1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

SUSTIVA 50 mg kemyény kapszula SUSTIVA 100 mg kemóény kapszula

S g

USTIVA 200 mg kemény kyapszula

sz

e

2 r

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

é

S s

USTIVA 50 mg kemény kapszula z

5 ít

0 mg efavirenzt tartalmaz kemény kapszulánként.m

é

Ismert hatású segédanyag n

2 y

8,5 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz kemény k apszulánként.

S r

USTIVA 100 mg kemény kapszula g 100 mg efavirenzt tartalmaz kemény kapszulánként. a

I m

smert hatású segédanyag b 57,0 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. a

h

SUSTIVA 200 mg kemény kapszula o

2 z

00 mg efavirenzt tartalmaz kemény kapszulánként. a

I l

smert hatású segédanyag i

1 e

14 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. n

g

A e

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. d

é

3 e

. GYÓGYSZERFORMA

m

K e

emény kapszula. g

sz

SUSTIVA 50 mg kemény kapszula ű

S n

ötétsárga és fehér színű, "SUSTIVA" jelöléssel ellátva a kapszula sötétsárga felső részén és "50 mg" t jelöléssel ellátva a kapszula fehér alsó részén.

SUSTIVA 100 mg kemény kapszula Fehér színű, a kapszula alsó részén "SUSTIVA" jelöléssel, a kapszula felső részén "100 mg" jelöléssel ellátva.

SUSTIVA 200 mg kemény kapszula Sötétsárga színű, a kapszula alsó részén "SUSTIVA" jelöléssel, a kapszula felső részén "200 mg" jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Kezelési javallatok

A SUSTIVA az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 3 hónapos vagy annál idősebb, illetve legalább 3,5 kg testtömegű gyermekek vírus elleni kombinációs kezelésére javallt.

A SUSTIVA-t nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV-betegségben 3 szenvedőknél, nevezetesen a < 50 sejt/mm -es CD4-számmal rendelkező betegeknél, vagy olyanokon,

akiknél a proteázgátlót tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az

e A

favirenz proteázg átlókkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem áll

r g

endelkezésre elégségyes adat arra vonatkozóan, hogy a SUSTIVA-t tartalmazó kezelési kombinációk sikertelensége után a proóteázgátlókra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú.

g

y

A klinikai és farmakodinámiás stuzdnivalók összefoglalását lásd az 5.1 pontban.

e

4 r

.2 Adagolás és alkalmazás k

é

A s

kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorzlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

m

Adagolás é

n

A y

z efavirenzt más retrovírus elleni gyógyszerekkel kombinált an kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

A r

z idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekébegn a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont). a

F m

elnőttek b

a

Anukleozidanalóg reverz transzkriptáz-gátlókkal (NRTI-k) és proteázgátlókkal vagy ahzok nélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott efavirenz javasolt adagja 600 mg szájon át, naponta egyszoer.

D t

ózismódosítás a

H e

a az efavirenzt SUSTIVA-t vorikonazollal együtt adják, akkor a vorikonazol fenntartó dózisát n 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz dózisát 50%-kal, azaz napi egyszer 300 mg-ra kell g

c e

sökkenteni. Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell d állítani (lásd 4.5 pont). é

H e

a az efavirenzt rifampicinnel adják együtt 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknek, az

e m

favirenz dózisának napi 800 mg-ra történő emelése mérlegelhető (lásd 4.5 pont).

e

g

Gyermekek (3 hónapos – 17 éves korcsoport): sz

A n

proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombinációban adott efavirenz 3 hónapos – 17 éves korú t betegek számára javasolt adagját az 1. táblázat mutatja. Az efavirenz kemény kapszulát egészben csak olyan gyermekeknek szabad adni, akik képesek azt biztonságosan lenyelni.

1. táblázat: A naponta egyszer alkalmazandó gyermekgyógyászati adag*

Testtömeg Az efavirenz Az alkalmazandó kapszulák

kg adagja (mg) vagy tabletták száma és a

hatáserősség

3,5–<5 100 egy 100mg-os kapszula 5 – < 7,5 150 egy 100 mg-os kapszula + egy 50mg-os kapszula 7,5–<15 200 egy 200mg-os kapszula 15 – < 20 250 egy 200 mg-os kapszula + egy 50mg-os kapszula 20–<25 300 három 100mg-os kapszula 25 – < 32,5 350 három 100 mg-os kapszula + egy 50mg-os kapszula 32,5–<40 400 két 200mg-os kapszula ≥ 40 600 egy 600 mg-os tabletta VAGY három 200mg-os kapszula

*A közvetítő élelmiszerrel összekevert kapszulatartalom biológiai hasznosíthatóságával kapcsolatos nformációkat lásd az 5.2 pontban.

g

K y

ülönleges betegcsoporótok

g

y

Vesekárosodás sz

e

A r

z efavirenz farmakokinetikáját veseelkégtelenségben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban keveséebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a

k s

árosodott veseműködésnek az efavirenz kiürüzlésére gyakorolt hatásának minimálisnak kell lennie

( ít

lásd 4.4 pont). m

é

Májkárosodás n

y

f

Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek a számukra általábaon ajánlott efavirenz-dózissal

k r

ezelhetők. Az ilyen betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dózisfügggő mellékhatásokat, elsősorban az idegrendszeri tüneteket (lásd 4.3 és 4.4 pont). a

G m

yermekekés serdülők b

a

Az efavirenz biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb vagy 3,5 kg-nál khisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. o

A t

z alkalmazás módja a

A e

jánlott az efavirenz üres gyomorra való bevétele. Megfigyelték az efivarenz-koncentráció n növekedését étkezés közbeni bevételt követően, ami a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát g

n e

övelheti (lásd 4.4 és 5.2 pont). d

é

B ly

etegek, akik nem képesek nyelni e

m

A kapszula szétnyitása: a 3 hónaposnál idősebb és legalább 3,5 kg testtömegű betegek esetében, akik

n e

em képesek a kapszulák lenyelésére, a kapszula tartalma kis mennyiségű étellel együtt is beadható, a g kapszulaszétnyitási módszert alkalmazva (az utasításokat lásd a 6.6 pontban). A gyermek az efavirenz sz beadását követő 2 órán át nem fogyaszthat további ételt. ű

n

4 t

.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (Child Pugh C stádium) (lásd 5.2 pont).

Együttes alkalmazás terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazás elbasvirral és grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációja jelentős csökkenésének lehetősége miatt (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása, mivel fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatékonysága (lásd 4.5 pont).

Azok a betegek, akiknek:

- A

családi anam nézisében hirtelen halál vagy elektrokardiogrammal kimutatható kongenitális

Q g

Tc-intervallumy-megnyúlás vagy bármely egyéb, ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó klinikai állapot szóerepel.

- g

anamnézisében tünetekykel járó szívritmuszavarok szerepelnek vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvednsezk vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval társult pangásos szívelégtelenségben szenvedenek.

- r

súlyos elektrolit-egyensúly zavarka van, pl.: hypokalaemia vagy hypomagnesaemia.

é

A s

zok a betegek, akik olyan gyógyszereket szezdnek, amelyek ismerten QTc-intervallum-megnyúlást koznak (proaritmiás szerek). m Ezek közé tartoznak: é

• az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, n

- y

neuroleptikumok, antidepresszáns szerek,

- f

bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba otartozó néhány szert: makrolidok,

f r

luorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatágsú szerek,

• bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemaizol),

- lo

ciszaprid, m

• flekainid, b
• bizonyos malária elleni szerek, a
• metadon. h

o

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések a

z efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nemi

a e

dható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való n alkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban g

a e

lkalmazandó új retrovírus- elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a vírus- d keresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont). é

N e

em javasolt az efavirenz együttes alkalmazása az efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt artalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például

r e

ifampicinnel együtt alkalmazva). g Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása szofoszbuvirral/velpataszvirral (lásd 4.5 pont). sz Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása velpataszvirral/szofoszbuvirral/voxilaprevirrel ű

( n

lásd 4.5 pont). t

Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás csökkenését eredményezheti. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont).

A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszereknek az efavirenzzel való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását.

Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus-elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus-elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus-elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovíruselleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus szelektálódásának fokozott lehetőségével jár.

Bőrkiütés

Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe-, közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy

kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az

e A

favirenzzel kezel t betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért

h g

ámleválással vagy feykélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens– Johnson-szindróma előfóordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz

a g

lkalmazását abba kell hagynyi azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vsagzy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés felfüggesztésekor a rezisztens víruse kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb

r r

etrovírus-elleni készítményekkel való kkezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont).

é

A s

z efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozotzt az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI sztályba tartozó más retrovírus-elleni készítménymek szedését (lásd 4.8 pont). Az efavirenz nem javasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszéléyes bőrreakciójuk (pl.: Stevens–Johnsonszindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek. n

y

f

Pszichiátriai tünetek o

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásoakról számoltak be. Úgy tűnik,

h lo

ogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen msúlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nbőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejeazett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyel mhét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vaogy

ö z

ngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-ea annak a

l t

ehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti,a

h l

ogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont). i

e

n

Idegrendszeritünetek g

e

d

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a é övetkező (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség e zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1 - 2. napján

j m

elentkeznek és 2 - 4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy

e e

zek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem g vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét. sz

G n

örcsrohamok t

Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan felnőtt, illetve gyermekkorú betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó görcsgátlógyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.

Hepaticusesemények

A májelégtelenségről szóló, a forgalomba hozatalt követő néhány jelentés alapján olyan betegeknél fordultak elő, akiknél előzőleg nem állt fenn májbetegség vagy egyéb, azonosítható kockázati tényező (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a májenzimek ellenőrzését az olyan betegeknél, akiknél nincs meglévő hepaticus dysfunctio vagy egyéb kockázati tényező.

QTc-intervallum megnyúlása

Az efavirenz alkalmazásánál a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Az efavirenz helyett alternatív készítmények alkalmazását kell fontolóra venni olyan gyógyszerrel

való együttes alkalmazáskor, amely a torsade de pointes ismert kockázatával jár, illetve az olyan

b A

etegeknél való a lkalmazáskor, akiknél magasabb a torsade de pointes kockázata.

A y

táplálékhatása ó

g

y

Az efivarenz táplálékkal történső bzevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfoerdulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott ae

e r

fivarenz üres gyomorra, lehetőleg lefekkvéskor való bevétele.

é

I s

mmunreaktivációs szindróma z

m

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeéknél a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésenkor a tünetmentes vagy reziduális

o y

pportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphe t fel, ami súlyos klinikai állapot

k f

ialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen roeakciót általában a CART indítása

u r

táni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák ergre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a (koraábban Pneumocystis carinii

n lo

éven ismert) Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásmos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedobw-kór i autoimunog hepatitisa) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezaésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után thöbb hónappal is előfordulhatnak. o

T t

esttömeg és anyagcsere-paraméterek a

A e

ntiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet. Ezek a n változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes g

e e

setekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs d erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek é

r ly

endszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid- e rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

m

O e

steonecrosis g

sz

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok ű

h n

asználatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömegindexet), t osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Különleges populációk

Májbetegség

Az efavirenz ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont), és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt, mivel az adatok nem elégségesek annak meghatározásához, hogy szükség van-e dózismódosításra. Az efavirenz citokróm P450 közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek efavirenzzel történő kezelésekor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a dózisfüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek

• jelentkezésének észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése

érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

Az efavirenz gyógyszerbiztonságát és hatékonyságát súlyosabb májbetegségben szenvedő betegeknél ezidáig még nem igazolták. Az idült hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegek retrovírus

elleni kombinációs kezelése megnöveli a súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások ialakulásának a k ockázatát. A már fennálló májelégtelenség - beleértve az idült aktív hepatitist -

e g

setén a kombinációsy retrovírus elleni kezelés során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenessóég, így ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében,

a g

kiknek májbetegsége bizonyyítottan súlyosbodik vagy akiknél a szérum transzamináz enzimei tartósan a normális tartomány felső hatásráznak ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia folytatásának előnyeit a jelentős méertékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell

m r

érlegelni. Az ilyen betegek esetében fkontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont). é

sz

májenzimek ellenőrzése is ajánlatos azon betegemk esetében, akik májtoxicitással kapcsolatos egyéb gyógyszereket szednek. Hepatitis B- vagy C-fertőzés kéezelésére szolgáló vírusellenes kiegészítő kezelés esetén kérjük, tanulmányozza át ezen gyógyszerenk hatályos alkalmazási előírásait is.

y

f

Veseelégtelenség o

Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegekanél még nem tanulmányozták. beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan fmormában a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínbűleg minimális (lásd 4.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalaat, ezért ebben a populációban szigorú biztonsági monitorozás javasolt. h

o

I z

dősek a

klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú idős beteg ahhoz, hogy megállapíthassák, i

m e

ásképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabbak. n

g

G e

yermekek d

é

A ly

z efavirenzt nem értékelték 3 hónaposnál fiatalabb vagy 3,5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. e Az efavirenz ezért nem adható 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek.

m

E e

favirenzzel kezelt 182 gyermek közül 59-nél (32%) jelentettek kiütést, amely hat beteg esetében g súlyos volt. Az efavirenz-kezelés megkezdése előtt gyermekeknél fontolóra lehet venni a megfelelő sz antihisztaminokkal történő profilaxist. ű

n

aktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4 szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt a szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (pl.: ginkgo biloba-kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba történő együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Q A

T-intervallum m egnyúlást okozó gyógyszerek

g

E y

llenjavallt az efavirenzó együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallum

m g

egnyúlást és torsade de poiyntest okozhatnak), mint például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptsikzumok és antidepresszáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néháney szert is: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú ombaellenes hatású szerek, bizonyos nkem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos malária elleéni szerek és a metadon (lásd 4.3 pont)

sz

G ít

yermekek m

é

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztekn.

y

f

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai o

Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszaapriddal, midazolámmal,

t lo

riazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotammin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélybes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont). a

h

E o

lbasvir/grazoprevir z

A ta

z efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel az az l elbasvirra/grazoprevirra adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az i

e e

lbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése n

o g

kozza (lásd 4.3 pont). e

d

K é

özönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) l

y

e

Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó m gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott e közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló g

e s

nzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható. z Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű ű dását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és - amennyiben lehetséges - az efavirenz szinteket. A t közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal szükségessé válhat az efavirenz adagjának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont).

Egyéb interakciók

Az efavirenz illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi lenti 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést “↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot “↔” jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri adagot “8 óránként” vagy “12 óránként” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90 vagy 95%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.

2. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél

A

g

Gyógyszerek terápiáys területek A gyógyszerszintekre gyakorolt Az efavirenzzel történő együttes

szerinti felsoroláósa hatások alkalmazásra vonatkozó ajánlás

(adagok) g Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

y C

s max, és Cmin változás, a

ze konfidencia-intervallum

rmegadásával, amennyiben

k r a

éendelkezésre áll

s(mechanizmus)

F z

ERTŐZÉS ELLENI SZEREK í

H t

IV vírus elleni gyógyszerek m

Proteáz-inhibitorok é

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): n Az efavirenz és az 400 mg naponta egyszer/100 mg AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10) atazanavir/ritonavir együttes

n f

aponta egyszer/600 mg naponta Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 - ↑ 27) o alkalmazása nem javasolt. Ha az egyszer, mind étkezés közben C : ↓ 42%* (↓ 31 - ↓ 51) r atazanavir és egy NNRTI együttes min g bevéve) aalkalmazására van szükség, az efavlirenzzel kombinációban az Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): o (400 mg naponta egyszer/200 mg AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26) atazanamvir dózisának 400 mg-ra és naponta egyszer/600 mg naponta Cm : ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26) a ritonavir dbózisának 200 mg-ra ax a egyszer, mind étkezés közben Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 - ↑ 49) történő emelését lehet fontolóra bevéve) (CYP3A4-indukció). venni szigorú klinihkai monitorozás

m o

• Efavirenz nélkül, naponta ellett. z

egyszer, este szedett 300 mg a tazanavir/100 mg ritonavirral a

ö l

sszehasonlítva. Az atazanavir i C -értékének ez a csökkenése e min n negatívan befolyásolhatja az g atazanavir hatásosságát. e

* d

• régebbi összehasonlítás alapján é

Darunavir/ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz kombinációban ly (300 mg naponta kétszer*/100 mg AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31% darunavir/ritonavir 800/100 mg e naponta kétszer/600 mg naponta C : ↓ 15% napi egyszeri dózisával max m egyszer) (CYP3A4 indukció) szuboptimális darunavir Cmin- e Efavirenz: értéket eredményezhet. g *kisebb, mint az ajánlott dózisok, AUC : ↑21% Amennyiben az efavirenzt sz hasonló eredmények várhatóak az Cmin: ↑17% darunavirrel/ritonavirrel ű jánlott adagokkal is. Cmax: ↑ 15% kombinációban kell alkalmazni, a t (CYP3A4 gátlás) darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri dózist előíró alkalmazási rendje követendő. Ezt a kombinációt csak óvatossággal szabad alkalmazni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort is. Foszamprenavir/ritonavir/Efaviren Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik z farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs szükség. (700 mg naponta kétszer/100 mg Lásd még a lenti, ritonavirre naponta kétszer/600 mg naponta vonatkozó sort. egyszer) Foszamprenavir/Nelfinavir/Efavir Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosításra egyik

enz	gyógyszer esetében sincs szükség.
Foszamprenavir/Szakvinavir/Efavi Az interakciót nem vizsgálták.	Nem javasolt, mivel ezáltal
renz	várhatóan mindkét proteázgátló

expozíciója jelentősen csökken.

y C

Indinavir/Efavirenz Indiknavir: Noha a csökkent indinavir-

( é

800 mg 8 óránként/200 mg AUC: ↓ 3s1% (↓ 8 – ↓ 47) koncentráció klinikai jelentőségét naponta egyszer) Cmin : ↓ 40%z í nem állapították meg, efavirenzt

Az indinavir extpmozíciók hasonló	és indinavirt is tartalmazó
csökkenéseit figyeltéék meg,	adagolási séma kiválasztásakor
amikor 1000 mg 8 óránnként adott	mindig figyelembe kell venni a

indinavirt napi 600 mg y megfigyelt farmakokinetikai

e

favirenzzel adtak együtt fo kölcsönhatás mértékét. (CYP3A4-indukció) r

Efavirenz:	a
Nincs klinikailag jelentős	Indlinoavirrel vagy
farmakokinetikai interakció.	indinavmir/ritonavirrel történő

együttadáskbor az efavirenz Indinavir/ritonavir/Efavirenz Indinavir: dózismódosítáasa nem szükséges. ( b 800 mg naponta kétszer/100 mg AUC: ↓ 25% (↓ 16 – ↓ 32) h n b o aponta kétszer/600 mg naponta Cmax: ↓ 17% (↓ 6 – ↓ 26) z b egyszer) Cmin: ↓ 50% (↓ 40 – ↓ 59) Lásd még a lenti, ritonavirare Efavirenz: vonatkozó sort. ta Nincs klinikailag jelentős li

f

armakokinetikai interakció. e Amikor az indinavirt ritonavirral n

é g

s efavirenzzel együttesen e alkalmazták, az indinavir Cmin- d

é é

rtékének mértani középértéke l (0,33 mg/l) magasabb volt, mint az y

i e

ndinavir önmagában történő m 8 óránkénti 800 mg-os dózisban

v e

aló adagolásakor a Cmin mértani g középértékre (0,15 mg/l) s vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1 zű vírussal fertőzött betegeknél n (n = 6) az indinavir és az efavirenz t farmakokinetikája általában hasonló volt ezen nem fertőzött önkéntesek esetében kapott adatokhoz. Lopinavir/ritonavir lágy kapszula A lopinavir-expozíció jelentős Efavirenzzel együtt adva meg kell vagy belsőleges oldat/Efavirenz csökkenése. fontolni a lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat adagjainak 33%-os emelését (napi Lopinavir/ritonavir kétszer 4 kapszula/kb. 6,5 ml a tabletta/Efavirenz napi kétszer 3 kapszula/5 ml helyett). Indokolt az óvatosság, mivel ez a dózismódosítás egyes (400/100 mg naponta Lopinavir koncentrációk: betegek számára elégtelen lehet. kétszer/600 mg naponta egyszer) ↓ 30-40% Naponta egyszer 600 mg efavirenzzel együtt szedett (500/125 mg naponta Lopinavir koncentrációk: lopinavir/ritonavir tabletták kétszer/600 mg naponta egyszer) hasonlóak az efavirenz nélkül dózisát naponta kétszer naponta kétszer szedett 500/125 mg-ra kell emelni. Lásd 400/100 mg lopinavir/ritonavirhoz még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.

y C

a

Nelfinavir/Efavirenz Nelfkinavir: Dózismódosításra egyik

( é

750 mg 8 óránként/600 mg AUC: ↑ 2s0% (↑ 8 – ↑ 34) gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) Cmax: ↑ 21%z (í↑ 10 – ↑ 33) A kombinációtt ámltalában jól tolerálták. é Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: n Az efavirenzt alacsony dózisú (500 mg naponta kétszer/600 mg AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 –y ↑ 33) ritonavirrel együtt alkalmazva,

n

aponta egyszer) AUC este: ↔ fo gondolni kell arra a lehetőségre, Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38) rghogy a lehetséges Cmax este: ↔ farmakodinámiás interakció miatt b Cmin este: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) az elfavirenzzel kapcsolatos b Cmin este: ↑ 24% (↑ – ↑ 50) mellékhmatások incidenciája Efavirenz: növekedhetb. AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34) a

C

max: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) h C b o min: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46) z (a CYP közvetítette oxidatív a metabolizmus gátlása) ta Amikor 500 mg-os vagy 600 mg- li

o

s dózisban, naponta kétszer adott e ritonavirt efavirenzzel n

a g

lkalmazták, a kombináció nem e volt jól tolerálható (például d

s é

zédülés, hányinger, paraesthesia, l valamint a májenzimszintek y

e e

melkedése fordult elő). Nincs m elegendő adat az efavirenz

a e

lacsony dózisú ritonavirral g (100 mg, naponta egyszer vagy s kétszer) történő alkalmazásának zű tolerálhatóságára vonatkozóan. n Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Adagolási javaslat t megállapításához nem áll rendelkezésre adat. Lásd még a fenti, ritonavirra vonatkozó sort. Az efavirenz szakvinavirrel, mint kizárólagos proteázgátlóval történő kombinált alkalmazása nem javasolt.

CCR5 antagonista

Maravirok/Efavirenz	Maravirok:	Lásd a maravirok tartalmú
(100 mg naponta kétszer/600 mg	AUC12: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51)	gyógyszerek alkalmazási
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)	előírásait.

Az Efavirenz koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.

Integráz szál transzfer inhibitor

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Dózismódosításra a raltegravir (400 mg egyszeri dózis/ - ) AUC: ↓ 36% esetében nincs szükség. C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukció)

y C

NRTI-k és NNRTI-k k

N é

RTI-k/Efavirenz Nem végseztek specifikus Dózismódosításra egyik interakciós zviízsgálatokat az gyógyszer esetében sincs szükség. efavirenz és NRtTmI-k között (kivéve: lamivudin, zéidovudin és tenofovir-dizoproxil). Knlinikailag jelentős kölcsönhatások neym

v

árhatók, mivel az NRTI-k máfso reakcióúton metabolizálódnak, rg mint az efavirenz, ezért nem a valószínű, hogy ugyanazokért a lo metabolikus enzimekért és m eliminációs reakcióutakért b versengenének, mint az efavirenz. a

N

NRTI-k/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Mivel hatásosság éhs biztonságosság szempoontjából két

N z

NRTI használata nem biazonyult előnyösnek, az efavirenz és etgayéb NNRTI együttadása nem javasoltl.i

H

epatitis C-vírus elleni szerek e

B n

oceprevir/Efavirenz Boceprevir: Efavirenzzel történő g (800 mg naponta AUC: ↔ 19%* együttadáskor a boceprevir e háromszor/600 mg naponta Cm : ↔ 8% minimális plazmakoncentrációja d egyszer) Cmin: ↓ 44% lecsökkent. A boceprevir l

E y

favirenz: minimális koncentrációk e AUC: ↔ 20% megfigyelt csökkenésének klinikai m Cmax: ↔ 11% kimenetelét közvetlenül nem e (CYP3A indukció - a boceprevirre értékelték. g gyakorolt hatás)

* z

0-8 óra ű A „nincs hatás” (↔) n

j t

elentése: ≤20% becsült átlagarány csökkenés vagy ≤25% becsült átlagarány növekedés

Telaprevir/Efavirenz	Telaprevir (8 óránként adott	Efavirenz és telaprevir együttes
(1125 mg 8 óránként/600 mg	750 mg-ra vonatkoztatva):	adásakor 8 óránként 1125 mg
naponta egyszer)	AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27)	telaprevirt kell alkalmazni.

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 - ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 - ↓ 34)% Efavirenz: AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 - ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 - ↓ 19)% (efavirenz általi CYP3A indukció)

y C

Szimeprevir/Efavirenz Szimkeprevir: Szimeprevir és efavirenz együttes

( é

150 mg naponta egyszer /600 mg AUC: ↓ 7s1% (↓ 67 - ↓ 74) alkalmazása a CYP3A4 efavirenz naponta egyszer) Cmax: ↓ 51%z (í↓ 46 - ↓ 56) általi indukciója miatt a Cm : ↓ 91% (↓ t88 - ↓ 92) szimeprevir Efavirenz: é plazmakoncentrációinak jelentős AUC: ↔ n csökkenéséhez vezetett, mely a Cmax: ↔ y szimeprevir terápiás hatásának

C

min: ↔ fo megszűnését eredményezheti. A A „nincs hatás” (↔) r szimeprevir és efavirenz együttes

j g

elentése: ≤20% becsült átlagarány aalkalmazása nem javasolt. csökkenés vagy ≤25% becsült lo átlagarány növekedés m (CYP3A4 enzim indukció) b Szofoszbuvir/velpataszvir ↔szofoszbuvir A szofoszbuviar/velpataszvir és az

e

↓ favirenz együttesh alkalmazása a velpataszvir v o elpataszvir szisztémás ↔efavirenz e z xpozíciójának (körülbelüal 50%os) csökkenését ereményeztet. aA velpataszvirra kifejtett hatás li

m

echanizmusa CYP3A és e CYP2B6 evafirenz általi n

i g

ndukciója. A e szofoszbuvir/velpataszvir és az d favirenz együttes alkalmazása l nem javasolt. További y információkért olvassa el a m szofoszbuvir/velpataszvir

a e

lkalmazásielőírását. g Velpataszvir/Szofoszbuvir/voxilap ↓velpataszvir A s

r z

evir velpataszvir/szofoszbuvir/voxilapr ↓voxilaprevir ű evir és az efavirenz együttes n alkalmazása nem javasolt, mivel t csökkentheti a velpataszvir és voxilaprevir koncentrációkat. További információkért olvassa el a velpataszvir/szofoszbuvir/voxilapr eviralkalmazásielőírását. Proteáz-inhibitor: ↓elbasvir Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő Elbasvir/grazoprevir ↓grazoprevir együttes alkalmazása ellenjavallt, ↔efavirenz mivel az az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza. További információkért olvassa el az elbasvir/grazoprevir Alkalmazásielőírását.

y C

Glecaprevir/pibrentaszvir ↓glekcaprevir Az efavirenz

é g

↓ s lecaprevirrel/pibrentaszvirrel pibrentaszzvir t í örténő együttes alkalmazása t jelentősen csökkentheti a é glecaprevir és pibrentaszvir n plazmakoncentrációit, amely a y terápiás hatás csökkenését

e

fo redményezheti. A r glecaprevir/pibrentaszvir és az

ge

afavirenz együttes alkalmazása neml ojavasolt. További informámciókért olvassa el a glecaprevir/bpibrentaszvir alkalmazásielaőírását.

A

ntibiotikumok h

Azitromicin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyoik

( z

600 mg egyszeri adag/400 mg farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs sazükség. naponta egyszer) ta Klaritromicin/Efavirenz Klaritromicin: A klaritromicin plazmaszintjeibelni (500 mg 12 óránként/400 mg AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46) bekövetkezett jelen változások e

n n

aponta egyszer) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) klinikai jelentősége nem ismert. A g Klaritromicin 14-hidroximetabolit: klaritromicin helyett alternatív e AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53) készítmények alkalmazását d

C é

max: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69) (pl.: azitromicin) lehet fontolóra l

E y

favirenz: venni. Az efavirenz e AUC: ↔ dózismódosítására nincs szükség. m Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19)

( e

CYP3A4-indukció) g Efavirenzzel és klaritromicinnel s ezelt nem fertőzött önkéntesek ű 46%-ánál alakult ki bőrkiütés. n

E t

gyéb makrolid antibiotikumok Az interakciót nem vizsgálták. Adagolási javaslat (pl.: eritromicin)/Efavirenz megállapításához nem áll rendelkezésre adat.

Mycobaktérium-elleni készítmények

Rifabutin/Efavirenz	Rifabutin:	Efavirenzzel történő együttes adás
(300 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)	esetén a rifabutin napi adagját
naponta egyszer)	Cmax:↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)	50%-kal emelni kell. Fontolóra

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)	kell venni a rifabutin adagjának
Efavirenz:	megkétszerezését olyan adagolási
AUC: ↔	sémák esetén, ahol a rifabutint heti
Cmax:↔	2-3 alkalommal adják efavirenzzel
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1)	kombinációban. Ezen
(CYP3A4-indukció)	dózismódosítás klinikai hatását

nem vizsgálták kellőképpen. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd5.2pont).

y C

Rifampicin/Efavirenz Efavkirenz: Az 50 kg vagy ennél nagyobb

( é

600 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 2s6% (↓ 15 – ↓ 36) testtömegű betegeknél, a naponta egyszer) Cmax:↓ 20%z (↓í 11 – ↓ 28) rifampicinnel együtt adott Cm : ↓ 32% (↓ t15 – ↓ 46) efavirenz napi adagjának 800 mg- (CYP3A4- és CYP2Bé6-indukció) ra történő emelése a rifampicin n nélkül alkalmazott 600 mg-os napi y efavirenz adaggal elérhetőhöz

h

fo asonló expozíciót r eredményezhet. Ezen

gd

aózismódosítás klinikai hatását neml ovizsgálták kielégítő mértékbmen. Dózismódosításkor figyelembe bkell venni az egyéni tolerábilitást éas virológiai választ

(

lásd 5.2 pont). A rhifampicin beleértve a 600 mg-oos adagot is-

d z

ózismódosítására nincs sazükség.

Gomba elleni készítmények ta

Itrakonazol/Efavirenz Itrakonazol: Mivel itrakonazol esetében nem li

(

200 mg 12 óránként/600 mg AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53) adható adagolási javaslat, e naponta egyszer) C : ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51) megfontolandó az egyéb gomba n max g Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) elleni kezelés alkalmazása. e (az itrakonazol koncentrációinak d

c é

sökkenése: CYP3A4-indukció) l

H y

idroxi-itrakonazol: e AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55) m Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52) min: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60) g Efavirenz: s

N z

incs klinikailag jelentős ű farmakokinetikai változás. n

P t

ozakonazol/Efavirenz Pozakonazol: A pozakonazol és az efavirenz --/400 mg naponta egyszer AUC: ↓ 50% egyidejű alkalmazása kerülendő, Cmax: ↓ 45% hacsak a beteg számára az előny (UDP-G indukció) nem nagyobb, mint a kockázat.

Vorikonazol/Efavirenz	Vorikonazol:	Az efavirenz vorikonazollal
(200 mg naponta kétszer/400 mg	AUC: ↓ 77%	történő együttes alkalmazásakor a
naponta egyszer)	Cmax:↓ 61%	vorikonazol fenntartó dózisát napi

Efavirenz:	kétszer 400 mg-ra kell emelni,
AUC: ↑ 44%	míg az efavirenz dózisát 50%-kal
Cmax:↑ 38%	csökkenteni kell (azaz napi

Vorikonazol/Efavirenz	Vorikonazol:	300 mg-ra). Amikor a
(400 mg naponta kétszer/300 mg	AUC: ↓ 7% (↓ 23 – ↑ 13) *	vorikonazol-kezelés befejeződött,
naponta egyszer)	Cmax:↑ 23% (↓ 1 – ↑ 53) *	vissza kell állítani az efavirenz

Efavirenz: kezdeti dózisát. AUC: ↑ 17% (↑ 6 – ↑ 29) ** Cmax:↔** *önmagában adott, naponta kétszer 200 mg-mal összehasonlítva ** önmagában adott, naponta egyszer 600 mg-mal összehasonlítva (az oxidatív metabolizmus kompetitív gátlása)

y C

Flukonazol/Efavirenz Nincks klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik

( é

200 mg naponta egyszer/400 mg farmakoksinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) zí Ketokonazol és más imidazol Az interakciót tnemm vizsgálták. Adagolási javaslat gomba elleni készítmények é megállapításához nem áll n rendelkezésre adat.

Malária elleni készítmények y

rteméter/lumefantrin/ Arteméter: o Mivel az arteméter, dihidro- Efavirenz AUC: ↓ 51% rgartemizinin vagy lumefantrin

(20/120 mg tabletta, egyenként	Cmax: ↓ 21%	casökkent koncentrációi a malária
4 tablettát tartalmazó 6 adag,	Dihidro-artemizinin:	ellelnoi hatásosság csökkenését
mindegyik 3 napon	AUC: ↓ 46%	eredmémnyezhetik, óvatosság
keresztül/600 mg naponta	Cmax: ↓ 38%	javasolt efabvirenz és
egyszer)	Lumefantrin:	arteméter/lumeafantrin tabletták

A

UC: ↓ 21% együttes alkalmazáhsakor. max: ↔ z Efavirenz: a AUC: ↓ 17% ta Cmax: ↔ li (CYP3A4 indukció) e

A n

tovakvon és proguanil Atovakvon: Az atovakvon/proguanil g hidroklorid/Efavirenz AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) efavirenzzel történő együttes e (250/100 mg egyszeri Cm : ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61) alkalmazását kerülni kell. d adag/600 mg naponta egyszer) l

P y

roguanil: e AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65) m Cmax: ↔ e

g

Parazitaellenes készítmények sz

Prazikvantel/efavirenz (egyszeri Prazikvantel: Az efavirenzzel történő egyidejű ű adag) AUC: ↓ 77% alkalmazás nem javasolt a n

p t

razikvantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, ami az efavirenz májmetabolizmust fokozó hatása miatt a kezelés sikertelenségének kockázatát jelenti. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel emelt dózisának adása.

SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK

Alumínium-hidroxid–magnézium-	Sem az alumínium/magnézium-	Az efavirenz és a gyomor pH-ját
hidroxid–szimetikon	hidroxid, sem a famotidin nem	megváltoztató gyógyszerek
antacid/Efavirenz	módosította az efavirenz	együttes alkalmazása várhatóan
(30 ml egyszeri adag/400 mg	felszívódását.	nem befolyásolja az efavirenz

egyszeri adag) felszívódását. Famotidin/Efavirenz (40 mg egyszeri adag/400 mg egyszeri adag)

y C

SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉkNYEK

L é

orazepam/Efavirenz Lorazepasm: Dózismódosításra egyik (2 mg egyszeri adag/600 mg AUC: ↑ 7%z (↑í 1 – ↑ 14) gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) C :↑ 16% (↑ t2 – ↑ 32) max m Ezek a változások neém tekinthetők klinikailag jelentősnek.n

ANTIKOAGULÁNSOK y

W f

arfarin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Aoz A warfarin vagy az acenokumarol Acenokumarol/Efavirenz efavirenz potenciálisan növelheti rgdózisának módosítására lehet vagy csökkentheti a warfarin vagy szükség. az acenokumarol lo plazmakoncentrációját és hatását. m

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK b

Karbamazepin/Efavirenz Karbamazepin: Adagolási ajánalást nem lehet

( h

400 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33) megállapítani. Mérlegelni kell egy

n o

aponta egyszer) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24) alternatív antikonvulzívz kezelés Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) alkalmazását. A karbamazaepin

E t

favirenz: plazmaszintet időszakosan a AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40) monitorozni kell. li Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26) e min: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) g (a karbamazepin koncentrációinak e csökkenése: CYP3A4-indukció; az d favirenz koncentrációinak ly csökkenése: CYP3A4- és e CYP2B6-indukció) m Az aktív karbamazepin-epoxid e metabolit egyensúlyi állapotban g mért AUC, Cmax- és Cmin-értéke z nem változott. Az efavirenz vagy a ű karbamazepin nagyobb dózisainak n

e t

gyüttes alkalmazását nem vizsgálták.

Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb	Az interakciót nem vizsgálták.	Az efavirenz olyan antikonvulzív
olyan antikonvulzív	Efavirenzzel együtt adva a	készítménnyel történő
készítmények, melyek a CYP450	fenitoin, fenobarbitál és más olyan	együttadásakor, mely a CYP450
izoenzimek szubsztrátjai	antikonvulzív készítmények	izoenzim szubsztrátja, az

esetében, melyek a CYP450	antikonvulzív készítmény
izoenzimek szubsztrátjai, fennáll a	szintjeinek rendszeres
plazmakoncentráció	monitorozása szükséges.

csökkenésének vagy növekedésének lehetősége.

Valproinsav/Efavirenz	Nincs klinikailag jelentős hatással	Dózismódosításra az efavirenz
(250 mg naponta kétszer/600 mg	az efavirenz farmakokinetikájára.	esetében nincs szükség. A
naponta egyszer)	A korlátozott mennyiségű adatból	betegeket görcsrohamokra

arra következtethetünk, hogy nincs monitorozni kell. klinikailag jelentős hatással a valproinsav farmakokinetikájára.

y C

a

Vigabatrin/Efavirenz Az iknterakciót nem vizsgálták. Dózismódosításra egyik

G é

abapentin/Efavirenz Klinikailasg jelentős gyógyszer esetében sincs szükség. kölcsönhatázsoík nem várhatók, mivel a vigabattrimn és a gabapentin kizárólagosan a vizeléettel, változatlan formában vánlasztódnak ki, és nem valószínű, hogyy

u

gyanazokért a metabolikus fo enzimekért és eliminációs r

r g

eakcióutakért versengenének, a mint az efavirenz. lo

ANTIDEPRESSZÁNSOK m

Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) b

Szertralin/Efavirenz Szertralin: A szertralin dóazisát a klinikai

(

50 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50) hatás függvényébehn kell emelni.

n o

aponta egyszer) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40) Az efavirenz dózismódozsítása Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58) nem szükséges. a Efavirenz: ta AUC: ↔ li Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16) e min: ↔ g (CYP3A4-indukció) e Paroxetin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik d

( é

20 mg naponta egyszer/600 mg farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs szükség. l

n y

aponta egyszer) e Fluoxetin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosításra egyik m Mivel a fluoxetin a paroxetinéhez gyógyszer esetében sincs szükség. e hasonló metabolikus profillal – g vagyis erős CYP2D6-gátló sz hatással – rendelkezik, a fluoxetin ű esetében sem várható interakció. n

N t

orepinefrin és dopamin reuptake inhibitor

Bupropion/Efavirenz	Bupropion:	Bupropion adag növelését a
[150 mg egyszeri adag (elhúzódó	AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)	klinikai válasz alapján kell
hatóanyagleadás)/600 mg naponta	Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47)	végezni, a bupropion ajánlott
egyszer]	Hidroxibupropion:	maximális adagját azonban nem

AUC: ↔	szabad túllépni. Az efavirenz
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80)	adagját nem szükséges
(CYP2B6 indukció)	módosítani.

ANTIHISZTAMINOK

Cetirizin/Efavirenz Cetirizin: Dózismódosításra egyik (10 mg egyszeri adag/600 mg AUC: ↔ gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) Cmax: ↓ 24% (↓ 18 – ↓ 30) Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.

y C

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNkYEK

K é

alciumcsatorna-blokkolók s

Diltiazem/Efavirenz	Diltiazem: zí	A diltiazem dózisának
(240 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 69% (↓t 5m5 – ↓ 79)	módosítását a klinikai válaszhoz
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓é 68)	kell igazítani (lásd a diltiazem

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 7n5) alkalmazási előírását). Az Dezacetil-diltiazem: y efavirenz dózismódosítására nincs UC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84) o szükség. Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69) rg Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75) a N-monodezmetil-diltiazem: lo AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) m Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44) b Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) a

E

favirenz: h AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18) o

C z

max: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26) a C : ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) t min a (CYP3A4-indukció) li

A

z efavirenz farmakokinetikai e jellemzőinek enyhe emelkedése n

n g

em tekinthető klinikailag e jelentősnek. d

V é

erapamil, felodipin, nifedipin és Az interakciót nem vizsgálták. A kalciumcsatorna-blokkoló l

n y

ikardipin Amikor az efavirenzt olyan dózisának módosítását a klinikai e kalciumcsatorna-blokkolóval válaszhoz kell igazítani (lásd a m alkalmazzák együtt, mely a kalciumcsatorna-blokkoló YP3A4 enzim szubsztrátja, alkalmazási előírását). g fennáll annak a lehetősége, hogy a s alciumcsatorna-blokkoló ű plazmakoncentrációja lecsökken. n

IPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

HMG Co-A reduktáz inhibitorok

Atorvasztatin/Efavirenz	Atorvasztatin:	A koleszterinszinteket
(10 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)	rendszeresen ellenőrizni kell. Az
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26)	atorvasztatin dózismódosítására

2-hidroxi-atorvasztatin:	szükség lehet (lásd az
AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)	atorvasztatin alkalmazási
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)	előírását). Az efavirenz
4-hidroxi-atorvasztatin:	dózismódosítására nincs szükség.

AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51) Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor: AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41) Cmax:↓20% (↓2–↓26)

Pravasztatin/Efavirenz	Pravasztatin:	A koleszterinszinteket
(40 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)	rendszeresen ellenőrizni kell. A
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	pravasztatin dózismódosítására

szükség lehet (lásd a pravasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

y C

Szimvasztatin/Efavirenz Szimkvasztatin: A koleszterinszinteket

( é

40 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 6s9% (↓ 62 – ↓ 73) rendszeresen ellenőrizni kell. A naponta egyszer) Cmax: ↓ 76%z (í↓ 63 – ↓ 79) szimvasztatin dózismódosítására

Szimvasztatinstamv:	szükség lehet (lásd a szimvasztatin
AUC: ↓ 58% (↓ 39 –é ↓ 68)	alkalmazási előírását). Az
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 5n8)	efavirenz dózismódosítására nincs
Összes aktív HMG Co-A ryeduktáz	szükség.

i

nhibitor: fo AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68) r max: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) a

(CYP3A4-indukció) m Az efavirenz atorvasztatinnal, b pravasztatinnal vagy a

s

zimvasztatinnal történő h együttadása nem befolyásolta az o favirenz AUC-vagy Cmax-értékeit. a Rozuvasztatin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. A Dózismódosításra egyik ta rozuvasztatin nagy mennyiségben gyógyszer esetében sincs szükségl.i

v

áltozatlanul ürül a széklettel, így e az efavirenzzel interakció nem n

v g

árható. e

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK d

O é

ralis: Etinilösztradiol:AUC: ↔ A hormonális fogamzásgátlók l

E y

tinilösztradiol+Norgesztimát/Efa Cmax: ↔ mellett a mechanikus e virenz Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 - ↓ 25) fogamzásgátlás valamely m (0,035 mg+0,25 mg naponta Norelgesztromin (aktív metabolit): megbízható módját is alkalmazni

e e

gyszer/600 mg naponta egyszer) AUC: ↓ 64 % (↓ 62 - ↓ 67) kell (lásd 4.6 pont). g Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 - ↓ 52) s

C z

min: ↓ 82 % (↓ 79 - ↓ 85) ű Levonorgesztrel (aktív metabolit): n AUC: ↓ 83 % (↓ 79 - ↓ 87) t Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 - ↓ 83) Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 - ↓ 90) (metabolizmus-indukció) Efavirenz: nincs klinikailag jelentős reakció. Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.

y C

Injekció: Depo- Egyk három hónapos gyógyszer- Mivel kevés adat áll

m é

edroxiprogeszteron acetát interakcióss vizsgálat során az rendelkezésre, ezért a hormonális

(DMPA)/Efavirenz	efavirenzt azntíiretrovirális terápia	fogamzásgátlás mellett valamilyen
(150 mg im. egyszeri adag	részeként kapót emgyének, és az	megbízható mechanikus
DMPA)	antiretrovirális terápiéában nem	fogamzásgátló módszert is

részesülők között az MPnA alkalmazni kell (lásd 4.6 pont). farmakokinetikai paraméteyreiben

n

em találtak lényeges eltérést.f o Ugyanerre az eredményre jutottak r

m g

ás kutatók is, habár a második a vizsgálatban az MPA plazma lo szintek változékonyabbak voltak. m A progeszteron plazma szintjei az b efavirenzt és DMPA-t kapó a

e

gyéneknél mindkét vizsgálatban h alacsonyak maradtak, ami o egegyezik az ovuláció a elnyomásának következményeivel. ta Implantátum: Az etonogesztrel expozíció A hormonális fogamzásgátlás li

E

tonogesztrel/Efavirenz csökkenésére (a CYP3A4 indukció mellett valamilyen megbízható e következtében) számítani lehet. A mechanikus fogamzásgátló n

f g

orgalomba hozatalt követően az módszert is alkalmazni kell (lásd e efavirenzt kapó egyéneknél néhány 4.6 pont). d setben beszámoltak az l etonogesztrel fogamzásgátló y

h e

atásának sikertelenségéről. m

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

A CYP3A4 által metabolizált Az interakciót nem vizsgálták. Az Szükségessé válhat az g immunszuppresszánsok immunszuppresszáns csökkent immunszuppresszáns s

( z

pl.: ciklosporin, takrolimusz, expozíciója várható (CYP3A4- dózismódosítása. Az efavirenz ű szirolimusz)/Efavirenz indukció). Ezek az kezelés megkezdésekor vagy n immunszuppresszánsok abbahagyásakor az t előreláthatólag nem befolyásolják immunszuppresszáns az efavirenz expozícióját. koncentrációinak szigorú monitorozása javasolt legalább 2 hétig (az állandó koncentráció eléréséig).

NEM OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

Metamizol/Efavirenz Az efavirenz és metamizol (amely Ezért a metamizol és az efavirenz

a metabolizáló enzimek, többek	egyidejű alkalmazása során
között a CYP2B6 és a CYP3A4	óvatosság javasolt; a klinikai
induktora) együttes alkalmazása az	választ és/vagy a gyógyszer
efavirenz	szintjét szükség szerint ellenőrizni
plazmakoncentrációjának	kell.

csökkenését okozhatja, ami a klinikai hatékonyság potenciális csökkenéséhez vezethet.

y C

ÓPIÁTOK k

etadon/Efavirenz Metadon:s Az efavirenzzel történő együttes (stabil fenntartó dózis, 35-100 mg AUC: ↓ 52%z í(↓ 33 – ↓ 66) alkalmazás a QTc-intervallum naponta egyszer/600 mg naponta C : ↓ 45% (↓t 25 – ↓ 59) megnyúlásának kockázata miatt max m egyszer) (CYP3A4-indukció) é kerülendő (lásd 4.3 pont). Egy HIV-fertőzött, intranvénás drogokat fogyasztó betegeyken végzett vizsgálat során az fo efavirenz metadonnal történő rg együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és lo ópiát-elvonási tünetek m megjelenését idézte elő. Az b elvonási tünetek enyhítése a

é

rdekében a metadon dózisát h átlagosan 22%-kal növelték. o

B z

uprenorfin/naloxon/Efavirenz Buprenorfin: A buprenorfin expozíció a AUC: ↓ 50% csökkenésének ellenére a ta Norbuprenorfin: betegeknek nem voltak elvonási li

A

UC: ↓ 71% tüneteik. Nem biztos, hogy e Efavirenz: dózismódosításra van szükség a n

N g

incs klinikailag szignifikáns buprenorfin, vagy az efavirenz e farmakokinetikai interakció. esetében a gyógyszerek d gyüttadásakor. l

y

e

m

a egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidenciaintervallum. e b 95%-os konfidenciaintervallum. g

sz

Egyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid-receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem ű

f n

ertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán vizeletből hamis pozitív t kannabinoid-eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel, pl. gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Minden esetben mechanikus (barrier elvű) fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgáló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz szedésének abbahagyását követő 12 hét során megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása javasolt.

Terhesség

Az efavirenz alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ilyen kezelést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz-kezelés megkezdése előtt (lásd 5.3 pont).

Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú

fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot

t A

artalmazó kombi nációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív)

e g

setet jelentettek, közytük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel konzisztensek voltak. Eózen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati

ö g

sszefüggést, az esetleges kaypcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetébens azlakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális kockázat érintheti a terhesség első terimeszterében efavirenzt kapó nőket.

2013. júliusáig a retrovírus-elleni kezelés émellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív

j s

elentés érkezett a terhesség első trimeszterébezn bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák

a ít

lkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel vmégződött. A jelentések alapján egy gyermeknek velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születéési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kintett gyermekek és a HIV-negatív ontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános nép esség körében a velőcsőzáródási

r f

endellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületéosre vetítve.

Efavirenzzel kezelt majmok magzatainál fejlődési rendellenességeket faigyeltek meg (lásd 5.3 pont).

S m

zoptatás b

a

Kimutatták, hogy az efavirenz kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz újszülö tth gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű informáoció áll

r z

endelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az efavairenz lkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése a

é l

rdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. i

e

n

Termékenység g

e

d

Az efavirenz hím és nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatását csak olyan dózisoknál é

v ly

izsgálták, melyeknél az elért szisztémás gyógyszer-expozíciós szintek megegyeztek vagy alatta e maradtak az efavirenz javasolt adagját szedő embereknél elért szisztémás gyógyszer-expozíciós

s m

zinteknek. Ezekben a vizsgálatokban az efavirenz (legfeljebb naponta kétszer 100 mg/kg adagig) nem

k e

árosította a hím vagy nőstény patkányok párzását vagy termékenységét és nem volt befolyással a g kezelt hím patkányok spermájára vagy ivadékaira sem (legfeljebb naponta kétszer 200 mg adagig). Az sz efavirenzt kapó nőstény patkányok ivadékainak reprodukciós képességei sem károsodtak. ű

n

4 t

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy olyan, 1008 beteget tartalmazó alcsoportban, akik kontrollos klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt, a betegek legalább 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és fáradékonyság (5,5%). Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentősebb mellékhatások a bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek. Az idegrendszeri tünetek rendszerint nem sokkal a terápia megkezdése után jelentkeznek, és általában 2-4 hét után megszűnnek. Az efavirenzzel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat (Stevens–Johnson-szindróma és erythema multiforme), pszichiátriai mellékhatásokat, beleértve a súlyos depressziót is, befejezett öngyilkosságot és pszichózisszerű viselkedést, valamint görcsrohamokat jelentettek. Az efavirenz étkezés közben történő bevétele

fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási

g A

yakoriságához v ezethet (lásd 4.4 pont).

g

A y

z efavirenzt tartalmazóó kezelési sémák hosszú távú biztonságossági profilját egy kontrollált

v g

izsgálatban (006) értékeltéky, melyben a betegek az alábbi gyógyszereket kapták: efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412s, zmedián időtartam: 180 hét), efavirenz +indinavir (n = 415, medián időtartam: 102 hét), vagy indinavir e+ zidovudin + lamivudin (n = 401, átlagos időtartam: 76 hét). A

v r

izsgálat során az efavirenz hosszú távúk alkalmazása nem társult semmiféle biztonságossági problémával. é

sz

mellékhatások táblázatba foglalása m

é

A kombinációs kezelésben (n = 1008) ajánlott dózisban anlkalmazott efavirenzzel végzett klinikai

v y

izsgálatokban jelentett közepesen súlyos vagy még súlyosab b mellékhatások, amelyeket a résztvevő

v f

izsgálóorvosok a terápiával legalább is lehetségesen összefüggőonek ítéltek, az alábbiakban kerülnek

f r

elsorolásra. A dőlt betűvel írt mellékhatásokat az efavirenzt tartalmagzó, retrovírus elleni kezelési sémák során, a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakorisáagot az alábbi megállapodás zerint határozták meg: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100,  1/10); nmem gyakori ( 1/1000,  1/100); ritka ( 1/10 000,  1/1000); vagy nagyon ritka ( 1/10 000). b

a

I h

mmunrendszeri betegségek és tünetek

n o

em gyakori hypersensitivitás z

a

A ta

nyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek l

g i

yakori hypertriglyceridaemia* e

n

n g

em gyakori hypercholesterinaemia* e

d

P é

szichiátriai kórképek ly gyakori szokatlan álmok, szorongás, depresszió, e

i

nsomnia* m nem gyakori érzelmi labilitás, aggresszió, tudatzavar, e euphorikus állapot, hallucinációk, mánia, g

‡ s

paranoia, pszichózis , öngyilkossági kísérlet, zű öngyilkossági gondolatok, katatónia* n

‡‡ ‡‡ ‡‡ ritka téveszme , neurosis , befejezett öngyilkosság *

Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori cerebelláris eredetű koordinációs- és ‡ egyensúlyzavarok , figyelemzavar (3,6%), szédülés (8,5%), fejfájás (5,7%), aluszékonyság (2,0%)*

nem gyakori nyugtalanság, amnézia, ataxia, koordinációs zavarok, convulsiók, gondolkodási zavarok, ‡ tremor

Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori homályos látás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei ‡ nem gyakori tinnitus , vertigo

Érbetegségek és tünetek

A ‡

nem gyakori kipirulás

g

y

Emésztőrendszeri beteógségek és tünetek

g g

yakori y hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás

sz

nem gyakori e pancreatitis

áj-és epebetegségek, illetve tünetek s

g z

yakori í glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy

t A

mSAT) emelkedett*, glutamát-piruvát tréanszamináz (GPT vagy ALAT)*, gamma-

g n

lutamyiltranszferáz (GGT) emelkedett*

f

n o

em gyakori acut hepatitis r

g

‡a

‡ ritka májelégtelenség * lo

m

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei b

n a

agyon gyakori kiütés (11,6%)*

h

o

gyakori pruritus za

nem gyakori erythema multiforme, Stevens–Johnson- li szindróma* e r ‡ n itka fotoallergiás dermatitis g A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek e

n d

em gyakori gynaecomastia é

Á e

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók m gyakori fáradtság e

g

† s

• ‡ z

, , Részletesebben lásd a c.A kiemelt mellékhatások leírása című részt. ű

n

A kiemelt mellékhatások leírása t

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelésből származó információk

† Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták; a mellékhatások gyakoriságát ugyanakkor a 16 klinikai vizsgálat (n=3969) adatai alapján határozták meg.

‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták, de a 16 klinikai vizsgálat során nem jelentették gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként az efavirenzzel kezelt betegeknél. A „ritka” gyakorisági kategóriát az alkalmazási előírásra vonatkozó Útmutató alapján (2. változat, 2009. szeptember) határozták meg a 0 eseményhez tartozó 95%-os konfidenciaintervallum becsült felső korlátja alapján, az ezekben a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt egyének számát (n=3969) tekintve.

Bőrkiütés

Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt beteg 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a kontrollcsoportban kezelt betegeknél ez az arány 17% volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb mint 1%ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a terápiát. Az

erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 0,1%-os

v A

olt.

g

A y

kiütés rendszerint enyóhe-, közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés

m g

egkezdését követő első kéty héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia folytatása esetén egy hónapon bsezlül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a betegeknél, akik a terápiát kiütés jeelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának

ú r

jrakezdésekor megfelelő antihisztaminkok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

é

A s

z efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozotzt az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI sztályba tartozó, más retrovírus-elleni készítménymek szedését. A nevirapinről efavirenz terápiára történő átállást követően a kiújuló bőrkiütések jelentetét aránya – melyet főként a szakirodalomban publikált retrospektív kohorsz adatok támasztanak alá - 1n3-18% volt, mely hasonlít a klinikai

v y

izsgálatokban efavirenzzel kezelt betegeknél megfigyelt arán yhoz. (Lásd 4.4 pont.)

P r

szichiátriai tünetek g

a

E lo

favirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai jellegű mellékhatásmokról számoltak be. A kontrollos vizsgálatokban a specifikus súlyos pszichiátriai események előfordulábsi gyakoriságai a következők voltak: a

h

Efavirenz kezelési séma Kontroll kezelési séma o

( z

n=1008) (n=635) a

- t

súlyos depresszió 1,6% 0,6% a

- l

öngyilkossági gondolatok 0,6% 0,3% i

- e

nem halálos kimenetelű 0,4% 0% n öngyilkossági kísérletek g

- e

agresszív viselkedés 0,4% 0,3% d -paranoid reakciók 0,4% 0,3% é

- ly

mániás reakciók 0,1% 0% e

m

Fokozott ezeknek a súlyos pszichiátriai mellékhatásoknak a kockázata azoknál a betegeknél, akiknek

k e

órelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek, ezeknél a betegeknél az előfordulási gyakoriság g 0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok) terjed. A sz forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és ű

k n

atatóniát is jelentettek. t

Idegrendszeri tünetek

Kontrollos klinikai vizsgálatokban gyakran, de nem kizárólagosan az alábbi mellékhatásokat észlelték: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrációzavar, szokatlan álmok. A betegek 19%-a észlelt mérsékelt - súlyos fokú idegrendszeri tüneteket (ebből súlyos tünet: 2%), míg a kontroll készítményeket kapó betegeknél ez az arány 9% volt (ebből súlyos tünet: 1%). Klinikai vizsgálatokban az efavirenzzel kezelt betegek 2%-a hagyta abba a terápiát ilyen tünetek jelentkezése miatt.

Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1-2 napjában kezdődnek, és az első 2-4 hét után általában megszűnnek. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy jellegzetes idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és a fennállás medián időtartama 3 óra volt. Az idegrendszeri tünetek gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenzt étkezéssel együtt veszik be, ami feltételezhetően az efavirenz megnövekedett plazmaszintjének tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja ezeknek a tüneteknek a tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint az olyan betegeknél, akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a napi adag több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel.

A hosszú távú adatok elemzése azt mutatta, hogy a 24 hetes kezelést követően az újonnan fellépő degrendszeri tüne tek incidenciája az efavirenzzel kezelt betegeknél általában hasonló volt a kontroll aron megfigyelthez. y

M g

ájelégtelenség y

sz

A forgalomba hozatalt követően kaepott, májelégtelenségre vonatkozó jelentések közül néhány hirtelen

f r

ellépő, fulmináns lefolyású megbetegekdésről számolt be, mely egyes esetekben transzplantációhoz vagy halálhoz vezetett, és olyan esetek is éidetartoznak, ahol a betegeknél előzőleg sem májbetegség, em egyéb azonosítható kockázati tényező nemz állt fenn.

m

Immunreaktivációs szindróma é

n

S y

úlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretroviális terápia (CART)

m f

egkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőozésekkel szemben gyulladásos reakció

l r

éphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimun hepgatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül váltoazó, és ezek az események a

k lo

ezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). m

O b

steonecrosis a

h

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú beotegek, az lőrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiábaan

( t

CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). a

L e

aboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható rendellenességek n

g

M e

ájenzimek: A GOT (AST) és a GPT (ALT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét d meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő (5- é

8 ly

% a 006 jelzésű vizsgálatban, hosszú távú kezelést követően). Hasonló emelkedés volt megfigyelhető e a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél is (5% a hosszú távú kezelést követően). A GGT a

f m

iziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg

e e

favirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a kontroll kezelési sémákkal kezelt betegek 1,5-2%-ánál g volt megfigyelhető (hosszú távú kezelést követően az efavirenzzel kezelt betegek 7%-ánál és a sz kontroll készítményekkel kezelt betegek 3%-ánál). A GGT-aktivitásnak az efavirenzzel kezelt ű

b n

etegeknél észlelt izolált növekedése enzimindukciót tükrözhet. A hosszú távú vizsgálat (006) során t mindkét kezelési csoportban a betegek 1%-a kiesett a vizsgálatból máj- vagy epebetegség miatt.

Amiláz: a klinikai vizsgálat során az 1008 betegből álló alcsoportban a normál tartomány felső határértékének 1,5-szeresénél nagyobb, tünetmentes szérum amilázszint emelkedést figyeltek meg az efavirenzzel kezelt betegek 10%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 6%-ánál. A szérum amilázszint tünetmentes emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők:

A gyermekek esetében előforduló mellékhatások általában a felnőttekéhez hasonlóak voltak. Gyermekek esetében gyakrabban figyeltek meg kiütéseket (efavirenzzel kezelt 182 gyermekből 59-nél (32%)), melyek több esetben öltöttek súlyos formát (a 182 gyermek közül 6-nál súlyos kiütéseket figyeltek meg (3,3%)). Gyermekeknél az efavirenz-kezelés megkezdése előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést.

Egyéb különleges betegcsoportok

A

g

Májenzimek a hepatityis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél: a 006 jelzésű vizsgálat során kapott hosszú távú adatoók alapján az efavirenzt tartalmazó kezelési sémákkal (a kezelés medián

i g

dőtartama 68 hét) kezelt betyegek közül 137-en, illetve a kontroll készítményekkel (medián időtartam 56 hét) kezelt betegek közül 84s-ezn mutattak szeropozitivitást a hepatitis B- (felületi antigén pozitív) és/vagy C- (hepatitis C-ellenanyag epozitív) szűrés során. A 006 jelzésű vizsgálatban az egyidejű

f r

ertőzésekben szenvedőknél az efavirenkz-csoportba tartozó betegek 13%-ánál, illetve a kontrollcsoportba tartozók 7%-ánál figyeltek megé a normálértékek felső határának ötszörösét meghaladó

G s

OT-emelkedést, valamint külön-külön, a betzegek 20%-ánál, illetve 7%-ánál figyeltek meg a

n ít

ormálérték felső határának ötszörösét meghaladó mGPT-emelkedést. Az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenzzel kezelt betegek 3%-ánál éés a kontrollcsoportba tartozó betegek 2%-ánál hagyták abba a vizsgálatot májbetegség miatt (lásd 4.4 ponnt).

y

f

Feltételezett mellékhatások bejelentése o

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhaatások bejelentése, mert ez

f lo

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosamn figyelemmel lehessen kísérni. b Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatáasokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. h

o

.9 Túladagolás a

E l

gyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az i

i e

degrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izom- n összehúzódásokat tapasztalt. g

e

d

Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg é

é ly

letfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges e alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz úladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből. g

sz

5 n

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK t

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakokezelési csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlók. ATC kód: J05AG03

Hatásmechanizmus

Az efavirenz a HIV-1 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t, illetve a HIV-2 sejtes DNS-polimerázait (α, β, γ vagy δ).

Szív-elektrofiziológia

Az efavirenz QTc-intervallum megnyúlásra gyakorolt hatását egy nyílt, pozitív- és placebokontrollos, fix egyszeres szekvenciájú, 3 periódusú, 3 kezelésből álló, keresztezett elrendezésű, QT-vizsgálatban értékelték 58, CYP2B6 polimorfizmust mutató, egészséges önkéntes bevonásával Az efavirenz átlagos Cmax-értéke CYP2B6 *6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi adagot követően 2,25-szorosa volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú alanyoknál megfigyelt átlagos Cmax-értéknek. Az efavirenz koncentráció és a QTc-intervallum megnyúlása között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció és a QTc közötti összefüggés alapján, az átlagos

QTc-intervallum megnyúlás és annak 90%-os felső határérték konfidencia intervalluma 8,7 ms és

1 A

1,3 ms a CYP2B 6*6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi adagot övetően (lásd 4.5 poynt).

V g

írus elleni aktivitás y

sz

A vad típusú vagy zidovudin-reziszetens laboratóriumi és klinikai izolátumok in vitro 90 – 95%-os átlásához szükséges szabad efavirenz-kkoncentráció lymphoblastoid sejtvonalakon, a perifériás vér mononukleáris sejtjein (PBMC) és a makréophag/monocyta tenyészetekben 0,46 és 6,8 nM között áltozott. z

m

Rezisztencia é

n

A y

z efavirenznek az RT 48-as, 108-as, 179-es, 181-es vagy 23 6-os pozícióiban, illetve a proteázban minosav-szubsztitúciókkal rendelkező vírus-variánsokkal szemoben sejttenyészetben mutatott

h r

atékonysága hasonló volt a vad típusú vírustörzsekkel szemben meggfigyelt hatékonysághoz. A sejttenyészetben az efavirenzzel szembeni legnagyobb rezisztenciát ereadményező egyedi zubsztitúciók a 100-as pozícióban bekövetkezett, leucinról izoleucinra történmő változás (L100I, 17 - 22-szeres rezisztencia), valamint a 103-as pozícióban bekövetkezett, lizinrőlb aszparaginra történő változás (K103N, 18 - 33-szoros rezisztencia). A fogékonyság több mint 100-szoroas csökkenését figyelték meg azon HIV-variánsok esetében, amelyek az RT-n bekövetkezett más am inhosavszubsztitúciók mellett a K103N-t is mutatták. o

A t

K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció az azokból a betegekből származó a írusizolátumok esetén, akiknél az indinavirrel vagy zidovudinnal + lamivudinnal kombinált efavireniz

k e

linikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű fokozódását tapasztalták. Ez a mutáció az n efavirenzzel kezelt és virológiai hatástalanságot mutató betegek 90%-ában volt megfigyelhető. A RT g

9 e

8-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett d szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel é ombináltan. A RT aminosav-szubsztitúcióinak az efavirenz-rezisztenciával összefüggő eloszlása e független volt az efavirenzzel kombináltan alkalmazott más vírus elleni gyógyszerektől.

m

K e

eresztrezisztencia g

sz

Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja ű zt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyság-csökkenést eredményez mindhárom NNRTI- t vel szemben. A három megvizsgált delavirdin-rezisztens klinikai izolátum közül kettő keresztrezisztenciát mutatott az efavirenzre, és tartalmazta a K103N-szubsztitúciót. Egy harmadik izolátum, amely a RT 236-os pozíciójában hordozott szubsztitúciót, nem mutatott keresztrezisztenciát az efavirenzzel szemben.

Az efavirenz klinikai vizsgálataiba bevont és a kezelés sikertelenségét (a vírusterheltség ismételt fokozódását) mutató betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből (PMBC) nyert vírusizolátumokat megvizsgálták az NNRTI-kkel szembeni fogékonyság szempontjából. A korábban efavirenz-rezisztensként jellemzett tizenhárom izolátum a nevirapinra és a delavirdinre is rezisztensnek bizonyult. Ezen NNRT-rezisztens izolátumok közül ötről megállapították, hogy bennük K103N szubsztitúció, vagy egy valin-izoleucin szubsztitúció van jelen az RT 108-as pozíciójában (V108I). Az efavirenz-kezelés sikertelensége esetén nyert vírusizolátumok közül három izolátum sejttenyészetben érzékeny maradt az efavirenzre, és érzékeny volt a nevirapinre és a delavirdinre is.

Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége – a célenzimek különbözősége miatt – csekély. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége a célon található eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt szintén csekély.

Klinikai hatásosság

A

g

Az efavirenzt nem tanyulmányozták előrehaladott HIV-betegségben szenvedő (nevezetesen 3 < 50 sejt/mm CD4-számómal rendelkező) betegek, illetve proteázgátló- vagy NNRTI-kezelésben

r g

észesült betegek bevonásávayl végzett ellenőrzött vizsgálatokban. A didanozint vagy zalcitabint tartalmazó kombinációkkal végszeztt ellenőrzött vizsgálatokból korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. e

NRTI-kkel és/vagy proteázgátlókkal komébinációban adott efavirenzzel végzett, körülbelül egy éves

i s

dőtartamú, két kontrollos klinikai vizsgálat (0z06 és ACTG 364) a vírusterheltségnek a vizsgálat ennyiségi kimutathatósági határa alá történő csökmkenését, valamint a CD4-lymphocyták számának növekedését mutattak a korábban retrovírus-elleni teráépiában nem részesült és az NRTI-kkel korábban már kezelt HIV-fertőzött betegeknél. A 020 jelű vizsgálant hasonló aktivitást mutatott korábban NRTIkel már kezelt betegeknél egy 24 hetes időszak során. E vizs gálatokban az efavirenz adagja 600 mg

v f

olt naponta egyszer; az indinavir dózisa 8 óránként 1000 mg voolt, ha azt az efavirenzzel kombináltan

a r

lkalmazták, és 8 óránként 800 mg volt az efavirenz nélküli alkalmazgás esetén. A nelfinavir adagja 750 mg volt naponta háromszor. E vizsgálatok mindegyikében az NRTaI-k 12 óránként adandó zokásos dózisait alkalmazták. m

006 jelű vizsgálat, ami egy nyílt, randomizált vizsgálat volt, az efavirenz +zidovuadin +lamivudin vagy az efavirenz + indinavir kezeléseket hasonlította össze az indinavir + zidovudin +h lamivudin kezelésekkel 1266 olyan betegnél, akik a vizsgálat kezdete előtt nem kaptak efavirenzt, laomivudint,

3 z

NNRTI- és proteázgátlókat. A kiindulási átlagos CD4-sejtszám 341 sejt/mm , a kiinduláskor maért

á t

tlagos HIV-RNS szint 60250 kópia/ml volt. A 006 jelű vizsgálatban legalább 48 héten át részt veavő,

6 l

14 betegből álló alcsoportra vonatkozó hatékonysági eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A i

k e

ezelési válaszadási arányok elemzése során (a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek n vették (NC = F)), azokat a betegeket, akik bármely okból korábban hagyták abba a vizsgálatot, vagy g

a e

kiknél hiányzott egy HIV-RNS mérési eredmény, melyet a vizsgálati módszer mennyiségi kimutatási d határa feletti mérési eredmény előzött meg vagy követett, olyan betegeknek tekintették, akiknek a é

h ly

iányzó vizsgálati időpontokban 50 feletti vagy 400 kópia/ml feletti HIV-RNS értékeik voltak. e

m

3. táblázat: A 006 jelzésű vizsgálatban kapott hatékonysági eredmények

e

a g

A kezelésre reagálók aránya (NC = F ) A kiindulási CD4- sz A plazma HIV-RNS-tartalma sejtszámhoz ű

v n

iszonyított átlagos t változás 3 c < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml sejt/mm (S.E.M.) b b (95%-osCI ) (95%-osCI ) Kezelési n 48 hét 48 hét 48 hét d sémák EFV + 202 67% 62% 187 ZDV+ 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8) EFV + IDV 206 54% 48% 177 (47%, 61%) (41%, 55%) (11,3) IDV + 206 45% 40% 153 ZDV+ 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3) a NC = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés b C.I., konfidencia-intervallum c S.E.M., középérték szórása. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

A 006 jelzésű vizsgálat (melynek folyamán 160 beteg kapott EFV +IDV-kezelést, 196 beteg EFV + ZDV + 3TC-kezelést és 127 beteg IDV + ZDV + 3TC-kezelést) 168 hetes adatai a válasz tartósságára utalnak a 400 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel és az 50 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel rendelkező betegek arányában kifejezve, illetve a kiindulási CD4-sejtszámhoz képest mért átlagos változás mértékében kifejezve.

A A

z ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredményeket a 4. táblázat

t g

artalmazza. Az ACTGy 364 jelzésű vizsgálatba 196 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést kaptak, viszont nem kaptak protóeázgátlókat vagy NNRTI-ket. A 020 jelzésű vizsgálatba 327 beteget vontak

b g

e, akik NRTI-kezelést kaptayk, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. Az orvosok a vizsgálat kezdetekor megváltozstazthatták az NRTI kezelési sémát. A kezelési válaszok aránya azoknál volt a legmagasabb, akiknél NRTI-eket váltottak.

4. táblázat: Az ACTG 364 és a 020 jelzéésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredmények

sz

A ít ** kezelésre reagmálók aránya (NC = F ) A kiindulási CD4- A plazma HIV-RNSé-tartalma sejtszámhoz n viszonyított átlagos

y v

áltozás A c fo d vizsgálat száma/ n % (95%-os CI. ) % (95%-os CI.) sejt/mm (S.E.M. ) b r 3 kezelési sémák g

A a

CTG 364 jelzésű < 500 kópia/ml < 50 kópia/ml l

v o

izsgálat m 48hét b EFV+NFV+NRTI-k 65 70 (59, 82) ­­­ ­­­ 107a (17,9)

E

FV+NRTI-k 65 58 (46, 70) ­­­ ­­­ 114 h (21,0)

N o

FV+NRTI-k 66 30 (19, 42) ­­­ ­­­ 94 (z13,6)

a

0 ta

20 jelzésű vizsgálat < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml l 24hét i

E e

FV+IDV+NRTI-k 157 60 (52, 68) 49 (41,58) 104 (9,1) n IDV+NRTI-k 170 51 (43, 59) 38 (30,45) 77 (9,9) g

e

a d

N é b C = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés. l EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozid reverz transzkriptáz gátló; NFV, y nelfinavir. e

c

d C.I., konfidencia-intervallum. m S.E.M., középérték szórása. e ---, nem végezték el g

sz

Gyermekek és serdülők ű

n

Az AI266922-es jelzésű, nyílt vizsgálat a didanozinnal és emtricitabinnal kombinált SUSTIVA farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nem kezelt, illetve az ilyen szerekkel már kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Harminchét 3 hónapos-6 éves beteget kezeltek SUSTIVA-val (a medián életkor 0,7 év volt). A kiindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 5,88 log10 3 kópia/ml, a CD4+ sejtszám medián értéke 1144 sejt/mm , illetve a medián CD4+ százalékos arány 25% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 132 hét volt; a betegek 27%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT elemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, illetve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket mutató betegek összesített aránya 57% (21/37), illetve 46% (17/37) volt. A CD4+ szám 3 növekedésének medián értéke a 48. héten a kiinduláshoz képest 215 sejt/mm , a CD4+ százalékaránynövekedésének medián értéke pedig 6% volt.

A PACTG 1021-es, nyílt vizsgálat a didanozinnal és emtricitabinnal kombinált SUSTIVA farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Negyvenhárom 3 hónapos-21 éves beteget kezeltek SUSTIVA-val (a medián életkor 9,6 év volt). A kiindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 4,8 log10 kópia/ml, a CD4+ sejtszám 3 medián értéke 367 sejt/mm , illetve a medián CD4+ százalékos arány 18% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 181 hét volt; a betegek 16%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT elemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, illetve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket felmutató betegek összesített aránya 77% (33/43), illetve 70% (30/43) volt. A CD4+ szám növekedésének

3 medián értéke a 48. kezelési héten a kiinduláshoz képest 238 sejt/mm , a CD4+ százalékarány-

n A

övekedésének m edián értéke pedig 13% volt.

g

A y

PACTG 382-es, nyíltó vizsgálat a nelfinavirrel és egy NRTI-vel kombinált SUSTIVA

f g

armakokinetikáját, biztonságyosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nems kzezelt, illetve NRTI-vel már kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Százkét 3 hónapos-16 évees beteget kezeltek SUSTIVA-val (a medián életkor 5,7 év volt). A

k r

iindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 4,57 log10 kópia/ml, a CD4+ s 3 é ejtszám medián értéke 755 sejt/mm , illetves a medián CD4+ százalékos arány 30% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 118 hét volt; a betezgek 25%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT

e ít

lemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, ilmletve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket felmutató betegek összesített aránya 57% (58/102), illetve 43% (é44/102) volt. A CD4+ szám növekedésének 3 medián értéke a 48. kezelési héten a kiinduláshoz képest n128 sejt/mm , a CD4+ százalék-arány

n y

övekedésének medián értéke pedig 5%-os volt.

5 r

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

a

elszívódás m

z efavirenz plazmaszintjei a fertőzésmentes önkénteseknek szájon át adott egyetlen, 100 mg-tól 1600 mg-ig terjedő dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt (1,6 – 9, 1 μM). A C és h max az AUC-értékek az 1600 mg-os adagig dózisfüggő módon nőttek. E növekedés nem volt olineáris, ami zt jelezte, hogy magasabb dózisok esetén csökken a felszívódás. A plazmabeli csúcskoncentraációk

e t

léréséhez szükséges idő (3 – 5 óra) a többszöri beadást követően nem változott, és a a

p l

lazmakoncentrációk állandó szintje 6 – 7 nap alatt alakult ki. i

e

n

HIV-fertőzött betegeknél egyensúlyi (állandósult) állapotban az átlagos Cmax, az átlagos Cmin és az g

á e

tlagos AUC a 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os napi dózissal lineáris volt. A naponta egyszer d 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegeknél egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 12,9 ± 3,7 mM (29%) é

 ly

átlag ± S.D. (% C.V.), a Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57%), az AUC pedig 184 ± 73 mM·h (40%) volt. e

m

A táplálék hatása e

g

Nem fertőzött önkéntesekben egyszeri 600 mg-os dózisú efavirenz kemény kapszula biológiai sz hasznosíthatósága zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor 22%-kal, a szokásos ű

ö n

sszetételű táplálékkal együtt történő bevételekor pedig 17%-kal nőtt a koplaláskor bevett 600 mg-os t dózis biológiai hasznosíthatóságához képest (lásd 4.4 pont).

A kemény kapszula közvetítő élelmiszerrel összekevert tartalmának biológiai hasznosíthatósága

Egészséges felnőtt alanyoknál a három 200 mg-os kemény kapszula tartalmának és 2 kiskanál meghatározott közvetítő élelmiszernek (almakompót, szőlőzselé, joghurt vagy anyatej-helyettesítő tápszer) a keverékeként beadott efavirenz AUC-értéke teljesíti a bioekvivalenciai kritériumokat az éhgyomorra beadott teljes kapszula AUC-értéke szempontjából.

Megoszlás

Az efavirenz erősen (mintegy 99,5 – 99,75%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz. A legalább egy hónapon át naponta egyszer 200 – 600 mg efavirenzt kapó HIV-1 fertőzött betegeknél (n = 9) a cerebrospinalis folyadékban mérhető koncentrációk a megfelelő plazmakoncentrációk 0,26 – 1,19%-a között változtak (átlag: 0,69%). Ez az arány mintegy háromszor nagyobb, mint az efavirenz fehérjéhez nem kötött (szabad) frakciójának plazmakoncentrációja.

Biotranszformáció

Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a citokróm P450 rendszer metabolizálja

hidroxilezett metabolitokká, majd később ezek a hidroxilezett metabolitok glükuronidokká alakulnak.

E A

metabolitok jór észt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei

s g

zerint a CYP3A4 és ya CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izoenzimek, és hogy az efavirenz gátoljóa a 2C9, 2C19 és 3A4 P450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz

n g

em gátolta a CYP2E1-et, myíg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magassabzb koncentrációkban gátolta.

e

A r

z efavirenz plazma-expozíció nagyobkb mértékű lehet azokban a betegeknél, akik a CYP2B6 izoenzim homozigóta G516T genetikai vaériánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai

i s

smeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kzapcsolatos mellékhatások gyakoriságának és

s ít

úlyosságának lehetséges növekedése nem zárhatóm ki.

é

Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-etn valamint a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja

s y

aját metabolizmusát, mely néhány betegnél klinikailag relevá ns lehet. Fertőzésmentes önkéntesekben 10 napon át naponta több dózisban adott 200 – 400 mg efavirenoz az előre jelzettnél (22 – 42%-kal)

k r

isebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt mgutatott az egyszeri dózis alkalmazásával összehasonlítva (lásd alább). Az efavirenzről azt is kimautatták, hogy az UGT1A1

i lo

nduktora. A raltegravir (egy UGT1A1-szubsztrát) expozíció csökken efaviremnz jelenlétében (lásd 4.5 pont, 2. táblázat). b Noha az in vitro adatok azt sugallják, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-et és a CaYP2C19-et, efavirenzzel történt in vivo együttes alkalmazás során ezen enzimek szubsztrátjaival m ihnd emelkedett, mind csökkent expozíciót mutató, egymásnak ellentmondó jelentések születtek. Az együtotes lkalmazás véghatása nem egyértelmű. a

K l

iürülés i

e

n

Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után g legalább 52 óra, több dózis után 40 - 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-adag mintegy d 14 - 34%-a volt a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz é

f ly

ormájában. e

m

Májkárosodás

e

g

Egy egyetlen dózissal végzett vizsgálatban az efavirenz felezési ideje megkétszereződött a súlyos sz májműködési zavarban (Child Pugh C stádium) szenvedő egyetlen vizsgált betegnél, ami a sokkal ű

n n

agyobb mértékű akkumuláció lehetőségére utal. Egy többszöri adagolással végzett vizsgálatban az t enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child Pugh A stádium) az efavirenz farmakokinetikája a kontroll-csoporthoz viszonyítva nem mutatott jelentős eltérést. Nem állt rendelkezésre elegendő adat annak meghatározására, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C stádium) hatással van-e az efavirenz farmakokinetikájára.

Nem, rassz, idős kor

Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők, valamint az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Idős betegeknél még nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Gyermekek:

Az efavirenz dinamikus egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikai paramétereit a gyermekgyógyászati betegek esetében egy populációs farmakokinetikai modell segítségével becsülték meg, melyet az 5. táblázat foglal össze testsúlytartományok szerint, illetve az ezeknek megfelelő ajánlott adagoknak megfelelően.

5. táblázat: Az efavirenz (kapszula/szétnyitott kapszula) várható farmakokinetikai jellemzői a

dA

inam ikus egyensúlyi állapotban, a HIV-fertőzött gyermekgyógyászati betegek

örében y

T g

esttömeg Aydag Átlagos AUC(0-24) Átlagos Cmax Átlagos Cmin sz µM·óra µg/ml µg/ml 3,5-5kg 100mge 220,52 5,81 2,43

5 r

-7,5kg 150mg k 262,62 7,07 2,71

7 é

,5-10kg 200mg s 284,28 7,75 2,87 10-15kg 200mg zí238,14 6,54 2,32

1 t

5-20kg 250mg 23m3,98 6,47 2,3 20-25kg 300mg 257,56é 7,04 2,55

2 n

5-32,5kg 350mg 262,37 y 7,12 2,68 32,5-40kg 400mg 259,79 f 6,96 2,69

> o

40kg 600mg 254,78 r 6,57 2,82

g

a

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatokeredményei lo

m

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban az efavirenz nem mutatott mutagébn vagy clastogen

h a

atást.

o

Az efavirenz patkányokban magzatfelszívódást váltott ki. Az emberekben megfigyelthez hazsonló

e a

favirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban

2 a

0 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiánly,

e i

gyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség e (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék (farkastorok) volt megfigyelhető. n

A g

z efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket e megfigyelni. d

é

Epeút-hyperplasia volt kimutatható olyan Cynomolgus majmokban, melyek az efavirenzt 1 éven e

k

eresztül vagy tovább kapták olyan dózisban, amely mintegy kétszer akkora átlagos AUC-értékeket m eredményezett, mint a javasolt dózissal kezelt emberekben megfigyelhető értékek. Az epeút- e hyperplasia az adagolás abbahagyását követően visszafejlődött. Patkányokban epeút-fibrosist is g

m s

egfigyeltek. Néhány majomnál átmeneti görcsöket figyeltek meg az efavirenz egy éven keresztül z

v ű

agy annál tovább olyan adagban történő adása során, mely 4 - 13-szor akkora AUC-értéket n eredményezett, mint a javasolt dózisban kezelt emberekben megfigyelt érték (lásd 4.4 és 4.8 pont). t

Karcinogenitási vizsgálatok során nőstény egerekben a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését észlelték, ez hím egerek esetében nem volt megfigyelhető. A tumorképződés mechanizmusa és annak potenciális humán vonatkozásai nem ismeretesek.

Hím egerekben, valamint hím vagy nőstény patkányokban efavirenz adása során nem tapasztalták semmilyen tumor előfordulási gyakoriságának emelkedését. Bár a karcinogenitási potenciál emberek esetében nem ismert, a fenti adatok alapján az efavirenz klinikai haszna felülmúlja az esetlegesen fennálló karcinogenitási kockázatot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

SUSTIVA 50 mg kemény kapszula Kapszulamag: nátrium-lauril-szulfát, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, karboximetilkeményítő-nátrium.

Kapszulahéj: zselatin, nátrium-lauril-szulfát, sárga vas-oxid (E172), titán-dioxid (E171), szilíciumdioxid (E551).

J A

elölőfesték: kárm insav (E120), indigókármin (E132), titán-dioxid (E171).

g

S y

USTIVA 100 mg kemóény kapszula

K g

apszulamag: nátrium-laurily-szulfát, laktóz-monohidrát, magnézium-sztearát, karboximetilkeményítő-nátrium. sz

e

K r

apszulahéj: zselatin, nátrium-lauril-szkulfát, titán-dioxid (E171), szilícium-dioxid (E551).

é

J s

elölőfesték: kárminsav (E120), indigókárminz (E132), titán-dioxid (E171).

m

SUSTIVA 200 mg kemény kapszula é Kapszulamag: nátrium-lauril-szulfát, laktóz-monohidrát,n magnézium-sztearát, karboximetileményítő-nátrium.

K r

apszulahéj: zselatin, nátrium-lauril-szulfát, sárga vas-oxid (E172), gszilícium-dioxid (E551).

a

J lo

elölőfesték: kárminsav (E120), indigókármin (E132), titán-dioxid (E171). m

6 b

.2 Inkompatibilitások a

h

Nem értelmezhető. o

6 t

.3 Felhasználhatósági időtartam a

S e

USTIVA 50 mg kemény kapszula n SUSTIVA 100 mg kemény kapszula g

3 e

év. d

é

S ly

USTIVA 200 mg kemény kapszula e Tartályban: 3 év. Buborékfóliában: 2 év.

e

g

6.4 Különleges tárolási előírások sz

E n

z a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. t

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

SUSTIVA 50 mg kemény kapszula Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE-tartály. Minden dobozban egy darab, 30 kemény kapszulát tartalmazó tartály van.

SUSTIVA 100 mg kemény kapszula Gyermekbiztonsági-záras polipropilén tetővel ellátott HDPE-palackok. Minden dobozban egy darab, 30 kemény kapszulát tartalmazó palack van.

SUSTIVA 200 mg kemény kapszula Gyermekbiztonsági-záras polipropilén tetővel ellátott HDPE- tartály. Minden dobozban egy darab, 90 kemény kapszulát tartály palack van. 42 × 1 kemény kapszulát tartalmazó adagonként perforált alumínium/PVC buborékfólia. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

ezelésével kapcsolatos információk

g

A y

megsemmisítésre vonóatkozóan nincsenek különleges előírások.

g

y

Alkalmazása gyermekeknél sz

e

A r

legalább 3 hónapos és legalább 3,5 kkg testtömegű betegeknél, akik nem tudják lenyelni a kapszulákat, a kapszula tartalma kis mennéyiségű (1-2 teáskanálnyi) étellel is beadható, a kapszulazétnyitási módszert alkalmazva. A betegeket zés a gondozókat meg kell tanítani arra, hogy a

k ít

apszulatartalom kiömlésének vagy a levegőbe törmténő szétszóródásának elkerülése érdekében óvatosan nyissák ki a kapszulát. Javasolt, hogy a kapszéulát a kapszula feji végével felfelé tartsák, majd a kapszula fejet húzzák le a kapszula testéről, és a kapszunla tartalmát egy kis tartályban keverjék össze

a y

z étellel. A keveréket amilyen hamar csak lehet, de legkésőb b 30 perccel az összekeverés után be kell dni. Az efavirenz-élelmiszer keverék beadása után egy újabb, kois mennyiségű (megközelítőleg

2 r

teáskanálnyi) ételt kell tenni az üres keverőtartályba, a gyógyszer mgaradékának feloldása érdekében össze kell keverni, és be kell adni a betegnek. Az efavirenz beadása utáan 2 órán át nem szabad további

é lo

telt fogyasztani. m

b

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA h

o

B z

ristol-Myers Squibb Pharma EEIG a

P t

laza 254 a

B l

lanchardstown Corporate Park 2 i

D e

ublin 15 n D15 T867 g

Í e

rország d

é

8 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

m

E e

U/1/99/110/001-004 g

sz

9 n

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ t

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 28. A forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2014. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (Uhttp://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

SUSTIVA 600 mg filymtabletta

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

6 r

00 mg efavirenzt tartalmaz filmtablettkánként.

é

I s

smert hatású segédanyag z

2 ít

49,6 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmmaz filmtablettánként.

é

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

y

f

o

3 r

. GYÓGYSZERFORMA g

a

ilmtabletta. m

S b

ötét sárga, hosszúkás alakú, mindkét oldalán „SUSTIVA” jelzéssel ellátva. a

h

o

. KLINIKAI JELLEMZŐK a

4 l

.1 Kezelési javallatok i

e

n

A SUSTIVA az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és g

3 e

hónapos vagy annál idősebb, illetve legalább 3,5 kg testtömegű gyermekek vírus elleni kombinációs d kezelésére javallt. é

A e

SUSTIVA-t nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV-betegségben

3 m

szenvedőknél, nevezetesen a < 50 sejt/mm -es CD4-számmal rendelkező betegeknél, vagy olyanokon,

a e

kiknél a proteázgátlót tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az g efavirenz proteázgátlókkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem áll sz rendelkezésre elégséges adat arra vonatkozóan, hogy a SUSTIVA-t tartalmazó kezelési kombinációk ű

s n

ikertelensége után a proteázgátlókra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú. t

A klinikai és farmakodinámiás tudnivalók összefoglalását lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és az alkalmazás módja

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az efivarenzt más retrovírus elleni gyógyszerekkel kombináltan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Az idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont).

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

40 kg-osnál nagyobb testtömegű felnőttek és serdülők

Anukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlókkal (NRTI-k) és proteázgátlókkal vagy anélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott efivarenz javasolt adagja 600 mg szájon át, naponta egyszer.

Az efavirenz filmtabletták nem alkalmasak a 40 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek kezelésére. Ezen

b A

etegek részére az efivarenz kemény kapszulák állnak rendelkezésre.

g

D y

ózismódosítás ó

g

y

Ha az efivarenzt vorikonazollals ezgyütt adják, akkor a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efivareenz dózisát 50%-kal, azaz napi egyszer 300 mg-ra kell csökkenteni.

A r

mikor a vorikonazol-kezelés befejezőkdött, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.5 pont). é

sz

H ít

a az efivarenzt rifampicinnel adják együtt 50 kg vmagy annál nagyobb testtömegű betegeknek, az efivarenz dózisának napi 800 mg-ra történő emelése méérlegelhető (lásd 4.5 pont).

K y

ülönleges populációk

V r

esekárosodás g

a

z efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nmem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formábban a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatásának minimáliasnak kell lennie (lásd 4.4 pont). h

o

M z

ájkárosodás a

z enyhe májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz-dózissal i

k e

ezelhetők. Az ilyen betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dózisfüggő mellékhatásokat, elsősorban n az idegrendszeri tüneteket (lásd 4.3 és 4.4 pont). g

e

d

Gyermekek és serdülők é

A e

z efavirenz biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb vagy 3,5 kg-nál kisebb esttömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

e

g

Az alkalmazás módja sz

A n

jánlott az efivarenz üres gyomorra való bevétele. Megfigyelték az efavirenz-koncentráció t növekedését étkezés közben történő bevételt követően, ami a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (Child Pugh C osztály) (lásd 5.2 pont).

Együttes alkalmazás a terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin) mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazás elbasvirral és grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációja jelentős csökkenésének lehetősége miatt (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményeket, mivel

f A

ennáll annak a ko ckázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai

h g

atékonysága (lásd 4.y5 pont). Azok a betegek, akiknekó:

- g

családi anamnézisébeny hirtelen halál vagy elektrokardiogrammal kimutatható kongenitális QTc-intervallum megnyúslázs vagy bármely egyéb, ismerten QTc-intervallum megnyúlást okozó klinikai állapot szerepel. e

- r

anamnézisében tünetekkel járó szkívritmuszavarok szerepelnek vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvednek vagy césökkent balkamrai ejekciós frakcióval társult pangásos zívelégtelenségben szenvednek. z

- ít

súlyos elektrolit-egyensúly zavara van, pl.: hmypokalaemia vagy hypomagnesaemia.

é

Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelnyek ismerten QTc-intervallum megnyúlást

o y

koznak (proaritmiás szerek).

E f

zek közé tartoznak: o

- r

az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, g

• neuroleptikumok, antidepresszáns szerek, a

- lo

bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhámny szert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek, b

• bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), a
• ciszaprid, h
• flekainid, o

- z

bizonyos malária elleni szerek, a

- t

metadon. a

4 e

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések n

g

A e

z efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem d adható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való é

a ly

lkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban e alkalmazandó új retrovírus-elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a víruskeresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont).

e

g

Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása az efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt sz tartalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például ű

r n

ifampicinnel együtt alkalmazva). t

Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása szofoszbuvirral/velpataszvirral (lásd 4.5 pont). Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása velpataszvirral/szofoszbuvirral/voxilaprevirrel (lásd 4.5 pont).

Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás csökkenését eredményezheti. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont).

A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Gyógyszereknek az efavirenzzel-val való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását.

Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus-elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus-elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus-elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovíruselleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus szelektálódásának fokozott lehetőségével jár.

Bőrkiütés

A

g

Az efavirenzzel folytaytott klinikai vizsgálatokban enyhe-, közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a teráópia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy ortikoszteroidok adása javítyhatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevseszebb mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződésesel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens–

J r

ohnson-szindróma előfordulási gyakorkisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azoknál a béetegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással,

n s

yálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együztt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés

f ít

elfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásánakm elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus-elleni készítményekkel való kezelés megszaékítását is (lásd 4.8 pont).

n

A y

z efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan beteg eknél, akik megszakították az NNRTI

o f

sztályba tartozó, más retrovírus-elleni készítmények szedését (loásd 4.8 pont). Az efavirenz nem

j r

avasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszélyes bőrreakciógjuk (pl.: Stevens–Johnsonszindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek. a

P m

szichiátriai tünetek b

a

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak bhe. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszicohiátriai ellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyaos

d t

epresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkossaágot,

t l

éveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívnii

a e

rra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy n öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a g

l e

ehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, d hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont). é

I e

degrendszeri tünetek

m

K e

linikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a g következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség sz zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1 - 2. napján ű

j n

elentkeznek és 2 - 4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy t ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan felnőtt és gyermekkorú betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó görcsgátlógyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.

Hepaticus események

A májelégtelenségről szóló, a forgalomba hozatalt követő néhány jelentés alapján olyan betegeknél fordultak elő, akiknél előzőleg nem állt fenn májbetegség vagy egyéb, azonosítható kockázati tényező (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a májenzimek ellenőrzését az olyan betegeknél, akiknél nincs meglévő hepaticus dysfunctio vagy egyéb kockázati tényező.

QTc-intervallum megnyúlása

A

g

Az efavirenz alkalmayzásánál a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A g

z efavirenz helyett alternatíyv készítmények alkalmazását kell fontolóra venni olyan gyógyszerrel való együttes alkalmazáskor, amsezly a torsade de pointes ismert kockázatával jár, illetve az olyan betegeknél való alkalmazáskor, akieknél magasabb a torsade de pointes kockázata.

A táplálék hatása é

sz

z efavirenz táplálékkal történő bevétele fokozhatmja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságéához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az efavirenz üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevéntele.

y

f

Immunreaktivációs szindróma o

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinálat antiretroviális terápia

( lo

combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vamgy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klbinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában aa CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalov írhus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a (korábban Pneumocystois carinii

n z

éven ismert) Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kella

v t

izsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór i autoimunaog

h l

epatitisa) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a i

b e

ejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal n is előfordulhatnak. g

e

d

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek é

A e

ntiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet. Ezek a

v m

áltozások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes

e e

setekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs g erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek sz rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid- ű

r n

endellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. t

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Különleges populációk

Májbetegség

Az efavirenz ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont), és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt, mivel az adatok nem elégségesek annak meghatározásához, hogy szükség van-e dózismódosításra. Az efavirenz citokróm P450 közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek efavirenzzel történő kezelésekor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a dózisfüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek

• jelentkezésének észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése

é A

rdekében laborat óriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

g

A y

z efavirenz gyógyszeróbiztonságát és hatékonyságát súlyosabb májbetegségben szenvedő betegeknél

e g

zidáig még nem igazolták. Ayz idült hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegek retrovírus elleni kombinációs kezelése mesgznöveli a súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások kialakulásának a kockázatát. A máre fennálló májelégtelenség – beleértve az idült aktív hepatitist –

e r

setén a kombinációs retrovírus elleni kkezelés során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így ezen beteégek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében,

a s

kiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodzik vagy akiknél a szérum transzamináz enzimei tartósan

a ít

normális tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás élehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell vennni a kezelés megszakítását vagy leállítását lásd 4.8 pont).

A r

májenzimek ellenőrzése is ajánlatos azon betegek esetében, akik mgájtoxicitással kapcsolatos egyéb gyógyszereket szednek. Hepatitis B avagy C kezelésére szolgáló vírus aelleni kiegészítő kezelés esetén

k lo

érjük, tanulmányozza át ezen gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásait ism.

V b

eseelégtelenség a

h

Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél még nem tanuolmányozták. beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizeleattel, így károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (laásd

4 l

.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a i

p e

opulációban szigorú biztonsági monitorozás javasolt. n

g

I e

dősek d

é

A ly

klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú idős beteg ahhoz, hogy megállapíthassák, e másképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabbak.

m

Gyermekek és serdülők g

sz

Az efavirenzt nem értékelték 3 hónaposnál fiatalabb vagy 3,5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. ű

A n

z efavirenz ezért nem adható 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek. Az efavirenz filmtabletták nem t alkalmasak a 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek körében történő alkalmazásra.

Efavirenzzel kezelt 182 gyermek közül 59-nél (32%) jelentettek kiütést, amely hat beteg esetében súlyos volt. Az efavirenz-kezelés megkezdése előtt gyermekeknél fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő profilaxist.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4 szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt a szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy táplálékkal

( A

pl.: grépfrútlé) eg yütt adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az

e g

nzimeket indukáló vyegyületek vagy gyógynövénykészítmények (pl.: ginkgo biloba-kivonatok és közönséges orbáncfű) azó efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges

o g

rbáncfűvel történő együttesy alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba-kivonatokkal történő együttes alkalmazás nems zajánlott (lásd 4.4 pont).

e

Q r

T–intervallum megnyúlást okozó gyógkyszerek

é

E s

llenjavallt az efavirenz együttes alkalmazásaz olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallum egnyúlást és torsade de pointest okozhatnak), mimnt például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptikumok és antidepresszéáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert is: makrolidokn, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú

g y

ombaellenes hatású szerek, bizonyos nem szedatív hatású an tihisztaminok (terfenadin, asztemizol),

c f

iszaprid, flekainid, bizonyos malária elleni szerek és a metadono (lásd 4.3 pont)

Gyermekek a

I m

nterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. b

a

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai h

o

z efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmaal,

t t

riazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamain,

e l

rgonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez i

v e

ezethet (lásd 4.3 pont). n

g

E e

lbasvir/grazoprevir d

é

Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel az az e elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az m elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése e okozza (lásd 4.3 pont). g

sz

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) ű

n

Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható. Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és – amennyiben lehetséges – az efavirenz szinteket. A közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal szükségessé válhat az efavirenz adagjának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont).

Egyéb interakciók Az efavirenz illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi lenti 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést “↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot “↔” jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri adagot “8 óránként” vagy “12 óránként” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90 vagy 95%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.

1. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél

A

g

Gyógyszerek terápiáys területek A gyógyszerszintekre gyakorolt Az efavirenzzel történő

szerinti felsoroláósa hatások együttes alkalmazásra

(adagok) g Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

y C

s max, és Cmin változás, a

ze konfidencia-intervallum

rmegadásával, amennyiben

k r a

é endelkezésre áll

s(mechanizmus)

F z

ERTŐZÉS ELLENI SZEREK í

H t

IV elleni gyógyszerek m

Proteáz-inhibitorok é

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): n Az efavirenz és az 400 mg naponta egyszer/100 mg AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10) atazanavir/ritonavir együttes

n f

aponta egyszer/600 mg naponta Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 - ↑ 27) o alkalmazása nem javasolt. Ha az egyszer, mind étkezés közben C : ↓ 42%* (↓ 31 - ↓ 51) r atazanavir és egy NNRTI min g bevéve) aegyüttes alkalmazására van szlükség, az efavirenzzel Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): o (400 mg naponta egyszer/200 mg AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26) kombminációban az atazanavir naponta egyszer/600 mg naponta Cm : ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26) dózisánakb 400 mg-ra és a ax a egyszer, mind étkezés közben Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 - ↑ 49) ritonavir dózisá nak 200 mg-ra bevéve) (CYP3A4-indukció). történő emelését hlehet fontolóra

v o

• Efavirenz nélkül, naponta egyszer, enni szigorú klinikai z

este szedett 300 mg monitorozás mellett. a tazanavir/100 mg ritonavirral a

ö l

sszehasonlítva. Az atazanavir Cmin- i értékének ez a csökkenése negatívan e

b n

efolyásolhatja az atazanavir g hatásosságát. e

* d

• régebbi összehasonlítás alapján é

Darunavir/ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz kombinációban ly (300 mg naponta kétszer*/100 mg AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31% darunavir/ritonavir 800/100 mg e naponta kétszer/600 mg naponta C : ↓ 15% napi egyszeri dózisával max m egyszer) (CYP3A4 indukció) szuboptimális darunavir Cmin- e Efavirenz: értéket eredményezhet. g *kisebb, mint az ajánlott dózisok, AUC : ↑21% Amennyiben az efavirenzt sz hasonló eredmények várhatóak az Cmin: ↑17% darunavirrel/ritonavirrel ű jánlott adagokkal is. Cmax: ↑ 15% kombinációban kell alkalmazni, t (CYP3A4 gátlás) a darunavir/ritonavir 600/100 mg napi kétszeri dózist előíró alkalmazási rendje követendő. Ezt a kombinációt csak óvatossággal szabad alkalmazni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort is. Foszamprenavir/ritonavir/Efaviren Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik z farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs (700 mg naponta kétszer/100 mg szükség. Lásd még a lenti, naponta kétszer/600 mg naponta ritonavirre vonatkozó sort. egyszer) Foszamprenavir/Nelfinavir/Efavir Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosításra egyik enz gyógyszer esetében sincs szükség. Foszamprenavir/Szakvinavir/Efavi Az interakciót nem vizsgálták. Nem javasolt, mivel ezáltal renz várhatóan mindkét proteázgátló expozíciója jelentősen csökken.

y C

Indinavir/Efavirenz Indiknavir: Noha a csökkent indinavir-

( é

800 mg 8 óránként/200 mg AUC: ↓ 3s1% (↓ 8 – ↓ 47) koncentráció klinikai naponta egyszer) Cmin : ↓ 40%z í jelentőségét nem állapították

Az indinavir extpmozíciók hasonló	meg, efavirenzt és indinavirt is
csökkenéseit figyeltéék meg, amikor	tartalmazó adagolási séma
1000 mg 8 óránként adontt indinavirt	kiválasztásakor mindig
napi 600 mg efavirenzzel aydtak	figyelembe kell venni a

e

gyütt (CYP3A4-indukció) fo megfigyelt farmakokinetikai Efavirenz: r kölcsönhatás mértékét.

N g

incs klinikailag jelentős a farmakokinetikai interakció. lo Indinavir/ritonavir/Efavirenz Indinavir: Indinamvirrel vagy b (800 mg naponta kétszer/100 mg AUC: ↓ 25% (↓ 16 – ↓ 32) indinavir/britonavirrel történő b naponta kétszer/600 mg naponta Cmax: ↓ 17% (↓ 6 – ↓ 26) együttadáskoar az efavirenz b d egyszer) Cmin: ↓ 50% (↓ 40 – ↓ 59) ózismódosításah nem szükséges. Efavirenz: o

N z

incs klinikailag jelentős a farmakokinetikai interakció. Lásd még a lenti, ritonavirrte a Amikor az indinavirt ritonavirral és vonatkozó sort. li

e

favirenzzel együttesen alkalmazták, e az indinavir C -értékének mértani n min g középértéke (0,33 mg/l) magasabb e volt, mint az indinavir önmagában d

t é

örténő 8 óránkénti 800 mg-os l dózisban való adagolásakor a C y min e mértani középértékre (0,15 mg/l) m vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1

v e

írussal fertőzött betegeknél (n = 6) g az indinavir és az efavirenz s farmakokinetikája általában hasonló zű volt ezen nem fertőzött önkéntesek n esetében kapott adatokhoz. t Lopinavir/ritonavir lágy kapszula A lopinavir-expozíció jelentős Efavirenzzel együtt adva meg vagy belsőleges oldat/Efavirenz csökkenése. kell fontolni a lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat adagjainak 33%-os Lopinavir/ritonavir emelését (napi kétszer tabletta/Efavirenz 4 kapszula/kb. 6,5 ml a napi kétszer 3 kapszula/5 ml helyett). Indokolt az óvatosság, mivel ez

(400/100 mg naponta	Lopinavir koncentrációk:	a dózismódosítás egyes betegek
kétszer/600mg naponta egyszer)	↓30-40%	számára elégtelen lehet. Naponta
(500/125 mg naponta	Lopinavir koncentrációk: hasonlóak	egyszer 600 mg efavirenzzel
kétszer/600 mg naponta egyszer)	az efavirenz nélkül naponta kétszer	együtt szedett lopinavir/ritonavir

szedett 400/100 mg tabletták dózisát naponta kétszer lopinavir/ritonavirhoz 500/125 mg-ra kell emelni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort.

Nelfinavir/Efavirenz	Nelfinavir:	Dózismódosításra egyik
(750 mg 8 óránként/600 mg	AUC: ↑ 20% (↑ 8 – ↑ 34)	gyógyszer esetében sincs
naponta egyszer)	Cmax: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 33)	szükség.

A kombinációt általában jól tolerálták.

y C

a

Ritonavir/Efavirenz Ritoknavir: Az efavirenzt alacsony dózisú

( é

500 mg naponta kétszer/600 mg AUC regsgel: ↑ 18% (↑ 6 – ↑ 33) ritonavirrel együtt alkalmazva, naponta egyszer) AUC este: ↔zí gondolni kell arra a lehetőségre, Cm reggel: ↑ 2t4% (↑ 12 – ↑ 38) hogy a lehetséges ax m Cmax este: ↔ é farmakodinámiás interakció b Cmin este: ↑ 42% (↑ 9 – n↑ 86) miatt az efavirenzzel kapcsolatos C y b min este: ↑ 24% (↑ – ↑ 50) mellékhatások incidenciája Efavirenz: fo növekedhet. AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34) r max: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) a b Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46) lo (a CYP közvetítette oxidatív m metabolizmus gátlása) b Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os a

d

ózisban, naponta kétszer adott h ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, o kombináció nem volt jól a tolerálható (például szédülés, ta hányinger, paraesthesia, valamint a li

m

ájenzimszintek emelkedése fordult e elő). Nincs elegendő adat az n

e g

favirenz alacsony dózisú e ritonavirral (100 mg, naponta d egyszer vagy kétszer) történő é

a ly

lkalmazásának tolerálhatóságára e vonatkozóan. m Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Adagolási javaslat megállapításához nem áll g rendelkezésre adat. Lásd még a s fenti, ritonavirra vonatkozó sort. zű Az efavirenz szakvinavirrel, n mint kizárólagos proteázgátlóval t történő kombinált alkalmazása nem javasolt.

CCR5 antagonista

Maravirok/Efavirenz	Maravirok:	Lásd a maravirok tartalmú
(100 mg naponta kétszer/600 mg	AUC12: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51)	gyógyszerek alkalmazási
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)	előírásait.

Az Efavirenz koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.

Integráz szál transzfer inhibitor

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Dózismódosításra a raltegravir (400 mg egyszeri dózis/ - ) AUC: ↓ 36% esetében nincs szükség. C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukció)

y C

NRTI-k és NNRTI-k k

N é

RTI-k/Efavirenz Nem végseztek specifikus interakciós Dózismódosításra egyik vizsgálatokzat íaz efavirenz és NRTI- gyógyszer esetében sincs k között (kivévte:m lamivudin, szükség. zidovudin és tenofovéir-dizoproxil). Klinikailag jelentős kölncsönhatások nem várhatók, mivel az NRyTI-k más

r

eakcióúton metabolizálódnakf, moint az efavirenz, ezért nem valószínű, rg hogy ugyanazokért a metabolikus a enzimekért és eliminációs lo reakcióutakért versengenének, mint m az efavirenz. b NNRTI-k/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Mivel hatásoasság és

b

iztonságosság shzempontjából két NNRTI használoata nem

b z

izonyult előnyösnek, aza efavirenz és egyéb NNRTIt a együttadása nem javasolt. li

H

epatitis C vírus elleni szerek e

B n

oceprevir/Efavirenz Boceprevir: Efavirenzzel történő g (800 mg naponta AUC: ↔ 19%* együttadáskor a boceprevir e háromszor/600 mg naponta Cm : ↔ 8% minimális plazmakoncentrációja d egyszer) Cmin: ↓ 44% lecsökkent. A boceprevir l

E y

favirenz: minimális koncentrációk e AUC: ↔ 20% megfigyelt csökkenésének m Cmax: ↔ 11% klinikai kimenetelét közvetlenül e (CYP3A indukció - a boceprevirre nem értékelték. g gyakorolt hatás)

* z

0-8 óra ű A „nincs hatás” (↔) n

j t

elentése: ≤20% becsült átlagarány csökkenés vagy ≤25% becsült átlagarány növekedés

Telaprevir/Efavirenz	Telaprevir (8 óránként adott	Efavirenz és telaprevir együttes
(1125 mg 8 óránként/600 mg	750 mg-ra vonatkoztatva):	adásakor 8 óránként 1125 mg
naponta egyszer)	AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27)	telaprevirt kell alkalmazni.

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 - ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 - ↓ 34)% Efavirenz: AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 - ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 - ↓ 19)% (efavirenz általi CYP3A indukció)

y C

Szimeprevir/Efavirenz Szimkeprevir: Szimeprevir és efavirenz

( é

150 mg naponta egyszer /600 mg AUC: ↓ 7s1% (↓ 67 - ↓ 74) együttes alkalmazása a CYP3A4 naponta egyszer) Cmax: ↓ 51%z (í↓ 46 - ↓ 56) efavirenz általi indukciója miatt Cm : ↓ 91% (↓ t88 - ↓ 92) a szimeprevir Efavirenz: é plazmakoncentrációinak jelentős AUC: ↔ n csökkenéséhez vezetett, mely a Cmax: ↔ y szimeprevir terápiás hatásának

C

min: ↔ fo megszűnését eredményezheti. A A „nincs hatás” (↔) r szimeprevir és efavirenz

j g

elentése: ≤20% becsült átlagarány aegyüttes alkalmazása nem csökkenés vagy ≤25% becsült jalvoasolt. átlagarány növekedés m (CYP3A4 enzim indukció) b Szofoszbuvir/velpataszvir ↔szofoszbuvir A szofoszbuavir/velpataszvir és

a

↓ z efavirenz együhttes velpataszvir a o lkalmazása a velpataszvir ↔efavirenz s z zisztémás expozíciójánaak (körülbelül 50%-os) csökketnaését ereményezte. A velpataszvirra li

k

ifejtett hatás mechanizmusa e CYP3A és CYP2B6 evafirenz n

á g

ltali indukciója. A e szofoszbuvir/velpataszvir és az d favirenz együttes alkalmazása l nem javasolt. További y információkért olvassa el a m szofoszbuvir/velpataszvir

a e

lkalmazásielőírását. g Velpataszvir/Szofoszbuvir/voxilap ↓velpataszvir A s

r z

evir velpataszvir/szofoszbuvir/voxila ↓voxilaprevir ű previr és az efavirenz együttes n alkalmazása nem javasolt, mivel t csökkentheti a velpataszvir és voxilaprevir koncentrációkat. További információkért olvassa el a velpataszvir/szofoszbuvir/voxila previralkalmazásielőírását. Proteáz-inhibitor: ↓elbasvir Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő Elbasvir/grazoprevir ↓grazoprevir együttes alkalmazása ↔efavirenz ellenjavallt, mivel az az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza. További információkért olvassa el a elbasvir/grazoprevir alkalmazásielőírását.

y C

Glecaprevir/pibrentaszvir ↓glekcaprevir Az efavirenz

é g

lecaprevirrel/pibrentaszvirrel ↓pibrentasszvir zí történő együttes alkalmazása t jelentősen csökkentheti a é glecaprevir és pibrentaszvir n plazmakoncentrációit, amely a y terápiás hatás csökkenését

e

fo redményezheti. A r glecaprevir/pibrentaszvir és az

ge

afavirenz együttes alkalmazása nelmo javasolt. További informmációkért olvassa el a glecaprevbir/pibrentaszvir alkalmazásiaelőírását.

A

ntibiotikumok h

Azitromicin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra eogyik

( z

600 mg egyszeri adag/400 mg farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincas naponta egyszer) szükség. ta Klaritromicin/Efavirenz Klaritromicin: A klaritromicin li (500 mg 12 óránként/400 mg AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46) plazmaszintjeiben bekövetkezett e

n n

aponta egyszer) Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) jelen változások klinikai g Klaritromicin 14-hidroximetabolit: jelentősége nem ismert. A e AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53) klaritromicin helyett alternatív d

C é

max: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69) készítmények alkalmazását l

E y

favirenz: (pl.: azitromicin) lehet fontolóra AUC: ↔ venni. Az efavirenz m Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19) dózismódosítására nincs

( e

CYP3A4-indukció) szükség. g Efavirenzzel és klaritromicinnel s ezelt nem fertőzött önkéntesek ű 46%-ánál alakult ki bőrkiütés. n

E t

gyéb makrolid antibiotikumok Az interakciót nem vizsgálták. Adagolási javaslat (pl.: eritromicin)/Efavirenz megállapításához nem áll rendelkezésre adat.

Mycobaktérium-elleni készítmények

Rifabutin/Efavirenz	Rifabutin:	Efavirenzzel történő együttes
(300 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)	adás esetén a rifabutin napi
naponta egyszer)	Cmax:↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)	adagját 50%-kal emelni kell.

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)	Fontolóra kell venni a rifabutin
Efavirenz:	adagjának megkétszerezését
AUC: ↔	olyan adagolási sémák esetén,
Cmax:↔	ahol a rifabutint heti 2-3
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1)	alkalommal adják efavirenzzel
(CYP3A4-indukció)	kombinációban. Ezen

dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kellőképpen. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd5.2pont).

y C

Rifampicin/Efavirenz Efavkirenz: Az 50 kg vagy ennél nagyobb

( é

600 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 2s6% (↓ 15 – ↓ 36) testtömegű betegeknél, a naponta egyszer) Cmax:↓ 20%z (↓í 11 – ↓ 28) rifampicinnel együtt adott Cm : ↓ 32% (↓ t15 – ↓ 46) efavirenz napi adagjának (CYP3A4- és CYP2Bé6-indukció) 800 mg-ra történő emelése a n rifampicin nélkül alkalmazott y 600 mg-os napi efavirenz

a

fo daggal elérhetőhöz hasonló r expozíciót eredményezhet. Ezen

gd

aózismódosítás klinikai hatását nelmo vizsgálták kielégítő mértémkben. Dózismódosításkor figyelembbe kell venni az egyéni tolerábilitásta és virológiai választ

(

lásd 5.2 pont). Ah rifampicin beleértve a 600 mg-oos adagot is-

d z

ózismódosítására nincsa szükség. ta

Gomba elleni készítmények li

I

trakonazol/Efavirenz Itrakonazol: Mivel itrakonazol esetében nem e (200 mg 12 óránként/600 mg AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53) adható adagolási javaslat, n

n g

aponta egyszer) Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51) megfontolandó az egyéb gomba e Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) elleni kezelés alkalmazása. d

( é

az itrakonazol koncentrációinak l

c y

sökkenése: CYP3A4-indukció) Hidroxi-itrakonazol: m AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55) max: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52) g Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60) s

E z

favirenz: ű Nincs klinikailag jelentős n farmakokinetikai változás. t

Pozakonazol/Efavirenz Pozakonazol: A pozakonazol és az efavirenz --/400 mg naponta egyszer AUC: ↓ 50% egyidejű alkalmazása kerülendő, Cmax: ↓ 45% hacsak a beteg számára az előny (UDP-G indukció) nem nagyobb, mint a kockázat.

Vorikonazol/Efavirenz	Vorikonazol:	Az efavirenz vorikonazollal
(200 mg naponta kétszer/400 mg	AUC: ↓ 77%	történő együttes alkalmazásakor
naponta egyszer)	Cmax:↓ 61%	a vorikonazol fenntartó dózisát

Efavirenz:	napi kétszer 400 mg-ra kell
AUC: ↑ 44%	emelni, míg az efavirenz dózisát
Cmax:↑ 38%	50%-kal csökkenteni kell (azaz

Vorikonazol/Efavirenz	Vorikonazol:	napi 300 mg-ra). Amikor a
(400 mg naponta kétszer/300 mg	AUC: ↓ 7% (↓ 23 – ↑ 13) *	vorikonazol-kezelés
naponta egyszer)	Cmax:↑ 23% (↓ 1 – ↑ 53) *	befejeződött, vissza kell állítani

Efavirenz: az efavirenz kezdeti dózisát. AUC: ↑ 17% (↑ 6 – ↑ 29) ** Cmax:↔** *önmagában adott, naponta kétszer 200 mg-mal összehasonlítva ** önmagában adott, naponta egyszer 600 mg-mal összehasonlítva (az oxidatív metabolizmus kompetitív gátlása)

y C

Flukonazol/Efavirenz Nincks klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik

( é

200 mg naponta egyszer/400 mg farmakoksinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs naponta egyszer) zí szükség. Ketokonazol és más imidazol Az interakciót tnemm vizsgálták. Adagolási javaslat gomba elleni készítmények é megállapításához nem áll n rendelkezésre adat.

Malária elleni készítmények y

rteméter/lumefantrin/ Arteméter: o Mivel az arteméter, dihidro- Efavirenz AUC: ↓ 51% rg artemizinin vagy lumefantrin

(20/120 mg tabletta, egyenként	Cmax: ↓ 21%	acsökkent koncentrációi a malária
4 tablettát tartalmazó 6 adag,	Dihidro-artemizinin:	ellleoni hatásosság csökkenését
mindegyik 3 napon	AUC: ↓ 46%	eredmményezhetik, óvatosság

keresztül/600 mg naponta egyszer) Cmax: ↓ 38% javasolt efbavirenz és Lumefantrin: arteméter/lumaefantrin tabletták

A

UC: ↓ 21% együttes alkalmahzásakor. max: ↔ z Efavirenz: a AUC: ↓ 17% ta Cmax: ↔ li (CYP3A4 indukció) e

A n

tovakvon és proguanil Atovakvon: Az atovakvon/proguanil g hidroklorid/Efavirenz AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) efavirenzzel történő együttes e (250/100 mg egyszeri Cm : ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61) alkalmazását kerülni kell. d adag/600 mg naponta egyszer) l

P y

roguanil: e AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65) m Cmax: ↔ e

Parazitaellenes készítmények g

Prazikvantel/efavirenz vagy Prazikvantel: Az efavirenzzel történő egyidejű sz ritonavir (egyszeri adag) AUC: ↓ 77% alkalmazás nem javasolt a ű prazikvantel n

p t

lazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, ami az efavirenz májmetabolizmust fokozó hatása miatt a kezelés sikertelenségének kockázatát jelenti. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel emelt dózisának adása.

SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK

Alumínium-hidroxid–magnézium-	Sem az alumínium/magnézium-	Az efavirenz és a gyomor pH-ját
hidroxid–szimetikon	hidroxid, sem a famotidin nem	megváltoztató gyógyszerek
antacid/Efavirenz	módosította az efavirenz	együttes alkalmazása várhatóan
(30 ml egyszeri adag/400 mg	felszívódását.	nem befolyásolja az efavirenz

egyszeri adag) felszívódását. Famotidin/Efavirenz (40 mg egyszeri adag/400 mg egyszeri adag)

y C

konfidencia-intervallum

SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉkNYEK

L é

orazepam/Efavirenz Lorazepasm: Dózismódosításra egyik (2 mg egyszeri adag/600 mg AUC: ↑ 7%z (↑í 1 – ↑ 14) gyógyszer esetében sincs naponta egyszer) C :↑ 16% (↑ t2 – ↑ 32) szükség. max m Ezek a változások neém tekinthetők klinikailag jelentősnek.n

ANTIKOAGULÁNSOK y

W f

arfarin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Aoz A warfarin vagy az Acenokumarol/Efavirenz efavirenz potenciálisan növelheti rg acenokumarol dózisának vagy csökkentheti a warfarin vagy módosítására lehet szükség. az acenokumarol lo plazmakoncentrációját és hatását. m

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK b

Karbamazepin/Efavirenz Karbamazepin: Adagolási ajaánlást nem lehet

( h

400 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33) megállapítani. Mérlegelni kell

n o

aponta egyszer) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24) egy alternatív antikonvzulzív Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) kezelés alkalmazását. A a

E t

favirenz: karbamazepin plazmaszintet a AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40) időszakosan monitorozni kell. li Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26) e min: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) g (a karbamazepin koncentrációinak e csökkenése: CYP3A4-indukció; az d favirenz koncentrációinak ly csökkenése: CYP3A4- és CYP2B6- e indukció) m Az aktív karbamazepin-epoxid e metabolit egyensúlyi állapotban g mért AUC, Cmax- és Cmin-értéke nem z változott. Az efavirenz vagy a ű karbamazepin nagyobb dózisainak n

e t

gyüttes alkalmazását nem vizsgálták. Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb Az interakciót nem vizsgálták. Az efavirenz olyan olyan antikonvulzív készítmények, Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, antikonvulzív készítménnyel melyek a CYP450 izoenzimek fenobarbitál és más olyan történő együttadásakor, mely a szubsztrátjai antikonvulzív készítmények CYP450 izoenzim szubsztrátja,

esetében, melyek a CYP450	az antikonvulzív készítmény
izoenzimek szubsztrátjai, fennáll a	szintjeinek rendszeres
plazmakoncentráció csökkenésének	monitorozása szükséges.

vagy növekedésének lehetősége.

Valproinsav/Efavirenz	Nincs klinikailag jelentős hatással az	Dózismódosításra az efavirenz
(250 mg naponta kétszer/600 mg	efavirenz farmakokinetikájára. A	esetében nincs szükség. A
naponta egyszer)	korlátozott mennyiségű adatból arra	betegeket görcsrohamokra

következtethetünk, hogy nincs monitorozni kell. klinikailag jelentős hatással a valproinsav farmakokinetikájára.

y C

Vigabatrin/Efavirenz Az iknterakciót nem vizsgálták. Dózismódosításra egyik

G é

abapentin/Efavirenz Klinikailasg jelentős kölcsönhatások gyógyszer esetében sincs nem várhatózkí, mivel a vigabatrin és szükség. a gabapentin kitzámrólagosan a vizelettel, változatlané formában választódnak ki, és nemn valószínű, hogy ugyanazokért a metaybolikus

e

nzimekért és eliminációs fo reakcióutakért versengenének, minrt

a g

z efavirenz. a

ANTIDEPRESSZÁNSOK lo

Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) m

Szertralin/Efavirenz Szertralin: A szertralbin dózisát a klinikai (50 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50) hatás függvéanyében kell emelni.

n

aponta egyszer) Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40) Az efavirenz dózhismódosítása min: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58) nem szükséges. z Efavirenz: a AUC: ↔ ta Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16) li Cmin: ↔ e

( n

CYP3A4-indukció) g Paroxetin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik e (20 mg naponta egyszer/600 mg farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs d

n é

aponta egyszer) szükség. l

F y

luoxetin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosításra egyik e Mivel a fluoxetin a paroxetinéhez gyógyszer esetében sincs m hasonló metabolikus profillal – szükség. e vagyis erős CYP2D6-gátló hatással g

• rendelkezik, a fluoxetin esetében sz

sem várható interakció. ű

Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor n

B t

upropion/Efavirenz Bupropion: Bupropion adag növelését a

[150 mg egyszeri adag (elhúzódó	AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)	klinikai válasz alapján kell
hatóanyagleadás)/600 mg naponta	Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47)	végezni, a bupropion ajánlott
egyszer]	Hidroxibupropion:	maximális adagját azonban nem

AUC: ↔	szabad túllépni. Az efavirenz
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80)	adagját nem szükséges
(CYP2B6 indukció)	módosítani.

ANTIHISZTAMINOK

Cetirizin/Efavirenz	Cetirizin:	Dózismódosításra egyik
(10 mg egyszeri adag/600 mg	AUC: ↔	gyógyszer esetében sincs
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 24% (↓ 18 – ↓ 30)	szükség.

Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.

y C

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNkYEK

K é

alciumcsatorna-blokkolók s

Diltiazem/Efavirenz	Diltiazem: zí	A diltiazem dózisának
(240 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 69% (↓t 5m5 – ↓ 79)	módosítását a klinikai válaszhoz
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓é 68)	kell igazítani (lásd a diltiazem

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 7n5) alkalmazási előírását). Az Dezacetil-diltiazem: y efavirenz dózismódosítására UC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84) o nincs szükség. Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69) rg Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75) a N-monodezmetil-diltiazem: lo AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) m Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44) b Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) a

E

favirenz: h AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18) o

C z

max: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26) a C : ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) t min a (CYP3A4-indukció) li

A

z efavirenz farmakokinetikai e jellemzőinek enyhe emelkedése n

n g

em tekinthető klinikailag e jelentősnek. d

V é

erapamil, felodipin, nifedipin és Az interakciót nem vizsgálták. A kalciumcsatorna-blokkoló l

n y

ikardipin Amikor az efavirenzt olyan dózisának módosítását a klinikai e kalciumcsatorna-blokkolóval válaszhoz kell igazítani (lásd a m alkalmazzák együtt, mely a kalciumcsatorna-blokkoló YP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll alkalmazási előírását). g annak a lehetősége, hogy a s alciumcsatorna-blokkoló ű plazmakoncentrációja lecsökken. n

IPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

HMG Co-A reduktáz inhibitorok

Atorvasztatin/Efavirenz	Atorvasztatin:	A koleszterinszinteket
(10 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)	rendszeresen ellenőrizni kell. Az
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26)	atorvasztatin dózismódosítására

2-hidroxi-atorvasztatin:	szükség lehet (lásd az
AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)	atorvasztatin alkalmazási
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)	előírását). Az efavirenz
4-hidroxi-atorvasztatin:	dózismódosítására nincs
AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)	szükség.

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51) Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor: AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41) Cmax:↓20% (↓2–↓26)

Pravasztatin/Efavirenz	Pravasztatin:	A koleszterinszinteket
(40 mg naponta egyszer/600 mg	AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)	rendszeresen ellenőrizni kell. A
naponta egyszer)	Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)	pravasztatin dózismódosítására

szükség lehet (lásd a pravasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.

y C

Szimvasztatin/Efavirenz Szimkvasztatin: A koleszterinszinteket

( é

40 mg naponta egyszer/600 mg AUC: ↓ 6s9% (↓ 62 – ↓ 73) rendszeresen ellenőrizni kell. A naponta egyszer) Cmax: ↓ 76%z (í↓ 63 – ↓ 79) szimvasztatin dózismódosítására

Szimvasztatinstamv:	szükség lehet (lásd a
AUC: ↓ 58% (↓ 39 –é ↓ 68)	szimvasztatin alkalmazási
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 5n8)	előírását). Az efavirenz
Összes aktív HMG Co-A ryeduktáz	dózismódosítására nincs

i

nhibitor: fo szükség. AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68) r max: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) a

(CYP3A4-indukció) m Az efavirenz atorvasztatinnal, b pravasztatinnal vagy a

s

zimvasztatinnal történő h együttadása nem befolyásolta az o favirenz AUC-vagy Cmax-értékeit. a Rozuvasztatin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. A Dózismódosításra egyik ta rozuvasztatin nagy mennyiségben gyógyszer esetében sincs li

v

áltozatlanul ürül a széklettel, így az szükség. e efavirenzzel interakció nem várható. n

H g

ORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK e

Oralis: Etinilösztradiol:AUC: ↔ A hormonális fogamzásgátlók d

E é

tinilösztradiol+Norgesztimát/Efa Cmax: ↔ mellett a mechanikus l

v y

irenz Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 - ↓ 25) fogamzásgátlás valamely e (0,035 mg+0,25 mg naponta Norelgesztromin (aktív metabolit): megbízható módját is alkalmazni m egyszer/600 mg naponta egyszer) AUC: ↓ 64 % (↓ 62 - ↓ 67) kell (lásd 4.6 pont). max: ↓ 46 % (↓ 39 - ↓ 52) g Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 - ↓ 85) s

L z

evonorgesztrel (aktív metabolit): ű AUC: ↓ 83 % (↓ 79 - ↓ 87) n C : ↓ 80 % (↓ 77 - ↓ 83) t max Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 - ↓ 90) (metabolizmus-indukció) Efavirenz: nincs klinikailag jelentős reakció. Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.

y C

Injekció: Depo- Egyk három hónapos gyógyszer- Mivel kevés adat áll

m é

edroxiprogeszteron acetát interakcióss vizsgálat során az rendelkezésre, ezért a

(DMPA)/Efavirenz	efavirenzt azntíiretrovirális terápia	hormonális fogamzásgátlás
(150 mg im. egyszeri adag	részeként kapót emgyének, és az	mellett valamilyen megbízható
DMPA)	antiretrovirális terápiéában nem	mechanikus fogamzásgátló

részesülők között az MPnA módszert is alkalmazni kell (lásd farmakokinetikai paraméteyreiben 4.6 pont).

n

em találtak lényeges eltérést.f o Ugyanerre az eredményre jutottak r

m g

ás kutatók is, habár a második a vizsgálatban az MPA plazma szintek lo változékonyabbak voltak. A m progeszteron plazma szintjei az b efavirenzt és DMPA-t kapó a

e

gyéneknél mindkét vizsgálatban h alacsonyak maradtak, ami o egegyezik az ovuláció a elnyomásának következményeivel. ta Implantátum: Az etonogesztrel expozíció A hormonális fogamzásgátlás li

E

tonogesztrel/Efavirenz csökkenésére (a CYP3A4 indukció mellett valamilyen megbízható e következtében) számítani lehet. A mechanikus fogamzásgátló n

f g

orgalomba hozatalt követően az módszert is alkalmazni kell (lásd e efavirenzt kapó egyéneknél néhány 4.6 pont). d setben beszámoltak az l etonogesztrel fogamzásgátló y

h e

atásának sikertelenségéről. m

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

A e

CYP3A4 által metabolizált Az interakciót nem vizsgálták. Az Szükségessé válhat az immunszuppresszánsok immunszuppresszáns csökkent immunszuppresszáns s

( z

pl.: ciklosporin, takrolimusz, expozíciója várható (CYP3A4- dózismódosítása. Az efavirenz ű szirolimusz)/Efavirenz indukció). Ezek az kezelés megkezdésekor vagy n immunszuppresszánsok abbahagyásakor az t előreláthatólag nem befolyásolják az immunszuppresszáns efavirenz expozícióját. koncentrációinak szigorú monitorozása javasolt legalább 2 hétig (az állandó koncentráció eléréséig).

NEM OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

Metamizol/Efavirenz Az efavirenz és metamizol (amely a Ezért a metamizol és az

metabolizáló enzimek, többek között	efavirenz egyidejű alkalmazása
a CYP2B6 és a CYP3A4 induktora)	során óvatosság javasolt; a
együttes alkalmazása az efavirenz	klinikai választ és/vagy a
plazmakoncentrációjának	gyógyszer szintjét szükség
csökkenését okozhatja, ami a	szerint ellenőrizni kell.

klinikai hatékonyság potenciális csökkenéséhez vezethet.

y C

ÓPIÁTOK k

etadon/Efavirenz Metadon:s Az efavirenzzel történő együttes (stabil fenntartó dózis, 35-100 mg AUC: ↓ 52%z í(↓ 33 – ↓ 66) alkalmazás a QTc-intervallum naponta egyszer/600 mg naponta C : ↓ 45% (↓t 25 – ↓ 59) megnyúlásának kockázata miatt max m egyszer) (CYP3A4-indukció) é kerülendő (lásd 4.3 pont). Egy HIV-fertőzött, intranvénás drogokat fogyasztó betegeyken

v

égzett vizsgálat során az efavfiroenz metadonnal történő együttes adásar ag metadon plazmaszintjének a csökkenését, és ópiát-elvonási lo tünetek megjelenését idézte elő. Az m elvonási tünetek enyhítése b érdekében a metadon dózisát a

á

tlagosan 22%-kal növelték. h Buprenorfin/naloxon/Efavirenz Buprenorfin: A buprenorfin expoozíció UC: ↓ 50% csökkenésének ellenére aa Norbuprenorfin: betegeknek nem voltak elvtonaási AUC: ↓ 71% tüneteik. Nem biztos, hogy li

E

favirenz: dózismódosításra van szükség a e Nincs klinikailag szignifikáns buprenorfin, vagy az efavirenz n

f g

armakokinetikai interakció. esetében a gyógyszerek e együttadásakor. d

a é

l

egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidencia-intervallum. y

b e

95%-os konfidencia-intervallum.

m

E e

gyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem g fertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán fals pozitív vizelet kannabinoid s

t z

eszt eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel, ű pl.: gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt. n

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Minden esetben mechanikus (barrier-elvű) fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgáló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz szedésének abbahagyását követő 12 hét során megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása javasolt.

Terhesség

Az efavirenz alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ilyen kezelést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz-kezelés megkezdése előtt (lásd 5.3 pont).

Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív)

esetet jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel onzisztensek vol tak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati

ö g

sszefüggést, az esetlyeges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hóetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális ockázat érintheti a terhességy első trimeszterében efavirenzt kapó nőket.

sz

2013. júliusáig a retrovírus-elleni keezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív

j r

elentés érkezett a terhesség első trimeskzterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszüéletéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek előcsőzáródási rendellenessége volt, az egyézb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig

h ít

asonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésmnek kitett gyermekek és a HIV-negatív kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általáénos népesség körében a velőcsőzáródási rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élvenszületésre vetítve.

y

f

Efavirenzzel kezelt majmok magzatainál fejlődési rendellenességoeket figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Szoptatás a

K m

imutatták, hogy az efavirenz kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz újsbzülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű inaformáció áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ahz efavirenz alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A HIV-fertőzés átvitelének elokerülése

é z

rdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. a

T l

ermékenység i

e

Az efavirenz hím és nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatását csak olyan dózisoknál g

v e

izsgálták, melyeknél az elért szisztémás gyógyszer-expozíciós szintek megegyeztek vagy alatta d maradtak az efavirenz javasolt adagját szedő embereknél elért szisztémás gyógyszer-expozíciós é

s ly

zinteknek. Ezekben a vizsgálatokban az efavirenz (legfeljebb naponta kétszer 100 mg/kg adagig) nem e károsította a hím vagy nőstény patkányok párzását vagy termékenységét és nem volt befolyással a

k m

ezelt hím patkányok spermájára vagy ivadékaira sem (legfeljebb naponta kétszer 200 mg adagig). Az

e e

favirenzt kapó nőstény patkányok ivadékainak reprodukciós képességei sem károsodtak. g

sz

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre ű

n

A t

z efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy olyan, 1008 beteget tartalmazó alcsoportban, akik kontrollos klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt, a betegek legalább 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és fáradékonyság (5,5%). Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentősebb mellékhatások a bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek. Az idegrendszeri tünetek rendszerint nem sokkal a terápia megkezdése után jelentkeznek, és általában 2-4 hét után megszűnnek. Az efavirenzzel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat (Stevens–Johnson-szindróma és erythema multiforme), pszichiátriai mellékhatásokat, beleértve a súlyos depressziót is, befejezett öngyilkosságot és pszichózisszerű viselkedést, valamint görcsrohamokat jelentettek. Az efavirenz étellel történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 pont).

A A

z efavirenzt tart almazó kezelési sémák hosszú távú biztonságossági profilját egy kontrollált

v g

izsgálatban (006) értyékelték, melyben a betegek az alábbi gyógyszereket kapták: efavirenz + zidovudin + lamivudin (ón = 412, medián időtartam: 180 hét), efavirenz +indinavir (n = 415, medián

i g

dőtartam: 102 hét), vagy indyinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, átlagos időtartam: 76 hét). A vizsgálat során az efavirenz hossszzú távú alkalmazása nem társult semmiféle biztonságossági problémával. e

A mellékhatások táblázatba foglalása é

sz

kombinációs kezelésben (n = 1008) ajánlott dózimsban alkalmazott efavirenzzel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett közepesen súlyos vagy még súélyosabb mellékhatások, amelyeket a résztvevő vizsgálóorvosok a terápiával legalább is lehetségesen össnzefüggőnek ítéltek, az alábbiakban kerülnek

f y

elsorolásra. A dőlt betűvel írt mellékhatásokat az efavirenzt t artalmazó, retrovírus elleni kezelési

s f

émák során, a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyaokoriságot az alábbi megállapodás

s r

zerint határozták meg: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100, g 1/10); nem gyakori ( 1/1000,

 a

1/100); ritka ( 1/10 000,  1/1000); vagy nagyon ritka ( 1/10 000). l

o

m

Immunrendszeri betegségek és tünetek b nem gyakori hypersensitivitás a

h

A o

nyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek z

g a

yakori hypertriglyceridaemia* t

a

nem gyakori hypercholesterinaemia* e

n

P g

szichiátriai kórképek e gyakori szokatlan álmok, szorongás, depresszió, d

i é

nsomnia* ly nem gyakori érzelmi labilitás, aggresszió, tudatzavar, e

e

uphorikus állapot, hallucinációk, mánia, m ‡ paranoia, pszichózis , öngyilkossági kísérlet, e öngyilkossági gondolatok, katatónia* g

‡ s

r ‡ ‡‡ ‡‡ z itka téveszme , neurosis , befejezett öngyilkosság * ű

n

Idegrendszeri betegségek és tünetek t gyakori cerebelláris eredetű koordinációs- és ‡ egyensúlyzavarok , figyelemzavar (3,6%), szédülés (8,5%), fejfájás (5,7%), aluszékonyság (2,0%)*

nem gyakori nyugtalanság, amnézia, ataxia, koordinációs zavarok, convulsiók, gondolkodási zavarok, ‡ tremor

Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori homályos látás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei ‡ nem gyakori tinnitus , vertigo

Érbetegségek és tünetek ‡ nem gyakori kipirulás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

g A

yakori hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás

g

y

nem gyakori ó pancreatitis

g

y

Máj-és epebetegségek, illetves tüznetek gyakori e glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT)

r e

k melkedett*, glutamát-piruvát transzamináz

é (

s GPT) emelkedett*, gamma-glutamiltranszferáz zí (GGT) emelkedett*

tm

nem gyakori acéut hepatitis

n

y ‡

‡ ritka májelégte lfenség *

o

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei a nagyon gyakori kiütés (11,6%)* lo

m

gyakori pruritus b

a

h

nem gyakori erythema multiforme, Stevens–Johnsoonszindróma* z

‡ a

ritka fotoallergiás dermatitis t

a

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek e nem gyakori gynaecomastia n

g

e

d

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók é

g ly

yakori fáradtság e

m

† ‡ *, , Részletesebben lásd a A kiemelt mellékhatások leírása című részt. e

g

A s

kiemelt mellékhatások leírása z

n

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelésből származó információk t

† Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták; a mellékhatások gyakoriságát ugyanakkor a 16 klinikai vizsgálat (n=3969) adatai alapján határozták meg.

‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták, de a 16 klinikai vizsgálat során nem jelentették gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként az efavirenzzel kezelt betegeknél. A „ritka” gyakorisági kategóriát az alkalmazási előírásra vonatkozó Útmutató alapján (2. változat, 2009.szeptember) határozták meg a 0 eseményhez tartozó 95%-os konfidenciaintervallum becsült felső korlátja alapján, az ezekben a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt egyének számát (n=3969) tekintve.

Bőrkiütés

Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt beteg 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a kontrollcsoportban kezelt betegeknél ez az arány 17% volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a terápiát. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 0,1%-os volt.

A kiütés rendszerint enyhe-, közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés

m A

egkezdését köve tő első két héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia

f g

olytatása esetén egy yhónapon belül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a betegeknél, akik a terápóiát kiütés jelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának

ú g

jrakezdésekor megfelelő anytihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

sz

Az efavirenzzel szerzett tapasztalate korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI

o r

sztályba tartozó, más retrovírus-ellenik készítmények szedését. A nevirapinről efavirenz terápiára történő átállást követően a kiújuló bőrkiütéések jelentett aránya – melyet főként a szakirodalomban

p s

ublikált retrospektív kohorsz adatok támasztaznak alá - 13-18% volt, mely hasonlít a klinikai

v ít

izsgálatokban efavirenzzel kezelt betegeknél megmfigyelt arányhoz. (Lásd 4.4 pont).

é

Pszichiátriai tünetek

y

f

Efavirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai jellegű omellékhatásokról számoltak be. A

k r

ontrollos vizsgálatokban a specifikus súlyos pszichiátriai eseményegk előfordulási gyakoriságai a következők voltak: a

E m

favirenz kezelési séma Kontrboll kezelési séma (n=1008) (an=635) -súlyos depresszió 1,6% 0, 6h% -öngyilkossági gondolatok 0,6% 0,3%o

- z

nem halálos kimenetelű 0,4% 0% a

ö t

ngyilkossági kísérletek a

- l

agresszív viselkedés 0,4% 0,3% i

- e

paranoid reakciók 0,4% 0,3% n -mániás reakciók 0,1% 0% g

e

d

Fokozott ezeknek a súlyos pszichiátriai mellékhatásoknak a kockázata azoknál a betegeknél, akiknek é órelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek, ezeknél a betegeknél az előfordulási gyakoriság e 0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok) terjed. A

f m

orgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és

k e

atatóniát is jelentettek. g

sz

Idegrendszeri tünetek ű

n

K t

ontrollos klinikai vizsgálatokban gyakran, de nem kizárólagosan az alábbi mellékhatásokat észlelték: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrációzavar, szokatlan álmok. A betegek 19%-a észlelt mérsékelt vagy súlyos fokú idegrendszeri tüneteket (ebből súlyos tünet: 2%), míg a kontroll készítményeket kapó betegeknél ez az arány 9% volt (ebből súlyos tünet: 1%). Klinikai vizsgálatokban az efavirenzzel kezelt betegek 2%-a hagyta abba a terápiát ilyen tünetek jelentkezése miatt.

Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1-2 napjában kezdődnek, és az első 2-4 hét után általában megszűnnek. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy jellegzetes idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és a fennállás medián időtartama 3 óra volt. Az idegrendszeri tünetek gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenzt étkezéssel együtt veszik be, ami feltételezhetően az efavirenz megnövekedett plazmaszintjének tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja ezeknek a tüneteknek a tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint az olyan betegeknél, akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a napi adag több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel.

A hosszú távú adatok elemzése azt mutatta, hogy a 24 hetes kezelést követően az újonnan fellépő idegrendszeri tünetek incidenciája az efavirenzzel kezelt betegeknél általában hasonló volt a kontroll karon megfigyelthez.

Májelégtelenség

A

g

A forgalomba hozatalyt követően kapott, májelégtelenségre vonatkozó jelentések közül néhány hirtelen fellépő, fulmináns lefolyóású megbetegedésről számolt be, mely egyes esetekben transzplantációhoz

v g

agy halálhoz vezetett, és olyyan esetek is idetartoznak, ahol a betegeknél előzőleg sem májbetegség, sem egyéb azonosítható kockázsatzi tényező nem állt fenn.

e

I r

mmunreaktivációs szindróma k

é

S s

úlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzöztt betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia

( ít

CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy rezidumális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeké (pl. Basedow-kór és autoimun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerinnt a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,

é y

s ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

O r

steonecrosis g

a

O lo

steonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizimkófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú kombinált antiretrovibrális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).a

h

Laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható rendellenességek o

M t

ájenzimek: A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy AST) és a glutamát-piruvát a

t l

ranszamináz (GPT vagy ALT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre i

t e

örténő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő (5-8% a 006 jelzésű n vizsgálatban, hosszú távú kezelést követően). Hasonló emelkedés volt megfigyelhető a kontroll g

k e

észítményekkel kezelt betegeknél is (5% a hosszú távú kezelést követően). A gamma- d glutamiltranszferáznak (GGT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre é

t ly

örténő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a kontroll kezelési sémákkal e kezelt betegek 1,5-2%-ánál volt megfigyelhető (hosszú távú kezelést követően az efavirenzzel kezelt

b m

etegek 7%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 3%-ánál). A GGT-aktivitásnak az

e e

favirenzzel kezelt betegeknél észlelt izolált növekedése enzimindukciót tükrözhet. A hosszú távú g vizsgálat (006) során mindkét kezelési csoportban a betegek 1%-a kilépett a vizsgálatból máj- vagy sz epebetegség miatt. ű

n

A t

miláz: a klinikai vizsgálat során az 1008 betegből álló alcsoportban a normál tartomány felső határértékének 1,5-szeresénél nagyobb, tünetmentes szérum amilázszint emelkedést figyeltek meg az efavirenzzel kezelt betegek 10%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 6%-ánál. A szérum amilázszint tünetmentes emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekek esetében előforduló mellékhatások általában a felnőttekéhez hasonlóak voltak. Gyermekek esetében gyakrabban figyeltek meg kiütéseket (182 efavirenzzel kezelt gyermek közül 59nél (32%)), melyek több esetben öltöttek súlyos formát (a 182 gyermek közül 6-nál súlyos kiütéseket figyeltek meg (3,3%)). Gyermekeknél az efavirenz-kezelés megkezdése előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést.

Egyéb különleges betegcsoportok

A

g

Májenzimek a hepatityis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél: a 006 jelzésű vizsgálat során kapott hosszú távú adatoók alapján az efavirenzt tartalmazó kezelési sémákkal (a kezelés medián

i g

dőtartama 68 hét) kezelt betyegek közül 137-en, illetve a kontroll készítményekkel (medián időtartam 56 hét) kezelt betegek közül 84s-ezn mutattak szeropozitivitást a hepatitis B (felületi antigén pozitív) és/vagy C (hepatitis C ellenanyag peozitív) szűrés során. A 006 jelzésű vizsgálatban az egyidejű

f r

ertőzésekben szenvedőknél az efavirenkz-csoportba tartozó betegek 13%-ánál, illetve a kontrollcsoportba tartozók 7%-ánál figyeltek megé a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT-

e s

melkedést, valamint külön-külön, a betegek 2z0%-ánál, illetve 7%-ánál figyeltek meg a normálérték

f ít

első határának ötszörösét meghaladó GPT-emelkemdést. Az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenzzel kezelt betegek 3%-ánál és a kontroll csopéortba tartozó betegek 2%-ánál hagyták abba a vizsgálatot májbetegség miatt (lásd 4.4 pont). n

y

f

Feltételezett mellékhatások bejelentése o

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhaatások bejelentése, mert ez

f lo

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosamn figyelemmel lehessen kísérni. b Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatáasokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*. h

o

.9 Túladagolás a

E l

gyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az i

i e

degrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izom- n összehúzódásokat tapasztalt. g

e

d

Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg é

é ly

letfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges e alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz úladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem

v e

alószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből. g

sz

5 n

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK t

5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok

Farmakokezelési csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlók. ATC kód: J05AG03

Hatásmechanizmus

Az efavirenz a HIV-1 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem-kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t, illetve a HIV-2 sejtes DNS-polimerázait (α, β, γ vagy δ).

Szív-elektrofiziológia

Az efavirenz QTc-intervallum megnyúlásra gyakorolt hatását egy nyílt, pozitív- és placebo-kontrollos, fix egyszeres szekvenciájú, 3 periódusú, 3 kezelésből álló, keresztezett elrendezésű, QT-vizsgálatban értékelték 58, CYP2B6 polimorfizmust mutató, egészséges önkéntes bevonásával Az efavirenz átlagos Cmax-értéke CYP2B6 *6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi adagot követően 2,25-szorosa volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú alanyoknál megfigyelt átlagos Cmax-értéknek. Az efavirenz koncentráció és a QTc-intervallum megnyúlása között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció és a QTc közötti összefüggés alapján, az átlagos

QTc-intervallum megnyúlás és annak 90%-os felső határérték konfidencia intervalluma 8,7 ms és

1 A

1,3 ms a CYP2B 6*6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi adagot övetően (lásd 4.5 poynt).

V g

írus elleni aktivitás y

sz

A vad típusú vagy zidovudin-reziszetens laboratóriumi és klinikai izolátumok in vitro 90 – 95%-os átlásához szükséges szabad efavirenz-kkoncentráció lymphoblastoid sejtvonalakon, a perifériás vér mononukleáris sejtjein (PBMC) és a makréophag/monocyta tenyészetekben 0,46 és 6,8 nM között áltozott. z

m

Rezisztencia é

n

A y

z efavirenznek az RT 48-as, 108-as, 179-es, 181-es vagy 23 6-os pozícióiban, illetve a proteázban minosav-szubsztitúciókkal rendelkező vírus-variánsokkal szemoben sejttenyészetben mutatott

h r

atékonysága hasonló volt a vad típusú vírustörzsekkel szemben meggfigyelt hatékonysághoz. A sejttenyészetben az efavirenzzel szembeni legnagyobb rezisztenciát ereadményező egyedi zubsztitúciók a 100-as pozícióban bekövetkezett, leucinról izoleucinra történmő változás (L100I, 17 - 22-szeres rezisztencia), valamint a 103-as pozícióban bekövetkezett, lizinrőlb aszparaginra történő változás (K103N, 18 - 33-szoros rezisztencia). A fogékonyság több mint 100-szoroas csökkenését figyelték meg azon HIV-variánsok esetében, amelyek az RT-n bekövetkezett más am inhosavszubsztitúciók mellett a K103N-t is mutatták. o

A t

K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció az azokból a betegekből származó a írusizolátumok esetén, akiknél az indinavirrel vagy zidovudinnal + lamivudinnal kombinált efavireniz

k e

linikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű fokozódását tapasztalták. Ez a mutáció az n efavirenzzel kezelt és virológiai hatástalanságot mutató betegek 90%-ában volt megfigyelhető. A g

R e

T 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett d szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel é ombináltan. A RT aminosav-szubsztitúcióinak az efavirenz-rezisztenciával összefüggő eloszlása e független volt az efavirenzzel kombináltan alkalmazott más vírus elleni gyógyszerektől.

m

K e

eresztrezisztencia g

sz

Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja ű zt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyság-csökkenést eredményez mindhárom NNRTI- t vel szemben. A három megvizsgált delavirdin-rezisztens klinikai izolátum közül kettő keresztrezisztenciát mutatott az efavirenzre, és tartalmazta a K103N-szubsztitúciót. Egy harmadik izolátum, amely a RT 236-os pozíciójában hordozott szubsztitúciót, nem mutatott keresztrezisztenciát az efavirenzzel szemben.

Az efavirenz klinikai vizsgálataiba bevont és a kezelés sikertelenségét (a vírusterheltség ismételt fokozódását) mutató betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből (PMBC) nyert vírusizolátumokat megvizsgálták az NNRTI-kkel szembeni fogékonyság szempontjából. A korábban efavirenz-rezisztensként jellemzett tizenhárom izolátum a nevirapinra és a delavirdinre is rezisztensnek bizonyult. Ezen NNRT-rezisztens izolátumok közül ötről megállapították, hogy bennük K103N szubsztitúció, vagy egy valin-izoleucin szubsztitúció van jelen az RT 108-as pozíciójában (V108I). Az efavirenz-kezelés sikertelensége esetén nyert vírusizolátumok közül három izolátum sejttenyészetben érzékeny maradt az efavirenzre, és érzékeny volt a nevirapinre és a delavirdinre is.

Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége – a célenzimek különbözősége miatt – csekély. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége a célon található eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt szintén csekély.

Klinikai hatásosság

Az efavirenzt nem tanulmányozták előrehaladott HIV-betegségben szenvedő (nevezetesen

3A

< 50 sejt/mm CD 4-számmal rendelkező) betegek, illetve proteázgátló- vagy NNRTI-kezelésben

r g

észesült betegek bevyonásával végzett ellenőrzött vizsgálatokban. A didanozint vagy zalcitabint tartalmazó kombinációkókal végzett ellenőrzött vizsgálatokból korlátozott mennyiségű klinikai

t g

apasztalat áll rendelkezésre.y

sz

NRTI-kkel és/vagy proteázgátlókkael kombinációban adott efavirenzzel végzett, körülbelül egy éves

i r

dőtartamú, két kontrollos klinikai vizsgkálat (006 és ACTG 364) a vírusterheltségnek a vizsgálat mennyiségi kimutathatósági határa alá töréténő csökkenését, valamint a CD4-lymphocyták számának

n s

övekedését mutattak a korábban retrovírus-elzleni terápiában nem részesült és az NRTI-kkel korábban ár kezelt HIV-fertőzött betegeknél. A 020 jelű vimzsgálat hasonló aktivitást mutatott korábban NRTIkkel már kezelt betegeknél egy 24 hetes időszak soráné. E vizsgálatokban az efavirenz adagja 600 mg volt naponta egyszer; az indinavir dózisa 8 óránként 1000n mg volt, ha azt az efavirenzzel kombináltan

a y

lkalmazták, és 8 óránként 800 mg volt az efavirenz nélküli a lkalmazás esetén. A nelfinavir adagja

7 f

50 mg volt naponta háromszor. E vizsgálatok mindegyikében aoz NRTI-k 12 óránként adandó

s r

zokásos dózisait alkalmazták. g

a

006 jelű vizsgálat, ami egy nyílt, randomizált vizsgálat volt, az efavirenz +mzidovudin +lamivudin vagy az efavirenz + indinavir kezeléseket hasonlította össze az indinavir + zidovbudin + lamivudin kezelésekkel 1266 olyan betegnél, akik a vizsgálat kezdete előtt nem kaptak efavireanzt, lamivudint, N 3 NRTI- és proteázgátlókat. A kiindulási átlagos CD4-sejtszám 341 sejt/mm , a kiindulháskor mért átlagos HIV-RNS szint 60250 kópia/ml volt. A 006 jelű vizsgálatban legalább 48 héten áto részt vevő,

6 z

14 betegből álló alcsoportra vonatkozó hatékonysági eredményeket a 1. táblázat tartalmazza.a A

k t

ezelési válaszadási arányok elemzése során (a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésneka ették (NC = F)), azokat a betegeket, akik bármely okból korábban hagyták abba a vizsgálatot, vagy i

a e

kiknél hiányzott egy HIV-RNS mérési eredmény, melyet a vizsgálati módszer mennyiségi kimutatási n határa feletti mérési eredmény előzött meg vagy követett, olyan betegeknek tekintették, akiknek a g

h e

iányzó vizsgálati időpontokban 50 feletti vagy 400 kópia/ml feletti HIV-RNS értékeik voltak. d

é

2 ly

. táblázat: A 006 jelzésű vizsgálatban kapott hatékonysági eredmények e

a m

A kezelésre reagálók aránya (NC = F ) A kiindulási CD4- e A plazma HIV-RNS tartalma sejtszámhoz g viszonyított átlagos sz változás ű 3 c n < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml sejt/mm (S.E.M.) t b b (95%-osCI ) (95%-osCI ) Kezelési n 48 hét 48 hét 48 hét d sémák EFV + 202 67% 62% 187 ZDV+ 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8) EFV + IDV 206 54% 48% 177 (47%, 61%) (41%, 55%) (11,3) IDV + 206 45% 40% 153 ZDV+ 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3) a NC = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés b C.I., konfidencia-intervallum c S.E.M., középérték szórása. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

A 006 jelzésű vizsgálat (melynek folyamán 160 beteg kapott EFV +IDV-kezelést, 196 beteg EFV + ZDV + 3TC-kezelést és 127 beteg IDV + ZDV + 3TC-kezelést) 168 hetes adatai a válasz tartósságára utalnak a 400 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel és az 50 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel rendelkező betegek arányában kifejezve, illetve a kiindulási CD4-sejtszámhoz képest mért átlagos változás mértékében kifejezve.

Az ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredményeket a 2. táblázat

t A

artalmazza. Az A CTG 364 jelzésű vizsgálatba 196 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést kaptak,

v g

iszont nem kaptak pryoteázgátlókat vagy NNRTI-ket. A 020 jelzésű vizsgálatba 327 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést ókaptak, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. Az orvosok a

v g

izsgálat kezdetekor megváltyoztathatták az NRTI kezelési sémát. A kezelési válaszok aránya azoknál volt a legmagasabb, akiknél NRsTzI-ket váltottak.

e

3 r

. táblázat: Az ACTG 364 és a 020 jeklzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredmények

é

s *

* A kezelésrez ríeagálók aránya (NC = F ) A kiindulási CD4- A plazma HIVt-RmNS-tartalma sejtszámhoz é viszonyított átlagos n változás c y d A vizsgálat száma/ n % (95%-os CI ) % (95%-os CI) sejt/mm (S.E.M. ) k b fo 3 ezelési sémák

A r

CTG 364 jelzésű < 500 kópia/ml < 50 kópiga/ml

v a

izsgálat l

4 o

8hét m EFV+NFV+NRTI-k 65 70 (59, 82) ­­­ ­­­ 1b07 (17,9) EFV+NRTI-k 65 58 (46, 70) ­­­ ­­­ 114a (21,0)

N

FV+NRTI-k 66 30 (19, 42) ­­­ ­­­ 94 h (13,6)

o

020 jelzésű vizsgálat < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml t 24hét a

E li

FV+IDV+NRTI-k 157 60 (52, 68) 49 (41,58) 104 (9,1) e IDV+NRTI-k 170 51 (43, 59) 38 (30,45) 77 (9,9) n

g

a e

b NC = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozid reverz transzkriptáz gátló; NFV, é nelfinavir. ly c d C.I., konfidencia-intervallum. e S .E.M., középérték szórása. m ---, nem végezték el e

g

Gyermekek sz

A n

z AI266922-es jelzésű, nyílt vizsgálat a didanozinnal és emtricitabinnal kombinált SUSTIVA t farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nem kezelt, illetve az ilyen szerekkel már kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Harminchét 3 hónapos-6 éves beteget kezeltek SUSTIVA-val (a medián életkor 0,7 év volt). A kiindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 5,88 log10 3 kópia/ml, a CD4+ sejtszám medián értéke 1144 sejt/mm , illetve a medián CD4+ százalékos arány 25% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 132 hét volt; a betegek 27%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT elemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, illetve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket mutató betegek összesített aránya 57% (21/37), illetve 46% (17/37) volt. A CD4+ szám 3 növekedésének medián értéke a 48. héten a kiinduláshoz képest 215 sejt/mm , a CD4+ százalékaránynövekedésének medián értéke pedig 6% volt.

A PACTG 1021-es, nyílt vizsgálat a didanozinnal és emtricitabinnal kombinált SUSTIVA farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Negyvenhárom 3 hónapos-21 éves beteget kezeltek SUSTIVA-val (a medián életkor 9,6 év volt). A kiindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 4,8 log10 kópia/ml, a CD4+ sejtszám 3 medián értéke 367 sejt/mm , illetve a medián CD4+ százalékos arány 18% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 181 hét volt; a betegek 16%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT elemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, illetve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket felmutató betegek összesített aránya 77% (33/43), illetve 70% (30/43) volt. A CD4+ szám növekedésének

3 medián értéke a 48. kezelési héten a kiinduláshoz képest 238 sejt/mm , a CD4+ százalékarány-

n A

övekedésének m edián értéke pedig 13% volt.

g

A y

PACTG 382-es, nyíltó vizsgálat a nelfinavirrel és egy NRTI-vel kombinált SUSTIVA

f g

armakokinetikáját, biztonságyosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nems kzezelt, illetve NRTI-vel már kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Százkét 3 hónapos-16 évees beteget kezeltek SUSTIVA-val (a medián életkor 5,7 év volt). A

k r

iindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 4,57 log10 kópia/ml, a CD4+ s 3 é ejtszám medián értéke 755 sejt/mm , illetves a medián CD4+ százalékos arány 30% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 118 hét volt; a betezgek 25%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT

e ít

lemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, ilmletve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket felmutató betegek összesített aránya 57% (58/102), illetve 43% (é44/102) volt. A CD4+ szám növekedésének 3 medián értéke a 48. kezelési héten a kiinduláshoz képest n128 sejt/mm , a CD4+ százalék-arány

n y

övekedésének medián értéke pedig 5%-os volt.

5 r

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

a

elszívódás m

z efavirenz plazmaszintjei a fertőzésmentes önkénteseknek szájon át adott egyetlen, 100 mg-tól 1600 mg-ig terjedő dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt (1,6 - 9,1 μM). A C és h max az AUC-értékek az 1600 mg-os adagig dózisfüggő módon nőttek. E növekedés nem volt olineáris, ami zt jelezte, hogy magasabb dózisok esetén csökken a felszívódás. A plazmabeli csúcskoncentraációk

e t

léréséhez szükséges idő (3 – 5 óra) a többszöri beadást követően nem változott, és a a

p l

lazmakoncentrációk állandó szintje 6 – 7 nap alatt alakult ki. i

e

n

HIV-fertőzött betegeknél egyensúlyi (állandósult) állapotban az átlagos Cmax, az átlagos Cmin és az g

á e

tlagos AUC a 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os napi dózissal lineáris volt. A naponta egyszer d 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegeknél egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29%) é

 ly

átlag ± S.D. (% C.V.), a Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57%), az AUC pedig 184 ± 73 µM·h (40%) volt. e

m

A táplálék hatása e

g

Nem fertőzött önkéntesekben egyszeri 600 mg-os dózisú efavirenz AUC és Cm zsírban gazdag s in z táplálékkal együtt történő bevételekor 28%-kal (90% CI:22-33%) ill. 79%-kal (90% CI:58-102%) nőtt ű z éhgyomri értékeihez képest (lásd 4.4 pont). t

Megoszlás

Az efavirenz erősen (mintegy 99,5 - 99,75%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz. A legalább egy hónapon át naponta egyszer 200 - 600 mg efavirenzt kapó HIV-1 fertőzött betegeknél (n = 9) a cerebrospinalis folyadékban mérhető koncentrációk a megfelelő plazmakoncentrációk 0,26 - 1,19%-a között változtak (átlag: 0,69%). Ez az arány mintegy háromszor nagyobb, mint az efavirenz fehérjéhez nem kötött (szabad) frakciójának plazmakoncentrációja.

Biotranszformáció

Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a citokróm P450 rendszer metabolizálja hidroxilezett metabolitokká, majd később ezek a hidroxilezett metabolitok glükuronidokká alakulnak. E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izoenzimek, és hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 P450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta.

Az efavirenz plazma-expozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegeknél, akik a CYP2B6 zoenzim homozig óta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai

i g

smeretlenek, mindazyonáltal az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának lehetségeós növekedése nem zárható ki.

g

y

Az efavirenzről kimutatták, hogsyz indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, mely néhánye betegnél klinikailag releváns lehet. Fertőzésmentes önkéntesekben

a r

10 napon át naponta több dózisban adott 200 - 400 mg efavirenz az előre jelzettnél (22 – 42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebéb terminális felezési időt mutatott az egyszeri dózis

a s

lkalmazásával összehasonlítva (lásd alább). Azz efavirenzről azt is kimutatták, hogy az UGT1A1

i ít

nduktora. A raltegravir (egy UGT1A1-szubsztrát)m expozíció csökken efavirenz jelenlétében (lásd 4.5 pont, 2. táblázat). é Noha az in vitro adatok azt sugallják, hogy az efavirenz gnátolja a CYP2C9-et és a CYP2C19-et,

e y

favirenzzel történt in vivo együttes alkalmazás során ezen en zimek szubsztrátjaival mind emelkedett,

m f

ind csökkent expozíciót mutató, egymásnak ellentmondó jelenotések születtek. Az együttes

a r

lkalmazás véghatása nem egyértelmű. g

a

K lo

iürülés m

z efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egay dózis után legalább 52 óra, több dózis után 40 - 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-ad ahg mintegy 14 - 34%-a volt a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan eofavirenz

f z

ormájában. a

M l

ájkárosodás i

e

n

Egy egyetlen dózissal végzett vizsgálatban az efavirenz felezési ideje megkétszereződött a súlyos g

m e

ájműködési zavarban (Child Pugh C stádium) szenvedő egyetlen vizsgált betegnél, ami a sokkal d nagyobb mértékű akkumuláció lehetőségére utal. Egy többszöri adagolással végzett vizsgálatban az é

e ly

nyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child Pugh A stádium) az efavirenz e farmakokinetikája a kontroll-csoporthoz viszonyítva nem mutatott jelentős eltérést. Nem állt

r m

endelkezésre elegendő adat annak meghatározására, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos

m e

ájkárosodás (Child-Pugh B vagy C stádium) hatással van-e az efavirenz farmakokinetikájára. g

sz

Nem, rassz, idős kor ű

n

N t

oha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők, valamint az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Idős betegeknél még nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.

Gyermekek

Az efavirenz dinamikus egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikai paramétereit a gyermekgyógyászati betegek esetében egy populációs farmakokinetikai modell segítségével becsülték meg, melyet a 4. táblázat foglal össze testsúlytartományok szerint, illetve az ezeknek megfelelő ajánlott adagoknak megfelelően.

4. táblázat: Az efavirenz (kapszula/szétnyitott kapszula) várható farmakokinetikai jellemzői a

dinamikus egyensúlyi állapotban, a HIV-fertőzött gyermekgyógyászati betegek

körében

Testsúly Adag Átlagos AUC(0-24) Átlagos Cmax Átlagos Cmin µM·óra µg/ml µg/ml

3,5-5kg	100mg	220,52	5,81	2,43
5-7,5kg	150mg	262,62	7,07	2,71
7,5-10kg	200mg	284,28	7,75	2,87
10-15kg	200mg	238,14	6,54	2,32

15-20kg 250mg 233,98 6,47 2,3

2 A

0-25kg 300mg 257,56 7,04 2,55

2 g

5-32,5kg y 350mg 262,37 7,12 2,68 32,5-40kg ó 400mg 259,79 6,96 2,69

> g

40kg 60y0mg 254,78 6,57 2,82

sz

5.3 A preklinikai biztonsági vizesgálatokeredményei

A é

hagyományos genotoxicitási vizsgálatokbsan az efavirenz nem mutatott mutagén vagy clastogen hatást. zí

tm

Az efavirenz patkányokban magzatfelszívódást váltotté ki. Az emberekben megfigyelthez hasonló

e n

favirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal ykezelt Cynomolgus majmokban 20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket fifgyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány, egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, eogy másik magzatnál kisszeműség

( rg

microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék (farkastorok) volt megfigyelhető.

A a

z efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejllőodési rendellenességeket megfigyelni. m

b

Epeút-hyperplasia volt kimutatható olyan Cynomolgus majmokban, melyek az efavairenzt 1 éven

k h

eresztül vagy tovább kapták olyan dózisban, amely mintegy kétszer akkora átlagos AUC-értékeket

e o

redményezett, mint a javasolt dózissal kezelt emberekben megfigyelhető értékek. Az epeútzhyperplasia az adagolás abbahagyását követően visszafejlődött. Patkányokban epeút-fibrosist ais

m ta

egfigyeltek. Néhány majomnál átmeneti görcsöket figyeltek meg az efavirenz egy éven keresztül l vagy annál tovább olyan adagban történő adása során, mely 4 - 13-szor akkora AUC-értéket i

e e

redményezett, mint a javasolt dózisban kezelt emberekben megfigyelt érték (lásd 4.4 és 4.8 pont). n

g

K e

arcinogenitási vizsgálatok során nőstény egerekben a máj- és tüdődaganatok incidenciájának d melkedését észlelték, ez hím egerek esetében nem volt megfigyelhető. A tumorképződés l

m y

echanizmusa és annak potenciális humán vonatkozásai nem ismeretesek. e

m

Hím egerekben, valamint hím vagy nőstény patkányokban efavirenz adása során nem tapasztalták e semmilyen tumor előfordulási gyakoriságának emelkedését. Bár a karcinogenitási potenciál emberek g

e s

setében nem ismert, a fenti adatok alapján az efavirenz klinikai haszna felülmúlja az esetlegesen z fennálló karcinogenitási kockázatot. ű

n

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Mikrokristályos cellulóz Nátrium-lauril-szulfát Hidroxipropilcellulóz Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát

Filmbevonat Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 400 Sárga vasoxid (E172) Karnauba viasz

Jelölőfesték

Hipromellóz (E464)

P A

ropilénglikol

K g

árminsav (E120) y Indigókármin (E132) ó

T g

itán-dioxid (E171) y

sz

6.2 Inkompatibilitások e

Nem értelmezhető. é

sz

6 ít

.3 Felhasználhatósági időtartam m

é

2 év. n

y

f

6.4 Különleges tárolási előírások o

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. a

6 m

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése b

a

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE tartály. Minden dobozba nh egy darab, 30 filmtablettát tartalmazó tartály van. 30 × 1 db vagy 90 db (3 db 30 × 1 db-os kiszereléso)

f z

ilmtablettát tartalmazó kiszerelés, alumínium/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban.

N t

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. a

6 e

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény n

kezelésével kapcsolatos információk g

e

d

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. é

e

m

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

e

g

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG sz Plaza 254 ű

B n

lanchardstown Corporate Park 2 t Dublin 15 D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/99/110/008 - tartály EU/1/99/110/009 - buborékfólia EU/1/99/110/010 - buborékfólia

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. május 28. A forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2014. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( A

Uhttp://www.em a.europa.eu) található.

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

f

o

a

m

b

a

h

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n