1. A GYÓGYSZER NEVE
Symkevi 50 mg/75 mg filmtabletta Symkevi 100 mg/150 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Symkevi 50 mg/75 mg filmtabletta 50 mg tezakaftort (tezacaftorum) és 75 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz tablettánként. Symkevi 100 mg/150 mg filmtabletta 100 mg tezakaftort (tezacaftorum) és 150 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Symkevi 50 mg/75 mg filmtabletta Fehér, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „V50” felirattal, a másik oldala sima (méret: 12,7 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg filmtabletta Sárga, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „V100” felirattal, a másik oldala sima (méret: 15,9 mm × 8,5 mm).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Symkevi ivakaftor tablettával együtt, kombinált kezelés formájában javallott olyan 6 éves és idősebb, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő betegek kezelésére, akik a F508del mutáció homozigóta formáját hordozzák, vagy akiknél F508del mutáció heterozigóta formája mellett a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) gént érintő következő mutációk egyike van jelen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G és 3849+10kbC→T.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Symkevi-t kizárólag a CF kezelésében jártas orvosok rendelhetik. Ha a beteg genotípusa nem ismert, pontos és validált genotipizálási módszert kell alkalmazni egy a javallatban szereplő mutációk egyikének mutáció jelenlétének igazolására, egy genotipizáló teszt segítségével. Adagolás Felnőtteknél, serdülőknél és 6 éves és idősebb gyermekeknél az 1. táblázat szerint kell meghatározni az adagolást.
1. táblázat: Adagolási ajánlások 6 éves és idősebb betegek számára
Életkor/testtömeg Reggel Este
(1 tabletta) (1 tabletta)
6 és 12 éves kor között, 30 kg 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor 75 mg ivakaftor alatti testtömeg 6 és 12 éves kor között, 30 kg 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor 150 mg ivakaftor vagy nagyobb testtömeg ≥ 12 év 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor 150 mg ivakaftor A reggel és az esti adagot körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az alkalmazás módja”). Kihagyott adag Ha a kihagyott reggeli vagy esti adag esedékes bevételi időpontja óta 6 óra vagy kevesebb idő telt el, a beteg mihamarabb vegye be a kihagyott adagot, majd a szokásos rend szerint folytassa a gyógyszer szedését. Ha a kihagyott reggeli vagy esti adag esedékes bevételi időpontja óta több mint 6 óra telt el, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot. A következő esedékes adag a szokásos időpontban vehető be. Egynél több adagot egyik tablettából sem szabad egyszerre bevenni. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén a Symkevi és az ivakaftor adagját módosítani kell. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal (például flukonazol, eritromicin, verapamil) vagy erős CYP3A-inhibitorokkal (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin és klaritromicin) együtt történő alkalmazás esetén a 2. táblázatban foglaltak szerint kell csökkenteni a dózist (lásd 4.4 és 4.5 pont).
2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra
vonatkozó adagolási ajánlások
Életkor/testtömeg Közepesen erős Erős CYP3A-inhibitorok
CYP3A-inhibitorok
6 és 12 éves kor között Minden reggel váltakozva: Hetente kétszer egy 50 mg < 30 kg - egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta körülbelül 3-4 napos tabletta egyszer naponta az különbséggel, reggel bevéve. első napon
- egy 75 mg-os ivakaftor Nincs esti adag.
tabletta a következő napon. Minden nap folytatni kell a tabletták váltakozó szedését. Nincs esti adag.
2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra
vonatkozó adagolási ajánlások
Életkor/testtömeg Közepesen erős Erős CYP3A-inhibitorok
CYP3A-inhibitorok
6 és 12 éves kor között, Minden reggel váltakozva: Hetente kétszer egy 100 mg ≥ 30 kg - egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tezakaftor/150 mg tabletta körülbelül 3-4 napos ivakaftor tabletta naponta különbséggel, reggel bevéve. egyszer, az első napon
- egy 150 mg-os ivakaftor Nincs esti adag.
tabletta a következő napon. Minden nap folytatni kell a tabletták váltakozó szedést. Nincs esti adag. 12 évesek és idősebbek Minden reggel váltakozva: Hetente kétszer egy 100 mg
- egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor
tezakaftor/150 mg tabletta körülbelül 3-4 napos ivakaftor tabletta naponta különbséggel, reggel bevéve. egyszer, az első napon
- egy 150 mg-os ivakaftor Nincs esti adag.
tabletta a következő napon. Minden nap folytatni kell a tabletták váltakozó szedést. Nincs esti adag. Különleges betegcsoportok Idősek A Symkevi biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját kisszámú idős beteg esetében vizsgálták. Ebben a betegcsoportban dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózismódosítást illetően lásd a 3. táblázatot. Nincs tapasztalat a Symkevi súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh „C” stádium) szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan, ezért alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat. Ilyen esetekben a Symkevi-t csökkentett dózisban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh „A” stádium) szenvedő betegek esetében nem szükséges a Symkevi adagjának módosítása.
3. táblázat: Az adagolásra vonatkozó ajánlások májkárosodásban szenvedő betegek esetében
Életkor/testtömeg Közepesen súlyos fokú (Child– Súlyos fokú (Child–Pugh „C”
Pugh „B” stádium) stádium)
6 és 12 éves kor között Egy 50 mg tezakaftor/75 mg Egy 50 mg tezakaftor/75 mg < 30 kg ivakaftor tabletta naponta ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. egyszer vagy ritkábban, reggel bevéve. Nincs esti adag. Az adagolási intervallumokat a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően kell módosítani. Nincs esti adag. 6 és 12 éves kor között Egy 100 mg tezakaftor/150 mg Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ≥ 30 kg ivakaftor tabletta naponta ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. egyszer vagy ritkábban, reggel bevéve. Nincs esti adag. Az adagolási intervallumokat a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően kell módosítani. Nincs esti adag. 12 éves és idősebb Egy 100 mg tezakaftor/150 mg Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta naponta ivakaftor tabletta naponta egyszer, reggel bevéve. egyszer vagy ritkábban, reggel bevéve. Nincs esti adag. Az adagolási intervallumokat a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően kell módosítani. Nincs esti adag. Gyermekek és serdülők A Symkevi biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettákat lenyelés előtt nem szabad szétrágni, porrá törni vagy kettétörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák. A Symkevi és az ivakaftor tablettát egyaránt zsírtartalmú étellel kell bevenni, például a standard táplálkozási irányelvekben ajánlott étellel (lásd 5.2 pont). A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok a kezelés alatt kerülendők (lásd 4.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor nem rendelhető olyan, CF-ban szenvedő betegek számára, akik a F508del mutáció heterozigóta formáját hordozzák, és olyan másik CFTR mutációval rendelkeznek, ami a 4.1 pontban nincs felsorolva. Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás Egyéb CFTR-modulátort tartalmazó terápiás protokoll szerint végzett kezelés alatt a transzplantáció szükségessé válásához vezető májelégtelenség eseteiről számoltak be a kezelés első 6 hónapja alatt olyan betegeknél, akiknél eleve fennállt vagy nem állt fenn előrehaladott májbetegség. Előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél tezakaftor/ivakaftor-kezelés ivakaftorral kombinációban csak kellő körültekintéssel alkalmazható, és csak akkor, ha az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ha ezeknél a betegeknél tezakaftor/ivakaftor alkalmazására kerül sor ivakaftorral kombinációban, szoros monitorozásuk szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). CF-ban szenvedő betegeknél gyakori a transzaminázszintek megemelkedése, amit az ivakaftorral kombinációban adott tezakaftor/ivakaftorral, valamint ivakaftor-monoterápiával kezelt egyes betegeknél is megfigyeltek. Ezért minden betegnél javasolt a májfunkciós vizsgálatok elvégzése a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében háromhavonta, azt követően pedig évente. Azoknál a betegeknél, akiknél előfordult már a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkciós vizsgálatok gyakoribb elvégzése. Ha a betegnél májkárosodás jelei vagy tünetei jelentkeznek, függessze fel a kezelést, és azonnal mérje meg a transzaminázok és az összbilirubin szérumszintjét. A GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét, vagy a GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]-szint meghaladja az ULN háromszorosát és az összbilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét) esetén az adagolást meg kell szakítani. A kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni az értékek ellenőrzésére. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.8 pont). A kezelés megszakítása után a kezelést újrakezdő betegeket szorosan monitorozni kell. Májkárosodás Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat (lásd 4.2 és5.2 pont). Depresszió Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor-készítménnyel kezelt betegeknél, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett, és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok, a szokatlan viselkedésbeli változások, szorongás vagy álmatlanság fellépésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek.
Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Szervtranszplantáción átesett betegek Az ivakaftorral kombinációban adott tezakaftor/ivakaftor alkalmazását nem vizsgálták olyan CF-os betegeknél, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal előforduló kölcsönhatásokat illetően lásd 4.5 pont. Kölcsönhatások gyógyszerekkel CYP3A-induktorok CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása csökkentheti a tezakaftor- és ivakaftor-expozíciót, ami potenciálisan a tezakaftor/ivakaftor és az ivakaftor csökkent hatásosságát eredményezheti. Ezért az együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). CYP3A-inhibitorok Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazásuk esetén a tezakaftor/ivakaftor és az ivakaftor adagját módosítani kell (lásd a 4.5 pontot és a 2. táblázatot a 4.2 pontban). Gyermekek és serdülők Szürkehályog A látást nem befolyásoló, nem veleszületett lencsehomály eseteiről számoltak be ivakaftor–tartalmú kezelési sémákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), a kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor-kezelést megkezdő gyermekeknél és serdülőknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően szemészeti kontrollvizsgálatokat végezni (lásd 5.3 pont). Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A tezakaftor és az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek CYP3A-induktorok A tezakaftor és az ivakaftor a CYP3A szubsztrátjai (az ivakaftor a CYP3A szenzitív szubsztrátja). A CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás csökkent expozíciókat eredményezhet, ezáltal csökkentheti a Symkevi és az ivakaftor hatásosságát. Az ivakaftor együttes alkalmazása az erős CYP3A-induktor rifampicinnel jelentősen, 89%-kal csökkentette az ivakaftor-expozíciót [görbe alatti terület (area under the curve, AUC)]. Az erős CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazás ideje alatt a tezakaftor-expozíció jelentős csökkenése is várható, ezért az együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokal nem ajánlott.
Erős CYP3A-induktorok például a rifampicin, a rifabutin, a fenobarbitál, a karbamazepin, a fenitoin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). CYP3A4-inhibitorok Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazollal együtt történt alkalmazáskor a tezakaftor-expozíció (az AUC alapján mérve) négyszeresére, az ivakaftor AUC pedig 15,6-szeresére nőtt. Erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén a Symkevi adagját módosítani kell (lásd a
- táblázatot a 4.2 pontban).
Erős CYP3A-inhibitorok például a ketokonazol, az itrakonazol, a pozakonazol, valamint a vorikonazol, a telitromicin és a klaritromicin. Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés adatai arra utalnak, hogy a közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal történő együttes alkalmazás körülbelül kétszeresére növelheti a tezakaftor-expozíciót (AUC). Flukonazol együttes adásakor az ivakaftor AUC-értéke háromszorosára emelkedett. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén a Symkevi és az ivakaftor adagját módosítani kell (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban). Közepesen erős CYP3A-inhibitorok például a flukonazol, az eritromicin és a verapamil. A készítmény alkalmazásának ideje alatt az egy vagy több, a CYP3A-t közepes mértékben gátló összetevőt tartalmazó grépfrútlé egyidejű fogyasztása fokozhatja az ivakaftor- és a tezakaftor-expozíciót, ezért a grépfrútot tartalmazó ételek és italok fogyasztása a kezelés alatt kerülendő (lásd 4.2 pont). A tezakaftor/ivakaftor transzporterekkel való kölcsönhatásainak lehetősége In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a tezakaftor az OATP1B1 uptake transzporter, valamint a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) efflux transzporterek szubsztrátja. A tezakaftor az OATP1B3 transzporternek nem szubsztrátja. Nagymértékű intrinszik permeabilitása és a változatlan formában történő kiválasztódás kis valószínűsége miatt OATP1B1-, P-gp- vagy BCRP-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan nem befolyásolja a tezakaftor-expozíciót. Ugyanakkor a M2-TEZ (egy tezakaftor metabolit) esetében a P-gp-inhibitorok fokozhatják az expozíciót. Ezért P-gp-inhibitorok Symkevi-vel együtt történő alkalmazásakor óvatosság szükséges. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja az OATP1B1-, OATP1B3-, illetve P-gp-transzportereknek. Az ivakaftor és metabolitjai in vitro a BCRP szubsztrátjai. Nagyfokú intrinszik permeabilitása és a változatlan formában való kiválasztódás kis valószínűsége miatt BCRP-inhibitorok együttadása várhatóan nem befolyásolja az ivakaftor- és az M1-IVA-expozíciót, míg az M6-IVA-expozíciók potenciális változásainak várhatóan nincs klinikai jelentőségük. Ciprofloxacin Ciprofloxacin együttes alkalmazása az ivakaftor-, illetve a tezakaftor-expozíciót nem befolyásolta. A Symkevi ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. A tezakaftor és az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek CYP2C9-szubsztrátok Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et, ezért az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi warfarinnal együtt történő alkalmazása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek kellő körültekintéssel alkalmazandók.
CYP3A, digoxin és más P-gp-szubsztrátok CYP3A-szubsztrátok Egy szenzitív CYP3A szubsztráttal, az (orális) midazolámmal való együttes alkalmazás nem befolyásolta a midazolám-expozíciót. A CYP3A-szubsztrátok ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-vel együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. Digoxin és más P-gp-szubsztrátok Egy szenzitív P-gp-szubsztrát, a digoxin együttes alkalmazásakor a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami összhangban van a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásával. Az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. Digoxinnal vagy egyéb alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal és takrolimusszal történő egyidejű alkalmazás esetén óvatosság és a beteg megfelelő monitorozása szükséges. Hormonális fogamzásgátlók Egy ösztrogén/progeszteron tartalmú orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazva vizsgálták az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-t, és ennek során nem figyeltek meg a hormonális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. A Symkevi és az ivakaftor várhatóan nem változtat a hormonális fogamzásgátlók hatásosságán. OATP1B1-szubsztrátok A Symkevi-t ivakaftorral kombinációban, pitavasztatinnal, egy OATP1B1-szubsztráttal vizsgálták, és megállapították, hogy az együttes alkalmazás nem gyakorol klinikailag releváns hatást a pitavasztatin expozíciójára (az expozíció 1,24-szoros emelkedése az AUC alapján). Az OATP1B1-szubsztrátok dózisát Symkevi-vel együtt történő alkalmazás esetén nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A tezakaftor vagy ivakaftor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A terápia alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Korlátozott adatok támasztják alá, hogy a tezakaftor és az ivakaftor kiválasztódik a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre, illetve csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Symkevi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység Tezakaftor A tezakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. A tezakaftor napi 100 mg/ttkg-ig terjedő adagokban alkalmazva a hím és nőstény patkányok termékenységét, illetve reprodukciós teljesítménymutatóit nem befolyásolta. Ivakaftor Az ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. Az ivakaftor befolyásolta a patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelésben, valamint az ivakaftor-monoterápiában részesülő betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem csökkennek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Azoknál a 12 éves és idősebb betegeknél, akik a III. fázisú klinikai vizsgálatokban ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelést kaptak, a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a fejfájás (14% vs. 11% placebo mellett) és a nasopharyngitis (12% vs. 10% placebo mellett) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat mutatja be az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi alkalmazása, valamint az ivakaftor-monoterápia mellett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri Mellékhatások Gyakoriság
osztály
Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés, nagyon gyakori parazitafertőzések nasopharyngitis* rhinitis gyakori
Pszichiátriai kórképek depresszió nem ismert Idegrendszeri betegségek és fejfájás*, szédülés* nagyon gyakori tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő fülfájás, diszkomfortérzés a gyakori szerv betegségei és tünetei fülben, tinnitus, hyperaemiás dobhártya, vestibularis zavar pangó váladék a fülben nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és oropharyngealis fájdalom, nagyon gyakori mediastinalis betegségek és orrdugulás tünetek pangó váladék a sinusokban*, gyakori belövellt garat
4. táblázat: Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri Mellékhatások Gyakoriság
osztály
Emésztőrendszeri betegségek és hasi fájdalom, hasmenés nagyon gyakori tünetek hányinger* gyakori Máj- és epebetegségek, illetve emelkedett transzamináz-szintek nagyon gyakori tünetek A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés nagyon gyakori betegségei és tünetei A nemi szervekkel és az csomó az emlőben gyakori emlőkkel kapcsolatos emlőgyulladás, gynaecomastia, az nem gyakori betegségek és tünetek emlőbimbó rendellenessége, az emlőbimbó fájdalma Laboratóriumi és egyéb baktériumok jelenléte a köpetben nagyon gyakori vizsgálatok eredményei *Az ivakaftorral kombinációban adott IVA/TEZ készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások Két hosszú távú, gyógyszerváltással végzett („rollover”) biztonságossági és hatásossági vizsgálat (661-110. vizsgálat, illetve 661-116. vizsgálat „A” része) során a Symkevi és ivakaftor kombinációjával legfeljebb további 96 hétig kezelt 1042 felnőtt és 130, 6 és 12 éves kor közötti gyermek biztonságossági adatai összhangban voltak a placebokontrollos III. fázisú vizsgálatok biztonságossági adataival. Kiválasztott mellékhatások ismertetése A transzaminázszintek emelkedése A felnőttekkel végzett placebokontrollos III. fázisú (legfeljebb 24 héten át tartó) vizsgálatok során a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint- [GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT)] emelkedések előfordulási gyakorisága hasonló volt azoknál, akiket Symkevi-vel, illetve akiket placebóval kezeltek. Az előfordulási gyakoriság rendre 0,2%, 1,0% és 3,4% volt a Symkevi-vel kezelt betegeknél, míg 0,4%, 1,0% és 3,4% a placebóval kezelteknél. Emelkedett transzaminázszintek miatt az aktív kezelésben részesülők közül egy beteg (0,2%), a placebóval kezeltek közül pedig két beteg (0,4%) hagyta abba végleg a kezelést. A Symkevi-vel kezeltek közül egyetlen betegnél sem tapasztaltak az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Gyermekek és serdülők Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi biztonságosságát 124, 6 és 12 éves kor közötti betegnél értékelték. A 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor és a 150 mg ivakaftor adagot nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban 6 és 12 éves kor közötti, 30–< 40 kg testtömegű gyermekeknél. A gyermekeknél és serdülőknél tapasztalt biztonságossági profil alapvetően egységes, valamint a felnőtt betegekével is összhangban van. A 6 és 12 éves kor közötti betegek bevonásával végzett 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (661-113. vizsgálat, „B” rész, n = 70) az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek [GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT)] előfordulási gyakorisága rendre 1,4%, 4,3% és 10,0% volt. A Symkevi-vel kezelt betegek egyikénél sem tapasztaltak az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel járó, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést, illetve egyikük sem hagyta abba a Symkevi-kezelést transzaminázszint-emelkedés miatt. Egy beteg megszakította a kezelést emelkedett
transzaminázszintek miatt, majd a későbbiekben sikeresen folytatta a Symkevi-kezelést (az emelkedett transzaminázszintek kezelését illetően lásd 4.4 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi biztonságossági profilja – a légzőrendszeri eseményeket (például mellkasi diszkomfort, dyspnoe és kóros légzés) is beleértve – általában hasonló volt a betegek összes alcsoportjában, az életkor, a nem és a várt érték százalékában kifejezett kiindulási FEV1 (ppFEV1) szerinti alcsoportokat is beleértve. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Symkevi túladagolásának nincsenek ismert kockázatai, és túladagolás esetén specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik az életfunkciók monitorozása és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX31 Hatásmechanizmus A tezakaftor szelektív CFTR korrektor, amely a CFTR első membrán feszítő doménjéhez (Membrane Spanning Domain, MSD-1) kötődik. A tezakaftor elősegíti a CFTR normál és többszörösen mutáns formáinak (az F508del-CFTR-t is beleértve) cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét, ami fokozott kloridtranszportot eredményez in vitro. Az ivakaftor potenciálja a CFTR-t, ami a sejtfelszíni CFTR csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűségének növelésével fokozza a kloridtranszportot. Ahhoz, hogy az ivakaftor hatni tudjon, a sejtfelszínen jelen kell lennie CFTR-fehérjének. Az ivakaftor potenciálni képes a tezakaftor által a sejtfelszínre juttatott CFTR-fehérjét, ami bármelyik hatóanyag önmagában történő alkalmazásához képest további kloridtranszport-fokozódáshoz vezet. A kombináció a kóros CFTR fehérjére hat, növelve a sejtfelszíni CFTR mennyiségét és működését, ennek következtében fokozva a légutak felületén a folyadékfilm magasságát, valamint in vitro a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó CF-betegektől származó humán bronchialis epithelialis (HBE) sejtekben a csillószőrök csapási frekvenciáját. Nem ismert a pontos mechanizmus, amellyel a tezakaftor javítja az F508del-CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, valamint az ivakaftor potenciálja az F508del-CFTR-t. Farmakodinámiás hatások A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások A 661-106. vizsgálatban (a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegek) az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi- és placebokezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -10,1 mmol/l volt (95%-os CI: -11,4; -8,8; névleges p < 0,0001*).
A 661-108. vizsgálatban (a F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegek) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a
- hét végéig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftorral kombinációban
alkalmazott Symkevi- és a placebokezelés közötti különbség -9,5 mmol/l (95%-os CI: -11,7; -7,3; névleges p < 0,0001*), míg az ivakaftor- és a placebokezelés közötti különbség -4,5 mmol/l (95%-os CI: -6,7, -2,3; névleges p < 0,0001*) volt. A 661-115. vizsgálatban (6 és betöltött 12. év közötti korú betegek, akik az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett, kezelésen belüli átlagos abszolút változás a 8. héten -12,3 mmol/l volt (95%-os CI: -15,3, -9,3; névleges p-érték < 0,0001). Alcsoportelemzésekben az átlagos abszolút változás -12,9 mmol/l (95%-os CI: -16,0, -9,9) volt az F/F genotípusú betegeknél és -10,9 mmol/l (95%-os CI: -20,8, -0,9) volt az F/RF genotípusú betegeknél. *A hierarchikus statisztikai próbák alapján megállapított névleges p-érték. A 661-116. vizsgálat „A” részébe a 661-113. vizsgálat „B” részéből és a 661-115. vizsgálatból kerültek át a betegek. A verejték kloridszintjében a 661-113. vizsgálat „B” részében és a 661-115. vizsgálatban megfigyelt változások fennmaradtak az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelés 96 hete alatt. A 96. héten az alapvizsgálat kiindulási verejték kloridszintjéhez képest bekövetkezett abszolút változás a legkisebb négyzetek módszerével -16,2 mmol/l volt a 661-113. vizsgálat „B” részéből származó betegeknél (95%-os CI: -21,9; -10,5) és -13,8 mmol/l a 661-115. vizsgálatból származó betegeknél (95%-os CI: -17,7; -9,9). Az EKG értékelése Egészséges egyéneknél a terápiás adag háromszorosának alkalmazása mellett sem a tezakaftor, sem az ivakaftor nem nyújtja meg a QTcF-intervallumot. Klinikai hatásosság és biztonságosság A 150 mg-os ivakaftor tablettával kombinációban alkalmazott Symkevi hatásosságát CF-ban szenvedő felnőtt és serdülő betegeknél két III. fázisú, kettős vak, kontrollos vizsgálatban (661-106. vizsgálat és 661-108. vizsgálat), valamint egy III. fázisú, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatban (661-110. vizsgálat) igazolták. A 661-106. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt. Összesen 504, 12 éves és idősebb (átlagos életkor 26,3 év), a CFTR génen az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó beteget randomizáltak (1:1 arányú randomizáció: 248 beteget ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi, 256 beteget placebo alkalmazására randomizáltak). A betegeknél a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat (ppFEV1) 40% és 90% között volt a szűréskor. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos ppFEV1 60,0% (tartomány: 27,8%-96,2%) volt. A 661-108. vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, kétszakaszos, 3 kezelést alkalmazó, 8 hetes keresztezéses vizsgálat volt. Összesen 224, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 34,8 év), az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó beteget randomizáltak olyan kezelési szekvenciákra, amelyek ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-ből, ivakaftorból és placebóból álltak. A betegeknél a ppFEV1 40% és 90% között volt a szűréskor. A vizsgálat megkezdésekor az átlagos ppFEV1 62,3% (tartomány: 34,6-93,5%) volt. A 661-106. és 661-108. vizsgálat betegei folytatták a szokásos ellátás keretében alkalmazott CF-terápiájukat (például hörgőtágítók, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hypertoniás sóoldat), és lehetőségük volt átkerülni egy 96 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba
(661-110. vizsgálat). A betegek genotípusukat tekintve igazoltan hordoztak egy, a vizsgálati tervben előírt CFTR mutációt, valamint CF igazolt diagnózisa áll fent. Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében a pulmonalis státusz gyorsabb hanyatlását előidéző mikroorganizmusokkal (például Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa vagy Mycobacterium abscessus) történt kolonizáció szerepelt, illetve akiknél a szűréskor elvégzett májfunkciós vizsgálatok közül két vagy több kóros volt (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] háromszorosát elérő vagy meghaladó GPT (ALAT), GOT (ASAT), AP vagy GGT-szint vagy az ULN kétszeresét elérő vagy meghaladó összbilirubinszint), vagy ha a GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT)-szint elérte vagy meghaladta az ULN ötszörösét. 661-106. vizsgálat A 661-106. vizsgálatban az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelés a ppFEV1-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (lásd 5. táblázat). Az elsődleges végpont, vagyis a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében (az ivakaftorral kombinációban alkalmazott) Symkevi- és a placebokezelés közötti különbség 4,0 százalékpont volt (95%-os CI: 3,1, 4,8; p < 0,0001). A ppFEV1-értékben az átlagos javulást a 15. napon végzett első értékelés alkalmával figyelték meg, és a 24 hetes kezelési szakasz során mindvégig fennmaradt. A ppFEV1 javulását az életkortól, nemtől, kiindulási ppFEV1-értéktől, a Pseudomonas-szal való kolonizációtól, a CF szokásos kezelését jelentő terápiák egyidejű alkalmazásától, valamint a földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték. Az elsődleges és fő másodlagos végpontok eredményeit illetően lásd az 5. táblázatot.
5. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet
(661-106. vizsgálat)
Symkevi
Placebo ivakaftorral
Elemzés Statisztikai paraméter
n = 256 kombinációban
n = 248
Elsődleges
ppFEV1 Kiindulási érték n/N 256/256 247/248 Átlag (SD) 60,4 (15,7) 59,6 (14,7) n/N 256/256 245/248 Csoporton belüli változás -0,6 (-1,3; 0,0) 3,4 (2,7; 4,0) LS átlag (95%-os CI) A vizsgálat kezdetéhez Kezelések közötti különbség 4,0 (3,1; 4,8) képest a 24. hét végéig LS átlag (95%-os CI) bekövetkezett átlagos p-érték p < 0,0001* abszolút változás (százalékpont)**
Fő másodlagos
ppFEV1 Kiindulási érték n/N 256/256 247/248 Átlag (SD) 60,4 (15,7) 59,6 (14,7) n/N 256/256 245/248 Csoporton belüli változás -0,5 (-1,7; 0,6) 6,3 (5,1; 7,4) LS átlag (95%-os CI) A vizsgálat kezdetéhez Kezelések közötti különbség 6,8 (5,3; 8,3) képest a 24. hét végéig LS átlag (95%-os CI) bekövetkezett relatív p-érték p < 0,0001* változás (%)** Pulmonalis exacerbációk Az érintett vizsgálati alanyok 88/256 62/248 száma (n)/N Az események száma (becsült 122 (0,99) 78 (0,64) † eseménygyakoriság évente )
5. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet
(661-106. vizsgálat)
Symkevi
Placebo ivakaftorral
Elemzés Statisztikai paraméter
n = 256 kombinációban
n = 248
A pulmonalis exacerbációk Incidencia arányszám 0,65 (0,48; 0,88) száma a vizsgálat hányados (rate ratio, RR) kezdetétől a 24. hét végéig (95%-os CI) p-érték p = 0,0054* BMI Kiindulási érték n/N 256/256 248/248 Átlag (SD) 21,12 (2,88) 20,96 (2,95) n/N 245/256 237/248 Csoporton belüli változás 0,12 (0,03; 0,22) 0,18 (0,08; 0.28) A kiindulási értékhez LS átlag (95%-os CI) képest bekövetkezett Kezelések közötti különbség 0,06 (-0,08; 0,19) abszolút változás a LS átlag (95%-os CI)
- héten értékelve #
p-érték p = 0,4127 2 (kg/m )** CFQ-R légzőrendszeri domén Kiindulási érték n/N 256/256 248/248 Átlag (SD) 69,9 (16,6) 70,1 (16,8) n/N 256/256 246/248 Csoporton belüli változás -0,1 (-1,6; 1,4) 5,0 (3,5; 6,5) LS átlag (95%-os CI) A vizsgálat kezdetétől a 24. Kezelések közötti különbség 5,1 (3,2; 7,0) hét végéig bekövetkezett LS átlag (95%-os CI) ± abszolút változás (pont)** p-érték névleges p < 0,0001 ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SD: szórás (standard deviáció); LS átlag: legkisebb négyzetek átlaga; CI: konfidencia-intervallum; BMI: testtömegindex; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised). **Az ismételt méréseknél alkalmazott kevert hatás modell, ahol a kezelés, a vizit, a kezelés-vizit interakció, a nem, a szűréskori korcsoport (< 18, ≥ 18 év); a kiindulási érték és a kiindulási érték-vizit interakció a fix hatás. *A hierarchikus statisztikai próbák során igazolt statisztikai szignifikanciát jelzi. †Az évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre. #A statisztikai szignifikancia hiányát jelző p-érték. ±A hierarchikus statisztikai próbák alapján megállapított névleges p-érték. Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelés a hospitalizációt vagy intravénás antibiotikum-kezelést igénylő súlyos pulmonalis exacerbációk alacsonyabb éves eseménygyakoriságával járt (0,29) placebo alkalmazásához képest (0,54). A placebóhoz viszonyított relatív kockázat 0,53 (95%-os CI: 0,34; 0,82; névleges p = 0,0042). Az intravénás antibiotikum-terápiát igénylő pulmonalis exacerbációk előfordulása alacsonyabb volt a kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (RR: 0,53 [95%-os CI: 0,34, 0,82]; névleges p = 0,0042). A hospitalizációt igénylő pulmonalis exacerbációk előfordulása hasonló volt a két kezelési csoportban (RR: 0,78 [95%-os CI: 0,44, 1,36]; p = 0,3801). A BMI mindkét kezelési csoportban nőtt (ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi: 2 2 0,18 kg/m , placebo: 0,12 kg/m ). A BMI-ben a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett 2 átlagos változás tekintetében a kezelések közötti 0,06 kg/m -es különbség (95%-os CI: -0,08; 0,19) nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,4127).
Azoknak a vizsgálati alanyoknak a százalékos aránya, akiknél a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában (a CF-ban szenvedő betegeknél lényeges légzőrendszeri tüneteket, köztük a köhögést, a köpettermelődést és a nehézlégzést mérő skála) legalább 4 pontos növekedés volt tapasztalható a vizsgálat kezdetéhez képest (a klinikailag már jelentős minimális különbség), 51,1% volt a Symkevi, és 35,7% volt a placebo esetén a 24. héten. 661-108. vizsgálat A 661-108. vizsgálatba bevont 244 betegnél a következő, reziduális CFTR aktivitással járó, megadott mutációk fordultak elő: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G és 3849+10kbC→T. A 661-108. vizsgálatban az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelés a ppFEV1-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (lásd 6. táblázat). Az elsődleges végpont, vagyis a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetétől a 4. és 8. heti mérések átlagáig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi- és a placebokezelésben részesülő betegek közötti különbség 6,8 százalékpont volt (95%-os CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Az önmagában alkalmazott ivakaftorral és a placebóval kezelt betegek között 4,7 százalékpont (95%-os CI: 3,7; 5,8; p < 0,0001), az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-vel és az önmagában alkalmazott ivakaftorral kezelt betegek között pedig 2,1 százalékpont (95%-os CI: 1,2; 2,9) volt a kezelésből eredő különbség. A ppFEV1-értékben az átlagos javulást a 15. napon végzett első értékelés alkalmával figyelték meg, és a 8 hetes kezelési szakasz során mindvégig fennmaradt (lásd 2. ábra). A ppFEV1 javulását az életkortól, a betegség súlyosságától, a nemtől, a mutáció típusától, a Pseudomonas-szal való kolonizációtól, a CF szokásos kezelését jelentő terápiák egyidejű alkalmazásától, valamint a földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték. Az elsődleges és fő másodlagos végpontok eredményeit illetően lásd a 6. táblázatot.
6. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet
(661-108. vizsgálat)
Symkevi
Placebo Ivakaftor ivakaftorral
Elemzés Statisztikai paraméter
n = 161 n = 156 kombinációban
n = 161
ppFEV1 Kiindulási érték n/N 161/161 156/156 161/161 Átlag (SD) 62,2 (14,3) 62,1 (14,6) 62,1 (14,7) n/N 160/161 156/156 159/161 Csoporton belüli változás -0,3 (-1,2; 0,6) 4,4 (3,5; 5,3) 6,5 (5,6; 7,3) LS átlag (95%-os CI) A vizsgálat Kezelési különbség placebóhoz NA 4,7 (3,7; 5,8) 6,8 (5,7; 7,8) kezdetéhez képest képest LS átlag (95%-os CI) a 4. és 8. heti mérések átlagáig p-érték NA p < 0,0001* p < 0,0001* bekövetkezett Kezelési különbség IVA-hoz NA NA 2,1 (1,2; 2,9) abszolút változás képest, LS átlag (95%-os CI) (százalékpont)** CFQ-R légzőrendszeri domén pontszáma Kiindulási érték n/N 161/161 156/156 161/161 Átlag (SD) 68,7 (18,3) 67,9 (16,9) 68,2 (17,5) n/N 160/161 156/156 161/161 Csoporton belüli változás -1,0 (-2,9; 1,0) 8,7 (6,8, 10,1 (8,2; 12,1) A vizsgálat LS átlag (95%-os CI) 10,7) kezdetéhez képest Kezelési különbség placebóhoz NA 9,7 (7,2; 11,1 (8,7; 13,6) a 4. és 8. heti képest, LS átlag (95%-os CI) 12,2) p < 0,0001* mérések átlagáig p-érték NA p < 0,0001*
6. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet
(661-108. vizsgálat)
Symkevi
Placebo Ivakaftor ivakaftorral
Elemzés Statisztikai paraméter
n = 161 n = 156 kombinációban
n = 161
bekövetkezett Kezelési különbség IVA-hoz NA NA 1,4 (-1,0; 3,9) abszolút változás képest, LS átlag (95%-os CI) (százalékpont)** ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SD: szórás (standard deviáció); LS átlag: legkisebb négyzetek átlaga; CI: konfidencia-intervallum; NA: nem alkalmazható; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised). ** Lineáris kevert hatás modell, ahol a kezelés, az időszak és a vizsgálat kezdetén fennálló ppFEV1 a fix hatás és a vizsgálati alany a random hatás. *A hieararchikus statisztikai próbák során igazolt statisztikai szignifikanciát jelzi. A súlyos pulmonalis dysfunctióban (ppFEV1 < 40) szenvedő betegek alcsoportjának elemzése A 661-106. és 661-108. vizsgálatban összesen 39 olyan beteg vett részt, akit ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-vel kezeltek, és 40 alatt volt a ppFEV1-értékük. A vizsgálat kezdetén 40 alatti ppFEV1-értékkel rendelkező betegek közül 23 beteg kapott Symkevi-t és 24 beteg placebót a 661-106. vizsgálatban. A Symkevi-vel és a placebóval kezelt betegek között az átlagos kezelési különbség a ppFEV1-értékben a 24. hét végéig bekövetkezett abszolút változás tekintetében 3,5 százalékpont volt (95%-os CI: 1,0; 6,1). A vizsgálat kezdetén 40 alatti ppFEV1-értékkel rendelkező betegek közül 16 beteg kapott Symkevi-t, 13 beteg ivakaftort és 15 beteg placebót a 661-108. vizsgálatban. A Symkevi-vel és a placebóval kezelt betegek között a ppFEV1-értékben a
- heti és a 8. heti mérések átlagáig bekövetkezett abszolút változás tekintetében az átlagos kezelési
különbség 4,4 százalékpont volt (95%-os CI: 1,1; 7,8). Az ivakaftorral és a placebóval kezelt betegek között az átlagos kezelési különbség 4,4 százalékpont volt (95%-os CI: 0,9; 7,9). 661-110. vizsgálat A hosszú távú, ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végzett 661-110. vizsgálat egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, gyógyszerváltással végzett („rollover”) vizsgálat volt, amelyet az F508del-CFTR mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját hordozó, cysticus fibrózisban szenvedő, 12 éves és ennél idősebb betegek bevonásával végeztek. A 661-110. számú vizsgálat 3 részből állt: az „A” rész körülbelül 96 hetes kezelési időszakkal, a „B” rész körülbelül 96 hetes kezelési időszakkal, a „C” rész pedig körülbelül 192 hetes kezelési időszakkal. A vizsgálatba 8 különböző alapvizsgálatból vontak be betegeket, akik a vizsgálatba történő bevonás előtt eltérő háttérterápiában részesültek és különböző kezelési periódusokon estek át. A hatásosság a 661-110. vizsgálat egyik másodlagos célkitűzése volt, és a hatásossági végpontokat multiplicitásra nem korrigálták. Az „A” részben azoknál a betegeknél, akik a 661-106. vizsgálatban és a 661-108. vizsgálatban egyaránt placebót kaptak, a ppFEV1-érték javulását tapasztalták, amikor a 661-110. vizsgálatban ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelést kaptak [661-106. vizsgálat: csoporton belüli változás = 2,1 (95%-os CI: 0,8; 3,3) százalékpont, 661-108. vizsgálat: csoporton belüli változás = 4,1 (95%-os CI: 2,2; 6,0) százalékpont]. Azoknál a betegeknél, akik a fővizsgálatokban ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-t kaptak és folytatták a kezelést, a kiterjesztett vizsgálatban a ppFEV1 kis mértékű csökkenését tapasztalták, ugyanakkor a teljes terápiás hatás pozitív maradt (azaz a kiindulástól javulás mutatkozott) a 120 héten keresztül a 661-106. vizsgálatban és 104 héten keresztül a 661-108. vizsgálatban. Hasonló trendeket figyeltek meg a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszáma, a pulmonalis exacerbációk előfordulási gyakorisága, valamint a BMI tekintetében. A „B” részben általánosságban hasonló eredmények figyelhetők meg. A „C” részben csak biztonságossági értékeléseket gyűjtöttek.
Gyermekek és serdülők 12 éves és idősebb serdülők A serdülőket a felnőttekkel együtt vonták be a klinikai vizsgálatokba. A CFTR génen a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó, CF-ban szenvedő serdülők (661-106. vizsgálat) A 661-106. vizsgálatban a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (SE) 3,5 (0,6) százalékpont volt az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-csoportban, és -0,4 (0,6) százalékpont a placebocsoportban. Azoknál a betegeknél, akik a 661-106. vizsgálatban ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-t kaptak és folytatták a kezelést, a ppFEV1-értékben bekövetkező tartós javulást mutattak, amely a 661-110. vizsgálatban 96 héten át fennmaradt [csoporton belüli változás = 1,5 (1,6) százalékpont]. Azok a betegek, akiket korábban placebóval kezeltek, és a 661-110. vizsgálatban ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-t kaptak, 0,9 (1,7) százalékpontos növekedést mutattak. A 661-106. vizsgálatban a BMI z-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos 2 abszolút változás (SE) -0,01 (0,05) kg/m volt az ivakaftorral kombinációban adott 2 Symkevi-csoportban, és 0,00 (0,05) kg/m a placebocsoportban. A 661-110. vizsgálatban a BMI z-értékben bekövetkezett változás az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-csoportban 2 fennmaradt, a korábban placebóval kezelt betegeknél pedig 0,12 (0,07) kg/m -es növekedés volt tapasztalható. CF-ban szenvedő, a F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint egy második, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó serdülő betegek (661-108. vizsgálat) A 661-108. vizsgálatban a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (SE) 11,7 (1,2) százalékpont volt az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-csoportban, 7,6 (1,2) százalékpont volt az ivakaftor-csoportban, és -0,4 (1,2) százalékpont volt a placebocsoportban. Azoknál a betegeknél, akik a 661-108. vizsgálatban ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-t kaptak és folytatták a kezelést, a ppFEV1-értékben bekövetkező tartós javulást mutattak, amely a 661-110. vizsgálatban 96 héten át fennmaradt [csoporton belüli változás = 16,9 (4,0) százalékpont]. Azok a betegek, akiket korábban ivakaftorral vagy placebóval kezeltek, és a 661-110. vizsgálatban ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-t kaptak, sorrendben 4,1 (4,5) százalékpontos, illetve 6,0 (3,5) százalékpontos növekedést mutattak. A 661-108. vizsgálatban a BMI z-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos 2 abszolút változás (SE) 0,24 (0,07) kg/m volt az ivakaftorral kombinációban adott 2 2 Symkevi-csoportban, 0,20 (0,07) kg/m az ivakaftor-csoportban és 0,04 (0,07) kg/m a placebocsoportban. A 661-110. vizsgálatban a BMI z-értékben bekövetkezett változás fennmaradt az 2 ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-csoportban 0,29 (0,22) kg/m , az ivakaftor-csoportban 2 2 0,23 (0,27) kg/m ) és a placebocsoportban 0,23 (0,19) kg/m . 6 és 12. év közötti gyermekek 661-115. vizsgálat A 661-115. vizsgálat egy 8 hetes, kettős vak, III. fázisú vizsgálat volt 67, 6 és 12 éves kor közötti (átlagéletkor: 8,6 év) beteg részvételével, akiket 4:1 arányban randomizáltak vagy Symkevi alkalmazására, vagy egy maszkolt csoportba. A Symkevi-csoportba olyan betegek kerültek, akik az F508del mutáció homozigóta formáját (F/F) (n = 42) vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt (F/RF) hordoztak (n = 12). A maszkolt csoport placebót kapott, ha homozigóta F/F mutáció állt fenn (n = 10), vagy ivakaftort, ha heterozigóta F/F mutáció állt fenn (n = 3). Ötvennégy beteg kapott vagy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor és 75 mg
ivakaftor kombinációt (a kiinduláskor 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek) vagy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor és 150 mg ivakaftor kombinációt (a kiinduláskor 40 kg vagy magasabb testtömegű betegek) kaptak 12 órás különbséggel. A tezakaftor/ivakaftor kombinációt kapó betegeknél a szűréskor legalább 70% volt a ppFEV1 [átlagos kiindulási ppFEV1: 86,5% (tartomány: 57,9, 124,1%)], 9,56 volt a kiindulási LCI2,5 (tartomány: 6,95, 15,52) és legalább 15 kg volt a testtömegük. A kóros máj- vagy veseműködésű betegeket kizárták a vizsgálatból. Kóros májfunkciós zavarnak meghatározás szerint a követő feltételek közül bármelyik kettőnek vagy többnek a fennállását tekintették: az ULN háromszorosát elérő vagy meghaladó GOT (ASAT), GPT (ALAT), GGT-, ALP-szint; az ULN kétszeresét elérő vagy meghaladó összbilirubinszint; vagy az ULN ötszörösét elérő vagy meghaladó GPT (ALAT), vagy GOT (ASAT)-szint. Kóros veseműködésnek meghatározás 2 szerint a Counahan-Barratt-képlet alapján számított, 45 ml/perc/1,73 m -es vagy ennél alacsonyabb GFR-értéket tekintették. A 661-115. vizsgálatban az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelés statisztikailag szignifikáns csoporton belüli csökkenést eredményezett az javulást eredményezett az LCI2,5-értékben a kiindulási értékhez képest a 8. hét végére. Az LCI2,5 csökkenését a 2. héten figyelték meg, és a 8 hét végéig fennmaradt. Az elsődleges és fő másodlagos végpontok összefoglalását illetően lásd a
- táblázatot. A növekedési paraméterek, amelyek feltáró jellegű végpontok voltak, stabilak maradtak
a Symkevi-kezelés 8 hete alatt.
7. táblázat: A Symkevi hatásossági paraméterekre gyakorolt hatása (661-115. vizsgálat)
Paraméter Kiindulási érték Abszolút változás a 8. hét
átlag (SD) végéig*
n = 54 átlag (95%-os CI)
n = 54
Elsődleges végpont
LCI2.5 9,56 (2,06) -0,51 (-0,74; -0,29) p < 0,0001
Másodlagos és egyéb fő végpontok
A CFQ-R légzőrendszeri doménjének 84,6 (11,4) 2,3 (-0,1; 4,6) pontszámai (pont) ppFEV1 86,5 (12,9) 2,8 (1,0; 4,6) SD: szórás (standard deviáció); CI: konfidencia-intervallum; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: erőltetett kilégzési másodperctérfogat (forced expiratory volume in 1 second)
- csoporton belüli változás
Alcsoportelemzésekben, amelyekbe F/F és F/RF genotípusú betegeket vontak be, az LCI2,5-értékben bekövetkezett csoporton belüli átlagos abszolút változás F/F genotípus esetén -0,39 (95%-os CI: -0,67, -0,10), F/RF genotípus esetén pedig -0,92 (95%-os CI: -1,65, -0,20) volt. A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámaiban bekövetkezett csoporton belüli átlagos változás F/F genotípusú betegeknél 1,4 pont (95%-os CI: -1,9, 4,7), F/RF genotípusú betegeknél pedig 5,6 pont (95%-os CI: -2,8, 13,9) volt. A 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor és a 150 mg ivakaftor adagot nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban 6 és 12 éves kor közötti, 30–< 40 kg testtömegű gyermekeknél. A 661-116. vizsgálat „A” része A 661-116. vizsgálat „A” része egy 96 hetes, III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, gyógyszerváltással végzett („rollover”) vizsgálat volt, amelyben a 6 éves és idősebb betegeknél ivakaftorral kombinációban alkalmazott hosszú távú Symkevi-kezelés biztonságosságát és hatásosságát értékelték. A 661-116. vizsgálat „A” részébe a 661-113. vizsgálat „B” részéből (n = 64) és a 661-115. vizsgálatból (n = 66) kerültek át a betegek. A 661-113. vizsgálat egy III. fázisú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a 6 és 12 éves kor közötti betegeknél ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi biztonságosságát és hatásosságát értékelték. A 661-115. vizsgálatból átkerült betegek esetében a legkisebb négyzetek módszerével becsült értékeket azoknak a betegeknek az adatai
alapján számították, akiket az alapvizsgálatban a tezakaftor/ivakaftor-karra randomizáltak (n = 53). A hatásosság értékelése a vizsgálat „A” részében másodlagos célkitűzés volt. Az alapvizsgálatok során megfigyelt változások fennmaradtak az ivakaftorral kombinációban alkalmazott Symkevi-kezelés 96 hete alatt: A 96. héten a 661-115. vizsgálatból átkerült betegeknél az alapvizsgálat LCI2,5 kiindulási értékéhez képest bekövetkezett abszolút változás a legkisebb négyzetek módszerével meghatározva -0,95 volt (95%-os CI: -1,38; -0,52). Az alapvizsgálat CFQ-R légzőrendszeri domén kiindulási értékéhez képest bekövetkezett abszolút változás a legkisebb négyzetek módszerével meghatározva 6,0 pont volt a 661-113. vizsgálat „B” részéből származó betegeknél (95%-os CI: 1,1; 10,8), és 6,4 pont a 661-115. vizsgálatból származó betegeknél (95% CI: 3,5; 9,3). Az alapvizsgálat BMI z-pontszám kiindulási értékéhez képest bekövetkezett abszolút változás a legkisebb négyzetek módszerével meghatározva -0,07 volt a 661-113. vizsgálat „B” részéből származó betegeknél (SD: 0,61), és 0,05 a 661-115. vizsgálatból származó betegeknél (SD: 0,52). 6 évesnél fiatalabb gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A tezakaftor és az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. CF-ban szenvedő betegeknél a tezakaftor napi egyszeri, illetve az ivakaftor napi kétszeri adagolása után a tezakaftor a kezelés megkezdése utáni 8 napon, az ivakaftor pedig 3-5 napon belül érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Dinamikus egyensúlyi állapotban az akkumulációs arány a tezakaftor esetében körülbelül 2,3, az ivakaftor esetében pedig 3,0. A tezakaftor (önmagában vagy ivakaftorral kombinációban) expozíciója naponta egyszer 10 mg-ról 300 mg-ig emelkedő dózisok mellett megközelítőleg dózisarányosan nő. A 8. táblázat mutatja be a tezakaftor és az ivakaftor főbb farmakokinetikai paramétereit dinamikus egyensúlyi állapotban.
8. táblázat: A tezakaftor és az ivakaftor farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei (SD)
dinamikus egyensúlyi állapotban, CF-ban szenvedő betegeknél
Cmax AUC0-24h vagy AUC0-12h
Hatóanyag t½ (h)
(µg/ml) (µg∙h/ml)*
156 100 mg tezakaftor naponta Tezakaftor 6,52 (1,83) 82,7 (23,3) (52,7) egyszer/150 mg ivakaftor 1,28 12 óránként Ivakaftor 9,3 (1,7) 10,9 (3,89) (0,440) *AUC0-24h a tezakaftor esetében és AUC0-12h az ivakaftor esetében Felszívódás Egészséges egyéneknél egyszeri adag étkezés utáni bevételét követően a tezakaftor felszívódása során körülbelül 4 óra medián időtartam (tartomány: 2-6 óra) elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tmax). Az ivakaftor medián tmax-értéke étkezés utáni állapotban körülbelül 6 óra (tartomány: 3-10 óra) volt. Zsírtartalmú étellel együtt adva a tezakaftor AUC-értéke nem változott az éhgyomorra történt alkalmazáshoz képest. Tezakaftorral kombinációban alkalmazva az ivakaftor AUC-értéke zsírtartalmú étellel együtt bevéve körülbelül háromszorosára emelkedett, a Symkevi-t és az ivakaftort ezért zsírtartalmú étellel együtt kell alkalmazni.
Eloszlás A tezakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként albuminhoz. Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savas glikoproteinhez és albuminhoz. CF-ban szenvedő betegeknél 12 óránként 150 mg ivakaftorral együtt naponta egyszer 100 mg tezakaftor orálisan, étkezés utáni állapotban történő alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos eloszlási térfogat a tezakaftor esetében 271 (157) l, az ivakaftor esetében pedig 206 (82,9) l volt. Sem a tezakaftor, sem az ivakaftor nem mutat eloszlási preferenciát a humán vörösvértestekbe. Biotranszformáció A tezakaftor embereknél nagy mértékben metabolizálódik. In vitro adatok arra utalnak, hogy a tezakaftort főként a CYP3A4 és CYP3A5 metabolizálja. Egészséges férfi vizsgálati alanyoknál 14 C-tezakaftor 100 mg-os egyszeri dózisának szájon át történt alkalmazása után embereknél az M1-TEZ, M2-TEZ és M5-TEZ volt a tezakaftor három fő keringő metabolitja, amelyek az össz-radioaktivitáshoz rendre 15%-ban, 31%-ban, illetve 33%-ban járultak hozzá. Dinamikus egyensúlyi állapotban az M1-TEZ-, M2-TEZ- és M5-TEZ-expozíció mindegyik metabolit esetében körülbelül 1,5-szer magasabb, mint a tezakaftor esetében. Az M1-TEZ hatékonysága a tezakaftoréhoz hasonló, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M2-TEZ farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint a tezakaftor vagy az M1-TEZ, az M5-TEZ pedig nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. Egy másik keringő minor metabolit, az M3-TEZ, a tezakaftor közvetlen glükuronidációja útján képződik. Az ivakaftor szintén nagymértékben metabolizálódik embereknél. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A és a CYP3A5 metabolizálja. Embereknél az ivakaftor két fő metabolitja az M1-IVA és az M6-IVA. Az M1-IVA hatékonysága az ivakaftorénak körülbelül egyhatoda, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6-IVA nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása a tezakaftor- és ivakaftor-expozícióra hasonló egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásához, vagyis klinikailag nem releváns. A tezakaftor és az ivakaftor dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Elimináció CF-ban szenvedő betegeknél naponta egyszer 100 mg tezakaftor szájon át, 12 óránként 150 mg ivakaftorral együtt, étkezés utáni állapotban történt alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos clearance-érték a tezakaftor esetében 1,31 (0,41) l/h, míg az ivakaftor esetében 15,7 (6,38) l/h volt. CF-os betegeknél az ivakaftorral kombinációban adott tezakaftor dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása után az átlagos (SD) terminális felezési idő körülbelül 156 (52,7) volt a tezakaftor, és 9,3 (1,7) az ivakaftor esetében. Az M1-TEZ, az M2-TEZ és az M5-TEZ átlagos (SD) eliminációs felezési ideje az alapvegyületéhez hasonló volt. Az átlagos (SD) eliminációs felezési idő 11,3 (2,12) óra volt az M1-IVA és 14,4 (6,14) óra az M6-IVA esetében. 14 C-tezakaftor orális alkalmazását követően az adag túlnyomórészt (72%) a széklettel ürült (változatlan formában vagy M2-TEZ metabolit formájában), és körülbelül 14%-át lehetett visszanyerni a vizeletből (főként M2-TEZ metabolit formájában), így az adag beadása utáni 21. napig az átlagosan visszanyert összmennyiség 86% volt. A beadott adag kevesebb mint 1%-a választódott ki a vizeletbe változatlan tezakaftor vegyület formájában, ami azt mutatja, hogy embereknél nem a vesén keresztül történő kiválasztódás jelenti a tezakaftor eliminációjának fő útját. Önmagában történő orális alkalmazása után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a széklettel ürül, metabolikus átalakulást követően. Az ivakaftor változatlan gyógyszervegyület formájában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható.
Májkárosodás Tezakaftor és ivakaftor ismételt adagjainak 10 napos alkalmazását követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh „B” stádium, 7-9-es pontszám) szenvedő egyéneknél a tezakaftor AUC-értékében körülbelül 36%-os, Cmax-értékében pedig 10%-os növekedést, míg az ivakaftor AUC-értékében 50%-os növekedést tapasztaltak az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyok értékeihez képest. Ezen eredmények alapján közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Symkevi adagolási rendjének módosítása javasolt (lásd a
- táblázatot a 4.2 pontban).
A súlyos fokú májkárosodás (Child–Pugh „C” stádium, 10-15-ös pontszám) hatását a tezakaftor és az ivakaftor farmakokinetikájára nem vizsgálták. Az expozíció fokozódásának nagyságrendje ezeknél a betegeknél nem ismert, de várhatóan nagyobb mértékű, mint amit közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek. A Symkevi alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ezért nem ajánlott, kivéve, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat (lásd a
- táblázatot a 4.2 pontban).
Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Vesekárosodás Az önmagában vagy ivakaftorral kombinációban adott tezakaftor alkalmazását közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) vesekárosodásban, illetve végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, amelyben a tezakaftor önmagában történő alkalmazását értékelték, a tezakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 13,7%-át nyerték vissza a vizeletből, ebből 0,79%-ot tett ki a változatlan gyógyszervegyület). Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban, amelyben az ivakaftor önmagában történő alkalmazását értékelték, az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Egy populációs farmakokinetikai elemzésben a II./III. fázisú vizsgálatokban tezakaftorral vagy ivakaftorral kombinációban adott tezakaftorral kezelt 665 betegtől származó adatok azt mutatták, hogy az enyhe vesekárosodás (n = 147; a Modification of Diet in Renal Disease [az étrend módosítása vesebetegségben, MDRD] módszerrel becsült glomerularis filtrációs ráta [eGFR] 60– 2 ≤ 89 ml/perc/1,73 m ) és a közepesen súlyos fokú vesekárosodás (n = 7; eGFR 2 30-< 60 ml/perc/1,73 m ) nem befolyásolta jelentős mértékben a tezakaftor clearance-ét. Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása. Az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása során óvatosság ajánlott. Nem A tezakaftor és az ivakaftor farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak. Rassz Nagyon korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a fehér bőrű (n = 652) és a nem fehér bőrű (n = 8) betegeknél a tezakaftor-expozíció hasonló. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n = 379) és a nem fehér bőrű (n = 29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ivakaftor farmakokinetikájára.
Idősek Az ivakaftorral kombinációban adott Symkevi-vel végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be 75 évesnél idősebb betegeket. Idős betegeknél (65–72 éves kor között) az ivakaftorral kombinációban adott tezakaftor farmakokinetikai paraméterei hasonlóak a fiatalabb felnőtteknél tapasztaltakhoz. Gyermekek és serdülők A tezakaftor és az ivakaftor farmakokinetikai paraméterei a 9. táblázatban láthatóak. A tezakaftor/ivakaftor farmakokinetikáját 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták.
9. táblázat Átlagos (SD) tezakaftor- és ivakaftor-expozíció korcsoportonként
Korcsoport Adag Tezakaftor Ivakaftor M1-TEZ
átlagos (SD) átlagos (SD) átlagos (SD)
AUC0-24h AUC0-12h (µg∙h/ml) AUC0-24h (µg∙h/ml)
(µg∙h/ml)
6 és 12 éves kor 50 mg TEZ naponta 58,9 (17,5) 7,1 (1,95) 126 (30,0) között, egyszer/ < 30 kg 75 mg IVA 12 óránként 6 és 12 éves kor 100 mg TEZ naponta 107 (30,1) 11,8 (3,89) 193 (45,8) között, egyszer/ * ≥ 30 kg 150 mg IVA 12 óránként Serdülők 100 mg TEZ naponta 97,1 (35,8) 11,4 (5,5) 146 (35,7) egyszer/ 150 mg IVA 12 óránként Felnőttek 100 mg TEZ naponta 85,9 (28,0) 11,4 (4,14) 126 (34,9) egyszer/ 150 mg IVA 12 óránként * A ≥ 30 kg és < 40 kg közötti testtömeg-tartományban előrejelzett expozíciók populációs farmakokinetikai modellből származnak.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Tezakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Vemhes patkányoknál a tezakaftor placentán történő átjutását figyelték meg. A posztnatális 7–35. napon (PND 7–35) expozíciónak kitett patkányokkal végzett fiatalkori toxicitási vizsgálatok mortalitást és moribunditást mutattak ki, még alacsony dózisok mellett is. Az eredmények dózisfüggőek és általában súlyosabbak voltak, ha a tezakaftor adagolását korábban, a posztnatális időszakban kezdték meg. A patkányok PND 21–49 közötti expozíciója nem mutatott toxicitást a legmagasabb dózisnál, amely körülbelül kétszerese volt a tervezett humán expozíciónak. A tezakaftor és metabolitja, az M1–TEZ a P–gp szubsztrátja. Fiatalabb patkányoknál a P–gp alacsonyabb agyi aktivitásszintjei a tezakaftor és az M1–TEZ magasabb agyi szintjeit eredményezték. Ezek az eredmények nem relevánsak a 6–11 éves gyermekek körében, akiknél a P–gp aktivitás szintje megegyezik a felnőtteknél megfigyelt szintekkel. Ivakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az ivakaftor alkalmazása az ondóhólyag tömegének kismértékű csökkenésével, valamint ivakaftorral kezelt hímekkel párosodott nőstényeknél az összesített fertilitási index és a vemhességek számának csökkenésével járt, emellett ivakaftorral kezelt nőstényeknél jelentős csökkenést idézett elő a corpus luteumok és az implantációs helyek számában, melynek következtében csökkent az egy alomból született utódok átlagos száma, valamint az egy alomból született életképes embriók átlagos száma. A termékenységgel kapcsolatosan észlelt eltérések esetében az a koncentráció, amely mellett nem figyeltek meg ártalmas hatásokat (no observed adverse effect level, NOAEL), a tezakaftor/ivakaftor kombináció ajánlott maximális humán adagjának (maximum recommended human dose, MRHD) alkalmazása mellett felnőtt embereknél az ivakaftor és metabolitjai tekintetében létrejövő szisztémás expozíció kb. ötszörösének megfelelő expozíciós szintet eredményez. A pre- és posztnatális vizsgálatban az ivakaftor csökkenést idézett elő a túlélésben, valamint a laktációs mutatókban, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozta. Az utódok életképessége és növekedése tekintetében a NOAEL a tezakaftor/ivakaftor kombináció MRHD-jának alkalmazása mellett az ivakaftor és metabolitjai esetében felnőtt embereknél létrejövő szisztémás expozíció kb. négyszeresének megfelelő expozíciós szintet eredményez. Vemhes patkányoknál és nyulaknál az ivakaftor placentán történő átjutását figyelték meg. Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. posztnatális naptól a
- posztnatális napig alkalmaztak olyan dózisokat, amelyek a tezakaftor/ivakaftor kombináció
alkalmazása mellett az ivakaftor és metabolitjai szisztémás expozíciója alapján az MRHD 0,25-szorosának megfelelő ivakaftor expozíciós szinteket eredményeznek. Nem figyelték meg a jelenséget a 7. és 17. gesztációs nap között ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, a 20. posztnatális napig tej fogyasztása útján ivakaftor-expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, 7 hetes patkányoknál, valamint ivakaftorral kezelt 3,5-5 hónapos kutyakölyköknél. Ezen megfigyelések potenciális jelentősége az emberre nézve nem ismert. Tezakaftor/ivakaftor A kombináció alkalmazásával, patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok – melyek során tezakaftort és ivakaftort adtak együtt az additív és/vagy szinergista toxicitás lehetőségének vizsgálata céljából – eredményei nem jeleztek váratlan toxicitást vagy kölcsönhatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Hipromellóz-acetát-szukcinát Nátrium-lauril-szulfát (E487) Hipromellóz 2910 (E464) Mikrokristályos cellulóz (E460(i)) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b)
A tabletta filmbevonata (Symkevi 50 mg/75 mg filmtabletta) Hipromellóz 2910 (E464) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) A tabletta filmbevonata (Symkevi 100 mg/150 mg filmtabletta) Hipromellóz 2910 (E464) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Symkevi 100 mg/150 mg filmtabletta 4 év. Symkevi 50 mg/75 mg filmtabletta 3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PCTFE (poli(klór-trifluor-etilén))/PVC (poli(vinil-klorid)) anyagból készült buborékcsomagolás papír hátlappal ellátott alumínium fedőfóliával. 28 db tablettából álló kiszerelés (4 db, egyenként 7 tablettát tartalmazó kártya formájú buborékcsomagolás).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/18/1306/001 EU/1/18/1306/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. október 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. augusztus 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.