalább 30 µg etinilösztradiolt és progesztagén összetevőként norgesztimátot vagy droszpirenont tartalmazó hormonális fogamzásgátlót, vagy egy másik, megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.5 és 4.6 pont). A Stribild együttes alkalmazását egyéb progesztagéneket tartalmazó orális fogamzásgátlókkal kerülni kell (lásd 4.5 pont). A droszpirenon plazmakoncentrációi a Stribild-del történő együttes alkalmazása során várhatóan megemelkednek, és a betegek szoros megfigyelése ajánlott a hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt (lásd 4.5 pont). Együttes alkalmazás bizonyos hepatitis C vírus elleni antivirális szerekkel A tenofovir-dizoproxil és a ledipaszvir / szofoszbuvir, a szofoszbuvir / velpataszvir vagy a szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál a tenofovir
plazmakoncentrációjának növekedését mutatták ki, különösen akkor, amikor a kombinációt tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezelési séma mellett alkalmazták. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir / szofoszbuvir, szofoszbuvir / velpataszvir vagy szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A ledipaszvir / szofoszbuvir, a szofoszbuvir / velpataszvir vagy szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir és a Stribild egyidejű alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket – különösen a veseműködési zavar fokozott kockázatával rendelkező betegek esetében – mérlegelni kell. A Stribildés ledipaszvir / szofoszbuvir-, szofoszbuvir / velpataszvir- vagy szofoszbuvir / velpataszvir / voxilaprevir-kezelést egyidejűleg kapó betegeknél a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell. Idős betegek 65 év feletti betegek esetében kevés adat áll rendelkezésre a Stribild-del kapcsolatban. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Stribild-kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Terhesség A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Stribild kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Stribild kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.6 pont). Segédanyagok A Stribild laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Mivel a Stribild elvitegravirt, kobicisztátot, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes hatóanyagoknál megfigyelt bármilyen interakció a Stribild mellett is előfordulhat. A Stribild teljes körű terápiaként történő alkalmazásra javallt a HIV-1 fertőzés kezelésére, és tilos egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni. Ezért az egyéb antriretrovirális készítményekkel (köztük proteáz-inhibitorokkal és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal) tapasztalható gyógyszer-gyógyszer interakcióról nincsenek megadva információk (lásd 4.4 pont). Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A inhibitor és CYP3A szubsztrát. A kobicisztát egyben gyenge CYP2D6 inhibitor is, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A kobicisztát által gátolt transzporterek közé tartozik a P-gp, a BCRP, az OATP1B1 és az OATP1B3. A Stribild együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, melyek elsősorban a CYP3A vagy a CYP2D6 által metabolizálódnak, illetve a P-gp, BCRP, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátjai, az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, ami terápiás hatásukat, valamint a mellékhatásaikat fokozhatja és elnyújthatja (lásd az „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” című és a 4.3 pontot). A Stribild olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, amelyeknek aktív
metabolitja(i) a CYP3A enzim segítségével képződnek, csökkentheti ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját. A Stribild együttes alkalmazása a CYP3A-t gátló gyógyszerekkel csökkentheti a kobicisztát clearanceét, ami a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációjához vezethet. Az elvitegravir gyenge induktor és potenciálisan indukálhatja a CYP2C9-et és/vagy az indukálható UGT-enzimeket, ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak plazmakoncentrációját. Az elvitegravir a CYP3A által, illetve kismértékben az UGT1A1 által metabolizálódik. A CYP3A aktivitását serkentő gyógyszerek várhatóan fokozzák az elvitegravir clearance-ét, ami az elvitegravir plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ezáltal a Stribild terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd az „Egyidejű alkalmazás ellenjavallt” című és a 4.3 pontot). Egyidejű alkalmazás ellenjavallt A Stribild és elsősorban a CYP3A által metabolizált bizonyos gyógyszerek együttes alkalmazása az adott készítmények emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciók, például perifériás érspazmus vagy ischaemia (például dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin), myopathia – a rhabdomyolysist is beleértve – (például szimvasztatin, lovasztatin), elnyújtott vagy fokozott szedáció vagy légzésdepresszió (például orálisan alkalmazott midazolám vagy triazolám) kialakulásának lehetőségével jár. A Stribild és egyéb, elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek, például az amiodaron, a kinidin, a ciszaprid, a pimozid, a lurazidon, az alfuzozin és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Stribild és néhány CYP3A-induktor gyógyszer, például közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin együttes alkalmazása a kobicisztát és az elvitegravir jelentősen csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a Stribild terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás nem javasolt Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a Stribild együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a Stribild nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (más néven aldeszleukin). Egyéb interakciók A Stribild, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Az ismertetett interakciók a Stribild összetevőinek önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve a Stribild alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak.
1. táblázat: A Stribild egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Gombaellenes szerek
Ketokonazol (naponta kétszer Elvitegravir: Stribild-del együtt történő 200 mg)/elvitegravir (naponta AUC: ↑ 48% alkalmazás során a ketokonazol 2 egyszer150 mg) Cmin: ↑ 67% maximális napi adagja nem Cmax: ↔ haladhatja meg a 200 mg-ot. Az együttes alkalmazás során Stribild-del együtt történő óvatosság szükséges, valamint alkalmazás esetén a ketokonazol javasolt a klinikai ellenőrzés. és/vagy kobicisztát koncentrációja emelkedhet. 3 Itrakonazol A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild-del együtt történő 3 Vorikonazol végeztek interakciós vizsgálatokat. alkalmazás esetén klinikai 3 Poszakonazol ellenőrzésre van szükség. Flukonazol Kobicisztáttal együtt történő Stribild-del együtt történő
| alkalmazás esetén az itrakonazol, | alkalmazás során az itrakonazol |
| flukonazol és poszakonazol | maximális napi adagja nem |
| koncentrációja emelkedhet. | haladhatja meg a 200 mg-ot. |
| A Stribild vorikonazollal együtt | Javasolt előny-kockázat profil |
| történő alkalmazása esetén a | értékelést végezni annak |
| vorikonazol koncentrációja | igazolására, hogy a vorikonazol |
| emelkedhet vagy csökkenhet. | Stribild-del együtt történő |
alkalmazása megalapozott.
Antimikobakteriális szerek
| Rifabutin (kétnaponta | Az erős CYP3A induktor | Stribild és rifabutin egyidejű |
| 150 mg)/elvitegravir (naponta | rifabutinnal együtt történő | alkalmazása nem javasolt. |
| egyszer 150 mg)/kobicisztát | alkalmazás jelentősen csökkentheti | Amennyiben a kombinációs terápia |
| (naponta egyszer 150 mg) | a kobicisztát és az elvitegravir | szükséges, a rifabutin javasolt |
| plazmakoncentrációját, ami a | adagja 150 mg hetente három |
| terápiás hatás megszűnéséhez és | alkalommal, meghatározott |
| rezisztencia kialakulásához | napokon (például hétfőn, szerdán |
| vezethet. | és pénteken). |
A rifabutin várhatóan magasabb
| Rifabutin: | expozíciója miatt fokozott |
| AUC: ↔ | ellenőrzés indokolt a |
| Cmin: ↔ | dezacetil-rifabutin okozta |
| Cmax: ↔ | mellékhatások, köztük a |
neutropenia és az uveitis
| 25-O-dezacetil-rifabutin | szempontjából. A rifabutin |
| AUC: ↑ 525% | adagjának további csökkentését |
| Cmin: ↑ 394% | nem vizsgálták. Nem szabad |
| Cmax: ↑ 384% | figyelmen kívül hagyni, hogy egy |
hetente kétszer 150 mg-os adag
| Elvitegravir: | esetleg nem biztosít optimális |
| AUC: ↓ 21% | rifabutin-expozíciót, ami |
| Cmin: ↓ 67% | rifamicinnel szembeni rezisztencia |
| Cmax: ↔ | kialakulásához, és a kezelés |
sikertelenségéhez vezethet.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek
Ledipaszvir/Szofoszbuvir A Stribild-del nem végeztek A Stribild és interakciós vizsgálatokat. ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett
| A Stribild-del együtt történő | tenofovir-plazmakoncentráció |
| alkalmazás a tenofovir-expozíció | fokozhatja a tenofovir-dizoproxil |
| emelkedéséhez vezethet. | mellékhatásait, köztük a |
Ledipaszvir/Szofoszbuvir Megfigyelt: veseproblémákat. A (90 mg/400 mg naponta egyszer) + tenofovir-dizoproxil Elvitegravir/Kobicisztát Ledipaszvir: biztonságosságát (150 mg/150 mg naponta egyszer) AUC: ↑ 78% ledipaszvir/szofoszbuvir és Cmin: ↑ 91% valamilyen farmakokinetikai Cmax: ↑ 63% hatásfokozó (pl. kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem Szofoszbuvir: igazolták. AUC: ↑ 36% Cmin: N/A A kombinációt óvatosan, a Cmax: ↑ 33% vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha 5 alternatív kezelés nem áll GS-331007 : AUC: ↑ 44% rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Cmin: ↑ 53% Cmax: ↑ 33% Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔ Kobicisztát: AUC: ↑ 59% Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
| Szofoszbuvir/Velpataszvir | Szofoszbuvir: | A Stribild és |
| (400 mg/100 mg naponta egyszer) | AUC: ↔ | szofoszbuvir/velpataszvir egyidejű |
| + Elvitegravir/Kobicisztát/ | Cmax: ↔ | alkalmazása miatt megnövekedett |
Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil tenofovir-plazmakoncentráció 5 (150 mg/150 mg/200 mg/245 mg GS-331007 : fokozhatja a tenofovir-dizoproxil naponta egyszer) AUC: ↔ mellékhatásait, köztük a Cmax: ↔ veseproblémákat. A Cmin: ↑ 45% tenofovir-dizoproxil biztonságosságát
| Velpataszvir: | szofoszbuvir/velpataszvir és |
| AUC: ↔ | valamilyen farmakokinetikai |
| Cmax: ↔ | hatásfokozó (pl. kobicisztát) |
| Cmin: ↑ 37% | egyidejű alkalmazása mellett nem |
igazolták. Elvitegravir:
| AUC: ↔ | A kombinációt óvatosan, a |
| Cmax: ↔ | vesefunkció gyakori monitorozása |
| Cmin: ↔ | mellett szabad csak alkalmazni |
(lásd 4.4 pont). Kobicisztát: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 71% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 36% Cmin: ↑ 45%
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
Szofoszbuvir/Velpataszvir/ A Stribild-del együtt történő A Stribild és Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ alkalmazás a tenofovir-expozíció szofoszbuvir/velpataszvir/ 6 100 mg+100 mg naponta egyszer) emelkedéséhez vezethet. voxilaprevir egyidejű alkalmazása + Emtricitabin/Tenofovir- miatt megnövekedett dizoproxil (200 mg/245 mg Emtricitabin: tenofovir-plazmakoncentráció 7 naponta egyszer) AUC: ↔ fokozhatja a tenofovir-dizoproxil Cmax: ↔ mellékhatásait, köztük a Cmin: ↔ veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil
| Tenofovir: | biztonságosságát |
| AUC: ↑ 39% | szofoszbuvir/velpataszvir/ |
| Cmax: ↑ 48% | voxilaprevir és valamilyen |
| Cmin: ↑ 47% | farmakokinetikai hatásfokozó (pl. |
Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Szofoszbuvir: kobicisztát) egyidejű alkalmazása Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ AUC: ↔ mellett nem igazolták. 6 100 mg+100 mg naponta egyszer) Cmax: ↑ 27% + Elvitegravir/Kobicisztát Cm : nem áll rendelkezésre A kombinációt óvatosan, a in 8 vesefunkció gyakori monitorozása (150 mg/150 mg naponta egyszer) 5 mellett szabad csak alkalmazni GS-331007 : AUC: ↑ 43% (lásd 4.4 pont). Cmax:↔ Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 46% Voxilaprevir: AUC: ↑ 171% Cmax:↑ 92% Cmin: ↑ 350% Elvitegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 32% Kobicisztát: AUC: ↑ 50% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 250%
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
Nukleozid reverz transzkriptáz-gátlók (NRTI-k)
Didanozin A tenofovir-dizoproxil és a A Stribild és a didanozin együttes didanozin együttes adása a alkalmazása nem javasolt. szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os növekedéséhez vezet. A nagyobb szisztémás didanozinexpozíció fokozhatja a didanozinnal kapcsolatos mellékhatásokat. Ritkán pancreatitis és tejsavas acidózis eseteit jelentették, amelyek néha végzetes kimenetelűek voltak. A tenofovir-dizoproxil és a didanozin naponta 400 mg-os dózisban történő alkalmazását összefüggésbe hozták a CD4-sejtek számának jelentős csökkenésével, ami valószínűleg egy, a foszforilált (azaz aktív) didanozinszint megemelkedését kiváltó intracelluláris kölcsönhatás következménye. A tenofovirdizoproxil-terápiával egyidejűleg alkalmazott 250 mg-os csökkentett didanozin dózis a virológiai sikertelenség magas arányával járt a HIV-1 fertőzés kezelésére szolgáló több tesztelt kombinációban. Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a Stribild-kezelés megkezdése előtt didanozint szedtek, vagy azoknál a betegeknél, akiknél a Stribild-kezelést megszakítják és didanozint tartalmazó terápiára állítanak át, előfordulhat egy olyan rövid időintervallum, amelynek során a didanozin és a tenofovir mérhető mennyiségben van jelen a plazmában.
Makrolid antibiotikumok
Klaritromicin A Stribild egyik összetevőjével sem Normális vesemfunkciójú vagy végeztek interakciós vizsgálatokat. enyhe vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 60-90 ml/min)
| Stribild-del együtt történő | betegek esetében nincs szükség a |
| alkalmazás során a klaritromicin | klaritromicin adagjának |
| és/vagy kobicisztát koncentrációja | módosítására. Klinikai ellenőrzés |
| megváltozhat. | javasolt azoknál a betegeknél, |
akiknek a kreatinin-clearance-e 90 ml/min-nél alacsonyabb. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 60 ml/minnél alacsonyabb, alternatív antibakteriális szer alkalmazása megfontolandó.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
Telitromicin A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild-del együtt történő végeztek interakciós vizsgálatokat. alkalmazás esetén klinikai ellenőrzés javasolt. Stribild-del együtt történő alkalmazás során a telitromicin és/vagy kobicisztát koncentrációja megváltozhat.
GLÜKOKORTIKOIDOK
Kortikoszteroidok
Kortikoszteroidok, amelyek A Stribild egyik összetevőjével sem A Stribild egyidejű alkalmazása a elsősorban a CYP3A révén végeztek interakciós vizsgálatokat. CYP3A által metabolizált metabolizálódnak (ideértve a kortikoszteroidokkal (például a
| betametazont, budezonidot, | Az említett gyógyszerek | flutikazon-propionáttal vagy egyéb |
| flutikazont, mometazont, | plazmakoncentrációja emelkedhet, | inhalációs vagy nasalis |
| prednizont, triamcinolont). | ha a Stribild-del együtt alkalmazzák, | kortikoszteroidokkal) fokozhatja a |
ami csökkent szérum kortizol szisztémás kortikoszteroid hatás koncentrációt eredményez. kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót is. Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén. A bőrfelületen alkalmazott, CYP3A-gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazásához tekintse át a kortikoszteroid alkalmazási előírását a szisztémás felszívódást fokozó körülményekkel vagy alkalmazásokkal kapcsolatban.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
POLIVALENS KATIONOKAT (pl. Mg-, Al-, Ca-, Fe-, Zn-ion) TARTALMAZÓ GYÓGYSZEREK vagy
SZÁJON ÁT SZEDHETŐ ÉTREND-KIEGÉSZÍTŐK
| Magnézium/alumínium tartalmú | Elvitegravir (antacid szuszpenzió | Javasolt, hogy a Stribild és az |
| antacid szuszpenzió (20 ml | bevétel után ± 2 órával): | polivalens kationokat tartalmazó |
| egyszeri adag)/elvitegravir (50 mg | AUC: ↔ | antacidok, gyógyszerek vagy |
| egyszeri adag)/ritonavir (100 mg | Cmin: ↔ | szájon át szedhető étrend- |
| egyszeri adag) | Cmax: ↔ | kiegészítők beadása között |
legalább 4 óra teljen el.
| Elvitegravir (egyszerre történő | Az egyéb antacidumokról (például |
| alkalmazás): | H2-receptor antagonistákról és |
| AUC: ↓ 45% | protonpumpa-gátlókról) a „Más |
| Cmin: ↓ 41% | gyógyszerekkel végzett |
| Cmax: ↓ 47% | vizsgálatok” című pontban |
található további tájékoztatás. Antacidumokkal együtt történő alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja alacsonyabb, melynek oka a gyomorbélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások. Kalcium- vagy vaspótló A Stribild egyik összetevőjével sem készítmények (beleértve a végeztek interakciós vizsgálatokat. multivitaminokat)
| Egyéb kationtartalmú antacidok | Polivalens kationokat tartalmazó |
| Kationtartalmú hashajtók | antacidumokkal, gyógyszerterekkel |
| Szukralfát | vagy szájon át szedhető étrend- |
| Pufferelt gyógyszerek | kiegészítőkkel együtt történő |
alkalmazás esetén az elvitegravir plazmakoncentrációja várhatóan alacsonyabb, melynek oka a gyomor-bélrendszerben zajló helyi komplexképződés, és nem a gyomor pH-jában bekövetkező változások.
ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK
Metformin A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild-et szedő betegeknél a beteg végeztek interakciós vizsgálatokat. gondos ellenőrzése és a metformin adagjának módosítása javasolt. A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és Stribild-del együtt történő alkalmazás esetén a metformin koncentrációja emelkedhet.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon/elvitegravir/kobicisztát Metadon: Nincs szükség a metadon AUC: ↔ adagjának módosítására. Cmin: ↔ Cmax: ↔ Cobisztát: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Metadon/tenofovir-dizoproxil Metadon: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Buprenorfin/naloxon/ Buprenorfin: Nincs szükség a elvitegravir/kobicisztát AUC: ↑ 35% buprenorfin/naloxon adagjának Cmin: ↑ 66% módosítására. Cmax: ↔ Naloxon: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28% Kobicisztát: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Elvitegravir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Droszpirenon/etinil-ösztradiol Interakciót a Stribild-del nem A droszpirenon (3 mg/0,02 mg)/kobicisztát vizsgáltak. plazmakoncentrációi (150 mg naponta egyszer) megemelkedhetnek a kobicisztátot
| Várt | tartalmazó gyógyszerekkel történő |
| droszpirenon: | alkalmazása során. Szoros |
| AUC: ↑ | megfigyelés ajánlott a |
Norgesztimát (naponta egyszer Norgesztimát: hyperkalaemia kialakulásának 0,180/0,215 mg)/etinilösztradiol AUC: ↑ 126% lehetősége miatt. (naponta egyszer 0,025 mg)/ Cmin: ↑ 167% elvitegravir (naponta egyszer Cmax: ↑ 108% A Stribild és hormonális 150 mg)/kobicisztát (naponta fogamzásgátlók együttes 4 alkalmazása esetén óvatosság egyszer 150 mg) Etinilösztradiol:
| AUC: ↓ 25% | szükséges. A hormonális |
| Cmin: ↓ 44% | fogamzásgátlónak legalább 30 µg |
| Cmax: ↔ | etinil-ösztradiolt és |
progesztogénként összetevőként
| Elvitegravir: | nogesztimátot vagy droszpirenont |
| AUC: ↔ | kell tartalmaznia, vagy a |
| Cmin: ↔ | betegeknek egy másik, megbízható |
| Cmax: ↔ | fogamzásgátló módszert kell |
alkalmazniuk (lásd 4.4 és 4.6 pont). A jelentősen emelkedett progeszteron-expozíció hosszú távú hatásai nem ismertek.
ANTIARRITMIÁS SZEREK
| Digoxin (0,5 mg egyszeri | Digoxin: | Javasolt a digoxinszint ellenőrzése, |
| adag)/kobicisztát (150 mg ismételt | AUC: ↔ | ha a digoxint Stribild-del |
| adagokban) | Cmax: ↑ 41% | kombinálják. |
| Dizopiramid | A Stribild egyik összetevőjével sem | Óvatosság szükséges, valamint |
| Flekainid | végeztek interakciós vizsgálatokat. | klinikai ellenőrzés javasolt, ha a |
Szisztémás lidokain Stribild-del együtt alkalmazzák. Mexiletin Kobicisztáttal együtt történő Propafenon alkalmazás esetén ezen antiarritmiás gyógyszerek koncentrációja emelkedhet.
VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK
Metoprolol A Stribild egyik összetevőjével sem Klinikai ellenőrzés javasolt, és Timolol végeztek interakciós vizsgálatokat. szükség lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a szereket Kobicisztáttal együtt történő Stribild-del együtt alkalmazzák. alkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet. Amlodipin A Stribild egyik összetevőjével sem A terápiás hatás és a mellékhatások Diltiazem végeztek interakciós vizsgálatokat. klinikai ellenőrzése javasolt, ha Felodipin ezeket a gyógyszereket Stribild-del Nikardipin Kobicisztáttal együtt történő együtt alkalmazzák. Nifedipin alkalmazás esetén a Verapamil kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Bozentán A Stribild egyik összetevőjével sem Alternatív endothelin-receptor végeztek interakciós vizsgálatokat. antagonisták alkalmazása fontolóra vehető. Stribild-del együtt történő alkalmazása az elvitegravir- és/vagy kobicisztát-expozíció csökkenéséhez, valamint a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
ANTIKOAGULÁNSOK
Dabigatrán A Stribild egyik összetevőjével sem A Stribild és a dabigatrán együtt végeztek interakciós vizsgálatokat. történő alkalmazása ellenjavallt. A Stribild-del együtt történő alkalmazás emelheti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ami hasonló hatásokat eredményezhet, mint más, erős P-gp-gátlók esetén. Apixabán A Stribild egyik összetevőjével sem Az apixabán, a rivaroxabán, illetve Rivaroxabán végeztek interakciós vizsgálatokat. az edoxabán egyidejű alkalmazása Edoxabán Stribild-del nem javasolt. A Stribild-del együtt történő alkalmazás emelheti a direkt oralis véralvadásgátló plazmakoncentrációját, ami vérzés fokozott kockázatához vezethet. Warfarin A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild-del együtt történő végeztek interakciós vizsgálatokat. alkalmazás esetén javasolt a nemzetközi normalizált arányszám
| A Stribild-del együtt történő | (INR) ellenőrzése. Az INR |
| alkalmazás befolyásolhatja a | ellenőrzésének folytatása szükséges |
| warfarin koncentrációját. | a Stribild-kezelés leállítását követő |
első hetekben.
TROMBOCITAGÁTLÓK
Klopidogrél A Stribild egyik összetevőjével sem A klopidogrél és a Stribild egyidejű végeztek interakciós vizsgálatokat. alkalmazása nem javasolt. A klopidogrél és a kobicisztát együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrél trombocitaellenes aktivitását. Praszugrél A Stribild egyik összetevőjével sem A praszugrél adagjának módosítása végeztek interakciós vizsgálatokat. nem szükséges. A Stribild-nek várhatóan nincs klinikailag jelentős hatása a praszugrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
ANTIKONVULZÍV SZEREK
| Karbamazepin (naponta kétszer | Az erős CYP3A induktor | A Stribild karbamazepinnel, |
| 200 mg)/elvitegravir (naponta | karbamazepinnel együtt történő | fenobarbitállal vagy fenitoinnal |
| egyszer 150 mg)/kobicisztát | alkalmazás jelentősen csökkentheti | együtt történő alkalmazása |
| (naponta egyszer 150 mg) | a kobicisztát és az elvitegravir | ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Karbamazepin: AUC: ↑ 43% Cmin: ↑ 51% Cmax: ↑ 40% Elvitegravir: AUC: ↓ 69% Cmin: ↓ 97% Cmax: ↓ 45% Kobicisztát: AUC: ↓ 84% Cmin: ↓ 90% Cmax: ↓ 72% Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 41% Cmax: ↓ 27%
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild és szalmeterol egyidejű végeztek interakciós vizsgálatokat. alkalmazása nem javasolt. A Stribild-del együtt történő alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kialakulásának lehetőségével jár.
HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK
| Rozuvasztatin (naponta egyszer | Elvitegravir: | Elvitegravirral és kobicisztáttal |
| 10 mg)/elvitegravir (naponta | AUC: ↔ | együtt alkalmazva a rozuvasztatin |
| egyszer 150 mg)/kobicisztát | Cmin: ↔ | koncentrációja átmenetileg |
| (naponta egyszer 150 mg) | Cmax: ↔ | emelkedett lehet. Rozuvasztatin |
Stribild-del együtt történő Rozuvasztatin: alkalmazása esetén nem szükséges AUC: ↑ 38% az adag módosítása. Cmin: nincs adat Cmax: ↑ 89%
| Atorvasztatin (10 mg naponta | Atorvasztatin: | Az atorvasztatin koncentrációja |
| egyszer)/elvitegravir (150 mg | AUC: ↑160% | elvitegravirral és kobicisztáttal |
| naponta egyszer)/kobicisztát | Cmin: NK | történő együttes alkalmazása során |
| (150 mg naponta | Cmax: ↑132% | megemelkedik. Az adagolást az |
egyszer)/emtricitabin (200 mg atorvasztatin lehető legkisebb
| naponta egyszer)/tenofovir- | Elvitegravir: | dózisával kell kezdeni, és a |
| alafenamid (10 mg naponta | AUC: ↔ | Stribild-del történő együttes |
| egyszer) | Cm : ↔ | alkalmazás során a beteg szoros |
in Cm : ↔ megfigyelése szükséges. ax
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
Pitavasztatin A Stribild egyik összetevőjével sem A Stribild és a pitavasztatin végeztek interakciós vizsgálatokat. együttes alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva a pitavasztatin koncentrációja emelkedett lehet. Pravasztatin A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild-del együtt történő Fluvasztatin végeztek interakciós vizsgálatokat. alkalmazása esetén nem szükséges az adag módosítása. Elvitegravirral és kobicisztáttal együtt alkalmazva átmeneti emelkedés várható ezen HMG Co-A-reduktáz inhibitorok koncentrációjában. Lovasztatin A Stribild egyik összetevőjével sem A lovasztatin és szimvasztatin, Szimvasztatin végeztek interakciós vizsgálatokat. illetve a Stribild együtt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK
Szildenafil A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild és pulmonalis artériás Tadalafil végeztek interakciós vizsgálatokat. hypertonia kezelésére adott Vardenafil szildenafil együttes alkalmazása A PDE-5-inhibitorok elsősorban a ellenjavallt. CYP3A által metabolizálódnak.
| Stribild-del együtt történő | Stribild és pulmonalis artériás |
| alkalmazásuk esetén a szildenafil és | hypertonia kezelésére adott |
| tadalafil koncentrációja emelkedhet, | tadalafil együttes alkalmazása |
| ami a PDE-5 inhibitorok-kal | során óvatosság szükséges, melybe |
| kapcsolatos mellékhatásokat | az adag módosításának |
| eredményezhet. | megfontolása is beletartozik. |
Stribild-del együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig 72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adag alkalmazása javasolt.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Eszcitaloprám A Stribild egyik összetevőjével sem Az antidepresszáns óvatos Trazodon végeztek interakciós vizsgálatokat. dózistitrálása és az antidepresszánsra adott válasz Kobicisztáttal együtt történő ellenőrzése javasolt. alkalmazás esetén a trazodon koncentrációja emelkedhet.
IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
Ciklosporin A Stribild egyik összetevőjével sem Stribild-del együtt történő Szirolimusz végeztek interakciós vizsgálatokat. alkalmazás esetén terápiás Takrolimusz ellenőrzés javasolt. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen immunszuppresszív szerek koncentrációja emelkedhet.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre A Stibild-del történő együttes
szerinti felsorolása gyakorolt hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás
Átlagos százalékos változás az
1
AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben
SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
Buszpiron A Stribild egyik összetevőjével sem A Stribild orálisan alkalmazott Klorazepát végeztek interakciós vizsgálatokat. midazolámmal, valamint Diazepám triazolámmal való együttes
| Esztazolám | A midazolám és triazolám | alkalmazása ellenjavallt (lásd |
| Flurazepám | elsősorban a CYP3A által | 4.3 pont). Ahogyan az egyéb |
| Orálisan alkalmazott midazolám | metabolizálódik. A Stribild-del | szedatívumok/hipnotikumok |
| Triazolám | együtt történő alkalmazás ezen | esetében is, az adag csökkentése |
| Zolpidem | gyógyszerek emelkedett | válhat szükségessé és a |
plazmakoncentrációját koncentráció ellenőrzése javasolt. eredményezheti, amely súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kialakulásának lehetőségével jár.
KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
Kolhicin A Stribild egyik összetevőjével sem A kolhicin adagjának csökkentése végeztek interakciós vizsgálatokat. válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Stribild-del együtt történő esetében a Stribild nem alkalmazása a gyógyszer emelkedett alkalmazható együtt kolhicinnel. plazmakoncentrációját eredményezheti. n.é. = nem értelmezhető NK = Nincs kalkulálva DOAC = direkt hatású orális anticoaguláns 1 Ha gyógyszerinterakciós vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok. 2 A vizsgálatokat ritonavirral felerősített hatású elvitegravirral végezték. 3 Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek. 4 A vizsgálatot Stribild alkalmazásával végezték. 5 A szofoszbuvir legnagyobb mennyiségű metabolitja a keringésben. 6 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevirexpozíciókat érjenek el. 7 A vizsgálatot emtricitabin/tenofovir-dizoproxil + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg) alkalmazásával végezték. 8 A vizsgálatot elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid fix dózisú kombinációját tartalmazó tablettával végezték. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok A Stribild összetevőivel végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok során nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat, illetve nem kell ilyen gyógyszerkölcsönhatásokra számítani a Stribild összetevői és a következő gyógyszerek között: entekavir, famciklovir, famotidin, omeprazol, ribavirin és szertralin.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A Stribild használata során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Terhesség A Stribild terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Azonban a terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem igazolt sem malformációt, sem föto / neonatális toxicitást.
Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és elvitegravirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb elvitegravir expozíciót mutattak ki (lásd 5.2 pont). Csökkennek a kobicisztát szintek, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az elvitegravir expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad Stribild kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a Stribild kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az elvitegravir és a kobicisztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy az elvitegravirm kobicisztát és tenofovir kiválasztódik a tejbe. Az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Stribild alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A szoptatás nem javasolt HIV-fertőzött nőknek, mivel a HIV-fertőzés az anyatejen keresztül átterjedhet a csecsemőre. Termékenység A Stribild termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az elvitegravir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Stribild nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindamellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Stribildkezelés során szédülés, kimerültség és insomnia kialakulásáról számoltak be.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A korábban nem kezelt felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során, 144 hét alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók a Stribild-del, a hányinger (16%) és a hasmenés (12%) voltak. A virológiailag szuppresszált felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a Stribild-del kapcsolatos, 48 hét alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (3% – 5%) és a fáradtság (6%) voltak. Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Stribild-et kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A Stribild-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Stribild GS-US-236-0102 és GS-US-236-0103, III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó mellékhatásait, valamint a klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az egyéb antiretrovirális szerek mellett alkalmazott emtricitabin- és tenofovirdizoproxil-kezelés mellett fellépett további mellékhatásokat az alábbi, 2. táblázat mutatja be szervrendszerek és a legmagasabb észlelt gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100- < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000- < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000- < 1/1000).
2. táblázat: A Stribild alkalmazásával járó mellékhatások táblázatos összefoglalása a
GS-US-236-0102 és GS-US-236-0103, III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok
alapján és klinikai vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok
alapján az egyéb antiretrovirális gyógyszerek mellett alkalmazott emtricitabin- és tenofovir-
dizoproxil -kezelés mellett fellépett további mellékhatások táblázatos összefoglalása
Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: 1 Gyakori: neutropenia 1,2 Nem gyakori: anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek: 1 Gyakori: allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 1,3 Nagyon gyakori: hypophosphataemia 1 1 Gyakori: hyperglykaemia , hypertriglyceridaemia , csökkent étvágy 1,3 Nem gyakori: hypokalaemia 1 Ritka: tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek: Gyakori: álmatlanság, szokatlan álmok öngyilkossággal kapcsolatos gondolatok és öngyilkossági kísérlet (olyan Nem gyakori: betegeknél, akiknek a kórelőzményében korábban fennálló depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel), depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fejfájás, szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger 1 emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is , emelkedett szérum Gyakori: 1 1 lipázszint , hasi fájdalom, dyspepsia, obstipatio, haspuffadás , flatulencia 1 Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: 1 1 Gyakori: emelkedett transzamináz-szint , hyperbilirubinaemia 1 1 Ritka: steatosis hepaticus , hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütés 1 1 1 hólyagos bőrkiütések , gennyes bőrkiütések , maculopapulosus bőrkiütések , Gyakori: 1 1 1,2 viszketés , csalánkiütés , bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) 1 Nem gyakori: angioedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: 1 Nagyon gyakori: emelkedett kreatinkináz-szint Gyakori: csontsűrűség-csökkenés 1,3 1,3 Nem gyakori: rhabdomyolysis , izomgyengeség osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez Ritka: 1 ,3,5 1,3 vezet) , myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: 4 Gyakori: a vér emelkedett kreatininszintje 4 veseelégtelenség , proximalis renalis tubulopathia, beleértve a szerzett Fanconi- Nem gyakori: 4 szindrómát is , proteinuria 1 1,5 akut tubularis necrosis , nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist) , Ritka: 1 nephrogen diabetes insipidus
Gyakoriság Mellékhatás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: 1 Nagyon gyakori: asthenia 1 Gyakori: fájdalom , fáradtság 1 Ezt a mellékhatást a Stribild esetében nem észlelték a III. fázisú klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva. 2 Gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakran fordult elő. 3 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 4 További részletekért lásd a 4.8 pont: Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése. 5 Ezt a mellékhatást az emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil esetében a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil -expozíciónak voltak kitéve (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). A Stribild-del végzett 144 hetes klinikai vizsgálatok során a Stribild-csoportból (n = 701) 13 vizsgálati alany (1,9%), az ATV/r+FTC/ tenofovir-dizoproxil -csoportból (n = 355) pedig 8 vizsgálati alany (2,3%) hagyta abba a vizsgált gyógyszer szedését vesét érintő mellékhatás kialakulása miatt. A kezelés abbahagyása 7-szer a Stribild-csoportban, míg 1-szer az ATV/r+FTC/ tenofovir-dizoproxil csoportban történt az első 48 hét során. A Stribild alkalmazásakor észlelt vesét érintő mellékhatástípusok összhangban voltak a tenofovir-dizoproxillal szerzett korábbi tapasztalatokkal. A Stribild-kezelésben részesülő vizsgálati alanyok közül négynél (0,6%) észleltek olyan laboratóriumi eredményeket, amelyek proximális tubulopathiának feleltek meg és a Stribild-kezelés megszakításához vezettek az első 48 hét során. Proximalis renalis tubularis dysfunctióval járó további esetet nem jelentettek a 48. és 144. hét között. A négy vizsgálati alany közül kettőnek volt vesekárosodása (vagyis a számított kreatinin-clearance 70 ml/min-nél alacsonyabb) a vizsgálat kezdetén. Az igazoltan proximális tubulopathiában szenvedő négy vizsgálati alany laboratóriumi eredményei a Stribild-kezelés abbahagyásakor klinikai következmények nélkül javultak, de nem rendeződtek teljes mértékben mind a 4 vizsgálati alany esetében. Az ATV/r+FTC/tenofovirdizoproxil-kezelésben részesülő vizsgálati alanyok közül négynél (0,8%) proximalis renalis tubularis dysfunctiónak megfelelő laboratóriumi eredményeket észleltek, ami az ATV/r+FTC/tenofovirdizoproxil-kezelés abbahagyásához vezetett a 96. hét után (lásd 4.4 pont). A Stribild kobicisztát összetevője esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatininszekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket anélkül, hogy a vese glomeruláris funkciót befolyásolná. A GS-US-236-0102 és a GS-US-236-0103 vizsgálatokban a becsült kreatinin-clearance csökkenése a Stribild-kezelés kezdetén alakult ki, majd ezután stabilizálódott az érték. A Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomeruláris filtrációs rátában (eGFR) 144 hetes kezelés után bekövetkezett átlagos változás a Stribild esetében -14,0 ± 16,6 ml/min, az EFV/FTC/tenofovirdizoproxil esetében -1,9 ± 17,9 ml/min, az ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil esetében pedig -9,8 ± 19,4 ml/min volt.
Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Stribild-del végzett vizsgálatok A Stribild biztonságosságát 50, HIV-1 fertőzött, korábban kezelésben nem részesült, a 12. életévet betöltött, de 18 évesnél fiatalabb serdülőkorú betegnél értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-236-0112, lásd 5.1 pont), 48 héten keresztül. Ebben a vizsgálatban a Stribild biztonságossági profilja a felnőttekéhez hasonlónak bizonyult (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). A Stribild-et kapó 50 serdülőkorú betegnél a 48. hétre a lumbalis gerincre vonatkozó átlagos BMD +0,68%-kal, a fej kivételével a teljes testre számított átlagos BMD pedig +0,77%-kal emelkedett a kiinduláshoz képest. A 48. héten a BMD Z-pontszámok (az életkorra és magasságra korrigálva) átlagos változása a kiinduláshoz képest a lumbalis gerinc területén −0,09, a fej kivételével a teljes testre számítva pedig −0,12 volt. Emtricitabinnel végzett vizsgálatok Az emtricitabinnel kapcsolatos mellékhatásokat három gyermekgyógyászati vizsgálatból (n = 169) származó tapasztalatok alapján értékelték, mely vizsgálatok során korábban nem kezelt (n = 123) és korábban már kezelt (n = 46), HIV-fertőzött, 4 hónapos – 18 éves életkorú gyermekeket kezeltek egyéb antiretrovirális szerekkel kombinált emtricitabinnel. A felnőtteknél jelentett mellékhatások mellett a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az anaemia (9,5%) és a bőrelszíneződés (31,8%) gyakrabban fordult elő, mint a felnőttek esetében (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok A tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos mellékhatásokat két randomizált vizsgálat (a GS-US-104-0321 és a GS-US-104-0352 vizsgálat) alapján értékelték, melyek során 184 HIV-1 fertőzött (a 2. életévet betöltött, de 18 évesnél fiatalabb) gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek egyéb antiretrovirális szerekkel kombinált tenofovir-dizoproxillal (n = 93) vagy placebóval/aktív összehasonlító készítménnyel (n = 91) 48 héten át (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokkal (lásd 4.8 pont: A mellékhatások táblázatos összefoglalása, és 5.1 pont). Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a BMD csökkenését jelentették. A HIV-1 fertőzött (a
- életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb) serdülők esetében a tenofovir-dizoproxillal kezelt
alanyoknál megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak a placebót kapó alanyoknál megfigyeltekhez képest. A HIV-1 fertőzött (2–15 éves) gyermekek esetében a tenofovir-dizoproxillal végzett kezelésre váltó alanyoknál megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó terápiájukat folytató alanyoknál megfigyeltekhez képest (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálatban 89, 7 éves medián életkorú (tartomány: 2–15 év) gyermek- és serdülőkorú beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal 331 hetes medián időtartamig. A 89-ből nyolc betegnél (9,0%) megszakították a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil 2 kezelést. Hét beteg rendelkezett 70 és 90 ml / perc /1,73 m közötti értékű számított glomeruláris filtrációs rátával (GFR). Közülük 3 beteg tapasztalt klinikailag jelentős csökkenést a számított GFR-ben a kezelés alatt, azonban ezek az értékek a tenofovir-dizoproxil megszakítása után javultak. Nincsen elég biztonságossági adat a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. A Stribild ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont). Egyéb speciális populáció(k) Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Stribild-del kezelt felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A vesekárosodásban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a Stribild alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. A Stribild-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Mivel az elvitegravir és a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy az elvitegravirt, illetve a kobicisztátot hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben el lehetne távolítani. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR09
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az elvitegravir egy HIV-1-integráz szál transzfer inhibitor (INSTI). Az integráz a HIV-1 által kódolt enzim, amelyre a vírusreplikáció során van szükség. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV-1 DNS-ének a gazdasejt genomikus DNS-ébe való beépülését, megakadályozva ezzel a HIV-1 provírus kialakulását, valamint a vírusfertőzés terjedését. A kobicisztát a citokróm P450 enzimrendszer CYP3A alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A-szubsztrátok, így például az elvitegravir szisztémás expozícióját olyan esetekben, amikor CYP3A-dependens metabolizmus korlátozza a biológiai hasznosulást és lerövidíti a felezési időt. Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV). Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. In vitro antivirális hatás Az elvitegravir, emtricitabin és tenofovir kettős, illetve hármas gyógyszerkombinációi sejtkultúrában szinergista hatást mutattak. Az antivirális szinergia kobicisztát jelenlétében vizsgálva is fennmaradt az elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir esetében. Ezen kombinációk közül egyik esetében sem figyeltek meg antagonizmust. Az elvitegravir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtekben, monocita/makrofág sejtekben, valamint perifériás vérből származó lymphocitákban vizsgálták, és az 50%-os effektív koncentráció érték (EC50) a 0,02-1,7 nM-os tartományba esett. Az elvitegravir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G, és O kládjai ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50-értékek 0,1 és 1,3 nM között voltak), valamint a HIV-2 ellen (0,53 nM-os EC50). A kobicisztátnak nincs kimutatható HIV-ellenes aktivitása, és nem antagonizálja vagy erősíti az elvitegravir, az emtricitabin vagy a tenofovir antivirális hatásait. Az emtricitabin antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és perifériás vérből származó mononukleáris sejtekben vizsgálták. Az emtricitabin EC50-értékei a 0,0013-0,64 µM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50 értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,007 és 1,5 µM között). A tenofovir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és perifériás vérből származó lymphocitákban vizsgálták. A tenofovir EC50 értékei a 0,04 és 8,5 µM közötti tartományban voltak. A tenofovir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50-értékek 0,5 és 2,2 µM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 1,6 és 5,5 µM között).
Rezisztencia Sejtkultúrában Az emtricitabinnal és a tenofovirral szemben rezisztencia jelent meg in vitro és egyes betegekből származó HIV-1 vírusokban, az emtricitabin esetében a reverz transzkriptázban kialakult M184V vagy M184I szubsztitúció, míg a tenofovir esetében a reverz transzkriptázban kialakult K65R szubsztitúció miatt. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban tenofovir-dizoproxillal a K70E szubsztitúciót szelektálták klinikailag, ami az abakavirral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szembeni érzékenység alacsony szintű csökkenését eredményezi. Az emtricitabin rezisztens M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R szubsztitúció az abakavirral, sztavudinnal vagy didanozinnal, kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R szubsztitúciót hordozó HIV-1 jelent meg. Betegeknél a HIV-1 három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutációt (thymidine analogue associated mutation, TAM) expresszált, csökkent érzékenységet mutatott a vírus a tenofovir-dizoproxillal szemben. Sejtkultúrában elvitegravirral szemben csökkent érzékenységgel rendelkező HIV-1 izolátumokat szelektálták. Az elvitegravirral szembeni csökkent érzékenység leggyakrabban a T661, E92Q és Q148R integráz szubsztitúciókkal járt együtt. A sejtkultúrákban kiszelektált izolátumok esetében megfigyelt további integráz szubsztitúciók közé a következők tartoztak: H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q és R263K. A raltegravirra kiszelektált T66A/K, Q148H/K és N155H szubsztitúciókat hordozó HIV-1 keresztrezisztenciát mutatott elvitegravirra. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk egyedi mutációként nem befolyásolják a dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet, és másodlagos mutációk további jelenléte (a Q148 kivételével) szintén nem eredményez számottevő mértékű változást helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben. HIV-1 esetében a kobicisztáttal szembeni in vitro rezisztencia kialakulása az antivirális aktivitás hiánya miatt nem mutatható ki. Jelentős keresztrezisztenciát figyeltek meg a legtöbb elvitegravir rezisztens HIV-1 izolátum és a raltegravir, valamint az emtricitabin rezisztens izolátumok és a lamivudin között. Azok a betegek, akiket Stribild-del sikertelenül kezeltek, és akiknek Stribild-rezisztenciát kialakító szubsztitúciókkal rendelkező HIV-1-ük volt, olyan vírust hordoztak, amelynél fennmaradt az érzékenység az összes PI-vel, NNRTI-vel, valamint a legtöbb NRTI-vel szemben. Korábban nem kezelt betegek esetében A GS-US-236-0102 és GS-US-236-0103, III. fázisú vizsgálatok során Stribild-del kezelt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek összevont analízise során, a 144. hétig a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték el minden olyan betegnél, akinél igazolt volt a viriológiai válasz hiánya vagy a vérében a HIV-1 RNS 400 kópia/ml-nél nagyobb mennyiségben volt jelen a virológiai válasz hiányának megállapításakor, a 48. héten, a 96. héten, a 144. héten vagy a kezelés idő előtti felfüggesztésekor. A 144. hétig a kiinduláskor és a Stribild-kezelés sikertelenségének megállapításakor nyert izolátumpárokból származó, értékelhető genotípusadatokkal rendelkező 42 beteg közül 18 beteg esetében figyeltek meg egy vagy több az elvitegravirral, emtricitabinnal vagy tenofovirral szembeni rezisztenciával járó elsődleges szubsztitúciót (2,6%, 18/701 beteg). Abból a 18 betegből, akinél vírusrezisztencia alakult ki, 13 eset a kezelés 48. hetéig, 3 a kezelés 48. hete és 96. hete között, 2 pedig a kezelés 96. hete és 144. hete között lépett fel. A szubsztitúciók közé a reverz transzkriptáz esetében az M184V/I (n = 17) és a K65R (n = 5), az integráz esetében pedig az E92Q (n = 9), az N155H (n = 5), a Q148R (n = 3), a T66I (n = 2), valamint a T97A (n = 1) tartozott. Az integrázban az elsődleges INSTI rezisztencia szubsztitúción kívül kialakult egyéb szubsztitúciók közé a H51Y, az L68V, a G140C, az S153A, az E157Q, valamint a G163R tartozott, melyek mindegyike egyetlen
esetben jelent meg. A legtöbb olyan betegnél, akinél elvitegravirral szembeni rezisztenciát okozó szubsztitúció alakult ki, azoknál az emtricitabinnal, illetve az elvitegravirral szembeni rezisztenciát okozó szubsztitúció is kialakult. A rezisztenciaanalízis alapját képező populációba tartozó betegek fenotípus-elemzése során 13 beteg (31%) rendelkezett elvitegravirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátummal, 17 betegnél (40%) állt fenn csökkent érzékenység emtricitabinnal szemben, illetve 2 betegnél (5%) állt fenn csökkent érzékenység tenofovirral szemben. A GS-US-236-0103 vizsgálatban 27, Stribild-del kezelt beteg HIV-1 vírusában fordult elő a reverz transzkriptázban NNRTI-asszociált K103N szubsztitúció a vizsgálat kezdetén, és esetükben a teljes populációban megfigyelthez (78%) hasonló arányban lehetett virológiai választ (82% a 144. héten) elérni, és nem alakult ki rezisztencia a HIV-1 vírusban az elvitegravirral, emtricitabinnal vagy tenofovirral szemben. Virológiailag szuppresszált betegek Klinikai vizsgálatok során nem észlelték rezisztencia kialakulását a Stribild-del szemben olyan virológiailag szuppresszált betegeknél, akiket a ritonavirral felerősített hatású proteáz-inhibitor (PI+RTV) (GS-US-236-0115 vizsgálat), NNRTI (GS-US-236-0121 vizsgálat) vagy raltegravir (RAL) (GS-US-236-0123 vizsgálat) tartalmú kezelésről állítottak át. Az ezen vizsgálatok során Stribild-re átállított betegek közül 20 betegnél állt fenn NNRTI-asszociált K103N szubsztitúció a korábbi genotípusukban az első antiretrovirális terápia megkezdése előtt. A 20 beteg közül 18 betegnél maradt fenn a virológiai szuppresszió 48 héten át. A protokoll megsértése miatt két olyan beteg, akiknél korábbi K103 szubsztitúciók álltak fenn, idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, <50 kópia/ml HIV-1 RNS kópiaszám mellett. Klinikai tapasztalat A Stribild hatásosságát HIV-1 fertőzésben szenvedő, korábban nem kezelt felnőtt betegek (n = 1408) bevonásával végzett két randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálatból (GS-US-236-0102 és a GS-US-236-0103) származó, 144 hetet felölelő adatok elemzése alapján állapították meg. A Stribild hatásosságát HIV-1 fertőzésben szenvedő, virológiailag szuppresszált felnőtt betegek bevonásával végzett két randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat (GS-US-236-0115 és GS-US-236-0121 vizsgálat), valamint egy egycsoportos, nyílt elrendezésű vizsgálat (GS-US-236-0123 vizsgálat) 48 hetet felölelő adatainak elemzése alapján állapították meg (n = 910; 628 beteg kapott Stribild-et). Korábban nem kezelt, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegek A GS-US-236-0102 vizsgálat során a HIV-1 fertőzésben szenvedő, antivirális kezelésben korábban nem részesült betegek naponta egyszer Stribild-kezelést, vagy naponta egyszer állandó összetételű EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil- kezelést kaptak. A GS-US-236-0103 vizsgálat során a HIV-1 fertőzésben szenvedő, antivirális kezelésben korábban nem részesült betegek naponta egyszer Stribild-kezelést, vagy ritonavirral felerősített hatású atazanavir (ATV/r) plusz állandó összetételű emtricitabin (FTC)/tenofovir-dizoproxil kombinációs kezelést kaptak. Mindkét vizsgálatban a
- héten értékelték a virológiai választ mindkét kezelési karon. Virológiai válasznak azt tekintették,
ha kimutathatatlan vírusterhelést (<50 HIV-1 RNS kópia/ml, pillanatfelvétel) sikerült elérni. A kiindulási jellemzőket és a kezelési eredményeket a GS-US-236-0102 és GS-US-236-0103 vizsgálatokra vonatkozóan egyaránt bemutatja a 3. táblázat, illetve az 4. táblázat.
3. táblázat: A GS-US-236-0102 és a GS-US-236-0103 vizsgálatok antiretrovirális kezelésben
korábban nem részesült, HIV-1 fertőzött felnőtt résztvevőinek demográfiai és kiindulási
jellemzői
GS-US-236-0102 vizsgálat GS-US-236-0103 vizsgálat
Stribild EFV/FTC/ Stribild ATV/r + FTC/ tenofovir-dizoproxil tenofovir-dizoproxil n = 348 n = 352 n = 353 n = 355
Demográfiai jellemzők
Átlagéletkor években (tartomány) 38,0 38,0 (18-67) (19-72) Nem Férfi 89% 90% Nő 11% 10% Származás
| Fehér | 63% | 74% |
| Fekete/afroamerikai | 28% | 17% |
| Ázsiai | 2% | 5% |
| Egyéb | 7% | 4% |
a
Kiindulási betegségjellemzők
Átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,8 4,8 (intervallum) log10 kópia/ml (2,6-6,5) (1,7-6,6) 100 000 kópia/ml-nél nagyobb 33 40 vírusterheléssel rendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya Átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 386 370 6 (intervallum), × 10 sejt/l (3-1348) (5-1132) 3 ≤ 200 sejt/mm CD4+ sejtszámmal 13 13 rendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya a A betegeket mindkét vizsgálatban a kiindulási HIV-1 RNS szerint rétegezték.
4. táblázat: A randomizált kezelés virológiai eredménye a GS-US-236-0102 és a GS-US-236-0103
a b
vizsgálat 48. hetében (pillanatfelvétel) és 144. hetében
48. hét 144. hét
GS-US-236-0102 GS-US-236-0103 GS-US-236-0102 GS-US-236-0103
vizsgálat vizsgálat vizsgálat vizsgálat
Stribild EFV/ Stribild ATV/r + Stribild EFV/ Stribild ATV/r + n = 348 FTC/ n = 353 FTC/ n = 348 FTC/ n = 353 FTC/ tenofovir- tenofovir- tenofovir- tenofovirdizoproxil dizoproxil dizoproxil dizoproxil n = 352 n = 355 n = 352 n = 355 Sikeres 88% 84% 90% 87% 80% 75% 78% 75%
virológiai válasz
HIV-1 RNS <50 kópia/ml Kezelési 3,6% (CI: 95% = 3,0% (CI: 95% = 4,9% (CI: 95% = 3,1% (CI: 95% = különbség -1,6%; 8,8%) -1,9%; 7,8%) -1,3%; 11,1%) -3,2%; 9,4%)
48. hét 144. hét
GS-US-236-0102 GS-US-236-0103 GS-US-236-0102 GS-US-236-0103
vizsgálat vizsgálat vizsgálat vizsgálat
Stribild EFV/ Stribild ATV/r + Stribild EFV/ Stribild ATV/r + n = 348 FTC/ n = 353 FTC/ n = 348 FTC/ n = 353 FTC/ tenofovir- tenofovir- tenofovir- tenofovirdizoproxil dizoproxil dizoproxil dizoproxil n = 352 n = 355 n = 352 n = 355 Virológiai válasz 7% 7% 5% 5% 7% 10% 8% 7%
c
hiánya
A 48. vagy
144. heti
ablakperiódás-
ban nincs
virológiai adat
Nemkívánatos 3% 5% 3% 5% 6% 8% 6% 8% esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer d szedését Egyéb ok miatt 2% 3% 2% 3% 5% 7% 8% 9% abbahagyta a vizsgálatot, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS adata e <50 kópia/ml Nincs adat az 0% 0% 0% 0% 1% 0% 1% 1% ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert a A 48. heti ablakperiódus a 309. és a 378. (beleszámított) nap között van. b A 144. heti ablakperiódus a 967. és az 1050. (beleszámított) nap között van. c Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akiknek a 48. vagy a 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük, illetve akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést, illetve akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. d Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. e Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. A Stribild az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal, illetve az atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal történő összehasonlítás alapján megfelelt az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérésére vonatkozó non-inferioritási kritériumoknak. A GS-US-236-0102 vizsgálatban a 48. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest 3 bekövetkezett átlagos emelkedés a Stribild-del kezelt betegek esetében 239 sejt/mm , az 3 EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegek esetében pedig 206 sejt/mm volt. A 144. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés a 3 Stribild-del kezelt betegek esetében 321 sejt/mm , az EFV/FTC/tenofovir-dizoproxil-kezelésben 3 részesülő betegek esetében pedig 300 sejt/mm volt. A GS-US-236-0103 vizsgálatban a 48. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés a Stribild-del kezelt 3 betegek esetében 207 sejt/mm , az ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegek 3 esetében pedig 211 sejt/mm volt. A 144. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest
3 bekövetkezett átlagos emelkedés a Stribild-del kezelt betegek esetében 280 sejt/mm , az 3 ATV/r+FTC/tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegek esetében pedig 293 sejt/mm volt. Virológiailag szuppresszált, HIV-1 fertőzésben szenvedő betegek A GS-US-236-0115 és GS-US-236-0121 vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akik az első vagy második antiretrovirális terápiájukban részesülnek, korábban nem fordult elő náluk a virológiai válasz hiánya, aktuálisan, illetve korábban nem állhatott fenn a Stribild antiretrovirális összetevőivel szembeni rezisztencia, és a PI+RTV-vel vagy NNRTI -vel kombinációban adott FTC/tenofovirdizoproxil mellett szuppressziót (HIV-1 RNS <50 kópia/ml) mutattak a szűrést megelőző legalább hat hónapon át. A betegeket 2:1 arányban randomizálták Stribild-re történő váltásra, vagy a kiindulási antiretrovirális terápia további 48 héten át történő alkalmazására (stay on baseline regimen, SBR). A GS-US-236-0115 vizsgálatban a sikeres virológiai válaszarányok a következők voltak: Stribild 93,8% (290 beteg közül 272); SBR 87,1% (139 beteg közül 121). A 48. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés a Stribild-del kezelt betegeknél 3 3 40 sejt/mm , a PI+RTV+FTC/tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegeknél pedig 32 sejt/mm volt. A GS-US-236-0121 vizsgálatban a sikeres virológiai válaszarányok a következők voltak: Stribild 93,4% (290 beteg közül 271) és SBR 88,1% (143 beteg közül 126). A 48. hétre a CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés a Stribild-del kezelt betegeknél 3 3 56 sejt/mm , az NNRTI+FTC/tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegeknél pedig 58 sejt/mm volt. A GS-US-236-0123 vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akik első antiretrovirális terápiaként korábban csak RAL-t kaptak FTC/tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kombinációban legalább hat hónapon keresztül. A betegeknél a vizsgálatba való belépést megelőzően legalább hat hónapon át stabil szuppressziónak kellett fennállnia, valamint aktuálisan, illetve korábban nem állhatott fenn a Stribild antiretrovirális összetevőivel szembeni rezisztencia, és a HIV-1 RNS kópiaszámnak <50 kópia/ml-nek kellett lennie a szűréskor. Mind a 48 betegnél, akik legalább egy adag Stribild-et kaptak, fennmaradt a szuppresszió (HIV-1 RNS <50 kópia/ml) a 48. hétig. A 48. hétre a 3 CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 23 sejt/mm volt. Gyermekek és serdülők Stribild-del végzett vizsgálatok A Stribild HIV-1 fertőzött, korábban kezelésben nem részesült, a 12. életévet betöltött, de 18 évesnél fiatalabb serdülőkorú betegek esetében mutatott hatásosságát és biztonságosságát a GS-US-236-0112 elnevezésű, egycsoportos, nyílt elrendezésű vizsgálat (n = 50) 48 hetet felölelő adatainak elemzése alapján állapították meg. Az átlagéletkor 15 év volt (tartomány: 12–17 év), a résztvevők 70%-a fiú; 68%-a afroamerikai, 28%-a pedig ázsiai volt. Kiinduláskor az átlagos plazma-HIV-1 RNS-szint 3 4,60 log10 kópia/ml, az átlagos CD 4+ sejtszám 399 sejt / mm (tartomány: 133- 734), az átlagos CD4+% pedig 20,9% (tartomány: 4,5%−41,1%) volt. A betegek húsz százaléka rendelkezett > 100 000 kópia/ml-es kiindulási plazma-HIV-1 RNS-szinttel. A 48. héten az 50, Stribild-del kezelt serdülőkorú betegből 44 fő (88 %) ért el < 50 kópia / ml-es HIV-1 RNS-szintet és 4 fő ért el ≥ 50 kópia/ml-es HIV-1 RNS-szintet; 1 beteg abbahagyta a vizsgálati készítmény alkalmazását, és 1 fő esetében nincs virológiai adat a 48. héten. A HIV-1 RNS átlagos 3 csökkenése -3,16 log10 kópia / ml, a CD 4 + sejtszám átlagos emelkedése pedig 229 sejt / mm volt. A
- hétig nem jelentkezett hirtelen kialakuló rezisztencia a Stribild-del szemben.
Emtricitabinnel végzett vizsgálatok A csecsemők és a 4 hónaposnál idősebb gyermekek esetében az emtricitabint szedő betegek többsége a 48. hétre elérte vagy fenntartotta a plazma-HIV-1 RNS-szint teljes szuppresszióját (89% ≤ 400 kópia / ml-es, 77% pedig ≤ 50 kópia / ml-es értéket ért el). Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok A GS-US-104-0321 vizsgálatban 87, HIV-1 fertőzött, korábban már kezelt, a 12. életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb beteget kezeltek valamilyen optimalizált háttérterápiával (OBR) kombinált tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42) 48 hétig. A vizsgálat korlátai miatt a
tenofovir-dizoproxil placebóval szembeni előnyét nem sikerült megállapítani a 24. heti plazma- HIV-1 RNS-szintek alapján. A tenofovir-dizoproxillal vagy placebóval kezelt betegeknél a kiinduláskor a lumbalis gerincre vonatkozó átlagos BMD Z-pontszám -1,004, illetve -0,809; a teljes testre számított átlagos BMD Zpontszám pedig -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. hétre (a kettős vak időszak vége) bekövetkezett átlagos változás a tenofovir-dizoproxilt és a placebót kapó csoport lumbalis gerincre vonatkozó BMD Z-pontszámában -0,215, illetve -0,165; a teljes testre számított BMD Z-pontszámában pedig - 0,254, illetve -0,179 volt. A BMD növekedésének átlagos aránya a tenofovir-dizoproxilt kapó csoportban alacsonyabb volt, mint a placebót kapó csoportban. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban hat, a placebóval kezelt csoportban pedig egy serdülőkorú betegnél figyeltek meg jelentős csökkenést (a meghatározás szerint > 4 %-os csökkenés) a lumbalis gerincre vonatkozó BMDértékben. A lumbalis gerincre vonatkozó BMD Z-pontszám -0,341-del, a teljes testre számított BMD Z-pontszám pedig -0,458-del csökkent annál a 28 betegnél, akik 96 hétig kaptak tenofovir-dizoproxil-kezelést. A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, a 2. életévet betöltött, de 12 évesnél fiatalabb, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó terápia mellett stabil virológiai szuppressziót fenntartó beteget két csoportba randomizáltak: az egyik csoport a sztavudint vagy a zidovudint tenofovir-dizoproxillal helyettesítette (n = 48), a másik csoport pedig folytatta az eredeti kezelést 48 hétig (n = 49). A 48. héten a tenofovir-dizoproxilt kapó kezelési csoport betegeinek 83%-a és a sztavudint vagy zidovudint kapó kezelési csoport betegeinek 92%-a rendelkezett < 400 kópia/ml-es HIV-1 RNS-koncentrációval. A 48. héten < 400 kópia / ml-es értéket fenntartó betegek aránya közötti különbséget legfőképpen a tenofovir-dizoproxilos kezelési csoportban előforduló megszakítások magasabb száma befolyásolta. A hiányzó adatok kizárása után a tenofovir-dizoproxilt kapó kezelési csoport betegeinek 91%-a és a sztavudint vagy zidovudint kapó kezelési csoport betegeinek 94%-a rendelkezett < 400 kópia / ml-es HIV-1 RNS-koncentrációval a 48. héten. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a BMD csökkenését jelentették. A tenofovir-dizoproxillal, vagy sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskor a lumbalis gerincre vonatkozó átlagos BMD Z-pontszám -1,034, illetve -0,498; a teljes testre számított átlagos BMD Z-pontszám pedig -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. hétre (a randomizált időszak vége) bekövetkezett átlagos változás a tenofovir-dizoproxilt és a sztavudint vagy zidovudint kapó csoport lumbalis gerincre vonatkozó BMD Z-pontszámában rendre 0,032, illetve 0,087; a teljes testre számított BMD Zpontszámában pedig -0,184, illetve -0,027 volt. A lumbalis gerinc csontállomány-növekedésének átlagos aránya a 48. héten vizsgálva a tenofovir-dizoproxilt kapó kezelési csoport és a sztavudint vagy zidovudint kapó kezelési csoport között hasonló volt. A teljes testre számított csontállománynövekedés a tenofovir-dizoproxilt kapó kezelési csoportban alacsonyabb volt a sztavudint vagy zidovudint kapó kezelési csoportban megfigyelthez képest. A 48. héten egyetlen tenofovir-dizoproxillal kezelt alanynál észleltek jelentős csökkenést (> 4%) a lumbalis gerincre vonatkozó BMD-értékben, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt alanyok között nem fordult elő ilyen. A lumbalis gerincre vonatkozó BMD Z-pontszám -0,012-del, a teljes testre számított BMD Z-pontszám pedig -0,338-del csökkent annál a 64 betegnél, akiket 96 hétig kezeltek tenofovir-dizoproxillal. A BMD Z-pontszámokat testmagasságra és testtömegre nem korrigálták. A GS-US-104-0352 vizsgálatban a 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermek- és serdülőkorú betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovir-dizoproxil-expozíció medián időtartama 331 hét volt). A Stribild hatásosságát és biztonságosságát 12 év alatti gyermekekre vonatkozóan nem állapították meg (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás HIV-1-fertőzött vizsgálati alanyoknál a Stribild étkezés közben történő, per os beadása után az elvitegravir esetében az adag beadása után 4 óra, a kobicisztát esetében 3 óra, az emtricitabin esetében 3 óra, a tenofovir esetében pedig a tenofovir–dizoproxil gyors átalakulását követően 2 óra elteltével figyelték meg a csúcskoncentrációt a plazmában. HIV-1-fertőzött betegeknél a Stribild ismételt adagjainak alkalmazása után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax, AUCtau, és Ctrough érték (átlag ± SD) sorrendben 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg×óra/ml, illetve 0,45 ± 0,26 µg/ml volt az elvitegravir esetében, ami ~ 10-es inhibitoros hányadost eredményez [a mélyponti koncentráció (Ctrough) és a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC95 aránya]. A Cmax, AUCtau, és Ctrough értékek vonatkozó dinamikus egyensúlyi átlaga (átlag ± SD) a kobicisztát esetében sorrendben 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg×óra/ml, illetve 0,05 ± 0,13 µg/ml volt, az emtricitabin esetében1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg×óra/ml, illetve 0,14 ± 0,25 µg/ml volt, a tenofovir esetében pedig 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg×óra/ml, illetve 0,1 ± 0,08 µg/ml volt. Az éhgyomri állapothoz képest a Stribild könnyű étellel (~373 kcal, 20% zsír), illetve magas zsírtartalmú étellel (~800 kcal, 50% zsír) való bevétele nagyobb elvitegravir és tenofovir expozíciót eredményezett. Az elvitegravir esetében a Cmax 22%-kal, az AUC pedig 36%-kal emelkedett könnyű étel, valamint 56%-kal, illetve 91%-kal magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor. A tenofovir esetében könnyű étel fogyasztásakor a Cmax 20%-kal, az AUC 25%-kal emelkedett, magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor a Cmax változatlan maradt, az AUC pedig 25%-kal emelkedett. A kobicisztát expozíciót könnyű étel fogyasztása nem befolyásolta, és bár magas zsírtartalmú étel fogyasztásakor a Cmax- és AUC-értékekben enyhe, a Cmax esetében 24%-os, az AUC esetében pedig 18%-os csökkenés következett be, az elvitegravirra kifejtett farmakológiai hatásfokozó aktivitásban nem figyeltek meg különbséget. Az emtricitabin expozíciót nem befolyásolta a könnyű, illetve magas zsírtartalmú étel fogyasztása. Eloszlás Az elvitegravir 98-99%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1 ng/ml és 1600 ng/ml közötti tartományon belül független a gyógyszer koncentrációjától. A plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 1,37 volt. A kobicisztát 97-98%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 2 volt. Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1400 ml/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A plazma csúcskoncentráció elérésekor a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~ 1,0 volt, míg az ondóban, illetve a plazmában mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~ 4,0 volt. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció Az elvitegravir a CYP3A enzim által (fő útvonal) oxidatív metabolizáción esik át, majd az UGT1A1/3 14 enzim glükuronidálja (mellék útvonal). Felerősített hatású [ C]elvitegravir orális alkalmazását követően az elvitegravir volt az uralkodó forma a plazmában, amely a keringő radioaktivitás 94%-át tette ki. Az aromás és alifás hidroxiláción, illetve a glükuronidáción átesett metabolitok nagyon kis koncentrációban vannak jelen, számottevően alacsonyabb HIV-ellenes aktivitást mutatnak, továbbá nem járulnak hozzá az elvitegravir összességében mutatott antivirális aktivitásához.
A kobicisztát a CYP3A- és/vagy a CYP2D6-mediált oxidáció útján metabolizálódik, és nem esik át 14 glükuronidáción. [ C]kobicisztát orális alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-át a változatlan formában lévő kobicisztát tette ki. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az emtricitabin nem gátolja a humán CYP450 enzimeket. 14 [ C]emtricitabin alkalmazását követően a teljes emtricitabin dózis kimutatható volt a vizeletből (~86%) és a székletből (~14%). A dózis 13%-át három feltételezett metabolit formájában mutatták ki a vizeletből. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis ~9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis ~4%-a). Egyéb metabolitot nem azonosítottak. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Ezenkívül a tenofovir az in vivo megfigyelteknél jelentősen magasabb koncentrációkban (hozzávetőleg 300-szoros) sem gátolja a gyógyszer biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1/2) bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. A tenofovir-dizoproxil nem gyakorolt hatást egyik CYP450 izoformára sem, a CYP1A1/2-t kivéve, ahol csekély (6%-os), de statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg egy CYP1A1/2 szubsztrát metabolizmusában. Elimináció 14 Orális alkalmazás esetén a [ C]elvitegravir/ritonavir dózis 94,8%-a volt kimutatható a székletből, ami megfelel az elvitegravir hepatobiliaris eliminációjának; az alkalmazott dózis 6,7%-a volt kimutatható a vizeletből. A Stribild alkalmazása után az elvitegravir plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül12,9 óra. 14 Orális alkalmazás esetén [ C]kobicisztát dózis 86%-a a székletből, és 8,2%-a a vizeletből volt kimutatható. A Stribild alkalmazása után a kobicisztát plazmában mérhető medián terminális féléletideje körülbelül 3,5 óra, és az ezzel járó kobicisztát expozíció az elvitegravir számára olyan mélyponti koncentrációt (Ctrough) biztosítanak, amely meghaladja a vad-típusú HIV-1 vírusra vonatkozó, fehérjekötődéssel korrigált IC95-értéknek körülbelül a 10-szeresét. Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer (humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter [hOAT1]) révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül 12-18 óra. Idősek Az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir farmakokinetikáját nem vizsgálták idős (65 évesnél idősebb) betegek esetében. Nem A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek tekintetében.
Etnikai csoport A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket az etnikai hovatartozás tekintetében. Gyermekek és serdülők A GS-US-236-0112 vizsgálatban Stribild-del kezelt, a 12. életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb serdülőkorú betegek esetében az elvitegravir- és a tenofovir-expozíció 30 %, illetve 37%-kal emelkedett a korábbi felnőtt kontrollokhoz képest. A tenofovir-expozíció a tenofovir-dizoproxilt tartalmazó, felerősített hatású proteáz-inhibitoros terápiánál megfigyelt tartományba esett. A
- életévüket betöltött, de 18 évesnél fiatalabb serdülőkorú betegek kobicisztát- és emtricitabin-
expozíciója hasonló volt a felnőtteknél elért expozícióhoz. Az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Vesekárosodás A felerősített hatású elvitegravir farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, súlyos vesekárosodásban (30 ml/min-nél alacsonyabb kreatinin-clearance) szenvedő vizsgálati alanyok esetében végezték. A súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájában. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az elvitegravir vagy a kobicisztát dózisának módosítására. Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája vesekárosodásban szenvedő betegek esetében megváltozik. Azon vizsgálati alanyok esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e 50 ml/min-nél alacsonyabb, illetve a dialízisre szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyok esetében az emtricitabin és a tenofovir Cmax-és AUC-értéke megemelkedett (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az elvitegravirt és a kobicisztátot egyaránt elsősorban a máj metabolizálja és választja ki. A kobicisztáttal felerősített hatású elvitegravir farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, közepes fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében végezték. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájában. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az elvitegravir vagy a kobicisztát dózisának módosítására. A súlyos májkárosodásnak az elvitegravir, illetve a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Májkárosodásban szenvedő egyének esetében az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem metabolizálják jelentős mértékben, így a májkárosodásnak hatása valószínűleg korlátozott. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir farmakokinetikájában. Ezért májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására. Egyidejű hepatitis B és/vagy hepatitis C fertőzés Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen egyidejű hepatitis B és/vagy C fertőzésben szenvedő betegek esetében. A populációs farmakokinetikai elemzésből származó korlátozott mennyiségű adat (n = 24) azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy C vírussal való fertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a felerősített hatású elvitegravir-expozícióra.
Terhesség és posztpartum Egy prospektív vizsgálat (IMPAACT P1026s) eredményei azt mutatták, hogy a terhesség során folytatott, kobicisztátot és elvitegravirt tartalmazó kezelések alacsonyabb elvitegravir és kobicisztát expozíciót eredményeznek (5. táblázat).
5. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek változásai a párosított posztpartum adatokhoz
képest az elvitegravirral és kobicisztáttal lefolytatott IMPAACT P1026s vizsgálat eredményei
alapján, ahol nők kobicisztátot és elvitegravirt tartalmazó kezelést kaptak a terhesség második
és harmadik trimeszterében
Összehasonlítás a Az elvitegravir farmakokinetikai A kobicisztát farmakokinetikai
a a
párosított adatokkal, n paraméterek medián %-os változása paraméterek medián %-os változása
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24 b b b b b 2T/PP, n = 14 ↓ 24% ↓ 8% ↓ 81% ↓ 44% ↓ 28% ↓ 60% b b b b b b 3T/PP, n = 24 ↓ 44% ↓ 28% ↓ 89% ↓ 59% ↓ 38% ↓ 76% 2T = második trimeszter; 3T = harmadik trimeszter; PP =posztpartum a párosított összehasonlítások b P<0,10 posztpartummal összehasonlítva
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az elvitegravir egy in vitro bakteriális mutagenitási vizsgálat (Ames-teszt) során negatívnak bizonyult, valamint 2000 mg/ttkg-os adagig egy in vivo patkány mikronukleusz vizsgálat során is negatív eredményt adott. Egy in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálat során az elvitegravir metabolikus aktivációval negatívnak bizonyult; aktiváció nélkül azonban bizonytalan reakciót figyeltek meg. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a kobicisztát nem volt mutagén vagy klasztogén hatású. Nyulakkal végzett ex vivo és kutyákkal végzett in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a kobicisztát kis mértékben képes megnyújtani a QT-intervallumot, illetve a PR-intervallum enyhe megnyúlását okozhatja, valamint az ajánlott 150 mg-os napi dózis mellett létrejövő humán expozíció legalább 11-szeresét meghaladó koncentrációk mellett csökkentheti a balkamrafunkciót. Egy 35, egészséges egyénnel végzett humán klinikai vizsgálatban a vizsgálat kezdetén, valamint a naponta egyszer 150 mg kobicisztát legalább 15 napig tartó alkalmazását követően készített echokardiogramok nem mutattak klinikailag jelentős változást a balkamrafunkcióban. A patkányokon és nyulakon kobicisztáttal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak a párosodásra, termékenységre, a vemhességre vagy a fötális paraméterekre gyakorolt hatást. Napi 125 mg/ttkg-os dózis mellett azonban a beágyazódást követő vetélés gyakoriságának fokozódását és alacsonyabb magzati testtömeget figyeltek meg patkányok esetében, amely az anyai testtömeg jelentős csökkenésével társult. Az elvitegravirral és kobicisztáttal végzett hosszú távú orális karcinogenicitási vizsgálatok egerek és patkányok esetében nem mutattak semmilyen karcinogén hatást. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló vagy azt meghaladó expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, vese- és csontelváltozásokat, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent csontsűrűség (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. Patkányokon és nyulakon
végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát. Az elvitegravir, kobicisztát és tenofovir-dizoproxil hatóanyagok a környezetben tartósan megmaradnak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Laktóz (monohidrát formájában) Magnézium-sztearát (E572) Mikrokristályos cellulóz (E460) Szilícium-dioxid (E551) Nátrium-lauril-szulfát Filmbevonat Indigókármin alumínium lakk (E132) Makrogol 3350 (E1521) Poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) (E1203) Talkum (E553B) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/13/830/001 EU/1/13/830/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. május 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. április 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.