Sunitinib Teva 12,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Sunitinib Teva 12,5 mg kemény kapszula

Sunitinib Teva 25 mg kemény kapszula

Sunitinib Teva 37,5 mg kemény kapszula

Sunitinib Teva 50 mg kemény kapszula

2.​ MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12,5 mg kemény kapszula

12,5 mg szunitinib kemény kapszulánként.

25 mg kemény kapszula

25 mg szunitinib kemény kapszulánként.

37,5 mg kemény kapszula

37,5 mg szunitinib kemény kapszulánként.

50 mg kemény kapszula

50 mg szunitinib kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Sunitinib Teva 12,5 mg kemény kapszula

Kemény zselatin kapszula, közepes narancssárga, áttetsző kapszulatetővel és közepes narancssárga, áttetsző kapszulatesttel, a kapszulatetőn fekete „12,5” jelöléssel. Minden 4-es méretű kapszula (teljes lezárt hossz kb. 14,2 mm) narancssárga granulált port tartalmaz.

Sunitinib Teva 25 mg kemény kapszula

Kemény zselatin kapszula, világos narancssárga, áttetsző kapszulatetővel és közepesen erős narancssárga, áttetsző kapszulatesttel, a kapszulatetőn fekete „25” jelöléssel. Minden 3-as méretű kapszula (teljes lezárt hossz kb. 15,8 mm) narancssárga granulált port tartalmaz.

Sunitinib Teva 37,5 mg kemény kapszula

Kemény zselatin kapszula, okkersárga, áttetsző kapszulatetővel és okkersárga, áttetsző kapszulatesttel, a kapszulatetőn fekete „37,5” jelöléssel. Minden 2-es méretű kapszula (teljes lezárt hossz kb. 17,6 mm) narancssárga granulált port tartalmaz.

Sunitinib Teva 50 mg kemény kapszula

Kemény zselatin kapszula, világos narancssárga, áttetsző kapszulatetővel és világos narancssárga, áttetsző kapszulatesttel, a kapszulatetőn fekete „50” jelöléssel. Minden 2-es méretű kapszula (teljes lezárt hossz kb. 17,6 mm) narancssárga granulált port tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gastrointestinalis stroma-tumor (GIST)

A Sunitinib Teva a gastrointestinalis stromából kiinduló, nem rezekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtteknél, rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelen imatinib-kezelést követően.

Metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC)

A Sunitinib Teva előrehaladott és/vagy metasztatizáló vesesejtes karcinóma (MRCC) kezelésére javallott felnőtteknél.

A pancreas neuroendokrin tumorai (pNET)

A Sunitinib Teva a pancreas nem rezekálható vagy metasztatizáló, jól differenciált, progrediáló neuroendokrin tumorainak (pNET) a kezelésére javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A szunitinibbel végzett terápiát daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

GIST-ben és MRCC-ben a Sunitinib Teva ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2 adagolási séma), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak.

PNET-ben a Sunitinib Teva ajánlott adagja naponta egyszer 37,5 mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.

Dózismódosítások

Biztonságosság és tolerábilitás

GIST-ben és MRCC-ben a dózismódosításokat 12,5 mg-os lépésenként lehet végrehajtani, az egyedi biztonságossági szempontok és a tolerábilitás alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75 mg-ot és nem csökkenthető 25 mg alá.

PNET-ben a dózismódosítások 12,5 mg-os lépésenként lehet végrehajtani, az egyedi biztonságosság és tolerábilitás alapján. A pNET III. fázisú vizsgálatában alkalmazott legmagasabb adag naponta 50 mg volt.

Az egyedi biztonságosság és tolerábilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.

CYP3A4-inhibitorok/-induktorok

Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin, szunitinibbel történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os lépésekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, ill. pNET-ben 62,5 mg/nap adagig) a tolerábilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Erős CYP3A4-gátlók, mint pl. a ketokonazol, szunitinibbel történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére GIST-ben és MRCC-ben a minimális napi 37,5 mg-os adagig, ill. pNET-ben napi 25 mg-os adagig, a toleráilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Egyidejű alkalmazásra a CYP3A4 enzimet nem, vagy alig indukáló, ill. gátló alternatív gyógyszer választását kell megfontolni.

Speciális betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A szunitinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló korlátozott adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Idősek

Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada volt 65 éves vagy annál idősebb. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában a fiatalabb és idősebb betegek között.

Májkárosodás

A kezdő dózis módosítása nem ajánlott, ha a szunitinibet enyhe és közepesen súlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child‑Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél, ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolható (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A kezdő dózis módosítása nem szükséges, ha a szunitinibet vesekárosodásban (enyhe-súlyos) vagy hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease -ESDR) szenvedő betegeknek adják. A későbbi dózismódosításoknak az egyedi biztonságosságon és tolerábilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Sunitinib Teva-t szájon át kell alkalmazni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Ha a beteg kihagy egy adagot, nem kell soron kívüli adagot kapnia. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az erős CYP3A4 enziminduktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Az erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a szunitinib-kezelés alatt előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása is. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása, ill. kirepedezése, hólyagok képződése, vagy esetenként kiütések a tenyéren és a talpon.

A fenti reakciók nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Pyoderma gangrenosumot jelentettek, amely általában reverzíbilis volt a szunitinib leállítását követően. Súlyos bőrreakciókról, köztük erythema multiforméról (EM) és Stevens‑Johnson‑szindrómára (SJS), valamint toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló esetekről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (pl. progrediáló bőrkiütések, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártyaléziókkal) jelen vannak, a szunitinib‑kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a reakció elmúlása után a betegek – alacsonyabb dózis mellett – tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott (lásd 4.8 pont).

Vérzés és tumorvérzés

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A vérzéses események értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell.

Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amelyet a vérzéses eseményt tapasztaló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél jelentettek. Ezen orrvérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.

Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumornekrózissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.

Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amelyet a vérzéses eseményt tapasztaló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél jelentettek. Ezen orrvérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.

Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumornekrózissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.

A tumorvérzés hirtelen léphet fel, és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC-ben, GIST-ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A Sunitinib Teva tüdőtumor kezelésére nincs jóváhagyva.

Az antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket időszakosan teljes vérkép- (vérlemezke), alvadási paraméter- (PT/INR) vizsgálattal és fizikális vizsgálattal lehet ellenőrizni.

Gastrointestinalis betegségek

A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások a hasmenés, hányinger/hányás, hasi fájdalom, dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom voltak. Oesophagitis eseteiről ugyancsak beszámoltak (lásd 4.8 pont).

Kezelésre szoruló gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátása esetén hányingert csökkentő, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények, köztük gastrointestinalis perforáció léptek fel a szunitinib-kezelésben részesülő, hasi tumorban szenvedő betegek esetében.

Hypertonia

A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (> 200 Hgmm systolés vagy 110 Hgmm diastolés). A betegeknél szűrni kell a magasvérnyomás-betegséget, amit szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a súlyos hypertonia gyógyszeresen nem kontrollálható. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni (lásd 4.8 pont).

Hematológiai betegségek

Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszámcsökkenésről számoltak be szunitinibbel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A III. fázisú vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de ritka, fatális hematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniához társuló vérzésről és neutropeniás fertőzésekről beszámoltak a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során.

Anaemia előfordulását figyelték meg a szunitinib-kezelés során, annak korai és késői szakában egyaránt.

A szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont).

Szívbetegségek

Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) normál érték alsó határa alá csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül nem azonosították a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia további specifikus kockázati tényezőjét. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8 pont).

Kizárták a szunitinib klinikai vizsgálataiból azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12 hónapban cardialis esemény, mint például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), coronaria/perifériás artéria bypass graft-műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek az állapotok egyidejűleg fennállnak, magasabb-e a szunitinibbel összefüggő balkamra-diszfunkció kialakulásának kockázata.

A kezelőorvosnak tanácsos felmérnie a szunitinib kockázatait és potenciális előnyeit. Ezeknél a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleit, illetve tüneteit a szunitinib-kezelés alatt, különösen azoknál a betegeknél, akiknél cardialis kockázati tényezők állnak fenn, és/vagy akiknek a kórtörténetében koszorúér-betegség szerepel. Tanácsos a szunitinib-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. A cardialis rizikófaktorokkal nem rendelkező betegeknél is megfontolandó a kiindulási ejekciós frakció mérése.

Pangásos szívelégtelenség tüneteinek jelenléte esetén a szunitinib-kezelés megszakítása javasolt. A szunitinib alkalmazásának megszakítása és/vagy az adag csökkentése javasolt, ha a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiindulási értékhez képest 20‑50%‑kal csökken.

QT-távolság megnyúlása

A QT távolság megnyúlását és Torsade de pointes-t figyeltek meg szunitinib kezelésben részesülő betegeknél.

A QT-távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a torsade de pointes-t.

A szunitinibet megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT‑távolság-megnyúlás szerepel, illetve akik antiaritmiás szereket vagy a QT-távolságot esetleg megnyújtó gyógyszereket szednek, valamint akik jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában, vagy elektrolitzavarban szenvednek. A szunitinib erős CYP3A4-inhibitorokkal egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).

Vénás thromboemboliás események

Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8 pont).

A forgalomba hozatalt követően megfigyeltek halálos kimenetelű tüdőembóliát jelentettek.

Artériás thromboemboliás események

A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események (ATE) eseteit jelentették, melyek ritkán halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy idősebb kor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.

Aneurysma és arteria-dissectio

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A szunitinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

TMA diagnózisára kell gondolni, beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus szindrómát (HUS) is, amelyek néha veseelégtelenséghez vagy halálos kimenetelhez vezettek, haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinib-kezelését le kell állítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés leállítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigy-diszfunkció

A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a standard orvosi gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A szunitinib-kezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3 havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél el kell végezni a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatokat, ahogyan az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél pajzsmirigy-diszfunkció alakul ki, a standard orvosi gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni.

A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is megfigyelték hypothyreosis kialakulását (lásd 4.8 pont).

Pancreatitis

A szérum lipáz- és amilázaktivitás emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás növekedése átmeneti volt, amit általában nem kísértek a pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei (lásd 4.8 pont).

Beszámoltak a hasnyálmirigyet érintő súlyos eseményekről, amelyek némelyike halálos kimenetellel járt. Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő, szupportív kezelésben kell részesíteni.

Hepatotoxicitás

A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb, mint 1%-ánál figyelték meg májelégtelenség eseteit, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (alanin-transzamináz-[ALAT], aszpartát-transzamináz [ASAT], bilirubinszint) ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt és minden esetben, amikor az klinikailag indokolt. Májelégtelenség jeleinek vagy tüneteinek jelentkezésekor a szunitinibet le kell állítani, és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció

Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló vesesejtes karcinóma (RCC) mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az időskor, a diabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.

A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél nem vizsgálták módszeresen.

Proteinuria, és ritkán nephrosis szindróma eseteiről számoltak be. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell a proteinuria kialakulásának vagy súlyosbodásának tekintetében. A szunitinib-kezelést abba kell hagyni a nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél.

Fistula

Fistula-képződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozóan, olyan betegeknél, akiknél fistula alakult ki (lásd 4.8 pont).

Sebgyógyulási zavar

A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek.

Nem végeztek a szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat. Jelentős sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinib-kezelés átmeneti megszakítása. Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a kezelés jelentős sebészeti beavatkozást követő újrakezdésének időpontjára vonatkozóan. Ezért jelentős sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtét utáni felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.

Az állkapocs osteonecrosisa (ONJ – Osteonecrosis of the jaw)

Szunitinibbel kezelt betegeknél az állkapocs osteonecrosisának eseteiről számoltak be. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát‑kezelésben részesültek, amely igazoltan az ONJ kockázatát. Ezért szunitinib és intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy szekvenciális alkalmazása óvatosságot igényel.

Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A szunitinib-kezelés előtt mérlegelni kell a fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzését. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy kapnak jelenleg, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység/angiooedema

Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a normál orvosi gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8 pont).

Görcsrohamok

A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján görcsrohamokról számoltak be. Görcsrohamok, valamint reversibilis posterior leucoencephalopathiára (RPLS) jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberségi szint, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését is. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján lehet visszaállítani (lásd 4.8 pont).

Tumor lyzis szindróma (TLS)

Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (néhány halálos kimenetelű volt) figyelték meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentették a forgalomba hozatalt követően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas tumorterhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, dehydratio, hypotonia és savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett, a klinikai javallatnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.

Infekciók

Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy a nélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos kimenetelűeket is. Fasciitis necrotisans eseteit néhányszor jelentették, amely a gátra is terjedhetett, és esetenként halálos volt (lásd 4.8 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans jelentkezik, a szunitinib-kezelést le kell állítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Hypoglykaemia

A szunitinib-kezelés alatt beszámoltak a vércukorszint csökkenéséről, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt igényelt. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinibet ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását (lásd 4.8 pont).

Hyperammóniás encephalopathia

A szunitinib alkalmazásakor hyperammóniás encephalopathiát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Ha a

betegnél megmagyarázhatatlan eredetű levertség, vagy a mentális állapotában változások alakulnak ki,

akkor az ammóniaszintet meg kell mérni és megfelelő kezelés megkezdése szükséges.

Segédanyag(ok)

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4 inhibitorok hatása

Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4‑gátló ketokonazollal, az egyesített [szunitinib + fő metabolit] maximális koncentráció (Cmax) érték 49%-os és a görbe alatti terület (AUC0‑∞) érték 51%-os emelkedését eredményezte.

Szunitinib és erős CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.

Ezért a CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs, vagy alig van CYP3A4 enzimet gátló hatásuk.

Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib dózisának csökkentésére (a minimális adag GIST-ben és MRCC-ben 37,5 mg/nap, ill. pNET-ben 25 mg/nap) a tolerábilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) inhibitorok hatása

Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4 induktorok hatása

Egészséges önkénteseknél az egyszeri szunitinib dózis és a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] Cmax-érték 23%-os és az AUC0-∞-érték 46%-os csökkenéséhez vezetett.

A szunitinib és az erős CYP3A4-induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy az orbáncfű [Hypericum perforatum] tartalmú gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért kerülendő a CYP3A4 enziminduktorok egyidejű alkalmazása, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem, vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának 12,5 mg-os lépésenkénti emelésére (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, ill. pNET-ben 62,5 mg/nap adagig), a tolerábilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes korú nőknek azt kell tanácsolni, hogy a Sunitinib Teva-kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert és kerüljék el a teherbeesést.

Terhesség

Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat szunitinibbel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A Sunitinib Teva nem adható terhesség alatt, vagy olyan nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a magzati károsodás kockázatát. Ha a Sunitinib Teva-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Sunitinib Teva-val végzett kezelés alatt esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás potenciális veszélyéről.

Szoptatás

A szunitinib és/vagy metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a hatóanyagok általában kiválasztódnak az anyatejbe és mivel a szoptatott csecsemőket súlyos mellékhatások veszélyeztetik, a Sunitinib Teva-kezelés alatt nem szabad szoptatni.

Termékenység

Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a szunitinib-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis-, tumor-, húgyúti- és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások többek között az étvágycsökkenés, az ízérzés zavara, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a hematológiai rendelleneségek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között a sokszervi elégtelenség, disseminált intravascularis coagulatio (DIC), peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében is.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1.​ táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések		vírusfertőzésa, légúti fertőzésb,*, abscessusc,* gombás fertőzésd, húgyúti fertőzés, bőrfertőzése, sepsisf,*	fasciitis necrotisans*, bakteriális fertőzésekg
Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek	neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia	lymphopenia	pancytopenia	thromboticus microangiopathia,*
Immun-rendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység	angiooedema
Endokrin betegségek és tünetek	hypothyreosis		hyperhyreosis	thyreoiditis
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek	étvágycsökkenési	dehydratio, hypoglykaemia		tumorlízis szindróma*
Pszichiátriai kórképek	insomnia	depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek	szédülés, fejfájás, ízérzészavarj	perifériás neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, hyperaesthesia	cerebralis vérzés*, cerebrovascularis történés*, tranziens ischaemiás attack	posterior reversibilis encephalopathia szindróma	Hyper-ammóniás encephalo-pathia
Szem-betegségek és szemészeti tünetek		periorbitalis oedema, szemhéjödéma, fokozott könnyezés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		myocardialis ischaemiak,* csökkent ejekciós frakciól	pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctusm,*, szívelégtelenség*, cardiomyopathia*, pericardialis folyadékgyülem, megnyúlt QT‑szakasz az elektrokardio-grammon	balkamra-elégtelenség*, Torsade de pointes
Érbetegségek és tünetek	hypertonia	mélyvénás trombózis, hőhullám, kipirulás	tumorvérzés*,		aneurysma és arteria-dissectio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	dyspnoe, orrvérzés, köhögés	tüdőembólia*, mellkasi folyadékgyülem*, haemoptoe, terheléses dyspnoe, oropharyngealis fájdalomn, orrdugulás, orrszárazság	tüdővérzés*, légzési elégtelenség*
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	stomatitiso, hasi fájdalomp, hányás, hasmenés, dyspepsia, hányinger, székrekedés	gastrooesophagealis reflux-betegség, dysphagia, gastrointestinalis vérzés*, oesophagitis*, hasi distensio, hasi diszkomfort, rectalis vérzés, ínyvérzés, szájüregi fekélyek, proctalgia, cheilitis, aranyér, glossodynia, szájfájdalom, szájszárazság, flatulencia, oralis diszkomfort, eructatio	gastrointestinalis perforációq,*, pancreatitis, végbélsipoly colitisr ischaemiás colitisr
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek			májelégtelenség*, cholecystitisS,*, klóros májfunkció	hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrelszíneződést, palmo-plantaris erythrodysaesthesia, bőrkiütésu, hajszínváltozás, bőrszárazság	bőrhámlás, bőrreakcióV, eczema, vesicula, erythema alopecia, acne, viszketés, bőr hyperpigmentáció, bőrlézió, hyperkeratosis, dermatitis, körömrendellenességekw		erythema, multiforme*, Stevens–Johnson-szindróma*, pyoderma gangrenosum, toxicus epidermalis necrolysis*
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	végtagfájdalom, arthralgia, hátfájdalom	mozgásszervi fájdalom, izomspazmus, myalgia, izomgyengeség	az állkapocs osteonecrosisa, fistula*	rhabdomyolysis*, myopathia
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek		veseelégtelenség*, akut veseelégtelenség*, chromaturia, proteinuria	húgyúti vérzés	nephrosis szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	nyálkahártya-gyulladás, fáradtságX, ödémay, láz	mellkasi fájdalom, fájdalom, influenzaszerű tünetek, hidegrázás	sebgyógyulási zavar
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		testtömeg-csökkenés, csökkent fehérvérsejtszám, lipázszint-emelkedés, csökkent vérlemezkeszám, csökkent hemoglobinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett vérnyomás, emelkedett húgysavszint a vérben	a kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben, emelkedett pajzsmirigystimuláló hormonszint a vérben

* beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is

A következő fogalmak összevonásra kerültek:

a nasopharyngitis és herpes labialis

b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés

c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreas-tályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog

d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis

e cellulitis és bőrfertőzés

f sepsis és septicus shock

g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis

h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma

i étvágycsökkenés és anorexia

j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar

k akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria-elzáródás, myocardialis ischaemia

l csökkent/kóros ejekciós frakció

m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus

n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom

o stomatitis és stomatitis aphtosa

p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom

q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció

r colitis és ischaemiás colitis

s cholecystitis és cholecystitis acalculosus

t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar

u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés

v bőrreakció és bőrlézió

w körömrendellenességek és -elszíneződés

x fáradtság és soványság

y arcödéma, ödéma, perifériás ödéma

z emelkedett amilázaktivitás

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) esetekről, köztük halálos kimenetelűekről is beszámoltak. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 16%-nál és 1,6%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%-nál és 2,4%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 8,2%-nál és 1,1%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-nál és 1,2%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-α (IFN-α) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-α kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. Az RCC adjuváns kezelésére szunitinibet kapó betegek 30,7%-ánál, míg a placebót kapó betegek 8,2%-ánál jelentkezett vérzéses esemény. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, köztük angiooedema eseteiről (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek

A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN-α karon 3 beteg (<1%) esetében jelentettek hypothyreosist, mint mellékhatást.

Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH-) szintet mértek 4 citokin-refrakter MRCC betegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Az RCC adjuváns kezelését tanulmányozó vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 18,0%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,3%-ánál számoltak be hypothyreosisról mint mellékhatásról. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ánál. A III. fázisú pNET vizsgálatban hypothyreosist 6, szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1, placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-szintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekkel. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (< 1%) görcsrohamok jelentkeztek, olykor halálos kimenetelűek, és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek

Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokin-refrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-α-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (< 1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et. Az RCC adjuváns kezelését tanulmányozó vizsgálatban az ejekciós frakció bármilyen okból bekövetkező csökkenését a szunitinib-kar betegeinek 1,3%-ánál, illetve a placebo-kar betegeinek 2,0%-ánál jelentették. A szunitinibet kapó betegek egyikénél sem diagnosztizáltak CHF-et.

„Szívelégtelenségről”, „pangásos szívelégtelenségről” vagy „bal kamrai elégtelenségről” a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakciók fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebo-karon). A II. fázisú vizsgálatban citokin-refrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC-betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN- α -karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinibkaron a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardiovascularis eseményeket. Az RCC adjuváns kezelését tanulmányozó vizsgálatban nem számoltak be kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség eseteiről a szunitinib- és a placebo-kar betegeinél. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek

Hypertonia

A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A betegek kb. 2,7%-ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak, a szunitinib dózisát csökkentették, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN- α -kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN- α -kezelést kapó betegek <1%-ánál fordult elő. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett.

Vénás thromboemboliás események

A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A III. fázisú GIST vizsgálatban hét, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebo-csoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7 GIST-ben szenvedő beteg közül négy beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

A III. fázisú, előzőleg nem kezelt MRCC vizsgálatban szunitinibbel kezelt tizenhárom betegnél (3%), a 2 citokin-refrakter metasztatikus vesesejtes carcinoma vizsgálatban pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, 1-nek 2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, 1-nek 1-es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN- α -kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. 1 betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5 betegnek (1%) volt tüdőemboliája, mind 4-es fokozatú.

A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%) és a placebo-karon 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET regisztrációs vizsgálatokban nem jelentettek. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettek olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinib-t kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbal végzett klinikai vizsgálatokból.

Pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál a III. fázisú vizsgálatokban.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben – ideértve a GIST-et és az MRCC-t is – szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebo-csoportban a betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Beszámoltak pyoderma gangrenosumról, ami a szunitinib elhagyását követően általában reverzibilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel társult. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak arról, hogy a fistula-képződés néha tumornekrózissal és regresszióval társult, ami egyes esetekben halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

A szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ) eseteit jelentették, melyek többsége azoknál jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása).

A QTc-szakasz 500 ms-ot meghaladó megnyúlása a 450, solid tumoros beteg 0,5%-ánál alakult ki, és 1,1%-uknál növekedett a kiindulási érték több mint 60 ms-mal. Mindkét paraméter változását potenciálisan jelentős változásnak fogadták el. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerinti korrekció).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20–87 éves kor közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (az átlagos placebóval korrigált változás >10 ms, 90%-os konfidencia intervallum felső határérték >15 ms) a terápiás koncentráció mellett (3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (9. napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50 mg-os dózist követően várható terápiás koncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben összehasonlító sorozatos EKG-értékelést használva, a kezelési szándék szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolság megnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-távolság változása (Frederica szerinti korrekció) 9 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-távolság változása 15,4 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) a kiindulási értékhez képest 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolság változást mutatott. Egyik betegnél sem észleltek a QTc szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén

A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9, befejezett klinikai vizsgálaton keresztül elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) 2 vagy több évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény az első 6 hónap–1 évnyi kezdeti időszakban jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, a kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett a 6 éves időszak alatt megjelenő új esetekkel. A szunitinibbel folytatott meghosszabbított kezeléshez nem társultak új típusú kezeléssel összefüggő nemkívánatos események.

Gyermekek és serdülők

A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35, refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3-17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18-21 éves korú) volt, akik többségénél primer agydaganatot diagnosztizáltak. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, és ezek legtöbbje súlyos volt (toxicitási fokozat ≥ 3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és az ALT érték emelkedés volt. A gyógyszer okozta, szívvel kapcsolatos mellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegekhez képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 visszatérő/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3–16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18–19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (≥10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében) és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak.

Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem rezekálható GIST-ben szenvedő gyermek (13–16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Sunitinib Teva túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Beszámoltak túladagolás eseteiről; az esetek egy részében olyan mellékhatások jelentkeztek, amelyek megfelelnek a szunitinib ismert biztonságossági profiljának.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellens szerek, protein-kináz gátlók; ATC kód: L01EX01

Hatásmechanizmus

A szunitinib több, a daganat növekedésben, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó tirozin-kináz-receptor (RTK) gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktorreceptorokat (PDGFRalfa és PDGFRbéta), a vascularis endothelialis növekedési faktorreceptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktorreceptort (KIT); az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktorreceptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktorreceptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgáló módszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató) GIST-ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC-ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem rezekálható pNET-ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták.

A hatásosságot GIST-ben a tumorprogresszióig (TTP) eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt és citokin-refrakter MRCC esetekben a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarányok (ORR), pNET-ben a PFS alapján állapították meg.

Gastrointestinalis stroma tumorok

Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). 97 beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55 beteg kapott napi 50 mg szunitinibet a javasolt adagolási séma szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll („4/2 adagolási séma”).

Ebben a vizsgálatban a tumorprogresszióig eltelt idő (TTP) középértéke 34 hét volt (95%-os CI: 22,0‑46,0 hét).

III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos szunitinib vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy 50 mg szunitinib-, vagy placebo-kezelésre per os naponta egyszer, a 4/2 adagolási séma szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumorprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott szunitinib- és 105 beteg placebo-kezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinib‑kezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP középértéke 28,9 hét (95%-os CI: 21,3‑34,1 hét), és a független értékelés által megállapított TTP középértéke 27,3 hét (95%-os CI: 16,0‑32,1 hét) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabbnak bizonyult, mint a placebo‑kezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1 hetes TTP-érték (95%-os CI: 4,4-10,1; p < 0,001), valamint a független értékelés által megállapított 6,4 hét (95%-os CI: 4,4-10,0 hét). Az teljes túlélés (OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd: 0,491 (95%-os CI: 0,290-0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon.

A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független „Adatbiztonság-ellenőrző Bizottság” (Data Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására a vizsgálat vak szakaszát lezárták, és a placebokar betegeinek felajánlották egy nyílt szakaszban a szunitinib-kezelést.

A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255 beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.

A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése ismételten megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2. táblázat is mutatja:

2. táblázat: A GIST hatásosság-végpontok összegzése (beválogatás szerinti betegcsoport [Intention to Treat, ITT])

	Kettős vak kezelésa
	Medián (95%-os CI)		Hazard Ratio		Placebo keresztezett csoport kezelésb
Végpont	Szunitinib	Placebo	(95%-os CI)	p
Elsődleges
TTP (hetek)
Időközi	27,3 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	0,329 (0,233; 0,466)	< 0,001	-
Végső	26,6 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	0,339 (0,244; 0,472)	< 0,001	10,4 (4,3; 22,0)
Másodlagos
PFS (hetek)c
Időközi	24,1 (11,1; 28,3)	6,0 (4,4; 9,9)	0,333 (0,238; 0,467)	< 0,001	-
Végső	22,9 (10,9; 28,0)	6,0 (4,4; 9,7)	0,347 (0,253; 0,475)	< 0,001	-
ORR (%)d
Időközi	6,8 (3,7; 11,1)	0 (-)	NA	0,006	-
Végső	6,6 (3,8; 10,5)	0 (-)	NA	0,004	10,1 (5,0; 17,8)
OS (hetek)e
Időközi	-	-	0,491 (0,290; 0,831)	0,007	-
Végső	72,7 (61,3; 83,0)	64,9 (45,7; 96,0)	0,876 (0,679; 1,129)	0,306	-
Rövidítések: CI = Konfidencia intervallum; ITT = Kezelési szándék szerinti; NÉ = nem értelmezhető; ORR = Objektív válaszarány; OS = Teljes túlélés; PFS = Progressziómentes túlélés; TTP = Tumorprogresszióig eltelt idő. a A kettős vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy centrumban dolgozó radiológus által végzett mérést alkalmaztak. b A 99 beteg hatásossági eredményei, akik a vizsgálat vak szakaszának befejezését követően a placebóról Sunitinib Teva-ra tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzés a vizsgáló értékelésén alapult. c Az időközi progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették. d Az objektív válaszarányt (Objective Response Rate, ORR) azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót a 95%-os konfidencia intervallumon belül. e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.

Az (OS) mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinibkaron, és 64,9 hét a placebokaron (HR: 0,876; 95%-os CI: 0,679–1,129; p = 0,306). Ebben az elemzésben a placebokarba tartoztak azok a betegek, akiket placebo-kezelésre randomizáltak, majd ezt követően a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.

Előzőleg nem kezelt, metasztatizáló vesesejtes karcinóma

Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN)-alfa-kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt metasztatizáló vesesejtes karcinómás (MRCC) betegeknél. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6 hetes ciklusokban, amelyek négy hétig tartó, 50 mg/nap per os adagolásból majd két hét szünetből álltak (4/2 séma), vagy IFN-alfa-t kaptak, amely során az első héten 3 millió egységet adtak be szubkután injekcióként, a második héten 6 millió egységet, a harmadik héten 9 millió egységet, majd ezt követően pedig hetente háromszor, nem egymást követő napokon.

A kezelés medián időtartama 11,1 hónap (szélsőértékek: 0,4-46,1) volt a szunitinib-kezelés és 4,1 hónap (szélsőértékek: 0,1-45,6) az IFN-alfa-kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%ánál, az IFN-alfa-t kapó betegek 6,9%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos mellékhatásokat. Ugyanakkor, a mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya a szunitinib esetén 20,0%, míg az IFN-alfaesetén 23%volt. Az adagolás megszakítása 202 (54%) szunitinibet szedő betegnél, és 141 (39%) IFN-alfa-t kapó betegnél fordult elő. Dóziscsökkentés 194 (52%) szunitinibet szedő betegnél, és 98 (27%) IFN-alfa-t kapó betegnél fordult elő. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból történő kizárásig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt. A tervezett interim-elemzés a szunitinib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az IFN-alfa-val szemben, ebben a vizsgálatban a PFS medián értéke a szunitinib kezelési csoportban 47,3 hét, míg az IFN-alfa kezelési csoportban 22,0 hét volt; a HR 0,415-nek bizonyult (95%-os CI: 0,320-0,539, p-érték < 0,001). További végpontok voltak még az objektív válaszarány (ORR), a teljes túlélés (OS) és a biztonságosság. Az alapvető radiológiai vizsgálatokat az elsődleges végpont elérése után abbahagyták. A végső elemzésben a vizsgáló által megállapított objektív válaszarány (ORR) a szunitinib-karon 46% (95%-os CI: 41%, 51%) és az IFN-alfa-karon 12,0% (95%-os CI: 9%, 16%) volt (p-érték < 0,001).

A szunitinib-kezeléshez hosszabb túlélés társult, mint az IFN-alfa esetében. Az teljes túlélés (Overall Survival, OS) mediánja a szunitinibkaron 114,6 hét (95%-os CI: 100,1-142,9 hét), az IFN-alfa-karon pedig 94,9 hét volt (95%-os CI: 77,7-117,0 hét), kockázati arány: 0,821 (95%-os CI: 0,673-1,001; p = 0,0510, nem rétegzett log-rang próba szerint).

Az alapvető radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint megállapított progressziómentes túlélési (PFS) és teljes túlélési (OS) adatok a beválogatás szerinti (ITT) betegcsoport populációban a 3. táblázatban kerültek összefoglalásra:

3. táblázat: A hatásosság-végpontok összegzése még nem kezelt MRCC (beválogatás szerinti betegcsoport [Intention to Treat, ITT])

Progressziómentes túlélés összegzése	szunitinib (n = 375)	IFN-α (n = 375)
A beteg állapota nem progrediált, ill. nem halt meg [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
A betegnél progressziót észleltek vagy meghalt [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
Progressziómentes túlélés, PFS (hetek)
Kvartilis (95%-os CI)
25%	22,7 (18,0; 34,0)	10,0 (7,3; 10,3)
50%	48,3 (46,4; 58,3)	22,1 (17,1; 24,0)
75%	84,3 (72,9-95,1)	58,1 (45,6-82,1)
Nem rétegzett elemzés
Relatív hazárd (szunitinib vs. IFN-α )	0,5268
Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI	(0,4316; 0,6430)
p-értéka	< 0,0001
Teljes túlélés összegzése
Nem ismert, hogy a beteg meghalt-e [n (%)]	185 (49,3)	175 (46,7)
Az elhalálozott betegek aránya [n (%)]	190 (50,7)	200 (53,3)
Teljes túlélés OS (hetek)
Kvartilis (95%-os CI)
25%	56,6 (48,7-68,4)	41,7 (32.6–51,6)
50%	114,6 (100,1-142,9)	94,9 (77.7–117,0)
75%	NA (NA - NA)	NA (NA - NA)
Nem rétegzett elemzés
Relatív hazárd (szunitinib vs. IFN-alfa)	0,8209
Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI	(0,6730 - 1,0013)
p-értéka	0,0510

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; INF-α = alfa-interferon; ITT = kezelési szándék szerinti; N = betegszám; NA = nem értelmezhető; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.

a 2-oldalas lograng próba alapján

Citokin-refrakter metasztatizáló vesesejtes karcinóma

Egy, II. fázisú szunitinib-vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akik megelőzően nem reagáltak az interleukin-2-vel vagy IFN-alfa-val végzett citokin-kezelésre. 63 beteg kapott per os 50 mg szunitinib kezdő adagot naponta egyszer, négy egymást követő héten keresztül, ezt követő kéthetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2 séma). Az elsődleges hatásossági végpont - a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján az objektív válaszarány (ORR) volt.

Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95%-os CI: 24% - 49,6%) és a TTP középértéke 37,7 hét volt (95%-os CI: 24,0-46,4 hét).

Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték citokin-kezelésre refrakter, MRCC daganatos betegeknél, melynek során 106 beteg kapott legalább egy 50 mg-os szunitinib adagot a 4/2 séma szerint.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás időtartama (Duration of Response, DR) és az OS.

Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95%-os CI: 26,8% – 47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el.

A pancreas neuroendokrin tumorai

Nem rezekálható pNET-ben szenvedő betegeknél napi 50 mg, 4/2-es adagolási séma szerint (4 héten át tartó kezelés, 2 hét szünet) monoterápiában adott szunitinib hatásosságát és biztonságosságát egy szupportív, II. fázisú, nyílt, multicentrikus vizsgálat értékelte. Egy, a pancreas szigetsejtes daganatában szenvedő, 66 betegből alló kohorszban az elsődleges végpontként definiált tumorválasz 17% volt.

Monoterápiában alkalmazott szunitinibbel, nem rezekálható, pNET-ben szenvedő betegek részvételével a kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek.

A vizsgálatba bevont betegeknek a megelőző 12 hónapban RECIST alapján dokumentált progressziót kellett mutatniuk. A betegeket 1:1 arányban, tervezett gyógyszermentes időszak nélkül, folyamatosan adott, napi egyszeri 37,5 mg szunitinibre (N = 86) vagy placebóra (N = 85) randomizálták.

A vizsgálat elsődleges célja a PFS összehasonlítása volt a szunitinibet, illetve a placebót kapó betegek között. Az egyéb végpontok közé tartozott az OS, ORR, a PRO és a biztonságosság.

A demográfiai adatok a szunitinib- és a placebocsoportban hasonlóak voltak. Továbbá, a szunitinibet szedő betegek 49%-ának, a placebót szedő betegek 52%-ának volt nem funkcionáló tumora, és mindkét karon a betegek 92%-ánál volt jelen májmetasztázis.

Szomatosztatin analógok alkalmazása megengedett volt a vizsgálatban.

A szunitinibet kapó betegek 66%-a, a placebót kapó betegek 72%-a részesült korábban szisztémás kezelésben. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 24%-a, míg a placebót kapó betegek 22%-a kapott szomatosztatin analógokat.

A vizsgálók által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében a szunitinib-kezelés klinikailag szignifikáns előnyt eredményezett a placebóval szemben. A medián PFS a szunitinib-karon 11,4 hónap, a placebokaron 5,5 hónap volt [relatív hazárd: 0,418 (95%-os CI: 0,263‑0,662), p‑érték = 0,0001]. Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor a betegség progressziójának meghatározására a vizsgálók a tumor méréseire a RECIST kritériumokat alkalmazó, derivált tumorválasz-meghatározást alkalmazták, ahogyan azt a 4. táblázat mutatja. A kezelés kezdetén meghatározott betegjellemzők alapján kialakított minden alcsoportban - beleértve a korábbi szisztémás kezelések száma szerinti elemzést is - a szunitinib előnyét mutató relatív hazárdot figyeltek meg. A szunitinibkaron összesen 29, a placebokaron pedig 24 beteg nem részesült korábban szisztémás kezelésben. Ezeknél a betegeknél a progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkoztatott relatív hazárd 0,365 (95%-os CI: 0,156-0,857), p = 0,0156 volt. Hasonlóképpen, a szunitinibkarba tartozó 57 betegnél (beleértve 28, egy korábbi szisztémás kezelésben és 29, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget), valamint a placebokarba tartozó 61 betegnél (beleértve 25, egy korábbi szisztémás kezelésben és 36, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget) a PFS-re vonatkoztatott HR 0,456 (95%-os CI: 0,264-0,787), p = 0,0036 volt.

Elvégezték a PFS szenzitivitási analízisét, ahol a progresszió a vizsgálók által jelentett tumorméréseken alapult, és ahol minden, a vizsgálat befejezésétől eltérő okból a vizsgálatot elhagyó beteget PFS-eseményként kezeltek. Ez az elemzés egy, a szunitinib-kezelés általános hatására vonatkozó, óvatos becslést adott, és alátámasztotta az elsődleges elemzést, ami 0,507-es HR-t jelez (95%-os CI: 0,350; 0,733), p = 0,000193. A kezelés hatásának becslését egyaránt befolyásolhatta, hogy a pancreas NET-ben végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatot egy független Gyógyszer-ellenőrző Bizottság (Drug Monitoring Committee) ajánlására idő előtt leállították, valamint az is, hogy az elsődleges végpont a vizsgálók értékelésén alapult.

A PFS vizsgáló-alapú meghatározásából eredő torzítás kizárásának érdekében elvégezték a felvételek BICR vizsgálatát: ez a vizsgálat alátámasztotta a vizsgálók értékelését, ahogyan azt a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A fáz III vizsgálatból származó pNET hatásossági eredmények

Hatásossági paraméter	Szunitinib (N = 86)	Placebo (N = 85)	Relatív hazárd (95% Cl)	P-érték
Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] a vizsgálók értékelése alapján	11,4 (7,4-19,8)	5,5 (3,6-7,4)	0,418 (0,263-0,662)	0,0001a
Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] derivált, tumorválasz‑meghatározás, amely a vizsgálók tumorméréseire alkalmazott RECIST-en alapul	12,6 (7,4-16,9)	5,4 (3,5-6,0)	0,401 (0,252-0,640)	0,000066a
Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] a felvételek vak, független, központi értékelésén alapuló tumormeghatározás	12,6 (11,1, 20,6)	5,8 (3,8, 7,2)	0,315 (0,181, 0,546)	0,000015 a
Teljes túlélés [5 éves utánkövetés] [medián, hónap (95%-os CI)]	38,6 (25,6-56,4)	29,1 (16,4-36,8)	0,730 (0,504-1,057)	0,0940a
Objektív válaszarány [%, (95%-os CI)]	9,3 (3,2, 15,4)	0	NÉ	0,0066b

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegszám, NÉ = Nem értelmezhető, pNET = neuroendokrin pancreas tumor; RECIST = válaszértékelési kritériumok szolid tumoroknál.

a 2-oldalas, nem rétegzett lograng próba

b Fisher-féle egzakt próba

1.​ ábra –A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje a fáz III pNET vizsgálatban

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum, N = betegszám, PFS = progressziómentes túlélés,

pNET = neuroendokrin pancreas tumor

Y tengely (Progression Free Survival Probability %): Progressziómentes túlélés valószínűsége (%)

X tengely Time (Months): Idő (hónap)

SUTENT (N = 86)

Medián 11,4 hónap

Placebo (N = 85)

Medián 5,5 hónap

Relatív hazárd (hazard ratio) = 0,42

95%-os CI: (0,26-0,66)

p = 0,0001

Idő (hónap) (Time (months))

Veszélyeztetett betegek száma (Number of subjects at risk)

(az 1. ábra a SUTENT alkalmazási előírásból került átvételre)

A vizsgálat lezárásának időpontjában a teljes túlélés (OS) meghatározására még nem állt rendelkezésre elegendő adat [20,6 hónap (95%-os CI: 20,6 – nem elért) a szunitinibkaron, összehasonlítva a nem elérttel (95%-os CI: 15,5 – nem elért) a placebokaron, relatív hazárd: 0,409 (95%-os CI: 0,187–0,894), p-érték =0,0204]. A szunitinib-karon 9, a placebo-karon 21 haláleset volt.

A betegség progressziójakor a betegeket tájékoztatták a kapott kezelésről és a placebokar betegeinek a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel egy különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A vizsgálat korai lezárásának eredményeképpen a fennmaradó betegeket is tájékoztatták és a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel számukra a különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A placebokarról 85-ből összesen 59 beteg (69,4%) került át nyílt szunitinib-kezelésre a betegség progresszióját vagy a vizsgálat lezárását követően, a vakosítás feloldása után. A kiterjesztett vizsgálatban az 5 éves utánkövetés után a teljes túlélés (OS) relatív hazárdja 0,730 volt (95%-os CI: 0,504–1,057).

Az Európai Rákkutatási és Kezelési Szervezet életminőséget értékelő kérdőívének (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire -EORTC QLQ‑C30) eredményei azt mutatták, hogy a betegeknél az általános, globális, egészséggel összefüggő életminőség és az öt funkcionális domén (fizikai, szerepvállalás, kognitív, emocionális és szociális) a szunitinib-kezelés alatt a placebóhoz képest megtartott volt, korlátozott számú nemkívánatos tüneti hatással.

Egy IV. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, egykaros, nyílt vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékelték, progresszív, előrehaladott/metasztatizáló, jól differenciált, nem‑rezekálható pNET-ben szenvedő betegeknél.

Százhat beteg (61 beteg az előzőleg nem kezelt kohorszban és 45 beteg a többedik vonalbeli kezelési kohorszban) részesült per os szunitinib-kezelésben napi egyszeri 37,5 mg adagban, folyamatos napi adagolási rendben (CDD).

A vizsgálók értékelése alapján a progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke 13,2 hónap volt, mind a teljes populációban (95%-os CI: 10,9–16,7), mind a kezelésben előzőleg nem részesült kohorszban (95%-os CI: 7,4–16,8).

Gyermekek és serdülők

A szunitinib gyermeknél és serdülőknél való alkalmazására vonatkozóan tapasztalatok korlátozottak (lásd4.2 pont).

A per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorban szenvedő beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3-17 éves korú) és és 5 fiatal felnőtt (18-21 éves korú) volt, akiknek a többsége primer agydaganat diagnózisával került be a vizsgálatba. A vizsgálat első felében dózislimitáló kardiotoxicitást figyeltek meg, aminek következtében a vizsgálatot módosították és a vizsgálatból kizárták a korábban potenciálisan kardiotoxikus terápiákkal (köztük az antraciklinekkel) vagy a szívbesugárzással kezelt betegeket. A vizsgálat második részében, amelyben részt vettek korábban rákellenes terápiában részesült betegek is, akiknél azonban nem álltak fenn a kardiotoxicitás kockázati tényezői, a szunitinib általában tolerálhatónak és klinikailag kezelhetőnek bizonyult a 15 mg/m2/nap dózisú, 4/2 adagolási séma szerinti adagolása mellett. A vizsgálati alanyok egyike sem ért el sem teljes, sem részleges választ. Stabil betegséget 6 betegnél (17%) figyeltek meg. Egy GIST‑ben szenvedő beteget vontak be a 15 mg/m2/nap dózis szintjén, bármiféle észlelhető jótékony hatásra mutató jel nélkül. A megfigyelt, gyógyszer okozta mellékhatások általánosságban hasonlítottak a felnőtteknél megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont).

Egy II. fázisú, nyílt vizsgálatot folytattak le 29 HGG-vel vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3–16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18–19 éves korú) volt. A vizsgálatot betegségkontroll hiányában már lezárták az időközi elemzés tervezett idejére. A medián PFS 2,3 hónap volt a HGG- és 2,7 hónap az ependymoma-csoportban. A medián összesített OS 5,1 hónap volt a HGG- és 12,3 hónap az ependymoma-csoportban. A leggyakoribb (≥10%) jelentett kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a csoportot összevonva a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében), és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak (lásd 4.8 pont).

Az I/II. fázisú vizsgálat, amelyet 6, 13–16 éves korú GIST-ben szenvedő gyermek beteg részvételével folytattak le, akik a 4/2 adagolási séma szerint 15 mg/m2/nap és 30 mg/m2/nap közötti dózisú szunitinibet kaptak, valamint a publikált adatok (20 GIST-ben szenvedő gyermek vagy fiatal felnőtt beteg) azt mutatják, hogy a szunitinib-kezelés 26 betegből 18-nál (69,2%) betegségstabilizáló hatást eredményezett, még az imatinib sikertelensége vagy intoleranciája után is (21 betegből 16 stabil betegséggel), vagy de novo/műtét után (5 betegből 2 stabil betegséggel). Az I/II. fázisú vizsgálatban 6-ból 3-3 betegnél figyeltek meg stabil betegséget illetve betegségprogressziót (1 beteg neoadjuváns, 1 beteg pedig adjuváns imatinibet kapott). Ugyanebben a vizsgálatban 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). Ezen kívül a publikációk az alábbi 3. súlyossági fokozatú mellékhatásokat írják le összesen 5 betegnél: fáradtság (2), emésztőrendszeri mellékhatások (a hasmenést is beleértve) (2), vérképzőszervi mellékhatások (beleértve az anaemiát) (2), cholecystitis (1), hyperthyreoidismus (1) és mucositis (1).

Az adott populációkra farmakokinetikai (PK) és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) elemzést végeztek a szunitinib GIST-ben szenvedő gyermekgyógyászati (6-17 éves) betegeknél való alkalmazásának farmakokinetikai és legfontosabb biztonságossági, illetve hatásossági végpontjainak extrapolálása céljából. Az elemzés egyfelől a GIST-ben vagy szolid tumorban szenvedő felnőtt betegektől, másfelől szolid tumorban szenvedő gyermekgyógyászati betegektől gyűjtött adatokon alapult. A modellező elemzések alapján úgy tűnt a fiatalabb életkor és a kisebb testtömeg nem befolyásolja negatívan a szunitinib-plazmaexpozíciókra adott biztonságossági és hatásossági válaszokat. A szunitinib előny/kockázat arányát a fiatalabb életkor és az alacsonyabb testtömeg látszólag nem befolyásolta negatívan, azt leginkább a plazmaexpozíció határozta meg.

Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szunitinib tartalmú referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese vagy vesemendence carcinoma (kivéve a nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) kezelésében (lásd 4.2 pont).

Az EMA a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a a szunitinib tartalmú referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (kivéve a neuroblastoma, neuroganglioblastona, phaeochromocytoma) kezelésében (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szunitinib farmakokinetikai (PK) tulajdonságait 135, egészséges önkéntesnél és 266, szolid tumoros betegnél vizsgálták. A PK tulajdonságok hasonlóak voltak az összes vizsgált szolid tumoros betegcsoportban és egészséges önkénteseknél is.

A 25-100 mg közötti dózistartományban a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a Cmax‑érték az adaggal arányosan nő. Ismételt naponkénti adagolás mellett a szunitinib 3-4-szeresére, fő aktív metabolitja 7-10-szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10-14 napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9–101 ng/ml, ami megegyezett az in vitro receptor‑foszforiláció-gátló vizsgálatokból és a tumorstagnálás/-növekedés‑csökkenés in vivo vizsgálatokból származó preklinikai adatokból előre jelzett célkoncentrációval. Az elsődleges aktív metabolit a teljes expozíció 23-37%-áért felelős. A vizsgált adagolási sémák mellett ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során nem észleltek a szunitinib és az elsődleges aktív metabolit PK-jában bekövetkező jelentős változást.

Felszívódás

A szunitinib per os alkalmazása után a Cmax általában 6-12 óra múlva (a maximális koncentrációig eltelt idő, Tmax) alakul ki.

Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását.

Eloszlás

In vitro a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95 ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagymértékű volt, 2230 l, ami szövetekben történő eloszlást jelez.

Metabolikus interakciók

Az összes vizsgált citokróm P450 (CYP) izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított, in vitro Ki-értéke azt jelezte, nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja klinikailag releváns mértékben indukálja az ezen az enzimeken keresztül lebomló hatóanyagok metabolizmusát.

Biotranszformáció

A szunitinib döntően a CYP3A4 CIP izoenzimen keresztül metabolizálódik, aminek eredménye a fő aktív metabolit, a dezetil-szunitinib, amely aztán tovább bomlik ugyanezen izoenzim segítségével.

Szunitinib és erős CYP3A4 enziminduktorok vagy -inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő, mert megváltozhat a szunitinib plazmaszintje (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Elimináció

Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztül a beadott adagból származó változatlan formájú hatóanyag és metabolitjainak 16%-a ürül. Elsősorban a szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, a vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át tette ki az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34-62 l/óra volt. Egészséges önkénteseknél per os adagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs felezési ideje sorrendben kb. 40-60, illetve 80-110 óra.

Egyidejű alkalmazás BCRP inhibitorokkal

A szunitinib a BCRP efflux transzporter szubsztrátja in vitro. Az A6181038 vizsgálatban a gefitinibnek, egy BCRP inhibitornak egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős hatást a szunitinib vagy a teljes gyógyszer (szunitinib + metabolitjai) Cmax és AUC értékeire (lásd 4.5 pont). Ez egy multicentrikus, nyílt, I/II. fázisú vizsgálat volt, ahol a cél a gefitinibbel egyidejűleg alkalmazott szunitinib biztonságosságának és tolerálhatóságának, a maximális tolerált dózisnak és az antitumor hatásnak a vizsgálata volt MRCC-ben (metasztatikus vesesejtes karcinóma). A másodlagos vizsgálati cél a gefitinib (napi 250 mg) és a szunitinib (37,5 mg [1. kohorsz, n = 4] vagy 50 mg [2. kohorsz, n = 7] naponta, ahol 4 hét gyógyszerszedést 2 hét gyógyszermentes időszak követ) farmakokinetikájának kiértékelése volt egyidejű alkalmazásuk esetén. A szunitinib PK paramétereinek változása klinikailag nem volt jelentős és nem mutatott semmilyen gyógyszer-interakciót. Azonban, tekintettel az alanyok viszonylag alacsony számára (N = 7 + 4), és a páciensek farmakokinetikai paramétereinek viszonylag nagy különbségeire, a PK gyógyszer-interakciók értelmezésekor óvatossággal kell eljárni.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

A szunitinib és elsődleges metabolitja főként a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri adagja után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh A és B stádium) szenvedő és a normál májfunkciójú egyéneknél. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő egyéneknél.

A rákos betegekkel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ALAT- vagy ASAT‑értéke meghaladta a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szeresét, illetve – a májmetasztázisnak tulajdoníthatóan - a normálérték ötszörösét.

Vesekárosodás

Populációs PK elemzések arra utaltak, hogy a szunitinib látszólagos clearance-ét (Cl/F) a szérum kreatinin clearance (CLcr) a 42-347 ml/perc tartományban nem befolyásolta.

A szunitinib egyszeri dózisát követően a szisztémás expozíció hasonló volt súlyos a vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, és a normál vesefunkciójú (kreatinin-clearance > 80 ml/perc) vizsgálati egyéneknél. Bár a szunitinib és elsődleges metabolitja ESRD (végstádiumú vesebetegség)-ben szenvedő betegeknél haemodyalízissel nem távolítható el, a szunitinib teljes szisztémás expozíciója 47%-kal, primer metabolitjának teljes szisztémás expozíciója 31%-kal volt alacsonyabb a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál mérthez képest.

Testtömeg, teljesítménystátusz

A demográfiai adatok populációs PK elemzése azt mutatja, hogy nem szükséges az adagot a testtömeg vagy az ECOG (Eastern Cooperative OncologyGroup) teljesítménystátusz függvényében módosítani.

Nem

A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%-kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance-e (Cl/F) mint férfiaknál: ez a különbség nem teszi szükségessé az adagolás módosítását.

Gyermekek és serdülők

A szunitinib gyermekgyógyászati betegeknél való alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont). Elvégezték egy GIST‑ben és szolid tumorban szenvedő felnőtt betegektől, valamint szolid tumorban szenvedő gyermek betegektől gyűjtött összesített adathalmaz populációs farmakokinetikai elemzését. Lépcsőzetes kovariancia-modellezési elemzéseket hajtottak végre a szunitinib és aktív metabolitjainak fontos farmakokinetikai paramétereire az életkor és a testméret (a teljes testtömeg vagy a testfelszín területe), valamint más kovariánsok által gyakorolt hatások értékelésére. Az életkorral és a testmérettel kapcsolatos tesztelt kovariánsok között az életkor jelentős kovariáns volt a szunitinib látszólagos clearance-ének vonatkozásában (minél fiatalabb volt a gyermek vagy serdülőkorú beteg, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Ehhez hasonlóan a testfelszín területe jelentős kovariáns volt az aktív metabolit látszólagos clearance-e tekintetében (minél kisebb volt a testfelszín területe, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance).

Továbbá a 3 gyermekgyógyászati vizsgálatból (2 paediatriai szolidtumor-vizsgálat és 1 paediatriai GIST-vizsgálat; korcsoportok: 6–11 évesek és 12–17 évesek) származó PK-i, biztonságossági és hatásossági vizsgálati szimulációs adatok alapján a testfelszín kiindulási területe jelentős kovariáns volt a szunitinib és aktív metabolitja látszólagos clearance-ének tekintetében. Ezen elemzés értelmében a kb. 20 mg/m2/nap dózis (testfelszín: 1,10–1,87 m2) szerinti adagolásban a szunitinib és aktív metabolitja paediatriai betegek esetében a becslések szerint hasonló (az AUC 75 és 125%-a közötti) plazmabeli expozíciót idéz elő, mint az 50 mg/nap dózis a 4/2 adagolási séma szerint kezelt, GIST-ben szenvedő felnőtt betegek esetében (AUC 1233 ng×h/ml). Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a szunitinib kezdő dózisa 15 mg/m2 volt, (MTD alapján, amit az I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatban azonosítottak, lásd. 5.1 pont) amelyet GIST-s paediatriai betegeknél 22,5 mg/m2-re, a későbbiekben pedig 30 mg/m2-re emeltek (az 50 mg/nap teljes napi dózist nem túllépve) a betegeknél fennálló egyéni biztonságosság/tolerálhatóság alapján. Továbbá a GIST-ben szenvedő paediatriai betegekről közölt szakirodalom szerint a számított kezdődózis 16,6 mg/m2-től 36 mg/m2-ig terjedt, az adagokat 40,4 mg/m2-ig emelték (nem meghaladva a napi 50 mg-os teljes dózist).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál és majmoknál a max. 9 hónapig tartó, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmoknál); a mellékvesében (corticalis congestio és/vagy bevérzés patkányoknál és majmoknál, melyet a patkányoknál fibrosissal járó necrosis követett); a vérképző- és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése); az exokrin pancreasban (a mirigy-acinusok degranulációja az egyes sejtek necrosisával); a nyálmirigyben (acinusok hypertrophiája); a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása); az uterusban (atrophia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, tubularis atrophia a herékben, megnövekedett mesangialis sejtek a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hypertrophiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometrium atrophia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függenek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzíbilisek voltak a 26 hetes kezelésmentes periódus után.

Genotoxicitás

A szunitinib genotoxicitási potenciálját in vitro és in vivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén a baktériumokban, a patkánymáj által biztosított metabolikus aktiváció használata során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma-változásokat a humán perifériás vér lymphocyta sejtjeikben in vitro. Poliploidiát (számszerű kromoszóma-aberrációt) észleltek humán perifériás vér lymphocyta sejteiben in vitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib in vivo nem volt klasztogén a patkány csontvelőben. Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját.

Karcinogenitás

Egy egyhónapos, rasH2 transzgén egerekkel végzett dóziskereső vizsgálatban gyomorszondán keresztüli folyamatos napi adagolás mellett (0, 10, 25, 75 vagy 200 mg/ttkg/nap) a duodendumban a Brunner-mirigyek karcinomáját és hyperplasiáját figyelték meg a legmagasabb tesztelt dózis (200 mg/ttkg/nap) mellett.

Egy hathónapos karcinogenitási vizsgálatot végeztek rasH2 transzgén egereken, gyomorszondán keresztüli napi adagolással (0, 8, 25, 75 [50 mg-ra csökkentve] mg/ttkg/nap). Egy vagy hat hónapos időtartam után a napi 25 mg/ttkg-os vagy azt meghaladó dózisok mellett (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,3-szerese) gastroduodenalis carcinomákat, a háttér haemangiosarcomák emelkedett indicenciáját és/vagy a gastricus mucosa hyperplasiáját figyelték meg.

Egy 2 éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban, melyben a szunitinibet (0, 0,33, 1 vagy 3 mg/ttkg/nap dózisban), 28 napos ciklusokban adták, amit 7 napos adagolásmentes időszak követett, 3 mg/ttkg/nap dózis mellett (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 7,8-szerese) a hím patkányoknál > 1 év kezelés után megnövekedett az mellékvesevelő pheochromocytoma és hyperplasia incidenciája. A duodendumban lévő Brunner-mirigyek carcinomája nőstényeknél ≥ 1 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9-szerese), hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese), és a glandularis gyomornyáksejt hyperplasiája hímeknél 3 mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese) dózis mellett fordult elő. Karcinogenitási vizsgálatokban a szunitinib-kezelést követően egereknél (rasH2 transzgén) és patkányoknál megfigyelt nepoplasticus kimenetel jelentősége embereknél nem tisztázott.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

A reproduktív toxicitási vizsgálatok során nem észleltek változást sem a hímek, sem a nőstények termékenységében. Patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során azonban a nőstény termékenységét érintő hatásokat észleltek, tüsző-atresia, sárgatest‑degeneráció, endometrium-változások és csökkent uterus- valamint ovarium-tömeg formájában, klinikailag releváns szisztémás expozíció mellett. A hím patkányok termékenységét érintő hatásokat észleltek, a herék tubularis atrophiája, a mellékherében csökkent spermatozoák, a prostata és az ondóhólyag kolloid kiürülésének formájában, az embernél észlelt szisztémás plazmaexpozíciókat 25-szörösen meghaladó értékek mellett.

Embryofoetalis mortalitást észleltek patkányoknál, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében és a reszorpció számának növekedésében nyilvánult meg; megnőtt a posztimplantációs veszteség és 28 közül 8 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az embernél észlelt szisztémás plazmaexpozíciót mintegy 5,5-szeresen meghaladó értékek mellett. Nyulaknál a gravid uterusok tömegének és az élő magzatok számának észlelt csökkenése a reszorpció, valamint a posztimplantációs veszteség növekedéséből következett és 6 közül 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az embernél észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 3-szorosan meghaladó értékek mellett. Patkányoknál az organogenesis alatt végzett, 5 mg/ttkg/nap vagy magasabb dózisú szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati csontrendszeri malformációk (főként a thoracalis/lumbalis csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg, az emberben észlelt szisztémás plazmaexpozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulaknál az ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték a klinikai plazmaexpozícióhoz hasonló értékek mellett, míg ajak- és szájpadhasadékot az embernél észleltet mintegy 2,7-szeresen meghaladó szisztémás expozíciók mellett figyeltek meg.

Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban értékelték a szunitinibet (0,3, 1,0, 3,0 mg/ttkg/nap) vemhes patkányoknál. Az anyai testtömeg-gyarapodás 1 mg/ttkg/nap, vagy azt meghaladó dózis mellett csökkent a gesztáció és szoptatás ideje alatt, de akár 3 mg/ttkg/nap (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC > 2,3-szerese) dózisig nem figyeltek meg anyai reproduktív toxicitást. Az utódoknál csökkent testtömeget figyeltek meg az elválasztás előtti és utáni időszakban, a 3 mg/ttkg/nap dózisnál. A napi 1 mg/ttkg-os dózisnál nem figyeltek meg fejlődési toxicitást (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9-szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

mannit

povidon (K-25)

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát

Kapszulahéj

zselatin

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

A 12,5 mg, 25 mg és 50 mg-os hatáserősség esetében

vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték:

sellak

fekete vas-oxid (E172)

propilén-glikol

koncentrált ammónia oldat

kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db kemény kapszulát tartalmazó, polipropilén (PP) gyermekbiztos kupakkal ellátott, nagysűrűségű fehér polietilén (HDPE) tartály.

PVC/Aclar/PVC // Alumínium buborékcsomagolás.

28 és 30 db kemény kapszulát tartalmazó buborékcsomagolás vagy 28×1 és 30 ×1 kemény kapszulát tartalmazó, adagonként perforált buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5, 2031 GA,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23349/01 28× buborékcsomagolás (Sunitinib Teva 12,5 mg kemény kapszula)

OGYI-T-23349/02 28× buborékcsomagolás (Sunitinib Teva 25 mg kemény kapszula)

OGYI-T-23349/03 28× buborékcsomagolás (Sunitinib Teva 37,5 mg kemény kapszula)

OGYI-T-23349/04 28× buborékcsomagolás (Sunitinib Teva 50 mg kemény kapszula)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 15.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2023.február 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 22.