Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula Sunitinib Accord 25 mg kemény kapszula Sunitinib Accord 37,5 mg kemény kapszula Sunitinib Accord 50 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula 12,5 mg szunitinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Sunitinib Accord 25 mg kemény kapszula 25 mg szunitinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Sunitinib Accord 37,5 mg kemény kapszula 37,5 mg szunitinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Sunitinib Accord 50 mg kemény kapszula 50 mg szunitinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula). Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula 4-es méretű (körülbelül 14,3 mm hosszú) zselatin kapszula narancssárga felső és alsó résszel, az alsó részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott „12.5 mg” felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.

Sunitinib Accord 25 mg kemény kapszula 3-as méretű (körülbelül 15,9 mm hosszú) zselatin kapszula karamell színű felső és narancssárga alsó résszel, az alsó részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott „25 mg” felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.

Sunitinib Accord 37,5 mg kemény kapszula 2-es méretű (körülbelül 18,0 mm hosszú) zselatin kapszula sárga felső és alsó résszel, az alsó részen fekete jelölőfestékkel nyomtatott „37.5 mg” felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.

Sunitinib Accord 50 mg kemény kapszula 1-es méretű (körülbelül 19,4 mm hosszú) zselatin kapszula karamell színű felső és alsó résszel, az alsó részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott „50 mg” felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gastrointestinalis stroma tumor (GIST) A Sunitinib Accord a gastrointestinalis stromából kiinduló, nem reszekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtteknél, rezisztencia vagy a beteg intoleranciája miatt sikertelen imatinib kezelést követően. Metasztatizáló vesesejtes carcinoma (MRCC) A Sunitinib Accord előrehaladott és/vagy metasztatizáló vesesejtes carcinoma (MRCC) kezelésére javallott felnőtteknél. A pancreas neuroendokrin tumorai (pNET) A Sunitinib Accord a pancreas nem reszekálható vagy metasztatizáló, jól differenciált, progrediáló neuroendokrin tumorainak (pNET) a kezelésére javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sunitinib Accord-dal történő kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás GIST-ben és MRCC-ben a Sunitinib Accord ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, amit két hét szünet (4/2 adagolási rend), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak. A pNET-ben a Sunitinib Accord ajánlott adagja naponta egyszer 37,5 mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül. Dózismódosítások Biztonságosság és tolerabilitás GIST-ben és MRCC-ben a dózismódosítások 12,5 mg-os lépésenként történhetnek, az egyéni biztonságossági szempontok és a tolerabilitás alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75 mg-ot, illetve nem csökkenthető 25 mg alá. A pNET-ben a dózismódosítások 12,5 mg-os lépésenként történhetnek, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A pNET III. fázisú vizsgálatban alkalmazott legmagasabb adag naponta 50 mg volt. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására. CYP3A4 inhibitorok/induktorok Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os lépésekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, ill. pNET-ben 62,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére GIST-ben és MRCC-ben a minimális napi 37,5 mg-os adagig, ill. pNET-ben napi 25 mg-os adagig, a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett. Megfontolandó olyan alternatív, egyidejűleg alkalmazható gyógyszer választása, amely nem, illetve alig indukálja vagy gátolja a CYP3A4-et. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Sunitinib Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, az adagolásra vonatkozóan javaslat nem adható. Idősek Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között. Májkárosodás A kezdő adagolás módosítása nem ajánlott, ha a szunitinibet enyhe és közepes fokú (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child- Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél, ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolható (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A kezdő dózis módosítása nem szükséges, ha a szunitinibet vesekárosodásban (enyhe-súlyos) vagy haemodialysisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease - ESRD) szenvedő betegeknek adják. A későbbi dózismódosításoknak az egyéni biztonságosságon és tolerabilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Sunitinib Accord-ot szájon át kell alkalmazni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Ha a beteg kihagy egy adagot, soron kívül ne vegyen be még egyet, csak a következő napon, a szokásos előírt adagot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Erős CYP3A4 enziminduktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Bőr és a bőr alatti szövet betegségei A betegeket tájékoztatni kell, hogy előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása a szunitinib-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása ill. kirepedezése, hólyagok képződése, vagy kiütések a tenyéren és a talpon. A fenti reakciók nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Beszámoltak pyoderma gangrenosumot leíró esetekről, amely általában reverzíbilis volt a szunitinib elhagyását követően. Súlyos bőrreakciókat jelentettek, köztük erythema multiformét (EM) leíró eseteket, valamint Stevens-Johnson–szindrómára (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló eseteket, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (pl. progrediáló bőrkiütések, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya lesiókkal) jelen vannak, a szunitinib-kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a betegek a reakció elmúlása után, alacsonyabb dózis mellett, tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott (lásd 4.8 pont).

Vérzés és tumorvérzés A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). A vérzéses események értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell. Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen vérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű. Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumor necrosissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt. A tumorvérzés hirtelen léphet fel, és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC-ben, GIST-ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A szunitinib tüdőtumor kezelésére nincs jóváhagyva. Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket időszakosan teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméter (PT/INR) vizsgálattal és fizikális vizsgálattal lehet ellenőrizni. Gastrointestinalis betegségek A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások a hasmenés, a hányinger/hányás, a hasi fájdalom, a dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom voltak. Oesophagitis eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont). Kezelésre szoruló gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátása esetén hányingert csökkentő, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség. Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények, köztük gastrointestinalis perforáció léptek fel szunitinib-kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében. Hypertonia A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (> 200 Hgmm systolés vagy 110 Hgmm diastolés). A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hypertoniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni (lásd 4.8 pont). Haematológiai betegségek Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszám-csökkenésről számoltak be szunitinibbel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A III. fázisú vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de ritka, fatális hematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniához társuló vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. Anaemia előfordulását figyelték meg a szunitinib-kezelés során, annak korai és késői szakában egyaránt. Szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont). Szívbetegségek

Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, bal kamrai ejectiós frakciónak (left ventricular ejection fraction, LVEF) a normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia további, specifikus kockázati tényezőjét nem azonosították. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8 pont). Kizárták az összes szunitinib klinikai vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12 hónapban cardialis esemény, mint például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), coronaria/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attack (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség ((congestive heart failure, CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek a betegségek egyidejűleg fennállnak, magasabb-e a szunitinibbel összefüggő bal kamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata. A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. A betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a szunitinib-kezelés alatt, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél kardiológiai kockázati tényezők állnak fenn és/vagy a kórelőzményükben koszorúérbetegség szerepel. Tanácsos a szunitinib-kezelés elkezdése előtt, illetve időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Cardiális rizikófaktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót. A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a szunitinib-kezelés megszakítása. A szunitinib alkalmazását akkor is szüneteltetni kell és/vagy a dózist csökkenteni, ha pangásos szívelégtelenség klinikailag nem bizonyított, de az ejekciós frakció 20-50%-kal a kiindulási érték alá csökken.

QT-távolság megnyúlása A QT távolság megnyúlását és torsade de pointes-t figyeltek meg szunitinib kezelésben részesülő betegeknél. A QT-távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a torsade de pointes-t. A szunitinibet megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QTtávolság megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás szereket vagy olyan gyógyszereket szed, amelyek megnyújthatják a QT-távolságot, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolitzavara van. A szunitinib erős CYP3A4 inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont). Vénás thromboemboliás események Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során halálos kimenetelű tüdőembóliát jelentettek. Artériás thromboemboliás események A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események (arterial thromboembolic events, ATE) eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy e feletti életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.

Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF (vascular endothelial growth factor) -jelútgátlóinak alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A szunitinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Thromboticus microangiopathia (TMA) TMA diagnózisára kell gondolni, beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) is, amelyek néha veseelégtelenséghez vagy halálos kimenetelhez vezettek, haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinibkezelését le kell állítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés leállítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Pajzsmirigy diszfunkció A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A szunitinibkezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3-havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy diszfunkcióra utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, ahogy az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigy diszfunkció megjelenik, a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni. A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is hypothyreosis kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Pancreatitis A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték (lásd 4.8 pont). Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő, szupportív kezelésben kell részesíteni. Hepatotoxicitás A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb, mint 1%-ánál májelégtelenség eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT/ALAT], glutamátoxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT], bilirubinszint) a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt és amennyiben az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell. Ha májelégtelenség jelei vagy tünetei jelentkeznek, a szunitinib szedését abba kell hagyni, és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.8 pont). Vesefunkció Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idős kor, a diabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis. A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél módszeresen nem vizsgálták.

Proteinuriát és ritkán nephrosis-szindrómát leíró eseteket jelentettek. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell a proteinuria kialakulásának vagy súlyosbodásának tekintetében. A szunitinib-kezelést abba kell hagyni nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél. Fistula Fistulaképződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozóan, olyan betegek esetében, akiknél fistula alakult ki (lásd 4.8 pont). Sebgyógyulási zavar A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek. A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinibkezelés átmeneti megszakítása. Jelentős sebészeti beavatkozást követően a kezelés újrakezdésének időpontjára vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. Ezért jelentős sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtétből való felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia. Az állkapocs osteonecrosisa (ONJ - Osteonecrosis of the jaw) Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely esetén az ONJ kockázata ismert. Ezért a szunitinib és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy szekvenciális alkalmazása óvatosságot igényel. Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A szunitinib-kezelés előtt a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését mérlegelni kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység/angiooedema Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8 pont). Görcsrohamok A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során görcsrohamokról számoltak be. Görcsrohamok, valamint reverzíbilis posterior leucoencephalopathiára (RPLS) jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani (lásd 4.8 pont). Tumorlysis szindróma (TLS) Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (néhány halálos kiementelű volt) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas tumor terhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, dehidráció, hypotensio és savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett, a klinikai javalltnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást. Infekciók Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy anélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos kimenetelűeket is. Fasciitis necrotisans eseteit néhányszor jelentették, amely a gátra is terjedhetett, és esetenként halálos volt (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans megjelenik, a szunitinib-kezelést meg kell

szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. Hypoglykaemia A szunitinib-kezelés alatt a vércukorszint csökkenéséről számoltak be, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt tett szükségessé. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib adagolását ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását (lásd 4.8 pont). Hyperammóniás encephalopathia A szunitinib alkalmazásakor hyperammóniás encephalopathiát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél megmagyarázhatatlan eredetű levertség, vagy a mentális állapotában változások alakulnak ki, akkor az ammóniaszintet meg kell mérni és megfelelő kezelés megkezdése szükséges. Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot (kroszkarmellóz-nátrium) tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját CYP3A4 inhibitorok hatása Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának az erős CYP3A4 gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] maximális koncentráció (Cmax) érték 49%-os és a görbe alatti terület (AUC0-) érték 51%-os emelkedését eredményezte. A szunitinib és az erős CYP3A4 gátlók (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére (a minimális adag GIST-ben és MRCC-ben 37,5 mg/nap, ill. pNET-ben 25 mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont). Az emlőrák-rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) inhibitorainak hatása Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját CYP3A4 induktorok hatása Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] Cmax–érték 23%-os és az AUC0- érték 46%-os csökkenéséhez vezetett. A szunitinib és az erős CYP3A4 induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, azaz orbáncfű tartalmú gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4 enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, ill. pNET-ben 62,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a szunitinib-kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék el a teherbeesést. Terhesség Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat szunitinibbel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A szunitinib nem adható terhesség alatt, vagy olyan nőknek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a szunitinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a szunitinibbel történő kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről. Szoptatás A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a hatóanyagok gyakran kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőknél akár súlyos mellékhatásokat is okozhatnak, a szunitinib-kezelés alatt nem szabad szoptatni. Termékenység Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a szunitinib-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNETben szenvedő betegek bevonásával végzett törzskönyvezési célú vizsgálatokban előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendelleneségek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia). A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio, peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében. A mellékhatások táblázatos felsorolása A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és erősségi fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –

<1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

a

Fertőző betegségek Fasciitis

Vírusfertőzés *

és parazita- b, necrotisans

* Légúti fertőzés g

fertőzések

c, Bakteriális fertőzés * Abscessus d Gombás fertőzés Húgyúti fertőzés e Bőrfertőzés f,* Sepsis Vérképzőszervi Neutropenia Lymphopenia Pancytopenia Thromboticus h,*

és nyirok-rendszeri Thrombocytopenia

microangiopathia

betegségek és Anaemia

tünetek Leukopenia Immunrendszeri Túlérzékenység Angiooedema

betegségek és

tünetek

Endokrin Hypothyreosis Hyperthyreosis Thyreoiditis

betegségek

és tünetek

i Anyagcsere- és Dehidráció Tumor-lízis Étvágycsökkenés * táplálkozási Hypoglykaemia szindróma

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai Insomnia Depresszió

kórképek

* Idegrendszeri Szédülés Perifériás neuropathia Posterior reverzíbilis Hyperammó Cerebralis vérzés betegségek és Fejfájás Paraesthesia encephalopathia niás Cerebrovascularis j * tünetek Hypaesthesia * encephalopat Ízérzészavar szindróma történés Hyperaesthesia hia Tranziens ischaemiás attak

Szembetegségek	Periorbitalis oedema
és szemészeti	Szemhéj oedema
tünetek	Fokozott könnyezés

Szívbetegségek és Myocardialis Pangásos Bal kamra k,* * a szívvel szívelégtelenség ischaemia elégtelenség kapcsolatos Myocardialis Csökkent ejekciós m,*

tünetek l

infarctus torsade de pointes frakció * Szívelégtelenség * Cardiomyopathia Pericardialis folyadékgyülem Elektrokardiogramo n megnyúlt QTszakasz * Érbetegségek és Hypertonia Mélyvénás thrombosis Aneurysma Tumorvérzés tünetek Hőhullám és arteria- * Kipirulás dissectio

• *

Légzőrendszeri, Dyspnoe

Tüdőembólia Tüdővérzés

mellkasi és Orrvérzés

Mellkasi Légzési

mediastinalis Köhögés * *

folyadékgyülem elégtelenség

betegségek és

Haemoptoe

tünetek

Terheléses dyspnoe Oropharyngealis n fájdalom Orrdugulás Orrszárazság

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

o Emésztőrendszeri Gastro- Gastrointestinalis Stomatitis q,* betegségek és p oesophagealis reflux perforáció Hasi fájdalom tünetek betegség Pancreatitis Hányás Dysphagia Végbélsipoly Hasmenés Gastrointestinalis r Dyspepsia * Colitis vérzés Hányinger * Székrekedés Oesophagitis Hasi distensio Hasi diszkomfort Rectalis vérzés Ínyvérzés Szájüregi fekélyek Proctalgia Cheilitis Aranyér Glossodynia Szájfájdalom Szájszárazság Flatulencia Oralis diszkomfort Eructatio * Máj- és Hepatitis Májelégtelenség

epebetegségek, s,*

Cholecystitis

illetve tünetek

Kóros májfunkció t A bőr és a bőr Bőrhámlás Erythema Bőrelszíneződés v *

alatti szövet

Palmoplantaris erythro- Bőrreakció multiforme

betegségei és

dysaesthesia Ekcéma Stevens-Johnson–

tünetei u *

Vesicula Bőrkiütés szindróma Erythema Hajszínváltozás Pyoderma Alopecia Bőrszárazság gangrenosum Acne Toxikus epidermalis Viszketés * necrolysis A bőr hyperpigmentatiója Bőrlézió Hyperkeratosis Dermatitis Körömw rendellenességek * A csont- és Végtagfájdalom Csont- és Állkapocs Rhabdomyolysis izomrendszer, Arthralgia izomrendszeri fájdalom osteonecrosisa Myopathia * valamint a Hátfájdalom Izomspazmus Fistula

kötőszövet Myalgia

betegségei és Izomgyengeség

tünetei

* Vese- és húgyúti Húgyúti vérzés Nephrosis szindróma Veseelégtelenség

betegségek és

Akut

tünetek *

veseelégtelenség Chromaturia Proteinuria Általános Nyálkahártya- Mellkasi fájdalom Sebgyógyulási tünetek, az gyulladás Fájdalom zavar x alkalmazás Influenzaszerű Fáradtság

helyén fellépő y tünetek

Oedema reakciók Hidegrázás Láz

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Laboratóriumi és	Testtömeg-	Kreatin
egyéb vizsgálatok	csökkenés	foszfokináz-
eredményei	Csökkent	szint emelkedése a

fehérvérsejtszám	vérben
Lipázszint-	Emelkedett
emelkedés	pajzsmirigy-
Csökkent	stimuláló hormon
vérlemezkeszám	szint a vérben

Csökkent hemoglobinszint Emelkedett z amilázszint Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszaminázszint Emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz szint Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett vérnyomás Emelkedett húgysavszint a vérben * beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is A következő fogalmakat összevontuk: a nasopharyngitis és herpes labialis b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis e cellulitis és bőrfertőzés f sepsis és septicus shock g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma i étvágycsökkenés és anorexia j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar k acut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria elzáródás, myocardialis ischaemia l csökkent/kóros ejekciós frakció m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom o stomatitis és stomatitis aphtosa p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció r colitis és ischaemiás colitis s cholecystitis és acalculosus cholecystitis t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés v bőrreakció és bőrlézió w köröm-rendellenességek és elszíneződés x fáradtság és soványság y arcoedema, oedema, perifériás oedema z emelkedett amilázaktivitás Egyes kiválasztott mellékhatások leirata Fertőző betegségek és parazitafertőzések Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is

jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 16%-nál és 1,6%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%-nál és 2,4%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és

1. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a III. fázisú

GIST vizsgálatban, 8,2%-nál és 1,1%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-nál és 1,2%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont). A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-α (IFN-α) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-α kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4 pont). Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő. Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciókat, köztük angioödémát írtak le (lásd 4.4 pont). Endokrin betegségek és tünetek A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN- karon 3 beteg (<1%) esetében jelentettek hypothyreosis mellékhatást. Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH-) szintet mértek 4 citokin-refrakter MRCCbetegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinibkezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ánál. A III. fázisú pNET vizsgálatban hypothyreosist 6, szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1, placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek. Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-szintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során

megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (<1%) görcsrohamok jelentkeztek, olykor halálos kimenetelűek, és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont). Szívbetegségek Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokin-refrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (<1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et. „Szívelégtelenségről”, „pangásos szívelégtelenségről” vagy „bal kamrai elégtelenségről” a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakció a betegek 1%-ánál fordult elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebokaron). A II. fázisú vizsgálatban citokin-refrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCCbetegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN--karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardiovascularis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett. Érbetegségek Hypertonia A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A betegek kb. 2,7%-ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak, a szunitinib dózisát csökkentették, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN--kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN--kezelést kapó betegek <1%-ánál fordult elő. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett. Vénás thromboemboliás események A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket. A III. fázisú GIST vizsgálatban hét, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebo-csoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7 GIST-ben szenvedő beteg közül négy beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor. A III. fázisú előzőleg nem kezelt MRCC vizsgálatban szunitinibbel kezelt tizenhárom betegnél (3%), a 2 citokin-refrakter metasztatikus vesesejtes carcinoma vizsgálatban pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, 1-nek

2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, 1-nek 1es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást. Az IFN--kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. 1 betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5 betegnek (1%) volt tüdőemboliája, mind 4-es fokozatú. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%) és a placebo-karon 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú. Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET törzskönyvezési célú vizsgálatokban nem jelentettek. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően. Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettek olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritkán halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbal végzett klinikai vizsgálatokból. Pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál a törzskönyvezési célú III. fázisú vizsgálatokban szunitinibbel kezelt betegek esetén. Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben – ideértve a GIST-et és az MRCC-t is – szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont). A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebo-csoportban a betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pyoderma gangrenosumot jelentettek, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzíbilis volt (lásd még 4.4 pont). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont). Beszámoltak fistulaképződésről, amely néha tumor-necrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél

jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása). A QTc-szakasz 500 ms-ot meghaladó megnyúlása a 450, solid tumoros beteg 0,5%-ánál alakult ki, és 1,1%-uknál növekedett a kiindulási érték több mint 60 ms-mal. Mindkét paraméter változását potenciálisan jelentős változásnak fogadták el. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerinti korrekció). A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20–87 év közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (az átlagos placebóval korrigált változás >10 ms, 90%-os konfidencia intervallum felső határérték >15 ms) a terápiás koncentráció mellett (3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (9. napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50 mg-os dózist követően várható terápiás koncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben összehasonlító sorozatos EKG-értékelést használva, a beválogatás szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolság megnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat). Terápiás plazmakoncentráció esetén a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-távolság változása (Frederica szerinti korrekció) 9 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-távolság változása 15,4 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) a kiindulási értékhez képest 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolság változást mutatott. Egyik betegnél sem észleltek a QTc szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont). Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9, befejezett klinikai vizsgálaton keresztül elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) 2 vagy több évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény az első 6 hónap–1 évnyi kezdeti időszakban jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, a kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett a 6 éves időszak alatt megjelenő új esetekkel. A szunitinibbel folytatott meghosszabbított kezeléshez nem társultak új típusú kezeléssel összefüggő nemkívánatos események. Gyermekek és serdülők A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik. Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3–17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18–21 éves korú) volt, többségüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden

résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, és ezek legtöbbje súlyos volt (toxicitási fokozat ≥ 3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és a GPT érték emelkedés volt. A gyógyszer okozta, szívvel kapcsolatos mellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegekhez képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose MTD) (lásd 5.1 pont). Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 visszatérő/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3–16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18–19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (≥10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében) és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak. Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem rezekálható GIST-ben szenvedő gyermek (13–16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A szunitinib túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Túladagolásos eseteket jelentettek: az esetek némelyike a szunitinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatásokkal járt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellens szerek, protein kináz gátlók; ATC kód: L01EX01 Hatásmechanizmus A szunitinib több, a daganatnövekedésben, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó tirozin-kináz receptor gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFRα és PDGFRβ), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktor receptort (KIT); az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgálómódszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (az imatinib-kezelés alatt

vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató) GIST-ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC-ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták. A hatásosságot GIST-ben a tumorprogresszióig (TTP) eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt és citokin-refrakter MRCC esetekben a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarányok (ORR), pNET-ben a PFS alapján állapították meg. Gastrointestinalis stroma tumorok Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). 97 beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55 beteg kapott napi 50 mg szunitinibet a javasolt adagolási rend szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll („4/2 adagolási rend”). Ebben a vizsgálatban a tumorprogresszióig eltelt idő TTP középértéke 34 hét volt (95%-os CI: 22,0, 46,0). III fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos szunitinib vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy 50 mg szunitinib- vagy placebo-kezelésre per os naponta egyszer, a 4/2 adagolási rend szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumorprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott szunitinib- és 105 beteg placebo-kezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinibkezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP középértéke 28,9 hét (95%-os CI: 21,3, 34,1), és a független értékelés által megállapított TTP középértéke 27,3 hét (95%-os CI: 16,0, 32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo-kezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1 hetes TTP érték (95%-os CI: 4,4, 10,1), valamint a független értékelés által megállapított 6,4 hét (95%-os CI: 4,4, 10,0). A teljes túlélés (OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd (HR): 0,491 (95%-os CI: 0,290, 0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon. A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat- és Biztonságosságellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására a vizsgálat vak szakaszát lezárták, és a placebo-kar betegeinek felajánlották egy nyílt szakaszban a szunitinib-kezelést. A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255 beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek. A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése ismételten megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2. táblázat is mutatja:

2. táblázat. A GIST hatásosság-végpontok összegzése (beválogatás szerinti betegcsoport

[Intention to Treat, ITT])

a

Kettős-vak kezelés

Medián (95%-os CI) Relatív hazárd Placebo

Végpont keresztezett

b

Szunitinib Placebo (95%-os CI) p-érték csoportkezelés

Elsődleges

TTP (hetek) Időközi 27,3 (16,0, 32,1) 6,4 (4,4, 10,0) 0,329 (0,233, <0,001 - 0,466) Végső 26,6 (16,0, 32,1) 6,4 (4,4, 10,0) 0,339 (0,244, <0,001 10,4 (4,3, 22,0) 0,472)

Másodlagos

c PFS (hetek) Időközi 24,1 (11,1, 28,3) 6,0 (4,4, 9,9) 0,333 (0,238, <0,001 - 0,467) Végső 22,9 (10,9, 28,0) 6,0 (4,4, 9,7) 0,347 (0,253, <0,001 - 0,475) d ORR (%) Időközi 6,8 (3,7, 11,1) 0 (-) NA 0,006 - Végső 6,6 (3,8, 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0, 17,8) e OS (hetek) Időközi - - 0,491 (0,290, 0,007 - 0,831) Végső 72,7 (61,3, 83,0) 64,9 (45,7, 96,0) 0,876 (0,679, 0,306 - 1,129) Rövidítések: CI = Konfidencia intervallum; ITT = beválogatás szerinti; NA = nem értelmezhető; ORR = Objektív válaszarány; OS = Teljes túlélés; PFS = Progressziómentes túlélés; TTP = Tumorprogresszióig eltelt idő. a A kettős-vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy centrumban dolgozó radiológus által végzett mérést alkalmaztak. b A 99 beteg hatásossági eredményei, akik a vizsgálat vak szakaszának befejeztét követően a placebóról szunitinibre tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzés a vizsgáló értékelésén alapult. c Az időközi progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették. d Az objektív válaszarányt (Objective Response Rate, ORR) azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót 95%-os konfidencia intervallumon belül. e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket. Az (OS) mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinib-karon, és 64,9 hét volt a placebokaron (HR: 0,876, 95%-os CI: 0,679 – 1,129, p = 0,306). Ebben az elemzésben a placebo-karba tartoztak azok a betegek, akiket placebo-kezelésre randomizáltak, majd ezt követően a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek. Előzőleg nem kezelt, metasztatizáló vesesejtes carcinoma Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN)-α -kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt metasztatizáló vesesejtes carcinomás (MRCC) betegekben. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6-hetes ciklusokban, amelyek négy hétig tartó, 50 mg/nap per os adagolásból majd két hét szünetből álltak (4/2 rend), vagy IFN-α -t kaptak, amely során az első héten 3 millió egységet adtak be szubkután injekcióként, a második héten 6 millió egységet, a harmadik héten 9 millió egységet, majd ezt követően pedig hetente háromszor, nem egymást követő napokon. A kezelés medián időtartama 11,1 hónap (szélsőértékek: 0,4-46,1) volt a szunitinib-kezelés, és 4,1 hónap (szélsőértékek: 0,1-45,6) az IFN-α -kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%ánál, az IFN-α -t kapó betegek 6,9%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos nemkívánatos

eseményeket. Ugyanakkor, a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyók aránya a szunitinib esetén 20,0%, míg az IFN-α esetén 23% volt. Az adagolás megszakítása 202 (54%) szunitinibet szedő betegnél, és 141 (39%) IFN-α -t kapó betegnél fordult elő. Dóziscsökkentés 194 (52%) szunitinibet szedő betegnél, és 98 (27%) IFN-α -t kapó betegnél fordult elő. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból történő kizárásig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt. A tervezett interim elemzés a szunitinib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az IFN-α -val szemben, ebben a vizsgálatban a PFS medián értéke a szunitinib kezelési csoportban 47,3 hét, míg az IFN-α kezelési csoportban 22,0 hét volt; a HR 0,415 volt (95%-os CI: 0,320 - 0,539, p-érték <0,001). További végpontok voltak még az ORR, az Overall Survival, OS és a biztonságosság. Az alapvető radiológiai vizsgálatokat az elsődleges végpont elérése után abbahagyták. A végső elemzésben a vizsgáló által megállapított objektív válaszarány (Objective Response Rate, ORR) a szunitinib-karon 46% (95%-os CI: 41%, 51%) és az IFN-α -karon 12,0% (95%-os CI: 9%, 16%) volt (p-érték <0,001). A szunitinib-kezeléshez hosszabb túlélés társult, mint az IFN-α -val végzetthez. A teljes túlélés (Overall Survival, OS) mediánja a szunitinib-karon 114,6 hét (95%-os CI: 100,1, 142,9), az IFN-α-karon pedig 94,9 hét volt (95%-os CI: 77,7, 117,0), HR: 0,821 (95%-os CI: 0,673, 1,001; p = 0,0510, nem rétegzett lograng próba szerint). Az alapvető radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint megállapított progressziómentes túlélési (Progression Free Survival, PFS) és teljes túlélési (Overall Survival, OS) adatok az ITT (beválogatás szerinti betegcsoport [Intention to Treat]) populációban a 3. táblázatban kerültek összefoglalásra:

3. táblázat. A hatásosság-végpontok összegzése még nem kezelt MRCC-ben (beválogatás szerinti

betegcsoport [Intention to Treat, ITT])

Progressziómentes túlélés összegzése Szunitinib IFN-

(N = 375) (N = 375)

A beteg állapota nem progrediált, ill. nem 161 (42,9) 176 (46,9) halt meg [n (%)] A betegnél progressziót észleltek vagy 214 (57,1) 199 (53,1) meghalt [n (%)] Progressziómentes túlélés, PFS (hetek) Kvartilis (95%-os CI)

25%	22,7 (18,0, 34,0)	10,0 (7,3, 10,3)
50%	48,3 (46,4, 58,3)	22,1 (17,1, 24,0)
75%	84,3 (72,9, 95,1)	58,1 (45,6, 82,1)

Nem rétegzett elemzés Relatív hazárd (szunitinib vs IFN-α) 0,5268 Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI (0,4316, 0,6430) a p-érték <0,0001

Progressziómentes túlélés összegzése Szunitinib IFN-

(N = 375) (N = 375)

Teljes túlélés összegzése

Azon betegek száma, akikről nem tudott, 185 (49,3) 175 (46,7) hogy élnek-e még Azon betegek száma, akikről tudott, hogy 190 (50,7) 200 (53,3) elhunytak OS (hetek) Kvartilis (95%-os CI) 25% 56,6 (48,7, 68,4) 41,7 (32,6, 51,6) 50% 114,6 (100,1, 142,9) 94,9 (77,7, 117,0) 75% NA (NA, NA) NA (NA, NA) Nem rétegzett elemzés Relatív hazárd (szunitinib vs IFN-α) 0,8209 Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI (0,6730, 1,0013) a p-érték 0,0510 Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; INF-α = alfa-interferon; ITT = beválogatás szerinti; N = betegszám; NA = nem értelmezhető; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés. a 2-oldalas log-rang próba alapján Citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes carcinoma II. fázisú szunitinib-vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik megelőzően nem reagáltak az interleukin-2-vel vagy IFN-α -val végzett citokin-kezelésre. 63 beteg kapott 50 mg szunitinib kezdő adagot per os naponta egyszer négy egymást követő héten keresztül, majd kéthetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2 rend). Az elsődleges hatásossági végpont - a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation criteria in solid tumors, RECIST) alapján az Objective Respose Rate, ORR volt. Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95%-os CI: 24%, 49,6%) és a TTP középértéke 37,7 hét volt (95%-os CI: 24,0, 46,4 hét). Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték citokin-kezelésre refrakter MRCC daganatos betegek körében, melynek során 106 beteg kapott legalább egy 50 mg-os napi szunitinib-adagot a 4/2 rend szerint. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás időtartama (Duration of Response, DR) és az OS (Overall Survival). Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95%-os CI: 26,8%, 47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el. A pancreas neuroendokrin tumorai Nem rezekálható pNET-ben szenvedő betegeknél napi 50 mg, 4/2-es adagolási rend szerint monoterápiában adott szunitinib hatásosságát és biztonságosságát egy szupportív II. fázisú, nyílt, multicentrikus vizsgálat értékelte. Egy, a pancreas szigetsejtes daganatában szenvedő, 66 betegből álló kohorszban az elsődleges végpontként definiált tumorválasz 17% volt. Monoterápiában alkalmazott szunitinibbel, nem rezekálható pNET-ben szenvedő betegek részvételével pivotális III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek. A vizsgálatba bevont betegeknek a megelőző 12 hónapban RECIST alapján dokumentált progressziót kellett mutatniuk. A betegeket 1:1 arányban, tervezett gyógyszermentes időszak nélkül folyamatosan adott, napi egyszeri 37,5 mg szunitinibre (N = 86) vagy placebóra (N = 85) randomizálták. A vizsgálat elsődleges célja a PFS összehasonlítása volt a szunitinibet, illetve a placebót kapó betegek

között. Az egyéb végpontok közé tartozott az OS, az ORR, a PRO és a biztonságosság. A demográfiai adatok a szunitinib- és a placebo-csoportban hasonlóak voltak. Továbbá, a szunitinibet szedő betegek 49%-ának, a placebót szedő betegek 52%-ának volt nem funkcionáló tumora, és mindkét karon a betegek 92%-ának volt májmetasztázisa. A szomatosztatin analógok alkalmazása a vizsgálatban megengedett volt. A szunitinibet kapó betegek 66%-a, a placebót kapó betegek 72%-a részesült korábban szisztémás kezelésben. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 24%-a, míg a placebót kapó betegek 22%-a kapott szomatosztatin analógokat. A vizsgálók által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében a szunitinib kezelés klinikailag szignifikáns előnyt eredményezett placebóval szemben. A medián PFS a szunitinib-karon 11,4 hónap, a placebo-karon 5,5 hónap volt [HR: 0,418 (95%-os CI: 0,263, 0,662), p-érték = 0,0001]. Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor a betegség progressziójának meghatározására a vizsgálók tumorméréseire RECIST kritériumokat alkalmazó, derivált tumorválasz meghatározást alkalmazták, ahogy azt a 4. táblázat mutatja. A kezelés kezdetén meghatározott betegjellemzők alapján kialakított minden alcsoportban, beleértve a korábbi szisztémás kezelések száma szerinti elemzést is, – a szunitinib előnyét mutató relatív hazárdot figyeltek meg. A szunitinib-karon összesen 29, a placebokaron pedig 24 beteg nem részesült korábban szisztémás kezelésben. Ezeknél a betegeknél a PFS-re vonatkoztatott HR 0,365 (95%-os CI: 0,156, 0,857), p = 0,0156 volt. Hasonlóan, annál a szunitinibkarba tartozó 57 betegnél (beleértve 28, egy korábbi szisztémás kezelésben és 29, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget), valamint a placebo-karba tartozó 61 betegnél (beleértve 25, egy korábbi szisztémás kezelésben és 36, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget) a PFS-re vonatkoztatott HR 0,456 (95%-os CI: 0,264, 0,787), p = 0,0036 volt. Elvégezték a PFS szenzitivitási analízisét, ahol a progresszió a vizsgálók által jelentett tumorméréseken alapult, és ahol minden, a vizsgálat befejezésétől eltérő okból a vizsgálatot elhagyó beteget PFS-eseményként kezeltek. Ez az elemzés egy, a szunitinib-kezelés általános hatására vonatkozó, óvatos becslést adott, és alátámasztotta az elsődleges elemzést, ami 0,507-es HR-t jelez (95%-os CI: 0,350; 0,733), p = 0,000193. A kezelés hatásának becslését egyaránt befolyásolhatta, hogy a pancreas NET-ben végzett pivotális vizsgálatot egy független Gyógyszer-ellenőrző Bizottság (Drug Monitoring Committee) ajánlására idő előtt leállították, valamint az is, hogy az elsődleges végpont a vizsgálók értékelésén alapult. A PFS vizsgáló-alapú meghatározásából eredő torzítás kizárásának érdekében elvégezték a felvételek BICR vizsgálatát: ez a vizsgálat alátámasztotta a vizsgálók értékelését, ahogy azt az 4. táblázat mutatja.

4. táblázat. A III. fázisú vizsgálatból származó pNET hatásossági eredmények

Hatásossági paraméter Szunitinib Placebo Relatív p-érték

(N = 86) (N = 85) hazárd

(95%-os CI)

a Progressziómentes túlélés [medián, 11,4 5,5 0,418 0,0001 hónapok (95%-os CI)] a vizsgálók (7,4, 19,8) (3,6, 7,4) (0,263, 0,662) értékelése alapján a Progressziómentes túlélés [medián, 12,6 5,4 0,401 0,000066 hónapok (95%-os CI)] derivált, (7,4, 16.9) (3,5, 6,0) (0,252, 0,640) tumorválasz meghatározás, amely a vizsgálók tumorméréseire alkalmazott RECIST-en alapul a Progressziómentes túlélés [medián, 12,6 5,8 0,315 0,000015 hónapok (95%-os CI)] a felvételek vak, (11,1, 20,6) (3,8, 7,2) (0,181, 0,546) független, központi értékelésén alapuló tumormeghatározás a Teljes túlélés [5 éves utánkövetés] 38,6 29,1 0,730 0,0940 [medián, hónap (95%-os CI)] (25,6, 56,4) (16,4, 36,8) (0,504, 1,057

b Objektív válaszarány 9,3 0 NÉ 0,0066 [%, (95%-os CI)] (3,2, 15,4) Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegszám, NÉ = nem értelmezhető, pNET = neuroendokrin pancreas tumor; RECIST = válaszértékelési kritériumok szolid tumoroknál

Progressziómentes túlélés valószínűsége (%)

a 2-oldalas, nem rétegzett lograng próba Progression Free Survival Probability (%) b Fisher-féle egzakt próba

1. ábra. A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje a fázis III pNET vizsgálatban

					Szunitinib (N = 86)
100					SZU I I IB (N = SUTENT (N=86)	86)
90					MMedediaiánn 1 111.4,4 mhóonatph	s
80					PPlalacceebboo ((N= =8 58)5)
70					MMedediaiánn 5 5.5,5 mhóonathp s
60
50
40 30 20 10 0 betegek	Relatív Hazard 95% 95% p p 0 száma	= =	hazárd = 0,42 Ratio = 0.42 CI (0,26-0,66) CI (0.26 - 0.66) 0,0001 0.0001 3 6	9 12 TiImdőe ((hMónoanpt)hs)	15 18	21
Number of szSunUitiTniEb NT PlPacleabcoe bo	subjects 86 85		at risk 52 34 42 20	20 15 9 2	4 2 2 2

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegszám, PFS = progressziómentes túlélés, pNET = neuroendokrin pancreas tumor A vizsgálat lezárásának időpontjában a teljes túlélés (OS) meghatározására még nem állt rendelkezésre elegendő adat [20,6 hónap (95%-os CI: 20,6; nem elért) a szunitinib-karon, összehasonlítva a nem elérttel (95%-os CI: 15,5, nem elért) a placebo-karon, HR: 0,409 (95%-os CI: 0,187; 0,894), p-érték = 0,0204]. A szunitinib-karon 9 haláleset, a placebo-karon 21 haláleset volt. A betegség progressziójakor a betegeket tájékoztatták a kapott kezelésről és a placebo-kar betegeinek a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel egy különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A vizsgálat korai lezárásának eredményeképpen a fennmaradó betegeket is tájékoztatták és nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel számukra a különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A placebo karról 85-ből összesen 59 beteg (69,4%) került át nyílt szunitinib-kezelésre a betegség progresszióját vagy a vizsgálat lezárását követően, a vakosítás feloldása után. A kiterjesztett vizsgálatban 5 éves utánkövetés után a teljes túlélés (OS) HR-je 0,730 volt (95%-os CI: 0,504; 1,057). Az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet életminőséget értékelő kérdőívének (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – EORTC QLQ- C30) eredményei azt mutatták, hogy a betegeknél az általános, globális, egészséggel összefüggő életminőség és az 5 funkcionális domén (fizikai, szerepvállalás, kognitív, emócionális és szociális) a szunitinib-kezelés alatt a placebóhoz képest megtartott volt, korlátozott számú nemkívánatos tüneti hatással. Egy IV. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, egykaros, nyílt vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték progresszív, előrehaladott/metasztatikus, jól differenciált, nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegeknél. Százhat beteg (61 beteg az előzőleg nem kezelt kohorszban és 45 beteg a többedvonalbeli kezelési kohorszban) részesült per os szunitinib-kezelésben napi egyszeri 37,5 mg adagban, folyamatos napi

adagolási rendben (CDD). A vizsgálók értékelése alapján a PFS medián értéke 13,2 hónap volt, mind a teljes populációban (95% CI: 10,9; 16,7), mind pedig a kezelésben előzőleg nem részesült kohorszban (95% CI: 7,4; 16,8). Gyermekek és serdülők A szunitinib gyermeknél és serdülőknél való alkalmazására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak (lásd 4.2 pont). Per os alkalmazott szunitinibbal egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3–17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18–21 éves korú) volt, akiknek a többsége primer agydaganat diagnózisával került a vizsgálatba bevonásra. A vizsgálat első felében dóziskorlátozó kardiotoxicitást figyeltek meg, aminek következményeként a vizsgálat módosításra került, miszerint a potenciálisan kardiotoxikus hatást kifejtő terápiáknak (köztük az antraciklineknek) vagy a szívbesugárzásnak korábban kitett betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat második részében, amelyben részt vettek rákellenes terápiában korábban részesült betegek, akiknél azonban nem álltak fenn a kardiotoxicitás kockázati tényezői, a 2 szunitinib általában tolerálhatónak és klinikailag kezelhetőnek bizonyult a 15 mg/m /nap dózis (MTD) 4/2 adagolási séma szerinti adagolása mellett. A vizsgálati alanyok egyikénél sem mutatkozott sem teljes, sem részleges válasz. Stabil betegséget 6 betegnél (17%) figyeltek meg. Egy GIST-ben 2 szenvedő beteget vontak be a 15 mg/m /nap dózis szintjén, bármiféle észlelhető jótékony hatásra mutató jel nélkül. A megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatások hasonlítottak a felnőtteknél általánosságban megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont). Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatot folytattak le 29 HGG-vel vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3–16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18–19 éves korú) volt. A vizsgálatot betegségkontroll hiányában már lezárták az időközi elemzés tervezett idejére. A medián PFS 2,3 hónap volt a HGG- és 2,7 hónap az ependymoma-csoportban. A medián összesített OS 5,1 hónap volt a HGG- és 12,3 hónap az ependymoma-csoportban. A leggyakoribb (≥10%) jelentett kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a csoportot összevonva a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében), és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak (lásd 4.8 pont). Az I/II fázisú vizsgálat, amelyet 6, 13–16 éves korú GIST-ben szenvedő gyermek beteg részvételével 2 2 folytattak le, akik a 4/2 adagolási rend szerint 15 mg/m /nap és 30 mg/m /nap közötti dózisú szunitinibet kaptak, valamint a publikált adatok (20 GIST-ben szenvedő gyermek vagy fiatal felnőtt beteg) azt mutatják, hogy a szunitinib-kezelés 26 betegből 18-nál (69,2%) betegségstabilizáló hatást eredményezett, még az imatinib sikertelensége vagy intoleranciája után is (21 betegből 16 stabil betegséggel), vagy de novo/műtét után (5 betegből 2 stabil betegséggel). Az I/II. fázisú vizsgálatban 6-ból 3-3 betegnél figyeltek meg stabil betegséget, illetve betegségprogressziót (1 beteg neoadjuváns, 1 beteg pedig adjuváns imatinibet kapott). Ugyanebben a vizsgálatban 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy

1. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). Ezen kívül a publikációk az alábbi 3. súlyossági

fokozatú mellékhatásokat írják le összesen 5 betegnél: fáradtság (2), emésztőrendszeri mellékhatások (a hasmenést is beleértve) (2), vérképzőszervi mellékhatások (beleértve az anaemiát) (2), cholecystitis (1), hyperthyreoidismus (1) és mucositis (1). Az adott populációkra farmakokinetikai (PK) és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) elemzést végeztek a szunitinib GIST-ben szenvedő gyermek és serdülőkorú (6-17 éves korú) betegeknél való alkalmazásának farmakokinetikai és legfontosabb biztonságossági és hatásossági végpontjainak kivetítése céljából. Az elemzés egyfelől a GIST-ben szenvedő vagy szolid tumorral rendelkező felnőtt betegektől, másfelől szolid tumorral rendelkező gyermek és serdülőkorú betegektől gyűjtött adatokon alapult. A modellező elemzések alapján a fiatalabb életkor és a kisebb testtömeg nem látszott negatívan befolyásolni a szunitinib plazma-expozícióra adott biztonságossági és hatásossági válaszokat. A szunitinib előny/kockázat arányát a fiatalabb életkor és az alacsonyabb testtömeg nem látszott negatívan befolyásolni, és azt leginkább a plazmabeli gyógyszerexpozíció határozta meg.

Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese vagy vesemendence carcinoma (kivéve a nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) kezelésében (lásd 4.2 pont). Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (kivéve a neuroblastoma, neuroganglioblastona, phaeochromocytoma) kezelésében (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szunitinib farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 135 egészséges önkéntesnél és 266 szolid tumoros betegnél vizsgálták. A PK tulajdonságok hasonlóak voltak az összes vizsgált szolid tumoros betegpopulációban és egészséges önkénteseknél is. A 25-100 mg közötti dózistartományban a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a Cmaxérték az adaggal lineárisan nő. Ismételt naponkénti adagolás során a szunitinib 3-4-szeresére, fő aktív metabolitja 7-10-szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10-14 napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9 – 101 ng/ml, ami megegyezett az in vitro receptorfoszforiláció gátló vizsgálatokból és az in vivo tumor stagnálás/növekedés-csökkenés vizsgálatokból származó preklinikai adatokból előre jelzett célkoncentrációval. Az elsődleges aktív metabolit a teljes expozíció 23-37%-áért felelős. A vizsgált adagolási rendek mellett ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során nem észleltek a szunitinib és az elsődleges aktív metabolit PKjában bekövetkező jelentős változást. Felszívódás A szunitinib per os alkalmazása után a Cmax általában 6-12 óra múlva (a maximális koncentrációig eltelt idő, Tmax) alakul ki. Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását. Eloszlás In vitro mérésekben a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95% ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagy, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez. Metabolikus interakciók Az összes vizsgált citokróm P450 (CYP) izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított in vitro Ki értéke azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja az ezen az enzimeken keresztül lebomló hatóanyagok metabolizmusát klinikailag releváns mértékben indukálja. Biotranszformáció A szunitinib döntően a CYP3A4 CYP-izoformon keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot, a dezetil-szunitinibet eredményezve, amely aztán tovább bomlik ugyanezen izoenzim segítségével. A szunitinib és az erős CYP3A4 enziminduktorok vagy inhibitorok egyidejűleg történő alkalmazását el kell kerülni, mert a szunitinib plazmaszintje megváltozhat (lásd 4.4 és 4.5 pont). Elimináció Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adagból származó változatlan formájú hatóanyag és metabolitjainak 16%-a ürül. Elsősorban a szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át kitéve az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance

(CL/F) 34-62 l/óra volt. Egészséges önkénteseknél per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs féléletideje kb. 40-60 óra, illetve 80-110 óra. Egyidejű alkalmazás BCRP inhibitorokkal A szunitinib a BCRP efflux transzporter szubsztrátja in vitro. Az A6181038 vizsgálatban a gefitinibnek, egy BCRP inhibitornak egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a szunitinib vagy a teljes gyógyszer (szunitinib + metabolitjai) Cmax és AUC értékeire (lásd 4.5 pont). Ez egy multicentrikus, nyílt, I/II. fázisú vizsgálat volt, ahol a cél a gefitinibbel egyidejűleg alkalmazott szunitinib biztonságosságának és tolerálhatóságának, a maximális tolerált dózisnak és az antitumor hatásnak a vizsgálata volt MRCC-ben (metasztatizáló vesesejtes karcinóma). A másodlagos vizsgálati cél a gefitinib (napi 250 mg) és a szunitinib (37,5 mg [1. kohorsz, n = 4] vagy 50 mg [2. kohorsz, n = 7] naponta, ahol 4 hét gyógyszerszedést 2 hét gyógyszermentes időszak követ) farmakokinetikájának kiértékelése volt egyidejű alkalmazásuk esetén. A szunitinib PK paramétereinek változása klinikailag nem volt jelentős és nem mutatott semmilyen gyógyszer-interakciót. Azonban, tekintettel az alanyok viszonylag alacsony számára (N = 7+4), és a páciensek farmakokinetikai paramétereinek viszonylag nagy különbségeire, a PK gyógyszer-interakciók értelmezésekor óvatossággal kell eljárni. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A szunitinib és elsődleges bomlásterméke főként a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri adagja után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú egyénekben. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél. A tumoros betegeken végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a GPT(ALAT)- vagy GOT(ASAT)-értéke májmetasztázisok következtében meghaladta a normálérték felső határának 2,5szeresét, illetve a normálérték ötszörösét. Vesekárosodás Populációszintű PK elemzések azt mutatták, hogy a szunitinib látszólagos clearance-ét (CL/F) a szérum kreatinin clearance (CrCl) a 42–347 ml/perc tartományban nem befolyásolta. A szunitinib egyszeri dózisát követően a szisztémás expozíció hasonló volt súlyos vesekárosodásban (kreatininclearance <30 ml/perc) szenvedő és ép vesefunkciójú (kreatinin-clearance >80 ml/perc) vizsgálati alanyoknál. Bár a szunitinib és elsődleges metabolitja ESRD (végstádiumú vesebetegség)-ben szenvedő betegeknél haemodialysissel nem eliminálódik, a szunitinib teljes szisztémás expozíciója 47%-kal, primer metabolitjának teljes szisztémás expozíciója 31%-kal volt alacsonyabb a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál mérthez képest. Testtömeg, teljesítmény státusz A demográfiai adatok populációs PK elemzése azt mutatja, hogy nem szükséges az adagot a testtömeg vagy az ECOG (Eastern Cooperative OncologyGroup) teljesítmény státusz függvényében módosítani. Nem A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%-kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance-e (CL/F) mint férfiaknál: ez a különbség az adagolás módosítását nem teszi szükségessé. Gyermekek és serdülők A szunitinib gyermek és serdülőkorú betegeknél való alkalmazására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak (lásd 4.2 pont). Egy GIST-ben szenvedő és szolid tumorral rendelkező felnőtt betegektől, valamint szolid tumorral rendelkező gyermek betegektől gyűjtött összesített adathalmazon populációs farmakokinetikai elemzéseket hajtottak végre. Lépcsőzetes kovariancia-modellezési elemzéseket hajtottak végre a szunitinib és aktív metabolitjainak fontos farmakokinetikai paramétereire az életkor és a testméret (a teljes testtömeg vagy a testfelszín területe), valamint más kovariánsok által gyakorolt hatások értékelésére. Az életkorral és a testmérettel kapcsolatos tesztelt kovariánsok között az életkor

jelentős kovariáns volt a szunitinib látszólagos clearance-ének vonatkozásában (minél fiatalabb volt a gyermek vagy serdülőkorú beteg, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Ehhez hasonlóan a testfelszín területe jelentős kovariáns volt az aktív metabolit látszólagos clearance-ének tekintetében (minél kisebb volt a testfelszín területe, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Továbbá a 3 gyermekgyógyászati vizsgálatból (2 paediatriai szolidtumor-vizsgálat és 1 paediatriai GIST-vizsgálat; korcsoportok: 6–11 évesek és 12–17 évesek) származó PK-i, biztonságossági és hatásossági vizsgálati szimulációs adatok alapján a testfelszín kiindulási területe jelentős kovariáns volt a szunitinib és aktív metabolitja látszólagos clearance-ének tekintetében. Ezen elemzés 2 2 értelmében a kb. 20 mg/m /nap dózis (testfelszín: 1,10–1,87 m ) szerinti adagolásban a szunitinib és aktív metabolitja gyermekek és serdülókorú betegek esetében a becslések szerint hasonló (az AUC 75 és 125%-a közötti) plazmabeli expozíciót idéz elő, mint az 50 mg/nap dózis a 4/2 adagolási rend szerint kezelt, GIST-ben szenvedő felnőtt betegek esetében (AUC 1233 ng×h/ml). 2 Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a szunitinib kezdő dózisa 15 mg/m volt, (MTD alapján, amit a fázis I dóziseszkalációs vizsgálatban azonosítottak, lásd. 5.1 pont) amelyet GIST-ben szenvedő 2 2 gyermekek és serdülőkorú betegeknél 22,5 mg/m -re, a későbbiekben pedig 30 mg/m -re emeltek (az 50 mg/nap teljes napi dózist nem túllépve) a betegeknél fennálló egyéni biztonságosság/tolerálhatóság alapján. Továbbá a GIST-ben szenvedő gyermek és serdülőkorú betegekről közölt szakirodalom 2 2 2 szerint a számított kezdődózis 16,6 mg/m -től 36 mg/m -ig terjedt, az adagokat 40,4 mg/m -ig emelték (nem meghaladva a napi 50 mg-os teljes dózist).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokban és majmokban a max. 9 hónapig ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmokban); a mellékvesében (kortikális kongeszció és/vagy bevérzés patkányokban és majmokban, melyet a patkányokban fibrózissal járó nekrózis követett); a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése); az exokrin pancreasban (a mirigyacinuszok degranulációja az egyes sejtek necrosisával); a nyálmirigyben (acinuszok hypertrophiája); a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása); az uterusban (atrophia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, tubuláris atrophia a herékben, megnövekedett mesangialis sejtek a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hypertrophiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrophia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függnek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzíbilisek voltak 2-6 hetes kezelésmentes periódus után. Genotoxicitás A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro and in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma változásokat humán perifériás vér lymphocyta sejtekben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszóma aberrációt) észleltek humán perifériás vér lymphocyta sejtekben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib nem volt klasztogén patkány csontvelőben in vivo. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját. Karcinogenitás Egy 1 hónapos, rasH2 transzgén egereken végzett dóziskereső vizsgálatban gyomorszondán keresztüli folyamatos napi adagolás mellett (0, 10, 25, 75 vagy 200 mg/ttkg/nap) a duodendumban a Brunnermirigyek carcinomáját és hyperplasiáját figyelték meg a legmagasabb tesztelt dózis (200 mg/ttkg/nap) mellett. Egy 6 hónapos, rasH2 transzgén egereken karcinogenitási vizsgálatot végeztek, gyomorszondán keresztüli napi adagolással (0, 8, 25, 75 [50 mg-ra csökkentve] mg/ttkg/nap). 1 vagy 6 hónapos időtartam után a napi 25 mg/ttkg-os vagy azt meghaladó dózisok mellett (a javasolt napi dózist [RDD - Recommended Daily Dose] kapó betegeknél mért AUC ≥7,3-szerese) gastroduodenális carcinomákat,

a háttér haemangiosarcomák emelkedett indicenciáját és/vagy a gastricus mucosa hyperplasiáját figyelték meg. Egy 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban (0, 0,33, 1 vagy 3 mg/g/nap), melyben a szunitinibet 28 napos ciklusokban adagolták, amit 7 napos adagolásmentes időszak követett, a kezelés következtében hím patkányoknál 3 mg/ttkg/nap dózis mellett >1 év kezelés után megnövekedett a mellékvesevelő pheochromocytoma és hyperplasia incidenciája (a javasolt napi dózist [RDD - Recommended Daily Dose] kapó betegeknél mért AUC ≥7,8-szerese). A duodendumban lévő Brunner-mirigyek carcinomája nőstényeknél ≥1 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥0,9-szerese), hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese), és a glandularis gyomor nyáksejt hyperplasiája hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese) dózis mellett fordult elő. Karcinogenitási vizsgálatokban a szunitinib-kezelést követően egereknél (rasH2 transzgén) és patkányoknál megfigyelt neoplasticus megállapítások jelentősége embereknél nem tisztázott. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Nem észleltek változást sem a hímek, sem a nőstények termékenységében reprodukciós toxicitási vizsgálatok során. Azonban patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a nőstény termékenységét érintő hatásokat észleltek, tüsző atresia, sárgatest degeneráció, endometrium változások és csökkent uterus és ovarium súly formájában, klinikailag releváns adagok mellett. A hím patkányok termékenységét érintő hatásokat észleltek, a herék tubuláris atrófiája, a mellékherében csökkent spermatozoák, a prosztata és az ondóhólyag kolloid kiürülésének formájában, az emberben észlelt szisztémás plazmaexpozíciókat 25-ször meghaladó értékek mellett. Embryofoetalis mortalitást észleltek patkányokban, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében és a reszorpció számának növekedésében nyilvánult meg; megnőtt a posztimplantációs veszteség és 28 közül 8 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az emberben észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulakban a gravid uterusok súlyának és az élő magzatok számának észlelt csökkenése a reszorpció, valamint a posztimplantációs veszteség növekedéséből következett és 6 közül 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az emberben észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 3-szor meghaladó értékek mellett. Patkányokban az organogenezis alatt végzett 5 mg/ttkg/nap vagy magasabb dózisú szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati szkeletális malformációk (főként a thoracalis/lumbalis csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg, az emberben észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulakban az ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték a klinikai plazma-expozícióhoz hasonló értékek mellett, míg ajak- és szájpadhasadékot az emberben észleltet mintegy 2,7-szeresen meghaladó szisztémás expozíciók mellett. Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban a szunitinibet (0,3, 1,0, 3,0 mg/ttkg/nap) vemhes patkányoknál értékelték. Az anyai testtömeggyarapodás 1 mg/ttkg/nap, vagy azt meghaladó dózis mellett csökkent a gesztáció és szoptatás ideje alatt, de akár 3 mg/ttkg/nap (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC >2,3-szerese) dózisig nem figyeltek meg anyai reproduktív toxicitást. Az utódoknál csökkent testtömeget figyeltek meg az elválasztás előtti és utáni időszakban 3 mg/ttkg/nap dózisnál. A napi 1 mg/ttkg-os dózisnál nem figyeltek meg fejlődési toxicitást (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥0,9-szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium

povidon (E1201) magnézium-sztearát Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fehér jelölőfesték Fehér jelölőfesték sellak titán-dioxid (E171) propilénglikol Sunitinib Accord 25 mg kemény kapszula Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (E1201) magnézium-sztearát Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fehér jelölőfesték Fehér jelölőfesték sellak titán-dioxid (E171) propilénglikol Sunitinib Accord 37,5 mg kemény kapszula Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (E1201) magnézium-sztearát Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete jelölőfesték Fekete jelölőfesték sellak fekete vas-oxid (E172) propilénglikol ammónium-hidroxid Sunitinib Accord 50 mg kemény kapszula Kapszula töltet

mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (E1201) magnézium-sztearát Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) fehér jelölőfesték Fehér jelölőfesték sellak titán-dioxid (E171) propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dobozonként 28 kemény kapszulát tartalmazó alumínium-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolás. Dobozonként 28 × 1 kemény kapszulát tartalmazó, adagonként perforált alumínium-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolás. 30 kemény kapszulát tartalmazó, gyermekbiztonsági záras polipropilén fedővel ellátott nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll De Barcelona s/n, a Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula EU/1/20/1511/001-003 Sunitinib Accord 25 mg kemény kapszula EU/1/20/1511/004-006 Sunitinib Accord 37,5 mg kemény kapszula EU/1/20/1511/007-009 Sunitinib Accord 50 mg kemény kapszula EU/1/20/1511/010-012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 11 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.