Sutent 37,5 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Sutent12,5mg kemény kapszula Sutent25mg kemény kapszula Sutent37,5mg kemény kapszula Sutent50mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12,5mg kemény kapszula 12,5mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

25mg kemény kapszula 25mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

37,5mg kemény kapszula 37,5mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

50mg kemény kapszula 50mg szunitinib (szunitinib-malát formájában) kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Sutent12,5mg kemény kapszula Zselatin kapszula narancssárga felső és alsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott „Pfizer”, az alsó részen „STN12,5mg” felirattal, és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz.

Sutent25mg kemény kapszula Zselatin kapszula karamell színű felső és narancssárgaalsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott „Pfizer”, az alsó részen „STN25mg” felirattal, és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz.

Sutent37,5mg kemény kapszula Zselatin kapszula sárga felső és alsó résszel, a felső részen feketejelölőfestékkel nyomtatott „Pfizer”, az alsó részen „STN37,5mg” felirattal, és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz.

Sutent50mg kemény kapszula Zselatin kapszula karamell színűfelső és alsó résszel, a felső részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott „Pfizer”, az alsó részen „STN50mg” felirattal, és sárga-narancssárga granulátumot tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Gastrointestinalis stroma tumor (GIST) ASutenta gastrointestinalis stromából kiinduló, nem reszekálható és/vagy metasztatizáló malignus tumorok (GIST) kezelésére javallott felnőtteknél, rezisztencia vagy a beteg intoleranciája miatt sikertelen imatinib kezelést követően.

Metasztatikus vesesejtes carcinoma (MRCC) A Sutentelőrehaladott és/vagy metasztatikus vesesejtes carcinoma (MRCC) kezelésére javallott felnőtteknél.

A pancreas neuroendokrin daganatai (pNET) A Sutenta pancreas nem reszekálható vagy metasztatizáló, jól differenciált, progrediáló neuroendokrin daganatainak (pNET) a kezelésére javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sutent-teltörténő kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás GIST-ben és MRCC-ben a Sutentajánlott adagja naponta egyszer 50mgper os, négy egymást követő héten keresztül, majd két hét szünet (4/2 adagolási séma), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak.

PNET-ben a Sutentajánlott adagja naponta egyszer 37,5mg per os,előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.

Dózismódosítások

Biztonságosság és tolerabilitás GIST-ben és MRCC-ben a dózismódosítások 12,5mg-os lépésenként történhetnek, az egyéni biztonságossági szempontok és a tolerabilitás alapján. A napi adag 75mg fölé emelése, ill. 25mg alá csökkentése nem javasolt.

PNET-ben a dózismódosítások 12,5mg-os lépésenként történhetnek, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A fázis III pNET vizsgálatban alkalmazott legmagasabb adag naponta 50mg volt.

Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.

CYP3A4 inhibitorok/induktorok Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5mg-os lépésekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5mg/nap adagig, ill. pNET-ben 62,5mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére GIST-ben és MRCC-ben a minimális napi 37,5mg-os adagig, ill. pNET-ben napi 25mg-os adagig, a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Egyidejű alkalmazásra a CYP3A4 enzimetnem, vagy alig indukáló, ill. gátló alternatív gyógyszer választását kell megfontolni.

Speciális betegcsoportok

Gyermekekés serdülők A Sutentbiztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a4.8, 5.1 és 5.2pontokban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Idősek Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada 65éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között.

Májkárosodás A kezdő adagolás módosítása nem ajánlott, ha a szunitinibet enyhe és közepes fokú (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child- Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél, ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolható (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A kezdő dózis módosítása nem szükséges, ha a szunitinibet vesekárosodásban (enyhe-súlyos) vagy haemodialysisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease -ESDR) szenvedő betegeknek adják. A későbbi dózismódosításoknak az egyéni biztonságosságon és tolerabilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja A Sutent-et szájon át kell alkalmazni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Egy adag kihagyásakor a betegnek nem kell soron kívüli adagot adni. A beteg a szokásos előírt adagot vegye be a következő napon.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Erős CYP3A4 enziminduktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Erős CYP3A4 gátlókkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Bőr és a bőr alatti szövet betegségei A betegeket tájékoztatni kell, hogy előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása a szunitinib-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása ill. kirepedezése, hólyagok képződése, vagy kiütések a tenyéren és a talpon.

A fenti reakciók nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Pyoderma gangrenosumot jelentettek, amely általában reverzíbilis volt a szunitinib elhagyását követően. Súlyos bőrreakciókat, köztük erythema multiformét (EM),Stevens-Johnson– szindrómára (SJS), valamint toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (pl. progrediáló bőrkiütések, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya lesiókkal) jelen vannak, a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a betegek a reakció elmúlása után, alacsonyabb dózis mellett, tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroidvagy antihisztamin-kezelést is kapott(lásd 4.8pont).

Vérzés és tumorvérzés A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak(lásd 4.8pont).

A vérzéseseseményekértékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell.

Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen vérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.

Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumor necrosissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.

A tumorvérzés hirtelen léphet fel,és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC-ben, GIST-ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A Sutenttüdőtumor kezelésére nincs jóváhagyva.

Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket időszakosan teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméter (PT/INR) vizsgálattal és fizikális vizsgálattal lehet ellenőrizni.

Gastrointestinalis betegségek A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások ahasmenés, a hányinger/hányás, a hasi fájdalom, a dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom voltak. Oesophagitis eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8pont).

Kezelésre szoruló gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátása esetén hányingert csökkentő, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények, köztük gastrointestinalis perforáció léptek fel szunitinib-kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében.

Hypertonia A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (>200Hgmm systolés vagy 110Hgmm diastolés). A betegeketmagasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hypertoniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni(lásd 4.8pont).

Haematológiai betegségek Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszámcsökkenésről számoltak beszunitinibbel összefüggésben(lásd 4.8pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A fázis III vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de ritka, fatális hematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniához társuló vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyeléseksorán. Anaemia előfordulását figyelték meg a szunitinib-kezelés során, annak korai és késői szakában egyaránt. Szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni(lásd 4.8pont).

Szívbetegségek Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát,bal kamrai ejectiós frakció (LVEF)normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia további, specifikus kockázati tényezőjét nem azonosították. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel(lásd 4.8pont).

Kizárták az összesszunitinib klinikai vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12hónapban cardialis esemény, mint például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), koronária/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy

tranziens ischaemiás attak (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség (CHF)tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek a betegségek egyidejűleg fennállnak, magasabb-e a szunitinibbelösszefüggő bal kamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata.

A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. Abetegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a szunitinib-kezelés alatt, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél kardiológiai kockázati tényezők állnak fenn és/vagy a kórelőzményükben koszorúérbetegség szerepel. Tanácsos a szunitinib-kezelés elkezdése előtt ill. időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Kardiális rizikó faktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót.

A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a szunitinib-kezelés megszakítása. Amennyiben a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció a kiinduláshoz képest 20-50%-kal csökkent, javasolt a szunitinib alkalmazásának szüneteltetése és/vagy az adag csökkentése.

QT-távolság megnyúlása A QT távolság megnyúlását és Torsade de pointes-t figyeltek meg szunitinib kezelésben részesülő betegeknél. A QT-távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a torsade de pointes-t.

A szunitinibetmegfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QT-távolság megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás szereketvagy olyan gyógyszereket szed, amelyekmegnyújthatjáka QT-távolságot, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolitzavara van. A szunitinib erős CYP3A4 inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2,4.5 és 4.8pont).

Vénás thromboemboliásesemények Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8pont).A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során halálos kimenetelű tüdőembóliátjelentettek.

Artériás thromboemboliás események A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események (ATE) eseteit jelentették, melyek ritkán halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy e feletti életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.

Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A szunitinib-kezelésmegkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Thromboticus microangiopathia (TMA) TMA diagnózisára kell gondolni,beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus szindrómát (HUS) is,amelyek néha veseelégtelenséghez vagy haláslos kimenetelhez vezettek,haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinib-kezelését meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés megszakítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8pont).

Pajzsmirigy diszfunkció A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A szunitinibkezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3-havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy diszfunkcióra utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, ahogy az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigy diszfunkció megjelenik, a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni.

A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is hypothyreosis kialakulását figyelték meg(lásd 4.8pont).

Pancreatitis A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték(lásd 4.8pont).

Súlyos pancreatitises eseteket jelentettek, melyek közül néhányhalálos kimenetelű volt. Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő, szupportív kezelésben kell részesíteni.

Hepatotoxicitás A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb,mint 1%-ánál májelégtelenség eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (alanin-transzamináz-[ALAT], aszpartát-transzamináz- [ASAT],bilirubinszint) a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alattés amennyiben az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell. Ha májelégtelenség jelei vagy tünetei jelentkeznek, a SUTENT szedését abba kell hagyni, és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani(lásd 4.8pont).

Vesefunkció Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak(lásd 4.8pont).

A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló RCCmellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idős kor, adiabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.

A folyamatos SUTENT-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél módszeresennem vizsgálták.

Proteinuriás és ritkán nephrosis-szindrómás eseteket jelentettek. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell a proteinuria kialakulásának vagy súlyosbodásának tekintetében. A SUTENT-kezelést abba kell hagyni nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél.

Fistula Fistulaképződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozóan, olyan betegek esetében, akiknél fistula alakult ki(lásd 4.8pont).

Sebgyógyulási zavar A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek. A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél elővigyázatosságból javasolt a

szunitinib-kezelés átmeneti megszakítása. Jelentős sebészeti beavatkozást követően a kezelés újrakezdésének időpontjára vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. Ezért jelentős sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtétből való felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.

Az állkapocs osteonecrosisa (ONJ -Osteonecrosis of the jaw) Sutent-tel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely esetén az ONJ kockázata ismert. Ezért a Sutentés az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy szekvenciális alkalmazása óvatosságot igényel.

Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A Sutent-kezelés előtt a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését mérlegelni kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység/angiooedema Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelésről(lásd 4.8pont).

Görcsrohamok A SUTENT klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő megfigyeléssorán görcsrohamokról számoltak be.Görcsrohamok, valamint reverzíbilis posterior leucoencephalopathiára (RPLS) jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését. A SUTENT-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani(lásd 4.8pont).

Tumor lysis szindróma (TLS) Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (néhány halálos kiementelű volt) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozataltkövetően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas tumor terhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, dehidráció, hypotensio és savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett, a klinikai javalltnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.

Infekciók Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy a nélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos kiementelűeket is. Fasciitis necrotisans eseteit néhányszor jelentették, amely a gátra is terjedhetett, és esetenként halálos volt(lásd 4.8pont). Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans megjelenik, a szunitinib-kezelést meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Hypoglykaemia A szunitinib-kezelés alatt a vércukorszint csökkenésérőlszámoltak be, amely néhány esetbenklinikai tüneteket okozott,és eszméletvesztés miatthospitalizációt tettszükségessé. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib adagolását ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását(lásd 4.8pont).

Hyperammóniás encephalopathia A szunitinib alkalmazásakor hyperammóniás encephalopathiát figyeltek meg (lásd 4.8pont). Ha a betegnél megmagyarázhatatlaneredetűlevertség, vagy a mentális állapotában változásokalakulnak ki, akkor az ammóniaszintet meg kell mérni és megfelelő kezelés megkezdése szükséges.

Segédanyagok

Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, amelyek megemelhetika szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4 inhibitorok hatása Egészséges önkénteseknéla szunitinibegyszeri dózisának az erős CYP3A4 gátló ketokonazollal történőegyidejű alkalmazásaaz egyesített [szunitinib + fő metabolit] maximáliskoncentráció (Cmax) érték 49%-os és a görbe alatti terület (AUC0-) érték 51%-os emelkedését eredményezte.

A szunitinib és az erős CYP3A4 gátlók (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.

Ezért a CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre.

Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a Sutentadagjának csökkentésére (a minimális adag GIST-ben és MRCC-ben 37,5mg/nap, ill. pNET-ben 25mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) inhibitorok hatása Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetika szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4 induktorok hatása Egészséges önkénteseknéla szunitinibegyszeri dózisának a CYP3A4enziminduktor hatású rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásaaz egyesített [szunitinib + fő metabolit] Cmax–érték 23%-os és az AUC0-érték 46%-os csökkenéséhez vezetett.

A szunitinib és az erős CYP3A4 induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum,azaz orbáncfű tartalmú gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a Sutentadagjának emelésére 12,5mg-os részletekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5mg/nap adagig, ill. pNET-ben 62,5mg/nap adagig), a tolerabilitás gondos ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Afogamzóképesnőknek azt kell tanácsolni, hogy a Sutent-kezelés alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert,és kerüljék el a teherbeesést.

Terhesség Terhes nőknél nem végeztek vizsgálatokat szunitinibbel. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást, magzati malformációkat észleltek (lásd 5.3 pont). A Sutentnem adható terhesség alatt, vagy olyan nőknek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a várható előny meghaladja a

magzati károsodás kockázatát. Ha a Sutent-et terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Sutent-tel történő kezelés alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás veszélyéről.

Szoptatás A szunitinib és/vagy a metabolitjai patkányokban kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a szunitinib vagy fő aktív metabolitja kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a hatóanyagok gyakran kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőket súlyos mellékhatások veszélyeztetik, Sutent-kezelés alatt nem szabad szoptatni.

Termékenység Nem klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy a szunitinib-kezelés veszélyeztetheti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Sutentkismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNETben szenvedő betegeknél előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendelleneségek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115beteg adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és erősségi fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –< 1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem

gyakori ismert

a Fertőző Vírusfertőzés Fasciitis b, betegségek és Légúti fertőzés * necrotisans* c, parazita- Abscessus * Bakteriális d g fertőzések Gombás fertőzés fertőzés Húgyúti fertőzés Bőrfertőzés f,* Sepsis Vérképzőszervi Neutropenia Lymphopenia Pancytopenia Thromboticus és nyirok- Thrombocyto- microangiopathia h,*

rendszeri	penia
betegségek	Anaemia
és tünetek	Leukopenia

Immunrendszeri Túlérzékenység Angiooedema

betegségek és

tünetek

Endokrin Hypothyreosis Hyperthyreosis Thyreoiditis

betegségek

és tünetek

Anyagcsere-és Étvágycsökke Dehidráció Tumor-lízis i táplálkozási nés Hypoglykaemia szindróma*

betegségek és

tünetek

Pszichiátriai Insomnia Depresszió

kórképek

* Idegrendszeri Szédülés Perifériás Cerebralis vérzés Posterior Hyperam betegségek és Fejfájás neuropathia Cerebrovascularis reverzíbilis móniás j * tünetek Ízérzészavar Paraesthesia történés encephalopathia encephalo * Hypaesthesia Tranziens szindróma pathia Hyperaesthesia ischaemiás attak

Szembetegségek	Periorbitalis
és szemészeti	oedema
tünetek	Szemhéj oedema

Fokozott könnyezés Szívbetegségek Myocardialis Pangásos Bal kamra k,* * és a szívvel ischaemia szívelégtelenség elégtelenség kapcsolatos Csökkent ejekciós Myocardialis Torsade de l m,* tünetek frakció infarctus pointes * Szívelégtelenség Cardiomyopathia *

Pericardialis folyadékgyülem Elektrokardiogra mon megnyúlt QT-szakasz * Érbetegségek és Hypertonia Mélyvénás Tumorvérzés Aneurysm tünetek thrombosis a és Hőhullám arteria- Kipirulás dissectio

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem

gyakori ismert

• *

Légzőrendszeri, Dyspnoe Tüdőembólia Tüdővérzés mellkasi és Orrvérzés Mellkasi Légzési

• *

mediastinalis Köhögés folyadékgyülem elégtelenség

betegségek és Haemoptoe

tünetek Terheléses dyspnoe Oropharyngealis n fájdalom Orrdugulás Orrszárazság o Emésztőrendszer Stomatitis Gastro- Gastrointestinalis q,* i betegségek és Hasi oesophagealis perforáció p tünetek fájdalom reflux betegség Pancreatitis Hányás Dysphagia Végbélsipoly r Hasmenés Gastrointestinalis Colitis * Dyspepsia vérzés * Hányinger Oesophagitis Székrekedés Hasi distensio Hasi diszkomfort Rectalis vérzés Ínyvérzés Szájüregi fekélyek Proctalgia Cheilitis Aranyér Glossodynia Szájfájdalom Szájszárazság Flatulencia Oralis diszkomfort Eructatio * Máj-és Májelégtelenség Hepatitis s,*

epebetegségek, Cholecystitis

illetve tünetek Kóros májfunkció A bőr és a bőr Bőrelszíneződ Bőrhámlás Erythema t v * alatti szövet és Bőrreakció multiforme betegségei és Palmoplantari Ekcéma Stevens-Johnson– * tünetei s erythro- Vesicula szindróma dysaesthesia Erythema Pyoderma u

Bőrkiütés	Alopecia	gangrenosum
Hajszínváltoz	Acne	Toxikus
ás	Viszketés	epidermalis

* Bőrszárazság A bőr necrolysis hyperpigmentatiój a Bőrlézió Hyperkeratosis Dermatitis Körömw rendellenességek * A csont-és Végtagfájdalo Csont-és Állkapocs Rhabdomyolysis izomrendszer, m izomrendszeri osteonecrosisa Myopathia * valamint a Arthralgia fájdalom Fistula kötőszövet Hátfájdalom Izomspazmus

betegségei és Myalgia

tünetei Izomgyengeség

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem

gyakori ismert

* Vese-és húgyúti Veseelégtelenség Húgyúti vérzés Nephrosis

betegségek és Akut szindróma

* tünetek veseelégtelenség Chromaturia Proteinuria Általános Nyálkahártya- Mellkasi fájdalom Sebgyógyulási tünetek, az gyulladás Fájdalom zavar x alkalmazás Fáradtság Influenzaszerű y

helyén fellépő Oedema tünetek

reakciók Láz Hidegrázás

Laboratóriumi	Testtömeg-	Kreatin
és egyéb	csökkenés	foszfokináz-szint
vizsgálatok	Csökkent	emelkedése a
eredményei	fehérvérsejtszám	vérben

Lipázszint-	Emelkedett
emelkedés	pajzsmirigy-
Csökkent	stimuláló hormon
vérlemezkeszám	szint avérben

Csökkent hemoglobinszint Emelkedett z amilázszint Emelkedett aszpartátaminotranszferázszint Emelkedett alaninaminotranszferázszint Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett vérnyomás Emelkedett húgysavszint a vérben * beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is A következő fogalmakat összevontuk: a nasopharyngitis és herpes labialis b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis e cellulitis és bőrfertőzés f sepsis és septicus shock g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma i étvágycsökkenés és anorexia j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar k acut coronaria syndroma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria elzáródás, myocardialis ischaemia l csökkent/kóros ejekciós frakció m acut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom o stomatitis és stomatitis aphtosa p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció r colitis és ischaemiás colitis

s cholecystitis és acalculosus cholecystitis t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés v bőrreakció és bőrlézió w köröm-rendellenességek és elszíneződés x fáradtság és soványság y arcoedema, oedema, perifériás oedema z emelkedett amilázaktivitás

Egyes kiválasztott mellékhatások leirata

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitisnecrotisanst(beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel(lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Az abszolút neutrofilszám 3. és 4.súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a fázisIII GIST vizsgálatban, 16%-nál és 1,6%-nál a fázisIII MRCC vizsgálatban, valamint 13%-nál és 2,4%-nál a fázisIII pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és 4.súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a fázisIII GIST vizsgálatban, 8,2%-nál és 1,1%-nál a fázisIII MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-nál és 1,2%-nál a fázisIII pNET vizsgálatban (lásd 4.4pont).

A fázis III GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg azinterferon-α(IFN-α)kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-α kezelésben részesülő csoportban 5betegnél (1,7%) tapasztaltak 3.vagy magasabbfokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. Az RCC adjuváns kezelésére szunitinibet kapó betegek 30,7%-ánál, míg a placebót kapó betegek 8,2%-ánál jelentkezett vérzéses esemény. A fázisIII pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciókat, köztük angioödémát írtak le(lásd 4.4pont).

Endokrin betegségekés tünetek A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61beteg (16%), az IFN- karon 3beteg (<1%) esetében jelentettek hypothyreosist, mint mellékhatást.

Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon-(TSH-) szintet mértek 4 citokin-refrakter MRCCbetegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Az RCC adjuváns kezelését tanulmányozó vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 18,0%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,3%-ánál számoltak be hypothyreosisról mint mellékhatásról. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ánál. A fázisIII pNET vizsgálatban hypothyreosist 6, szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1, placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A Sutent-et emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist.

Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%),szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-szintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnéljelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%),szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%),szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Mindenjelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2.fokozatú volt (lásd 4.4pont).

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható(lásd 4.4pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (<1%) görcsrohamok jelentkeztek, olykor halálos kimenetelűek, és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4pont).

Szívbetegségek Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, ill. a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő,GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokin-refrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt,GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek,és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedőbetegekkelvégzett vizsgálatban a szunitinib-kezelésalatt álló betegek 27%-ánál és az IFN- -kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (<1%),szunitinib-kezelésbenrészesülő betegnéldiagnosztizáltakCHF-et. Az RCC adjuváns kezelését tanulmányozó vizsgálatban az ejekciós frakció bármilyen okból bekövetkező csökkenését a szunitinib-kar betegeinek 1,3%-ánál, illetve a placebo-kar betegeinek 2,0%-ánál jelentették. A szunitinibet kapó betegek egyikénél sem diagnosztizáltak CHF-et.

„Szívelégtelenségről”, „pangásos szívelégtelenségről” vagy „bal kamrai elégtelenségről” a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális fázis III GIST-vizsgálatban (n=312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakciókfordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib-és a placebo-karon). A fázisII vizsgálatban citokin-refrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC-betegeken végzett fázisIII vizsgálatban az IFN--karon a betegek0,6%-ánál és a szunitinibkaron a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardiovascularis eseményeket. Az RCC adjuváns kezelését tanulmányozó vizsgálatban nem számoltak be kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség eseteiről a szunitinib-és a placebo-kar betegeinél. A fázis III pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek Hypertonia A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A betegek kb. 2,7%-ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak, a szunitinib dózisát csökkentették, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200Hgmm feletti systolés vagy 110Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban

szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN--kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN--kezelést kapó betegek <1%-ánál fordult elő. A fázisIII pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett.

Vénás thromboemboliás események A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A fázis III GIST vizsgálatban hét,szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebo-csoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2volt1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7 GIST-ben szenvedő beteg közül négybeteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

A fázis III, előzőleg nem kezelt MRCCvizsgálatban szunitinibbel kezelt tizenhárom betegnél (3%), a 2citokin-refrakter metasztatikus vesesejtes carcinoma vizsgálatban pedig 4betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül abetegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, 1-nek 2es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, 1-nek 1-es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN--kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCCbetegeknél 6(2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. 1betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5betegnek (1%) volt tüdőemboliája, mind 4-es fokozatú.

A fázis III pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%) és a placebo-karon 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET regisztrációs vizsgálatokban nem jelentettek. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek akb. 3,1%-ánál, és azoknak azMRCC-ben szenvedő betegeknek akb. 1,2%-ánál, akik a fázis III vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek.Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettekolyan pNET-es betegeknél, akik a 3. fázisú vizsgálatban szunitinib-t kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat abetegeket,akiknekaz elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt,kizárták a szunitinibbal végzettklinikai vizsgálatokból.

Pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánálafázis III vizsgálatokban.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben–ideértve a GIST-et és az MRCC-t is–szenvedő betegek kb. 22,2%-ánáltapasztaltakpulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeribetegségekés tünetek Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyehető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A fázis III pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A fázis III GIST vizsgálatban a placebo-csoportban a betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség(lásd 4.4pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pyoderma gangrenosumot jelentettek, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzíbilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni(lásd 4.4pont).

Beszámoltak arról, hogy a fistulaképződés néha tumor-necrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt(lásd 4.4pont).

Sutent-tel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászatibetegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akcióspotenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása).

A QTc-szakasz 500ms-ot meghaladó megnyúlása a 450,solid tumoros beteg 0,5%-ánál alakult ki, és 1,1%-uknál növekedett a kiindulási érték több mint 60ms-mal. Mindkét paraméterváltozását potenciálisan jelentős változásnakfogadták el. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerinti korrekció).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24,előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20–87éves kor közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (az átlagos placebóval korrigált változás >10ms, 90%-os konfidencia intervallum felső határérték >15ms) a terápiás koncentráció mellett (3.napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (9.napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3.napon, 24órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50mg-os dózist követően várható terápiás koncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben összehasonlító sorozatos EKG-értékelést használva, a kezelési szándék szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolság megnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai[Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0verziójaszerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-távolság változása (Frederica szerinti korrekció) 9ms volt (90%-os konfidencia intervallum 15,1ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-távolság változása 15,4ms volt (90%-os konfidencia intervallum 22,4ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400mg) a kiindulási értékhez képest 5,6ms-os átlagos maximális QTcF-távolság

változást mutatott. Egyik betegnél sem észleltek a QTc szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9, befejezett klinikai vizsgálaton keresztül elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) 2 vagy több évig kezeltek, egészen 6évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény az első 6hónap–1évnyi kezdeti időszakban jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt,vagy azidő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, a kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett a 6éves időszak alatt megjelenő új esetekkel. A szunitinibbel folytatott meghosszabbított kezeléshez nem társultak új típusú kezeléssel összefüggő nemkívánatos események.

Gyermekek és serdülők A szunitinib biztonságossági profilja egy I.fázisúdóziseszkalációs vizsgálat, egy II.fázisúnyílt vizsgálat, egy I/II.fázisúegykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per osalkalmazott szunitinibbel egyI.fázisúdóziseszkalációsvizsgálatot folytattak le 35refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30gyermek (3–17éves korú) és 5fiatal felnőtt (18–21éves korú)volt, akik többségénélprimeragydaganatot diagnosztizáltak.A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, és ezek legtöbbje súlyosvolt(toxicitási fokozat ≥3),és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia,kimerültség és az ALT érték emelkedés volt. A gyógyszer okozta,szívvel kapcsolatos mellékhatásokkockázata nagyobbnak tűnta szívbesugárzásnak vagyaz antraciklinnek korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegekhez képest.Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorúbetegeknélmegállapították a maximálisan tolerálható dózist (MTD) (lásd 5.1pont).

Egy II.fázisúnyílt vizsgálatot folytattak le 29 visszatérő/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27gyermek (3–16éves korú) és 2fiatal felnőtt (18–19éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5.súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (≥10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében) és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak.

Egy I/II.fázisúegykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott,nem rezekálható GIST-ben szenvedő gyermek (13–16éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2.súlyossági fokozattal. 6betegből 4 (66,7%) 3-4.súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3.súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1beteg esetében és egy 4.súlyossági fokozatú neutropenia 1beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5.súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Sutenttúladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy

gyomormosással lehet eltávolítani. Túladagolásoseseteketjelentettek: az esetek némelyike a szunitinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatásokkal járt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellens szerek, protein kináz gátlók; ATC kód: L01EX01

Hatásmechanizmus A szunitinib több, a daganatnövekedésben, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó RTK gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFRα és PDGFRβ),a VEGFreceptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktor receptort (KIT); az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgálómódszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A SUTENTklinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens(az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetveaz imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató) GIST-benszenvedő betegek kezelésében, MRCC-ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegek kezelésébenvizsgálták.

A hatásosságot GIST-ben a tumorprogresszióig (TTP) eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt és citokin-refrakter MRCC esetekben a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarányok(ORR), pNET-ben a PFS alapján állapították meg.

Gastrointestinalis stroma tumorok Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800mg volt). 97beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55beteg kapott napi 50mg SUTENT-et a javasolt adagolási séma szerint, mely 4hetes kezelésből és az ezt követő 2hetes szünetből áll („4/2 adagolási séma”).

Ebben avizsgálatban a tumorprogresszióig eltelt idő TTP középértéke 34hét volt (95%-os CI: 22,0, 46,0).

III-as fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos szunitinib vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800mg volt). A vizsgálatban 312beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy 50mg szunitinib-vagy placebo-kezelésre per osnaponta egyszer, a 4/2 adagolási séma szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumorprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207beteg kapott szunitinib-és 105beteg placebo-kezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinib-kezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP középértéke 28,9hét (95%-os CI:21,3,34,1), és a független értékelés által megállapított TTP középértéke 27,3hét (95%-os CI:16,0,32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo-kezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1hetes TTP érték (95%-os CI:4,4,10,1), valamint a független értékelés által megállapított 6,4hét (95%-os CI: 4,4,10,0). A teljes túlélés (OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd (HR): 0,491 (95%-os CI: 0,290, 0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon.

A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat-és Biztonságosság-ellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására a vizsgálat

vak szakaszát lezárták, és a placebo-kar betegeinek felajánlották egy nyílt szakaszban a szunitinib-kezelést.

A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.

A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges ésmásodlagos végpontok elemzése ismételten megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2.táblázat is mutatja:

2. táblázat. A GIST hatásosság-végpontok összegzése (beválogatás szerinti betegcsoport

[Intention to Treat, ITT])

a

Kettős-vak kezelés

Medián (95%-os CI) Relatív hazárd Placebo

kereszte

zett

Végpont Sutent Placebo 95%-os CI p-érték csoport

b

kezelés

Elsődleges

TTP (hetek)

Időközi 27,3 (16,0,32,1) 6,4 (4,4,10,0) 0,329 (0,233,0,466) <0,001 - Végső 26,6 (16,0,32,1) 6,4 (4,4,10,0) 0,329 (0,244,0,472) <0,001 10,4 (4,3, 22,0)

Másodlagos

c PFS (hetek) Időközi 24,1 (11,1,28,3) 6,0 (4,4,9,9) 0,333 (0,238,0,467) <0,001 - Végső 22,9 (10,9,28,0) 6,0 (4,4,9,7) 0,347 (0,253,0,475) <0,001 -

d ORR (%) Időközi 6,8 (3,7,11,1) 0 (-) NÉ 0,006 - Végső 6,6 (3,8,10,5) 0 (-) NÉ 0,004 10,1 (5,0, 17,8) e OS (hetek) Időközi - - 0,491 (0,290,0,831) 0,007 - Végső 72,7 (61,3,83,0) 64,9 (45,7,96,0) 0,876 (0,679,1,129) 0,306 -

Rövidítések: CI=Konfidencia intervallum; ITT=Kezelési szándék szerinti; NÉ =nem értelmezhető; ORR=Objektív válaszarány; OS=Teljes túlélés; PFS=Progressziómentes túlélés; TTP= Tumorprogresszióig eltelt idő. a A kettős-vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy centrumban dolgozó radiológus által végzett mérést alkalmaztak. b A 99 beteg hatásossági eredményei, akik a vizsgálat vak szakaszának befejeztét követően a placebóról Sutent-re tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzés a vizsgáló értékelésén alapult.

c Az időközi progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették.

d Az objektív válaszarányt (Objective Response Rate, ORR) azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót 95%-os konfidencia intervallumon belül. e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.

Az(OS) mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinib-karon, és 64,9 hét volt a placebo-karon (HR: 0,876, 95%-os CI: 0,679 –1,129, p=0,306). Ebben az elemzésben a

placebo-karba tartoztak azok a betegek, akiket placebo-kezelésre randomizáltak, majd ezt követően a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.

Előzőleg nem kezelt, metasztatikus vesesejtes carcinoma Egy fázis III, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN)-α-kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt metasztatikus vesesejtes carcinomás (MRCC) betegekben. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6-hetes ciklusokban, amelyek négy hétig tartó, 50mg/nap per osadagolásból majd két hét szünetből álltak (4/2 séma), vagy IFN-α-t kaptak, amely során az első héten 3 millió egységet adtak be szubkután injekcióként, a második héten 6 millió egységet, a harmadik héten 9 millió egységet, majd ezt követően pedig hetente háromszor, nem egymást követő napokon.

A kezelés medián időtartama 11,1hónap (szélsőértékek: 0,4-46,1) volt a szunitinib-kezelés, és 4,1hónap (szélsőértékek: 0,1-45,6) az IFN-α-kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%ánál, az IFN-α-t kapó betegek 6,9%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos nemkívánatos eseményeket. Ugyanakkor, a nemkívánatos események miatt a kezelést abbahagyók arányaa szunitinib esetén 20,0%, míg az IFN-αesetén 23% volt. Az adagolás megszakítása 202 (54%) szunitinibet szedő betegnél, és 141 (39%) IFN-α-t kapó betegnél fordult elő. Dóziscsökkentés 194 (52%) szunitinibet szedő betegnél, és 98 (27%) IFN-α-t kapó betegnél fordult elő. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a vizsgálatból történő kizárásig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt. A tervezett interim elemzés a szunitinib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta az IFN-α-val szemben, ebben a vizsgálatban a PFS medián értéke a szunitinib kezelési csoportban 47,3 hét, míg az IFN-αkezelési csoportban 22,0 hét volt; a HR 0,415 volt (95%-os CI: 0,320 -0,539, p-érték <0,001). További végpontok voltak még az ORR,azOverall Survival, OS és a biztonságosság. Az alapvető radiológiai vizsgálatokat az elsődleges végpont elérése után abbahagyták. A végső elemzésben a vizsgáló által megállapított objektív válaszarány (Objective Response Rate, ORR) a szunitinib-karon 46% (95%-os CI: 41%, 51%) és az IFN-α-karon 12,0% (95%-os CI: 9%, 16%) volt (p-érték <0,001).

A szunitinib-kezeléshez hosszabb túlélés társult, mint az IFN-α-val végzetthez. A teljes túlélés (Overall Survival, OS) mediánja a szunitinib-karon 114,6hét (95%-os CI: 100,1, 142,9), az IFN-αkaron pedig 94,9 hét volt (95%-os CI: 77,7, 117,0), HR: 0,821 (95%-os CI: 0,673, 1,001; p=0,0510, nem rétegzett lograng próba szerint).

Az alapvető radiológiai és laboratóriumi vizsgálatok szerint megállapított progressziómentes túlélési (Progression Free Survival, PFS) és teljes túlélési (Overall Survival, OS) adatok az ITT (beválogatás szerinti betegcsoport [Intention to Treat]) populációban a 3.táblázatban kerültek összefoglalásra:

3. táblázat. A hatásosság-végpontok összegzése még nem kezelt MRCC-ben (beválogatás szerinti

betegcsoport [Intention to Treat, ITT])

Progressziómentes túlélés összegzése szunitinib IFN-α (N=375)

(N=375)

A beteg állapota nem progrediált, ill. nem halt 161 (42,9) 176 (46,9) meg [n (%)] A betegnél progressziót észleltek vagy meghalt 214 (57,1) 199 (53,1) [n (%)] Progressziómentes túlélés, PFS (hetek) Kvartilis (95%-os CI)

25%	22,7 (18,0,34,0)	10,0 (7,3,10,3)
50%	48,3 (46,4,58,3)	22,1 (17,1,24,0)
75%	84,3 (72,9,95,1)	58,1 (45,6,82,1)

Nem rétegzett elemzés Relatív hazárd (szunitinib vs IFN-α 0,5268 Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI (0,4316,0,6430) p-érték <0,0001

a 2-oldalas lograng próba alapján

Teljes túlélés összegzése szunitinib IFN-α -

(N=375) (N=375)

Nem ismert, hogy a beteg meghalt-e [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7) Az elhalálozott betegek aránya [n (%)] 190 (50,7) 200 (53,3) Teljes túlélés, OS (hetek) Kvartilis (95%-os CI) 25% 56,6 (48,7,68,4) 41,7 (32,6,51,6) 50% 114,6 (100,1,142,9) 94,9 (77,7,117,0) 75% NA NA Nem rétegzett elemzés Relatív hazárd (szunitinib vs IFN-α 0,8209 Relatív hazárdra vonatkozó, 95%-os CI (0,6730,1,0013) a p-érték 0,0510 Rövidítések: CI=konfidencia intervallum; INF-α=alfa-interferon; ITT =kezelési szándék szerinti; N=betegszám; NA=nem értelmezhető; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés.

Citokin-refrakter metasztatikus vesesejtes carcinoma Fázis II SUTENT-vizsgálatot végeztek olyan betegeken, akik megelőzően nem reagáltak az interleukin-2-vel vagy IFN-α-val végzett citokin-kezelésre. 63beteg kapott 50mg szunitinib kezdő adagot per osnaponta egyszer négy egymást követő héten keresztül, majd két hetes szünettel, ami megfelelt a hathetes teljes kezelési ciklusnak (4/2 séma). Az elsődleges hatásossági végpont -a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) alapján az Objective Respose Rate, ORR volt.

Ebben a vizsgálatban az objektív válaszarány 36,5% (95%-os CI:24%,49,6%) és a TTP középértéke 37,7hét volt (95%-osCI: 24,0,46,4hét).

Egy megerősítő, nyílt, egykaros, multicentrikus vizsgálatban a SUTENT hatásosságát és biztonságosságát értékelték citokin-kezelésre refrakter MRCC daganatos betegek körében, melynek során 106beteg kapott legalább egy 50mg-os napi SUTENT adagot a 4/2 séma szerint.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR volt. Másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a TTP, a hatás időtartama (Duration of Response, DR) és azOS(Overall Survival).

Ebben a vizsgálatban az ORR 35,8% volt (95%-os CI: 26,8%,47,5%). A DR és az OS középértékét még nem érték el.

A pancreas neuroendokrin tumorai Nem rezekálható pNET-ben szenvedő betegeknél napi 50mg, 4/2-es adagolási séma szerint monoterápiában adott szunitinib hatásosságát és biztonságosságát egy szupportív fázis II, nyílt, multicentrikus vizsgálat értékelte. Egy, a pancreas szigetsejtes daganatábanszenvedő, 66 betegből alló kohorszban az elsődleges végpontként definiált tumorválasz 17% volt.

Monoterápiában alkalmazott szunitinibbel, nem rezekálható pNET-ben szenvedő betegek részvételével pivotális fázis III, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek.

A vizsgálatba bevont betegeknek a megelőző 12 hónapban RECIST alapján dokumentált progressziót kellett mutatniuk. A betegeket 1:1 arányban, tervezett gyógyszermentes időszak nélkül folyamatosan adott,napi egyszeri 37,5mg szunitinibre (N=86) vagy placebóra (N=85) randomizálták.

A vizsgálat elsődleges célja a PFS összehasonlítása volt a szunitinibet, illetve a placebót kapó betegek között. Az egyéb végpontok közé tartozott az OS,azORR, a PRO és a biztonságosság.

A demográfiai adatok a szunitinib-és a placebo-csoportban hasonlóak voltak. Továbbá, a szunitinibet szedő betegek 49%-ának, a placebót szedő betegek 52%-ának volt nem funkcionáló tumora,és mindkét karon a betegek 92%-ánakvolt májmetasztázisa.

A szomatosztatin analógok alkalmazása a vizsgálatban megengedett volt.

A szunitinibet kapó betegek 66%-a, a placebót kapó betegek 72%-a részesült korábban szisztémás kezelésben. Továbbá, a szunitinibet kapó betegek 24%-a, míg a placebót kapó betegek 22%-a kapott szomatosztatin analógokat.

A vizsgálók által meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében a szunitinib kezelés klinikailag szignifikáns előnyt eredményezett placebóval szemben. A medián PFS a szunitinib-karon 11,4 hónap, a placebo-karon 5,5 hónap volt [HR: 0,418 (95%-os CI: 0,263, 0,662), p-érték=0,0001]. Hasonló eredményeket figyeltek meg, amikor a betegség progressziójának meghatározására a vizsgálók tumorméréseire RECIST kritériumokat alkalmazó, derivált tumorválasz meghatározást alkalmazták, ahogy azt az5.táblázat mutatja. A kezelés kezdetén meghatározott betegjellemzők alapján kialakított minden alcsoportban, beleértve a korábbi szisztémás kezelések száma szerinti elemzést is, a szunitinib előnyét mutattó HR-tfigyeltek meg. A szunitinib-karon összesen 29, a placebo-karon pedig 24 beteg nem részesült korábban szisztémás kezelésben. Ezeknél a betegeknél a PFS-re vonatkoztatott HR0,365 (95%-os CI: 0,156, 0,857), p=0,0156 volt. Hasonlóan, annál a szunitinib-karba tartozó 57 betegnél (beleértve 28, egy korábbi szisztémás kezelésben és 29, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget), valamint a placebo-karba tartozó 61 betegnél (beleértve 25, egy korábbi szisztémás kezelésben és 36, kettő vagy több korábbi szisztémás kezelésben részesülő beteget) a PFS-re vonatkoztatott HR0,456 (95%-os CI: 0,264, 0,787), p=0,0036 volt.

Elvégezték a PFS szenzitivitási analízisét, ahol a progresszió a vizsgálók által jelentett tumorméréseken alapult, és ahol minden, a vizsgálat befejezésétől eltérő okból a vizsgálatot elhagyó beteget PFS-eseményként kezeltek. Ez az elemzés egy, a szunitinib-kezelés általános hatására vonatkozó, óvatos becslést adott, és alátámasztotta az elsődleges elemzést ami 0,507-es HR-tjelez (95%-os CI: 0,350; 0,733), p=0,000193. A kezelés hatásának becslését egyaránt befolyásolhatta, hogy a pancreas NET-ben végzettpivotális vizsgálatot egy független Gyógyszer-ellenőrző Bizottság (Drug Monitoring Committee) ajánlására idő előtt leállították, valamint az is, hogy az elsődleges végpont a vizsgálók értékelésén alapult. A PFS vizsgáló-alapú meghatározásából eredő torzítás kizárásának érdekében elvégezték a felvételek BICRvizsgálatát: ez a vizsgálat alátámasztotta a vizsgálók értékelését, ahogy azt az4.táblázat mutatja.

4. táblázat. A fázis III vizsgálatból származó pNET hatásossági eredmények

Hatásossági paraméter Sutent Placebo Relatív p-érték

(N=86) (N=85) hazárd

Progression Free Survival Probability (%) (95%-os CI) Progressziómentes túlélés [medián, 0,418 11,4 5,5 a hónapok (95%-os CI)] a vizsgálók (0,263, 0,662) 0,0001 (7,4, 19,8) (3,6, 7,4) értékelése alapján Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] derivált, 12,6 5,4 0,401 a tumorválasz meghatározás, amely a 0,000066 (7,4, 16.9) (3,5, 6,0) (0,252, 0,640) vizsgálók tumorméréseire alkalmazott RECIST-en alapul Progressziómentes túlélés [medián, hónapok (95%-os CI)] a felvételek 12,6 5,8 0,315 a 0,000015 vak,független, központi értékelésén (11,1, 20,6) (3,8, 7,2) (0,181, 0,546) alapuló tumormeghatározás Teljes túlélés [5éves utánkövetés] 38,6 29,1 0,730 a 0,0940 [medián, hónap (95%-os CI)] (25,6, 56,4) (16,4, 36,8) (0,504, 1,057 Objektív válaszarány 9,3 b 0 NÉ 0,0066 [%, (95%-os CI)] (3,2, 15,4) Rövidítések: CI=konfidencia intervallum, N = betegszám, NÉ=nem értelmezhető, pNET = neuroendokrin pancreas tumor; RECIST = válaszértékelési kritériumok szolid tumoroknál a 2-oldalas, nem rétegzett lograng próba b Fisher-féle egzakt próba

1. ábra. A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje a fázis III pNET vizsgálatban

Pro gre 1 00 sszi 90 óm

80

70 túlé lés 60 val ósz 50

					SUTENT (N=86) Meeddiiaánn 1111,.44 hmóonnatphs
					Placebo (N=85)
					Median 5.5 months edián 5,5 hónap

ínű 40 ség e 30 (%) 20 Relatív hazárd=0,42 9H5a%za CrdI (R0a,2ti6o- =0 ,06.64)2 10 95% CI (0.26 - 0.66) p=0,0001 p = 0.0001 0

0 3 6 9 12 15 18 21 ITdőim (heó (nMapo)nths) VNeusmzbéelry oefz stuebtejetct tsb eatt ergisekk száma SUTENT 86 52 34 20 15 4 2 Placebo 85 42 20 9 2 2 2

Rövidítések: CI=konfidencia intervallum, N = betegszám, PFS=progressziómentes túlélés, pNET=neuroendokrin pancreas tumor

Avizsgálat lezárásánakidőpontjában a teljes túlélés (OS) meghatározására még nem állt rendelkezésre elegendő adat[20,6hónap (95%-os CI: 20,6;nem elért) a szunitinib-karon, összehasonlítva anem

elérttel (95%-os CI: 15,5, nem elért) a placebo-karon, HR: 0,409 (95%-os CI: 0,187;0,894), p-érték = 0,0204]. A szunitinib-karon 9 haláleset, a placebo-karon 21haláleset volt.

A betegség progressziójakor a betegeket tájékoztatták a kapott kezelésről és a placebo-kar betegeinek a nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel egy különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A vizsgálat korai lezárásának eredményeképpen a fennmaradó betegeket is tájékoztatták és nyílt szakaszban szunitinib-kezelést ajánlottak fel számukra a különálló, kiterjesztett vizsgálat keretében. A placebo karról 85-ből összesen 59beteg (69,4%) került át nyílt szunitinib-kezelésre a betegség progresszióját vagy a vizsgálat lezárását követően, a vakosítás feloldása után.A kiterjesztett vizsgálatban 5éves utánkövetés után a teljes túlélés (OS) HR-je0,730volt(95%-os CI: 0,504; 1,057).

AzEurópai Rákkutatásiés Kezelési Szervezet életminőséget értékelő kérdőívének (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire -EORTC QLQ-C30) eredményei azt mutatták, hogy a betegeknél az általános, globális, egészséggel összefüggő életminőség és az 5 funkcionális domén (fizikai, szerepvállalás, kognitív, emócionális és szociális) a szunitinib-kezelés alatt a placebóhoz képest megtartott volt, korlátozott számú nemkívánatos tüneti hatással.

Egy fázis IV, nemzetközi, multicentrikus, egykaros, nyílt vizsgálatban a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát értékeltékprogresszív, előrehaladott/metasztatikus, jól differenciált,nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegeknél.

Százhat beteg (61beteg az előzőleg nem kezelt kohorszbanés 45betega többedvonalbeli kezelési kohorszban) részesült per osszunitinib-kezelésben napi egyszeri 37,5mgadagban,folyamatos napi adagolási rendben (CDD).

A vizsgálók értékelése alapjána PFS medián értéke 13,2hónap volt, mind a teljes populációban (95% CI: 10,9; 16,7), mind pediga kezelésben előzőleg nem részesült kohorszban (95% CI: 7,4; 16,8).

Gyermekekés serdülők A szunitinib gyermeknélés serdülőknélvaló alkalmazására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak (lásd4.2pont).

Per osalkalmazott szunitinibbal egy fázisIdóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorralrendelkezőbeteg részvételével, ahol 30gyermek (3–17éves korú) és 5fiatal felnőtt (18–21éves korú) volt, akiknek a többsége primeragydaganat diagnózisával került a vizsgálatba bevonásra. A vizsgálat első felében dóziskorlátozókardiotoxicitást figyeltek meg, aminek folytán az módosításra került, miszerint a potenciálisan kardiotoxikus hatást kifejtő terápiáknak (köztük az antraciklineknek) vagy a szívbesugárzásnak korábban kitett betegeket kizárták a vizsgálatból.A vizsgálat második részében, amelyben részt vettekrákellenes terápiában korábban részesült betegek, akiknél azonban nem álltak fenn a kardiotoxicitás kockázati tényezői, a szunitinib általában 2 tolerálhatónak és klinikailag kezelhetőnek bizonyult a 15mg/m /napdózis (MTD) 4/2 adagolási séma szerinti adagolása mellett.A vizsgálati alanyok egyikénél sem mutatkozottsem teljes, semrészleges válasz. Stabil betegséget6betegnél(17%)figyeltek meg. Egy GIST-ben szenvedő beteget vontak be a 2 15mg/m /nap dózis szintjén, bármiféle észlelhető jótékony hatásra mutató jel nélkül.A megfigyelt gyógyszer okozta mellékhatásokhasonlítottak a felnőtteknél általánosságban megfigyeltekhez (lásd 4.8pont).

Egy II.fázisú,nyílt vizsgálatot folytattak le 29 HGG-vel vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27gyermek (3–16éves korú) és 2fiatal felnőtt (18–19éves korú) volt. A vizsgálatot betegségkontroll hiányában már lezárták az időközi elemzés tervezett idejére. A medián PFS 2,3hónap volt a HGG-és 2,7hónap az ependymoma-csoportban. A medián összesített OS 5,1hónap volt a HGG-és 12,3hónap az ependymoma-csoportban. A leggyakoribb (≥10%) jelentett kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a csoportotösszevonva a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében), ésaz intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak (lásd 4.8pont).

AzI/IIfázisúvizsgálat, amelyet 6, 13–16éves korú GIST-ben szenvedő gyermek beteg részvételével 2 2 folytattak le, akik a 4/2adagolási séma szerint 15mg/m /nap és 30mg/m /nap közötti dózisú szunitinibet kaptak, valamint a publikált adatok (20 GIST-ben szenvedő gyermek vagy fiatal felnőtt beteg) azt mutatják, hogy a szunitinib-kezelés 26betegből 18-nál (69,2%) betegségstabilizáló hatást eredményezett, még az imatinib sikertelensége vagy intoleranciája után is (21betegből 16 stabil betegséggel), vagy de novo/műtét után (5betegből 2 stabil betegséggel). AzI/II.fázisúvizsgálatban 6ból 3-3 betegnél figyeltek meg stabil betegséget illetve betegségprogressziót (1beteg neoadjuváns, 1beteg pedig adjuváns imatinibet kapott). Ugyanebben a vizsgálatban 6betegből 4 (66,7%) 3- 4.súlyossági fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3.súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1beteg esetében és egy 4.súlyossági fokozatú neutropenia 1beteg esetében). Ezen kívül a publikációk az alábbi 3.súlyossági fokozatú mellékhatásokat írják le összesen 5betegnél: fáradtság (2), emésztőrendszeri mellékhatások (a hasmenést is beleértve) (2), vérképzőszervi mellékhatások (beleértve az anaemiát) (2), cholecystitis (1), hyperthyreoidismus (1) és mucositis (1).

Az adott populációkrafarmakokinetikai (PK) és farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) elemzést végeztek a szunitinib GIST-ben szenvedő gyermek és serdülőkorú (6-17éveskorú) betegeknél való alkalmazásának farmakokinetikai és legfontosabb biztonságossági és hatásossági végpontjainak kivetítése céljából.Az elemzés egyfelől a GIST-ben szenvedő vagy szolid tumorralrendelkező felnőtt betegektől, másfelől szolid tumorralrendelkező gyermek és serdülőkorú betegektőlgyűjtött adatokon alapult.A modellező elemzések alapján a fiatalabb életkor és a kisebb testtömeg nem látszott negatívanbefolyásolni a szunitinib plazma-expozícióra adott biztonságossági és hatásossági válaszokat.A szunitinib előny/kockázat arányát afiatalabb életkor és az alacsonyabb testtömegnem látszott negatívan befolyásolni, és azt leginkább a plazmabeli gyógyszerexpozícióhatározta meg.

Az EMAa gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Sutentvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese vagyvesemendence carcinoma (kivéve a nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) kezelésében (lásd 4.2 pont).

Az EMAa gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Sutentvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gastroenteropancreaticus neuroendokrin tumorok (kivéve a neuroblastoma, neuroganglioblastona, phaeochromocytoma) kezelésében (lásd 4.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szunitinib farmakokinetikai(PK) tulajdonságait 135egészséges önkéntesnél és 266szolid tumoros betegnél vizsgálták. A PKtulajdonságok hasonlóak voltak az összes vizsgált szolid tumoros betegpopulációban és egészséges önkénteseknél is.

A 25-100mg közötti adagok mellett a plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) és a Cmax-érték az adaggal lineárisan nő. Ismételt naponkénti adagolás során a szunitinib 3-4-szeresére, fő aktív metabolitja 7-10-szeresére akkumulálódik. A szunitinib és fő aktív metabolitjának dinamikus egyensúlyi koncentrációja 10-14napon belül alakul ki. A 14. napon a szunitinib és aktív metabolitjának együttes plazmakoncentrációja 62,9–101ng/ml, ami megegyezett az invitroreceptorfoszforiláció gátló vizsgálatokból és az invivotumor stagnálás/növekedés csökkenés vizsgálatokból származó preklinikai adatokból előre jelzett célkoncentrációval. Az elsődleges aktív metabolit a teljes expozíció 23-37%-áért felelős. A vizsgált adagolási sémák mellett ismételt naponkénti adagolás vagy megismételt kezelési ciklusok során nem észleltek a szunitinib és az elsődleges aktív metabolit PKjábanbekövetkező jelentős változást.

Felszívódás A szunitinib per osalkalmazása után a Cmaxáltalában 6-12óra múlva (a maximális koncentrációig eltelt idő, Tmax) alakul ki.

Az étel nem befolyásolja a szunitinib biohasznosulását.

Eloszlás Invitromérésekben a szunitinib és fő aktív metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 95 ill. 90% volt, vélhetően a koncentrációtól függetlenül. A szunitinib látszólagos eloszlási térfogata (Vd) nagy, 2230l, ami szövetekben történő eloszlást jelez.

Metabolikus interakciók Az összes vizsgált citokróm P450 (CYP) izoform (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 és CYP4A9/11) számított invitroKi értéke azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a szunitinib és aktív metabolitja az ezen az enzimeken keresztül lebomló hatóanyagok metabolizmusát klinikailag releváns mértékben indukálja.

Biotranszformáció A szunitinib döntően a CYP3A4 CYP-izoformon keresztül metabolizálódik, a fő aktív metabolitot, a dezetil-szunitinibet eredményezve, amely aztán tovább bomlik ugyanezen izoenzim segítségével.

A szunitinibés az erős CYP3A4 enziminduktorok vagy inhibitorok egyidejűleg történő alkalmazását el kell kerülni, mert a szunitinib plazmaszintje megváltozhat (lásd 4. 4 és 4.5 pont).

Elimináció Az elimináció döntően a széklettel történik (61%), míg a vesén keresztüla beadott adagból származó változatlan formájú hatóanyag és metabolitjainak 16%-a ürül. Elsősorban a szunitinibet és fő aktív metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és a székletben, a mért radioaktivitás sorrendben 91,5%, 86,4% és 73,8%-át kitéve az összegyűjtött mintákban. Kevésbé jelentős metabolitokat azonosítottak a vizeletben és a székletben, de a plazmában általában nem. A teljes orális clearance (CL/F) 34-62l/óra volt. Egészséges önkénteseknél per osadagolás után a szunitinib és a fő aktív dezetil metabolitjának eliminációs féléletideje kb. 40-60, illetve 80-110óra.

Egyidejű alkalmazás BCRP inhibitorokkal Aszunitinib a BCRP efflux transzporter szubsztrátjainvitro. Az A6181038 vizsgálatban a gefitinibnek,egy BCRP inhibitornak egyidejű alkalmazásanem eredményezettklinikailag jelentős hatásta szunitinib vagy a teljes gyógyszer (szunitinib + metabolitjai) Cmaxés AUC értékeire (lásd 4.5pont). Ez egy multicentrikus, nyílt, 1/2-es fázisúvizsgálatvolt, ahol a cél a gefitinibbel egyidejűleg alkalmazott szunitinib biztonságosságának és tolerálhatóságának, a maximális tolerált dózisnak és az antitumor hatásnakavizsgálata volt MRCC-ben (metasztatikus vesesejtes karcinóma).A másodlagos vizsgálati cél agefitinib (napi 250mg) és a szunitinib (37,5mg [1.kohorsz, n=4] vagy 50mg [2.kohorsz, n=7] naponta, ahol 4hét gyógyszerszedést 2hét gyógyszermentes időszak követ) farmakokinetikájánakkiértékelése volt egyidejű alkalmazásuk esetén. A szunitinib PK paramétereinek változása klinikailag nem volt jelentős és nem mutatott semmilyen gyógyszer-interakciót. Azonban, tekintettel az alanyok viszonylag alacsony számára (N=7+4),és a páciensek farmakokinetikai paramétereinek viszonylag nagy különbségeire, a PKgyógyszer-interakciók értelmezésekor óvatossággal kell eljárni.

Speciális populációk

Májkárosodás A szunitinib és elsődleges bomlásterméke főként a májban metabolizálódik. A szunitinib egyszeri adagja után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú egyénekben. A Sutent-et nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél.

A tumoros betegeken végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek az ALT-vagy AST-értéke májmetasztázisok következtében meghaladta a normálérték felső határának 2,5-szeresét, illetve a normálérték ötszörösét.

Vesekárosodás Populációszintű PKelemzések azt mutatták, hogy a szunitinib látszólagos clearance-ét (CL/F) a szérum kreatinin clearance (CLcr) a 42–347ml/perctartományban nem befolyásolta. A szunitinib

egyszeri dózisát követően a szisztémás expozíció hasonló volt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő és épvesefunkciójú (kreatinin-clearance >80ml/perc) vizsgálati alanyoknál. Bár a szunitinib és elsődleges metabolitja ESRD(végstádiumú vesebetegség)benszenvedő betegeknél haemodialysissel nem eliminálódik, a szunitinib teljes szisztémás expozíciója 47%-kal, primer metabolitjának teljes szisztémás expozíciója 31%-kal volt alacsonyabb a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál mérthez képest.

Testtömeg, teljesítmény státusz A demográfiai adatok populációs PKelemzése azt mutatja, hogy nem szükséges az adagot a testtömeg vagy az ECOG (Eastern Cooperative OncologyGroup) teljesítmény státusz függvényében módosítani.

Nem A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy nőknél mintegy 30%-kal alacsonyabb lehet a szunitinib látszólagos clearance-e (CL/F) mint férfiaknál: ez a különbség az adagolás módosítását nem teszi szükségessé.

Gyermekekés serdülők A szunitinib gyermek és serdülőkorú betegeknélvaló alkalmazására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak (lásd 4.2pont). Egy GIST-ben szenvedő és szolid tumorralrendelkező felnőtt betegektől, valamint szolid tumorralrendelkező gyermek betegektől gyűjtöttösszesített adathalmazon populációs farmakokinetikai elemzésekethajtottak végre. Lépcsőzetes kovariancia-modellezési elemzéseket hajtottak végre a szunitinib és aktív metabolitjainak fontos farmakokinetikai paramétereire az életkor és a testméret (a teljes testtömeg vagya testfelszínterülete), valamint más kovariánsokáltal gyakorolt hatásokértékelésére. Az életkorral és a testmérettel kapcsolatos tesztelt kovariánsok közöttaz életkor jelentős kovariáns volt a szunitiniblátszólagos clearance-ének vonatkozásában (minél fiatalabb volt a gyermek vagyserdülőkorú beteg, annál alacsonyabb volt a látszólagos clearance). Ehhez hasonlóana testfelszín területe jelentős kovariáns voltaz aktív metabolit látszólagos clearance-énektekintetében (minél kisebb volt a testfelszín területe, annál alacsonyabb volt a látszólagosclearance).

Továbbá a 3 gyermekgyógyászati vizsgálatból (2 paediatriai szolidtumor-vizsgálat és 1 paediatriai GIST-vizsgálat; korcsoportok: 6–11évesek és 12–17évesek) származó PK-i, biztonságossági és hatásossági vizsgálati szimulációs adatok alapján a testfelszín kiindulási területe jelentős kovariáns volt a szunitinib és aktív metabolitja látszólagos clearance-ének tekintetében. Ezen elemzés 2 2 értelmében a kb. 20mg/m /nap dózis (testfelszín: 1,10–1,87m ) szerinti adagolásban a szunitinib és aktív metabolitja paediatriai betegek esetében a becslések szerint hasonló (az AUC 75 és 125%-a közötti) plazmabeli expozíciót idéz elő, mint az 50mg/nap dózis a 4/2adagolási séma szerint kezelt, GIST-ben szenvedő felnőtt betegek esetében (AUC 1233 ng×h/ml). Gyermekgyógyászati 2 vizsgálatokban a szunitinib kezdő dózisa 15mg m volt, (MTD alapján, amit a fázis I dóziseszkalációs 2 vizsgálatban azonosítottak, lásd. 5.1pont) amelyet GIST-s paediatriai betegeknél 22,5mg/m -re, a 2 későbbiekben pedig 30mg/m -re emeltek (az 50mg/nap teljes napi dózist nem túllépve) a betegeknél fennálló egyéni biztonságosság/tolerálhatóság alapján. Továbbá a GIST-ben szenvedő paediatriai 2 2 betegekről közölt szakirodalom szerint a számított kezdődózis 16,6mg/m -től 36mg/m -ig terjedt, az 2 adagokat 40,4mg/m -ig emelték (nem meghaladva a napi 50mg-os teljes dózist).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokban és majmokban a max. 9hónapig ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során elsődleges célszervi hatásokat a gastrointestinalis traktusban (hányás és hasmenés majmokban); a mellékvesében (kortikális kongeszció és/vagy bevérzés patkányokban és majmokban, melyet a patkányokban fibrózissal járó nekrózis követett); a vérképző-és nyirokrendszerben (csökkent sejtes elemek a csontvelőben és a thymus, lép és nyirokcsomók lymphoid elemeinek kiürülése); az exokrin pancreasban (a mirigyacinuszok degranulációja az egyes sejtek nekrózisával); a nyálmirigyben (acinuszok hipertrófiája); a csont-ízületben (növekedési lemez megvastagodása); az uterusban (atrófia) és ováriumokban (csökkent tüszőérés) találtak. Az összes eltérés klinikailag releváns szunitinib plazmakoncentrációk mellett alakult ki. Más vizsgálatokban észlelt egyéb hatások közé tartozott a QTc időtartam megnyúlása, az LVEF csökkenése, tubuláris atrófia a herékben, megnövekedett mesangialis

sejtek a vesékben, vérzések a gastrointestinalis traktusban és a szájnyálkahártyában és az elülső hypophysis sejtes hipertrófiája. Feltételezik, hogy az uterusban (endometriumatrófia) és a csont növekedési lemezében (epiphysis megvastagodása vagy a porc dysplasiája) észlelt változások a szunitinib farmakológiai hatásával függnek össze. Ezen eltérések nagyrészt reverzíbilisek voltak 2- 6hetes kezelésmentes periódus után.

Genotoxicitás A szunitinib genotoxicitási potenciálját invitroand invivo vizsgálták. A szunitinib nem volt mutagén baktériumokban, patkány máj által kiváltott metabolikus aktiváció során. A szunitinib nem okozott szerkezeti kromoszóma változásokat humán perifériás vér limfocita sejtekben invitro.Poliploidiát (számszerű kromoszóma aberrációt) észleltek humán perifériás vér limfocita sejtekben invitro, metabolikus aktiváció mellett vagy anélkül. A szunitinib nem volt klasztogén patkány csontvelőben invivo.Nem vizsgálták a fő aktív metabolit genotoxicitási potenciálját.

Karcinogenitás Egy egyhónapos, rasH2 transzgén egereken végzett dóziskereső vizsgálatban gyomorszondán keresztüli folyamatos napi adagolás mellett (0, 10, 25, 75 vagy 200mg/ttkg/nap) a duodendumban a Brunner-mirigyek carcinomáját és hyperplasiáját figyelték meg a legmagasabb tesztelt dózis (200mg/ttkg/nap) mellett.

RasH2 transzgén egereken egy hathónapos karcinogenitási vizsgálatot végeztek, gyomorszondán keresztüli napi adagolással (0, 8, 25, 75 [50mg-ra csökkentve]mg/ttkg/nap). Egy vagy 6 hónapos időtartam utána napi 25mg/ttkg-os vagy azt meghaladó dózisok mellett (a javasolt napi dózist [RDD - Recommended Daily Dose] kapó betegeknél mért AUC ≥7,3-szerese) gastroduodenális carcinomákat, a háttér haemangiosarcomák emelkedett indicenciáját és/vagy a gastricus mucosa hyperplasiáját figyelték meg.

Egy kétéves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban (0, 0,33, 1 vagy 3mg/g/nap), melyben a szunitinibet 28 napos ciklusokban adagolták, amit 7 napos adagolásmentes időszak követett, a kezelés következtében hím patkányoknál 3mg/ttkg/nap dózis mellett >1év kezelés után megnövekedett az mellékvesevelő pheochromocytoma és hyperplasia incidenciája (a javasolt napi dózist [RDD -Recommended Daily Dose] kapó betegeknél mért AUC ≥7,8-szerese). A duodendumban lévő Brunner-mirigyek carcinomája nőstényeknél ≥1mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥0,9-szerese), hímeknél 3mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese), és a glandularis gyomor nyáksejt hyperplasiája hímeknél 3mg/ttkg/nap (a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC 7,8-szerese) dózis mellett fordult elő. Karcinogenitási vizsgálatokban a szunitinib-kezelést követően egereknél (rasH2 transzgén) és patkányoknál megfigyelt nepoplasticus megállapítások jelentősége embereknél nem tisztázott.

Reprodukciós és fejlődési toxicitás Nem észleltek változást sem a hímek, sem a nőstények termékenységében reprodukciós toxicitási vizsgálatok során. Azonban patkányoknál és majmoknál elvégzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során a nőstény termékenységét érintő hatásokat észleltek, tüsző atresia, sárgatest degeneráció, endometrium változások és csökkent uterus és ovarium súly formájában, klinikailag releváns adagok mellett. A hím patkányok termékenységét érintő hatásokat észleltek, a herék tubuláris atrófiája, a mellékherében csökkent spermatozoák, a prosztata és az ondóhólyag kolloid kiürülésének formájában, az emberben észlelt szisztémás plazmaexpozíciókat 25-ször meghaladó értékek mellett.

Embryofoetalis mortalitást észleltek patkányokban, amely az élő magzatok számának szignifikáns csökkenésében és a reszorpció számának növekedésében nyilvánult meg; megnőtt a posztimplantációs veszteség és 28 közül 8vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az emberben észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulakban a gravid uterusok súlyának és az élő magzatok számának észlelt csökkenése a reszorpció, valamint a posztimplantációs veszteség növekedéséből következett és 6 közül 4 vemhes nősténynek volt teljes alomvesztése az emberben észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 3-szor meghaladó értékek mellett. Patkányokban az organogenezis alatt végzett 5mg/ttkg/nap vagy magasabb dózisú szunitinib-kezelés fejlődési rendellenességeket okozott, amelyek magzati szkeletális malformációk (főként a thoracalis/lumbalis

csigolyák lassabb elcsontosodása) formájában nyilvánultak meg, az emberben észlelt szisztémás plazma-expozíciót mintegy 5,5-szer meghaladó értékek mellett. Nyulakbanaz ajakhasadék megnövekedett incidenciáját észlelték a klinikai plazma-expozícióhoz hasonló értékek mellett, míg ajak-és szájpadhasadékot az emberben észleltet mintegy 2,7-szeresen meghaladó szisztémás expozíciók mellett.

Egy pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatban a szunitinibet (0,3, 1,0, 3,0 mg/ttkg/nap) vemhes patkányoknál értékelték. Az anyai testtömeggyarapodás 1mg/ttkg/nap, vagy azt meghaladó dózis mellett csökkent a gesztáció és szoptatás ideje alatt, de akár 3mg/ttkg/nap (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC >2,3-szerese) dózisig nem figyeltek meg anyai reporoduktív toxicitást. Az utódoknál csökkent testtömeget figyeltek meg az elválasztás előtti és utáni időszakban 3mg/ttkg/nap dózisnál. A napi 1mg/ttkg-os dózisnál nem figyeltek meg fejlődési toxicitást (a becsült expozíció a javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥0,9-szerese). javasolt napi dózist kapó betegeknél mért AUC ≥ 0,9-szerese).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

12,5mg kemény kapszula Kapszula töltet mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (K-25) magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin vörös vas-oxid(E172) titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték sellak propilénglikol nátrium-hidroxid povidon titán-dioxid (E171)

25mg kemény kapszula Kapszula töltet mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (K-25) magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin vörös vas-oxid(E172) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

Jelölőfesték sellak propilénglikol nátrium-hidroxid

povidon titán-dioxid (E171)

37,5mg kemény kapszula Kapszula töltet mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (K-25) magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid(E172)

Jelölőfesték sellak propilénglikol kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172)

50mg kemény kapszula Kapszula töltet mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (K-25) magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid(E172) vörös vas-oxid(E172) fekete vas-oxid(E172)

Jelölőfesték sellak propilénglikol nátrium-hidroxid povidon titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30kemény kapszulát tartalmazó, polietilén fedővel ellátott, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály.

28×1 kemény kapszulát tartalmazó, hővel rávitt lakkréteggel bevont alumínium fóliával lezárt, áttetsző, adagonként perforált poli(klór-trifluor-etilén)/PVC buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Sutent12,5mg kemény kapszula

EU/1/06/347/001 EU/1/06/347/004

Sutent25mg kemény kapszula

EU/1/06/347/002 EU/1/06/347/005

Sutent37,5mg kemény kapszula

EU/1/06/347/007 EU/1/06/347/008

Sutent50mg kemény kapszula

EU/1/06/347/003 EU/1/06/347/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. július 19. A forgalomba hozatali engedélylegutóbbi megújításának dátuma: 2016. november9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.