Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
6 Strimvelis 1-10 × 10 sejt/ml diszperzió infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2.1 Általános leírás
+ + Autológ, CD34 gyel dúsított sejtfrakció, amely humán hematopoetikus ős/progenitor (CD34 ) sejtekből származó, humán adenozin-deamináz (ADA) cDNS-szekvenciát kódoló retrovirális + vektorral transzdukált CD34 sejteket tartalmaz.
2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel
A gyógyszer egy vagy több infúziós zsákba van csomagolva. Az egyes betegspecifikus Strimvelis + infúziós zsákok autológ, CD34 -gyel dúsított sejtfrakciót tartalmaznak, bennük humán + hematopoetikus ős/progenitor (CD34 ) sejtekből származó, humán ADA cDNS-szekvenciát kódoló + retrovirális vektorral transzdukált CD34 sejtekkel. + A készítmény CD34 sejt/ttkg illetve a teljes sejtszám tartalmi mennyiségére vonatkozó információk 6 + az egyes tételek címkéjén kerülnek feltüntetésre. A koncentráció 1-10 × 10 CD34 sejt/ml. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer 0,15 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Diszperzió infúzióhoz. Opálos vagy tiszta, színtelen vagy rózsaszínű sejtdiszperzió.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Strimvelis olyan adenozin-dezamináz-hiány okozta súlyos kombinált immundeficiencia szindrómás (ADA-SCID) betegek kezelésére javallott, akik számára nem áll rendelkezésre alkalmas humán leukocita antigén (HLA) identikus családi őssejtdonor (lásd 4.2 és 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Strimvelis csak speciális transzplantációs központokban, és csak az ADA-SCID betegek + kezelésében és gondozásában, valamint az autológ CD34 ex vivo génterápiás készítmények alkalmazásában jártas orvos által alkalmazható. A Strimvelis csak a betegekkel és/vagy hozzátartozóikkal történt egyeztetés után alkalmazható. A betegeket regisztrálni kell egy kezelés utáni adatbázisban és gondoskodni kell hosszú távú nyomonkövetésükről.
A Strimvelis kizárólag autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont). + 6 + Szükséges olyan CD34 őssejt tartalék, amely legalább 1 × 10 CD34 sejt/kg mennyiséget biztosít. Ezt a Strimvelis-kezelés előtt legalább 3 héttel kell levenni a betegtől. Az őssejteket rescue kezelés céljából kell levenni arra az esetre, ha a készítmény előállítása nem sikerül, a transzplantáció nem sikeres, vagy a kezelést követően elhúzódó csontvelő-aplasia alakul ki. A Strimvelis előállításához szükséges, hogy a beteg képes legyen legalább 4 millió tisztított + + CD34 sejt/kg biztosításához megfelelő CD34 sejteket adni. Az infúzió beadása előtt meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg személyazonossága megfelel a gyógyszer infúziós zsák(ok)on és/vagy tartályon feltüntetett létfontosságú egyedi betegazonosító adatoknak (lásd 4.4 és 6.6 pont). Kezelés előtti kondicionálás A Strimvelis alkalmazása előtt három nappal kezdve, 6 óránként 0,5 mg/ttkg intravénás buszulfánt ajánlott adni két egymást követő napon. Az összesített végső buszulfán-dózis 4 mg/ttkg, amely 8 adag 0,5mg/ttkg dózisból tevődik össze. A buszulfán-plazmaszintet minden nap mérni kell az első dózist követően vérmintasorozatból, megfelelő módszer alkalmazásával. Ha a buszulfán AUC-je meghaladja a 4000 nanogramm/ml×h (947 µmol/l×perc) értéket, a dózist az AUC-érték alapján megfelelő mértékben csökkenteni kell. Premedikáció A Strimvelis infúzió beadása előtt 15-30 perccel intravénás antihisztamin alkalmazása ajánlott. Adagolás 6 + A Strimvelis ajánlott adagolási tartománya 2 és 20 × 10 CD34 sejt/ttkg között van. 6 + + Ha a készítmény 2 × 10 CD34 sejt/ttkg-nál kevesebb CD34 sejtet tartalmaz, az egyéni haszon-kockázat értékelés alapján a kezelőorvosnak el kell döntenie, hogy folytatja-e az alkalmazást. 6 A klinikai vizsgálatok során egy betegnél a kezelés sikertelenségét figyelték meg 2 × 10 + CD34 sejt/ttkg-nál kisebb érték esetében. A Strimvelis-t csak egyetlen alkalommal kell beadni. Különleges betegcsoportok Idősek A gyógyszer nem javasolt 65 évesnél idősebb betegek esetében, és ebben a korcsoportban alkalmazását nem vizsgálták. Vesekárosodás A gyógyszert nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Várhatóan nincs szükség a dózis módosítására. Májkárosodás A gyógyszert nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Várhatóan nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők A Strimvelis biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb, illetve 6 év és 7 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Strimvelis-t kizárólag intravénás infúzió formájában szabad alkalmazni.
Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt Az egészségügyi szakembereknek megfelelő elővigyázatossági intézkedéseket kell tenniük (kesztyű és védőszemüveg viselése) a fertőző ágensek potenciális transzmissziójának elkerülése érdekében. A Strimvelis előkészítésére, a véletlen expozícióra és a Strimvelis ártalmatlanítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban. Szűrővel ellátott transzfúziós szereléket kell alkalmazni. Csak transzfúziós szerelékhez gyártott szűrőket szabad használni a sejtek készítményből történő akaratlan eltávolításának megelőzése céljából. Az infúzió sebessége nem haladhatja meg az 5 ml/ttkg/h értéket. Az alkalmazás időtartama körülbelül 20 perc (lásd 6.6 pont). A beadást követően 50 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó fecskendőt kell használni az infúziós zsák átöblítésére.
4.3 Ellenjavallatok
A készítménnyel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fennálló vagy kórtörténetben szereplő leukemia vagy myelodysplasia. A csontvelő levétele előtti pozitív teszteredmény humán immundeficiencia (HIV) vírusra vagy bármely más, az emberi szövetekről és sejtekről szóló Európai Uniós hatályos irányelvben felsorolt, átvihető fertőző kórokozóra. Korábban végzett génterápia.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerekre vonatkozó nyomonkövetési szabályokat kell alkalmazni. A nyomonkövetés biztosítása érdekében a termék nevét, a gyártási tétel számát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni. Autológ alkalmazás A Strimvelis kizárólag autológ alkalmazásra szolgál és sohasem adható más betegnek, csak az + eredeti CD34 sejtdonornak. Az inszerciós onkogenezis kockázata Egyetlen T-sejtes limfoid leukémia esetet jelentettek ADA-SCID-ben szenvedő gyermekeknél a Strimvelis kezelés után 4,7 évvel (lásd 4.8. pont). Ajánlott a betegek tartós, rendszeres, legalább évenként végzett ellenőrzése a Strimvelis-kezelést követő első 11 éven át, majd a 13. és 15. évben, benne teljes és kvalitatív vérképvizsgálattal, valamint a biokémiai paraméterek és pajzsmirigyserkentő hormon szintjének mérésével. Általános figyelmeztetések A Strimvelis-kezelés ADA-SCID-re kifejtett hosszú távú hatásai és a terápiás válasz tartóssága nem ismert (lásd 5.1 pont). Az ADA-SCID nem immunológiai manifesztációi nem feltétlenül reagálnak a Strimvelis-kezelésre.
Bőrpapilloma és kóros szérumfehérje elektroforézis eseteket, valamint egy-egy esetben lipofibromát, pulmonális térfoglalást és csökkent T-sejt V béta repertoárt jelentettek. A készítmény alkalmazásával fennálló ok-okozati összefüggés nem igazolt. Egyes esetekben a beteg a készítmény előállításával kapcsolatos problémák miatt nem részesülhet Strimvelis-kezelésben. Miután értesül erről, a kezelőorvosnak ennek megfelelően esetlegesen módosítania kell a beteg kezelési programját (például befejezni a buszulfán kondicionálást és/vagy alkalmazni az őssejt tartalék-kezelést, ha szükséges). Figyelembe kell venni a mobilizációhoz és a myeloablativ kondicionáláshoz alkalmazott szerek figyelmeztetéseit és óvintézkedéseit. Immunreaktiváció A klinikai vizsgálatok során, a Strimvelis-kezelést követően javult a T-limfocita (CD3+) és NK (CD56+) sejtszám. A génterápia után 3 évvel megfigyelt középértékek a normáltartomány alatt voltak. Ajánlott a folyamatos utánkövetés. A centrális vénás katéterek (CVC-k) használatával kapcsolatban jelentettek nemkívánatos eseményeket (például súlyos CVC-fertőzéseket és az eszközben kialakult thrombosist). A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a potenciális katéterrel kapcsolatos események vonatkozásában. Túlérzékenységi és infúziós reakciók A Strimvelis-t óvatosan kell alkalmazni aminoglikozidokra, illetve szarvasmarha szérum albuminra túlérzékeny betegeknél. Sikertelen kitapadás (engraftment) Egyes esetekben a Strimvelis-kezelés sikertelennek bizonyult. Néhány beteg esetében a hosszú távú enzimpótló terápiát kellett tovább folytatni és/vagy őssejtbeültetést kellett végezni (lásd 5.1 pont). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a súlyos és opportunista fertőzések megjelenését, az immunrekonstitúciós paramétereket és a helyettesítő intravénás immunglobulin (IVIG) szükségességét. Megfelelő válasz elmaradása esetén egyéb ADA-SCID-kezelést ajánlott bevezetni orvosi ellenőrzés mellett. Fertőző ágensek átvitele Fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kismértékű kockázata. A Strimvelis-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után ellenőrizniük kell a betegeken a fertőzések jeleinek és tüneteinek kialakulását, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell. Autoimmunitás és immunogenicitás A betegeknél autoimmunitás alakulhat ki. A Strimvelis-kezelésben részesült betegek 67%-a (18-ból
- esetében vagy autoimmun antitesteket vagy más manifesztációkat (például autoimmun
thrombocytopeniát, autoimmun aplastikus anaemiát, autoimmun hepatitist, illetve Guillain–Barrészindrómát) figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ajánlott a klinikai autoimmunitás rendszeres ellenőrzése. A Strimvelis-kezeléssel kapcsolatban nem végeztek immunogenicitási vizsgálatot. A 6 hónaposnál fiatalabb és a 6 év és 7 hónaposnál idősebb betegek kezelése A Strimvelis-t 6 év 7 hónaposnál idősebb, valamint 6 hónaposnál fiatalabb betegeknél óvatosan kell alkalmazni, mert ezekben az életkortartományokban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. + Idősebb betegek jellemzően kevésbé képesek nagy koncentrációjú CD34 -sejt adására, amely azt jelentheti, hogy idősebb betegeknél a kezelés nem lehetséges. A Strimvelis alkalmazását követő
sikeres T-sejt-termelést feltehetően befolyásolja a maradék thymus-funkció, amely idősebb gyermekeknél alacsonyabb szintű lehet. A Strimvelis alkalmazását gondosan mérlegelni kell a korábban vizsgáltnál idősebb betegeknél, és csak olyan alkalmakra szabad fenntartani, amelyeknél minden más számításba jövő kezelési lehetőség kimerült. Szerológiai vizsgálatok A csontvelő levétele előtt minden beteget tesztelni kell HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV és HCV vírusokra, valamint Mycoplasmára, hogy a sejtek forrásául szolgáló anyag biztosan elfogadható legyen a Strimvelis előállítására. A korábban hepatitis C-re pozitívnak bizonyuló betegek kezelhetők Strimvelis-szel, amennyiben a ≤15 nemzetközi egység/ml számszerűsíthető határértékű nukleinsavvizsgálattal nem igazolható aktív fertőzés. A hepatitis C-kezelés befejezését követően legalább négy héten át legkevesebb 3 egymás utáni alkalommal kapott negatív teszteredmény szükséges, illetve a legutolsó vizsgálat nem több, mint 3 nappal a sejtlevétel előtt kell történjen. Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció A Strimvelis-kezelésben részesült betegek a jövőben már nem adhatnak vért és nem lehetnek szerv-, szövet-, illetve sejttranszplantációs donorok. Ez az információ szerepel a Betegkártyán is. A Strimvelis beadását követően A II. szintű minőségellenőrzési eredmények csak a készítmény beadása után válnak elérhetővé. Ha klinikailag releváns minőségi problémákat észlelnek a Strimvelis beadása után (például specifikáción kívül eső eredményeket), értesítik a kezelőorvost. Az orvosnak a szükségletnek megfelelően rendszeres ellenőrzés alatt kell tartania és/vagy kezelnie kell a beteget. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 42–137 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2–7%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. A Strimvelis esetében nem várható kölcsönhatás a máj citokróm P450 enzimcsaláddal vagy gyógyszertranszporterekkel. Élő vakcinák Nem vizsgálták az élő vírusvakcinával történő immunizálás biztonságosságát Strimvelis-kezelés alatt vagy azt követően. Élő vírusvakcinával történő oltás a mieloablatív kondicionálás kezdetét megelőző 6 hétben és a Strimvelis-kezelést követően a hematológiai státusz normalizálódásig nem ajánlott.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Mivel a Strimvelis nem felnőttek kezelésére szolgál, nem állnak rendelkezésre humán adatok a terhesség, illetve a szoptatás alatti alkalmazásról, valamint nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon sem. A termékenységet illetően olvassa el a mieloablatív kondicionáló készítmény alkalmazási előírását. Megjegyzendő, hogy a kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a beteg szüleit/gondozóit a spermatogoniális őssejtek vagy a petefészekszövet fagyasztva tárolásának lehetőségeiről.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
A Strimvelis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Strimvelis biztonságosságát 33 beteg esetében értékelték, akik közül 22 beteget a klinikai fejlesztési program keretében, 11 beteget kereskedelmi forgalomban alkalmazott gyógyszerrel kezeltek, átlagosan 12 éves utánkövetési időtartammal a klinikai vizsgálatokban kezelt betegek esetében és 1,5 éves időtartammal a kereskedelmi forgalomban alkalmazott gyógyszerrel kezelt betegek esetében. Tekintettel a kis betegpopulációra és a kohorszok méretére, az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások lehet, hogy nem nyújtanak teljes képet ezen események jellegéről és gyakoriságáról. A súlyos mellékhatások közé tartoznak a T-sejtes limfoid leukémia és az autoimmun betegségek (például autoimmun hemolitikus anaemia, autoimmun aplastikus anaemia, autoimmun hepatitis, autoimmun thrombocytopenia és Guillain–Barré-szindróma). A leggyakrabban jelentett mellékhatás a láz volt. A nemkívánatos események táblázatos felsorolása A nemkívánatos események a MedDRA szervrendszer osztályok és gyakoriságok szerint kerülnek felsorolásra. Az alkalmazott gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10) és gyakori(1/100 – <1/10). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások felsorolása súlyosság szerinti csökkenő sorrendben történt.
Szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori
a Vérképzőszervi és Anaemia Autoimmun haemolytikus a anaemia, autoimmun
nyirokrendszeri betegségek és Neutropenia
tünetek aplastikus anaemia, autoimmun thrombocytopenia Endokrin betegségek és tünetek Hypothyreosis Autoimmun thyreoiditis
| Jó-, rosszindulatú és nem | T-sejtes típusú akut |
| meghatározott daganatok | leukémia |
| Idegrendszeri betegségek és | Guillain–Barré-szindróma |
tünetek
a
Érbetegségek és tünetek Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és Asthma, allergiás rhinitis
mediastinalis betegségek és
tünetek
Máj- és epebetegségek, illetve Autoimmun hepatitis
tünetek
A bőr és a bőr alatti szövet Atopiás dermatitis,
betegségei és tünetei eczema
Általános tünetek, az alkalmazás Láz
helyén fellépő reakciók
Laboratóriumi és egyéb Emelkedett májenzim Antineutrophil a vizsgálatok eredményei értékek , antinuclearis cytoplasma antitest antitest (ANA) pozitivitás pozitivitás, simaizom antitest pozitivitás a A buszulfán kondicionálással potenciálisan összefüggésben állónak tekintett mellékhatások Egyes kiválasztott mellékhatások leírása T-sejtes limfoid leukémia miatti inszerciós onkogenezis A Strimvelis-szel kezelt ADA-SCID-ben szenvedő 33 beteg közül egyetlen T-sejtes limfoid leukémia esetet jelentettek egyetlen, gyermeknél (gyakoriság: 3%). Ez az esemény a Strimvelis-szel történt kezelés után 4,7 évvel fordult elő. A retrovírusos integrációs hely (RIS) elemzése egyetlen, az LMO2 géntől, az ismert onkogéntől 40 kb-nál felfelé elhelyezkedő egyetlen domináns klónt azonosított ≥98%-os abundenciával. Immunrekonstitúció A táblázatban lévő összes észlelt mellékhatást (eltekintve a buszulfánnal potenciális összefüggésben lévőktől) jellegük és időbeli megjelenésük alapján az immunrekonstitúcióval kapcsolatban állónak tekintik. Ezeket az autoimmun mellékhatásokat génterápián túlesett betegeknél jelentették. Többségüket az utánkövetési időszak 3. hónapja és 3. éve között jelentették, és önmaguktól rendeződtek, kivéve a hypothyreosist és a pozitív ANA-teszteket. Ezenkívül a táblázatban szereplő allergiával összefüggő mellékhatásokat az utánkövetési időszak 3. hónapja és 3. éve között jelentették. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok a Strimvelis túladagolására vonatkozóan.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, egyéb immunstimulánsok, ATC-kód: L03AX Hatásmechanizmus + Az infúzió beadását követően a CD34 sejtek megtapadnak a csontvelőben, ahol repopulálják a vérképzőrendszert olyan sejtekkel, amelyek farmakológiailag aktív mennyiségben expresszálják az ADA enzimet. A betegben történő sikeres megtapadást követően a készítmény hatása várhatóan élethosszig fog tartani. Farmakodinámiás hatások A mérföldkő jelentőségű vizsgálatban részt vevő betegek körében a genetikailag módosított sejtek százalékos arányának középértéke a perifériás vérben egy évvel a kezelést követően a CD19+ sejtek esetében 28% (tartomány: 6%-92%), a CD3+ sejtek esetében 73% (tartomány: 20%-100%) volt, míg 3 évvel a kezelést követően a CD19+ sejtek esetében 30% (tartomány: 8%-101%), a CD3+ sejtek esetében és 67% (tartomány: 39%-82%) volt. A hosszú távú utánkövetésben részt vevő betegek körében a 8. évben a perifériás vérben mért, genetikailag módosult sejtek százalékos arányának + + medián értéke a CD19 -sejtek esetében 97% (tartomány: 1%–101%), a CD3 -sejtek esetében 101% (tartomány: 1%–101%) volt. A transzgén jelenléte fokozott ADA expressziót eredményez. Egy évvel a kezelés után az ADA (mononukleáris sejt adenozin deamináz) aktivitás középértéke a perifériás vér limfocitákban 181,2 nmol/h/mg protein (tartomány: 42,1-1678,2), szemben a kiindulási 80,6 nmol/h/mg protein középértékkel (tartomány: 30,5-92,3). Az ADA aktivitás a 8 éves utánkövetés időtartama alatt emelkedett szinten maradt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ADA-SCID-ben szenvedő 18 beteg mind Strimvelis-kezelést kapott egy nyílt elrendezésű, a mérföldkő jelentőségű vizsgálat (AD1115611; N=12), két korai nyílt elrendezésű vizsgálat (AD1117054 / AD1117056; N73) és egy kivételes gyógyszerhasználati program (compassionate use) 6 6 (AD1117064; N=3) keretében. A vizsgálatok a Strimvelis hatásosságát 0,9 × 10 – 18,2 × 10 + CD34 sejt/kg tartományban értékelték. Az összes beteg buszulfán kondicionálásban részesült a + génterápia előtt, többségében 4 mg/ttkg összdózissal intravénásan, a CD34 infúziót megelőzően 2 egymást követő napon át. Négy beteg részesült korábban sikertelen őssejt transzplantációban haploidentikus donortól, és a 18-ból 15 beteg kapott előzetesen enzimpótló kezelést polietilénglikollal módosított szarvasmarha adenozin-deaminázzal (PEG-ADA). A korábban PEG-ADA-kezelésben részesült betegeknél ezt a kezelést 10-22 nappal a Strimvelis-kezelés előtt befejezték. Az életkor középértéke a programban 1,7 év volt (tartomány: 0,5–6,1 év). A betegek 61%-a volt fiúgyermek. A fehér bőrűek aránya 83% (56% kaukázusi/európai és 28% arab/észak-afrikai származású), az afrikai amerikai/afrikai származásúaké 11%, míg az ázsiaiaké 6% volt.
A mérföldkő jelentőségű vizsgálatban kezelt betegek A Strimvelis hatásosságát egy 3 éves, nyílt elrendezésű, prospektív vizsgálatban értékelték olyan gyermekeknél, akiknek nem volt HLA-identikus őssejtdonor testvérük, és vagy nem reagáltak megfelelően a PEG-ADA-ra, vagy intoleranciát mutattak, vagy nem volt számukra hozzáférhető a kezelés. A mérföldkő jelentőségű vizsgálatban kezelt betegek a kezelés után három évvel észlelt eredményeit az 1. táblázat ismerteti. A Strimvelis-kezelés a kezelés után 3 évvel 100%-os túlélési rátát, csökkent súlyos fertőzési rátát és emelkedett T-limfocita (CD3+) rátát eredményezett, továbbá az összes betegnél a kezelés utáni vörösvértest deoxiadenozin-nukleotid (RBC dAXP) szintek a patológiás értékek (>100 mmol/ml) alatt voltak.
1. táblázat: Az ITT (Intent To Treat – beválasztás szerinti) populáció mérföldkő jelentőségű
vizsgálatban kezelt betegek eredményei 3 évvel a kezelést követően*
Végpont Kiindulási 3. év/3 évvel a
érték/kezelés előtti kezelést követően
a
érték
Túlélés n Nem értelmezhető 12 % 100% Súlyos fertőzések n 12 12
c Súlyos fertőzések aránya/személy-év a 1,10 (0,68-1,46) 0,38 (0,21-0,65) megfigyelés ideje alatt (95%-os konfidencia intervallum)
6 T-lymphocyta (×10 /l) n 11 11 középérték (tartomány) 88,0 (19-2718) 828,0 (309-2458) A <100 nmol/ml vénás RBC dAXP értékkel bíró betegek %-os aránya a Strimvelis-kezelés után
e n Nem értelmezhető 11 % 100%
* Egy beteg PEG-ADA-kezelés (≥3 hónapos) vagy hemopoetikus őssejt transzplantáció után gyűjtött adatait is beleértve
a Súlyos fertőzésekre a teljes kezelés előtti időszak (retrospektíven gyűjtve), továbbá a kiindulási vizsgálat során gyűjtött T-lymphocyta adatok alapján. A 10-es számú betegnél nem állt rendelkezésre a T-lymphocyta kiindulási érték.
b A túlélésre és a súlyos fertőzésekre a kezelés utáni 3 éves időszak, valamint a 3. éves vizsgálat során gyűjtött T-lymphocyta és dAXP adatok alapján. A 8-as számú beteg kikerült a vizsgálatból a 3. éves vizsgálat előtt, ezért nem állt rendelkezésre a T-lymphocyta és dAXP adata.
c Súlyos fertőzéseknek számítanak azok, amelyek hospitalizációt, vagy annak meghosszabbítását igénylik. A génterápiát közvetlenül követő 3 hónapos hospitalizációt kizárták a számításból.
d dAXP=dAMP+dADP+dATP. A dAXP eredmények azon betegek százalékos arányának reszponderanalízisén alapulnak, akiknél a génterápiás kezelés után az adekvát metabolikus detoxifikáció kritériuma teljesült, emiatt a kiindulási érték nem értelmezhető.
e A kiinduláskor 11-ből 9 (87%) betegnél volt a dAXP értéke <100 nmol/ml. Ezen betegek mindegyike kapott korábban PEG-ADA-t. T-sejt-funkció: a mérföldkő jelentőségű vizsgálatban kezelt betegeknél 1 évvel a génterápia után T-sejt proliferációt igazoltak anti-CD3 antitestekkel (62 629 cpm-es középérték, tartomány: 4531-252 173), illetve fitohemaglutininnal végzett stimulációra (140 642 cpm-es középérték,
tartomány: 11119-505 607), és ezek a válaszok a 3. évben is fennmaradtak. A működőképes T-sejtek képződésére további támogató bizonyítékot szolgáltattak azok az eredmények, amelyek szerint a TREC (T-sejt-receptor-excíziós cirkuláris darabok) értékek a perifériás vérlimfocitákban a kiindulási érték fölé emelkedtek (középérték 141, tartomány: 56-1542 DNS kópia/100 ng) a kezelést követő
- évben, amely fennmaradt a 3. évben is, továbbá, hogy az összes betegnél a génterápiát követő egy
vagy több időpontban poliklonális V-béta láncok jelenlétét igazolták. B-sejt-funkció: a mérföldkő jelentőségű vizsgálatban kezelt összes 12 beteg a szűrés időpontjában intravénás immunglobulin (IVIG) terápiában részesült. Hét beteg (58%) hagyta abba az IVIG alkalmazását a génterápiát követő 0-3 éves utánkövetési időszak során. Hosszú időtartamú utánkövetés A túlélési ráta a mérföldkő jelentőségű vizsgálatban részt vevő 12 betegnél, valamint az integrált analízisbe bevont 18 betegnél is 100%-os volt, körülbelül 12 éves átlagos utánkövetési időtartam mellett. Ebben a mérföldkő jelentőségű vizsgálat populációjában a beavatkozásmentes túlélési idő (definíciója: olyan túlélési idő, amelynek során nem volt szükség hosszú időtartamú (≥3 hónapos) újbóli PEG-ADA-kezelésre vagy csontvelő transzplantációra) 92%-os volt (12 beteg közül 11) [az integrált populáció esetében 82% (17 beteg közül 14)]. Egy, a pilot vizsgálatban kezelt betegnél nem voltak adatok a PEG-ADA újbóli adásáról, ezért nem került az integrált populáció beavatkozásmentes túlélési adatai közé. Hosszú időtartamú (három hónapnál hosszabb, folyamatos) PEG-ADA-kezelésben három beteg részesült, ezek közül kettőnél később identikus testvér őssejtátültetést végeztek, és egy beteg krónikus PEG-ADA-kezelésen maradt. Egy másik betegnél autoimmun folyamat miatt átmenetileg kellett alkalmazni PEG-ADA-t (lásd 4.4 pont). A mérföldkő jelentőségű vizsgálatban kezelt és a hosszú távú utánkövetésben (long-term follow-up, LTFU) részt vevő betegek körében a súlyos fertőzések rátája a teljes utánkövetési időszakban csökkent (2. táblázat).
2. táblázat: A súlyos fertőzések kumulatív rátája személy-évenkénti expozícióra vonatkoztatva,
éves lebontásban (kombinált mérföldkő jelentőségű és LTFU ITT vizsgálati populáció)*
Kezelés Kezelés után előtt Időtartam n/a 3 hónap 2. év 3. év 4. év 5. év 6. év 7. év 8. év
- 1 év végéig végéig végéig végéig végéig végéig végéig
Betegek 17 17 17 17 16 15 15 15 15 száma Súlyos 40 11 18 18 20 20 21 21 21 fertőzések száma Súlyos 1,08 0,73 0,56 0,35 0,30 0,24 0,22 0,19 0,17 fertőzések rátája betegévenként
- Kizárva egy, az 1. pilot vizsgálatban részt vevő beteg adatait, akit a génterápiát követő 13. évig nem követtek
nyomon. n/a – nem értelmezhető.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Strimvelis egy autológ sejtterápia. A Strimvelis olyan jellegű készítmény, melynél a hagyományos farmakokinetikai, felszívódási, megoszlási, metabolizmusra vonatkozó és eliminációs vizsgálatok nem értelmezhetők.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Reproduktív és fejlődési vizsgálatokat nem végeztek. + Egy 4 hónapos biodisztribúciós vizsgálatot végeztek egereken. A CD34 sejtek egészséges humán köldökzsinórvérből származtak, amelyet a Strimvelis előállításához használt vektorral transzdukáltak és intravénásan beadtak a buszulfánnal kondicionált egereknek. Az egerek többsége a vizsgálat végén a vérképző rendszer rekonstitúcióját mutatta. A vérképzésben szerepet nem játszó szervekben is kimutatták a humán sejtek és vektor szekvenciák alacsony szintjét, amely összhangban volt a transzdukált humán sejteket tartalmazó vér jelenlétével. Nem észleltek mellékhatást a túlélésre, a hematológiai paraméterekre, illetve a fő szervek hisztopatológiájára, leszámítva a testtömegcsökkenést és a here-, valamint petefészek-atrophiát, amely összhangban volt a buszulfán alkalmazásával. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek, mert nem állt rendelkezésre megfelelő állatmodell a Strimvelis tumorigén potenciáljának értékelésére, a transzdukált sejtek egerekben történő tartós megtapadásra való képtelensége miatt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-klorid.
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszert nem szabad keverni más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
24 óra A hűtött állapot megszűnését követően legfeljebb 90 perc (15 °C–25 °C).
6.4 Különleges tárolási előírások
Mindaddig hűtve (2 °C–8 C) tárolja, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre. Szobahőmérsékleten (15 °C–25 °C) történő szállítást követően ne hűtse le újra (2 °C–8 °C).
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
50 ml-es etilén-vinilacetát (EVA) infúziós zsák luer spike csatlakozóval és luer lock védősapkával, többször használatos külső tartályban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt Az egészségügyi szakembereknek megfelelő elővigyázatossági intézkedéseket kell tenniük (kesztyű és védőszemüveg viselése) a fertőző betegségek potenciális átadásának elkerülése érdekében.
A Strimvelis-t közvetlenül abba az egészségügyi intézménybe szállítják, ahol az infúzió beadásra kerül. Az infúziós zsákot/zsákokat egy zárt külső tartályba helyezik. A zsákokat a külső tartályban kell tárolni mindaddig, amíg nem kerülnek felhasználásra. A Strimvelis kizárólag autológ felhasználásra szolgál. Az infúzió beadása előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg személyazonossága megfelel-e a Strimvelis infúziós zsák(ok)on és/vagy tartályon feltüntetett alapvető egyedi betegazonosító adatoknak. A fémkazettából való óvatos eltávolítás után szobahőmérsékleten (15 °C–25 C) melegítse fel az infúziós tasakot a bontatlan, lezárt tasakban, lamináris áramlású biztonsági fülkében legalább 7 percig. Gyengéden rázogassa az infúziós zsákot, hogy újból diszpergálódjanak a sejtaggregátumok, majd a beadásnál használjon szűrővel ellátott transzfúziós szereléket a megmaradt sejtaggregátumok eltávolítására. Óvintézkedések a gyógyszer megsemmisítése előtt Be kell tartani az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi szabályokat a fel nem használt gyógyszerek vagy a hulladékanyagok kezelése során. A Strimvelis-szel érintkezésbe került anyagokat (szilárd és folyékony hulladékokat) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni, az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi szabályoknak megfelelően. Véletlen expozíció Kerülni kell a Strimvelis-szel történő véletlen expozíciót. Véletlen expozíció esetén az emberi eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi szabályokat kell követni, amelyek többek között a szennyeződött bőr lemosását és a szennyezett ruhadarabok eltávolítását jelenti. A Strimvelis-szel esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel kell fertőtleníteni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Fondazione Telethon ETS Via Varese 16/B 00185 Rome Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/16/1097/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. március 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. április 30.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.