Sunlenca 464 mg oldatos injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sunlenca 464 mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

463,5 mg lenakapavirnak megfelelő lenakapavir-nátriumot tartalmaz 1,5 ml-ben egyadagos injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Átlátszó sárgás–barnás színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sunlenca injekció más antiretrovirális szerekkel kombinálva multidrugrezisztens HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akikre egyébként nem lehetséges szuppresszív vírusellenes kezelési rendet létrehozni (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. Minden injekciót egészségügyi szakembernek kell beadnia. A lenakapavir-kezelés megkezdése előtt az egészségügyi szakembernek gondosan ki kell választania azokat a betegeket, akik egyetértenek a szükséges injekciós ütemtervvel, és meg kell beszélnie a beteggel az ütemezett gyógyszerbeadási orvos-beteg találkozásokon való megjelenés fontosságát a vírusszuppresszió fenntartása, valamint a kihagyott dózisokkal kapcsolatos vírus-rebound és a lehetséges rezisztencia-kockázat csökkentése érdekében. Ezenkívül az egészségügyi szakembernek meg kell beszélnie a beteggel az optimalizált háttérkezelés (optimized background regimen, OBR) betartásának fontosságát a vírus-rebound és a lehetséges rezisztencia-kockázat további csökkentése érdekében. A Sunlenca-kezelés leállítása esetén elengedhetetlen egy alternatív, teljes szuppressziót nyújtó antiretrovirális kezelés alkalmazása a Sunlenca utolsó injekciója után, amennyiben lehetséges, 28 héten belül (lásd 4.4 pont).

Adagolás Indító kezelés A kezelés 1. és 2. napján a Sunlenca ajánlott dózisa napi 600 mg szájon át szedve. A kezelés 8. napján az ajánlott dózis 300 mg, szájon át szedve. Ezután, a kezelés 15. napján az ajánlott dózis 927 mg, subcutan injekcióban beadva. A szájon át szedett tablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni (lásd a Sunlenca tabletta alkalmazási előírását). Fenntartó kezelés Az ajánlott dózis 927 mg Sunlenca subcutan injekcióban beadva, 6 havonta (26 hetente) egyszer, az utolsó injekció időpontjától számítva (+/– 2 hét).

1. táblázat: A Sunlenca ajánlott kezelési rendje: kezdő és fenntartó dózisok beadási ütemterve

Kezelési idő

A Sunlenca dózisa: Indítás

1. nap	600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta)
2. nap	600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta)
8. nap	300 mg szájon át (1 × 300 mg tabletta)

nap 927 mg subcutan injekció (2 × 1,5 ml-es injekció)

A Sunlenca dózisa: Fenntartás

a 6 havonta 927 mg-os subcutan injekció (2 × 1,5 ml-es injekció) b (26 hét) +/- 2 hét a Két injekció, mindegyik külön beadási helyre a hasfal bőrébe. b Az utolsó injekció beadásától számítva. Kihagyott dózis A fenntartási időszak alatt, ha több mint 28 hét telt el az utolsó injekció óta, és ha klinikailag megfelelő a Sunlenca-kezelés folytatása, az adagolási rendet az 1. naptól kell újrakezdeni (lásd az

táblázatot).

Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása. A Sunlenca-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 15 ml/perc vagy vesepótló kezelés mellett) (lásd 5.2 pont), ezért a Sunlenca körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása. A Sunlenca-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont), ezért a Sunlenca körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél. Gyermekek és serdülők A Sunlenca biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. A Sunlenca injekció kizárólag subcutan adható be a hasfal bőrébe egészségügyi szakember által (két injekcióban, mindegyiket más helyre) (lásd 6.6 pont). A Sunlenca injekciót TILOS intradermálisan beadni (lásd 4.4 pont). Az elkészítésre és beadásra vonatkozó utasításokat lásd a „Használati utasítás” című részben a betegtájékoztatóban. A „Használati utasítás” kártya formájában is elérhető az injekciós készletben.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttes alkalmazás erős CYP3A, P-gp és UGT1A1 induktorokkal, mint például.

•	antimikobakteriális szerek: rifampicin
•	görcsoldó szerek: karbamazepin, fenitoin
•	gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

(lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Rezisztencia kockázata a kezelés megszakítását követően A Sunlenca-kezelés leállítása esetén – a vírusrezisztencia kockázatának minimalizálása érdekében – elengedhetetlen egy alternatív, teljes szuppressziót nyújtó antiretrovirális kezelés alkalmazása a Sunlenca utolsó injekciója után, amennyiben lehetséges, 28 héten belül. Ha virológiai sikertelenség gyanúja merül fel, amennyiben lehetséges, alternatív kezelést kell alkalmazni. Más gyógyszerek alkalmazása a lenakapavir abbahagyása után A Sunlenca-kezelés leállítása esetén a szisztémás keringésben hosszabb ideig kimutatható a lenakapavir maradék koncentrációja. Ezek a koncentrációk befolyásolhatják más gyógyszerek (azaz érzékeny CYP3A-szubsztrátok) expozícióját, amelyeket a Sunlenca utolsó subcutan dózisát követő 9 hónapon belül kezdenek el (lásd 4.5 pont). Ezek a koncentrációk várhatóan nem befolyásolják más antiretrovirális szerek expozícióját, amelyeket a Sunlenca-kezelés abbahagyása után kezdenek meg. Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyosan immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus okozta retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például a Basedow-kór és az autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek.

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók nem megfelelő alkalmazás esetén A nem megfelelő alkalmazás (intradermális injekció) súlyos, az injekció beadásának helyén fellépő reakciókkal hozható összefüggésbe, beleértve a necrosist és a fekélyt is. A Sunlenca injekció kizárólag subcutan adható be (lásd 4.2 pont). Lassan vagy nem-felszívódó, az injekció beadásának helyén kialakuló csomók és indurációk A Sunlenca alkalmazása az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat (ISR-eket) okozhat, beleértve a csomókat és az indurációkat. A kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a betegeket arról, hogy az injekció beadásának helyén kialakuló csomók és indurációk felszívódása hosszabb időt vehet igénybe, mint más ISR-ek esetében, vagy esetleg fel sem szívódnak. A CAPELLA vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult csomók a vizsgálati alanyok 10%-ánál 554 napos medián utánkövetés után sem múltak el, míg az összes induráció megszűnt (lásd 4.8 pont). A néhány vizsgálati alanynál az injekció beadásának helyén kialakult csomók fennmaradásának mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de összefüggésben lehet a subcutan gyógyszerdepó jelenlétével és az ezzel összefüggő idegentest-reakcióval az injekció beadásának helyén. A nem-felszívódó ISR-ek orvosi megfigyelést igényelnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Sunlenca – hasonlóan a többi antiretrovirális kezeléshez – nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és opportunista fertőzések, illetve a HIV-fertőzés egyéb szövődményei továbbra is jelentkezhetnek. Ezért a betegeket a HIV-vel összefüggő betegségek kezelésében jártas orvosoknak szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartaniuk. Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel Mérsékelt CYP3A- és a P-gp-indukáló gyógyszerekkel (például efavirenz) történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Nem ajánlott egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek erősen gátolják a CYP3A-t, a Pgp-t és az UGT1A1-et együtt (azaz mind a 3 útvonalat), mint például az atazanavir/kobicisztát (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a lenakapavir farmakokinetikájára A lenakapavir a CYP3A, a P-gp és az UGT1A1 szubsztrátja. A CYP3A, P-gp és UGT1A1 erős induktorai, mint például a rifampicin, jelentősen csökkenthetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet, ezért az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A CYP3A és a P-gp közepes induktorai, mint például az efavirenz, szintén jelentősen csökkenthetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A CYP3A, P-gp és UGT1A1 erős inhibitorai együttesen (azaz mindhárom útvonalon), mint például az atazanavir/kobicisztát, jelentősen megnövelhetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Erős CYP3A4-inhibitorok önmagukban (például vorikonazol) vagy a CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai együtt (például kobicisztát) nem eredményezik a lenakapavir expozíció klinikailag jelentős növekedését. A lenakapavir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára A lenakapavir a CYP3A mérsékelt inhibitora és P-gp-inhibitor. Körültekintés ajánlott, ha a Sunlenca-t szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A- és/vagy P-gp-szubsztráttal alkalmazzák egyidejűleg. A lenakapavir klinikailag nem gátolja a mellrák-rezisztencia fehérjét (BCRP), és nem gátolja a szerves anion-transzporter polipeptideket (OATP).

2. táblázat: A Sunlenca és más gyógyszerek között fellépő interakciók

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK

a,b,c Rifampicin (600 mg naponta Lenakapavir: Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt egyszer) AUC: ↓84% (lásd 4.3 pont). Cmax: ↓55% Rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt Fenitoin (lásd 4.3 pont). Oxkarbazepin A karbamazepin, oxkarbazepin, Egyidejű alkalmazás nem ajánlott Fenobarbitál fenobarbitál vagy fenitoin egyidejű (lásd 4.4 pont). alkalmazása lenakapavirrel csökkentheti a lenakapavir Megfontolandó az alternatív plazmakoncentrációját, ami a terápiás antikonvulzív szerek alkalmazása. hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (Hypericum perforatum) (lásd 4.3 pont). A közönséges orbáncfű együttes alkalmazása csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.

ANTIRETROVÍRÁLIS SZEREK

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

Etravirin Az interakciót nem vizsgálták. Nevirapin Tipranavir/ritonavir Az etravirinnel, nevirapinnal vagy tipranavirral/ritonavirral történő egyidejű alkalmazás csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. b,d,g Kobicisztát (150 mg naponta Lenakapavir: Nem szükséges a lenakapavir egyszer) AUC: ↑ 128% dózisának módosítása. Cmax:↑ 110% b,d,h

Darunavir/kobicisztát	Lenakapavir:
(800 mg / 150 mg naponta	AUC:↑ 94%
egyszer)	Cmax:↑ 130%
Ritonavir	Az interakciót nem vizsgálták.

A ritonavirral történő egyidejű alkalmazás növelheti a lenakapavir plazmakoncentrációját. d,i,j Tenofovir-alafenamid (25 mg) Tenofovir-alafenamid: Nem szükséges a tenofovir- AUC:↑ 32% alafenamid dózisának módosítása. Cmax:↑ 24% k Tenofovir : AUC:↑ 47% Cmax:↑ 23%

ERGOTSZÁRMAZÉKOK

Dihidroergotamin Az interakciót nem vizsgálták. Óvatosság szükséges, ha a Ergotamin dihidroergotamint vagy az Ezeknek a gyógyszereknek a ergotamint a Sunlenca-val plazmakoncentrációja egyidejűleg alkalmazzák. megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák őket.

FOSZFODIÉSZTERÁZ-5- (PDE-5) INHIBITOROK

Szildenafil Az interakciót nem vizsgálták. PDE-5-gátlók alkalmazása Tadalafil pulmonális arterialis hypertonia Vardenafil A PDE-5-gátlók kezelésére: a tadalafil egyidejű plazmakoncentrációja alkalmazása nem ajánlott. megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák őket. PDE-5-gátlók alkalmazása erectilis dysfunctio kezelésére: Szildenafil: 25 mg-os kezdő dózis ajánlott. Vardenafil: Legfeljebb 5 mg 24 órás időszak alatt. Tadalafil:

Szükség szerint: legfeljebb

10 mg 72 óránként

Napi egyszeri használatra: a

dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot

KORTIKOSZTEROIDOK (szisztémás)

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

Kortizon/hidrokortizon Az interakciót nem vizsgálták. A Sunlenca olyan Dexametazon kortikoszteroidokkal történő

A kortikoszteroidok	egyidejű alkalmazása, amelyek
plazmakoncentrációja	expozícióját a CYP3A-gátlók
megemelkedhet, ha lenakapavirrel	jelentősen megnövelik, növelheti a
egyidejűleg alkalmazzák őket.	Cushing-szindróma és a

mellékvesekéreg-szuppresszió

A lenakapavir plazmakoncentrációja	kockázatát. A legkisebb kezdő
csökkenhet, ha szisztémás	dózissal kezdje, és óvatosan titrálja,
dexametazonnal egyidejűleg	miközben figyelemmel kíséri a
alkalmazzák, ami a terápiás hatás	biztonságosságot.

megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Elővigyázatosság szükséges, ha a szisztémás dexametazont Sunlenca-val egyidejűleg alkalmazzák, különösen hosszútávú alkalmazás esetén. Megfontolandó más kortikoszteroidok alkalmazása.

HMG-CoA REDUKTÁZ-GÁTLÓK

Lovasztatin Az interakciót nem vizsgálták. A legkisebb kezdő dózissal kezdje a Szimvasztatin lovasztatint és a szimvasztatint, és

Ezeknek a gyógyszereknek a	óvatosan titrálja, miközben
plazmakoncentrációja	figyelemmel kíséri a
megemelkedhet, ha lenakapavirrel	biztonságosságot (például
egyidejűleg alkalmazzák őket.	myopathia).

Atorvasztatin Nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása

d,i,l Pitavasztatin (2 mg egyszeri Pitavasztatin: Nem szükséges a pitavasztatin és a dózis; egyidejűleg vagy 3 nappal AUC:↔ rozuvasztatin dózisának módosítása. a lenakapavir után) Cmax:↔ d,i,m Rozuvasztatin (5 mg egyszeri Rozuvasztatin: dózis) AUC:↑ 31% Cmax:↑ 57%

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

Digoxin Az interakciót nem vizsgálták. Óvatosság indokolt, és a digoxin terápiás koncentrációjának A digoxin plazmakoncentrációja monitorozása ajánlott. megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák.

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

NYUGTATÓK/ALTATÓK

d,i,n Midazolám (2,5 mg egyszeri Midazolám: Óvatosság szükséges, ha a dózis; szájon át; egyidejű AUC: ↑ 259% midazolámot vagy a triazolámot alkalmazás) Cmax: ↑ 94% Sunlenca-val együtt adják. o 1-hidroximidazolám : AUC: ↓ 24% Cmax: ↓ 46% d,i,n Midazolám (2,5 mg egyszeri Midazolám: dózis; szájon át; 1 nappal a AUC: ↑ 308% lenakapavir után) Cmax: ↑ 116% o 1-hidroximidazolám : AUC: ↓ 16% Cmax: ↓ 48% Triazolám Az interakciót nem vizsgálták. A triazolám plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirrel egyidejűleg alkalmazzák.

ANTIKOAGULANSOK

Közvetlen orális antikoagulánsok Az interakciót nem vizsgálták. A lehetséges vérzésveszély miatt (DOAC-ok) szükség lehet a DOAC dózisának

Rivaroxabán	A DOAC plazmakoncentrációja	módosítására. A mérsékelt
Dabigatrán	megemelkedhet, ha lenakapavirrel	CYP3A-gátlókkal és/vagy
Edoxabán	egyidejűleg alkalmazzák.	P-gp-gátlókkal való kombinációval

kapcsolatos további információkért olvassa el a DOAC alkalmazási előírását.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

a,b,p,q Vorikonazol (400 mg Lenakapavir: Nem szükséges a lenakapavir naponta kétszer / 200 mg AUC:↑ 41% dózisának módosítása. naponta kétszer) Cmax:↔ Itrakonazol Az interakciót nem vizsgálták. Ketokonazol A lenakapavir plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha itrakonazollal vagy ketokonazollal egyidejűleg alkalmazzák.

H2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK

a,b Famotidin (40 mg naponta Famotidin: Nem szükséges a a famotidin egyszer, 2 órával a lenakapavir AUC: ↑ 28% dózisának módosítása. előtt) Cmax:↔

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges az etinil-ösztradiol Progesztinek és a progesztinek dózisának Az etinil-ösztradiol és a progesztinek módosítása. plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák.

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

NEMI MEGERŐSÍTŐ HORMONOK

17β-ösztradiol Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a nemi megerősítő Antiandrogének hormonok dózisának módosítása. Progesztogén Ezeknek a gyógyszereknek a Tesztoszteron plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. a Éhgyomorra. b Ezt a vizsgálatot 300 mg lenakapavir egyszeri orális alkalmazásával végezték. c Erős CYP3A-induktorként, valamint a P-gp és az UGT induktoraként értékelték. d Étkezés után. e Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp és az UGT1A1 inhibitoraként értékelték. f Közepesen erős CYP3A-induktorként, valamint P-gp-induktorként értékelték. g Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp inhibitoraként értékelték. h Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp inhibitoraként és induktoraként értékelték. i Ezt a vizsgálatot 600 mg lenakapavir egyszeri dózisával végezték, 2 napon keresztül napi kétszeri 600 mg-os telítő kezelést követően, egyszeri 600 mg-os lenakapavir dózist adtak be minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel. j P-gp-szubsztrátként értékelve. k A tenofovir-alafenamid in vivo tenofovirrá alakul. l OATP-szubsztrátként értékelve. m BCRP-szubsztrátként értékelve. n CYP3A-szubsztrátként értékelve. o A midazolám fő aktív metabolitja. p A CYP3A erős inhibitoraként értékelték. q Ezt a vizsgálatot a vorikonazol 400 mg-os telítő dózisával egy napig naponta kétszer, majd naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózissal végezték.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A lenakapavir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Sunlenca alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota megkívánja a Sunlenca-kezelést. Szoptatás A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Nem ismert, hogy a lenakapavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben, patkányoknak vemhesség és szoptatás alatt történő beadását követően a lenakapavirt alacsony szinten kimutatták szoptatott patkánykölykök plazmájában, de ez nem járt hatásokkal a szoptatott utódokra nézve. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a lenakapavirnak a férfiak vagy nők termékenységére gyakorolt hatásairól. Állatkísérletek során a lenakapavir nem gyakorolt hatást a hímek vagy a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sunlenca várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A korábban intenzív kezelést kapó HIV-fertőzött felnőtt vizsgálati alanyoknál a leggyakoribb mellékhatások az ISR-ek (76%) és a hányinger (6%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások táblázatos felsorolását a 3. táblázat tartalmazza. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

a

Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók b Nagyon gyakori az injekció beadásának helyén fellépő reakciók a A gyakoriság az összes vizsgálati alanyon (1. és 2. kohorsz) alapul a CAPELLA vizsgálatban (lásd 5.1 pont). b Ide tartozik az injekció beadásának helyén fellépő duzzanat, fájdalom, csomó, erythema, induratio, viszketés, extravasatio, diszkomfortérzés, terime, haematoma, oedema és fekély a CAPELLA vizsgálatból; valamint a forgalombahozatalt követő mellékhatásfigyelés során azonosított necrosis. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyosan immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók A kezelés 156. hetéig a legtöbb vizsgálati alanynál enyhe (1. fokozatú, 54%) vagy közepesen súlyos (2. fokozatú, 17%) ISR-ek (az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók) léptek fel. A vizsgálati alanyok hat százalékánál (4/72) súlyos, 3. fokozatú ISR jelentkezett, melyek megszűnéséig eltelt medián idő 15 nap (tartomány: 1–71 nap) volt. Egyik vizsgálati alanynál sem jelentkezett 4. fokozatú ISR. Az összes ISR (a csomók és az indurációk kivételével) megszűnéséig eltelt medián idő 5 nap volt. A Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult csomók és indurációk megszűnéséig eltelt medián idő 191 nap (Q1, Q3: 71–366 nap), illetve 113 nap (Q1, Q3: 29–224 nap) volt. Az 554 napos medián utánkövetés után a Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult csomók a vizsgálai alanyok 10%-ánál (7/72) nem múltak el. A Sunlenca-kezelés első injekcióinak beadása után kialakult összes induráció elmúlt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a mellékhatások jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont). A Sunlenca túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Mivel a lenakapavir erősen kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Rezisztencia Sejtkultúrában Sejtkultúrában olyan HIV-1-variánsokat válogattak ki, amelyek csökkent érzékenységet mutattak lenakapavirra. A lenakapavirrel végzett in vitro rezisztencia-szelekció 7 mutációt azonosított a CAban: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S és T107N külön-külön vagy kettős kombinációban. A lenakapavirra való fenotípusos érzékenység 4–>3226-szorosra csökkent a WT vírushoz képest. A lenakapavir iránti érzékenységnek a WT vírushoz képesti >10-szeres csökkenését mutató HIV-1-variánsok csökkent replikációs kapacitást mutattak az elsődleges humán CD4+ T-lymphocytákban és makrophagokban (a WT vírus 0,03-28%-a és 1,9-72%-a). A GS-US-200-4625-ös („CAPELLA”) vizsgálatban a korábban intenzív kezelést kapó vizsgálati alanyok 39%-a (28/72) teljesítette a rezisztenciaelemzés kritériumait a 156. hétig (HIV-1 RNS ≥50 kópia/ml igazolt virológiai sikertelenség esetén [szuboptimális virológiai válasz a 4. héten, virológiai rebound vagy virémia az utolsó viziten]), és a lenakapavirral összefüggő mutációk megjelenésére elemezték őket. Lenakapavirral összefüggő kapszidmutációkat e vizsgálati alanyok 19,0%-ánál (n = 14) találtak. Az M66I CA mutációt a vizsgálati alanyok 8,3%-ánál (n = 6) figyelték meg, önmagában vagy más, Sunlenca-val összefüggő kapszidmutációkkal kombinálva, beleértve a Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T és T107T/A/C mutációkat. Négy vizsgálati alanynál Q67H + K70R kapszidmutációk (CA) jelentek meg A105T és/vagy T107N jelenlétével vagy anélkül. Egy vizsgálati alanynál a K70N + N74K + T107T/N, egy másiknál önmagában az N74D, egy további vizsgálati alanynál önmagában a Q67Q/H, egy vizsgálati alanynál pedig a Q67K + K70H mutációk jelentek meg. Nyolc, virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanynál az OBR (optimalizált háttérkezelés) komponenseivel szemben újonnan kialakuló rezisztencia-szubsztitúciók jelentek meg. A fenotípusos elemzések azt mutatták, hogy az M66I és a Q67K + K70H mutációs mintázatok esetén a lenakapavir-érzékenység 234-szeres (medián), illetve 167-szeres csökkenésével járt a vad típushoz (WT) képest. A Q67H + K70R + A105T vagy T107N rezisztenciamintázat a WT-hez képest átlagosan 195-szörös csökkenést, míg önmagában a Q67H + K70R (mintázat) a WT-hez képest 15-szörös csökkenést mutatott a lenakapavir-érzékenység tekintetében. A K70N + N74K mutációk jelenléte a WT-hez képest a lenakapavir-érzékenység 289-szeres csökkenésével járt, a Q67Q/H mutáció pedig a WT-hez képest a lenakapavir-érzékenység 5,9-szeres csökkenésével. Keresztrezisztencia In vitro a lenakapavir antivirális aktivitását olyan HIV-1 helyspecifikus mutánsok és a betegektől származó HIV-1-izolátumok széles spektrumával szemben határozták meg, amelyek rezisztensek az antiretrovirális szerek 4 fő osztályára (NRTI-k, NNRTI-k, INSTI-k és PI-k; n = 58), valamint az érésgátlókkal szemben rezisztens vírusokra (n = 24), illetve a bejutásgátló („entry”) inhibitorok (EI) osztályára rezisztens vírusokra (fosztemszavir, ibalizumab, maravirok és enfuvirtid; n = 42). Ezek az adatok azt mutatták, hogy a lenakapavir teljes mértékben aktív maradt az összes vizsgált variánssal szemben, így nem átfedő rezisztenciaprofilt mutatott. Ezenkívül a lenakapavir antivirális aktivitását a betegek izolátumaiban nem befolyásolta a természetesen előforduló Gag-polimorfizmusok jelenléte. Az elektrokardiogramra gyakorolt hatások Egy párhuzamos elrendezésű, alapos QT/QTc vizsgálatban a lenakapavirnak nem volt klinikailag releváns hatása a QTcF-intervallumra. A lenakapavir szupraterápiás expozícióinál (9-szer nagyobb, mint a Sunlenca terápiás expozíciója) a QTcF-intervallum előre jelzett átlagos (felső 90%-os konfidenciaintervallum) növekedése 2,6 (4,8) ms volt, és nem volt összefüggés (p = 0,36) a megfigyelt lenakapavir plazmakoncentráció és a QTcF változás között. Klinikai adatok A Sunlenca hatásossága és biztonságossága HIV-1-fertőzött, korábban intenzív kezelést kapó, többszörös gyógyszer-rezisztenciában szenvedő vizsgálati alanyoknál egy részlegesen randomizált, placebokontrollos, kettős vak, multicentrikus vizsgálat (GS-US-200-4625). „CAPELLA”) 156 hetes adatain alapul.

A CAPELLA vizsgálatot 72, többszörösen rezisztens HIV-1-ben szenvedő, korábban intenzív kezelést kapó vizsgálati alanyon végezték el. A vizsgálati alanyok vírusterhelése ≥ 400 kópia/ml, dokumentált rezisztencia legalább két antiretrovirális gyógyszerrel szemben a 4 antiretrovirális gyógyszercsoport közül legalább háromból (NRTI, NNRTI, PI és INSTI), és nem több, mint 2 teljesen aktív antiretrovirális gyógyszer az antiretrovirális gyógyszerek 4 osztályából, amelyek rezisztencia, intolerancia, gyógyszerhez való hozzáférés, ellenjavallat vagy egyéb biztonságossági aggályok miatt a kiindulási szinten maradtak. A vizsgálat két kohorszból állt. A vizsgálati alanyokat a randomizált kohorszba (1. kohorsz, n = 36) vonták be, ha < 0,5 log10 értékű HIV-1 RNS-csökkenésük volt a szűrővizithez képest. A vizsgálati alanyokat akkor vonták be a nem randomizált kohorszba (2. kohorsz, n = 36), ha ≥ 0,5 log10 értékű HIV-1 RNS-csökkenésük volt a szűrővizithez képest, vagy miután az 1. kohorsz elérte a tervezett minta méretét. A vizsgálati alanyok 600 mg, 600 mg és 300 mg lenakapavirt kaptak orálisan rendre az 1., 2. és 8. napon, majd 927 mg-ot subcutan a 15. napon és 927 mg-ot subcutan 6 havonta (lásd 5.2 pont). A 14 napos funkcionális monoterápiás periódusban az 1. kohorszba tartozó vizsgálati alanyokat 2:1 arányban, vak módszerrel randomizálták Sunlenca-ra vagy placebóra, miközben folytatták a sikertelen kezelésüket. A funkcionális monoterápiás periódus után a Sunlenca-t kapó vizsgálati alanyok a Sunlenca-t az optimalizált háttérkezeléssel együtt folytatták; azon vizsgálati alanyok, akik ebben az időszakban placebót kaptak, elkezdték a Sunlenca-t egy optimalizált háttérkezeléssel együtt. Az 1. kohorszban lévő vizsgálati alanyok többsége fehér bőrű (46%) vagy fekete bőrű (46%), 24-71 év közötti (átlag [SD]: 52 [11,2] év) férfi (72%) volt. A kiinduláskor a medián vírusterhelés 3 4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 2,33-5,40) és a CD4+ sejtszám 127 sejt/mm (tartomány: 6-827) volt. A vizsgálati alanyok többségének (53%) nem volt teljesen aktív hatóanyaga a kezdeti sikertelen kezelési renden belül. A 2. kohorszba tartozó vizsgálati alanyok kezelését az 1. napon Sunlenca-val és optimalizált háttérkezeléssel kezdték. A 2. kohorszban lévő vizsgálati alanyok többsége fehér bőrű (36%), fekete bőrű (31%) vagy ázsiai (33%), 23-78 év közötti (átlag [SD]: 48 [13,7] év) férfi (78%) volt. A kiinduláskor a medián 3 vírusterhelés 4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 1,28–5,70) és a CD4+ sejtszám 195 sejt/mm (tartomány: 3-1 296) volt. A 2. kohorszban a vizsgálati alanyok 31%-ának nem volt teljesen aktív hatóanyaga, 42%-ának 1 teljesen aktív hatóanyaga, 28%-ának pedig 2 vagy több teljesen aktív hatóanyaga volt a kezdeti sikertelen kezelési renden belül. Az elsődleges hatásossági végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt az 1. kohorszban, akik ≥ 0,5 log10 kópia/ml HIV-1 RNS-csökkenést értek el a kiinduláshoz képest a funkcionális monoterápiás periódus végén. Az elsődleges végpont elemzés eredményei a Sunlenca szuperioritását mutatták a placebóhoz képest, amint az a 4. táblázatban látható.

4. táblázat: A ≥ 0,5 log10 értékű vírusterhelés-csökkenést elérő vizsgálati alanyok aránya

(1. kohorsz)

Sunlenca Placebo

(n = 24) (n = 12)

A≥ 0,5 log10 értékű vírusterhelés-csökkenést

87,5% 16,7%

elérő vizsgálati alanyok aránya

Kezelési különbség (95%-os CI); p-érték 70,8% (34,9–90,0%); p < 0,0001

A 26., 52. és 156. hét eredményeit az 5. és 6. táblázat tartalmazza.

a b

5. táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml és < 200 kópia/ml) a 26. , 52. és a

c

156 héten Sunlenca plusz optimalizált háttérkezeléssel a CAPELLA-vizsgálatban (1. kohorsz)

Sunlenca plusz OBR

26. hét 52. hét 156. hét

d

n = 36 n = 36 n = 34

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 81% 83% 65%

HIV-1 RNS < 200 kópia/ml 89% 86% 68%

g

HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 19% 14% 18%

g

HIV-1 RNS ≥ 200 kópia/ml 11% 11% 15%

A 26.,52. vagy 156. heti ablakperiódusban nincs virológiai 18%

0 3%

adat

Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a 3% h 0 0 vizsgálati készítmény szedését i Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati készítmény szedését, és 9% az utolsó meglévő HIV-1 RNS-eredmény < 50 kópia/ml vagy 0 3% < 200 kópia/ml Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati készítményt 0 0 6% a A 26. hét ablakperiódusa a 184. és a 232. nap között volt (bezárólag). b Az 52. hét ablakperiódusa a 324. és a 414. nap között volt (bezárólag). c A 156. hét ablakperiódusa az 1052. és az 1142. nap között volt (bezárólag) d Két vizsgálati alanyt, akik a 156. hét előtt befejezték a CAPELLA vizsgálatot, kizártak az elemzésből. e A „hiányzó = kizárt” elven alapuló, a hiányzó értékeket pótló elemzés alapján a vizsgálati alanyok 82%-ának (23/28) HIV-1 RNS szintje < 50 kópia/ml volt a 156. héten. f A „hiányzó = kizárt” elven alapuló, a hiányzó értékeket pótló elemzés alapján a vizsgálati alanyok 86%-ának (24/28) HIV-1 RNS szintje < 200 kópia/ml volt a 156. héten. g Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akiknél az eredmény ≥ 50 kópia/ml vagy ≥ 200 kópia/ml volt rendre a 26.,

vagy a 156. heti ablakperiódusban; olyan vizsgálati alanyok, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt korán

abbahagyták a kezelést; azok a vizsgálati alanyok, akik nem nemkívánatos esemény (AE), haláleset vagy a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt hagyták abba a kezelést, és a kezelés abbahagyásakor eredményük rendre ≥ 50 kópia/ml vagy ≥ 200 kópia/ml volt. h Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az időablakig bármely időpontban abbahagyták a kezelést nemkívánatos esemény vagy haláleset miatt, ha ez nem eredményezett virológiai adatokat a kezelésről a megadott időszakban. i Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik nem nemkívánatos esemény, haláleset vagy a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt hagyták abba a kezelést, például visszavonták a beleegyezést, elvesztek az utánkövetés számára stb.

6. táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) kiindulási kovariánsok szerint a

a b c

26. ,52. és a 156. héten Sunlenca plusz optimalizált háttérkezeléssel a CAPELLA-vizsgálatban

(1. kohorsz)

Sunlenca plusz OBR

26. hét 52. hét 156. hét

n = 36 n = 36 n = 34

Kiindulási plazma vírusterhelés (kópia/ml)

≤ 100 000 86% (25/29) 86% (25/29) 67% (18/27) > 100 000 57% (4/7) 71% (5/7) 57% (4/7) 3

Kiindulási CD4+ (sejt/mm )

< 200 78% (21/27) 78% (21/27) 58% (15/26) ≥ 200 89% (8/9) 100% (9/9) 88% (7/8)

Kiindulási INSTI rezisztenciaprofil

INSTI rezisztenciával 85% (23/27) 81% (22/27) 62% (16/26) INSTI rezisztencia nélkül 63% (5/8) 88% (7/8) 71% (5/7)

Teljesen aktív ARV-szerek száma az OBR-ben

0 67% (4/6) 67% (4/6) 67% (4/6) 1 86% (12/14) 79% (11/14) 58% (7/12) ≥ 2 81% (13/16) 94% (15/16) 69% (11/16)

DTG és/vagy DRV alkalmazása az OBR-ben

DTG-vel és DRV-vel 83% (10/12) 83% (10/12) 58% (7/12)

DTG-vel, DRV nélkül	83% (5/6)	83% (5/6)	60% (3/5)
DTG nélkül, DRV-vel	78% (7/9)	89% (8/9)	67% (6/9)
DTG vagy DRV nélkül	78% (7/9)	78% (7/9)	75% (6/8)

ARV = antiretrovirális; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = integráz száltranszfer-inhibitor; OBR = optimalizált háttérkezelés

a	A 26. hét ablakperiódusa a 184. és a 232. nap között volt (bezárólag).
b	Az 52. hét ablakperiódusa a 324. és a 414. nap között volt (bezárólag).
c	A 156. hét ablakperiódusa az 1052. és az 1142. nap között volt (bezárólag).

Az 1. kohorszban a 26., 52. és 156. héten a CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez 3 3 képest 81 sejt/mm (tartomány: –101-től 522-ig), 82 sejt/mm volt (tartomány: –194-től 467-ig) és 3 157 sejt/mm (tartomány: −93-tól 659-ig). A 2. kohorszban a 26., 52. és 156. héten a vizsgálati alanyok 81%-a (29/36), 72%-a (26/36), illetve 58%-a (21/36) ért el < 50 kópia/ml alatti HIV‑1 RNS-szintet, és a CD4+ sejtszám kiindulási értékhez képest mért átlagos változása 98 sejt/mm³ (tartomány: −103 – 459), 113 sejt/mm³ (tartomány: −124 – 405), illetve 173 sejt/mm³ (tartomány: −168 – 455) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Sunlenca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1-fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenakapavir-expozíciók (AUCtau, Cmax és Cmélyponti) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján 29–84%-kal magasabbak voltak a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint a HIV-1-fertőzésben nem szenvedő alanyoknál. Felszívódás Subcutan alkalmazás A lenakapavir subcutan alkalmazást követően teljesen felszívódik. A subcutan beadás helyéről való lassú felszabadulás miatt a subcutan alkalmazott lenakapavir felszívódási profilja összetett, és a plazma csúcskoncentrációi az adagolás után 84 nappal jelentkeznek. Orális beadás A lenakapavir per os beadást követően felszívódik, a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 4 órával a Sunlenca beadása után alakul ki. A lenakapavir per os beadását követően az abszolút biohasznosulás alacsony (körülbelül 6–10%). A lenakapavir a P-gp szubsztrátja. A lenakapavir AUC, Cmax és tmax értékei összehasonlíthatóak voltak alacsony zsírtartalmú (~400 kcal, 25% zsír) vagy magas zsírtartalmú (~1000 kcal, 50% zsír) étkezés után az éhgyomri állapotokhoz képest. Az orális lenakapavir étkezéstől függetlenül is alkalmazható. Farmakokinetikai paraméterek A 7. táblázat tartalmazza a lenakapavir szimulált egyensúlyi állapotú expozícióit az ajánlott adagolási rend szerint a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-fertőzött vizsgálati alanyoknál.

7. táblázat: A lenakapavir farmakokinetikai paraméterei orális és subcutan beadást követően

Paraméter 1. és 2. nap: 600 mg (szájon át), 8. nap: 300 mg (szájon át), 15. nap: 927 mg (sc.)

a

Átlag (%CV) 1. naptól a 15. napig 15. naptól a 6. hónap végéig Egyensúlyi

Cmax 69,6 (56) 87 (71,8) 97,2 (70,3) (ng/ml) AUCtau 15 600 (52,9) 250 000 (66,6) 300 000 (68,5) (h×ng/ml)

Cmélyponti 35,9 (56,8) 32,7 (88) 36,2 (90,6) (ng/ml) CV = variációs együttható; sc. = subcutan a Szimulált expozíciók populációs PK analízis segítségével. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir egyensúlyi megoszlási térfogata 976 liter volt a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A lenakapavir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (in vivo adatok alapján körülbelül 99,8%ban). Biotranszformáció A radioaktívan jelölt lenakapavir egyszeri intravénás dózisát követően egészséges alanyoknál a teljes radioaktivitás 76%-át visszanyerték a székletből és < 1%-át a vizeletből. A változatlan lenakapavir volt a domináns rész a plazmában (69%) és a székletben (33%). A metabolizmus kisebb szerepet játszott a lenakapavir eliminációjában. A lenakapavir oxidáció, N-dealkilezés, hidrogénezés, amidhidrolízis, glükuronidáció, hexózkonjugáció, pentózkonjugáció és glutationkonjugáció útján metabolizálódott; elsősorban a CYP3A-n és az UGT1A1-en keresztül. Egyetlen keringő metabolit sem képviselte a plazma gyógyszerrel kapcsolatos expozíciójának > 10%-át. Elimináció Az orális és subcutan beadást követő medián felezési idő 10–12 nap, illetve 8–12 hét volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir clearance 3,62 l/óra volt a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál. Linearitás/nonlinearitás A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája orális alkalmazás után nemlineáris és a dózisarányosnál kisebb az 50–1800 mg-os dózistartományban. A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája subcutan injekció után (309 mg/ml) dózisarányos a 309–927 mg-os dózistartományban. Egyéb különleges betegcsoportok Életkor, nem és rassz A felnőttekkel, köztük korlátozott számú idős vizsgálati alannyal (n = 5; ≥ 65–78 év) végzett vizsgálatok adatait használó populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki klinikailag jelentős különbséget a lenakapavir expozíciójában életkor, nem, rassz / etnikai csoport vagy testtömeg miatt.

Májkárosodás A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy külön I. fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B osztály) szenvedő alanyokon. A lenakapavir átlagos expozíciója (teljes és nem kötött) 1,47–2,84-szer nagyobb volt az AUCinf és 2,61– 5,03-szor nagyobb a Cmax esetében mérsékelt májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő vizsgálati alanyoknál normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Ez a növekedés azonban nem tekinthető klinikailag relevánsnak a lenakapavir-expozíció-válaszfüggvény alapján. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy erre a célra szánt vizsgálatban értékelték súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (a becsült kreatinin-clearance ≥ 15 és < 30 ml/perc). A lenakapavir-expozíció nőtt (84% az AUCinf és 162% a Cmax esetében) a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, összehasonlítva normál vesefunkciójú alanyokkal; a növekedést azonban nem tekintették klinikailag relevánsnak. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, ideértve a dializált betegeket is (lásd 4.2 pont). Mivel a lenakapavir körülbelül 99,8%-ban kötődik fehérjéhez, a dialízis várhatóan nem fogja megváltoztatni a lenakapavir expozícióját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A lenakapavir hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban nem volt mutagén vagy klasztogén. A lenakapavir nem volt rákkeltő egy 6 hónapos rasH2 transzgenikus egereknél végzett vizsgálatban 13 hetente egyszer, legfeljebb 300 mg/ttkg dózisban, ami körülbelül 60-szor akkora expozíciót eredményezett, mint a javasolt humán dózis (recommended human use, RHD) esetén. Egy patkányoknál végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a lenakapavir-kezelés fibrosissal és gyulladással társuló subcutan primer sarcoma-t indukált az injekció beadásának helyén azoknál az állatoknál, amelyek 13 hetente 927 mg/ttkg dózisban kapták a kezelést. A nagy dózisban adott kezelés során 110 állatból 11-nél alakult ki sarcoma azon állatoknál, amelyeken legfeljebb 16 injekciós beadási hely volt – ez az összes injekciós beadási helyre vetítve < 1%-os incidenciának felel meg a nagy dózist kapó állatoknál. A gyógyszer koncentrációját a depóinjekció beadási helyein nehéz meghatározni, de szisztémásan a 927 mg/ttkg dózis az RHD-nél mért humán expozíció 44-szeresének felel meg. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no-observed-adverse-effectlevel, NOAEL), a 309 mg/ttkg-os dózis, az RHD-nél mért humán expozíció 25-szörösének felel meg. A patkányok hajlamosak a sarcoma kialakulására a subcutan injekció beadásának helyén, azonban a klinikai jelentőségét nem lehet kizárni, figyelembe véve a gyógyszernek az injekciós beadási helyről történő lassú felszabadulását az embereknél. A lenakapavir szisztémás expozíciójával összefüggésben semmilyen dózisnál nem fordult elő neoplasma. A vemhesség alatt lenakapavirral kezelt patkány és nyúl anyaállatok utódainál nem észleltek a fejlődési végpontokra kifejtett, toxikológiailag szignifikáns hatásokat. Nem észleltek a hím és nőstény patkányok termékenységére kifejtett hatást az RHD melletti humán expozíció legfeljebb 8-szorosának megfelelő lenakapavir-expozíció mellett. Patkányoknál és nyulaknál az RHD-nél mért humán expozíció legfeljebb 21-szeresénél, illetve 172-szeresénél nem észleltek az embriofötalis fejlődésre kifejtett hatást. Patkányoknál a pre- és posztnatális fejlődést nem befolyásolta az RHD-nél mért humán expozíció legfeljebb 7-szerese. Egy prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálat során megfigyelték a lenakapavir anyapatkányról újszülött patkányra való átjutását, de nem ismert, hogy a transzport a méhlepényen vagy a tejen

keresztül történt-e; ezért embernél nem ismert, hogy a lenakapavir átjut-e a placentába vagy kiválasztódik-e az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

makrogol (E1521) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában tárolandó. Az oldat fecskendőkbe való felszívása után az injekciókat mikrobiológiai szempontból azonnal fel kell használni. A felhasználás közbeni kémiai és fizikai stabilitás a csomagoláson kívül 25 °C-on 4 órán keresztül bizonyított. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás alatti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Sunlenca injekciót adagolókészletbe csomagolják, amely tartalmaz:

2 átlátszó injekciós üveget, amelyek mindegyike 1,5 ml oldatos injekciót tartalmaz. Az injekciós

üvegek elasztomer butilgumi zárókupakkal és lepattintható kupakkal ellátott alumínium borítással vannak lezárva;

2 injekciós üveghez való hozzáférési eszköz, 2 eldobható fecskendő és 2 injekciós biztonsági tű

subcutan injekcióhoz (22-es, 12,7 mm).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Alkalmazzon aszeptikus módszert. Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze az injekciós üvegben lévő oldatot, hogy nincsenek-e benne részecskék és elszíneződés. A Sunlenca injekció sárgás-barnás színű oldat. Ne használja a Sunlenca injekciót, ha az oldat elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz. Miután az oldatot felszívták az injekciós üvegekből, a lehető leghamarabb be kell adni a subcutan injekciókat. Az injekciós készlet összetevői kizárólag egyszer használatosak. Az injekciós üveghez való hozzáférési eszköz használata szükséges. Két 1,5 ml-es injekció szükséges egy teljes dózishoz. A Sunlenca injekció használatára és kezelésére vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatóak (lásd a Használati utasítást).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1671/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sunlenca 300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg lenakapavirnak megfelelő lenakapavir-nátriumot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Bézs, kapszula alakú, 10 mm × 21 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „GSI”, másik oldalán „62L” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Sunlenca tabletta más antiretrovirális szerekkel kombinálva multidrugrezisztens HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akikre egyébként nem lehetséges szuppresszív vírusellenes kezelési rendet létrehozni, orális telítésre a tartós hatású lenakapavir injekció beadása előtt (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. A lenakapavir-kezelés megkezdése előtt az egészségügyi szakembernek gondosan ki kell választania azokat a betegeket, akik egyetértenek a szükséges injekciós ütemtervvel, és meg kell beszélnie a beteggel az ütemezett gyógyszerbeadási orvos-beteg találkozásokon való megjelenés fontosságát a vírusszuppresszió fenntartása, valamint a kihagyott dózisokkal kapcsolatos vírus-rebound és a lehetséges rezisztenciakockázat csökkentése érdekében. Ezenkívül az egészségügyi szakembernek meg kell beszélnie a beteggel az optimalizált háttérkezelés (optimized background regimen, OBR) betartásának fontosságát a vírus-rebound és a lehetséges rezisztenciakockázat további csökkentése érdekében. Adagolás A lenakapavir-kezelés megkezdéséhez a Sunlenca filmtablettát orális telítésként kell bevenni a Sunlenca injekció beadását megelőzően. Indító kezelés A kezelés 1. és 2. napján a Sunlenca ajánlott dózisa 600 mg naponta szájon át szedve. A kezelés

napján az ajánlott dózis 300 mg, szájon át szedve. Ezután a kezelés 15. napján az ajánlott dózis

927 mg, subcutan injekcióban beadva.

1. táblázat: A Sunlenca ajánlott kezelési rendje: indító kezelés

Kezelési idő

A Sunlenca dózisa: indító kezelés

1. nap	600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta)
2. nap	600 mg szájon át (2 × 300 mg tabletta)
8. nap	300 mg szájon át (1 × 300 mg tabletta)

nap 927 mg-os subcutan injekció (2 × 1,5 ml-es injekció)

a Két injekció, mindegyik külön beadási helyre a hasfal bőrébe. Kihagyott dózis Ha a 2. napi (600 mg) orális dózis kimaradása:

6 napnál kevesebb: a betegnek a lehető leghamarabb be kell vennie a 600 mg-os dózist és a

300 mg-os dózist a 8. napon.

legalább 6 nap: a betegnek a lehető leghamarabb be kell vennie a 600 mg-os dózist és a

napon a 300 mg-os dózist.

Ha a 8. napi (300 mg-os) orális dózis kimaradása:

6 napnál kevesebb: a betegnek a lehető leghamarabb be kell vennie a 300 mg-os dózist.
legalább 6 nap: a betegnek a 15. napon be kell vennie a 300 mg-os dózist.

Függetlenül attól, hogy a beteg mikor veszi be a 2. napi vagy a 8. napi orális dózist, a subcutan injekciót a 15. napon kell beadni az 1. táblázatban leírtaknak megfelelően. Ha a beteg a Sunlenca orális dózisának bevételét követő 3 órán belül hány, egy másik orális dózist kell bevennie. Ha a beteg több mint 3 órával a Sunlenca orális dózisának bevétele után hány, nincs szükség további orális Sunlenca dózis bevételére, és a tervezett adagolási rendet kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása. A Sunlenca-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 15 ml/perc vagy vesepótló kezelés mellett) (lásd 5.2 pont), ezért a Sunlenca körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél nem szükséges a Sunlenca dózisának módosítása. A Sunlenca-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont), ezért a Sunlenca körültekintéssel alkalmazható ezeknél a betegeknél. Gyermekek és serdülők A Sunlenca biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Sunlenca tablettát szájon át, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát nem szabad szétrágni, összetörni vagy kettévágni, mert ezeknek a lenakapavir felszívódására kifejtett hatását nem vizsgálták.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttes alkalmazás erős CYP3A, P-gp és UGT1A1 induktorokkal, mint például:

•	antimikobakteriális szerek: rifampicin;
•	görcsoldó szerek: karbamazepin, fenitoin;
•	gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)

(lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyosan immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus okozta retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például a Basedow-kór és az autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Sunlenca – hasonlóan a többi antiretrovirális kezeléshez – nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és opportunista fertőzések, illetve a HIV-fertőzés egyéb szövődményei továbbra is jelentkezhetnek. Ezért a betegeket a HIV-vel összefüggő betegségek kezelésében jártas orvosoknak szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartaniuk. Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel Mérsékelt CYP3A- és a P-gp-indukáló gyógyszerekkel (például efavirenz) történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Nem ajánlott egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek erősen gátolják a CYP3A-t, a Pgp-t és az UGT1A1-et együtt (azaz mind a 3 útvonalat), mint például az atazanavir/kobicisztát (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A CYP3A és a P-gp közepes induktorai, mint például az efavirenz, szintén jelentősen csökkenthetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A CYP3A, P-gp és UGT1A1 erős inhibitorai együttesen (azaz mindhárom útvonalon), mint például az atazanavir/kobicisztát, jelentősen megnövelhetik a lenakapavir plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Erős CYP3A4-inhibitorok önmagukban (például vorikonazol) vagy a CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai együtt (például kobicisztát) nem eredményezik a lenakapavir expozíció klinikailag jelentős növekedését. A lenakapavir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára A lenakapavir a CYP3A mérsékelt inhibitora és P-gp-inhibitor. Körültekintés ajánlott, ha a Sunlenca-t szűk terápiás tartományú, érzékeny CYP3A- és/vagy P-gp-szubsztráttal alkalmazzák egyidejűleg. A lenakapavir klinikailag nem gátolja a mellrák-rezisztencia fehérjét (BCRP), és nem gátolja a szerves anion-transzporter polipeptideket (OATP).

2. táblázat: A Sunlenca és más gyógyszerek között fellépő interakciók

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

ANTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEREK

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták. Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt Fenitoin (lásd 4.3 pont). A karbamazepin, oxkarbazepin, Oxkarbazepin fenobarbitál vagy fenitoin egyidejű Egyidejű alkalmazás nem ajánlott Fenobarbitál alkalmazása lenakapavirrel (lásd 4.4 pont). csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás Megfontolandó az alternatív hatás megszűnéséhez és rezisztencia antikonvulzív szerek alkalmazása. kialakulásához vezethet.

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

ANTIRETROVÍRÁLIS SZEREK

b,d,e Atazanavir/kobicisztát Lenakapavir: Egyidejű alkalmazás nem ajánlott (300 mg / 150 mg naponta AUC: ↑ 321% (lásd 4.4 pont). egyszer) Cmax: ↑ 560% b,d,f Efavirenz (600 mg napi Lenakapavir: egyszer) AUC:↓ 56% Cmax:↓ 36% Etravirin Az interakciót nem vizsgálták. Nevirapin Tipranavir/ritonavir Az etravirinnel, nevirapinnal vagy tipranavirral/ritonavirral történő egyidejű alkalmazás csökkentheti a lenakapavir plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. b,d,g Kobicisztát (150 mg naponta Lenakapavir: Nem szükséges a lenakapavir egyszer) AUC: ↑ 128% dózisának módosítása. Cmax:↑ 110% b,d,h

Darunavir/kobicisztát	Lenakapavir:
(800 mg / 150 mg naponta	AUC:↑ 94%
egyszer)	Cmax:↑ 130%
Ritonavir	Az interakciót nem vizsgálták.

ERGOTSZÁRMAZÉKOK

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

FOSZFODIÉSZTERÁZ-5- (PDE-5) INHIBITOROK

Szükség szerint: legfeljebb

10 mg 72 óránként

Napi egyszeri használatra: a

dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot

KORTIKOSZTEROIDOK (szisztémás)

Kortizon/hidrokortizon Az interakciót nem vizsgálták. A Sunlenca olyan Dexametazon kortikoszteroidokkal történő

A kortikoszteroidok	egyidejű alkalmazása, amelyek
plazmakoncentrációja	expozícióját a CYP3A-gátlók
megemelkedhet, ha lenakapavirrel	jelentősen megnövelik, növelheti a
egyidejűleg alkalmazzák őket.	Cushing-szindróma és a

mellékvesekéreg-szuppresszió

A lenakapavir plazmakoncentrációja	kockázatát. A legkisebb kezdő
csökkenhet, ha szisztémás	dózissal kezdje, és óvatosan titrálja,
dexametazonnal egyidejűleg	miközben figyelemmel kíséri a
alkalmazzák, ami a terápiás hatás	biztonságosságot.

megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Elővigyázatosság szükséges, ha a szisztémás dexametazont Sunleca-val egyidejűleg alkalmazzák, különösen hosszútávú alkalmazás esetén. Megfontolandó más kortikoszteroidok alkalmazása.

HMG-CoA REDUKTÁZ-GÁTLÓK

Lovasztatin Az interakciót nem vizsgálták. A legkisebb kezdő dózissal kezdje a Szimvasztatin lovasztatint és a szimvasztatint, és

Ezeknek a gyógyszereknek a	óvatosan titrálja, miközben
plazmakoncentrációja	figyelemmel kíséri a
megemelkedhet, ha lenakapavirrel	biztonságosságot (például
egyidejűleg alkalmazzák őket.	myopathia).

Atorvasztatin Nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása.

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

NYUGTATÓK/ALTATÓK

ANTIKOAGULANSOK

Közvetlen orális antikoagulánsok Az interakciót nem vizsgálták. A lehetséges vérzésveszély miatt (DOAC-ok) szükség lehet a DOAC

Rivaroxabán	A DOAC plazmakoncentrációja	dózisánakmódosítására. A mérsékelt
Dabigatrán	megemelkedhet, ha lenakapavirrel	CYP3A-gátlókkal és/vagy
Edoxabán	egyidejűleg alkalmazzák.	P-gp-gátlókkal való kombinációval

kapcsolatos további információkért olvassa el a DOAC alkalmazási előírását.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

H2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK

a,b Famotidin (40 mg naponta Famotidin: Nem szükséges a famotidin egyszer, 2 órával a lenakapavir AUC: ↑ 28% dózisának módosítása. előtt) Cmax:↔

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Gyógyszerek terápiás terület / A koncentrációkra gyakorolt A Sunlenca-val történő együttes

lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax-értékekben

felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos

változás

NEMI MEGERŐSíTŐ HORMONOK

17β-ösztradiol Az interakciót nem vizsgálták. Nem szükséges a nemi megerősítő Antiandrogének hormonok dózisának módosítása. Progesztogén Ezeknek a gyógyszereknek a Tesztoszteron plazmakoncentrációja megemelkedhet, ha lenakapavirral egyidejűleg alkalmazzák. a Éhgyomorra. b Ezt a vizsgálatot 300 mg lenakapavir egyszeri orális alkalmazásával végezték. c Erős CYP3A-induktorként, valamint a P-gp és az UGT induktoraként értékelték. d Étkezés után. e Erős CYP3A-inhibitorként, valamint az UGT1A1 és a P-gp inhibitoraként értékelték. f Közepesen erős CYP3A-induktorként, valamint P-gp-induktorként értékelték. g Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp inhibitoraként értékelték. h Erős CYP3A-inhibitorként, valamint a P-gp inhibitoraként és induktoraként értékelték. i Ezt a vizsgálatot 600 mg lenakapavir egyszeri dózisával végezték, 2 napon keresztül napi kétszeri 600 mg-os telítő kezelést követően, egyszeri 600 mg-os lenakapavir dózist adtak be minden egyidejűleg alkalmazott gyógyszerrel. j P-gp-szubsztrátként értékelve. k A tenofovir-alafenamid in vivo tenofovirrá alakul. l OATP-szubsztrátként értékelve. m BCRP-szubsztrátként értékelve. n CYP3A-szubsztrátként értékelve. o A midazolám fő aktív metabolitja. p A CYP3A erős inhibitoraként értékelték. q Ezt a vizsgálatot a vorikonazol 400 mg-os telítő dózisával egy napig naponta kétszer, majd naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózissal végezték.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sunlenca várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az korábban intenzív kezelést kapó, HIV-fertőzött felnőtt vizsgálati alanyoknál a leggyakoribb mellékhatás a hányinger (6%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások táblázatos felsorolását a 3. táblázat tartalmazza. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

a

Gyakoriság Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger a A gyakoriság az összes vizsgálati alanyon (1. és 2. kohorsz) alapul a CAPELLA vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyosan immunhiányos HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek, ATC-kód: J05AX31 Hatásmechanizmus A lenakapavir a HIV-1 kapszidfunkció többlépcsős, szelektív inhibitora, amely közvetlenül kötődik a kapszidfehérje (CA) alegységei közötti határfelülethez. A lenakapavir gátolja a HIV-1 replikációját azáltal, hogy megzavarja a vírus életciklusának több, lényeges lépését, beleértve a HIV-1 provirális DNS kapszid által közvetített felvételét a sejtmagba (azáltal, hogy blokkolja a nukleáris import fehérjék kapszidhoz való kötődését), a vírus felépülését és kiszabadulását (a Gag/Gag-Pol működésének zavarásával, csökkentve a CA alegységek termelését) és a kapszidmag képződését (a kapszidalegység asszociáció sebességének megzavarásával, ami hibás kapszidokhoz vezet). In vitro antivirális hatás és szelektivitás A lenakapavir laboratóriumi és klinikai HIV-1-izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocyta/macrophag sejtekben, valamint CD4+ T-lymphocytákban vizsgálták. Az EB50 és szelektivitás (CC50/EC50) értékek 30 és 190 pM, illetve 140 000 és >1 670 000 közötti tartományban voltak a vad típusú (WT) HIV-1 vírus esetében. A fehérjére korrigált EC95 a lenakapavir esetében 4 nM (3,87 ng/ml) volt a WT HIV-1 vírus MT-4 T-sejtvonalában. Egy vizsgálatban a lenakapavirt az antiretrovirális szerek fő osztályainak képviselőivel kombinálva (nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok [NRTI-k], nem-nukleozid-reverztranszkriptáz-inhibitorok [NNRTI-k], integráz-száltranszfer-gátlók [INSTI-k] és proteázgátlók [PI-k]) szinergikus vírusellenes hatásokat figyeltek meg. Nem figyeltek meg antagonizmust ezeknél a kombinációknál. A lenakapavir sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H alcsoportokat is. A lenakapavir a HIV-1-hez képest 15–25-ször kevésbé volt hatékony a HIV-2-izolátumokkal szemben. Rezisztencia Sejtkultúrában Sejtkultúrában olyan HIV-1-variánsokat válogattak ki, amelyek csökkent érzékenységet mutattak lenakapavirra. A lenakapavirrel végzett in vitro rezisztencia-szelekció 7 mutációt azonosított a CAban: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S és T107N külön-külön vagy kettős kombinációban. A lenakapavirra való fenotípusos érzékenység 4–>3226-szorosra csökkent a WT vírushoz képest. A lenakapavir iránti érzékenységnek a WT vírushoz képesti >10-szeres csökkenését mutató HIV-1-variánsok csökkent replikációs kapacitást mutattak az elsődleges humán CD4+ T-lymphocytákban és makrophagokban (a WT vírus 0,03-28%-a és 1,9-72%-a). A GS-US-200-4625-ös („CAPELLA”) vizsgálatban a korábban intenzív kezelést kapó vizsgálati alanyok 39%-a (28/72) teljesítette a rezisztenciaelemzés kritériumait a 156. hétig (HIV-1 RNS ≥50 kópia/ml igazolt virológiai sikertelenség esetén [szuboptimális virológiai válasz a 4. héten, virológiai rebound vagy virémia az utolsó viziten]), és a lenakapavirral összefüggő mutációk megjelenésére elemezték őket. Lenakapavirral összefüggő kapszidmutációkat e vizsgálati alanyok 19,0%-ánál (n = 14) találtak. Az M66I CA mutációt a vizsgálati alanyok 8,3%-ánál (n = 6) figyelték meg önmagában vagy más, Sunlenca-hoz köthető kapszidmutációkkal kombinálva, beleértve a Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T és T107T/A/C mutációkat. Négy vizsgálati alanynál a Q67H + K70R kapszidmutációk jelentek (CA) jelentek meg A105T és/vagy T107N jelenlétével vagy

anélkül. Egy vizsgálati alanynál a K70N + N74K + T107T/N, egy másiknál önmagában az N74D, egy további vizsgálati alanynál önmagában a Q67Q/H, és egy vizsgálati alanynál pedig a Q67K + K70H mutációk jelentek meg. Nyolc, virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanynál az OBR (optimalizált háttérkezelés) komponenseivel szemben újonnan kialakuló rezisztencia-szubsztitúciók jelentek meg. A fenotípusos elemzések azt mutatták, hogy az M66I és a Q67K + K70H mutációs mintázatok esetén a lenakapavir-érzékenység 234-szeres (medián), illetve 167-szeres csökkenésével járt a vad típushoz (WT) képest. A Q67H + K70R + A105T vagy T107N rezisztenciamintázat a WT-hez képest átlagosan 195-szörös csökkenést, míg önmagában a Q67H + K70R (mintázat) a WT-hez képest 15-szörös csökkenést mutatott a lenakapavir-érzékenység tekintetében. A K70N + N74K mutációk jelenléte a WT-hez képest lenakapavir-érzékenység 289-szeres csökkenésével járt, a Q67Q/H mutáció pedig a WT-hez képest a 5,9-szeres csökkenésével. Keresztrezisztencia In vitro a lenakapavir antivirális aktivitását olyan HIV-1 helyspecifikus mutánsok és a betegektől származó HIV-1-izolátumok széles spektrumával szemben határozták meg, amelyek rezisztensek az antiretrovirális szerek 4 fő osztályára (NRTI-k, NNRTI-k, INSTI-k és PI-k; n = 58), valamint az érésgátlókkal szemben rezisztens vírusokra (n = 24), illetve a bejutásgátló („entry”) inhibitorok (EI) osztályára rezisztens vírusokra (fosztemszavir, ibalizumab, maravirok és enfuvirtid; n = 42). Ezek az adatok azt mutatták, hogy a lenakapavir teljes mértékben aktív maradt az összes vizsgált variánssal szemben, így nem átfedő rezisztenciaprofilt mutatott. Ezenkívül a lenakapavir antivirális aktivitását a betegek izolátumaiban nem befolyásolta a természetesen előforduló Gag-polimorfizmusok jelenléte. Az elektrokardiogramra gyakorolt hatások Egy párhuzamos elrendezésű, alapos QT/QTc vizsgálatban a lenakapavirnak nem volt klinikailag releváns hatása a QTcF-intervallumra. A lenakapavir szupraterápiás expozícióinál (9-szer nagyobb, mint a Sunlenca terápiás expozíciója) a QTcF-intervallum előre jelzett átlagos (felső 90%-os konfidenciaintervallum) növekedése 2,6 (4,8) ms volt, és nem volt összefüggés (p = 0,36) a megfigyelt lenakapavir plazmakoncentráció és a QTcF változás között. Klinikai adatok A Sunlenca hatásossága és biztonságossága HIV-1-fertőzött, korábban intenzív kezelést kapó, többszörös gyógyszer-rezisztenciában szenvedő vizsgálati alanyoknál egy részlegesen randomizált, placebokontrollos, kettős vak, multicentrikus vizsgálat (GS-US-200-4625). „CAPELLA”) 156 hetes adatain alapul. A CAPELLA vizsgálatot 72, többszörösen rezisztens HIV-1-ben szenvedő, korábban intenzív kezelést kapó vizsgálati alanyokon végezték el. A vizsgálati alanyok vírusterhelése ≥ 400 kópia/ml, dokumentált rezisztencia legalább két antiretrovirális gyógyszerrel szemben a 4 antiretrovirális gyógyszercsoport közül legalább háromból (NRTI, NNRTI, PI és INSTI), és nem több, mint 2 teljesen aktív antiretrovirális gyógyszer az antiretrovirális gyógyszerek 4 osztályából, amelyek rezisztencia, intolerancia, gyógyszerhez való hozzáférés, ellenjavallat vagy egyéb biztonságossági aggályok miatt a kiindulási szinten maradtak. A vizsgálat két kohorszból állt. A vizsgálati alanyokat a randomizált kohorszba (1. kohorsz, n = 36) vonták be, ha < 0,5 log10 értékű HIV-1 RNS-csökkenésük volt a szűrővizithez képest. A vizsgálati alanyokat akkor vonták be a nem randomizált kohorszba (2. kohorsz, n = 36), ha ≥ 0,5 log10 értékű HIV-1 RNS-csökkenésük volt a szűrővizithez képest, vagy miután az 1. kohorsz elérte a tervezett minta méretét. A vizsgálati alanyok 600 mg, 600 mg és 300 mg lenakapavirt kaptak orálisan rendre az 1., 2. és 8. napon, majd 927 mg-ot subcutan a 15. napon és 927 mg-ot subcutan 6 havonta (lásd 5.2 pont). A 14 napos funkcionális monoterápiás periódusban az 1. kohorszba tartozó vizsgálati alanyokat 2:1 arányban, vak módszerrel randomizálták lenakapavirra vagy placebóra, miközben folytatták a

sikertelen kezelésüket. A funkcionális monoterápiás periódus után a Sunlenca-t kapó vizsgálati alanyok a Sunlenca-t az optimalizált háttérkezeléssel együtt folytatták; azon vizsgálati alanyok, akik ebben az időszakban placebót kaptak, elkezdték a Sunlenca-t egy optimalizált háttérkezeléssel együtt. Az 1. kohorszban lévő vizsgálati alanyok többsége fehér bőrű (46%) vagy fekete bőrű (46%), 24-71 év közötti (átlag [SD]: 52 [11,2] év) férfi (72%) volt. A kiinduláskor a medián vírusterhelés 3 4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 2,33-5,40) és a CD4+ sejtszám 127 sejt/mm (tartomány: 6-827) volt. A vizsgálati alanyok többségének (53%) nem volt teljesen aktív hatóanyaga a kezdeti sikertelen kezelési renden belül. A 2. kohorszba tartozó vizsgálati alanyok kezelését az 1. napon Sunlenca-val és optimalizált háttérkezeléssel kezdték. A 2. kohorszban lévő vizsgálati alanyok többsége fehér bőrű (36%), fekete bőrű (31%) vagy ázsiai (33%), 23-78 év közötti (átlag [SD]: 48 [13,7] év) férfi (78%) volt. A kiinduláskor a medián 3 vírusterhelés 4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 1,28-5,70) és a CD4+ sejtszám 195 sejt/mm (tartomány: 3-1 296) volt. A 2. kohorszban a vizsgálati alanyok 31%-ának nem volt teljesen aktív hatóanyaga, 42%-ának 1 teljesen aktív hatóanyaga, 28%-ának pedig 2 vagy több teljesen aktív hatóanyaga volt a kezdeti sikertelen kezelési renden belül. Az elsődleges hatásossági végpont azon vizsgálati alanyok aránya volt az 1. kohorszban, akik ≥ 0,5 log10 kópia/ml HIV-1 RNS-csökkenést értek el a kiinduláshoz képest a funkcionális monoterápiás periódus végén. Az elsődleges végpont elemzés eredményei a Sunlenca szuperioritását mutatták a placebóhoz képest, amint az a 4. táblázatban látható.

4. táblázat: A ≥ 0,5 log10 értékű vírusterhelés-csökkenést elérő vizsgálati alanyok aránya

(1. kohorsz)

Sunlenca Placebo

(n = 24) (n = 12)

A≥ 0,5 log10 értékű vírusterhelés-csökkenést

87,5% 16,7%

elérő vizsgálati alanyok aránya

Kezelési különbség (95%-os CI); p-érték 70,8% (34,9–90,0%); p < 0,0001

A 26., 52. és 156. hét eredményeit az 5. és 6. táblázat tartalmazza.

a b

5. táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml és < 200 kópia/ml) a 26. , az 52.

c

és a 156 héten Sunlenca plusz optimalizált háttérkezeléssel a CAPELLA-vizsgálatban

(1. kohorsz)

Sunlenca plusz OBR

26. hét 52. hét 156. hét

d

n = 36 n = 36 n = 34

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 81% 83% 65%

HIV-1 RNS < 200 kópia/ml 89% 86% 68%

g

HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 19% 14% 18%

g

HIV-1 RNS ≥ 200 kópia/ml 11% 11%

15%

A 26.,52. vagy 156. heti ablakperiódusban nincs virológiai

0 3% 18%

adat

Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a h 0 0 3% vizsgálati készítmény szedését i Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati készítmény szedését, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS-eredmény <50 kópia/ml 0 3% 9% vagy < 200 kópia/ml Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati 0 0 6% készítményt a A 26. hét ablakperiódusa a 184. és a 232. nap között volt (bezárólag). b Az 52. hét ablakperiódusa a 324. és a 414. nap között volt (bezárólag). c A 156. hét ablakperiódusa az 1052. és az 1142. nap között volt (bezárólag).

d Két vizsgálati alanyt, akik a 156. hét előtt befejezték a CAPELLA vizsgálatot, kizártak az elemzésből. e A „hiányzó = kizárt” elven alapuló, a hiányzó értékeket pótló elemzés alapján a vizsgálati alanyok 82%-ának (23/28) HIV-1 RNS szintje < 50 kópia/ml volt a 156. héten. f A „hiányzó = kizárt” elven alapuló, a hiányzó értékeket pótló elemzés alapján a vizsgálati alanyok 86%-ának (24/28) HIV-1 RNS szintje < 200 kópia/ml volt a 156. héten. g Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akiknél az eredmény ≥ 50 kópia/ml vagy ≥ 200 kópia/ml volt rendre a 26. vagy az 52. heti ablakperiódusban; olyan vizsgálati alanyok, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt korán abbahagyták a kezelést; azok a vizsgálati alanyok, akik nem nemkívánatos esemény (AE), haláleset vagy a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt hagyták abba a kezelést, és a kezelés abbahagyásakor eredményük rendre ≥ 50 kópia/ml vagy ≥ 200 kópia/ml volt. h Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az időablakig bármely időpontban abbahagyták a kezelést nemkívánatos esemény vagy haláleset miatt, ha ez nem eredményezett virológiai adatokat a kezelésről a megadott időszakban. i Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik nem nemkívánatos esemény, haláleset vagy a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt hagyták abba a kezelést, például visszavonták a beleegyezést, elvesztek az utánkövetés számára stb.

6. táblázat: Virológiai eredmények (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) kiindulási kovariánsok szerint a

a b c

26. , az 52. és a 156 héten Sunlenca plusz optimalizált háttérkezeléssel a CAPELLA-

vizsgálatban (1. kohorsz)

Sunlenca plusz OBR

26. hét 52. hét 156. hét

n = 36 n = 36 n = 34

Kiindulási plazma vírusterhelés (kópia/ml)

≤ 100 000 86% (25/29) 86% (25/29) 67% (18/27) > 100 000 57% (4/7) 71% (5/7) 57% (4/7) 3

Kiindulási CD4+ (sejt/mm )

< 200 78% (21/27) 78% (21/27) 58% (15/26) ≥ 200 89% (8/9) 100% (9/9) 88% (7/8)

Kiindulási INSTI rezisztenciaprofil

INSTI rezisztenciával 85% (23/27) 81% (22/27) 62% (16/26) INSTI rezisztencia nélkül 63% (5/8) 88% (7/8) 71% (5/7)

Teljesen aktív ARV-szerek száma az OBR-ben

0 67% (4/6) 67% (4/6) 67% (4/6) 1 86% (12/14) 79% (11/14) 58% (7/12) ≥ 2 81% (13/16) 94% (15/16) 69% (11/16)

DTG és/vagy DRV alkalmazása az OBR-ben

DTG-vel és DRV-vel 83% (10/12) 83% (10/12) 58% (7/12)

DTG-vel, DRV nélkül	83% (5/6)	83% (5/6)	60% (3/5)
DTG nélkül, DRV-vel	78% (7/9)	89% (8/9)	67% (6/9)
DTG vagy DRV nélkül	78% (7/9)	78% (7/9)	75% (6/8)

ARV = antiretrovirális; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = integráz száltranszfer-inhibitor; OBR = optimalizált háttérkezelés

a	A 26. hét ablakperiódusa a 184. és a 232. nap között volt (bezárólag).
b	Az 52. hét ablakperiódusa a 324. és a 414. nap között volt (bezárólag).
c	A 156. hét ablakperiódusa az 1052. és az 1142. nap között volt (bezárólag).

Az 1. kohorszban a 26., 52. és a 156. héten a CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez 3 3 képest 81 sejt/mm (tartomány: –101-től 522-ig), 82 sejt/mm volt (tartomány: –194-től 467-ig) és 3 157 sejt/mm volt (tartomány: −93-tól 659-ig). A 2. kohorszban a 26., 52. és 156. héten a vizsgálati alanyok 81%-a (29/36), 72%-a (26/36), illetve 58%-a (21/36) ért el < 50 kópia/ml alatti HIV‑1 RNS-szintet, és a CD4+ sejtszám kiindulási értékhez képest mért átlagos változása 98 sejt/mm³ (tartomány: −103 – 459), 113 sejt/mm³ (tartomány: −124 – 405), illetve 173 sejt/mm³ (tartomány: −168 – 455) volt.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Sunlenca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1-fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenakapavir-expozíciók (AUCtau, Cmax és Cmélyponti) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján 29–84%-kal magasabbak voltak a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál, mint a HIV-1-fertőzésben nem szenvedő vizsgálati alanyoknál. Felszívódás Orális beadás A lenakapavir per os beadást követően felszívódik, a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 4 órával a Sunlenca beadása után alakul ki. A lenakapavir per os beadását követően az abszolút biohasznosulás alacsony (körülbelül 6–10%). A lenakapavir a P-gp szubsztrátja. A lenakapavir AUC, Cmax és tmax értékei összehasonlíthatóak voltak alacsony zsírtartalmú (~400 kcal, 25% zsír) vagy magas zsírtartalmú (~1000 kcal, 50% zsír) étkezés után az éhgyomri állapotokhoz képest. Az orális lenakapavir étkezéstől függetlenül is alkalmazható. Subcutan alkalmazás A lenakapavir subcutan alkalmazást követően teljesen felszívódik. A subcutan beadás helyéről való lassú felszabadulás miatt a subcutan alkalmazott lenakapavir felszívódási profilja összetett, és a plazma csúcskoncentrációi az adagolás után 84 nappal jelentkeznek. Farmakokinetikai paraméterek A 7. táblázat tartalmazza a lenakapavir szimulált egyensúlyi állapotú expozícióit az ajánlott adagolási rend szerint a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-fertőzött vizsgálati alanyoknál.

7. táblázat: A lenakapavir farmakokinetikai paraméterei orális és subcutan beadást követően

Paraméter 1. és 2. nap: 600 mg (szájon át), 8. nap: 300 mg (szájon át), 15. nap: 927 mg (SC)

a

Átlag (%CV) 1. naptól a 15. napig 15. naptól a 6. hónap végéig Egyensúlyi

Cmax 69,6 (56) 87 (71,8) 97,2 (70,3) (ng/ml) AUCtau 15 600 (52,9) 250 000 (66,6) 300 000 (68,5) (h•ng/ml)

Cmélyponti 35,9 (56,8) 32,7 (88) 36,2 (90,6) (ng/ml) CV = variációs együttható; SC = subcutan a Szimulált expozíciók populációs PK analízis segítségével. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir egyensúlyi megoszlási térfogata 976 liter volt a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A lenakapavir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (in vivo adatok alapján körülbelül 99,8%ban). Biotranszformáció A radioaktívan jelölt lenakapavir egyszeri intravénás dózisát követően egészséges alanyoknál a teljes radioaktivitás 76%-át visszanyerték a székletből és < 1%-át a vizeletből. A változatlan lenakapavir

volt a domináns rész a plazmában (69%) és a székletben (33%). A metabolizmus kisebb szerepet játszott a lenakapavir eliminációjában. A lenakapavir oxidáció, N-dealkilezés, hidrogénezés, amidhidrolízis, glükuronidáció, hexózkonjugáció, pentózkonjugáció és glutationkonjugáció útján metabolizálódott; elsősorban a CYP3A-n és az UGT1A1-en keresztül. Egyetlen keringő metabolit sem képviselte a plazma gyógyszerrel kapcsolatos expozíciójának > 10%-át. Elimináció Az orális és subcutan beadást követő medián felezési idő 10–12 nap, illetve 8–12 hét volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a lenakapavir clearance 3,62 l/óra volt a korábban intenzív kezelést kapó, HIV-1-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyoknál. Linearitás/nonlinearitás A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája orális alkalmazás után nemlineáris és a dózisarányosnál kisebb az 50–1800 mg-os dózistartományban. A lenakapavir egyszeri dózisának farmakokinetikája subcutan injekció után (309 mg/ml) dózisarányos a 309–927 mg-os dózistartományban. Egyéb különleges betegcsoportok Életkor, nem és rassz A felnőttekkel, köztük korlátozott számú idős vizsgálati alannyal (n = 5; ≥ 65–78 év) végzett vizsgálatok adatait használó populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki klinikailag jelentős különbséget a lenakapavir expozíciójában életkor, nem, rassz / etnikai csoport vagy testtömeg miatt. . Májkárosodás A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy külön I. fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B osztály) szenvedő alanyokon. A lenakapavir átlagos expozíciója (teljes és nem kötött) 1,47–2,84-szer nagyobb volt az AUCinf és 2,61– 5,03-szor nagyobb a Cmax esetében mérsékelt májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő vizsgálati alanyoknál normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Ez a növekedés azonban nem tekinthető klinikailag relevánsnak a lenakapavir-expozíció-válaszfüggvény alapján. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A lenakapavir egyszeri 300 mg-os orális dózisának farmakokinetikáját egy erre a célra szánt vizsgálatban értékelték súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (a becsült kreatinin-clearance ≥ 15 és < 30 ml/perc). A lenakapavir-expozíció nőtt (84% az AUCinf és 162% a Cmax esetében) a súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál, összehasonlítva normál vesefunkciójú alanyokkal; a növekedést azonban nem tekintették klinikailag relevánsnak. A lenakapavir farmakokinetikáját nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, ideértve a dializált betegeket is (lásd 4.2 pont). Mivel a lenakapavir körülbelül 99,8%-ban kötődik fehérjéhez, a dialízis várhatóan nem fogja megváltoztatni a lenakapavir expozícióját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A lenakapavir nem volt rákkeltő egy 6 hónapos rasH2 transzgenikus egereknél végzett vizsgálatban 13 hetente egyszer, legfeljebb 300 mg/ttkg dózisban, ami körülbelül 60-szor akkora expozíciót eredményezett, mint a javasolt humán dózis (recommended human dose, RHD) esetén. Egy patkányoknál végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban lenakapavir-kezelés fibrosissal és gyulladással társuló subcutan primer sarcoma-t indukált az injekció beadásának helyén azoknál az állatoknál, amelyek 13 hetente 927 mg/ttkg dózisban kapták a kezelést. A nagy dózisban adott kezelés során 110 állatból 11-nél alakult ki sarcoma azon állatoknál, amelyeken legfeljebb 16 injekciós beadási hely volt – ez az összes injekciós beadási helyre vetítve < 1%-os incidenciának felel meg a nagy dózist kapó állatoknál. A gyógyszer koncentrációját a depóinjekció beadási helyein nehéz meghatározni, de szisztémásan a 927 mg/ttkg dózis az RHD-nél mért humán expozíció 44-szeresének felel meg. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no-observed-adverse-effectlevel, NOAEL), a 309 mg/ttkg-os dózis, az RHD-nél mért humán expozíció 25-szörösének felel meg. A patkányok hajlamosak a sarcoma kialakulására a subcutan injekció beadásának helyén, azonban a klinikai jelentőségét nem lehet kizárni, figyelembe véve a gyógyszernek az injekciós beadási helyről történő lassú felszabadulását az embereknél. A lenakapavir szisztémás expozíciójával összefüggésben semmilyen dózisnál nem fordult elő neoplasma. A vemhesség alatt lenakapavirral kezelt patkány és nyúl anyaállatok utódainál nem észleltek a fejlődési végpontokra kifejtett, toxikológiailag szignifikáns hatásokat. Nem észleltek a hím és nőstény patkányok termékenységére kifejtett hatást az RHD melletti humán expozíció legfeljebb 8-szorosának megfelelő lenakapavir-expozíció mellett. Patkányoknál és nyulaknál az RHD-nél mért humán expozíció legfeljebb 21-szeresénél, illetve 172-szeresénél nem észleltek az embriofötalis fejlődésre kifejtett hatást. Patkányoknál a pre- és posztnatális fejlődést nem befolyásolta az RHD-nél mért humán expozíció legfeljebb 7-szerese. Egy prenatális és posztnatális fejlődési vizsgálat során megfigyelték a lenakapavir anyapatkányról újszülött patkányra való átjutását, de nem ismert, hogy a transzport a méhlepényen vagy a tejen keresztül történt-e; ezért embernél nem ismert, hogy a lenakapavir átjut-e a placentába vagy kiválasztódik-e az anyatejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) kopovidon magnézium-sztearát (E572) poloxamer Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Sunlenca tabletták gyermekbiztos átlátszó PVC/alumínium/karton buborékcsomagolásba vannak csomagolva. A buborékcsomagolás szilikagél szárítószerrel van csomagolva rugalmas laminált tasakba. Kiszerelés: 5 tabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1671/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.