Suboxone 16 mg/4 mg nyelvalatti tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta Suboxone 16 mg/4 mg nyelvalatti tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta 2 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 0,5 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Egy nyelvalatti tabletta 42 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta 8 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 2 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Egy nyelvalatti tabletta 168 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Suboxone 16 mg/4 mg nyelvalatti film 16 mg buprenorfint (hidroklorid formájában) és 4 mg naloxont (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Egy nyelvalatti tabletta 156,64 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Nyelvalatti tabletta Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta Fehér, hatszögletű, mindkét oldalán domború felületű 6,5 mm-es tabletta, egyik oldalán mélynyomású „N2” jelöléssel ellátva. Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta Fehér, hatszögletű, mindkét oldalán domború felületű 11 mm-es tabletta, egyik oldalán mélynyomású „N8” jelöléssel ellátva. Suboxone 16 mg/4 mg nyelvalatti tabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű 10,5 mm-es tabletta, egyik oldalán mélynyomású „N16” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az opioidkábítószer-függőség szubsztitúciós kezelése orvosi, szociális és pszichológiai terápia keretében. A naloxon összetevő célja az intravénás visszaélés megakadályozása. A Suboxone alkalmazása olyan felnőtteknél és 15 évesnél idősebb serdülőknél javallott, akik beleegyeztek függőségük kezelésébe.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést opiátfüggőség/-hozzászokás kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. Az indukció előtt szükséges óvintézkedések A kezelés elkezdése előtt figyelembe kell venni az opioidfüggőség típusát (azaz tartós vagy rövid hatású opioid), az utolsó opioidhasználat óta eltelt időt és az opioidfüggőség fokát. A megvonás kiváltásának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon vagy csak buprenorfin indukciót akkor kell elkezdeni, ha a megvonás objektív és egyértelmű tünetei (pl. a validált Klinikai opioidmegvonási skálán (COWS) enyhétől közepesig terjedő megvonást igazoló pontszám) fennállnak. o A heroin- vagy rövid hatású opioidfüggő betegek esetében az első buprenorfin/naloxon dózist a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 6 órával az utolsó opioidhasználat után kell bevenni. o Metadont kapó betegek esetében a buprenorfin/naloxon‑terápia elkezdése előtt a metadon dózisát maximum 30 mg/napra kell csökkenteni. A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor figyelembe kell venni a metadon hosszú felezési idejét. Az első buprenorfin/naloxon dózist csak a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 24 órával az utolsó metadon-használat után kell bevenni. Metadonfüggő betegeknél a buprenorfin felgyorsíthatja a megvonási tünetek megjelenését. Adagolás Kezdő kezelés (indukció) A felnőttek és 15 évesnél idősebb serdülők esetében javasolt kezdő dózis 4 mg/1 mg, amely az 1. napon 12 mg/3 mg-os maximális dózis eléréséig ismételhető a nemkívánatos megvonási tünetek minimalizálása és a beteg kezelésben való együttműködésének megtartása érdekében. A kezelés megkezdése alatt az adagolás napi rendszerességű ellenőrzése ajánlott a dózis megfelelő nyelvalatti elhelyezésének biztosítása és a beteg kezelésre adott reakciójának megfigyelése érdekében, ami a dózis hatékony beállítását célozza, a klinikai hatásnak megfelelően. Az adagolás stabilizálása és fenntartó terápia Az 1. napi kezdő kezelést követően a beteg klinikai és pszichés állapotának újraértékelése alapján gyorsan olyan stabil, megfelelő fenntartó dózist kell beállítani, amely biztosítja a beteg kezelésben való együttműködését és gátolja az opioid-megvonási hatásokat. A maximális egyszeri napi adag nem haladhatja meg a 24 mg buprenorfint. A fenntartó terápia során szükség lehet a beteg adagjának időnkénti újrastabilizálására, és új fenntartó dózis beállítására a beteg változó igényeinek megfelelően. Naponkéntinél ritkább adagolás Kielégítő stabilizálódást követően a Suboxone adagolásának gyakorisága másnaponkénti adagolásra csökkenthető az egyénileg beállított napi dózis kétszeresével. Például, ha a beteg napi 8 mg/2 mg-os stabil napi adagot kap, minden második napon kaphat 16 mg/4 mg-ot, míg a köztes napokon nem történik gyógyszeradagolás. Egyes betegeknél kielégítő stabilizálódást követően a Suboxone adagolásának gyakorisága heti 3-ra csökkenthető (például hétfőn, szerdán és pénteken). A hétfői és szerdai dózis az egyénileg beállított napi dózis kétszerese, a pénteki dózis pedig az egyénileg beállított napi dózis háromszorosa kell, hogy legyen, míg a közbeeső napokon nincs adagolás. Azonban az egy napon beadott adag nem haladhatja meg a 24 mg-ot. Azok a betegek, akiknél a beállított napi dózis meghaladja a 8 mg-ot, ezt az adagolási rendet nem fogják megfelelőnek találni. Gyógyszermegvonás Kielégítő stabilizációt követően, és ha a beteg beleegyezik, a dózis fokozatosan csökkenthető egy alacsonyabb fenntartó dózisra, kedvező esetben pedig a kezelés leállítható. A nyelvalatti tabletta elérhető 2 mg/0,5 mg-os és 8 mg/2 mg-os hatáserősségei lehetővé teszik a dózis fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknek esetleg alacsonyabb buprenorfin-dózisra van szükségük, a 0,4 mg-os buprenorfin nyelvalatti tabletta alkalmazható. A gyógyszer megvonását követően a betegeket a visszaesés lehetősége miatt monitorozni kell.

Váltás a buprenorfin és a buprenorfin/naloxon alkalmazása között Sublingualisan alkalmazva a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin hasonló klinikai hatásokkal rendelkezik és felcserélhető, ugyanakkor a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin közötti váltás előtt a gyógyszert felíró orvosnak és a betegnek egyeztetnie kell a változtatásról, és a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítása válna szükségessé. Váltás a nyelvalatti tabletta és a film között (ha vonatkozik) Azoknál a betegeknél, akiknél a Suboxone nyelvalatti tabletta és a Suboxone film alkalmazása között váltanak, a korábban alkalmazott gyógyszerével azonos adaggal kell kezdeni a kezelést. Ugyanakkor a gyógyszerváltáskor szükség lehet az adag módosítására. A Suboxone film Suboxone nyelvalatti tablettához viszonyított potenciálisan nagyobb mértékű biohasznosulása miatt a nyelvalatti tablettáról a film alkalmazására váltó betegeket monitorozni kell a túladagolás lehetősége miatt. A film alkalmazásáról a nyelvalatti tablettára váltó betegeket a megvonás, illetve az aluldozírozás egyéb jelei tekintetében kell monitorozni. Klinikai vizsgálatokban a Suboxone film farmakokinetikája nem bizonyult következetesen hasonlónak a Suboxone nyelvalatti tabletta, valamint a kombinációk azonos hatáserősségeihez viszonyítva (lásd 5.2 pont). A Suboxone film és a Suboxone nyelvalatti tabletta közötti váltáskor a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítására lenne szükség. Különböző gyógyszerformák kombinálása vagy a film és a nyelvalatti tabletta gyógyszerformák váltogatása nem javasolt. Különleges betegcsoportok Idősek A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 65 év fölötti betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Májkárosodás Mivel a buprenorfin/naloxon farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél megváltozhat, enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis és óvatos dózistitrálás javasolt. A buprenorfin/naloxon súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a buprenorfin/naloxon dózis módosítása. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén fokozott körültekintés javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az orvosnak figyelmeztetnie kell a beteget, hogy a gyógyszer alkalmazásának egyetlen hatékony és biztonságos módja a nyelvalatti alkalmazás (lásd 4.4 pont). A tablettát a teljes feloldódásig a nyelv alá kell helyezni. A beteg ne nyeljen le, illetve ne fogyasszon ételt és italt, amíg a tabletta teljesen fel nem oldódott. Az adag összeállítható több, különböző hatáserősségű Suboxone tablettából, amelyek bevehetők mind egyszerre, vagy két részletre elosztva. Az adag második részletét közvetlenül az első részlet feloldódása után kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; Súlyos légzési elégtelenség;

Súlyos májkárosodás; Akut alkoholizmus vagy delirium tremens; Opioid-antagonisták (naltrexon, nalmefen) együttes adagolása alkohol- vagy opioidfüggőség kezelésére.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió Az egyéb legális vagy tiltott opioidokhoz hasonlóan a buprenorfin esetében is előfordulhat helytelen alkalmazás és visszaélés. A helytelen alkalmazás és a visszaélés kockázatai közé tartoznak a túladagolás, a vér útján terjedő vírusfertőzések vagy a lokalizált és szisztémás fertőzések terjedése, a légzésdepresszió és a májkárosodás. Ha nem a kezelt beteg, hanem egy másik személy visszaél a buprenorfinnal, az a buprenorfint, mint elsődleges szerrel való visszaélést használó gyógyszerfüggők megjelenésének kockázatát hordozza magában, ami akkor valósul meg, ha a gyógyszert a beteg illegális felhasználás céljából terjeszti, vagy ha nem történnek megfelelő óvintézkedések a gyógyszerlopás megakadályozása érdekében. A buprenorfinnal/naloxonnal végzett szuboptimális kezelés gyógyszerrel való visszaélést válthat ki a betegnél, és túladagoláshoz vagy a kezelés abbahagyásához vezethet. Az a beteg, aki a szükségesnél kisebb dózisú buprenorfint/naloxont kap, opiodokkal, alkohollal vagy egyéb szedato-hipnotikumokkal, például benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezéssel válaszolhat a nem szűnő elvonási tünetekre. A helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió kockázatának minimalizálása érdekében a buprenorfin felírásakor és kiadásakor megfelelő óvintézkedésekről kell gondoskodni, például kerülni kell a kezelés korai szakaszában a többszörös utánpótlás felírását, és a klinikai állapot monitorozása szükséges a beteg igényeinek megfelelő gyakoriságú kontrollvizsgálatok során. A Suboxone-ban a buprenorfin naloxonnal való kombinálásának célja a buprenorfin helytelen alkalmazásának és a szerrel való visszaélésnek a megakadályozása. A Suboxone helytelen, visszaélésszerű intravénás és intranasalis alkalmazása kevésbé valószínű, mint az önmagában alkalmazott buprenorfin esetében, mivel a gyógyszerben található naloxon megvonási tüneteket válthat ki heroin-, metadon- vagy egyéb opioidagonista-függő személyeknél. Alvással kapcsolatos légzészavarok Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (CSA), vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioiddózis csökkentése. Légzésdepresszió Számos, légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az alkalmazási előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is jelentettek. Ha olyan, nem opioidfüggő személy kap buprenorfint, akinél az opioid hatásokkal szemben nem alakult ki tolerancia, potenciálisan végzetes légzésdepresszió léphet fel. A gyógyszer óvatosan alkalmazható asztmás vagy légzési elégtelenségben (például krónikus obstruktív tüdőbetegségben, cor pulmonaléban, a légzési rezerv csökkenésében, hypoxiában, hypercapniában, előzetesen fennálló légzésdepresszióban vagy kyphoscoliosisban [gerincferdülés okozta esetleges nehézlégzés]) szenvedő betegeknél. A véletlenül vagy szándékosan lenyelt buprenorfin/naloxon súlyos, potenciálisan halálos légzésdepressziót okozhat gyermekeknél és függőségben nem szenvedő felnőtteknél. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a buborékcsomagolást biztonságos helyen tárolják, ne nyissák ki előre, ne hagyják gyermekek és más családtagok előtt, és ne vegyék be a gyógyszert gyermekek előtt. A gyógyszer véletlen lenyelése vagy lenyelésének gyanúja esetén azonnal mentőt kell hívni.

Központi idegrendszeri depresszió A buprenorfin/naloxon álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal (pl. benzodiazepinekkel, nyugtatókkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal) együtt alkalmazva; lásd 4.5 és 4.7 pont). Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazásának kockázata A buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírása olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a nyugtató hatású gyógyszerből a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Szerotonin-szindróma A Suboxone és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavételgátlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Dependencia A buprenorfin a µ (mű)-opiátreceptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioidtípusú dependenciát okoz. Állatkísérletek és klinikai tapasztalatok igazolták, hogy a buprenorfin okozhat függőséget, de a teljes agonistáknál (pl. a morfinnál) kisebb mértékben. A kezelés hirtelen leállítása nem javasolt, mivel ez megvonási szindrómához vezethet, mely lehet akár késleltetett is. Hepatitis és májbetegségek Akut májkárosodás eseteit jelentették opioiddependens kábítószerfüggőknél a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatásokról szóló jelentésekben is. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes transzaminázszint-emelkedéstől a májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az eleve fennálló mitokondriális károsodásnak (genetikai betegség, májenzimeltérések, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírusfertőzés, alkoholabúzus, anorexia, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása) és folyamatos injekciós kábítószerhasználatnak oki vagy járulékos szerepe lehet. A buprenorfin/naloxon rendelése előtt és a kezelés során ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. A leletek függvényében a gyógyszer adagolása nagy körültekintés mellett leállítható, a megvonási tünetek és az illegális kábítószerhasználathoz való visszatérés megelőzésének biztosításával. A kezelés folytatása esetén a májfunkciót szorosan monitorozni kell. Opioid megvonási szindróma kiváltása A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor a kezelőorvosnak tisztában kell lennie a buprenorfin részleges agonista profiljával, és azzal, hogy opioidfüggő betegeknél megvonást válthat ki, különösen akkor, ha a heroin vagy más, rövid hatású opioid utolsó használata után 6 órán belül, illetve az utolsó

metadon-dózist követő 24 órán belül alkalmazzák. A betegeket egyértelműen monitorozni kell a buprenorfinról vagy metadonról a buprenorfin/naloxonra való átállási időszak alatt, mivel megvonási tüneteket jelentettek. A megvonás kiváltásának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon-indukciót akkor kell elkezdeni, ha nyilvánvalóan fennállnak a megvonás objektív jelei (lásd 4.2 pont). Az optimálisnál kisebb dózisú adagolás szintén járhat megvonási tünetekkel. Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatásait egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálat során értékelték. Mind a buprenorfin, mind a naloxon nagymértékben metabolizálódik a májban, és a plazmaszintek mindkét hatóanyagnál magasabbak voltak a közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, hogy mutatnak-e elvonási, toxikus vagy túladagolási jeleket és tüneteket az emelkedett naloxon- és/vagy buprenorfin-szint miatt. A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós vizsgálatok elvégzése és a vírushepatitis-status dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést kapnak (lásd 4.5 pont) és/vagy meglévő májműködési zavaruk van, nagyobb a májkárosodás kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres monitorozása (lásd 4.4 pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a buprenorfin/naloxon óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 5.2 pont). Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél a buprenorfin/naloxon alkalmazása ellenjavallt. Vesekárosodás A vesén át történő ürülés elhúzódhat, mivel a beadott dózis 30%-a vesén keresztül ürül. Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében felhalmozódnak a buprenorfin metabolitjai. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) óvatosan kell adagolni a készítményt (lásd 4.2 és 5.2 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-enzimet gátló gyógyszerek a buprenorfin koncentrációjának emelkedését idézhetik elő. A buprenorfin/naloxon dózisának csökkentésére lehet szükség. CYP3A4-inhibitorokkal kezelt betegek buprenorfin/naloxon dózisát körültekintően kell beállítani, mivel ezeknél a betegeknél csökkentett dózis is elegendő lehet (lásd 4.5 pont). A gyógyszercsoportra jellemző hatások Járóbetegeknél az opioidok orthostaticus hypotoniát okozhatnak. Az opioidok megemelhetik a cerebrospinalis folyadék nyomását, ami görcsrohamokat válthat ki, ezért az opioidokat óvatosan szabad alkalmazni fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis laesiók esetében, egyéb olyan esetekben, amelyekben a cerebrospinalis nyomás emelkedett lehet, vagy ha a beteg anamnézisében görcsrohamok szerepelnek. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethra stenosisban szenvedő betegeknél. Az opioidok által indukált miosis, a tudatszint változása vagy a fájdalomérzékelés változása befolyásolhatja a beteg értékelését vagy elfedheti a diagnózist, illetve egy kísérőbetegség klinikai lefolyását. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni myxoedemában, hypothyreosisban vagy mellékvesekéregelégtelenségben (pl. Addison-kórban) szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochalis nyomás, és az epeutak működési zavarában szenvedő betegeknél ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni.

Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni idős vagy legyengült betegeknél. Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Gyermekek és serdülők Alkalmazás serdülőknél (15-– < 18 évesek) Mivel serdülőknél (15-– < 18 évesek) nem állnak rendelkezésre adatok, az ebbe a korcsoportba tartozó betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A buprenorfin/naloxon nem alkalmazható együtt:

Alkoholos italokkal vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerekkel, mivel az alkohol fokozza a

buprenorfin szedatív hatását (lásd 4.7 pont). A Suboxone az alábbiakkal együtt adva körültekintéssel alkalmazandó:

Nyugtató hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon

gyógyszerek Az opioidok és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttadása fokozza a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Szedatív gyógyszerek egyidejű alkalmazása csak korlátozott dózisban és időtartamban lehetséges (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a készítmény szedése alatt orvosi rendelvény nélkül beszerzett benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezés rendkívül veszélyes, és arra is fel kell hívni a figyelmüket, hogy a gyógyszer alkalmazásával egyidejűleg csak a kezelőorvosuk utasításának megfelelően alkalmazzanak benzodiazepineket (lásd 4.4 pont).

A Suboxone gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) történő egyidejű alkalmazása

légzésdepressziót, hypotensiót, mély szedációt, kómát vagy halált okozhat (lásd 4.4 pont).

Központi idegrendszeri depressziót okozó egyéb szerek, egyéb opioidszármazékok (pl.

metadon, analgetikumok és köhögéscsillapítók), bizonyos antidepresszánsok, szedatív H1-receptor-antagonisták, barbiturátok, a benzodiazepinen kívüli egyéb anxiolitikumok, neuroleptikumok, klonidin és rokon vegyületek: ezek a kombinációk fokozzák a központi idegrendszeri depressziót. A csökkent éberségi szint veszélyessé teheti a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

Továbbá buprenorfin/naloxon kombinációval kezelt betegeknél teljes opioid-agonista

alkalmazása esetén nehéz lehet a megfelelő analgaesia elérése. Ezért fennáll a teljes agonistával való túladagolás lehetősége, különösen akkor, amikor a buprenorfin parciális agonista hatásait próbálják kiküszöbölni, vagy amikor csökken a buprenorfin szintje a plazmában.

Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

(SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).

A naltrexon és a nalmefen olyan opioid-antagonisták, amelyek képesek a buprenorfin

farmakológiai hatásait blokkolni. A buprenorfin/naloxon-kezelés alatti egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt a potenciálisan veszélyes kölcsönhatás miatt, amely hirtelen kezdetű, tartós és kifejezett opioid-megvonási tüneteket válthat ki (lásd 4.3pont).

CYP3A4-inhibitorok: egy buprenorfinnal és ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitora) végzett

interakciós vizsgálatban a buprenorfin Cmax- és AUC- (görbe alatti terület) értékei megnövekedtek (körülbelül 50%-kal, illetve 70%-kal), valamint kisebb mértékben a norbuprenorfiné is nőttek. A Suboxone-t kapó betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és dóziscsökkentésre lehet szükség, ha egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorral (pl. proteáz‑inhibitorok mint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy azol típusú gombaölő szerek, mint a ketokonazol vagy az itrakonazol, illetve makrolid antibiotikumok) kezelik őket.

CYP3A4-induktorok: A buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-induktorok hatására

csökkenhet a buprenorfin plazmakoncentrációja, ami potenciálisan szuboptimálissá teheti az opioidfüggőség kezelésére alkalmazott buprenorfin-kezelést. A buprenorfin/naloxon kombinációt alkalmazó betegek szoros megfigyelése javasolt induktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, rifampicin) egyidejű alkalmazása esetén. Lehetséges, hogy a buprenorfin vagy a CYP3A4-induktor adagját ennek megfelelően módosítani kell.

Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű

alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A buprenorfin/naloxon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert. A terhesség vége felé a buprenorfin légzésdepressziót válthat ki az újszülöttnél, még rövid időtartamú adagolást követően is. A buprenorfin hosszú távú adagolása a terhesség utolsó három hónapjában megvonási szindrómát (pl. izom-hypertoniát, neonatalis tremort, neonatalis agitatiót, myoclonust vagy convulsiót) okozhat az újszülöttnél. A szindróma rendszerint csak később, a születést követő néhány órától néhány napig fordul elő. A buprenorfin hosszú felezési ideje miatt a terhesség végén megfontolandó az újszülött monitorozása néhány napig az újszülőttnél kialakuló légzésdepresszió vagy megvonási szindróma kockázatának elkerülése érdekében. Továbbá a buprenorfin/naloxon terhesség alatti alkalmazását az orvosnak kell ellenőriznie. A buprenorfin/naloxon csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny meghaladja a magzatot fenyegető lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a naloxon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. A patkányoknál kimutatták, hogy a buprenorfin gátolja a tejelválasztást. Ezért a Suboxone-nal végzett kezelés ideje alatt a szoptatás abbahagyása javasolt. Termékenység Állatkísérletek a nőstények termékenységének csökkenését mutatták magas dózisok mellett (a buprenorfin 24 mg-os ajánlott maximális dózisa mellett az AUC alapján adódó humán expozíció 2,4-szeresét meghaladó szisztémás expozíció; lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A buprenorfin/naloxon opioidfüggő betegeknél történő alkalmazásakor kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gyógyszer álmosságot, szédülést, illetve gondolkodási zavart okozhat, különösen a kezelés indukciós fázisában vagy a dózis módosításakor. Alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal együtt alkalmazva a hatás valószínűleg kifejezettebb (lásd 4.4 és 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek veszélyes gépeket, amennyiben a buprenorfin/naloxon károsan befolyásolja az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások az obstipatio és a gyógyszermegvonással gyakran együtt járó tünetek (pl. álmatlanság, fejfájás, hányinger, hyperhydrosis és fájdalom) voltak. Néhány görcsrohamról, hányásról, hasmenésről és emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményről szóló jelentést súlyosnak minősítettek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat foglalja össze a pivotális klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat, amelyekben 472 beteg közül 342 beteg (72,5%) számolt be mellékhatásokról, valamint a forgalomba hozatalt követő surveillance során jelentett mellékhatásokat. Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakorisága az alábbi rendszer szerint került meghatározásra: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A buprenorfin/naloxon kombinációval végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba

hozatalt követő surveillance során jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Fertőző influenza húgyúti fertőzés betegségek és fertőzés hüvelyi fertőzés parazitafertőzése pharyngitis k rhinitis

Vérképzőszervi és	anaemia
nyirokrendszeri	leukocytosis
betegségek és	leukopenia
tünetek	lymphadenopathia

thrombocytopenia Immunrendszeri túlérzékenység anafilaxiás sokk betegségek és tünetek

Anyagcsere- és	étvágycsökkenés
táplálkozási	hyperglykaemia
betegségek és	hyperlipidaemia
tünetek	hypoglykaemia

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Pszichiátriai álmatlanság szorongás furcsa álmok hallucináció kórképek depresszió agitatio

csökkent libidó	apátia
idegesség	depersonalisatio
kóros	gyógyszerfüggősé
gondolkodás	g

eufóriás hangulat ellenséges magatartás Idegrendszeri fejfájás migrén amnesia hepaticus betegségek és szédülés hyperkinesis encephalopathia tünetek izom-hypertonia görcsroham ájulás paraesthesia beszédzavar álmosság tremor Szembetegségek amblyopia conjunctivitis és szemészeti könnytermelési miosis tünetek zavar A fül és az vertigo egyensúly-érzékel ő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és	angina pectoris
a szívvel	bradycardia
kapcsolatos	myocardialis
tünetek	infarctus

palpitatio tachycardia Érbetegségek és hypertensio hypotensio orthostaticus tünetek vasodilatatio hypotensio Légzőrendszeri köhögés asthma bronchospasmus mellkasi és dyspnoe légzésdepresszió mediastinalis ásítás betegségek és tünetek Emésztőrendszeri székrekedés hasi fájdalom szájüregi ulceratio fogszuvasodás betegségek és hányinger hasmenés a nyelv tünetek dyspepsia elszíneződése fokozott bélgázképződés hányás

Máj- és	hepatitis
epebetegségek	akut hepatitis
illetve tünetek	sárgaság

májnekrózis hepatorenalis szindróma A bőr és a bőr hyperhidrosis viszketés acne angiooedema alatti szövet bőrkiütés alopecia betegségei és urticaria exfoliativ tünetei dermatitis száraz bőr bőrdaganat

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

A csont- és hátfájás ízületi gyulladás

izomrendszer	arthralgia
valamint a	izomgörcsök
kötőszövet	izomfájdalom

betegségei és tünetei Vese- és húgyúti vizelet- albuminuria betegségek és rendellenesség dysuria tünetek haematuria nephrolithiasis húgyúti retentio A nemi szervekkel erectilis amenorrhoea és az emlőkkel dysfunctio ejakulációs zavar kapcsolatos menorrhagia betegségek és metrorrhagia tünetek Általános tünetek gyógyszermegvo asthenia hypothermia gyógyszermegvon az alkalmazás nási szindróma mellkasi fájdalom ási szindróma az helyén fellépő hidegrázás újszülöttnél reakciók láz rossz közérzet fájdalom perifériás oedema Laboratóriumi és rendellenes emelkedett emelkedett egyéb vizsgálatok májfunkciós kreatininszint a transzaminázszint eredményei értékek vérben csökkent testtömeg Sérülés mérgezés sérülés hőguta és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Kiválasztott mellékhatások ismertetése Intravénás drogabúzus eseteiben bizonyos mellékhatások nem a gyógyszernek, hanem a helytelen alkalmazásnak tulajdoníthatók, ezek közé tartoznak a helyi – néha septicus – reakciók (abscessus, cellulitis), továbbá potenciálisan súlyos akut hepatitist, valamint egyéb fertőzéseket, például pneumoniát, endocarditist jelentettek (lásd 4.4 pont). Nagyfokú kábítószer-függőségben szenvedő betegeknél a buprenorfin kezdeti adagolása a naloxon alkalmazásával járó tünetegyütteshez hasonló gyógyszermegvonási szindrómát válthat ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Túladagolás esetén a beavatkozást igénylő legjelentősebb tünet a központi idegrendszeri gátlás következtében fellépő légzésdepresszió, amely akár légzésleálláshoz és halálhoz is vezethet. A túladagolás jelei közé tartozhatnak továbbá az aluszékonyság, az amblyopia, a miosis, a hypotensio, a hányinger, a hányás és/vagy a beszédzavarok. Kezelés Általános szupportív kezelést kell kezdeni, beleértve a beteg légzési és cardialis állapotának szoros monitorozását. A légzésdepresszió tüneti kezelése és standard intenzív terápiás beavatkozások elvégzése szükséges. Légútbiztosítás és asszisztált vagy kontrollált lélegeztetés szükséges. A beteget olyan ellátó egységbe kell szállítani, ahol az újraélesztés minden eszköze rendelkezésre áll. Ha a beteg hány, meg kell előzni a hányadék aspirációját. Opioid-antagonista (pl. naloxon) alkalmazása javasolt, annak ellenére, hogy a tiszta agonista opioid szerekkel szemben kifejtett hatásával összehasonlítva csak csekély mértékben lehet képes a buprenorfin okozta légzési tünetek visszafordítására. Naloxon alkalmazásakor a túladagolás hatásainak visszafordításához szükséges kezelés és orvosi felügyelet időtartamának meghatározásához figyelembe kell venni a buprenorfin hosszú hatástartamát. A naloxon gyorsabban kiürülhet a szervezetből, mint a buprenorfin, melynek következtében kiújulhatnak a buprenorfin túladagolásának előzőleg kontrollált tünetei, ezért folyamatos infúzióra lehet szükség. Ha infúzió adására nincs lehetőség, akkor a naloxon ismételt adagolása válhat szükségessé. A folyamatosan adagolt intravénás infúzió adagját a betegnél tapasztalt terápiás válasz szerint kell titrálni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Idegrendszerre ható egyéb gyógyszerek, függőségi rendellenességekben használt gyógyszerek, ATC kód: N07BC51. Hatásmechanizmus A buprenorfin egy parciális opioid-agonista/-antagonista, amely az agy μ (mű) és κ (kappa) opioidreceptoraihoz kötődik. Az opioid fenntartó kezelésben kifejtett hatása annak tulajdonítható, hogy lassan válik le a μ-opioid receptorokról, ami hosszabb időn át minimálisra csökkentheti a függőségben szenvedő betegek kábítószer-szükségletét. Opioidfüggő személyeken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során opioid-agonista plafoneffektust figyeltek meg. A naloxon antagonista a μ-opioid receptorokon. Opioid megvonási tüneteket mutató betegeknél a szokásos dózisban, orálisan vagy sublingualisan adva a naloxonnak alig van, vagy egyáltalán nincs farmakológiai hatása a csaknem teljes first pass metabolizmus miatt. Ha azonban intravénásan adják opioidfüggő személyeknek, a naloxon jelenléte a Suboxone-ban kifejezett opioid-antagonista hatásokat és opioid megvonást okoz, így akadályozza az intravénás abúzust. Klinikai hatásosság és biztonságosság A buprenorfin/naloxon hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok főként egy egyéves klinikai vizsgálatból származnak, amelyben a buprenorfin/naloxon kombinációt, a buprenorfint és a placebót hasonlították össze randomizált módon, kettős vak elrendezésben 4 héten át, amit a buprenorfin/naloxon 48 hetes biztonságossági vizsgálata követett. A vizsgálatba 326 heroinfüggő beteget randomizáltak napi 16 mg buprenorfin/naloxon vagy 16 mg buprenorfin vagy placebo

alkalmazására. Az aktív kezelést kapó csoportokba randomizált betegek a kezelés megkezdésekor az

napon 8 mg buprenorfint, a 2. napon pedig 16 mg (két 8 mg-os tabletta) buprenorfint kaptak. A
naptól azok, akiket a buprenorfin/naloxon alkalmazására randomizáltak, a kombinációs tablettát

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Buprenorfin Felszívódás Orális alkalmazását követően a buprenorfin first pass metabolizmuson megy keresztül, amelynek során N-dealkiláció és glükuronid-konjugáció történik a vékonybélben és a májban. Ezért a készítmény orális alkalmazásra nem alkalmas. Sublingualis alkalmazást követően 90 perc elteltével éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A buprenorfin plazmaszintje a buprenorfin/naloxon nyelvalatti dózisával párhuzamosan nőtt. A buprenorfinnak mind a Cmax- mind az AUC-értéke növekedett a dózis emelésével (a 4-16 mg-os tartományban), bár a dózisarányosnál kisebb mértékben.

2. táblázat: A buprenorfin átlagos farmakokinetikai paraméterei

Farmakokinetikai Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg

paraméter

Cmax (ng/ml) 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)

AUC0-48 (ng×óra/ml) 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

3. táblázat: Változások a sublingualisan vagy buccalisan alkalmazott Suboxone film

farmakokinetikai paramétereiben a Suboxone nyelvalatti tablettáéhoz viszonyítva

Adagolás Farmakok Növekedés a buprenorfin Farmakoki Növekedés a naloxon esetében

inetikai esetében netikai paraméter A A A paraméter A A bukkális A bukkális

nyelvalat	bukkális	bukkális	nyelvalatti	film a	film a
ti film a	film a	film a	film a	nyelvalatti	nyelvalatti
nyelvalat	nyelvalat	nyelvalat	nyelvalatti	tablettához	filmhez
ti	ti	ti filmhez	tablettához	képest	képest

tablettáh tablettáh képest képest oz képest oz képest 1 × Cmax 22% 25% - Cmax - - - 2 mg/0,5 mg AUC0-utols - 19% - AUC0-utolsó - - ó 2 × Cmax - 21% 21% Cmax - 17% 21% 2 mg/0,5 mg AUC0-utols - 23% 16% AUC0-utolsó - 22% 24% ó 1 × Cmax 28% 34% - Cmax 41% 54% - 8 mg/2 mg AUC0-utols 20% 25% - AUC0-utolsó 30% 43% ó 1 × Cmax 37% 47% - Cmax 57% 72% 9% 12 mg/3 mg AUC0-utols 21% 29% - AUC0-utolsó 45% 57% ó 1 × Cmax - 27% 13% Cmax 17% 38% 19% 8 mg/2 mg AUC0-utols - 23% - AUC0-utolsó - 30% 19% plusz ó 2 × 2 mg/0,5 mg

megjegyzés: A „–” jel azt mutatja, hogy nincs változás, ahol a Cmax- és AUC0-utolsó-értékek mértani

átlagainak arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum a 80-125%-os küszöbökön belül van.

megjegyzés: A 4 mg/1 mg hatáserősségű filmre vonatkozóan nincsenek adatok; ez összetételét

tekintve arányos a 2 mg/0,5 mg hatáserősségű filmmel, és ugyanolyan méretű, mint a 2 × 2 mg/0,5 mg hatáserősségű film. Eloszlás A buprenorfin felszívódását gyors eloszlási fázis követi (az eloszlási felezési idő 2 és 5 óra között van). A buprenorfin erősen lipofil vegyület, ennek köszönhetően gyorsan átjut a vér-agy-gáton. A buprenorfin körülbelül 96%-ban fehérjéhez kötött, elsősorban az alfa- és béta-globulinhoz. Biotranszformáció A buprenorfin elsősorban a májmikroszómák CYP3A4 enzime által végzett N-dealkilezés útján metabolizálódik. Az alapmolekula és az elsődleges dealkilált metabolit, a norbuprenorfin, további glükuronidáción esik át. A norbuprenorfin in vitro opioid-receptorokhoz kötődik, ugyanakkor nem ismert, hogy a norbuprenorfin hozzájárul-e a buprenorfin/naloxon kombináció teljes hatásához. Elimináció A buprenorfin eliminációja bi- vagy tri-exponenciális, és a plazmából történő ürülés átlagos felezési ideje 32 óra. A buprenorfin a széklettel választódik ki a glükuronid-konjugált metabolitok biliaris exkréciója (kb. 70%) útján, a fennmaradó rész (kb. 30%) pedig a vizelettel ürül. Linearitás/non-linearitás A buprenorfinnak mind a Cmax-, mind az AUC-értékei a dózis emelésével (a 4-16 mg-os tartományban) lineárisan emelkedtek, de az emelkedés nem volt közvetlenül dózisarányos.

Naloxon Felszívódás és eloszlás A buprenorfin/naloxon sublingualis alkalmazását követően a naloxon plazmakoncentrációja alacsony és gyorsan csökken. A naloxon átlagos csúcskoncentrációja a plazmában túl alacsony volt ahhoz, hogy a dózisarányosságot értékelni lehessen. Megállapították, hogy a naloxon nem befolyásolja a buprenorfin farmakokinetikáját, és mind a buprenorfin nyelvalatti tabletta, mind a buprenorfin/naloxon nyelvalatti film hasonló buprenorfinplazmakoncentrációt biztosít. Eloszlás A naloxon körülbelül 45%-a kötődik fehérjékhez, elsősorban albuminhoz. Biotranszformáció A naloxon a májban, elsősorban glükuronid-konjugáció révén metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. A naloxon közvetlen glükuronidáció útján 3-glükuroniddá alakul, továbbá N-dealkiláción és a 6-oxocsoport redukcióján esik át. Elimináció A naloxon a plazmából 0,9-9 óra közötti átlagos eliminációs felezési idővel kiválasztódik a vizeletbe. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A vesén át történő elimináció viszonylag kis szerepet játszik (kb. 30%) a buprenorfin/naloxon teljes clearance-ében. A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges, de súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek történő adagolásakor elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.3 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálatban értékelték. A 4 táblázat foglalja össze annak a klinikai vizsgálatnak az eredményeit, amelyben buprenorfin/naloxon 2,0/0,5 mg nyelvalatti tabletta egészséges vizsgálati alanyoknál, illetve különböző fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál történő alkalmazása után meghatározták a buprenorfin- és a naloxon-expozíciót.

4. táblázat A májkárosodás hatása a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikai

paramétereire Suboxone adását követően (egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyított

változás)

Enyhe fokú Közepes fokú Súlyos fokú

Farmakokin

májkárosodás májkárosodás májkárosodás

etikai

(Child-Pugh A stádium) (Child-Pugh B stádium) (Child-Pugh C stádium)

paraméter

(n = 9) (n = 8) (n = 8)

Buprenorfin

Cmax 1,2-szeres növekedés 1,1-szeres növekedés 1,7-szeres növekedés AUCutolsó A kontrollhoz hasonló 1,6-szeres növekedés 2,8-szeres növekedés

Naloxon

Cmax A kontrollhoz hasonló 2,7-szeres növekedés 11,3-szeres növekedés AUCutolsó 0,2-szeres csökkenés 3,2-szeres növekedés 14,0-szeres növekedés

Összességében, a buprenorfin-plazmaexpozíció hozzávetőlegesen 3-szorosára növekedett a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, míg a naloxon-plazmaexpozíció 14-szeresére növekedett a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatoknál a buprenorfin és naloxon kombinációját akut és ismételt adagolású (patkányokban legfeljebb 90 nap) dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték. A toxicitás szinergista hatáson alapuló fokozódását nem figyelték meg. A nemkívánatos hatások az opioid-agonista és/vagy -antagonista szerek ismert farmakológiai hatásán alapultak. A buprenorfin-hidroklorid és naloxon-hidroklorid kombinációja (4:1) nem bizonyult mutagén hatásúnak egy bakteriális mutációs tesztben (Ames-teszt), és nem volt klasztogén hatású egy humán limfocitákon végzett in vitro citogenetikai tesztben, illetve patkányoknál végzett intravénás mikronukleusz tesztben. Orálisan adagolt buprenorfin:naloxon kombinációval (1:1 arány) végzett reprodukciós vizsgálatok során patkányoknál embrióelhalás következett be maternalis toxicitás mellett, valamennyi dózis 2 esetében. A legalacsonyabb vizsgált dózis a mg/m alapon számított maximális humán terápiás dózis 1-szeresének megfelelő expozíciót jelentett a buprenorfin, és 5-szörösének megfelelő expozíciót a naloxon esetében. Nyulaknál nem figyeltek meg fejlődési toxicitást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett. Ezen kívül, sem patkányoknál, sem nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást. Peri-postnatalis vizsgálatot nem végeztek a buprenorfin/naloxon kombinációval, azonban az anyaállatnak a vemhesség és a laktáció idején adott nagy dózisú buprenorfin nehéz elléshez (valószínűleg a buprenorfin szedatív hatásának eredményeképpen), magas neonatalis mortalitáshoz és bizonyos neurológiai funkciók (felületi testhelyzet-korrekciós reflex és vészreakció) kifejlődésének kismértékű késéséhez vezetett újszülött patkányoknál. Élelemmel, 500 ppm vagy magasabb dózisban adagolt buprenorfin/naloxon patkányoknál csökkentette a fertilitást, amit a nőstények csökkent fogamzási aránya mutatott. Élelemmel adagolt 100 ppm-es dózis (a buprenorfin/naloxon 24 mg-os humán dózisa mellett az AUC alapján létrejövő expozíció kb. 2,4-szeresének megfelelő becsült expozíció, a naloxon plazmaszintje a kimutathatósági határ alatt volt a patkányoknál) nem befolyásolta károsan a nőstények fertilitását. A buprenorfin/naloxon kombinációval karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon napi 2 7 mg/ttkg-os, 30 mg/ttkg-os és 120 mg/ttkg-os dózisok alkalmazásával, amelyek a mg/m -re számítva a napi 16 mg-os humán sublingualis dózis mellett létrejövő expozíció 3-75-szörösének megfelelő becsült expozíciót eredményeznek. Mindegyik adagolási csoportban a benignus testicularis interstitialis (Leydig-) sejtes adenoma incidenciájának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát mannit kukoricakeményítő Povidone K 30 vízmentes citromsav nátrium-citrát magnézium-sztearát aceszulfám-kálium természetes citrom és lime aroma

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

7 db tabletta papír/alumínium/nylon/alumínium/PVC buborékcsomagolásban. 28 db tabletta papír/alumínium/nylon/alumínium/PVC buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti tabletta EU/1/06/359/001 EU/1/06/359/002 Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti tabletta EU/1/06/359/003 EU/1/06/359/004 Suboxone 16 mg/4 mg nyelvalatti tabletta EU/1/06/359/005 EU/1/06/359/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Az engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 26. A legutóbbi megújítás dátuma: 2011. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti film Suboxone 4 mg/1 mg nyelvalatti film Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti film Suboxone 12 mg/3 mg nyelvalatti film

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti film 2 mg buprenorfint (buprenorphinum) (hidroklorid formájában) és 0,5 mg naloxont (naloxonum) (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti filmenként. Ismert hatású segédanyagok 5,87 mg maltit-szirupot és 0,01 mg sunset yellow-t (E 110) tartalmaz nyelvalatti filmenként. Suboxone 4 mg/1 mg nyelvalatti film 4 mg buprenorfint (buprenorphinum) (hidroklorid formájában) és 1 mg naloxont (naloxonum) (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti filmenként. Ismert hatású segédanyagok 11,74 mg maltit-szirupot és 0,02 mg sunset yellow-t (E 110) tartalmaz nyelvalatti filmenként. Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti film 8 mg buprenorfint (buprenorphinum) (hidroklorid formájában) és 2 mg naloxont (naloxonum) (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti filmenként. Ismert hatású segédanyagok 6,02 mg maltit-szirupot és 0,02 mg sunset yellow-t (E 110) tartalmaz nyelvalatti filmenként. Suboxone 12 mg/3 mg nyelvalatti film 12 mg buprenorfint (buprenorphinum) (hidroklorid formájában) és 3 mg naloxont (naloxonum) (hidroklorid-dihidrát formájában) tartalmaz nyelvalatti filmenként. Ismert hatású segédanyagok 9,03 mg maltit-szirupot és 0,02 mg sunset yellow-t (E 110) tartalmaz nyelvalatti filmenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Nyelvalatti film Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti film 2 mg/0,5 mg narancssárga, négyszögletes film, melynek névleges mérete 22,0 mm × 12,8 mm, és fehér jelölőfestékkel „N2” felirattal van ellátva. Suboxone 4 mg/1 mg nyelvalatti film 4 mg/1 mg narancssárga, négyszögletes film, melynek névleges mérete 22,0 mm × 25,6 mm, és fehér jelölőfestékkel „N4” felirattal van ellátva. Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti film 8 mg/2 mg narancssárga, négyszögletes film, melynek névleges mérete 22,0 mm × 12,8 mm, és fehér jelölőfestékkel „N8” felirattal van ellátva. Suboxone 12 mg/3 mg nyelvalatti film 12 mg/3 mg narancssárga, négyszögletes film, melynek névleges mérete 22,0 mm × 19,2 mm, és fehér jelölőfestékkel „N12” felirattal van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A heroin- vagy rövid hatású opioidfüggő betegek esetében az első buprenorfin/naloxon dózist a

megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 6 órával az utolsó opioidhasználat után kell bevenni.

Metadont kapó betegek esetében a buprenorfin/naloxon-terápia elkezdése előtt a metadon

dózisát maximum 30 mg/napra kell csökkenteni. A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor figyelembe kell venni a metadon hosszú felezési idejét. Az első buprenorfin/naloxon dózist csak a megvonási tünetek megjelenésekor, de legalább 24 órával az utolsó metadon-használat után kell bevenni. Metadonfüggő betegeknél a buprenorfin felgyorsíthatja a megvonási tünetek megjelenését. Adagolás Kezdő kezelés (indukció) A felnőttek és 15 évesnél idősebb serdülők esetében javasolt kezdő dózis 4 mg/1 mg, amely az 1. napon 12 mg/3 mg-os maximális dózis eléréséig ismételhető a nemkívánatos megvonási tünetek minimalizálása és a beteg kezelésben való együttműködésének megtartása érdekében. Mivel buccalis alkalmazást követően valamivel magasabb a naloxon-expozíció, mint sublingualis alkalmazás után, az indukció során a készítményt a sublingualis területen javasolt alkalmazni a naloxonexpozíció minimalizálása és a kiváltott megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében. A kezelés megkezdése alatt az adagolás napi rendszerességű ellenőrzése ajánlott a dózis megfelelő nyelvalatti elhelyezésének biztosítása és a beteg kezelésre adott reakciójának megfigyelése érdekében, ami a dózis hatékony beállítását célozza, a klinikai hatásnak megfelelően. Az adagolás stabilizálása és fenntartó terápia Az 1. napi kezdő kezelést követően a beteg klinikai és pszichés állapotának újraértékelése alapján gyorsan olyan stabil, megfelelő fenntartó dózist kell beállítani, amely biztosítja a beteg kezelésben való együttműködését és gátolja az opioid-megvonási hatásokat. A maximális egyszeri napi adag nem haladhatja meg a 24 mg buprenorfint. A fenntartó terápia során szükség lehet a beteg adagjának időnkénti újrastabilizálására, és új fenntartó dózis beállítására a beteg változó igényeinek megfelelően. Naponkéntinél ritkább adagolás Kielégítő stabilizálódást követően a Suboxone adagolásának gyakorisága másnaponkénti adagolásra csökkenthető az egyénileg beállított napi dózis kétszeresével. Például, ha a beteg napi 8 mg/2 mg-os

stabil napi adagot kap, minden második napon kaphat 16 mg/4 mg-ot, míg a köztes napokon nem történik gyógyszeradagolás. Egyes betegeknél kielégítő stabilizálódást követően a Suboxone adagolásának gyakorisága heti 3-ra csökkenthető (például hétfőn, szerdán és pénteken). A hétfői és szerdai dózis az egyénileg beállított napi dózis kétszerese, a pénteki dózis pedig az egyénileg beállított napi dózis háromszorosa kell, hogy legyen, míg a közbeeső napokon nincs adagolás. Azonban az egy napon beadott adag nem haladhatja meg a 24 mg-ot. Azok a betegek, akiknél a beállított napi dózis meghaladja a 8 mg-ot, ezt az adagolási rendet nem fogják megfelelőnek találni. Gyógyszermegvonás Kielégítő stabilizációt követően, és ha a beteg beleegyezik, a dózis fokozatosan csökkenthető egy alacsonyabb fenntartó dózisra, kedvező esetben pedig a kezelés leállítható. A nyelvalatti film elérhető 2 mg/0,5 mg-os, 4 mg/1 mg-os és 8 mg/2 mg-os hatáserősségei lehetővé teszik a dózis fokozatos csökkentését. Azoknál a betegeknél, akiknek esetleg alacsonyabb buprenorfin-dózisra van szükségük, a 0,4 mg-os buprenorfin nyelvalatti tabletta alkalmazható. A gyógyszer megvonását követően a betegeket a visszaesés lehetősége miatt monitorozni kell. Váltás a sublingualis és a buccalis alkalmazási helyek között A szisztémás buprenorfin-expozíció a Suboxone film buccalis, illetve sublingualis alkalmazása esetén megközelítőleg hasonló (lásd 5.2 pont). Ezért az indukció befejeződése után a beteg a buccalis alkalmazásról sublingualis alkalmazásra válthat anélkül, hogy az aluldozírozás, illetve túladagolás jelentős kockázata fennállna. Váltás a buprenorfin és a buprenorfin/naloxon alkalmazása között Sublingualisan alkalmazva a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin hasonló klinikai hatásokkal rendelkezik és felcserélhető, ugyanakkor a buprenorfin/naloxon és a buprenorfin közötti váltás előtt a gyógyszert felíró orvosnak és a betegnek egyeztetnie kell a változtatásról, és a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítása válna szükségessé. Váltás a nyelvalatti tabletta és a film között (ha vonatkozik) Azoknál a betegeknél, akiknél a Suboxone nyelvalatti tabletta és a Suboxone film alkalmazása között váltanak, a korábban alkalmazott gyógyszerével azonos adaggal kell kezdeni a kezelést. Ugyanakkor a gyógyszerváltáskor szükség lehet az adag módosítására. A Suboxone film Suboxone nyelvalatti tablettához viszonyított potenciálisan nagyobb mértékű biohasznosulása miatt a nyelvalatti tablettáról a film alkalmazására váltó betegeket monitorozni kell a túladagolás lehetősége miatt. A film alkalmazásáról a nyelvalatti tablettára váltó betegeket a megvonás, illetve az aluldozírozás egyéb jelei tekintetében kell monitorozni. Klinikai vizsgálatokban a Suboxone film farmakokinetikája nem bizonyult következetesen hasonlónak a Suboxone nyelvalatti tabletta, valamint a kombinációk azonos hatáserősségeihez viszonyítva (lásd 5.2 pont). A Suboxone film és a Suboxone nyelvalatti tabletta közötti váltáskor a beteget monitorozni kell arra az esetre, ha a dózis ismételt beállítására lenne szükség. Különböző gyógyszerformák kombinálása vagy a film és a nyelvalatti tabletta gyógyszerformák váltogatása nem javasolt. Különleges betegcsoportok Idősek A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 65 év fölötti betegek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Májkárosodás Mivel a buprenorfin/naloxon farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél megváltozhat, enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alacsonyabb kezdő dózis és óvatos dózistitrálás javasolt. A buprenorfin/naloxon súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a buprenorfin/naloxon dózis módosítása. Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetén fokozott körültekintés javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A buprenorfin/naloxon biztonságosságát és hatásosságát 15 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag sublingualis alkalmazás és/vagy buccalis alkalmazás. Indukció céljából a buprenorfin/naloxon sublingualisan alkalmazandó. Fenntartó terápiára a Suboxone film alkalmazható buccalisan és/vagy sublingualisan. A filmet nem szabad lenyelni. A filmet a teljes feloldódásig a nyelv alá vagy bármely orca belső oldalára kell helyezni. A betegnek ajánlott benedvesítenie a szájüregét, mielőtt bevenné az adagot. A beteg ne nyeljen le, illetve ne fogyasszon ételt és italt, amíg a film teljesen fel nem oldódott. A filmet a behelyezése után nem szabad mozgatni, és a megfelelő alkalmazási technikát be kell mutatni a betegnek. Buccalis alkalmazás esetén egy filmet a jobb vagy a bal orca belső oldalára kell helyezni. Ha az előírt adag biztosításához további film szükséges, akkor egy újabb filmet kell behelyezni az ellenkező oldalra. A filmet az orca belső oldalán kell tartani, amíg teljesen fel nem oldódik. Ha az előírt adag biztosításához egy harmadik film szükséges, akkor ezt a jobb vagy bal orca belső oldalára kell helyezni, miután az első két film feloldódott. Sublingualis alkalmazás esetén a nyelv alá kell helyezni egy filmet. Ha az előírt adag biztosításához további film szükséges, akkor egy újabb filmet kell behelyezni a nyelv alá, az ellenkező oldalra. A filmet a nyelv alatt kell tartani, amíg teljesen fel nem oldódik. Ha az előírt adag biztosításához egy harmadik film szükséges, akkor ezt a nyelv alá kell helyezni, miután az első két film feloldódott. A napi adag összeállítható több, különböző hatáserősségű Suboxone filmből. Ezek bevehetők mind egyszerre, vagy két részletre elosztva. Az adag második részletét sublingualisan és/vagy buccalisan kell behelyezni, közvetlenül az első részlet feloldódása után. Egyszerre kettőnél több filmet nem szabad alkalmazni. Biztosítani kell, hogy a filmek ne legyenek fedésben egymással. A filmet nem szabad eltörni vagy kisebb adagokra elosztani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

•	Súlyos légzési elégtelenség;
•	Súlyos májkárosodás;
•	Akut alkoholizmus vagy delirium tremens;
•	Opioid-antagonisták (naltrexon, nalmefen) együttes adagolása alkohol- vagy opioidfüggőség

kezelésére.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió Az egyéb legális vagy tiltott opioidokhoz hasonlóan a buprenorfin esetében is előfordulhat helytelen alkalmazás és visszaélés. A helytelen alkalmazás és a visszaélés kockázatai közé tartoznak a túladagolás, a vér útján terjedő vírusfertőzések vagy a lokalizált és szisztémás fertőzések terjedése, a légzésdepresszió és a májkárosodás. Ha nem a kezelt beteg, hanem egy másik személy visszaél a buprenorfinnal, az a buprenorfint, mint elsődleges szerrel való visszaélést használó gyógyszerfüggők megjelenésének kockázatát hordozza magában, ami akkor valósul meg, ha a gyógyszert a beteg illegális felhasználás céljából terjeszti, vagy ha nem történnek megfelelő óvintézkedések a gyógyszerlopás megakadályozása érdekében. A buprenorfinnal/naloxonnal végzett szuboptimális kezelés gyógyszerrel való visszaélést válthat ki a betegnél, és túladagoláshoz vagy a kezelés abbahagyásához vezethet. Az a beteg, aki a szükségesnél kisebb dózisú buprenorfint/naloxont kap, opiodokkal, alkohollal vagy egyéb szedato-hipnotikumokkal, például benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezéssel válaszolhat a nem szűnő elvonási tünetekre. A helytelen alkalmazás, visszaélés és diverzió kockázatának minimalizálása érdekében a buprenorfin felírásakor és kiadásakor megfelelő óvintézkedésekről kell gondoskodni, például kerülni kell a kezelés korai szakaszában a többszörös utánpótlás felírását, és a klinikai állapot monitorozása szükséges a beteg igényeinek megfelelő gyakoriságú kontrollvizsgálatok során. A Suboxone-ban a buprenorfin naloxonnal való kombinálásának célja a buprenorfin helytelen alkalmazásának és a szerrel való visszaélésnek a megakadályozása. A Suboxone helytelen, visszaélésszerű intravénás és intranasalis alkalmazása kevésbé valószínű, mint az önmagában alkalmazott buprenorfin esetében, mivel a gyógyszerben található naloxon megvonási tüneteket válthat ki heroin-, metadon- vagy egyéb opioidagonista-függő személyeknél. Alvással kapcsolatos légzészavarok Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (CSA), vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioiddózis csökkentése. Légzésdepresszió Számos, légzésdepresszió miatt bekövetkezett halálesetet jelentettek, különösen, ha a buprenorfint benzodiazepinekkel együtt alkalmazták (lásd 4.5 pont), vagy ha a buprenorfint nem az alkalmazási előírás szerint alkalmazták. Haláleseteket buprenorfin és más depresszánsok, például alkohol vagy más opioidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatban is jelentettek. Ha olyan, nem opioidfüggő személy kap buprenorfint, akinél az opioid hatásokkal szemben nem alakult ki tolerancia, potenciálisan végzetes légzésdepresszió léphet fel. A gyógyszer óvatosan alkalmazható asztmás vagy légzési elégtelenségben (például krónikus obstruktív tüdőbetegségben, cor pulmonaléban, a légzési rezerv csökkenésében, hypoxiában, hypercapniában, előzetesen fennálló légzésdepresszióban vagy kyphoscoliosisban [gerincferdülés okozta esetleges nehézlégzés]) szenvedő betegeknél. A véletlenül vagy szándékosan lenyelt buprenorfin/naloxon súlyos, potenciálisan halálos légzésdepressziót okozhat gyermekeknél és függőségben nem szenvedő felnőtteknél. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a tasakot biztonságos helyen tárolják, ne nyissák ki előre, ne hagyják gyermekek és más családtagok előtt, és ne alkalmazzák a gyógyszert gyermekek előtt. A gyógyszer véletlen lenyelése vagy lenyelésének gyanúja esetén azonnal mentőt kell hívni.

Központi idegrendszeri depresszió A buprenorfin/naloxon álmosságot okozhat, különösen alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal (pl. benzodiazepinekkel, nyugtatókkal, szedatívumokkal vagy hipnotikumokkal) együtt alkalmazva (lásd 4.5 és 4.7 pont). Nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttes alkalmazásának kockázata A buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt az ilyen nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírása olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a buprenorfin/naloxon és nyugtató hatású gyógyszerek együttes felírásáról születik döntés, akkor a nyugtató hatású gyógyszerből a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni. A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Szerotonin-szindróma A Suboxone és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavételgátlók (SSRI-k), a szerotonin-norepinefrin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont). Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek. Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását. Dependencia A buprenorfin a µ (mű)-opiátreceptor részleges agonistája, és krónikus alkalmazása opioidtípusú dependenciát okoz. Állatkísérletek és klinikai tapasztalatok igazolták, hogy a buprenorfin okozhat függőséget, de a teljes agonistáknál (pl. a morfinnál) kisebb mértékben. A kezelés hirtelen leállítása nem javasolt, mivel ez megvonási szindrómához vezethet, mely lehet akár késleltetett is. Hepatitis és májbetegségek Akut májkárosodás eseteit jelentették opioiddependens kábítószerfüggőknél a klinikai vizsgálatok során, és a forgalomba hozatalt követő mellékhatásokról szóló jelentésekben is. Az eltérések az átmeneti, tünetmentes transzaminázszint-emelkedéstől a májelégtelenséggel, májnekrózissal, hepatorenalis szindrómával, hepaticus encephalopathiával és halállal járó esetekig terjedtek. Sok esetben az eleve fennálló mitokondriális károsodásnak (genetikai betegség, májenzimeltérések, hepatitis B- vagy hepatitis C-vírusfertőzés, alkoholabúzus, anorexia, más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása) és folyamatos injekciós kábítószerhasználatnak oki vagy járulékos szerepe lehet. A buprenorfin/naloxon rendelése előtt és a kezelés során ezeket a fennálló tényezőket figyelembe kell venni. Májbetegség gyanúja esetén további biológiai és etiológiai kivizsgálás szükséges. A leletek függvényében a gyógyszer adagolása nagy körültekintés mellett leállítható, a megvonási tünetek és az illegális kábítószerhasználathoz való visszatérés megelőzésének biztosításával. A kezelés folytatása esetén a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Opioid megvonási szindróma kiváltása A buprenorfin/naloxon-kezelés elkezdésekor a kezelőorvosnak tisztában kell lennie a buprenorfin részleges agonista profiljával, és azzal, hogy opioidfüggő betegeknél megvonást válthat ki, különösen akkor, ha a heroin vagy más, rövid hatású opioid utolsó használata után 6 órán belül, illetve az utolsó metadon-dózist követő 24 órán belül alkalmazzák. A betegeket monitorozni kell a buprenorfinról vagy metadonról a buprenorfin/naloxonra való átállási időszak alatt, mivel megvonási tüneteket jelentettek. A megvonás kiváltásának elkerülése érdekében a buprenorfin/naloxon-indukciót akkor kell elkezdeni, ha nyilvánvalóan fennállnak a megvonás objektív jelei (lásd 4.2 pont). Az optimálisnál kisebb dózisú adagolás szintén járhat megvonási tünetekkel. Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikájára gyakorolt hatásait egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálat során értékelték. Mind a buprenorfin, mind a naloxon nagymértékben metabolizálódik a májban, és a plazmaszintek mindkét hatóanyagnál magasabbak voltak a közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges egyénekhez képest. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani, hogy mutatnak-e elvonási, toxikus vagy túladagolási jeleket és tüneteket az emelkedett naloxon- és/vagy buprenorfin-szint miatt. A kezelés elkezdése előtt javasolt a kiindulási májfunkciós vizsgálatok elvégzése és a vírushepatitis-status dokumentálása. Azoknál a betegeknél, akik vírushepatitis-pozitívak, egyidejű gyógyszeres kezelést kapnak (lásd 4.5 pont) és/vagy meglévő májműködési zavaruk van, nagyobb a májkárosodás kockázata. Javasolt a májfunkció rendszeres monitorozása (lásd 4.4 pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a buprenorfin/naloxon óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 5.2 pont). Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél a buprenorfin/naloxon alkalmazása ellenjavallt. Vesekárosodás A vesén át történő ürülés elhúzódhat, mivel a beadott dózis 30%-a vesén keresztül ürül. Veseelégtelenségben szenvedő betegek szervezetében felhalmozódnak a buprenorfin metabolitjai. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) óvatosan kell adagolni a készítményt (lásd 4.2 és 5.2 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-enzimet gátló gyógyszerek a buprenorfin koncentrációjának emelkedését idézhetik elő. A buprenorfin/naloxon dózisának csökkentésére lehet szükség. CYP3A4-inhibitorokkal kezelt betegek buprenorfin/naloxon dózisát körültekintően kell beállítani, mivel ezeknél a betegeknél csökkentett dózis is elegendő lehet (lásd 4.5 pont). A gyógyszercsoportra jellemző hatások Járóbetegeknél az opioidok orthostaticus hypotoniát okozhatnak. Az opioidok megemelhetik a cerebrospinalis folyadék nyomását, ami görcsrohamokat válthat ki, ezért az opioidokat óvatosan szabad alkalmazni fejsérülést szenvedett betegeknél, intracranialis laesiók esetében, egyéb olyan esetekben, amelyekben a cerebrospinalis nyomás emelkedett lehet, vagy ha a beteg anamnézisében görcsrohamok szerepelnek. Az opioidokat elővigyázattal kell alkalmazni magas vérnyomásban, prostata hypertrophiában vagy urethra stenosisban szenvedő betegeknél.

Az opioidok által indukált miosis, a tudatszint változása vagy a fájdalomérzékelés változása befolyásolhatja a beteg értékelését vagy elfedheti a diagnózist, illetve egy kísérőbetegség klinikai lefolyását. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni myxoedemában, hypothyreosisban vagy mellékvesekéregelégtelenségben (pl. Addison-kórban) szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy opioidok hatására emelkedik az intracholedochalis nyomás, és az epeutak működési zavarában szenvedő betegeknél ezeket a szereket óvatosan kell alkalmazni. Az opioidokat óvatosan kell alkalmazni idős vagy legyengült betegeknél. Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján a monoamin-oxidáz-inhibitorok (MAOI) egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának felerősödését okozhatja (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer maltit-szirupot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek esetében a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer sunset yellow-t (E 110) tartalmaz. A sunset yellow allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz nyelvalatti filmenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Gyermekek és serdülők Alkalmazás serdülőknél (15-– < 18 évesek) Mivel serdülőknél (15- < 18 évesek) nem állnak rendelkezésre adatok, az ebbe a korcsoportba tartozó betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A buprenorfin/naloxon nem alkalmazható együtt:

Alkoholos italokkal vagy alkoholt tartalmazó gyógyszerekkel, mivel az alkohol fokozza a

buprenorfin szedatív hatását (lásd 4.7 pont). A buprenorfin/naloxon az alábbiakkal együtt adva körültekintéssel alkalmazandó:

Nyugtató hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon

gyógyszerek. Az opioidok és nyugtató hatású gyógyszerek, mint például a benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek együttadása fokozza a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszáns hatás miatt. Szedatív gyógyszerek egyidejű alkalmazása csak korlátozott dózisban és időtartamban lehetséges (lásd 4.4 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a gyógyszer szedése alatt orvosi rendelvény nélkül beszerzett benzodiazepinekkel történő öngyógyszerezés rendkívül veszélyes, és arra is fel kell hívni a figyelmüket, hogy a gyógyszer alkalmazásával egyidejűleg csak a kezelőorvosuk utasításának megfelelően alkalmazzanak benzodiazepineket (lásd 4.4 pont).

A Suboxone gabapentinoidokkal (gabapentin és pregabalin) történő egyidejű alkalmazása

légzésdepressziót, hypotensiót, mély szedációt, kómát vagy halált okozhat (lásd 4.4 pont).

Központi idegrendszeri depressziót okozó egyéb szerek, egyéb opioidszármazékok (pl.

Továbbá buprenorfin/naloxon kombinációval kezelt betegeknél teljes opioid-agonista

Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

A naltrexon és a nalmefen olyan opioid-antagonisták, amelyek képesek a buprenorfin

CYP3A4-inhibitorok: egy buprenorfinnal és ketokonazollal (a CYP3A4 erős inhibitora) végzett

interakciós vizsgálatban a buprenorfin Cmax- és AUC- (görbe alatti terület) értékei megnövekedtek (körülbelül 50%-kal, illetve 70%-kal), valamint kisebb mértékben a norbuprenorfiné is nőttek. A Suboxone-t kapó betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és dóziscsökkentésre lehet szükség, ha egyidejűleg erős CYP3A4-inhibitorral (pl. proteázinhibitorok mint a ritonavir, nelfinavir vagy indinavir, vagy azol típusú gombaölő szerek, mint a ketokonazol vagy az itrakonazol, illetve makrolid antibiotikumok) kezelik őket.

CYP3A4-induktorok: A buprenorfinnal egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-induktorok hatására

Morfinnal szerzett tapasztalatok alapján MAOI egyidejű alkalmazása az opioidok hatásának

felerősödését okozhatja.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Szoptatás Nem ismert, hogy a naloxon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. A patkányoknál kimutatták, hogy a buprenorfin gátolja a tejelválasztást. Ezért a Suboxone-nal végzett kezelés ideje alatt a szoptatás abbahagyása javasolt. Termékenység Állatkísérletek a nőstények termékenységének csökkenését mutatták magas dózisok mellett (a buprenorfin 24 mg-os ajánlott maximális dózisa mellett az AUC alapján adódó humán expozíció 2,4-szeresét meghaladó szisztémás expozíció; lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások az obstipatio és a gyógyszermegvonással gyakran együtt járó tünetek (pl. álmatlanság, fejfájás, hányinger, hyperhydrosis és fájdalom) voltak. Néhány görcsrohamról, hányásról, hasmenésről és emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményről szóló jelentést súlyosnak minősítettek. A buprenorfin/naloxon‑kezelés kapcsán leggyakrabban jelentett, a kezeléssel összefüggő mellékhatás sublingualis alkalmazás esetén az oralis hypaesthesia, buccalis alkalmazás esetén pedig a szájnyálkahártya-erythema volt. A kezeléssel összefüggő, egynél több beteg által jelentett egyéb mellékhatások az obstipatio, a glossodynia és a hányás voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A forgalomba hozatalt követő surveillance során jelentett mellékhatások is fel vannak tüntetve. Az alább felsorolt lehetséges mellékhatások gyakorisága az alábbi rendszer szerint került meghatározásra: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A buprenorfin/naloxon kombinációval végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba

hozatalt követő surveillance során jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Fertőző influenza, húgyúti fertőzés, betegségek és fertőzés hüvelyi fertőzés parazitafertőzése pharyngitis, k rhinitis

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Vérképzőszervi és	anaemia,
nyirokrendszeri	leukocytosis,
betegségek és	leukopenia,
tünetek	lymphadenopathia,

thrombocytopenia Immunrendszeri túlérzékenység anafilaxiás sokk betegségek és tünetek

Anyagcsere- és	étvágycsökkenés,
táplálkozási	hyperglykaemia,
betegségek és	hyperlipidaemia,
tünetek	hypoglykaemia

Pszichiátriai álmatlanság szorongás, furcsa álmok, hallucináció kórképek depresszió, agitatio,

csökkent libidó,	apátia,
idegesség,	depersonalisatio,
kóros	gyógyszerfüggősé
gondolkodás	g,

eufóriás hangulat, ellenséges magatartás Idegrendszeri fejfájás migrén, amnesia, hepaticus betegségek és szédülés, figyelemzavar, encephalopathia, tünetek izom-hypertonia, hyperkinesis, ájulás paraesthesia, görcsroham, álmosság beszédzavar, tremor

Szembetegségek	amblyopia,	conjunctivitis,
és szemészeti	könnytermelési	miosis,
tünetek	zavar	homályos látás

A fül és az vertigo egyensúly-érzékel ő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és	angina pectoris,
a szívvel	bradycardia,
kapcsolatos	myocardialis
tünetek	infarctus,

palpitatio, tachycardia Érbetegségek és hypertensio, hypotensio orthostaticus tünetek vasodilatatio hypotensio Légzőrendszeri, köhögés asthma, bronchospasmus, mellkasi és dyspnoe, légzésdepresszió mediastinalis ásítás betegségek és tünetek Emésztőrendszeri székrekedés, hasi fájdalom, oralis glossitis, betegségek és hányinger hasmenés, hypaesthesia, stomatitis, tünetek dyspepsia, glossodynia, fogszuvasodás

fokozott	szájüregi ulceratio,
bélgázképződés,	szájüregi oedema,
szájnyálkahártya-	szájüregi fájdalom,
erythema,	oralis paraesthesia,

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

hányás a nyelv elszíneződése Máj- és kóros májfunkció hepatitis, epebetegségek, akut hepatitis, illetve tünetek sárgaság, májnekrózis hepatorenalis szindróma A bőr és a bőr hyperhidrosis viszketés, acne, angiooedema alatti szövet bőrkiütés, alopecia, betegségei és urticaria exfoliativ tünetei dermatitis, száraz bőr, bőrdaganat A csont- és hátfájás, ízületi gyulladás

izomrendszer,	arthralgia,
valamint a	izomgörcsök,
kötőszövet	izomfájdalom

betegségei és tünetei Vese- és húgyúti vizelet- albuminuria, betegségek és rendellenesség dysuria, tünetek haematuria, nephrolithiasis, húgyúti retentio A nemi szervekkel erectilis amenorrhoea, és az emlőkkel dysfunctio ejakulációs zavar, kapcsolatos menorrhagia, betegségek és metrorrhagia tünetek Általános tünetek, gyógyszermegvo asthenia, hypothermia gyógyszermegvon az alkalmazás nási szindróma mellkasi ási szindróma az helyén fellépő fájdalom, újszülöttnél reakciók hidegrázás, láz, rossz közérzet, fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és rendellenes emelkedett emelkedett egyéb vizsgálatok májfunkciós kreatininszint a transzaminázszint eredményei értékek, vérben csökkent testtömeg Sérülés, mérgezés sérülés hőguta, és a mérgezés beavatkozással (intoxikáció) kapcsolatos szövődmények Kiválasztott mellékhatások ismertetése Intravénás drogabúzus eseteiben bizonyos mellékhatások nem a gyógyszernek, hanem a helytelen alkalmazásnak tulajdoníthatók, ezek közé tartoznak a helyi – néha septicus – reakciók (abscessus,

cellulitis), továbbá potenciálisan súlyos akut hepatitist, valamint egyéb fertőzéseket, például pneumoniát, endocarditist jelentettek (lásd 4.4 pont). Nagyfokú kábítószer-függőségben szenvedő betegeknél a buprenorfin kezdeti adagolása a naloxon alkalmazásával járó tünetegyütteshez hasonló gyógyszermegvonási szindrómát válthat ki (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

lassan válik le a μ-opioid receptorokról, ami hosszabb időn át minimálisra csökkentheti a függőségben szenvedő betegek kábítószer-szükségletét. Opioidfüggő személyeken végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során opioid‑agonista plafoneffektust figyeltek meg. A naloxon antagonista a μ-opioid receptorokon. Opioid megvonási tüneteket mutató betegeknél a szokásos dózisban, orálisan vagy sublingualisan adva a naloxonnak alig van, vagy egyáltalán nincs farmakológiai hatása a csaknem teljes first pass metabolizmus miatt. Ha azonban intravénásan adják opioidfüggő személyeknek, a naloxon jelenléte a Suboxone-ban kifejezett opioid-antagonista hatásokat és opioid megvonást okoz, így akadályozza az intravénás abúzust. Klinikai hatásosság és biztonságosság A buprenorfin/naloxon hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatok főként egy egyéves klinikai vizsgálatból származnak, amelyben a buprenorfin/naloxon kombinációt, a buprenorfint és a placebót hasonlították össze randomizált módon, kettős vak elrendezésben 4 héten át, amit a buprenorfin/naloxon 48 hetes biztonságossági vizsgálata követett. A vizsgálatba 326 heroinfüggő beteget randomizáltak napi 16 mg buprenorfin/naloxon vagy 16 mg buprenorfin vagy placebo alkalmazására. Az aktív kezelést kapó csoportokba randomizált betegek a kezelés megkezdésekor az

napon 8 mg buprenorfint, a 2. napon pedig 16 mg (két 8 mg-os tabletta) buprenorfint kaptak. A
naptól azok, akiket a buprenorfin/naloxon alkalmazására randomizáltak, a kombinációs tablettát

kapták tovább. A betegek naponta jelentkeztek a vizsgálóhelyen (hétfőtől péntekig) a gyógyszeradagolás és a hatásosság értékelése érdekében. Hétvégére hazavihető dózisokat kaptak. A vizsgálat során elsődlegesen a buprenorfin és a buprenorfin/naloxon hatásosságát vetették össze külön-külön a placebóéval. A nem vizsgálati opioidokra negatív, hetente háromszor vett vizeletminták százalékos aránya statisztikailag nagyobb volt mind a buprenorfin/naloxon esetében a placebóhoz képest (p<0,0001), mind a buprenorfin esetében a placebóhoz képest (p<0,0001). Egy kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), párhuzamos csoportos vizsgálatban, melynek során a buprenorfin etanolos oldatát hasonlították össze egy tiszta agonista aktív kontrollal, 162 beteget randomizáltak buprenorfin etanolos oldatának sublingualis alkalmazására 8 mg/nap dózisban (ez a dózis durván 12 mg/nap buprenorfin/naloxon kombinációnak felel meg) vagy az aktív kontroll készítmény kétféle, viszonylag alacsony dózisának – amelyek közül az egyik elég alacsony volt ahhoz, hogy a placebo alternatívája legyen – alkalmazására egy 3-10 napos indukciós fázis, egy 16 hetes fenntartó fázis és egy 7 hetes detoxikációs fázis során. A buprenorfin fenntartó dózisát a 3. napra érték el, az aktív kontroll készítményt ennél fokozatosabban titrálták. A kezelés folytatása, valamint a hetente háromszor vett, a nem vizsgálati opioidokra negatív vizeletminták alapján a buprenorfin hatásosabb volt az alacsony dózisú kontrollnál a heroinfüggők kezelésben tartásában és a kezelés alatti opioidhasználatuk csökkentésében. A napi 8 mg buprenorfin hatásossága hasonló volt a közepes dózisú aktív kontroll készítményéhez, de egyenértékűséget nem mutattak ki. Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálatban 92 beteg kapott vagy Suboxone filmet vagy Suboxone nyelvalatti tablettát egy 7 napos, Suboxone nyelvalatti tablettával végzett bevezető kezelést követően. Átlagosan 4 percig tartott, amíg a nyelvalatti tabletta láthatóan feloldódott, és átlagosan 3 percig tartott, amíg a nyelvalatti film feloldódott. A nyelv alatt alkalmazott film eltávolíthatóságát illetően igazolták, hogy egyetlen film alkalmazása után 30 másodperccel már egyik vizsgálati résztvevő sem tudta eltávolítani a filmet vagy annak egy részét. Amikor azonban 2 vagy több filmet alkalmaztak, nagyobb volt a valószínűsége annak, hogy a résztvevő 30 másodperc elteltével el tudja távolítani a filmet vagy annak egy részét. Egyszerre kettőnél több filmet nem szabad alkalmazni (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Buprenorfin Felszívódás Orális alkalmazását követően a buprenorfin first pass metabolizmuson megy keresztül, amelynek során N-dealkiláció és glükuronid-konjugáció történik a vékonybélben és a májban. Ezért a készítmény orális alkalmazásra nem alkalmas. A buprenorfin plazmaszintje a buprenorfin/naloxon nyelvalatti dózisával párhuzamosan nőtt. A buprenorfin plazmaszintjében nagymértékű egyének közötti variabilitást észleltek, ugyanakkor az egyénenkénti variabilitás kismértékű volt.

2. táblázat A buprenorfin és a naloxon farmakokinetikai paraméterei (átlag ± SD) a Suboxone

film sublingualis alkalmazását követően

Farmakokinetikai A Suboxone film dózisa (mg)

paraméter

2 mg/0,5 mg 4 mg/1 mg* 8 mg/2 mg 12 mg/3 mg

Buprenorfin

Cmax (ng/ml) 0,947 ± 0,374 1,40 ± 0,687 3,37 ± 1,80 4,55 ± 2,50 tmax (óra) medián, 1,53 (0,75 - 4,0) 1,50 (0,5; 3,0) 1,25 (0,75 - 4,0) 1,50 (0,5; 3,0) (min-max) AUCinf (ng×óra/ml) 8,654 ± 2,854 13,71 ± 5,875 30,45 ± 13,03 42,06 ± 14,64

t1/2 (óra) 33,41 ± 13,01 24,30 ± 11,03 32,82 ± 9,81 34,66 ± 9,16

Norbuprenorfin

Cmax (ng/ml) 0,312 ± 0,140 0,617 ± 0,311 1,40 ± 1,08 2,37 ± 1,87 tmax (óra) medián, 1,25 1,38 (0,5 - 8,0) 1,25 (0,5; 48,0) 1,25 (0,75; 8,0) (min-max) (0,75 - 12,0) AUCinf (ng×óra/ml) 14,52 ± 5,776 23,73 ± 10,60 54,91 ± 36,01 71,77 ± 29,38

t1/2 (óra) 56,09 ± 31,14 45,96 ± 40,13 41,96 ± 17,92 34,36 ± 7,92

Naloxon

Cmax (ng/ml) 0,054 ± 0,023 0,0698 ± 0,0378 0,193 ± 0,091 0,238 ± 0,144 tmax (óra) medián, 0,75 (0,5 - 2,0) 0,75 (0,5; 1,5) 0,75 (0,5 - 1,25) 0,75 (0,50; 1,25) (min-max) AUCinf (ng×óra/ml) 0,137 ± 0,043 0,204 ± 0,108 0,481 ± 0,201 0,653 ± 0,309

t1/2 (óra) 5,00 ± 5,52 3,91 ± 3,37 6,25 ± 3,14 11,91 ± 13,80 *A 4 mg/1 mg hatáserősségű filmre vonatkozóan nincsenek adatok; ez összetételét tekintve arányos a 2 mg/0,5 mg hatáserősségű filmmel, és ugyanolyan méretű, mint a 2 × 2 mg/0,5 mg hatáserősségű film.

3. táblázat Változások a sublingualisan vagy buccalisan alkalmazott Suboxone film

farmakokinetikai paramétereiben a Suboxone nyelvalatti tablettáéhoz viszonyítva

Adagolás Farmakok Növekedés a buprenorfin Farmakoki Növekedés a naloxon esetében

inetikai esetében netikai paraméter A A A paraméter A A bukkális A bukkális

nyelvalat	bukkális	bukkális	nyelvalatti	film a	film a
ti film a	film a	film a	film a	nyelvalatti	nyelvalatti
nyelvalat	nyelvalat	nyelvalat	nyelvalatti	tablettához	filmhez
ti	ti	ti filmhez	tablettához	képest	képest

megjegyzés: A „–” jel azt mutatja, hogy nincs változás, ahol a Cmax- és AUC0-utolsó-értékek mértani

átlagainak arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum a 80-125%-os küszöbökön belül van.

megjegyzés: A 4 mg/1 mg hatáserősségű filmre vonatkozóan nincsenek adatok; ez összetételét

tekintve arányos a 2 mg/0,5 mg hatáserősségű filmmel, és ugyanolyan méretű, mint a 2 × 2 mg/0,5 mg hatáserősségű film. Eloszlás A buprenorfin felszívódását gyors eloszlási fázis követi (az eloszlási felezési idő 2 és 5 óra között van). A buprenorfin erősen lipofil vegyület, ennek köszönhetően gyorsan átjut a vér-agy-gáton. A buprenorfin körülbelül 96%-ban fehérjéhez kötött, elsősorban az alfa- és béta-globulinhoz. Biotranszformáció A buprenorfin elsősorban a májmikroszómák CYP3A4 enzime által végzett N-dealkilezés útján metabolizálódik. Az alapmolekula és az elsődleges dealkilált metabolit, a norbuprenorfin, további glükuronidáción esik át. A norbuprenorfin in vitro opioid-receptorokhoz kötődik, ugyanakkor nem ismert, hogy a norbuprenorfin hozzájárul-e a buprenorfin/naloxon kombináció teljes hatásához. Elimináció A buprenorfin eliminációja bi- vagy tri-exponenciális, a plazmából történő ürülés átlagos terminális eliminációs felezési idejét a 2. táblázat mutatja be. A buprenorfin a széklettel választódik ki a glükuronid-konjugált metabolitok biliaris exkréciója (kb. 70%) útján, a fennmaradó rész (kb. 30%) pedig a vizelettel ürül. Linearitás/non-linearitás A buprenorfinnak mind a Cmax-, mind az AUC-értékei a dózis emelésével (a 4-16 mg-os tartományban) lineárisan emelkedtek, de az emelkedés nem volt közvetlenül dózisarányos.

Naloxon Felszívódás A naloxon átlagos csúcskoncentrációja a plazmában túl alacsony volt ahhoz, hogy a dózisarányosságot értékelni lehessen, és nyolc olyan vizsgált személy közül, akiknél a naloxon plazmakoncentrációja a kimutathatósági határ (0,05 ng/ml) felett volt, hétnél az adag beadása után 2 órán túl nem volt kimutatható a naloxon. Megállapították, hogy a naloxon nem befolyásolja a buprenorfin farmakokinetikáját, és mind a buprenorfin nyelvalatti tabletta, mind a buprenorfin/naloxon nyelvalatti film hasonló buprenorfinplazmakoncentrációt biztosít. Eloszlás A naloxon körülbelül 45%-a kötődik fehérjékhez, elsősorban albuminhoz. Biotranszformáció A naloxon a májban, elsősorban glükuronid-konjugáció révén metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. A naloxon közvetlen glükuronidáció útján 3-glükuroniddá alakul, továbbá N-dealkiláción és a 6-oxocsoport redukcióján esik át. Elimináció A naloxon a plazmából 2-12 óra közötti átlagos eliminációs felezési idővel kiválasztódik a vizeletbe. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A vesén át történő elimináció viszonylag kis szerepet játszik (kb. 30%) a buprenorfin/naloxon teljes clearance-ében. A vesefunkció alapján a dózis módosítása nem szükséges, de súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek történő adagolásakor elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.3 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak a buprenorfin farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy, a forgalomba hozatalt követően végzett vizsgálatban értékelték. A 4 táblázat foglalja össze annak a klinikai vizsgálatnak az eredményeit, amelyben buprenorfin/naloxon 2,0/0,5 mg nyelvalatti tabletta egészséges vizsgálati alanyoknál, illetve különböző fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál történő alkalmazása után meghatározták a buprenorfin- és a naloxone-expozíciót.

4. táblázat A májkárosodás hatása a buprenorfin és a naloxon farmakokinetikai paramétereire

Suboxone adását követően (egészséges vizsgálati alanyokhoz viszonyított változás)

Enyhe fokú Közepes fokú Súlyos fokú

Farmakokin

májkárosodás májkárosodás májkárosodás

etikai

(Child-Pugh A stádium) (Child-Pugh B stádium) (Child-Pugh C stádium)

paraméter

(n = 9) (n = 8) (n = 8)

Buprenorfin

Cmax 1,2-szeres növekedés 1,1-szeres növekedés 1,7-szeres növekedés AUCutolsó A kontrollhoz hasonló 1,6-szeres növekedés 2,8-szeres növekedés

Naloxon

Cmax A kontrollhoz hasonló 2,7-szeres növekedés 11,3-szeres növekedés AUCutolsó 0,2-szeres csökkenés 3,2-szeres növekedés 14,0-szeres növekedés

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatoknál a buprenorfin és naloxon kombinációját akut és ismételt adagolású (patkányokban legfeljebb 90 nap) dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték. A toxicitás szinergista hatáson alapuló fokozódását nem figyelték meg. A nemkívánatos hatások az opioid-agonista és/vagy -antagonista szerek ismert farmakológiai hatásán alapultak. A buprenorfin-hidroklorid és naloxon-hidroklorid kombinációja (4:1) nem bizonyult mutagén hatásúnak egy bakteriális mutációs tesztben (Ames-teszt), és nem volt klasztogén hatású egy humán limfocitákon végzett in vitro citogenetikai tesztben, illetve patkányoknál végzett intravénás mikronukleusz tesztben. Orálisan adagolt buprenorfin:naloxon kombinációval (1:1 arány) végzett reprodukciós vizsgálatok során patkányoknál embrióelhalás következett be maternalis toxicitás mellett, valamennyi dózis 2 esetében. A legalacsonyabb vizsgált dózis a mg/m alapon számított maximális humán terápiás dózis 1-szeresének megfelelő expozíciót jelentett a buprenorfin, és 5-szörösének megfelelő expozíciót a naloxon esetében. Nyulaknál nem figyeltek meg fejlődési toxicitást az anyaállatra nézve toxikus dózisok mellett. Ezen kívül sem patkányoknál, sem nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást. Peri-postnatalis vizsgálatot nem végeztek a buprenorfin/naloxon kombinációval, azonban az anyaállatnak a vemhesség és a laktáció idején adott nagy dózisú buprenorfin nehéz elléshez (valószínűleg a buprenorfin szedatív hatásának eredményeképpen), magas neonatalis mortalitáshoz és bizonyos neurológiai funkciók (felületi testhelyzet-korrekciós reflex és vészreakció) kifejlődésének kismértékű késéséhez vezetett újszülött patkányoknál. Élelemmel, 500 ppm vagy magasabb dózisban adagolt buprenorfin/naloxon patkányoknál csökkentette a fertilitást, amit a nőstények csökkent fogamzási aránya mutatott. Élelemmel adagolt 100 ppm-es dózis (a buprenorfin/naloxon 24 mg-os humán dózisa mellett az AUC alapján létrejövő expozíció kb. 2,4-szeresének megfelelő becsült expozíció, a naloxon plazmaszintje a kimutathatósági határ alatt volt a patkányoknál) nem befolyásolta károsan a nőstények fertilitását. A buprenorfin/naloxon kombinációval karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon napi 2 7 mg/ttkg-os, 30 mg/ttkg-os és 120 mg/ttkg-os dózisok alkalmazásával, amelyek a mg/m -re számítva a napi 16 mg-os humán sublingualis dózis mellett létrejövő expozíció 3-75-szörösének megfelelő becsült expozíciót eredményeznek. Mindegyik adagolási csoportban a benignus testicularis interstitialis (Leydig-) sejtes adenoma incidenciájának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

makrogol maltit-szirup természetes zöldcitrom aroma hipromellóz citromsav aceszulfám-kálium nátrium-citrát sunset yellow (E 110) Jelölőfesték propilénglikol (E 1520)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A filmek négy kompozit rétegből – polietilén-tereftalát (PET), alacsony sűrűségű polietilén (LDPE), alumíniumfólia és alacsony sűrűségű polietilén (LDPE) – álló, széleiknél hőhegesztett, gyermekbiztos tasakokba vannak külön-külön csomagolva. Kiszerelések: 7 × 1, 14 × 1 és 28 × 1 db nyelvalatti film. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Indivior Europe Limited 27 Windsor Place Dublin 2 D02 DK44 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Suboxone 2 mg/0,5 mg nyelvalatti film EU/1/06/359/007 7 × 1 nyelvalatti film EU/1/06/359/008 14 × 1 nyelvalatti film EU/1/06/359/009 28 × 1 nyelvalatti film Suboxone 4 mg/1 mg nyelvalatti film EU/1/06/359/010 7 × 1 nyelvalatti film EU/1/06/359/011 14 × 1 nyelvalatti film EU/1/06/359/012 28 × 1 nyelvalatti film Suboxone 8 mg/2 mg nyelvalatti film EU/1/06/359/013 7 × 1 nyelvalatti film EU/1/06/359/014 14 × 1 nyelvalatti film EU/1/06/359/015 28 × 1 nyelvalatti film Suboxone 12 mg/3 mg nyelvalatti film EU/1/06/359/016 7 × 1 nyelvalatti film

EU/1/06/359/017 14 × 1 nyelvalatti film EU/1/06/359/018 28 × 1 nyelvalatti film

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Az engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 26. A legutóbbi megújítás dátuma: 2011. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.