1. A GYÓGYSZER NEVE
Symtuza800mg/150mg/200mg/10mgfilmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
800mgdarunavirt(etanolát formájában), 150mgkobicisztátot, 200mgemtricitabintés 10mg tenofovir-alafenamidot(fumarát formájában) tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Sárga vagy sárgásbarna, 22mm× 11mm-es, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán„8121” és a másik oldalán „JG” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Symtuzaaz I-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) okozta fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és serdülőknél (12éves és idősebb, legalább 40kg-os testtömeggel). A Symtuzaalkalmazásának genotípus-vizsgálaton kell alapulnia (lásd 4.2, 4.4és 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést HIV-1-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.
Adagolás A javasolt adagolási rend felnőtteknél és 12éves és idősebb, legalább 40kg-os serdülőknélnaponta egyszer egy tabletta, étellel együtt bevéve.
Retrovírus-ellenes kezelést (antiretroviral therapy –ART) korábban még nem kapott betegek A javasolt adagolási rend egy Symtuza filmtabletta, naponta egyszer, étellel együtt bevéve.
Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek Naponta egyszer egy Symtuza filmtabletta, étellel együtt bevéve, alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban kaptak retrovírus-ellenesgyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a plazmában a HIV-1 RNS <100000kópia/ml, és 6 a CD4+ sejtszám ≥100 sejt×10 /l (lásd 5.1pont).
- DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Az elfelejtettdózisravonatkozó tanácsok Ha a Symtuzaegy dózisa kimarad, és a bevétel a szokásos bevétel idejéhez képest 12óránál kevesebbet késik, a betegeket tájékoztatni kell, hogy amilyen hamar csak lehet, étellel együtt vegyék be a Symtuzaelőírt dózisát. Ha a dóziskihagyása 12óránál hosszabb idő múlva jut eszébe, mint a szokásos bevételi idő, azt nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez. Abban az esetben, ha egybeteg a gyógyszer bevételét követő 1órán belül hányna, akkor a lehető leghamarabb egy másik dózisSymtuza-t kell bevennie, étellel együtt. Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követően több mint 1órával hányna, akkor a betegnek a következő, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózisSymtuza-t.
Különleges betegcsoportok Idősek Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és ezért a Symtuza-ta 65évesnél idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont).
Májkárosodás Az enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy a közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Symtuzadózisának módosítása, ugyanakkor az ilyen betegeknél a Symtuza-tóvatosan kell alkalmazni, mivel a darunavir és a kobicisztát, a Symtuzaösszetevői, a májonkeresztül metabolizálódnak.
A Symtuza-tsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem vizsgálták, ezért a Symtuza-ta súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás Nem szükséges a Symtuzadózisának módosítása azoknál a betegeknél, akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta(estimated glomerular filtration rate –eGFR)Cockcroft–Gault képlet (eGFRCG)szerint számított értéke≥30ml/perc.
A Symtuzaadását nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akinél az eGFRCG<30ml/perc, mivel ebben a populációban nem állnak rendelkezésre adatok a Symtuzaalkalmazásával kapcsolatban (lásd 5.1 és 5.2pont). A Symtuzaadását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt az eGFRCG30ml/perc alá csökken.
Gyermekek ésserdülők A Symtuzabiztonságosságát és hatásosságát a 3-11éves vagy a 40kg-nál kisebbtesttömegű gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Biztonságossági megfontolások miatt a Symtuza3évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.3pont).
Terhesség és a szülést követő időszak A terhesség alatti darunavir/kobicisztát (két hatóanyag a Symtuza összetevői közül)-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2pont). Ezért a Symtuza-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a Symtuza-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6pont).
Az alkalmazás módja A Symtuza-tnaponta egyszer, étellel együtt, szájon át kell bevenni(lásd 5.2pont). A tablettát nem szabad összetörni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium).
A terápiás hatás potenciális csökkenése miatt erős CYP3A-induktorokkal, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont):
| - | karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, |
| - | rifampicin, |
| - | lopinavir/ritonavir, |
| - | közönségesorbáncfű (Hypericum perforatum). |
A súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt,mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5pont):
| - | alfuzozin, |
| - | amiodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin, |
| - | kolhicin, amikor vese-és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd |
4.5pont),
| - | rifampicin, |
| - | ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin), |
| - | dapoxetin, |
| - | domperidon, |
| - | naloxegol, |
| - | pimozid, kvetiapin, szertindol, lurazidon (lásd 4.5pont), |
| - | elbasvir/grazoprevir, |
| - | triazolám, szájon átadott midazolám (a parenterálisan adott midazolámra vonatkozó |
óvintézkedéseket lásd a 4.5pontban),
| - | szildenafil –pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva, avanafil, |
| - | szimvasztatin,lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5pont), |
| - | tikagrelor. |
| 4.4 | Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések |
Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek A Symtuza nem alkalmazható azoknál a korábban már kezelt betegeknél, akiknek egy vagy több, DRV-RAMmutációjuk van(lásd 5.1pont), vagy akiknél a HIV-1 RNS≥100000kópia/ml, vagy a 6 CD4+ sejtszám <100sejt×10 /l.
Terhesség A második és harmadik trimeszter alatti 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a cmincsökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról-gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a Symtuza-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál nőknél, akika Symtuza-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6pont).
HIV-és hepatitis B-vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek A krónikus hepatitis B-vagy C-fertőzésben szenvedő, retrovírus-ellenes kezelést kapó betegeknél fokozott a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata.
A Symtuzabiztonságosságát és hatásosságát az egyidejűleg HIV-1-és hepatitis C-vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir-alafenamid hatékony a hepatitis B-vírus (HBV) ellen.
Egyidejű hepatitis C-vírus elleniantivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását is.
Az egyidejű HIV-és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a Symtuza-kezelés abbahagyása a hepatitis súlyos, akut exacerbatiójával járhat.Azokat az egyidejű HIV-és HBV-fertőzésben szenvedő betegeket, akiknél abbahagyták a Symtuzaalkalmazását, a kezelés abbahagyása után legalább néhányhónapig mind klinikailag, mind laboratóriumi vizsgálatokkal követve, szorosan monitorozni kell.Ha szükséges, akkor a hepatitis B elleni kezelés elkezdéseindokolt lehet. Az előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem javasolt, mivel a kezelés utáni hepatitis exacerbatiohepaticusdecompensatióhoz vezethet.
A Symtuza-tnem szabad egyidejűleg alkalmazni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott, tenofovir-dizoproxilt (pl. fumarát, foszfát vagy szukcinát), lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel.
Mitokondriális dysfunctio In vitroés in vivo kimutatták, hogy a nukleozid-és a nukleotid analógok különböző fokú mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális dysfunctiórólnukleozid analógexpozíciónak in uteroés/vagy posztnatálisan kitett, HIV-negatív csecsemőknél. A legfontosabb, jelentett mellékhatások a haematologiai kórképek (anaemia, neutropenia) és anyagcsere-betegségek (hyperlactataemia, hyperlipasaemia). Ezek az események gyakran átmenetiek. Beszámoltak néhány késői megjelenésű neurológiai kórképről (hypertonia, convulsio, szokatlan viselkedés). Az, hogy a neurológiai kórképek átmeneti jellegűek vagy maradandóak, jelenleg nem ismert. Minden, nukleozid és nukleotid analóg-expozíciónak in uterokitett gyermeket, még a HIV-negatív gyermekeket is, klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal követni kell, és relevánsjelekvagy tünetek esetén a lehetséges mitokondriális dysfunctio irányában teljes egészében ki kell vizsgálni. Ezek azeredmények nem befolyásolják az antiretrovirális kezelésnek a terhes nőknél a HIV vertikális transzmisszió megelőzésére történő, az érvényes nemzeti ajánlásokban javasolt alkalmazását.
Idősek Mivel a Symtuzaalkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65éves vagy ennél idősebb betegeknél, számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását vagy az egyéb kezeléseket, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2pont).
Hepatotoxicitás Hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a darunavir/ritonavir kombináció esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N=3063) a darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál számoltak be hepatitisről. A már fennálló májműködési zavarbanszenvedő betegeknél, beleértve a krónikus hepatitis B vagy C fertőzést is, fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírus elleni antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását is.
Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a Symtuza-kezelés előtt, és a betegeket a kezelés alatt monitorozni kell. AGOT/GPT-(ASAT/ALAT)értékek fokozottellenőrzése mérlegelendő az egyidejűleg krónikus hepatitisben, cirrhosisban szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett transzamilázszintekkel rendelkező betegeknél, különösen a Symtuza-kezelés első néhányhónapjában.
Ha a Symtuza-talkalmazó betegeknélmájműködési zavar megjelenésére, illetve romlására utaló bizonyíték van (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia), akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését vagy végleges abbahagyását (lásd 5.3pont).
Nephrotoxicitás A forgalombahozatalt követőena tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximális renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolása miatti, alacsony szintű, krónikus tenofovir-expozícióból eredő nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3pont).A Symtuza-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A Symtuza-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős csökkenésevagy proximalis renalis tubulopathia bizonyítéka alakul ki.
Vesekárosodás Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-t. Eza szérum kreatininszintre gyakorolt hatás a számított
kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, amit figyelembe kell venni, ha a Symtuza-tolyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-t alkalmazzák a klinikai kezelésük aspektusainak irányítására, köztük azegyidejűleg alkalmazott gyógyszerekdózisának módosítására. További információkért olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírását.
Társbetegségek Májkárosodás A Symtuza-nakvagy annak összetevőinek a biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a Symtuzaa súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a Symtuza-taz enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2pont).
Haemophiliás betegek Beszámoltak fokozott vérzékenységről, köztük spontán cutan haematomákról és haemarthrosról az A és B típusú haemophiliában szenvedő, HIV proteáz-inhibitorokkal (PI) kezelt betegeknél. Néhány betegnek kiegészítő kezelésként VIII-asfaktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a HIV PI-kezelést folytatták, vagy újraindították, ha a kezelésabbahagyásra került. Ok-okozati összefüggést feltételeztek, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a haemophiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzékenységlehetőségével.
Súlyos bőrreakciók A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N=3063) a betegek 0,4%-ánál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS -Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens–Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%) jelentettek, továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A Symtuzaadását azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció okozta jelekvagy tünetek jelentkeznek. Ezek közé tartozhat a súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, kimerültség, izom-vagy ízületi fájdalmak,hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia, de nem kizárólag csak ezek.
Szulfonamid allergia A darunavir egy szulfonamid részt tartalmaz. A Symtuza-tismert szulfonamid allergiában szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Testtömeg és metabolikus paraméterek Az antiretrovirális kezelés alatt a testtömeg növekedése és a vérzsírok és a glükóz vérszintjének emelkedése jelentkezhet. Ezek a változások részben a betegség gyógyulásával és az életmóddal függhetnek össze. A lipidek esetén bizonyos esetekben van bizonyíték a terápiás hatásra, míg a testtömeg-növekedés esetén nincs meggyőző bizonyítékarra, hogy ez bármilyen speciális kezeléssel összefüggésben lenne. Avérzsírokés a glükóz vérszintjének monitorozását az elfogadott, HIV terápiás ajánlások szerint kell végezni. A lipid-rendellenességeket a klinikumnak megfelelően kell kezelni.
Osteonecrosis Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet is), osteonecrosis eseteket különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél és/vagy kombináltretrovírusellenesterápiának(combination antiretroviral therapy –CART) hosszabb távon kitett betegek esetén jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni hogy kérjenekorvosi segítséget, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek.
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma (immune reconstitution inflammatory syndrome –IRIS) A CART-talkezelt, HIV-fertőzött betegeknél IRIS-rőlszámoltak be. Súlyos immunhiányban szenvedő,HIV-fertőzött betegeknél a CARTmegkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART
indítása utáni elsőhetekben vagyhónapokban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Emellett darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadásakorklinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster reaktiválódását figyelték meg. Autoimmun betegségek (például Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az IRISsorán, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után többhónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8pont).
Opportunista fertőzések A Symtuza-tvagybármilyen más, antiretrovirális kezelést kapó betegeknél folytatódhat az opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményeinek a kialakulása, ezért a HIV-vel összefüggő betegségekben szenvedő betegek kezelésében jártas orvos szoros klinikai obszervációja alatt kell maradjanak.
Kölcsönhatás gyógyszerekkel Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása A Symtuzaalkalmazása a HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló, komplett kezelési rend részeként javallt, és nem szabad más retrovírus-ellenes készítményekkel együtt alkalmazni (lásd 4.5pont). A Symtuza-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek mellé farmakokinetikai hatásfokozóként ritonavir vagy kobicisztát adása szükséges. A Symtuza-tnem szabad egyidejűleg alkalmazni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott, tenofovir-dizoproxilt (fumarát, foszfát vagy szukcinátformájában), lamivudint vagy adefovir-dipovoxilt tartalmazó gyógyszerekkel.
Gyermekek és serdülők A Symtuza3évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.2 és 5.3pont).
Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Symtuzaalkalmazásával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Symtuzaegyes összetevőivel, vagyis a darunavirral (alacsony dózisú ritonavirral kombinálva), kobicisztáttal, emtricitabinnal vagy tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatokban azonosított kölcsönhatások meghatározzák a Symtuza mellett esetleg előforduló kölcsönhatásokat is.
Darunavir és kobicisztát A darunavir egy CYP3A-inhibitor, egy gyenge CYP2D6-inhibitor és P-gp-inhibitor. A kobicisztát a mechanizmusa alapján CYP3A-inhibitor és gyenge CYP2D6-inhibitor. A kobicisztát gátolja a P-glikoprotein-(P-gp-), BCRP-,MATE1-, OATP1B1-és OATP1B3-transzportereket. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C9-et vagy CYP2C19-et. A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP1A2-t, CYP3A4-et, CYP2C9-et, CYP2C19-et, UGT1A1-et vagy P-gp-t (MDR1).
A Symtuzaés az elsősorban a CYP3A által metabolizált vagy a P-gb, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 által transzportált gyógyszerek egyidejű alkalmazása az ilyen gyógyszerek megnövekedett szisztémás expozícióját eredményezheti, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait(lásd 4.3pontvagy a táblázat, alább). A Symtuza-ttilos olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett szisztémás expozíciója súlyos és/vagy életveszélyes eseményekhez vezethet (szűk terápiás index).
A Symtuza és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyeknek azaktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti,
ami ezen gyógyszerekterápiás hatásánakelvesztéséhez vezethet.Ezeketagyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi „Interakció táblázat”írja le.
A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezi (például efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, rifapentin, rifabutin, közönségesorbáncfű) (lásd 4.3pontés az interakciós táblázat, alább).
A Symtuzaolyan, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. azol-típusú gombaellenes szerek, mint például a klotrimazol). Ezek a kölcsönhatásokataz alábbi interakciós táblázatban írták le.
A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem induktora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeknek. A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről erre a kobicisztátot tartalmazó kezelési rendre történő átállításkor a Symtuza-kezelés első kéthetealatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították.
Emtricitabin In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatok azt mutatták, hogy más gyógyszerekkel az emtricitabint érintő, CYP-mediálta interakciók potenciálja alacsony.
Az emtricitabin in vitronem gátolta egy nem specifikus UGT-szubsztrát glükuronidációs reakcióját. Az emtricitabin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubuláris szekrécióval eliminálódnak, növelhetik az emtricitabin és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek növelhetik az emtricitabin koncentrációját.
Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamidot a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-protein (BCRP) szállítja. A P-gp-aktivitást és a BCRP-t erősen befolyásoló gyógyszerek a tenofovir-alafenamid felszívódás megváltozásához vezethetnek. A P-gp-aktivitást indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid csökkent plazmakoncentrációját eredményezi, ami a tenofovir-alafenamid terápiás hatásának elvesztéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A tenofovir-alafenamid olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a P-gp-t (pl. kobicisztát, ritonavir, ciklosporin) várhatóan növelik a tenofovir-alafenamid felszívódását és plazmakoncentrációját. Nem ismert, hogy a tenofovir-alafenamid és a xantin-oxidáz-inhibitorok (pl. febuxosztát) egyidejű alkalmazása növeli-e a tenofovir szisztémás expozícióját.
A tenofovir-alafenamid in vitronem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et vagy a CYP2D6-ot. In vivonem CYP3A4-inhibitor. A tenofovir-alafenamid in vitroegy OATP1B1-és OATP1B3-szubsztrát. A tenofovir-alafenamid szervezetben történő eloszlását befolyásolhatja az OATP1B1-és OATP1B3-aktivitása.
Interakcióstáblázat A Symtuzaés a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között várható kölcsönhatásokat az alábbi, 1.táblázat sorolja fel, ami a Symtuzaösszetevőivel, mint önállóan vagy kombinációban adott hatóanyagokkal végzett vizsgálatokon alapul, vagy olyan potenciális kölcsönhatások, amelyek jelentkezhetnek.
A Symtuzaösszetevőivel interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A darunavir kölcsönhatásprofilja attól függ, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként, ezért a darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok eltérőek lehetnek. További információkért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását.
Az alábbi,interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a Symtuza-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal,és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.
1táblázat: A Symtuza egyes összetevői és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások
KÖLCSÖNHATÁSOK ÉS DÓZIS AJÁNLÁSOK MÁS GYÓGYSZERREKKEL TÖRTÉNŐ
EGYÜTTES ADÁS ESETÉN
Gyógyszerkészítmény példák Interakció Az egyidejű alkalmazásra
terápiás területenként vonatkozó javaslatok
ALFA ADRENORECEPTOR ANTAGONISTÁK
Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján A Symtuzaés az alfuzozin A DRV/KOBI várhatóan növeli az egyidejű alkalmazása alfuszozin-koncentrációt. kontraindikált (lásd 4.3pont). (CYP3A4-gátlás)
ANAESTHETICUM
Alfentanil Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza-valtörténő egyidejű DRV/KOBI várhatóan növeli az alkalmazás az alfentanil dózisának alfentanil plazmakoncentrációját. csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.
ANTACIDOK
Alumínium/magnézium-hidroxid Elméleti megfontolásokalapján A Symtuzaés az antacidok Kalcium-karbonát hatásmechanizmusból fakadó dózismódosítás nélkül kölcsönhatás nem várható. alkalmazhatók.
ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK
| Dizopiramid | Elméleti megfontolások alapján a | Elővigyázatosság indokolt és ha |
| Flekainid | DRV/KOBI várhatóan növeli | rendelkezésre áll, ezeknél az |
| Mexiletin | ezeknek az antiarrhythmiás | antiarrhythmiás szereknél a |
| Propafenon | szereknek a plazmakoncentrációját. | koncentráció monitorozása |
| Lidokain (szisztémásan adott) | (CYP3A-gátlás) | javasolt, amikor Symtuza-val |
adják egyidejűleg.
| Amiodaron | Az amiodaron, dronedaron, |
| Dronedaron | ivabradin, kinidin vagy ranolazin |
| Ivabradin | és a Symtuzaegyidejű |
| Kinidin | alkalmazása ellenjavallt(lásd |
| Ranolazin | 4.3pont). |
Digoxin Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza-tkapó betegeknek
| DRV/KOBI várhatóan növeli a | kezdetben a digoxin lehető |
| digoxin plazmakoncentrációját. | legalacsonyabb dózisának adása |
| (P-glikoprotein-gátlás) | javasolt. A kívánt klinikai hatás |
elérése érdekében a digoxin dózisát körültekintően kell titrálni, a betegáltalános klinikai állapotának értékelése mellett.
ANTIBIOTIKUM
Klaritromicin Elméleti megfontolásokalapján a A Symtuzaés a klaritromicin klaritromicin várhatóan növeli a kombinálásakor elővigyázatosság darunavir és/vagy a kobicisztát szükséges. plazmakoncentrációját.
| (CYP3A-gátlás) | Vesekárosodásban szenvedő |
| A DRV/KOBI-val való egyidejű | betegekeseténa klaritromicin |
| alkalmazáskor a | Alkalmazási előírásban meg kell |
| klaritromicin-koncentráció | nézni a javasolt adagolást. |
növekedhet. (CYP3A-gátlás)
ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ
Apixabán Elméleti megfontolásokalapján a A Symtuzaalkalmazása nem Rivaroxabán Symtuza-nak ezekkel az javasolt egy olyan direkt oralis
| antikoagulánsokkal történő | antikoagulánssal (DOAC), mely a |
| egyidejű alkalmazása növelheti | CYP3A4-en metabolizálódik és a |
| ezeknek az antikoagulánsoknak a | P-gp-vel transzportálódik, mert ez |
| koncentrációját. | fokozott vérzési kockázathoz |
| (CYP3A-és/vagy | vezethet. |
P-glikoprotein-gátlás) Dabigatrán-etexilát dabigatrán-etexilát (150 mg): A Symtuza DOAC-kal történő Edoxabán darunavir/kobicisztát800/150mg együttes alkalmazása esetén egyszeri dózis: klinikai monitorozás és dabigatránAUC ↑ 164% dóziscsökkentés szükséges, ha a dabigatrán C ↑ 164% P-gp-vel transzportálódó DOAC, max ideértve a dabigatrán-etexilátot és darunavir/kobicisztát800/150mg az edoxabánt is,nem naponta egyszer: metabolizálódik a CYP3A4-en. dabigatrán AUC ↑ 88% dabigatrán Cmax↑ 99%
Tikagrelor A Symtuzatikagrelorral történő Elméleti megfontolásokalapján a egyidejű alkalmazása ellenjavallt DRV/KOBI és a tikagrelor egyidejű (lásd 4.3pont). alkalmazása növelheti atikagrelor koncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-glikoprotein-gátlás)
Klopidogrél A Symtuza klopidogréllel történő Elméleti megfontolások alapján a egyidejű alkalmazása nem Symtuzaés a klopidogrél egyidejű javasolt.Más, olyan alkalmazása várhatóan csökkenti a thrombocyta-aggregáció-gátlók klopidogrél aktív metabolitjának alkalmazása javasolt (pl. plazmakoncentrációját, ami prazugrel), amit nem befolyásol a csökkentheti a klopidogrél CYP-gátlás vagy -indukció(lásd thrombocyta-aggregáció-gátló 4.3pont). aktivitását. Warfarin Elméleti megfontolások alapján a A Symtuzaés a warfarin egyidejű DRV/KOBI megváltoztathatja a alkalmazásakor a nemzetközi warfarin plazmakoncentrációját. normalizált arány (INR) monitorozása javasolt.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
| Karbamazepin | Elméleti megfontolásokalapján | A Symtuzaés ezeknek az |
| Fenobarbitál | ezek az antikonvulzív szerek | antikonvulzívszereknek az |
| Fenitoin | várhatóan csökkentik a darunavir | egyidejű alkalmazása |
és/vagy a kobicisztát és/vagy a kontraindikált (lásd 4.3pont). tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-glikoprotein-indukció) Oxkarbazepin A Symtuzaés az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Alternatív antikonvulzív szerek alkalmazását kell mérlegelni. Klonazepám Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza és a klonazepám Symtuza várhatóan növeli a együttesalkalmazásakor klinikai klonazepám monitorozás javasolt. koncentrációját.(CYP3A-gátlás)
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Gyógynövénykészítmények Elméleti megfontolásokalapján a A közönségesorbáncfű és a Közönségesorbáncfű közönségesorbáncfű várhatóan Symtuzaegyidejű alkalmazása csökkenti a darunavir és/vagy a kontraindikált (lásd 4.3pont). kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-glikoprotein-indukció) Paroxetin Elméleti megfontolások alapján a Ha ezeket az antidepresszánsokat Szertralin DRV/KOBI várhatóan növeli a Symtuza-valegyütt
| ezeknek az antidepresszánsoknak a | alkalmazzák, klinikai monitorozás |
| plazmakoncentrációját. | javasolt, és az antidepresszáns |
| (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás) | dózisának módosítására lehet |
| A ritonavirral, mint hatásfokozóval | szükség. |
kiegészített darunavirral nyert korábbi adatok ugyanakkor ezen antidepresszánsok plazmakoncentrációjának a csökkenését mutatták (ismeretlen mechanizmus). Lehet, hogy ez utóbbi a ritonavirra specifikus.
| Amitriptilin | Elméleti megfontolások alapján a |
| Dezipramin | DRV/KOBI várhatóan növeli |
| Imipramin | ezeknek az antidepresszánsoknak a |
| Nortriptilin | plazmakoncentrációját. |
| Trazodon | (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás) |
ANTIDIABETIKUMOK
Metformin Elméleti megfontolások alapján a Gondosklinikaimonitorozás és a
| DRV/KOBI várhatóan növeli a | metformin dózisának módosítása |
| metformin plazmakoncentrációját. | javasolt a Symtuza-tszedő |
| (MATE1-gátlás) | betegeknél. |
ANTIEMETIKUMOK
Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása Symtuza-val ellenjavallt.
GOMBAELLENES SZEREK
| Klotrimazol | Elméleti megfontolások alapján a | Elővigyázatosság indokolt és |
| Flukonazol | DRV/KOBI várhatóan növeli | klinikai monitorozás javasolt. |
| Itrakonazol | ezeknek a gombaellenes szereknek | Amikor egyidejű alkalmazás |
a plazmakoncentrációját, és a szükséges, az itrakonazolnapi Izavukonazol darunavir,kobicisztát és/vagy dózisa nem haladhatja meg a Pozakonazol tenofovir-alafenamid 200mg-ot. plazmakoncentrációját emelhetik a gombaellenes szerek. (CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)
Vorikonazol A DRV/KOBI-val történő együttes A vorikonazol nem kombinálható
| adásakora | aSymtuza-val, csak akkor, ha az |
| vorikonazol-koncentrációk | előny-kockázat arány értékelése |
| növekedhetnek vagy | indokolja a vorikonazol |
| csökkenhetnek. | alkalmazását. |
KÖSZVÉNYELLENES GYÓGYSZEREK
Kolhicin Elméleti megfontolások alapján a A kolhicin dózisának
| DRV/KOBI várhatóan növeli a | csökkentése, vagy a |
| kolhicin plazmakoncentrációját. | kolhicin-kezelés megszakítása |
| (CYP3A-és/vagy | javasolt a normál vesefunkciójú |
| P-glikoprotein-gátlás) | vagy májfunkciójú betegeknél, ha |
Symtuza-kezelés szükséges. Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a kolhicin és a Symtuza kombinációja kontraindikált (lásd 4.3pont).
MALÁRIAELLENES SZEREK
Artemeter/Lumefantrin Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza és az
| DRV/KOBI várhatóan növeli a | artemeter/lumefantrin |
| lumefantrin plazmakoncentrációját. | dózismódosítás nélkül |
| (CYP3A-gátlás) | alkalmazható. Ugyanakkor a |
lumefantrin-expozíció emelkedése miatt a kombinációt óvatosan kell alkalmazni.
MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK
Rifampicin Elméleti megfontolások alapján a A rifampicin és a Symtuza rifampicin várhatóan csökkenti a kombinációja ellenjavallt (lásd darunavir és/vagy a kobicisztát 4.3pont). és/vagy atenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-glikoprotein-indukció) Rifabutin Elméleti megfontolások alapján A Symtuza és a rifabutin és Rifapentin ezek a mycobacterium ellenes rifapentin egyidejű alkalmazása
| szerek várhatóan csökkentik a | nem javasolt. Ha a kombináció |
| darunavir és/vagy a kobicisztát | alkalmazása szükséges, a rifabutin |
| és/vagy a tenofovir-alafenamid | javasolt dózisahetente 3-szor |
| plazmakoncentrációját. | 150mg, meghatározottnapokon |
| (CYP3A-és/vagy | (példáulhétfőn-szerdán-pénteken) |
| P-glikoprotein-indukció) | . A rifabutin-expozíció várható |
növekedése miatt a rifabutinnal járó mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis fokozott monitorozása indokolt. A rifabutin további dóziscsökkentését nem vizsgálták. Nem szabad elfeledkezni arról, hogy előfordulhat, a heti kétszeri 150mg-os dózis nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami a rifamicin-rezisztencia és a terápiás sikertelenség kockázatához vezet. A HIV-fertőzött betegek tuberculosisának kezelésére vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni.
Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását.
DAGANATELLENES SZEREK
| Dazatinib | Elméleti megfontolások alapján a | Ezeknek a gyógyszereknek a |
| Nilotinib | DRV/KOBI várhatóan növeli | koncentrációja emelkedhet, |
| Vinblasztin | ezeknek a daganatellenes szereknek | amikor Symtuza-val adják |
| Vinkrisztin | a plazmakoncentrációját. | egyidejűleg, ami az ezekkel a |
(CYP3A-gátlás) gyógyszerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének Symtuza-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt. Everolimusz Irinotekán Az everolimusz vagy irinotekán és a Symtuza egyidejű alkalmazása nem javasolt.
ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK
| Perfenazin | Elméleti megfontolások alapján a | A Symtuza perfenazinnal, |
| Riszperidon | DRV/KOBI várhatóan növeli | riszperidonnal vagy tioridazinnal |
| Tioridazin | ezeknek a neuroleptikumoknak a | történő egyidejű alkalmazásakor |
| plazmakoncentrációját. | klinikai monitorozás javasolt. A |
| (CYP3A-, CYP2D6-és/vagy | Symtuza-val történő egyidejű |
| P-gp-gátlás) | alkalmazáskor ezen |
neuroleptikumok esetén a neuroleptikumok dózisának csökkentése mérlegelendő.
| Lurazidon | A lurazidon, pimozid, kvetiapin |
| Pimozid | vagy szertindol és a Symtuza |
| Kvetiapin | kombinációja ellenjavallt (lásd |
| Szertindol | 4.3pont). |
BÉTA-BLOKKOLÓK
| Karvedilol | Elméleti megfontolások alapján a | A Symtuza és a béta-blokkolók |
| Metoprolol | DRV/KOBI várhatóan növeli | egyidejű alkalmazásakor klinikai |
| Timolol | ezeknek a béta-blokkolóknak a | monitorozás javasolt, és a |
plazmakoncentrációját. béta-blokkolók alacsonyabb (CYP2D6-gátlás) dózisban történő adagolása mérlegelendő.
KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK
| Amlodipin | Elméleti megfontolások alapján a | Ezeknek a gyógyszereknek a |
| Diltiazem | DRV/KOBI várhatóan növeli | Symtuza-val történő együttes |
| Felodipin | ezeknek a | adásakor klinikai monitorozás |
| Nikardipin | kalciumcsatorna-blokkolóknak a | javasolt. |
Nifedipin plazmakoncentrációját. Verapamil (CYP3A-gátlás)
KORTIKOSZTEROIDOK
| Elsődlegesen a CYP3A útján | Elméleti megfontolások alapján a | A Symtuza egyidejű alkalmazása |
| metabolizálódó kortikoszteroidok | DRV/KOBI várhatóan növeli | a CYP3A által metabolizálódó |
| (köztük a betametazon, budezonid, | ezeknek a kortikoszteroidoknak a | kortikoszteroidokkal (minden |
| flutikazon, mometazon, prednizon, | plazmakoncentrációját. | alkalmazási mód esetén) |
| triamkinolon) | (CYP3A-gátlás) | fokozhatjaa szisztémás |
kortikoszteroid hatások kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-szuppressziót is.
CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidokkal történő együttadás nem ajánlott, csak abban az esetben, ha a kezelés várhatóan nagyobb előnnyel jára beteg számára, mint a kockázat, mely esetben a betegeknéla szisztémás kortikoszteroid hatások monitorozása szükséges.
Különösen hosszú távú használat céljából megfontolandó olyan alternatív kortikoszteroidok alkalmazása, melyek metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A-tól, pl. beklometazon. Dexametazon (szisztémásan adott) Elméleti megfontolásokalapján a A Symtuza-val kombinált, dexametazon (szisztémásan adott) szisztémásan adott dexametazont várhatóan csökkenti a darunavir óvatosan kell alkalmazni. és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció)
ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Boszentán Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza és a boszentán boszentán várhatóancsökkenti a egyidejű alkalmazása nem darunavir és/vagy a kobicisztát javasolt. plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A Symtuza várhatóan növeli a boszentán plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)
ERGOT-SZÁRMAZÉKOK
| Például: | Elméleti megfontolások alapján a | A Symtuza és az |
| Dihidroergotamin | DRV/KOBI növelheti az | ergot-származékok egyidejű |
| Ergometrin | ergot-származékok expozícióját. | alkalmazása kontraindikált (lásd |
Ergotamin 4.3pont). Metilergonovin
HEPATITIS C VÍRUSRA (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK
NS3-4A-inhibitorok
Elbasvir/grazoprevir Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza és
| Symtuzanövelheti a grazoprevir | elbasvir/grazoprevir egyidejűleg |
| expozícióját. | történő adása kontraindikált (lásd |
| (OATP1B-ésCYP3A-gátlás) | 4.3pont). |
Glekaprevir/pibrentasvir Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza és a glekaprevir / DRV/KOBI növelheti a pibrentasvir együttes alkalmazása glekaprevir-és a pibrentasvir- nem javasolt. expozíciót. (P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás)
| Daklataszvir | Elméleti megfontolások alapján | A Symtuza és a szofoszbuvir, |
| Ledipaszvir | klinikailag jelentős kölcsönhatás | szofoszbuvir/ledipaszvir vagy |
| Szofoszbuvir | nem várható. | daklataszvir dózismódosítás |
nélkül alkalmazhatók egyidejűleg.
Gyógynövénykészítmények
Közönségesorbáncfű (Hypericum Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza-nak és ezeknek a perforatum) közönségesorbáncfű jelentősen gyógyszereknek az egyidejű csökkentheti a DRV/KOBI- alkalmazása kontraindikált (lásd (CYP3A4-indukció) és 4.3pont). TAF-expozíciót. (P-gp-indukció)
HMG-COA-REDUKTÁZGÁTLÓK
| Atorvasztatin | Atorvasztatin (10 mg naponta | A HMG-CoA-reduktáz gátlók és |
| Fluvasztatin | egyszer): | a Symtuza egyidejű alkalmazása |
| Pitavasztatin | atorvasztatin AUC ↑290% | növelheti a lipidcsökkentő szerek |
| Pravasztatin | atorvasztatincm ↑ 319% | plazmakoncentrációját, ami |
ax Rozuvasztatin atorvasztatinc ND mellékhatásokhoz, például min myopathiához vezethet.
| Rozuvasztatin (10mg naponta | Amikor a HMG-CoA-reduktáz |
| egyszer): | gátlók és a Symtuza alkalmazása |
| rozuvasztatin AUC ↑93% | kívánatos, a kezelés |
legalacsonyabb dózissal történő rozuvasztatincmax↑277% elkezdése, majd a biztonságosság rozuvasztatincminND monitorozása közben a dózis kívánt klinikai hatás eléréséig Elméleti megfontolások alapján a történő emelése javasolt. DRV/KOBI várhatóan növeli.a fluvasztatin, pitavasztatin, Lovasztatin A Symtuza lovasztatinnal vagy pravasztatin, lovasztatin és Szimvasztatin szimvasztatinnal történő egyidejű szimvasztatin alkalmazása ellenjavallt (lásd plazmakoncentrációját. 4.3pont). (CYP3A gátlás és/vagy transzport)
EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK
Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a Az együttes alkalmazás Symtuza várhatóan növeli a ellenjavallt (lásd 4.3pont). lomitapid expozicióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A gátlás)
H2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK
| Cimetidin | Elméleti megfontolások alapján | A Symtuza és a H2-receptor |
| Famotidin | hatásmechanizmusból fakadó | antagonisták dózismódosítás |
| Nizatidin | kölcsönhatás nem várható. | nélkül kombinálhatók. |
Ranitidin
IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
| Ciklosporin | Elméleti megfontolások alapján a | A Symtuza-val történő egyidejű |
| Szirolimusz | DRV/KOBI várhatóan növeli | alkalmazáskor az |
| Takrolimusz | ezeknek az | immunszuppresszív szer |
immunszuppresszánsoknak a koncentrációjának monitorozását plazmakoncentrációját. kell végezni. (CYP3A-gátlás) A ciklosporin egyidejű alkalmazása várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (P-gp-gátlás)
Everolimusz Az everolimusz és a Symtuza egyidejű alkalmazása nem javasolt.
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol Elméleti megfontolások alapján a A szalmeterol és a Symtuza
| DRV/KOBI várhatóan növeli a | egyidejű alkalmazása nem |
| szalmeterol plazmakoncentrációját. | javasolt. A szalmeterollal való |
| (CYP3A-gátlás) | kombináció a cardiovascularis |
nemkívánatos események emelkedett kockázatát eredményezheti, beleértve a QT-megnyúlást, a palpitatiót és a sinus tachycardiát is.
KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK/ÓPIÁTFÜGGŐSÉG KEZELÉSE
Buprenorfin/naloxon Elméleti megfontolások alapján a A buprenorfin dózismódosítása
| DRV/KOBI növelheti a buprenorfin | nem feltétlenül szükséges, amikor |
| és/vagy a norbuprenorfin | a Symtuza-val egyidejűleg |
| plazmakoncentrációját. | alkalmazzák, de az ópiát-toxicitás |
jeleinek gondos klinikai monitorozása javasolt. Metadon Elméleti megfontolások alapján a A Symtuza-val való egyidejű DRV/KOBI növelheti a metadon alkalmazás elkezdésekor nem plazmakoncentrációját. várható a metadon dózisának módosítása. Klinikai monitorozás
| A ritonavirral, mint hatásfokozóval | javasolt, mivel előfordulhat. hogy |
| kiegészített darunavir mellett a | a fenntartó kezelést bizonyos |
| metadon plazmakoncentrációk | betegeknél módosítani kell. |
kisfokú csökkenését figyelték meg. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását.
| Fentanil | Elméleti megfontolások alapján a | A Symtuza ezekkel a |
| Oxikodon | DRV/KOBI növelheti ezeknek a | fájdalomcsillapítókkal történő |
| Tramadol | fájdalomcsillapítóknak a | egyidejű alkalmazásakor klinikai |
plazmakoncentrációját. monitorozás javasolt. (CYP2D6-és/vagy CYP3A-gátlás)
ÖSZTROGÉNALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK
Drospirenon/Etinil-ösztradiol drospirenon AUC ↑ 58% Alternatív vagy kiegészítő (3mg/0.02mg naponta drozpirenon cm ↑ 15% fogamzásgátlás javasolt, ha ax egyszer) drospirenon c ND ösztrogén alapú fogamzásgátlókat min együtt alkalmaznak Symtuza-val. Etinil-ösztradiol Az ösztrogént hormonpótlás etinil-ösztradiol AUC 30% céljából alkalmazó betegeket etinil-ösztradiol cmax14% klinikailag monitorozni kell az etinil-ösztradiol cmin ND ösztrogén deficiencia jelei miatt. Noretindron Elméleti megfontolások alapján a Az esetleges hiperkalémia miatt DRV/KOBI megváltoztathatja a klinikai monitorozás javasolt, ha a noretindron plazmakoncentrációját. Symtuza-t drospirenon-tartalmú készítménnyel adják együtt.
OPIÁT-ANTAGONISTÁK
Naloxegol Nem vizsgálták. Symtuzaés naloxegol együttadása ellenjavallt.
5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-(PDE-5) GÁTLÓK
Az erectilis dysfunctio kezelésére Elméleti megfontolások alapján a A PDE-5-inhibitorok erectilis
| Szildenafil | DRV/KOBI várhatóan növeli | dysfunctio kezelésére történő |
| Tadalafil | ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a | alkalmazásakor a Symtuza-val |
| Vardenafil | plazmakoncentrációját. | való kombinált kezelést óvatosan |
(CYP3A-gátlás) kell végezni. Ha a Symtuza-val egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása indikált, ajánlott, hogy a dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25mg-ot 48óránként, a vardenafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot 72óránként, vagy a tadalafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 10mg-ot 72óránként.
Az avanafil és a Symtuza Avanafil kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3pont). Pulmonalis artériás hypertonia Elméleti megfontolások alapján a A pulmonalis artériás hypertonia kezelése esetén DRV/KOBI várhatóan növeli kezelésére alkalmazott szildenafil Szildenafil ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a biztonságos és hatásos dózisát a Tadalafil plazmakoncentrációját. Symtuza-val való egyidejű (CYP3A-gátlás) alkalmazás esetén nem állapították meg. Magasabb a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (beleértve a látászavarokat, hypotoniát, tartós erectiót és ájulást is). Ezért a Symtuza és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
A Symtuza és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt.
PROTONPUMPA-INHIBITOROK
| Dexlanzoprazol | Elméleti megfontolások alapján | A Symtuza és a |
| Ezomeprazol | hatásmechanizmusból fakadó | protonpumpa-inhibitorok |
| Lanzoprazol | kölcsönhatás nem várható. | dózismódosítás nélkül |
Omeprazol kombinálhatók. Pantoprazol Rabeprazol
SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK
| Buspiron | Elméleti megfontolások alapján a | A Symtuza és ezeknek a |
| Klorazepát | DRV/KOBI várhatóan növeli | szedatívumoknak/hypnoticumokn |
| Diazepám | ezeknek a | ak az egyidejű alkalmazásakor |
| Esztazolám | szedatívumoknak/hypnoticumoknak | klinikai monitorozás javasolt, és a |
| Flurazepám | a plazmakoncentrációját. | szedatívum/hypnoticum |
| Midazolám (parenterálisan adott) | (CYP3A-gátlás) | alacsonyabb dózisban történő |
Zolpidem adagolásátmérlegelni kell.
A Symtuza és a parenterálisan adott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.
Ha a parenterális midazolámot Symtuza-val adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelő gyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítását mérlegelni kell, különösen akkor, ha több mint egy dózis midazolámot adnak be.
Midazolám (szájon át adott) A szájon át adott midazolám vagy Triazolám triazolám és a Symtuza egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3pont).
EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE
Dapoxetin Nem vizsgálták. Symtuzaés dapoxetin együttadása ellenjavallt.
UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK
Fezoterodin Nem vizsgálták. Kellő körültekintéssel adható. A Szolifenacin fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. Afezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Symtuza terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A darunavir, kobicisztát vagy tenofovir-alafenamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy adarunavirnak, kobicisztátnak vagy tenofovir-alafenamidneknincs malformatív vagy föto-/neonatális toxikus hatása. Aterhes nőknél történő vizsgálateredményeként nyert nagy mennyiségű adat (több mint 1000expozíciós vizsgálati eredmény) nemigazolt az emtricitabinnal összefüggőmalformatívvagy föto-/neonatális toxicitást.
A darunavir vagy emtricitabin esetében az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a reprodukcióstoxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). A kobicisztát vagy tenofovir-alafenamid esetében az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a reprodukcióstoxicitás tekintetében (lásd 5.3pont).
A terhesség alatti darunavir/kobicisztát (két hatóanyag a Symtuza összetevői közül)-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2pont), ami a terápiás sikertelenség fokozott kockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozott kockázatával járhat. Ezért a Symtuza-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a Symtuza-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4pont).
Szoptatás Az emtricitabin kiválasztódik azanyatejbe. Nem ismert, hogy a darunavir, a kobicisztát vagy a tenofovir-alafenamid kiválasztódik-e azanyatejbe. Állatkísérletek igazolták, hogy a darunavir, a kobicisztát és a tenofovir kiválasztódik a tejbe.Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir anyatejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000mg/kg/nap) alkalmazása az utódban toxicitást eredményezett.
A Symtuza-kezelésben részesülő nőketfel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk.
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység A darunavir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Állatoknál nem volt a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatás (lásd 5.3pont). Állatkísérletek alapján nem várható, hogy a Symtuzahatást gyakorolna a reprodukcióra vagy a fertilitásra.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Symtuza kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Symtuza-valtörténő kezelés során szédülés jelentkezhet (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Symtuzaáltalános biztonságossági profilja egy randomizált, kettősvak, összehasonlító II.fázisú vizsgálat, a GS-US-299-0102vizsgálat adatain(N=103 kapott darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamidot [D/C/F/TAF]), két III.fázisúvizsgálat, a TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N=362 kapott D/C/F/TAF-ot) és a TMC114IFD3013 (EMERALD, N=763 kapott D/C/F/TAF-ot) adatain, valamint a gyógyszer összetevőinek összes, rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatain és a forgalomba hozatalukat követően nyert adatain alapul. Mivel a Symtuzadarunavirt, kobicisztátot, emtricitabint és tenofovir-alafenamidot tartalmaz, az egyes összetevőkkel járó mellékhatások várhatóan előfordulhatnak.
A korábban még nem kezeltbetegeknél a II.fázisú(GS-US-299-0102) és a III.fázisúvizsgálatban (AMBER, TMC114FD2HTX3001, 96.heti analízis) jelentett leggyakoribb (>5%) mellékhatás a hasmenés (22,6%), a fejfájás (13,1%), a bőrkiütés (12,7%), a hányinger (9,7%), a fáradtság (8,0%) és a hasi fájdalom volt (5,8%).
A korábban kezelésben már részesült, szupprimált betegeknél (EMERALD vizsgálat TMC114IFD3013, 96.heti analízis) jelentett leggyakoribb (>5%) mellékhatás a hasmenés (10,5%), a fejfájás (10,4%), az arthralgia (7,7%), a hasi fájdalom (7,5%), a fáradtság (5,9%) és a bőrkiütés volt (5,1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszeri (system organ class, SOC) és gyakoriság szerintikategóriánként vannak felsorolvaa 2.táblázatban. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon
gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥ 1/10000 – <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2.táblázat
MedDRA szervrendszeri kategóriák Mellékhatás
Gyakorisági kategória
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori (gyógyszer) túlérzékenység nem gyakori immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori diabetes mellitus, anorexia, hypercholesterinaemia, megnövekedett kis sűrűségű lipoproteinszint, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, dyslipidaemia nem gyakori hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek gyakori szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás gyakori szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, hasi distensio, dyspepsia, flatulencia nem gyakori akut pancreatitis, emelkedett pancreas-enzimszintek Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett májenzimszintek a a nem gyakori akut hepatitis , cytolyticus hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve a macularis, maculo-papularis, papularis, erythematosus, viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist)
| gyakori | pruritus, urticaria |
| nem gyakori | angiooedema |
| ritka | eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, |
a gyógyszer okozta reakciók, Stevens–Johnsona szindróma a nem ismert toxicus epidermalis necrolysis , akut generalizált a exanthemás pustulosis A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori arthralgia, myalgia nemgyakori osteonecrosis Vese-és húgyúti betegségek és tünetek a§ ritka kristály nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek a nem gyakori gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori gyengeség, fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett kreatininszint a vérben
a Olyan további mellékhatások, amelyeket csak a darunavir/ritonavir mellett észleltek más vizsgálatokban vagy a forgalombahozatalt követően. § A forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2.revízió, 2009.szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg.
Kiválasztott mellékhatások leírása Bőrkiütés A bőrkiütés egy gyakori mellékhatás a darunavirrel kezelt betegeknél. A bőrkiütés főként enyhe közepesfokú volt, gyakran a kezelés első négy hetében jelentkezett, és az adagolás folytatása mellett elmúlt (lásd 4.4pont). A korábban még nem kezelt betegekkel végzett II/III.fázisúvizsgálatban a Symtuza-t kapó betegek 12,7%-a(59/465) tapasztaltbőrkiütést (melyek legtöbbje 1.fokozatú volt), és a betegek 1,5%-a (7/465) hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt, akik közül egy bőrkiütés és túlérzékenység miatt hagyta azt abba. A korábban kezelésben már részesült, szupprimált betegekkel végzett III.fázisúvizsgálatban (EMERALD vizsgálat, TMC114IFD3013) a Symtuza-t kapó betegek 5,1%-a(39/763) tapasztaltbőrkiütést (melyek legtöbbje 1.fokozatú volt), és egyikőjük sem hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt.
Metabolikus paraméterek A testtömeg és a vér lipid-és glükózszintje emelkedhet a retrovírus-ellenes kezelés alatt (lásd 4.4pont).
A Symtuzakorábban még nem kezelt betegekkel végzett III.fázisúvizsgálatában az éhomi lipidparaméterek, az összkoleszterinszint, a direkt kis sűrűségű lipoprotein (LDL-) és nagy sűrűségű lipoprotein-(HDL-)koleszterinszint, valamint a trigliceridszint kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését figyelték meg a 48.és a 96.héten (lásd 3.táblázat). A kiindulási értékhez viszonyított medián emelkedés a 48.héten nagyobb volt a D/K/F/TAF-csoportban, mint a DRV/kobicisztát (KOBI)+F/ tenofovir-dizoproxil-fumarát-(TDF)csoportban.
3.táblázat
A kiindulási értékhez viszonyított, medián
Kiindulási emelkedés
Lipidparaméterek
mediánérték 48.hét 48.hét 96.hét*
D/K/F/TAF D/K+ F/TDF D/K/F/TAF
Összkoleszterinszint 4,22 0,74 0,27 0,88 (mmol/l) LDL-koleszterin- 2,49 0,45 0,13 0,56 szint (mmol/l) HDL-koleszterin- 1,08 0,12 0,04 0,13 szint (mmol/l) Trigliceridszint 1,09 0,28 0,16 0,33 (mmol/l) p<0,001 mind a 4lipidparaméter esetén, a D/K/F/TAF versusD/K + F/TDF összehasonlításakor a 48.héten
- A 48.hetet követően nincsenek komparátor adatok
Musculoskeletalis rendellenességek Emelkedett kreatin-foszfokináz-(CPK) aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek a HIV proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen a NRTI-kel való kombináció esetén.
Osteonecrosis Osteonecrosis eseteit jelentették, különösen az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy hosszan tartó CART-expozíció esetén. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4pont).
Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART időpontjában gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségekről (például Basedow-kórés autoimmun hepatitis) is beszámoltak, azonban a megjelenésig
eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után többhónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).
Vérzés haemophiliás betegeknél Vannak gyakoribb, spontán vérzésekről szóló beszámolók antiretrovirális proteáz-inhibitorokat kapó haemophiliás betegeknél (lásd 4.4pont).
A számított kreatinin-clearance csökkenése A kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása miatt a kobicisztát növeli a szérum kreatininszintet, anélkül, hogy befolyásolná a renalis glomeruláris funkciót, ami például a Cisztatin C (Cyst C) filtrációs markerként történő alkalmazásával mérhető.
A Symtuzakorábban még nem kezelt betegekkel végzett III.fázisúvizsgálatában a szérum kreatininszint emelkedése és az eGFRCGcsökkenése fordult elő az első, kezelés közbeni értékelés időpontjában (2.hét), és 96héten át stabil maradt. A 48.héten a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás kisebb volt D/K/F/TAF, mint a D/K+F/TDF mellett. Az eGFRCGmedián változása -5,5ml/perc volt a D/K/F/TAF mellett, és -12,0ml/perc volt a D/K+F/TDF mellett (p<0,001). A Cyst C filtrációs markerként történő alkalmazásával, a számított glomerulus filtrációs rátában bekövetkezett medián változás a CKD-EPI képlettel (eGFRCKD-EPI CystC) történő számítás után sorrendben 4,0ml/perc/1,73m² és 1,6ml/perc/1,73m² volt (p<0,001).A 96.héten az eGFRCG-ben bekövetkezett medián változás -5,2ml/percvolt a D/K/F/TAF mellett. A Cyst C filtrációs markerként történő alkalmazásával, a CKD-EPI képlettel (eGFRCKD-EPI Cyst C) számított (N=22),becsült glomerulus filtrációs rátában bekövetkezett medián változás +4,4ml/perc/1,73 m² volt a D/K/F/TAF mellett.
Gyermekek és serdülők A Symtuzabiztonságosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Ugyanakkor a Symtuza összetevőinek a biztonságosságát a ritonavirrel adott darunavir esetén a TMC114-C230 (N=12), míg az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid tartalmú fix dózisú kombináció esetén a GS-US-292-0106 (N=50) klinikai vizsgálatban értékelték. Az ezekből a vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a Symtuzaösszetevőinek az általános biztonságossági profilja a 12-<18éves, és legalább 40kg-os testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél a felnőtt populációban megfigyelthez hasonló volt (lásd 5.1pont).
További különleges betegcsoportok Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Symtuzahepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazását illetően.
Anaponta kétszer adott, 600/100mgdarunavir és ritonavir kombinált kezelésben részesülő 1968, korábban kezelésben már részesült beteg közül 236beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzaminázszint-emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük. A fix dózisú kombinált tabletta formájában adott, elvitegravirrel és kobicisztáttal kombinált emtricitabin és tenofovir-alafenamid biztonságosságát megközelítőleg 70olyan, HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél értékelték, akik egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) aktuálisan kapnak HIV-elleni kezelést. Ennek a korlátozott mennyiségű tapasztalatnak alapján az emtricitabin/tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja a HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél hasonlónak tűnik a csak HIV-1-fertőzésben szenvedő betegeknél észlelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Symtuzaakut túladagolásávalszerzett humán tapasztalat mennyisége korlátozott. Túladagolás előfordulása esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8pont).
A Symtuzatúladagolásának nincs specifikus antidotuma. A Symtuzatúladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből, köztük a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotánakmegfigyelésébőlkell állnia.
Mivel a darunavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná. Az emtricitabin eltávolítható haemodialysissel, ami az emtricitabin adagolását követő 1,5órán belül elkezdve, egy 3órás dialízis periódus alatt az emtricitabin dózis megközelítőleg 30%-át eltávolítja.A tenofovir hatékonyal eltávolítható a haemodialysissel, az extrakciós együttható körülbelül 54%. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir peritoneális dialysissel eltávolítható-e.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk,ATC-kód: J05AR22
Hatásmechanizmus A darunavir a HIV-1-proteáz dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora(KD-érték: -12 4,5×10 M). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal megakadályozzaaz érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.
A kobicisztát a CYP3A alcsaládba tartozó citokróm P450 mechanizmus-alapú inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A szubsztrátok, mint például a darunavir szisztémás expozícióját, ahol a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott a biohasznosulás és a felezési időlerövidült.
Az emtricitabin egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI), és a 2’-deoxicitidin nukleozid-analógja. Az emtricitabint cellularis enzimek foszforilálják, emtricitabin-trifoszfáttá. Az emtricitabin-trifoszfát a HIV reverz transzkriptáz(RT) útján, a vírus DNS-ébe történő beépülésen keresztül gátolja a HIV replikációját, ami a DNS-lánc megszakadását eredményezi.
A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI), és a tenofovir foszfonoamidát prodrug-ja (2’-deoxiadenozin monofoszfát analóg). A tenofovir-alafenamid bejut a sejtekbe, és az emelkedett plazma stabilitása, valamint katepszin A által végzett hidrolízisen keresztüli intracellularis aktivációja miatt a tenofovir-alafenamid a perifériás vérben lévő mononuclearis sejtekben (beleértve a lymphocytákat és az egyéb, HIV célsejteket is) és macrophagokban koncentrálódó tenofovir formájában hatásosabb, mint a tenofovir-dizoproxil. Az intracellularis tenofovir ezután a farmakológiailag aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát a HIV reverz transzkriptáz útján, a vírus DNS-ébe történő beépülésen keresztül gátolja a HIV replikációját, ami a DNS-lánc megszakadását eredményezi.
In vitro antivirális aktivitás A darunavir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid additív –szinergista antiviralis hatásokat mutatott a két gyógyszer kombinációjával, sejttenyészeteken végzett vizsgálatokban.
A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakon, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjein (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) és az emberi
monocytákon/macrophagokon, a EC501,2-8,5nM(0,7-5,0ng/ml) medián-érték tartományban. A darunavir in vitroantivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben <0,1-4,3nMérték között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50értékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87mikromol->100 mikromoltartomány alatt vannak.
A kobicisztátnak nincs HIV-1elleni, kimutatható vírusellenes aktivitása, és nem antagonizálja a darunavir, emtricitabin vagy tenofovir antiviralis hatását.
Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni vírusellenes aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakon, MAGI CCR5 sejtvonalon és perifériás vér mononukleáris sejteken vizsgálták. Az emtricitabin EC50-értéke a 0,0013-0,64mikromolostartománybaesett. Az emtricitabin a sejttenyészetekben az A, B, C, D, E, F és G HIV-1 kládokkal szembeni vírusellenes aktivitást mutatott (az EC50-érték a 0,007-0,075mikromolos tartományba esett), és a HIV-2 ellen törzs-specifikus aktivitást mutatott (az EC50-értéka 0,007-1,5mikromolos tartományba esett).
A tenofovir-alafenamid laboratóriumi és klinikai B altípusú HIV-1 izolátumok elleni vírusellenes aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakon, perifériás vér mononukleáris sejteken, elsődleges monocyta/macrophag sejteken, valamint CD4+ T lymphocytákon vizsgálták. Az tenofovir-alafenamid EC50-értéke 2,0-14,7nMszélső értékek közé esett. A tenofovir-alafenamid a sejttenyészetekben az minden HIV-1 csoporttal (M, N és O) szemben, az A, B, C, D, E, F és G altípusokat is beleértve, vírusellenes aktivitást mutatott (az EC50-érték a 0,10-12,0nM-os tartományba esett), és a HIV-2 ellen törzs-specifikus aktivitást mutatott (az EC50-érték a 0,91-2,63nM-os tartományba esett).
Rezisztencia A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitroszelekciója hosszú időt (>3évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400nM-t meghaladó koncentrációi mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott, és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (szélső értékek: 23–50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2– 4aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan megjelenővírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatja ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése.
A HIV-1 proteázban megjelenő, in vivodarunavir-rezisztenciával összefüggő mutációk (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) a retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegekkel végzett klinikai vizsgálatok adataibólszármaztak, akik közül mindenki kapott már korábban proteáz-inhibitort.
Az emtricitabinnal szembeni csökkent érzékenység a HIV-1 RT-ben jelenlévő M184V/I-mutációkkal függ össze.
A tenofovir-alafenamiddal szemben csökkent érzékenységű HIV-1-izolátumok K65R-mutációt expresszálnak a HIV-1 RT-ben. Emellett egy, a HIV-1 RT-ben fellépő K70E-mutációt figyeltek meg átmenetileg. A K65R-mutációt mutató HIV-1-izolátumok alacsony szintűcsökkent érzékenységgel rendelkeznekabakaviral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szemben.
Megjelenő rezisztencia a HIV-1-fertőzött, korábban még nem kezelt és virológiailag szuppresszált betegeknél A korábban még nem kezelt betegekkel végzett TMC114FD2HTX3001 (AMBER), és a virológiailag szuppresszált, korábban már kezelt betegekkel végzett TMC114IFD3013 (EMERALD) III.fázisú vizsgálatokban, 96hetes kezelés után rezisztencia-vizsgálatot végeztek az olyan betegektől származó mintákon, akiknél protokoll-definiált virológiai sikertelenséget (PDVF) észleltek, és akiknél a sikertelenség időpontjában vagy egy későbbi időpontban a HIV-1 RNS ≥ 400kópia/ml volt. A Symtuza-csoportban megjelenőrezisztenciát a 4.táblázat mutatja. DRV, elsődleges PI vagy TDF/TAF rezisztencia-asszociált mutációkat nem észleltek.
4.táblázat: Megjelenőrezisztencia az AMBER és az EMERALDvizsgálatban (96.hét)
A ≥1megjelenőRAM-mal rendelkező
rezisztencia alanyok, n (%)
szempontjá Proteáz Reverz transzkriptáz
ból értékelt,
PDVF-t PDVF-t
mutató mutató
Terápiás Alanyok, alanyok, alanyok, Elsődleges TDF/
Vizsgálat csoport n n (%) n (%) PI/DRV TAF FTC
1
TMC114FD2HTX3001 Symtuza 362 15 (4,1) 9 (2,5) 0 0 a
(M184I/V)
TMC114IFD3013 Symtuza 763 24 (3,1) 4 (0,5) 0 0 0
Összes III. fázisú Symtuza 1,125 39 (3,5) 13 (1,2) 0 0 1 (0,1)
a A 36.hétenM184M/I/V-t észleltek, ami FTC-rezisztenciához vezet. Ez az alanyK103N-mutációt hordozott a szűréskor, ami transzmittált NNRTI-rezisztenciát jelez. DRV=darunavir; FTC=emtricitabin; PDVF=protokoll-definiált virológiai sikertelenség; PI=proteáz-inhibitor; RAM=rezisztencia-asszociált mutáció; TDF=tenofovir-dizoproxil-fumarát; TAF=tenofovir-alafenamid
Kereszt-rezisztencia a HIV-1-fertőzött, korábban még nem kezelt és virológiailag szuppresszált betegeknél Az M184M/I/V-mutációvalrendelkező, emtricitabin-rezisztens vírusok kereszt-rezisztenciát mutattak a lamivudinnal, de érzékenyek maradtak azabakavirral, a sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal szemben.
Klinikai adatok HIV-1, korábban még nem kezelt betegek A kettős vak, III.fázisú, TMC114FD2HTX3001 (AMBER) vizsgálatban a korábban még nem kezelt betegeket randomizálták vagy Symtuza-ra (N=362) vagy a darunavir és kobicisztát fix dózisú kombinációjának és az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát (F/TDF) fix dózisú kombinációjánakegyüttes adására (N=363), naponta egyszer adva. A definíció szerinti virológiai válasz <50kópia/ml, a pillanatfelvétel módszert alkalmazva(lásd 5.táblázat).
Az összesen 725beteg medián életkora 34év volt (szélső értékek: 18–71), 88,3%-uk volt férfi, 83,2%-uk volt fehér bőrű, 11,1%-uk volt fekete bőrű, és 1,5%-uk volt ázsiai. Az átlagos kiindulási plazma HIV-1-RNS-szint és a kiindulási medián CD4+sejtszám sorrendben 4,48 log10kópia/ml 6 6 (SD=0,61) és 453×10 sejt/l volt (szélső értékek: 38–1456×10 sejt/l).
5.táblázat: Az AMBERvizsgálat 48.és 96. heti virológiai eredményei (FDA pillanatnyi eredmény)
48.hét 96.hét*
Symtuza DRV/KOBI +F/TDF Symtuza
N=362 N=363 N=362
Virológiai válasz, %
HIV-1 RNS < 50kópia/ml 91,4% 88,4% 85,1%
a Kezelések közti különbség 2,7 (95%-os CI: –1,6; 7,1) -
b
Virológiai sikertelenség 4,4% 3,3% 5,5%
HIV-1 RNS ≥ 50kópia/ml 2,5% 2,5% 1,7% d Virológiai sikertelenség -ami a 0,3% 0 1,4% kezelés abbahagyásához vezetett A vizsgálati készítmény 1,7% 0,8% 2,5% alkalmazásának más okok miatti befejezése, és az utolsó, rendelkezésre álló HIV-1 RNS ≥50kópia/ml
c
Nincsenek virológiai adatok 4,1% 8,3% 9,4%
Okok A vizsgálat nemkívánatos esemény 2,2% 4,4% 2,2% vagy haláleset miatti abbahagyása
A vizsgálati készítmény 1,1% 2,5% 5,8% alkalmazásának más okok miatti befejezése, és az utolsó, rendelkezésre álló HIV-1 RNS <50kópia/ml Hiányzó adatok az időablakban, de 0,8% 1,4% 1,4% részt vesz a vizsgálatban
Virológiai válasz (HIV-1-RNS
<50kópia/ml; pillanatnyi analízis)
alcsoportonként, n/N (%)
Életkor
< 50 év 299/326 (91,7%) 293/331 (88,5%) 276/326 (84,7%) ≥ 50 év 32/36 (88,9%) 28/32 (87,5%) 32/36 (88,9%)
Nem
Férfi 292/318 (91,8%) 289/322 (89,8%) 270/318 (84,9%) Nő 39/44 (88,6%) 32/41 (78,0%) 38/44 (86,4%)
Rassz
Fekete bőrű 34/40 (85,0%) 34/40 (85,0%) 28/40 (70,0%) Nem fekete bőrű 281/305 (92,1%) 275/309 (89,0%) 266/305 (87,2%)
Kiindulási vírusterhelés
≤ 100 000kópia/ml 278/303 (91,7%) 265/293 (90,4%) 260/303 (85,8%) > 100 000kópia/ml 53/59 (89,8%) 56/70 (80,0%) 48/59 (81,4%)
Kiindulási CD4+sejtszám
3 < 200sejt/mm 16/22 (72,7%) 25/29 (86,2%) 16/22 (72,7%) 3 315/340 (92,6%) 296/334 (88,6%) 292/340 (85,9%) ≥ 200sejt/mm
CD4+sejtszám átlagos változása a 188,7 173,8 228,8
kiindulási értékhez képest
a A strátumra korrigált MH teszt alapján, ahol a stratifikációs faktorok a HIV-1 RNS-szint (≤100000 vagy>100000kópia/ml) és a CD4+sejtszám (<200 vagy ≥200sejt/mikroliter). b Beleértve azokat az alanyokat, akiknél a 48./96.heti időablakban a HIV-1 RNS ≥50kópia/ml volt, azokat az alanyokat, akik a vizsgálatot végző értékelése szerint a hatásosság hiánya vagy elvesztése miatt idő előtt abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, valamint azokat az alanyokat is, akik nemkívánatos eseménytől, halálesettől vagy a hatásosság hiányától vagy megszűnésétől eltérő okok miatt fejezték be a vizsgálatban való részvételt, és az abbahagyás időpontjában a HIV-1 RNS≥50kópia/ml volt. c 48.heti időablak: 295.nap–378.nap; 96.heti időablak: 631.nap–714.nap d A vizsgálatot végző értékelése (az orvos döntése) alapján a hatásossággal összefüggő okok miatt öt alanyt kizártak a vizsgálatból, akik közül 3-nál az utolsó, kezelés melletti mérés eredménye HIV-1 RNS<50kópia/ml volt.
- A 48.hetet követően nincsenek komparátor adatok
Változások a csont ásványianyag sűrűségének méréseiben Egy korábban még nem kezelt betegekkel végzett III.fázisúTMC114FD2HTX3001vizsgálatban a Symtuza nem vagy csak kisebb mértékben járt a csont ásványianyag sűrűségében (BMD) bekövetkezett csökkenéssel,szemben a DRV/KOBI+F/TDF-csoportbanészlelt csökkenéssel, amit 48hetes kezelés után a csípő (a legkisebb négyzetek átlagának százalékos változása: 0,17%, illetve – 2,69%, p < 0,001) és a lumbalis gerinc (a legkisebb négyzetek átlagának százalékos változása: – 0,68%, illetve –2,38%, p=0,004) DXA-vizsgálatával mértek. A 96hetes Symtuza-kezelés után a csípő-és a gerinc régiókban a kiindulási BMD-értékekhez képest bekövetkezett (95%-os CI) százalékos változás sorrendben a következő volt: –0,26 (–0,96; 0,45)% és –0,93 (–1,82; –0,05)%.
A vesefunkció mérésekben bekövetkezett változások A korábban még nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a Symtuza kisebb hatással volt a Cockcroft–Gault-módszerrel becsültglomerulus filtrációs rátára, mint a kontrollcsoport (DRV/KOBI+F/TDF).
HIV-1, korábban már kezelt betegek A TMC114IFD3013 (EMERALD) III.fázisúvizsgálat a Symtuza hatásosságát értékelte a virológiailag szuppresszált(HIV-1 RNS kevesebb mint 50kópia/ml), HIV-1-fertőzött betegeknél. A betegek legalább 2hónapig voltak virológiailag szuppresszálva, és egynél nem többször emelkedett a vírusterhelésük 50HIV-1-RNSkópia/ml fölé a beválogatást megelőző 1évben.A betegek vizsgálatban való részvétele akkor volt megengedett, ha korábban bármilyen, nem darunavir-tartalmú
antiretrovirális (ARV) kezelési rendszerinti kezeléssikertelen volt náluk. A betegek anamnézisben nem szerepelt a darunavir-alapú kezelési rendekre adott virológiai sikertelenség, és, ha korábbi genotípus rendelkezésre állt, akkor nem voltakjelen darunavir rezisztenciával összefüggő mutációk (resistance associated mutation –RAM). A betegek stabil ARV kezelési rendszerinti kezeléstkaptak (legalább 6hónapig), ami egy hatásfokozóval kiegészített proteáz-inhibitort [vagy naponta egyszer darunavir vagy atazanavir (minkettő ritonavirral vagy kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészítve), vagy lopinavir ritonavirral] tartalmazott, emtricitabinnal és TDF-fel kombinálva. A betegeket vagy átállították Symtuza-ra (N=763), vagy folytatták a saját kezelési rendjükszerinti kezelést (N=378) (2:1 arányú randomizáció).
A betegek medián életkora 46év volt (szélső értékek: 19-78), 82%-uk volt férfi, 75,5%-uk volt fehér bőrű, 20,9%-uk volt fekete bőrű, és 2,3%-uk volt ázsiai. A medián kiindulási CD4+sejtszám a 6 3 6 3 628×10 sejt/mm (tartomány: 111–1921×10 sejt/mm) volt.Az EMERALDvizsgálat 48.és 96.heti virológiai kimenetelei a 6.táblázatban találhatók.
6.táblázat: Az EMERALDvizsgálat 48.és 96.heti virológiai kimenetelei
48.hét 96.hét*
Symtuza bPI+F/TDF Symtuza
N=763 N=378 N=763 a
Kumulatív, protokoll-definiált virológiai visszaesés , %
Protokoll-definiált visszaesési arány 2,5% 2,1% 3,1% b (95%-os CI) (1,5; 3,9) (0,9; 4,1) (2,0; 4,6) Az arányok közötti különbség 0,4 (95%-os CI: –1,5; 2,2) -
FDA pillanatnyi eredmény
HIV-1 RNS < 50kópia/ml 94,9% 93,7% 90,7%
c
Virológiai sikertelenség 0,8% 0,5% 1,2%
d Kezelések közti különbség 0,3 (95%-os CI: -0,7; 1,2) -
f HIV-1 RNS ≥ 50kópia/ml 0,5% 0,5% 0,7% Virológiai sikertelenség -ami a kezelés 0 0 0 abbahagyásához vezetett Virológiai sikertelenség -az alkalmazás más 0,3% 0 0,5% okok miatti befejezése, és az utolsó, rendelkezésre álló HIV-1 RNS ≥ 50kópia/ml
e
Nincsenek virológiai adatok 4,3% 5,8% 8,1%
Okok A vizsgálat nemkívánatos esemény vagy 1,4% 1,1% 2,4% haláleset miatti abbahagyása A vizsgálat egyéb okok miatti abbahagyása 2,5% 4,2% 5,0% b Hiányzó adatok az időablakban, de részt vesz 0,4% 0,5% 0,8% a vizsgálatban
Kumulatív, protokoll-definiált virológiai
visszaesés alcsoportonkénti adatai, %
Életkor
< 50év 13/507 (2,6%) 7/252 (2,8%) 18/507 (3,6%) ≥ 50év 6/256 (2,3%) 1/126 (0,8%) 6/256 (2,3%)
Nem
Férfi 14/623 (2,2%) 7/313 (2,2%) 20/623 (3,2%) Nő 5/140 (3,6%) 1/65 (1,5%) 4/140 (2,9%)
Rassz
Fekete bőrű 6/155 (3,9%) 1/82 (1,2%) 7/155 (4,5%) Nem fekete bőrű 13/597 (2,2%) 7/293 (2,4%) 17/597 (2,8%)
Korábbi ARV sikertelenség
0 16/647 (2,5%) 8/325 (2,5%) 19/647 (2,9%) ≥1 3/116 (2,6%) 0/53(0%) 5/116 (4,3%)
a 2,egymást követő HIV-1 RNS ≥50kópia/ml, vagy abbahagyás esetén, vagy a 48./96.héten bármilyen okból, (egyszeri) HIV-1RNS≥50kópia/ml, mint a vizsgálat megkezdésekor (beleértve). b Kétoldalas egzakt Clopper-Pearson 95%-os CI. c Beleértve azokat a betegeket, akiknél a 48./96.hetes időablakban a HIV-1 RNS ≥50kópia/ml volt, azokat a betegeket, akik a vizsgálatot végző értékelése szerint a hatásosság hiánya vagy elvesztése miatt idő előtt abbahagyták a vizsgálatban való részvételt, valamint az azokat a betegeket is, akik nemkívánatos eseménytől, halálesettől vagy a hatásosság hiányától vagy megszűnésétől eltérő okok miatt fejezték be a vizsgálatban való részvételt, és az abbahagyás időpontjában a vírusérték ≥50kópia/ml volt. d A szűréskor bPI-re korrigált MH teszt (ATV ritonavirral vagy KOBI-val, DRV ritonavirral vagy KOBI-val, LPV ritonavirral). e 48.heti időablak: 295.nap –378.nap; 96.heti időablak: 631.nap –714.nap f Az alábbi vírusterhelési értékeket figyelték meg ezeknél az alanyoknál a 96.héten: 54kópia/ml, 78kópia/ml, 111 kópia/ml, 152kópia/ml és 210kópia/ml.
- A 48.hetet követően nincsenek komparátor adatok.
Gyermekek és serdülők A Symtuzaalkalmazását a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott, 12éves–< 18éves, és legalább 40kg-os testtömegű serdülőkorú betegeknél két, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat támasztja alá (TMC114-C230 és GS-US-292-0106vizsgálat). További részletekért olvassa el a darunavir és az emtricitabin/tenofovir-alafenamid Alkalmazási előírását.
Egy nyílt elrendezésű, II.fázisúvizsgálatot (TMC114-C230) végeztek a alacsony dózisú ritonavirral adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságainak, biztonságosságának,tolerálhatóságának és hatásosságának értékelésére 12, korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott, HIV-1-fertőzött, 12éves-18évesnél fiatalabb, és legalább 40kg-os testtömegű, gyermekgyógyászati betegnél. Ezek a betegeknaponta egyszer 800/100mgdarunavirt/ritonavirtkaptak, más antiretrovirális szerekkel kombinációban. A virológiai válasz a definíció szerint a plazma HIV-1-RNS vírusterhelésének kiindulási értékhez viszonyított, legalább 1,0log10értékűcsökkenése volt(lásd 7.táblázat).
7.táblázat: Virológiai eredmény az ART-naívserdülőknél a 48.héten (TLOVR algoritmus)
TMC114-C230 48.heti eredmények Darunavir/ritonavir (N=12) a HIV-1 RNS < 50kópia/ml 83,3% (10) CD4+ százalékos változás mediánértéke a kiindulási 14 értékhez képest CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez 221 b képest A plazma vírusterhelésében bekövetkezett ≥1,0log10 100% csökkenés a kiindulási értékhez képest a TLOVR-algoritmus szerinti imputáció b A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás adatot jelent: a vizsgálatot idő előtt megszakító betegeknél a változás 0-értékkel került bevitelre
A GS-US-292-0106vizsgálatban az emtricitabin és tenofovir-alafenamid hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, melyben 50, HIV-1-fertőzött, korábban még nem kezelt serdülő kapott emtricitabint és tenofovir-alafenamidot (10mg), elvitegravirral és kobicisztáttal együtt, egy fix dózisú kombinált tablettában. A betegek medián életkora 15évvolt (tartomány: 12–17), és 56% volt nő, 12% volt ázsiai, és 88% volt fekete bőrű. A vizsgálat megkezdésekor a plazma medián HIV-1-RNS-szintje 3 4,7log10kópia/ml, a medián CD4+ sejtszám 456sejt/mm volt (tartomány: 95–1110), és a medián CD4+ % 23% volt (tartomány: 7–45%). Összességében a betegek 22%-ánál volt a kiindulási plazma HIV-1-RNS > 100000kópia/ml. A 48.héten a betegek 92%-a (46/50) ért el HIV-1-RNS < 50kópia/ml értéket, ami hasonló volt a korábban még nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőttekkel végzett vizsgálatokban észlelt válaszarányokhoz. A CD4+ sejtszámnak a kiindulási értékhez viszonyított, 3 átlagos emelkedése 224sejt/mm volt a 48.héten. A 48.hétig nem mutattak ki az E/K/F/TAF-fal (elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid) szemben kialakuló rezisztenciát.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Symtuzavizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV-1fertőzés kezelése esetén (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A Symtuzaminden összetevőjének biohasznosulása hasonló volt ahhoz, amikor a 800mgdarunavirt, a 150mgkobicisztátot és a 200/10mgemtricitabin/tenofovir-alafenamidot különálló készítmények formájában adták egyidejűleg. A bioekvivalenciát egészséges vizsgálati alanyoknál, egyszeri dózis étkezést követő alkalmazása után igazolták (N=96).
Felszívódás Az önmagában adott egyszeri, 600mg-os darunavir dózisabszolút biohasznosulása megközelítőleg 37% volt, ésnaponta kétszer 100mgritonavir jelenléte esetén megközelítőleg 82%-ra emelkedett. A 200mg-os emtricitabin kapszula abszolút biohasznosulása 93% volt.
Egészséges vizsgálati alanyoknál szájon át történő alkalmazást követően a Symtuzaminden összetevője gyorsan felszívódott. A darunavir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid maximális plazmakoncentrációjátaz adagolást követően sorrendben 4,00, 4,00, 2,00 és 1,50óramúlva érte el.A Symtuza összetevőinek biohasznosulását nem befolyásolta, ha szájon át, kettévágott tabletta formájában alkalmazták, ahhoz képest, amikor a tablettákat egészben nyelték le.
Symtuzaformájában adva a darunavir és a kobicisztát expozíciója sorrendben 30–45%-kal volt alacsonyabb, és 16–29%-kal volt alacsonyabb éhomi állapotban, mint étkezés után adva.Az emtricitabin esetén a Cmax1,26-szor magasabb volt éhomi állapotban, miközben agörbe alatti terület (AUC)éhomi állapotban és étkezést követően adva hasonló volt. A tenofovir-alafenamid esetén a cmax 1,82-szor magasabb volt éhomi állapotban, miközben az AUC 20%-kal alacsonyabb vagy hasonló volt éhomi állapotban, mint étkezést követően adva. A Symtuzatablettát étellel együtt kell bevenni. Az étel típusa nem befolyásolja a Symtuzaexpozícióját.
Eloszlás Darunavir A darunavir megközelítőleg 95%-a kötődik a plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-savas glikoproteinhez kötődik.
Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir eloszlási térfogata 88,1±59,0l (átlag ± SD) volt, ésnapi kétszer 100mgritonavir jelenlétében 131±49,9l-re (átlag ± SD) emelkedett.
Kobicisztát A kobicisztát 97%-98%-a kötődik a humán plazmafehérjékhez, és az átlagos plazma/vér koncentráció arány megközelítőleg 2volt.
Emtricitabin Az emtricitabin in vitrokötődése a humán plazmaproteinekhez <4% volt, és a 0,02–200mcg/ml-es tartományban koncentrációfüggetlen volt. A plazma csúcskoncentráció mellett az átlagos plazma/vér koncentráció arány megközelítőleg 1,0volt, és az átlagos ondófolyadék/plazma koncentráció arány körülbelül 4,0volt.
Tenofovir-alafenamid A tenofovir in vitrokötődése a humán plazmaproteinekhez <0,7%, és a 0,01–25mcg/ml-es tartományban koncentrációfüggetlen.A tenofovir-alafenamid ex vivokötődése a humán plazmaproteinekhez a klinikai vizsgálatok alatt gyűjtött mintákban megközelítőleg 80% volt.
Biotranszformáció Darunavir Humán máj mikroszómákon végzett in vitrokísérletek azt mutatják, hogy a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a hepaticus CYP
14 rendszer, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. Egy, C-izotóppal jelölt darunavirral egészséges önkénteseken végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az egyszeri 400/100mgdarunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az anyavegyületből származott. A darunavirnak legalább 3oxidatív metabolitját azonosították emberben, mindegyik legalább 10-szer kisebb aktivitással rendelkezett a vad típusú HIV ellen, mint a darunavir.
Kobicisztát Akobicisztát a CYP3A (nagymértékben) és a CYP2D6 (kismértékben) által mediált oxidáció útján 14 metabolizálódik, és nem esik át glükuronidáción. C-izotóppal jelölt kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-a a változatlan formában lévő kobicisztátból származott. A metabolitok alacsony szintjét figyelték meg a vizeletben és a székletben, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-inhibitoros aktivitásához.
Emtricitabin In vitrovizsgálatok azt mutatják, hogy az emtricitabin nem gátolja a humán CYP-enzimeket. 14 C-izotóppal jelölt emtricitabin adása után az emtricitabin dózis teljesen visszanyerhető volt a vizeletből (megközelítőleg 86%) és a székletből (megközelítőleg 14%). A dózis 13%-a volt visszanyerhető a vizeletből három, lehetséges metabolit formájában. Az emtricitabin biotranszformációjához hozzátartozik a tiol-gyök 3’-szulfoxid diasztereomerekké történő oxidációja (megközelítőleg a dózis 9%-a), és a glükuronsavval 2’-O-glükuroniddá történő konjugációja (megközelítőleg a dózis 4%-a). Más metabolit nem volt azonosítható.
Tenofovir-alafenamid Embernél a tenofovir-alafenamid fő eliminációs útvonala a metabolizmus, ami a szájon át adott dózis >80%-át teszi ki. In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (beleértve a lymphocytákat és az egyéb, HIV célsejteket is) és a macrophagokban a katepszinA, míg a hepatocytákban a karboxilészteráz-1metabolizálja tenofovirrá (fő metabolit). In vivoa sejteken belül a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik, ami az aktív metabolit tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik.
In vitroa tenofovir-alafenamidot nem metabolizálja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6. A tenofovir-alafenamidot minimálisan metabolizálja a CYP3A4. A közepesen erős CYP3A-induktor szondavegyülettel, az efavirenzzel történő egyidejű alkalmazás nem befolyásolta jelentősen a tenofovir-alafenamid-expozíciót. A tenofovir-alafenamid alkalmazása után a plazma 14 C-radioaktivitás a tenofovir-alafenamiddal időfüggő profilt mutatott, mivel az első néhányórában ez a leggyakoribb vegyület, míg a fennmaradó időszakban a húgysav.
Elimináció Darunavir 14 14 400/100mg C-izotóppal jelölt darunavir/ritonavir dózis beadása után az alkalmazott C-izotóppal jelölt darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir az alkalmazott dózis megközelítőleg 41,2%-át tette ki a székletben, és 7,7%-át a vizeletben.
Az önmagában adott darunavir (150mg) intravénás clearance-e 32,8l/óra, míg alacsony ritonavir dózis(100mg) jelenlétében 5,9l/óravolt. A darunavir medián terminális felezési ideje a Symtuza alkalmazása után 5,5óra.
Kobicisztát 14 A C-izotóppal jelölt kobicisztát szájon át történő alkalmazását követően az alkalmazott dózis 86%-a volt visszanyerhető a székletből és 8,2%-a a vizeletből. A kobicisztát medián terminális felezési ideje a Symtuzaalkalmazása után 3,6óra.
Emtricitabin Az emtricitabin elsősorban a veséken keresztül választódik ki, és a dózis teljesen visszanyerhető a vizeletből (megközelítőleg 86%) és a székletből (megközelítőleg 14%). Az emtricitabin dózis 13%-a volt visszanyerhető a vizeletből három metabolit formájában. Az emtricitabin szisztémás clearance-e
átlagosan 307ml/perc. A Symtuzaszájon át történő alkalmazását követően az emtricitabin medián terminális eliminációs felezési ideje 17,2óra.
Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamid elsősorban a tenofovirrá történő metabolizáció után eliminálódik. A tenofovir-alafenamid medián terminális eliminációs felezési ideje a Symtuzaformájában történő adás esetén 0,3óravolt. A tenofovir a szervezetből a veséken keresztül eliminálódik, mind glomerulus filtrációval, mind aktív tubuláris szekrécióval. A tenofovir medián plazma felezési ideje megközelítőleg 32óra. Az intakt tenofovir-alafenamid renalis excretiója csekély jelentőségű útvonal, a dózis kevesebb mint 1%-a eliminálódik a vizelettel. A farmakológiailag aktív metabolit, a tenofovir-difoszfát felezési ideje a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben 150-180óra.
Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Symtuzafarmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Ugyanakkor a Symtuzakülönböző összetevőire vonatkozóan vannak farmakokinetikai adatok, amelyek azt mutatják, hogy a 800mg-os darunavir, a 150mg-os kobicisztát, a 200mg-os emtricitabin és a 10mg-os tenofovir-alafenamid dózis hasonló expozíciót eredményez a felnőtteknél és a 12éves és idősebb, legalább 40kg-os testtömegű serdülőknél.
Idősek A Symtuza és egyes összetevői esetén is korlátozott mennyiségű farmakokinetikai információ áll rendelkezésre az időseknél (≥65éves kor).
HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a HIV-fertőzött betegeknél értékelt életkor tartományban (18-75év) (N=12, életkor ≥65év) (lásd 4.4pont).
A ≤65éves korosztályban nem azonosítottak az életkorból adódó, klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid esetén.
Nemek A populációs farmakokinetikai analízis kissé magasabb darunavir-expozíciót(16,8%)mutatott a HIV-1-fertőzött nőknél, mint férfiaknál. A különbség klinikailag nemjelentős.
Nem azonosítottak a nemi hovatartozásból adódó, klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid esetén.
Vesekárosodás A Symtuza-tvesekárosodásban szenvedőbetegeknél nem vizsgálták. Vannak farmakokinetikai adatok a Symtuza(egyes önálló) összetevőire vonatkozóan.
Darunavir 14 Egy C-izotóppal jelölt darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömegegyensúlyi vizsgálat azt mutatta, hogy a beadott darunavir dózis körülbelül 7,7%-a változatlan formában választódik ki a vizeletbe.
Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél (eGFRCG30-60ml/perc között, N=20) (lásd 4.2 és 4.4pont).
Kobicisztát Egy, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (eGFRCG30ml/perc alatt). Nem észleltek jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a súlyos vesekárosodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között, ami konzisztens a kobicisztát alacsony renalis clearance-ével.
Emtricitabin Az emtricitabin átlagos szisztémás expozíciója magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFRCG< 30ml/perc) (33,7mcg•h/ml), mint az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyoknál (11,8mcg•h/ml).
Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a tenofovir-alafenamid vagy a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai között az egészséges vizsgálati alanyok és a súlyos vesekárosodásban (eGFRCG>15 de <30ml/perc) szenvedő betegek esetén. Nincsenek a tenofovir-alafenamidra vonatkozó farmakokinetikai adatok az eGFRCG<15ml/perc értékű betegeknél.
Májkárosodás A Symtuza-tmájkárosodásban szenvedőbetegeknél nem vizsgálták. Vannakfarmakokinetikai adatok a Symtuza(egyes önálló) összetevőire vonatkozóan.
Darunavir A darunavirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy, anapi kétszeri darunavir/ritonavir (600/100mg) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child–Pugh A stádium, N=8) és közepes fokú (Child– Pugh B stádium, N=8) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Ugyanakkor a nem kötött darunavir-koncentrációk azonban körülbelül 55%-kal (Child–Pugh A stádium), illetve 100%-kal (Child–Pugh B stádium) voltak magasabbak. Ennek a növekedésnek a klinikai jelentősége nem ismert. A súlyos májkárosodásnak a darunavir farmakokinetikájára gyakorolthatását nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).
Kobicisztát A kobicisztátot elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságait értékelő vizsgálatot végeztek nem HIV-1-fertőzött, közepesfokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő vizsgálati alanyokkal.Nem észleltek klinikailag jelentős, a kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó különbséget a közepesfokú károsodásban szenvedő és az egészséges vizsgálati alanyok között. A súlyos májkárosodásnak(Child–Pugh C stádium) a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Emtricitabin Az emtricitabin farmakokinetikai tulajdonságait májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ugyanakkor az emtricitabint nem metabolizálják jelentős mértékben a májenzimek, így a májkárosodás hatásának korlátozottnak kell lennie.
Tenofovir-alafenamid Az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem észlelték a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságainak klinikailag jelentős mértékű változásait. A súlyos májkárosodásnak (Child-Pugh C stádium) a tenofovir-alafenamid farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Hepatitis B- és/vagy hepatitis C- társfertőzés A klinikai vizsgálatokból nem származott elegendő mennyiségű farmakokinetikai adat ahhoz, hogy meghatározzák a hepatitis B-és/vagy hepatitis C-vírusfertőzésnek a darunavir, a kobicisztát, az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatását (lásd 4.4 és 4.8pont).
Terhesség és a szülést követő időszak A terhesség alatti napi egyszeri 800/150mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez(lásd 8.táblázat). A terhesség második trimesztere alatt darunavir/kobicisztátot kapó nőknél az összesdarunavir cmax, AUC24hés cminátlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 49%-kal, 56%-kal és 92%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes darunavir cmax, AUC24hés cminértékek sorrendben
37%-kal, 50%-kal és 89%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A nem kötött frakció szintén jelentősen csökkent, beleértve a cmin-szintek megközelítőleg 90%-os csökkenését is. Ezeknek az alacsony expozícióknak a fő oka a kobicisztát-expozíció jelentőscsökkenése, ami a terhességgel járó enzimindukció következménye (lásd alább).
8.táblázat
Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rend részeként,
naponta egyszer 800/150mg darunavir/kobicisztát alkalmazása után, a terhesség második
trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt
Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum
farmakokinetikai trimesztere trimesztere (6-12.hét)
tulajdonságai (n=7) (n=6) (n=6)
(átlag ± SD) cmax, ng/ml 4340±1616 4910±970 7918±2199 AUC24h, ng×óra/ml 47293±19058 47991±9879 99613±34862 cmin, ng/ml 168±149 184±99 1538±1344
A terhesség alatt a kobicisztát-expozíció alacsonyabb volt, ami potenciálisan a darunavir szuboptimális hatásfokozódásához vezet. A terhesség második trimesztere alatt a kobicisztát cmax, AUC24hés cmin-értékek sorrendben 50%-kal, 63%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt a kobicisztát cmax, AUC24hés cmin-értékek sorrendben 27%-kal, 49%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.
Az emtricitabinés a tenofovir-alafenamid terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Darunavir A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a darunavir alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A darunavirnak nincs a fertilitásra vagy a korai embrionális fejlődésre gyakorolt hatása, és a darunavir az embereknél ajánlott klinikai dózis alatti expozíciós szint mellett nem mutat teratogén potenciált.
A darunavirt legfeljebb 23–26napigkapó fiatal patkányoknál (ami embereknél a 2évesnél fiatalabb életkornak felel meg) emelkedett mortalitást figyeltek meg,néhány állatnál convulsiókkal. Ezeket az eltéréseket az éretlen májenzimeknek és vér-agy gátnak tulajdonították.Az emberi vér-agy gát és a májenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt a Symtuza-t3évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem szabad alkalmazni.
Kobicisztát Ahagyományos –ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nyulakkalés patkányokkal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatokban teratogén hatásokat nem észleltek. Patkányoknál a foetus gerincoszlopának és sternum szegmentumainak ossificatiós eltérései fordultak elő olyan dózisok mellett, amelyek jelentősanyai toxicitást idéztek elő.
Ex vivo nyulakon végzett vizsgálatok és in vivo kutyákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a kobicisztát a QT-megnyúlását okozó, alacsony potenciállal rendelkezik, és a javasolt, 150mg-osnapi dózis melletti humán expozíciónál legalább 10-szer magasabb átlagos koncentrációban kissé megnyújthatja a PR intervallumot, és csökkentheti a balkamra funkciót.
A kobicisztát patkányokkal végzett, hosszútávú karcinogenitási vizsgálata az erre a fajra specifikus daganatképző potenciált mutatott, amit embernél nem tekintenek relevánsnak. Az egerekkel végzett hosszútávú karcinogenitási vizsgálatok semmilyen karcinogén potenciált nem mutattak.
Emtricitabin A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Az emtricitabin egereknél és patkányoknál alacsony karcinogén potenciált mutatott.
Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamid patkányokkal és kutyákkal végzett nem klinikai vizsgálatai a toxicitás elsődleges célszerveiként a csontokat és a veséket azonosították.A csont-toxicitást patkányoknál és kutyáknál a csontok csökkent ásványianyag sűrűségének formájában figyelték meg, olyan tenofovir-expozíció mellett, ami legalább négyszer magasabb, mint ami a Symtuzaalkalmazása után várható. Kutyák szemének minimális histiocytás infiltratiója volt jelen a Symtuzaalkalmazása után várható tenofovir-alafenamid-és tenofovir-expozíció sorrendben megközelítőleg 15-szörösénél és 40-szeresénél magasabb expozíció mellett.
A tenofovir-alafenamid a hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén.
Mivel patkányoknál és egereknél a tenofovir-alafenamid alkalmazása után alacsonyabb a tenofovir-expozíció, mint a tenofovir-dizoproxil adása után, ezért a karcinogenitási vizsgálatokat és egy patkányokkal végzett, per-és posztnatális vizsgálatot csak a tenofovir-dizoproxillal végezték. A hagyományos –karcinogenitási, reprodukcióra-és fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patkányokkal és nyulakkal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak a párzásra, a fertilitásra, a vemhességre vagy a foetalis paraméterekre gyakorolt hatásokat. Ugyanakkor a tenofovir-dizoproxil egy peri-és posztnatális toxicitási vizsgálatban az anyára toxikus dózisok mellett csökkentette a vitalitási indexet és a kölykök testtömegét.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid
Tabletta bevonat makrogol4000 poli(vinil-alkohol) —részben hidrolizált talkum titán-dioxid(E171) sárga vas-oxid(E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év Az első felbontást követően:6hét.
6.4 Különleges tárolási előírások
A tabletták a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandók, úgy, hogy a nedvességmegkötő a tartályon belül van. A tartályt tartsa jól lezárva.A tablettákat legfeljebb 7napig lehet tárolniaz eredeti tartályon kívül, és ezt követően el kell dobni, ha nem vettékbe. Az eredeti tartályon kívül tárolt tablettákat nem szabad visszatennia tartályba.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Polipropilén (PP) gyermekbiztonságizárással és indukciós forrasztással lezárt, fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, ami szilikagél nedvességmegkötőt is tartalmaz (különálló tasakban vagy szűrőbetétben).
Tartályonként30tablettát tartalmaz. Kiszerelés:dobozonként 1tartályvagy 3tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 Különleges tárolási előírások
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1225/001-30filmtabletta EU/1/17/1225/002 -90filmtabletta(3×30)
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2017. szeptember 21. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma:2022. május 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.