1. A GYÓGYSZER NEVE
Synagis 50mg/0,5ml oldatos injekció Synagis 100mg/1ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1ml Synagis oldat 100mg palivizumabot* tartalmaz.
50mg palivizumabot tartalmazminden 0,5ml-es injekciós üveg. 100mg palivizumabot tartalmazminden 1 ml-es injekciós üveg.
*A palivizumab egérmyeloma-gazdasejtekben DNS-technológiával termelt, humanizált rekombináns monoklonális antitest.
A segédanyagok teljeslistáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció.
Az elkészített oldat tiszta vagy enyhén opaleszkáló.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Synagis az RSV (respiratory syncytial virus) által okozott, kórházi kezelést igénylő súlyos alsó légúti betegség megelőzésére javallott az RSV-betegség nagy kockázatának kitett gyermekek esetében:
RSV-idénykezdetén a 35.gestatiós héten vagy korábban született csecsemőknek, illetve a 6hónaposnál fiatalabbaknak. 2évesnél fiatalabb gyermekeknek, akik az utóbbi 6hónapon belül bronchopulmonalis dysplasia miatt kezelést igényeltek. 2évesnél fiatalabb, haemodinamikailag szignifikáns veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekeknek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A palivizumab ajánlott dózisa 15mg/ttkg, amit havonta egy alkalommal, a közösséget veszélyeztető RSV-járvány várható jelentkezésének időszakában kell beadni.
A palivizumab (ml-ben kifejezett) havonta beadandó dózisa=[a beteg testtömege kg-ban megadva]×0,15.
Ha mód van rá, az első dózist az RSV-idény kezdete előtt kell alkalmazni, a továbbiakban pedig az RSV-idény végéig havonta egy-egy dózist kell beadni. A palivizumabhatásosságát sem a 15mg/ttkg-tól eltérő adagolás, sem az RSV-idény alatti havi beadástól eltérő adagolás esetén nem igazolták.
A palivizumabbal szerzett tapasztalatok többsége, beleértve a III. fázisú pivotális klinikai vizsgálatok eredményeit is, idényenként 5injekcióra vonatkozik (lásd 5.1pont). Korlátozottan ugyan, de rendelkezésre állnak adatok az ötnél nagyobb számú dózisokról (lásd 4.8, 5.1és 5.2pont).
Az ismételt kórházi kezelés kockázatának csökkentése érdekében javasolt, hogy az olyan palivizumabot kapó gyermekek, akik RSV-fertőzés miatt kórházba kerültek, az RSV-idényideje alatt havonta egy-egy alkalommal továbbra is kapjanak palivizumabot.
Szív-bypass műtéten átesett gyermekek esetében ajánlott 15mg/ttkg palivizumab injekciót beadni, amint a műtét után állapotuk stabilizálódik, annak érdekében, hogy biztosítsuk a megfelelő palivizumab szérumszintet. A havonkénti dózisok adását folytatni kell az RSV-idény hátralevő részében, azon gyermekek esetében, akiknél továbbra is nagy a kockázata az RSV-betegségnek (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja A palivizumab intramuscularisan adandó, lehetőleg a comb anterolateralis részébe A farizmot nem szabad rutinszerűen használni az injekció beadási helyeként a nervus ischiadicus sérülésének veszélye miatt. Az injekciót a szokásos aszeptikus technikával kell beadni.
Az 1 ml-t meghaladó térfogatú injekciótosztott dózisokban kell beadni.
A Synagis oldatos injekció felhasználásra kész formula. A speciális kezelési követelményekre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1pontban felsorolt bármelysegédanyagával, illetve egyéb humanizált monoklonális antitesttel szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
A palivizumab beadását követően jelentettek allergiás reakciókat, köztük a nagyonritkán előforduló anaphylaxiát és anaphylaxiás sokkot. Néhány esetben végzetes kimenetelről is beszámoltak (lásd4.8pont).
A palivizumab beadása idején azonnali használatra rendelkezésre kell állniuk a súlyos túlérzékenységi reakciók, köztük az anaphylaxia és anaphylaxiás sokk kezelésére szolgáló gyógyszereknek.
Közepes vagy súlyos lefolyású akut fertőzés vagy lázas betegség a palivizumab alkalmazásának elhalasztását indokolhatja, kivéve, ha a kezelőorvos véleménye szerint a palivizumab be nem adása jelenti a nagyobb kockázatot. Az enyhe lázas betegség, mint amilyen az enyhe felső légúti fertőzés, rendszerint nem ok a palivizumab alkalmazásának elhalasztására.
A palivizumabot kellő körültekintéssel kell alkalmazni thrombocytopeniás vagy bármely véralvadási zavarban szenvedő betegek esetében
Azzal a célkitűzéssel nem végeztek formális vizsgálatot, hogy megállapítsák a palivizumab hatásosságát egy későbbi RSV-idénybenalkalmazott ismételt kezeléssorán. Az RSV-fertőzés lehetséges megnövekedett kockázatátaz arra az idényre rákövetkező idényben, amikor a palivizumabkezelés történt, a célzottan e kérdés tanulmányozására végzett vizsgálatok teljességgel nem zárták ki.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Formális gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat más gyógyszerkészítményekkel nem végeztek, ugyanakkor eddig semmiféle kölcsönhatást sem írtak le. A koraszülött, bronchopulmonalis dysplasiában szenvedő gyermekek körében végzett III. fázisú, IMpact-RSV vizsgálat során a placebo-, illetve a palivizumab-csoportba sorolt betegek hasonló arányban kaptak szokásos gyermekkori védőoltásokat, influenza vakcinát, hörgőtágítókat és kortikoszteroidokat, és az ilyen gyógyszereket is kapó betegek körében nem volt megfigyelhető a mellékhatások előfordulásának nagyobb gyakorisága.
Mivel a monoklonális antitest az RSV-re specifikus, nem várható, hogy a palivizumab befolyásolja a védőoltások hatására kialakuló immunválaszt.
A palivizumab befolyásolhatja az immun-alapú RSVdiagnosztikai tesztek, így pl. néhány antigén kimutatáson alapuló teszt eredményét. Ezen kívül a palivizumab sejttenyészetben gátolja a vírusreplikációt, így a vírustenyészetésesvégzett méréseket is befolyásolhatja. A palivizumab nem befolyásolja a reverz transzkriptáz polimeráz láncreakción alapuló vizsgálatokat. A vizsgálatokat befolyásoló hatások miatt álnegatív RSV diagnosztikai teszteredményeket kaphatunk. Ezért a terápiás döntés kialakításakor a diagnosztikai tesztek rendelkezésre álló eredményeit a klinikai leletekkel együtt kell értékelni.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Nem értelmezhető. A Synagis nem javallott felnőtteknél történő alkalmazásra. Termékenységre, terhességreés szoptatásra vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A palivizumab mellett jelentkező legsúlyosabb mellékhatások az anaphylaxia és más akut túlérzékenységi reakciók. A palivizumab mellett jelentkező gyakori mellékhatások a láz, kiütés és az injekció beadása helyén fellépő reakció.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások, mind klinikai mind laboratóriumi, szervrendszerek és gyakoriságok szerint kerülnek bemutatásra (nagyon gyakori≥1/10; gyakori ≥1/100–<1/10; nem gyakori≥1/1000–<1/100; ritka ≥1/10000–<1/1000) olyan vizsgálatokból, amelyeket koraszülött és bronchopulmonalis dysplasiás gyermekkorú betegek és veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekkorúbetegek körében végeztek.
A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatásokatönkéntesen jelentették egy bizonytalan méretű populációból; nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy ok-okozatiösszefüggést megállapítani a palivizumab alkalmazásával. Ezeknek az alábbi táblázatban szereplő ,,gyógyszermellékhatásoknak” a gyakoriságát kéttörzskönyvezési klinikai vizsgálat biztonságossági adatai alapján becsülték meg. Amellékhatásokgyakorisága ezekben a vizsgálatokban nem mutatott eltérést a palivizumab-és a placebo-csoportok között, és az mellékhatások nem függtek össze a gyógyszer alkalmazásával.
Klinikai vizsgálatok során* és a forgalomba hozatalt követően észlelt nemkívánatos
hatások pediátriaibetegeknél
MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
szerinti kategória
# Vérképzőszervi és Nem gyakori Thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek Nem ismert Anaphylaxia, anaphylaxiás és tünetek sokk (néhány esetben végzetes kimenetelről is # beszámoltak.) # Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori Convulsio tünetek # Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Apnoe mediastinalis betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés betegségei és tünetei # Nem gyakori Urticaria Általános tünetek, az Nagyon gyakori Láz alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Reakció az injekció beadása helyén *a vizsgálatteljesleírását lásd az 5.1 pontban a „Klinikai vizsgálatok” alatt # forgalomba hozatalt követő surveillance alatt azonosított gyógyszermellékhatások
Kiválasztott mellékhatások leírása Tapasztalatok a gyógyszer kereskedelmi forgalomba kerülését követően: A gyógyszer forgalomba kerülését követően értékelték a palivizumab kezelés során 1998 és 2002 között, négyRSV-idény alatt jelentett súlyos, spontán mellékhatásokat. Összesen 1291súlyos esetet jelentettek, amikor a palivizumabot a javallatok szerint adták és a kezelés időtartalma nem volt több mint egy idény. A mellékhatások csak 22 esetben jelentkeztek a hatodik vagy annál több dózist követően (15 esetben a hatodik dózis után, 6 esetben a hetedik dózist, míg 1esetben a nyolcadik dózist követően). Ezek a mellékhatásokhasonlóak azokhoz, amelyek az első öt dózis alatt jelentkeztek.
A palivizumab kezelés menetét és a mellékhatásokat megközelítőleg 20000csecsemő bevonásával vizsgálták, a betegeket egy beteg compliance adatbázis segítségével monitorozták 1998 és 2000 között. Ebből a csoportból 1250bevont csecsemő kapott hatinjekciót, 183csecsemőhét injekciót, míg 27-en nyolc vagy kilenc kezelésben részesültek. A hat vagy több dózisban részesülő betegek körében megfigyelhető mellékhatások jellege és gyakorisága hasonló volt az első 5kezelésalatt jelentkező mellékhatásokhoz.
Egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, prospektív klinikai vizsgálat során14alany részvételével, akik 6dózist kaptak, a jelentett mellékhatások összhangban voltak a palivizumab ismert biztonságossági profiljával.
Egy megfigyeléses, forgalomba hozatalt követő, adatbázis elemzésen alapuló vizsgálatban az asthma gyakoriságának kismértékű emelkedését figyelték meg palivizumab-kezelésben részesülő koraszülötteknél, azonban az ok-okozati összefüggés bizonytalan.
Feltételezett mellékhatásokbejelentése A gyógyszer engedélyezésétkövetően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatok során három gyermek kapott az ajánlott 15mg/ttkg-os mennyiségnél többet. A dózisok nagysága 20,25mg/ttkg, 21,1mg/ttkg,illetve 22,27mg/ttkg volt. A túladagolásnak ezekben az esetekben nem volt orvosi következménye.
A gyógyszer kereskedelmi forgalomba kerülését követően 85 mg/ttkg-os dózisig számoltak be túladagolásokról és néhány esetbenolyan mellékhatásokat jelentettek, amelyek nem különböztek azoktól, melyeket 15mg/ttkg-os dózis esetén észleltek (lásd 4.8pont). Túladagolás esetén javasolt a betegeknél bármilyen mellékhatásra vagy nemkívánatos hatásra utaló panasz vagy tünet megfigyelése, és a megfelelő tüneti kezelés azonnali elindítása.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszérumokésimmunoglobulinok, vírusellenes monoclonalis antitestek; ATC-kód:J06BD01.
A palivizumab humanizált IgG1 monoklonális ellenanyag, ami az RSV(respiratory syncytial virus) fúziós fehérjéjének A antigénhelyén található egyik epitóp ellen irányul. Ez a humanizált monoklonális ellenanyag 95%-ban humán, 5%-ban pedig murinantitest szekvenciákat tartalmaz. Mind az RSV A és B altípusútörzsekkel szemben hatásos semlegesítő és fúziógátló hatása van.
Gyapotpatkány modellben a palivizumab kb. 30µg/ml-es szérumkoncentrációban a pulmonalis RSVreplikációt 99%-os mértékben csökkentette.
Az antivirális aktivitás in vitro vizsgálatai. Apalivizumabantivirális aktivitását egy mikroneutralizációs vizsgálatban értékelték, amelyben emelkedő koncentrációjú antitestet inkubáltak RSV-vel, majd HEp-2 humán epithelsejteket adtak hozzájuk. 4–5napos inkubációt követően az RSV antigén mennyiséget egy enzimhezkapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) mérték meg. A neutralizációs titer (50%-os hatásos koncentráció [EC50]) az az antitest koncentráció, ami az RSV antigén detektálását 50%-kal csökkenti a kezeletlen vírusfertőzött sejtekhez képest. A palivizumab medián EC50-értéke 0,65µg/ml volt (átlag [szórás]=0,75[0,53]µg/ml; n=69, szélső értékek 0,07–2,89µg/ml) a klinikai RSVA és 0,28µg/ml volt (átlag [szórás] = 0,35 [0,23]µg/ml; n=35, szélsőértékek 0,03–0,88µg/ml) a klinikai RSVBizolátummal szemben. A vizsgált klinikai RSV-izolátumok többségét (n=96) az Egyesült Államokban gyűjtötték.
Rezisztencia A palivizumab az érett RSV F-protein egy erősen konzervatív régiójának extracelluláris doménjéhez kötődik, amelyet II. antigénhelynek vagy A antigénhelynek neveznek, és ami a 262– 275.aminosavakat tartalmazza. 123gyermektől, akiknél az immunprofilaxis nem ért el hatást, 126klinikai izolátumot nyertek, majd ezek genotípusos elemzése során az összes palivizumabrezisztens RSV-mutánsnál (n=8) kimutatták, hogy aminosav-változásokat tartalmaz az F-proteinnek ez a régiója. Az A antigénhelyen kívül nem volt olyan polimorf vagy nem polimorf szekvenciaváltozás, amely RSV-rezisztenciát okozott volna a palivizumab-neutralizáció során. Legalább egy palivizumabrezisztenciával összefüggő szubsztitúciót (N262D, K272E/Q vagy S275F/L) azonosítottak ebben a 8 klinikai RSV-izolátumban, így a kombinált rezisztenciával összefüggő mutációs gyakoriság 6,3% volt a betegek körében. A klinikai eredmények áttekintése nem mutatottösszefüggést az A antigénhely szekvenciaváltozásai és az RSV által okozott betegség súlyossága között azoknál a gyermekeknél, akik kaptak palivizumab immunprofilaxist, és akiknél RSV-okozta alsó légúti betegség alakult ki. Immunprofilaxis naív egyénektőlgyűjtött 254 klinikai RSV-izolátum elemzése során 2 esetben mutattak ki palivizumab-rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót (1 esetben N262D és 1 esetben S275F), amely 0,79% rezisztenciával összefüggő mutációs gyakoriságot eredményezett.
Immunogenitás Az IMpact-RSV vizsgálat során palivizumab-ellenes antitesteket a betegek körülbelül 1%-ánál figyeltek meg a kezelés első sorozata alatt. Az antitestek csak átmenetileg és alacsony titerben jelentek meg, a palivizumab további adása ellenére eltűntek a keringésből (az első és második idényben) és a második idényben 56-ból 55csecsemőnél már nem voltak kimutathatóak (köztük 2 olyan csecsemőnél sem, akik szérumában az első idény soránvalamilyentitert már észlelték). Az immunogenitást a congenitális szívbetegség vizsgálat során külön nem vizsgálták. A palivizumab-ellenes antitesteket négy másik vizsgálatban tanulmányozták 4337beteg bevonásával (olyan gyermekeket vontak be ezekbe a vizsgálatokba, akik a 35. gestatiós héten vagy korábban születtek, illetve akik 6 hónaposak vagy annál fiatalabbak voltak, illetve azokat, akik 24hónaposak vagy annál fiatalabbak voltak és bronchopulmonalis dysplasiában vagy haemodinamikailag jelentős veleszületett szívbetegségben szenvedtek), és a betegek 0%–1,5%-ánál figyelték meg a vizsgálat különböző időpontjaiban. Nem találtak összefüggést az antitestek jelenléte és a mellékhatások kialakulása között. Ezek alapján úgy tűnik, hogy a gyógyszer elleni antitest (anti-drug antibody, ADA) válasznak nincs klinikai jelentősége.
Vizsgálatok liofilizált palivizumabbal Az RSV-betegség megelőzését vizsgáló, 1502nagy kockázatnak kitett gyermek (1002Synagis, 500placebo) esetében végzett placebokontrollos klinikai vizsgálat (IMpact-RSV vizsgálat) során 5hónapon keresztül havonta alkalmazott 15mg/ttkg dózis 55%-kal (p=<0,001) csökkentette az RSV okozta hospitalizációt. A placebocsoportban az RSVmiatti hospitalizáció aránya 10,6% volt. Ennek alapján az abszolút kockázatcsökkenés 5,8%, ami azt jelenti, hogy 17beteget szükséges kezelni annak érdekében, hogy 1beteg hospitalizációját megelőzzük. Az RSV-betegség súlyossága a palivizumabprofilaxisellenére kórházba kerülő gyermekek esetében nem befolyásolta a 100gyermekre számított, intenzív osztályon töltött napok számát, illetve a 100gyermekre számított mesterséges lélegeztetéssel kezelt napok számát.
Két különálló vizsgálatba összesen 222gyermeket vontak be, abból a célból, hogy megállapítsák a palivizumab alkalmazásának biztonságosságát a második RSV-idényben. 103gyermek kapott első alkalommal havonta palivizumab injekciókat és 119gyermek részesült palivizumab-kezelésben két egymást követő szezonban. Immunogenitás tekintetében nem észleltek különbséget a két vizsgálat között. Azzal a céllal azonban nem végeztek formális vizsgálatot, hogy felmérjék a palivizumab hatásosságát egy későbbi RSV-szezonbanalkalmazott második kezelési sorozatban, ezért ezen adatok relevanciája a hatásossággal kapcsolatban nem ismert.
Egy nyílt elrendezésű, prospektív klinikai vizsgálat sorána farmakokinetikátés immunogenitástegy RSV-idény alatt,6dózis palivizumabbeadása után értékelték. Afarmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy megfelelő átlagos palivizumab-szint alakult ki mind a 14gyermeknél, akiknél rendelkezésre álltak a 6.dózis utáni 30napos mélypontiszérumkoncentrációra vonatkozó adatok (lásd 5.2pont). Nem észleltek jelentősanti-palivizumab antitesttiter-emelkedést ezen14résztvevőben. A második dózist követően egy gyermeknélátmenetileg alacsony koncentrációban anti-palivizumabantitestettalálták, de az antitest nem volt kimutatható az ötödik, illetve hetedik dózis palivizumab után.
1287hemodinamikailag jelentős mértékű veleszületett szívbetegségben szenvedő ≤24 hónapos korú betegen végzett placebokontrollos vizsgálat (639Synagis; 648placebo) során 5hónapon keresztül havonta adott 15mg/ttkg dózisú Synagis 45%-kal (p=0,003) csökkentette az RSV miatt bekövetkezett hospitalizációk incidenciáját (veleszületett szívbetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat). A cyanotikus és a cyanosis nélkülibetegek egyforma arányban voltak képviselve az egyes csoportokban. A placebocsoportban az RSV miatti hospitalizáció 9,7%, a Synagis-csoportban pedig 5,3% volt. A másodlagos hatásossági végpontok szignifikáns csökkenést mutattak a Synagis-csoportban a placebocsoporthoz képest az RSV-fertőzés miatt történt összesített kórházi kezelési napok esetében (56%-os csökkenés, p=0,003), továbbá a fokozott oxigénpótlással kezelt 100gyermekre számított összesített RSV napokat illetően (73%-os csökkenés, p=0,014).
Egy retrospektív, megfigyeléses vizsgálatot végeztek hemodinamikailag jelentőscongenitalis szívbetegségben (hemodynamically significant congenital heart disease, HSCHD) szenvedő kisgyermekeknél, mely során összehasonlították az elsődleges súlyos nemkívánatos eseményeket
(primary serious adverse event, PSAE: fertőzés, arrhythmia és halál) azok között a betegek között, akik Synagis profilaxist kaptak (1009) és akik ilyenben nem részesültek (1009); a csoportok az életkor, kardiológiai betegségés korábbi rekonstrukciós műtét alapján hasonlóak voltak. Az arrhythmia és a halál kategóriába tartozó PSAE-k incidenciája hasonló volt a profilaxist kapó és nem kapó betegeknél. A fertőzéses PSAE-k incidenciája alacsonyabb volt azoknál a gyerekeknél, akik profilaxisban részesültek, szemben a másik csoporttal. A vizsgálat eredményei nem igazolják súlyos fertőzés, súlyos arrhythmia vagy halál kialakulásának fokozott kockázatát HSCHD-ben szenvedő, Synagis profilaxisban részesülő gyermekeknél összehasonlítva a profilaxist nem kapó gyermekekkel.
Vizsgálatok folyékony palivizumabbal Két klinikai vizsgálatot végeztek a folyadék és liofilizált halmazállapotú palivizumab közvetlen összehasonlítására. Az első vizsgálatban mind a 153koraszülött gyermek eltérő sorrendben, de mindkét formulájú palivizumabot kapott. A második vizsgálatban 211 és 202, krónikus tüdőbetegségben szenvedő koraszülött kapott folyadék, illetve liofilizált palivizumabot. Két további vizsgálatban a folyadék halmazállapotú palivizumabot aktív kontrollként alkalmazták (3918gyermekkorú betegnél) annak érdekében, hogy értékeljenek egy kísérleti stádiumban lévő, a súlyos RSV betegség profilaxisára adott monoklonális antitestet a koraszülött csecsemőknél vagy BPD vagy hemodinamikailag jelentős CHD betegségben szenvedő gyermekeknél (lásd alább a két vizsgálat részleteit). A nemkívánatos események összesített aránya és mintázata, a vizsgált gyógyszer ezek miatt bekövetkező elhagyása és a halálozások száma ezekben a klinikai vizsgálatokban megfelelt a liofilizált gyógyszerforma esetén a klinikai fejlesztési programokban megfigyelt számoknak. Halálesetet nem hoztak összefüggésbe a palivizumabbal, és új mellékhatást sem azonosítottak ezekben a vizsgálatokban.
Koraszülött csecsemők és a koraszülöttséggel összefüggő krónikus tüdőbetegségben (chronic lung disease of prematurity, CLDP) szenvedő gyermekek:ebben a vizsgálatban, melyet 347centrumban folytattak Észak-Amerikában, az Európai Unióban és 10másik országban, 24hónapos vagy annál fiatalabb CLDP-s gyermekeket vizsgáltak, valamint olyan koraszülött betegeket (akik a 35.gestatios hétre vagy azelőtt születtek), akik legfeljebb 6hónaposak voltaka vizsgálatba történő bevonáskor. A bevonásból kizárták a hemodinamikailag jelentőskongenitális szívbetegségben szenvedő betegeket, és őket egy másik vizsgálatban tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban a betegeket úgy randomizálták, hogy havonta 15mg/ttkgfolyékony palivizumab injekciót kaptak 5hónapon át (N=3306) aktív kontrollként egy vizsgálati monoklonális antitesttel szemben (N=3329). A betegeknéla biztonságosság és a hatásosság követése 150napig tartott. A palivizumab kezelésben részesülő betegek 98%-a teljesítette a vizsgálatot, és 97% kapta meg mind az 5injekciót. Az elsődleges végpont az RSV-hospitalizáció incidenciája volt. RSVmiatti hospitalizáció a palivizumab-csoportban 62betegnél történt a 3306közül (1,9%). A CLDP diagnózisával bevont betegek körében az RSV miatti hospitalizáció megfigyelt aránya 28/723 (3,9%), míg ugyanez a CLDP mentes bevont koraszülöttekesetén 34/2583 (1,3%) volt.
CHD 2. vizsgálat: ebben a vizsgálatban, melyet 162centrumban folytattak Észak-Amerikában, az Európai Unióban és 4másik országban, 24 hónapos vagy annál fiatalabb,hemodinamikailag jelentős CHD beteg gyermeket vizsgáltak 2RSV szezont felölelően. Ebben a vizsgálatban a betegeket úgy randomizálták, hogy havonta kaptak 15mg/ttkg folyékony palivizumab injekciót 5hónapon át (N=612) aktív kontrollként egy vizsgálati monoklonális antitesttel szemben (N=624) A betegeket kardiális lézió szerint sztratifikálták (cianotikus vs. egyéb), és 150napig követték őket biztonságossági és hatásossági szempontból. A palivizumab kezelésben részesülő betegek 97%-a teljesítette a vizsgálatot, és 95% kapta meg mind az 5injekciót. Az elsődleges végpont a nemkívánatos és súlyos nemkívánatos események összességevolt; a másodlagos végpont az RSVmiatti hospitalizációk incidenciája. Az RSVmiatti hospitalizáció incidenciája 16/612 (2,6%) volt a palivizumab csoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A palivizumab liofilizált gyógyszerformája Felnőttkorú önkéntesek körében végzett vizsgálatokban a palivizumab farmakokinetikai profilja a megoszlási térfogat (átlag: 57ml/ttkg) és a felezési idő (átlag: 18nap) vonatkozásában a humán IgG1 antitesthez hasonló volt. Profilaxis-vizsgálatok szerint a koraszülött és bronchopulmonalis
dysplasiában szenvedő gyermekek esetén a palivizumab átlagos felezési ideje 20nap volt, és a havonta 15mg/ttkg-os intramuscularis adagolás nyomán az első beadást követő 30napos időszak átlagában kialakult minimális hatóanyag koncentráció a szérumban elérte a 40µg/ml, a második beadást követően a 60µg/ml, a harmadik és a negyedik injekciót követően a 70µg/ml értéket. Kongenitális szívbetegség vizsgálatban a havonta 15mg/ttkg-os intramuscularis adagolás nyomán az első beadást követő 30napos időszak átlagában kialakult minimális hatóanyag koncentráció a szérumban elérte a 55µg/ml, a negyedik injekció beadását követően a 90µg/ml értéket.
Anyílt elrendezésű, prospektív klinikai vizsgálat során, amelybena farmakokinetikát értékelték 6, havonta 15mg/ttkg-os intramuscularis palivizumabadagolásával, a 30napos mélyponti szérumkoncentrációk medián értéke az első dózis beadását követően körülbelül40µg/ml, a negyedik dózist követően 120µg/ml, és a hatodikdózist követően 140µg/ml volt.
Veleszületett szívbetegségben szenvedő és cardiopulmonalis bypass-műtéten is átesett, palivizumab kezelésben részesülő 139gyermeknélvégzett klinikai vizsgálat során azon esetekben, amelyekben szérummintapárok álltak rendelkezésre, a palivizumab átlagos szérum-koncentrációja 100µg/ml volt a szív bypass-műtét előtti mintákban, amely a bypass-műtét után körülbelül 40µg/ml körüli értékre csökkent.
Apalivizumab folyékony gyógyszerformája A palivizumab folyadék és liofilizált gyógyszerformájának farmakokinetikáját és biztonságosságát 15mg/ttkg intramusculararisalkalmazást követően keresztezett vizsgálatban hasonlították össze, melyet 153olyan csecsemőnél végeztek, akik legfeljebb 6hónaposak voltak és koraszülöttek (születés legkésőbb a 35. gesztációs héten). Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utaltak, hogy a palivizumab minimális szérumkoncentrációi hasonlóak voltak a folyadék és a liofilizált gyógyszerforma esetén, és így demonstrálták a folyadék és a liofilizált gyógyszerformák bioekvivalenciáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egyszeri dózist követően toxikológiai vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokban (maximális dózis: 30 mg/ttkg), nyulakban (maximális dózis: 50 mg/ttkg) és patkányokban (maximális dózis: 840mg/ttkg). Jelentős eseményeket nem észleltek.
Rágcsálókon végzett vizsgálatok során a palivizumab adagolását követően nem tapasztalták az RSV-replikációfokozódását, az RSV-okozta patológiás folyamatokat, illetve a hatóanyaggal szemben ellenállást mutató vírusmutánsok kialakulását a választott kísérleti körülmények között.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Hisztidin Glicin Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ezt a gyógyszert nem szabad más gyógyszerekkel keverni.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben tárolandó (2°C–8°C). Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Egyszer használatos injekciós üvegek: 3 ml űrtartalmú, átlátszó, színtelenI-es típusú injekciós üvegben klorobutil gumidugóvalés lepattintható fémzárral 0,5ml vagy 1ml oldatos injekció.
1 db-os kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ne hígítsa a készítményt!
Az injekciós üveget nem szabad felrázni.
A 0,5ml-es és az 1ml-esinjekciós üveg is túltöltésttartalmaz, mely lehetővé teszi az 50mg, illetve 100mg felszívását.
Az alkalmazáshoz távolítsa el az injekciós üveg kupakjának lepattintható részét, majd 70%-os etanollal, vagy azzal egyenértékű oldattal tisztítsa meg a gumidugót. Szúrja a tűt az injekciós üvegbe, majd szívjon fel megfelelő mennyiségű oldatot a fecskendőbe.
A palivizumab oldatos injekció tartósítószert nemtartalmaz, egyszer használatos, ezért a dózis fecskendőbe szívása után azonnal fel kell használni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AstraZeneca AB SE-151 85Södertälje Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/99/117/003 EU/1/99/117/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozataliengedély első kiadásának dátuma: 1999. augusztus 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu. található.