Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta 5 mg empagliflozint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta 5 mg empagliflozint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta 12,5 mg empagliflozint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta 12,5 mg empagliflozint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta Sárgásfehér, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „S5” jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán „850” jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 19,2 mm, szélessége: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta Barnássárga, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „S5” jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán „1000” jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 21,1 mm, szélessége: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta Halvány rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „S12” jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán „850” jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 19,2 mm, szélessége: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta Sötét barnáslila, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású „S12” jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán „1000” jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 21,1 mm, szélessége: 9,7 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Synjardy a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek és 10 éves vagy idősebb gyermekek és serdülők számára javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

olyan betegeknek, akiknek a monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális

dózisa mellett sem megfelelő a kontroll,

a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kombinálva, amikor a metformin és

ezen gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő kontrollt,

olyan betegeknek, akik már kapják külön tabletták formájában az empagliflozin és a metformin

kombinációs kezelést. A kombinációkra vonatkozó klinikai eredményeket, és a glykaemiás kontrollra illetve a cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatásokat, valamint a vizsgált populációra vonatkozó vizsgálati adatokat lásd a 4.4, 4.5 és az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás 2 Normál veseműködésű felnőttek (eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m ) A készítmény ajánlott dózisa naponta kétszer egy tabletta. A kezelés adagját egyénileg kell megállapítani a beteg aktuális terápiája, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében személyre szabottan, úgy hogy az empagliflozin javasolt napi dózisa 10 mg vagy 25 mg legyen és a metformin javasolt maximális dózisát ne lépje túl. Azoknál a betegeknél, ahol metformin (monoterápiában vagy a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel együtt adva) alkalmazása mellett a kontroll nem megfelelő Olyan betegeknél, akiknél a metformin önmagában vagy a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kombinálva nem biztosít megfelelő kontrollt, a Synjardy javasolt kezdő dózisa tartalmazzon naponta kétszer 5 mg empagliflozint (napi dózis 10 mg), és a már szedett metformin dózisának megfelelő mennyiségű metformint. Azoknál a betegeknél, akik tolerálják a napi 10 mg empagliflozint,és szorosabb glykaemiás kontrollt igényelnek, a dózis napi 25 mg-ra emelhető. Ha a Synjardy-t szulfanilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében szükség lehet alacsonyabb szulfonilurea, illetve inzulin dózisok alkalmazására (lásd 4.5 és 4.8 pont). Empagliflozin és metformin tablettát együtt szedő betegek átállítása A metformint és az empagliflozint (10 mg vagy 25 mg-os teljes napi dózisban) külön tablettaként szedő betegeket arra a Synjardy hatáserősségre kell átállítani, ami a beteg által szedett napi dózisnak megfelelő empagliflozint és metformint tartalmazza, illetve azt a legjobban megközelíti (a rendelkezésre álló hatáserősségeket lásd a 2. pontban). Elfelejtett dózis Ha egy adag bevétele elmarad, akkor az adagot be kell venni, amint a betegnek eszébe jut, azonban nem szabad kétszeres dózist bevenni egyszerre. Ilyen esetben az elmaradt adagot ki kell hagyni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az empagliflozin glykaemiás hatásossága a veseműködéstől függ. A cardiovascularis kockázat

csökkentése érdekében a standard ellátás kiegészítéseként 10 mg empagliflozint kell alkalmazni 2 naponta egyszer azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR 60 ml/perc/1,73 m alatt van (lásd 1. táblázat). Mivel a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az empagliflozin glükózszintcsökkentő hatása gyengül, és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg hiányzik, ezért ha további glykaemiás kontroll szükséges, megfontolandó egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerek alkalmazása. Az eGFR-nek vagy CrCL (Kreatinin-clearance)-nek megfelelő dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat lásd az 1. táblázatban. Az eGFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Synjardy megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyes monokomponenseket kell alkalmazni. A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolási ajánlásokat lásd alább a „Gyermekek és serdülők” alpontban. a

táblázat: Adagolás vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél

eGFR Metformin Empagliflozin

[ml/perc/1,73 m²]

vagy CrCL

[ml/perc]

≥ 60 A maximális napi dózis 3000 mg. Kezdés 10 mg-os empagliflozinnal.

A csökkenő veseműködéshez mérten	A 10 mg-os empagliflozint toleráló
megfontolandó az adagolás	betegeknél, ha további glykaemiás
csökkentése.	kontrollra van szükség, akkor a dózis

25 mg-ra emelhető.

b 45 – < 60 A maximális napi dózis 2000 mg. Kezdés 10 mg empagliflozinnal. A kezdő dózis legfeljebb a maximális A kezelés folytatása 10 mg-os dózis fele. empagliflozinnal az empagliflozint már szedő betegeknél.

b 30 – < 45 A maximális napi dózis 1000 mg. Kezdés 10 mg empagliflozinnal. A kezdő dózis legfeljebb a maximális A kezelés folytatása 10 mg-os dózis fele. empagliflozinnal az empagliflozint már b szedő betegeknél. < 30 A metformin ellenjavallt. Az empagliflozin nem javasolt. a Lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont. b 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél Májkárosodás Ez a gyógyszer májkárosodás esetén nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Idősek Hatásmechanizmusa miatt az empagliflozin glykaemiás hatásossága vesekárosodás esetén csökken. Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegek körében gyakoribb a károsodott veseműködés, ezért a Synjardy-t idős betegek körében elővigyázatossággal kell alkalmazni. A metforminhoz társult laktátacidózis megelőzése érdekében szükséges a veseműködés monitorozása, különösen az idős betegek körében (lásd 4.3 és 4.4 pont). 75 éves és idősebb betegek esetén figyelembe kell venni a volumendepléció fokozott kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A dózist a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni.

Ha metformint alkalmazó betegek kezelésében bevezetik az empagliflozint, a metformin dózisának a beteg által már szedett dózisnak kell maradnia. Az empagliflozin ajánlott kezdő dózisa naponta kétszer 5 mg (10 mg teljes napi dózis). Azoknál a betegeknél, akik tolerálják a napi kétszeri 5 mg empagliflozint,és szorosabb glykaemiás kontrollt igényelnek, a dózis napi kétszeri 12,5 mg-ra emelhető (25 mg teljes napi dózis). Ha az empagliflozint és a metformint külön tablettaként szedő betegek Synjardy-ra állnak át, akkor az empagliflozin és a metformin napi adagja a már szedett dózisnak megfelelő kell, hogy maradjon, vagy az eddigi dózist legjobban megközelítő terápiás metformin-dózist kell alkalmazni. A Synjardy maximális javasolt dózisa 25 mg empagliflozin és 2000 mg metformin naponta (az általános információkat lásd fent a 4.2 pontban). Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekekre vonatkozóan, akiknél az 2 eGFR < 60 ml/perc/1,73 m , és 10 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan. Az alkalmazás módja A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Synjardy-t naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. A betegeknek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít. A túlsúlyos betegeknek továbbra is energiaszegény étrendet kell tartaniuk.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis)

(lásd 4.4 pont).

Diabeteses prekóma.

Súlyos veseelégtelenség (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például dehydratio, súlyos fertőzés, shock

(lásd 4.4 és 4.8 pont).

Olyan betegségek, amelyek szöveti hypoxiát okozhatnak (különösen akut betegségek vagy

krónikus betegségek rosszabbodása), például: dekompenzált szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség, friss myocardialis infarctus, shock (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás, akut alkohol intoxikáció, alkoholizmus (lásd 4.2 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános Az empagliflozin 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd „Diabeteses ketoacidosis”, 4.4 pont). Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely a leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódik, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést akutan károsítható gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott

alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, nem megfelelően kontrollált diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, a hipoxiával társuló állapot, valamint a laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy a gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet. Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni. Diabeteses ketoacidosis Az SGLT2-inhibitorokkal, köztük empagliflozinnal kezelt betegeknél diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteiről számoltak be, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű esetekről is. A forgalomba hozatalt követően jelentett számos esetben atípusos formában, csak mérsékelten emelkedett, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti vércukorszintek mellett jelentkezett a kórállapot. Nem ismert, hogy az empagliflozin magasabb dózisai mellett nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a DKA. A diabeteses ketoacidosis kockázatát olyan nem specifikus események fellépése esetén is mérlegelni kell, mint a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, rendkívüli szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradékonyság vagy aluszékonyság. Amennyiben ezek a tünetek fellépnek, a betegeknél azonnal vizsgálni kell a ketoacidosist a vércukorszinttől függetlenül. A DKA-gyanús vagy DKA-diagnosztizált betegeknél az empagliflozinnal végzett kezelést azonnal le kell állítani. Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél javasolt a ketontestek monitorozása, amihez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. Az empagliflozin-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott. Az empagliflozin alkalmazásának megkezdése előtt figyelembe kell venni a beteg kórelőzményében szereplő olyan egyéb tényezőket is, amelyek ketoacidosisra hajlamosíthatnak. Az empagliflozin alkalmazása mellett elhúzódó diabeteses ketoacidosist és elhúzódó glycosuriát figyeltek meg. Az empagliflozin-kezelés leállítása után a diabeteses ketoacidosis hosszabb ideig tarthat, mint az a plazma felezési idő alapján várható (lásd 5.2 pont). Az elhúzódó diabeteses katoacidosis kialakulásában szerepet játszhatnak az empagliflozintól független tényezők, például az inzulinhiány. A DKA magasabb kockázatának kitett betegek közé tartoznak a csekély béta-sejt rezervfunkcióval rendelkező betegek (például alacsony C-peptid-szinttel rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek vagy felnőttek latens autoimmun diabetese (latent autoimmune diabetes in adults, LADA)

esetén, illetve olyan betegek, akiknek a kórelőzményében pancreatitis szerepel), a csökkent táplálékbevitelhez vagy súlyos dehidrációhoz vezető betegségekben szenvedő betegek, azok a betegek, akiknél csökkentik az inzulindózist, illetve akiknek akut betegség, műtét vagy alkohol abusus miatt fokozott az inzulinigényük. Ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandók az SGLT2-inhibitorok. Azoknál a betegeknél, akiknél az SGLT2-inhibitor kezelés alatt korábban DKA alakult ki, nem javasolt az SGLT2-inhibitorral végzett kezelés újraindítása, kivéve, ha azonosítottak és kiküszöböltek valamilyen egyéb, egyértelmű kiváltó tényezőt. A Synjardy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható. Egy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálati program adatai az inzulin kiegészítéseként 10 mg és 25 mg empagliflozinnal kezelt betegeknél a DKA gyakoriságának emelkedését mutatták (gyakori előfordulással) a placebóhoz képest. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Vesekárosodás Hatásmechanizmusa miatt az empagliflozin glykaemiás hatásossága vesekárosodás esetén csökkent 2 lesz. Az empagliflozin/metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m , és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). A veseműködés monitorozása A veseműködés alábbiak szerinti ellenőrzése javasolt:

az empagliflozin-/metformin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során időszakosan, azaz

legalább évente (lásd 4.2 pont),

minden egyidejűleg alkalmazandó, a veseműködést esetlegesen negatívan befolyásoló gyógyszer

alkalmazásának megkezdése előtt. Szívműködés A szívelégtelenségben szenvedő betegek körében nagyobb a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenség esetén a Synjardy alkalmazható a szív- és a vesefunkció rendszeres monitorozása mellett. Akut és intstabil szívelégtelenségben a Synjardy alkalmazása ellenjavallt a metformin összetevő miatt. (lásd 4.3 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. A volumendepléció kockázata Az SGLT2-inhibitorok hatásmechanizmusa alapján a terápiás glycosuriát kísérő ozmotikus diuresis mérsékelt vérnyomáscsökkenéshez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezért elővigyázatossággal szükséges eljárni az olyan betegeknél, akiknél egy empagliflozin okozta vérnyomásesés kockázatot jelenthet, például ismert cardiovascularis betegségben szenvedő vagy vérnyomáscsökkentőt szedő betegek

esetében, akiknek az anamnesisében hypotensio fordult elő, illetve a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél. Esetleges folyadékvesztéssel járó állapotok (pl. gastrointestinalis betegség) esetén javasolt a Synjardy-kezelésben részesülő beteg hidráltsági állapotának (pl. fizikális vizsgálattal, vérnyomásméréssel és laboratóriumi vizsgálatokkal, köztük a hematokritérték meghatározásával) és elektrolit egyensúlyának gondos monitorozása. A folyadékveszteség korrigálásáig megfontolandó a Synjardy-kezelés átmeneti megszakítása. Idősek Az empagliflozinnak a vizelettel történő glükózkiválasztásra gyakorolt hatását ozmotikus diuresis kíséri, ami befolyásolhatja a hidráltsági állapotot. A 75 éves és idősebb betegek esetében fokozott lehet a volumendepléció kockázata, ami miatt a volumendeplécióra hajlamosító gyógyszerek (pl. diuretikumok, ACE-gátlók) egyidejű alkalmazása esetén különös figyelmet kell fordítani az idősek folyadékbevitelére. Húgyúti fertőzések A forgalomba hozatalt követően szövődményes húgyúti fertőzések, köztük pyelonephritis vagy urosepsis eseteiről számoltak be az empagliflozinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Szövődményes húgyúti fertőzések jelentkezése esetén megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése. A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena) SGLT2-gátlókat, köztük empagliflozint szedő nőknél és férfiaknál a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a(z) Synjardy szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást). Alsó végtagi amputációk Egyéb SGLT2-inhibitorral végzett, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi amputációval (főként nagylábujj) járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Mint minden cukorbetegnél, fontos a beteg tájékoztatása a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásról. Májkárosodás Az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során májkárosodásról is beszámoltak. A májkárosodás és az empagliflozin közötti ok-okozati kapcsolatot nem állapították meg. Emelkedett hematokrit-érték Az empagliflozin-kezelés alatt a hematokritérték emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Azon betegeknél, akiknél a hematokritérték jelentős emelkedése mutatható ki, a beteg állapotát monitorozni kell, és ki kell vizsgálni a hematológiai alapbetegséget. Krónikus vesebetegség Van tapasztalat a cukorbetegség empagliflozinnal való kezelésére krónikus vesebetegségben szenvedő

2 betegeknél (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m ), albuminuriában szenvedő és albuminuriában nem szenvedő betegek esetében is. Az albuminuriában szenvedő betegeknél nagyobb lehet az empagliflozin-kezelés előnye. Laboratóriumi vizeletvizsgálatok A Synjardy hatásmechanizmusa miatt ezt a gyógyszert szedő betegek vizelete pozitív vizsgálati eredményt ad a glükózra nézve. Kölcsönhatás az 1,5-anhidroglucitol- (1,5-AG-) vizsgálattal A glykaemiás kontroll 1,5-AG-vizsgálattal történő monitorozása nem javasolt, mivel az SGLT2inhibitorokat szedő betegeknél az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll mérésére. A glykaemiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszerek alkalmazása ajánlott. B12-vitamin A metformin csökkentheti a szervezet B12-vitamin szintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növekedésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a szérum B12-vitamin szintjét. A B12-vitamin szintjének időszakos monitorozására lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a B12-vitamin hiányát okozó kockázati tényezők állnak fenn. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. Gyermekek és serdülők A DINAMO vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a gyermekeknél és serdülőknél tapasztalt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez, és 26 hetes kezelés után nem észleltek releváns különbséget a placebo és az empagliflozin között a növekedési adatokban vagy a nemi érés tekintetében. A metforminnal végzett kontrollos, egyéves időtartamú klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki növekedésre és pubertásra gyakorolt hatást, de hosszabb távú adatok ezekre a konkrét tényezőkre nem állnak rendelkezésre. Emiatt metforminnal kezelt gyermekeknél gondos utánkövetés javasolt a metformin ezen paraméterekre gyakorolt hatásának megfigyelésére, különösen a pubertást megelőző időszakban. 10–12 éves gyermekek A metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, melyeket gyermekek és serdülők körében végeztek, a 10–12 éves korcsoportból csupán 15 beteg vett részt. A DINAMO vizsgálatba 157 beteget vontak be, és 91%-ukat metfominnal kezelték bázisterápiaként; ezen betegek közül 25 volt 10–12 éves korú. Bár a metfomin hatásossága és biztonságossága ezen gyermekek körében nem különbözött az idősebb gyermekek és serdülők esetében tapasztalt hatásosságtól és biztonságosságtól, fokozott elővigyázatosság javasolt, ha a 10–12 éves korcsoportnak írják fel.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egészséges egyénekkel végzett vizsgálatban a többszöri adag empagliflozin és metformin együttes alkalmazása nem változtatja meg jelentősen az empagliflozin, illetve a metformin farmakokinetikáját. A Synjardy-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az alábbiakban az egyes hatóanyagokkal külön-külön végzett vizsgálatokból származó rendelkezésre álló adatok szerepelnek.

Empagliflozin Farmakodinámiás interakciók Diuretikumok Az empagliflozin fokozhatja a tiazid diuretikumok és a kacsdiuretikumok diuretikus hatását, ezáltal növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont). Inzulin és inzulin-szekretagógok Az inzulin és inzulin-szekretagógok, például a szulfanilureák fokozhatják a hypoglykaemia kockázatát. Ezért, ha empagliflozinnal kombinációban alkalmazzák őket, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb inzulin vagy inzulin-szekretagóg dózisok alkalmazására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont). Farmakokinetikai interakciók Más gyógyszerek hatása az empagliflozinra In vitro adatok alapján az empagliflozin embernél elsődlegesen glükuronidációval metabolizálódik az UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 és UGT2B7 uridin-5’-difoszfoglükuronil-transzferáz enzimek által. Az empagliflozin szubsztrátja a humán OAT3, OATP1B1 és OATP1B3 uptake transzportereknek, de nem szubsztrátja az OAT1-nek és az OCT2-nek. Az empagliflozin szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) és az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP). Az empagliflozin és – az UGT-enzimeket és az OAT3-fehérjét gátló – probenecid egyidejű alkalmazása során az empagliflozin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 26%-kal, a koncentrációidő görbe alatti terület (AUC) pedig 53%-kal növekedett. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az UGT-indukció (például rifampicin vagy fenitoin általi indukció) empagliflozinra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az UGT-enzimek ismert induktoraival történő egyidejű kezelés nem ajánlott, mivel az a gyógyszer hatásosságának csökkenését okozhatja. Ha az UGT-enzimek egy induktorát egyidejűleg kell alkalmazni, akkor a Synjardy-ra adott válasz értékelése érdekében a glykaemiás kontroll monitorozása javasolt. Egy gemfibrozillal – az OAT3- és az OATP1B1/1B3-transzporterek in vitro inhibitorával – végzett interakciós vizsgálatban kimutatták, hogy az empagliflozin Cmax értéke 15%-kal, az AUC-érték pedig 59%-kal emelkedett az egyidejű alkalmazást követően. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az OATP1B1/1B3 transzporterek rifampicin egyidejű alkalmazása által előidézett gátlása az empagliflozin Cmax-értékének 75%-os, az AUC-értéknek pedig 35%-os emelkedését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az empagliflozin-expozíció hasonló volt a P-gp-inhibitor verapamil egyidejű alkalmazása mellett, valamint anélkül is, ami arra utal, hogy a P-gp gátlása nem gyakorol semmilyen klinikailag jelentős hatást az empagliflozinra. Interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozin farmakokinetikáját nem befolyásolja a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a warfarin, a verapamil, a ramipril, a szimvasztatin, a toraszemid és a hidroklortiazid egyidejű alkalmazása. Az empagliflozin hatásai más gyógyszerekre Az empagliflozin fokozhatja a vese lítiumkiválasztását, ezáltal csökkentheti a vér lítiumszintjét. Az empagliflozin-kezelés megkezdése és a dózis módosítása után a szérum lítiumkoncentrációját gyakrabban kell monitorozni. A szérum lítiumkoncentrációjának monitorozása céljából, kérjük, utalja a beteget a lítiumot rendelő orvoshoz.

In vitro vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gátolja, nem inaktiválja, illetve nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Az empagliflozin nem gátolja az UGT1A1, az UGT1A3, az UGT1A8, az UGT1A9, illetve az UGT2B7 enzimeket. Ezért a CYP450 és az UGT fő izoformáit érintő gyógyszerinterakciók előfordulása empagliflozin és ezen enzimek szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásakor nem valószínű. Az empagliflozin terápiás dózisban nem gátolja a P-gp-t. In vitro vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy az empagliflozin kölcsönhatásba lép a P-gp szubsztrát hatóanyagokkal. A P-gp szubsztrát digoxin és empagliflozin egyidejű alkalmazása során a digoxin AUC-értéke 6%-kal, Cmax értéke pedig 14%-kal nőtt. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az empagliflozin klinikailag jelentős plazmakoncentrációban in vitro nem gátolja a humán felvételi transzportereket, például az OAT3, az OATP1B1 és az OATP1B3 fehérjéket, ennek alapján e felvételi transzporterek szubsztrátjaival való gyógyszerinterakció nem valószínű. Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gyakorol klinikailag releváns hatást a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a szimvasztatin, a warfarin, a ramipiril, a digoxin, a diuretikumok és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára. Metformin Együttadása nem javasolt Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Organikus kation transzporterek (OCT) A metformin az OCT1- és OCT2-transzporternek egyaránt szubsztrátja. A metformin együttadása

OCT1-inhibitorokkal (például verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát.
OCT1-induktorokkal (például rifampicin) fokozhatja a metformin gastrointestinalis

felszívódását és hatásosságát,

OCT2-inhibitorokkal (például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib,

iszavukonazol) csökkentheti a metformin renalis eliminációját, ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet,

az OCT1-et és OCT2-t egyaránt gátló gyógyszerekkel (például krizotinib, olaparib)

módosíthatja metformin hatásosságát és renalis eliminációját. Ezért óvatosság javasolt, amennyiben ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a metformin plazmakoncentrációja megnövekedhet. Szükség esetén megfontolható a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT-inhibitorok/-induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

A glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett), a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Inzulin és inzulin-szekretagóg szerek Az inzulin és inzulin-szekretagóg szerek, például a szulfanilureák fokozhatják a hypoglykaemia kockázatát. Ezért, ha metforminnal kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb inzulin vagy inzulin-szekretagóg dózisok alkalmazására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A gyógyszer, illetve az empagliflozin terhes nőknél való alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek azt igazolták, hogy az empagliflozin nagyon kis mennyiségben átjut a placentán a gesztáció késői szakaszában, a korai embrionális fejlődés tekintetében azonban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat. Állatkísérletek azonban a posztnatális fejlődésre gyakorolt káros hatásokat igazoltak. A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű információ alapján a metformin használata terhes nőknél nem jár a kongenitális malformációk kockázatának növekedésével. Az empagliflozin és metformin kombinációjával vagy önmagában alkalmazott metforminnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást csak a metformin nagyobb dózisai esetén igazoltak (lásd 5.3 pont). Ha a beteg terhességet tervez, illetve a terhesség során javasolt, hogy a diabetest ne ezzel a gyógyszerrel kezeljék, hanem inzulinnal tartsák a vércukorszintet a normál szinthez a lehető legközelebb, mert így csökkenthető a kóros vércukorszintek okozta magzati károsodás kockázata. Szoptatás A metformin kiválasztódik a humán anyatejbe. Hatás ezidáig nem volt kimutatható a kezelt anya anyatejjel táplált újszülött gyermekénél, illetve csecsemőjénél. Nem ismert, hogy az empagliflozin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből nyert adatok az empagliflozin és a metformin anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott a szoptatás alatt. Termékenység A humán termékenységre kifejtett hatásokat illetően nem végeztek vizsgálatokat a gyógyszer, illetve az empagliflozin esetében. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében az empagliflozinra, illetve a metforminra vonatkozóan (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Synjardy kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tegyenek óvintézkedéseket a gépjárművezetés és a gépek kezelése során jelentkező hypoglykaemia elkerülése érdekében, különösen akkor, ha a Synjardy-t szulfanilureával és/vagy inzulinnal együtt alkalmazzák.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során mellékhatásként a leggyakrabban hypoglykaemiáról számoltak be inzulinnal és/vagy szulfanilureával való kombináció mellett, illetve gastrointestinalis tünetekről (hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágytalanság). A metformin mellett alkalmazott empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során nem mutattak ki az egyes komponensekre jellemző mellékhatásokon kívül további mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból

származó mellékhatások (MedDRA szerinti) táblázatos felsorolása

Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka

kategória gyakori

Fertőző	Vaginalis	A gát
betegségek és	moniliasis,	nekrotizáló
parazita-	vulvovaginitis,	fasciitise
fertőzések	balanitis és	(Fournier-

a egyéb genitalis gangraena) 1, 2 fertőzések Húgyúti fertőzés (beleértve a pyelonephritist vagy az 1,2 urosepsist is) 2 3 Anyagcsere- és Hypoglykae Szomjúság Diabeteses Laktátacidózis a táplálkozási mia B12-vitamin ketoacidosis betegségek és (szulfanilure szintjének tünetek ával, vagy csökkenése/B12 3, inzulinnal -vitamin-hiány a történő egyidejű alkalmazásk 1 or) 3 Idegrendszeri Ízérzészavar betegségek és tünetek Érbetegségek és Volumen- 1, 2, d tünetek depléció Emésztőrendsze Gastro- Székrekedés ri betegségek és intestinalis 3, 4 tünetek tünetek Máj- és A májfunkciós 3 epebetegségek, tesztek eltérései 3 illetve tünetek Hepatitis 3 A bőr és a bőr Pruritus Urticaria Erythema 2,3 alatti szövet (generalizált) Angio-oedema betegségei és Kiütés tünetei 2 Vese- és húgyúti Fokozott Dysuria Tubulo- 1, 2 betegségek és vizeletürítés interstitialis tünetek nephritis Laboratóriumi A lipidek A vér és egyéb emelkedett emelkedett 2, b vizsgálatok szérumszintje kreatininszintje/ eredményei csökkent glomerulusfiltrá 1 ciós ráta A hematokritszint 2, c emelkedése 1 A további információkat lásd az alábbi alpontokban 2 Az empagliflozin monoterápia azonosított mellékhatásai 3 A metformin monoterápia azonosított mellékhatásai 4 Gastrointestinalis tünetek, például hányinger, hányás, diarrhoea, hasfájás és étvágytalanság jelentkeznek leggyakrabban a kezelés kezdetekor, és a legtöbb esetben spontán megoldódnak. a Lásd 4.4 pont b Az összkoleszterinszint átlagos százalékos emelkedése a kiindulási értékhez képest az empagliflozin 10 mg, 25 mg és placebo esetén sorrendben 5,0%; 5,2%, valamint 3,7% volt; a HDL-koleszterin emelkedése sorrendben 4,6%, 2,7% és -0,5% volt, az LDL- koleszterin emelkedése pedig 9,1%, 8,7%, valamint 7,8% volt. A trigliceridek szintje 5,4%; 10,8%, illetve 12,1%-kal emelkedett.

c A hematokritérték kiinduláshoz képest mutatott átlagos változása 3,6%, illetve 4,0% volt 10 mg, illetve 25 mg empagliflozin dózis mellett a placebóval (0%) összehasonlítva. Az EMPA-REG Outcome vizsgálatban a hematokritértékek a kezelés befejezése utáni 30 napos követési periódust követően visszatértek a kiindulási szint közelébe. d A szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett empagliflozin-vizsgálatok összesített adatai alapján (ahol a betegek fele 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett) nagyobb volt a volumendepléció gyakorisága („nagyon gyakori”: 11,4% az empagliflozin és 9,7% a placebo esetén), Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága az egyes vizsgálatokban a háttérkezeléstől függött, és hasonló volt a metformin mellett alkalmazott empagliflozin, illetve placebocsoportokban, linagliptinnel és metforminnal kombinálva a standard kezelés kiegészítéseként, valamint empagliflozin és metformin kombinációt kapó, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél az önálló összetevőkként adott empagliflozinhoz és metforminhoz képest. Nagyobb gyakoriságot észleltek, amikor az empagliflozint metformin és egy szulfonilurea mellé adták (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), valamint amikor inzulin és metformin mellé adták (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2%, placebo 34,7%). Súlyos hypoglykaemia (beavatkozást igénylő események) A súlyos hypoglykaemia eseményeinek teljes gyakorisága alacsony (< 1%) és hasonló volt a metformin mellé empagliflozint, illetve placebót alkalmazó csoportokban, valamint empagliflozin és metformin kombinációt kapó, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél az önálló összetevőkként és a standard kezelés kiegészítéseként adott empagliflozinhoz és metforminhoz képest. A súlyos hypoglykaemiás események a metformin és inzulin mellett alkalmazott 10 mg és 25 mg empagliflozin, valamint placebocsoportokban a betegek 0,5; 0, illetve 0,5%-ánál fordultak elő. A metformin- és egy szulfonilurea-kezelésben, illetve linagliptinnel és metforminnal együtt adott kombinációs kezelésben részesülő betegek körében nem fordult elő súlyos hypoglykaemiás esemény. Húgyúti fertőzés A nemkívánatos eseményként jelentett húgyúti fertőzések összesített gyakorisága nagyobb volt a metforminnal és a 10 mg empagliflozinnal kezelt csoportban (8,8%), mint 25 mg empagliflozin (6,6%), illetve a placebocsoportban (7,8%). A placebocsoporthoz hasonlóan az empagliflozincsoportban is gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő húgyúti fertőzések szerepeltek. A húgyúti fertőzések intenzitása (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hasonló volt a placebóval kezelt betegek esetében. A húgyúti fertőzéses esetek gyakrabban fordultak elő nők körében a 10 mg empagliflozin-kezelés esetén a placebóhoz képest, azonban 25 mg empagliflozin-kezelés esetén ez a különbség nem mutatkozott. A húgyúti fertőzések gyakorisága férfiak körében alacsony és egyenletes megoszlású volt a kezelési csoportok között. Vaginalis moniliasis, vulvovaginitis, balanitis és egyéb genitalis fertőzések Vaginalis moniliasisról, vulvovaginitisről, balanitisről és egyéb genitális fertőzésekről gyakrabban számoltak be a metformin mellett empagliflozinnal kezelt betegek esetében (10 mg empagliflozin: 4,0%, 25 mg empagliflozin: 3,9%) mint a placebocsoportban (1,3%), és nők körében gyakoribbak voltak az empagliflozin csoportban, mint a placebocsoportban. A gyakoriságban mutatkozó különbség férfiak esetében kevésbé volt kifejezett. A genitális fertőzések enyhe–közepes súlyosságúak voltak, súlyos fertőzés nem fordult elő. Phimosis/szerzett phimosis eseteit jelentették a genitalis fertőzésekkel egyidejűleg, és egyes esetekben körülmetélésre volt szükség.

Fokozott vizeletürítés A hatásmechanizmus alapján várható fokozott vizeletürítést (például az alábbi, előre meghatározott kifejezések alatt jelentett eseményeket: pollakiuria, polyuria és nocturia) nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a metformin-kezelés mellett 10 mg empagliflozinnal (3,0%), 25 mg empagliflozinnal (2,9%) kezelt betegeknél, mint metformin és placebo alkalmazása mellett (1,4%). A fokozott vizeletürítés többnyire enyhe vagy közepes intenzitású volt. A nocturia jelentési gyakorisága hasonló volt a placebo és az empagliflozin mellett (< 1%). Volumendepléció A volumendepléció összesített gyakorisága (amely tartalmazza az alábbi, előre meghatározott kifejezések alatt jelentett eseményeket: csökkent vérnyomás [ambulánsan mérve], csökkent szisztolés vérnyomás, dehydratio, hypotensio, hypovolaemia, orthostaticus hypotensio és syncope) alacsony volt a metformin mellett empagliflozinnal (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,3%) és a placebóval (0,1%) kezelt betegeknél. Az empagliflozinnak a vizelettel történő glükózkiválasztásra gyakorolt hatását ozmotikus diuresis kíséri, ami 75 éves és idősebb betegeknél befolyásolhatja a hidráltsági állapotot. 75 éves és idősebb betegek körében volumendeplécióról egyetlen esetben számoltak be egy olyan beteg esetében, aki metformin-kezelés mellé kapott 25 mg empagliflozint. A vér emelkedett kreatininszintje/csökkent glomerulusfiltrációs ráta Azoknak a betegeknek az összesített gyakorisága, akiknél emelkedett volt a kreatininszint a vérben, és csökkent volt a glomerulusfiltrációs ráta, hasonló volt a metformin mellé kiegészítésként adott empagliflozin és a placebo alkalmazása mellett (a vér emelkedett kreatininszintje: 10 mg empagliflozin 0,5%, 25 mg empagliflozin 0,1%, placebo: 0,4%; csökkent glomerulusfiltárciós ráta: 10 mg empagliflozin 0,1%, 25 mg empagliflozin 0%, placebo: 0,2%. A metformin-terápia mellett, kiegészítő kezelésként alkalmazott empagliflozinnal kezelt betegeknél a kreatininszintben tapasztalt kezdeti emelkedés és a glomerulusfiltrációs rátában tapasztalt kezdeti csökkenés általában átmenetinek bizonyult a folyamatos kezelés mellett, illetve a kezelés leállítását követően reverzibilis volt. Ezzel összhangban az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat empagliflozinnal kezelt betegeinél 2 kezdetben az eGFR-érték csökkenését (átlag: 3 ml/perc/1,73 m ) tapasztalták. Ezt követően az eGFR-érték fennmaradt a kezelés folytatásakor. Az átlagos eGFR a kezelés leállítása után visszatért a kiindulási értékre, ami arra utal, hogy a vesefunció ezen változásaiban akut haemodinamikai változások játszhatnak szerepet. Gyermekek és serdülők A DINAMO vizsgálatban 157, a 10. életévét betöltött 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermeket kezeltek, amely során 52 beteg kapott empagliflozint, 52 beteg linagliptint, 53 beteg pedig placebót (lásd 5.1 pont). A placebokontrollos időszak során a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a hypoglykaemia volt (a 10 mg-os és a 25 mg-os empagliflozin esetében összesítve: 23,1%, a placebo esetében: 9,4%). Ezen események egyike sem volt súlyos, és ellátásuk nem igényelt segítséget. Összességében a biztonságossági profil a gyermekek körében hasonló volt a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Empagliflozin Kontrollos klinikai vizsgálatokban az empagliflozin 800 mg-ig terjedő (a maximális napi dózis 32-szeresének megfelelő) egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél történt alkalmazása, valamint az empagliflozin 100 mg-ig terjedő (a maximális napi dózis 4-szeresének megfelelő) napi többszöri dózisainak 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél történt alkalmazása során toxicitás nem volt kimutatható. Az empagliflozin fokozza a glükóz kiválasztódását a vizeletbe, ami a vizeletmennyiség fokozódásához vezet. A vizeletmennyiség megfigyelt növekedése nem volt dózisfüggő, és klinikailag nem volt jelentős. 800 mg-t meghaladó dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok. Metformin Hypoglykaemia még a metformin 85 g-os dózisainak alkalmazása során sem volt megfigyelhető, míg a laktátacidózis ilyen körülmények között már kialakult. A metformin jelentős túladagolása, illetve egyidejűleg fennálló kockázati tényezők laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Kezelés Túladagolás esetén gondoskodni kell a beteg klinikai állapotának megfelelő kezelés megkezdéséről. A laktát és a metformin eltávolításának leghatásosabb módja a haemodialysis. Az empagliflozin haemodialysissel történő eltávolíthatóságát nem vizsgálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére használt gyógyszerek, orális vércukorszint csökkentő készítmények kombinációi, ATC-kód: A10BD20 Hatásmechanizmus A Synjardy két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer kombinációja. Az egyik az empagliflozin, amely a nátrium-glükóz-kontranszporter 2 (SGLT2) inhibitora, a másik a biguanid osztályba tartozó metformin-hidroklorid. Empagliflozin Az empagliflozin az SGLT2 reverzibilis, nagyon hatékony (IC50 1,3 nmol) és szelektív kompetitív inhibitora. Az empagliflozin nem gátolja a perifériás szövetekbe irányuló glükóztranszport szempontjából fontos egyéb glükóztranszportereket, és 5000-szer szelektívebb az SGLT2-vel szemben, mint a bélben történő glükózfelszívódásért felelős legfontosabb transzporterrel, az SGLT1-gyel szemben. Az SGLT2 nagymértékben expresszálódik a vesében, míg más szövetekben nagyon gyengén vagy egyáltalán nem expresszálódik. Főként ez a transzporter felelős a glükóz glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő reabszorpciójáért. 2-es típusú diabetesben és hyperglykaemiában szenvedő betegek esetében nagyobb mennyiségű glükóz filtrálódik és reabszorbeálódik. Az empagliflozin a renalis glükózreabszorpció csökkentésével javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. A vesék által ezzel a glycuresis-mechanizmussal kiválasztott glükóz mennyisége a vércukorszinttől és a GFR-től függ. A 2-es típusú diabetesben és

hyperglykaemiában szenvedő betegek esetén az SGLT2 gátlása a glükózfelesleg vizelettel történő kiválasztását eredményezi. Emellett az empagliflozin fokozza a nátrium kiválasztását, ami ozmotikus diuresist és intravascularis volumencsökkenést eredményez. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a vizelettel történő glükózkiválasztás azonnal megnő az empagliflozin első adagja után, és a 24 órás adagolási intervallum során folyamatos marad. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a 4 hetes kezelési időszak végéig fennmaradt, és mértéke átlagosan körülbelül 78 g/nap volt 25 mg empagliflozin esetén. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a plazma glükózszintjének azonnali csökkenését eredményezte a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. Az empagliflozin az éhomi és a postprandialis plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Az empagliflozin hatásmechanizmusa független a béta-sejt-funkciótól és az inzulinúttól, ami hozzájárul a hypoglykaemia kockázatának csökkentéséhez. A béta-sejt funkció helyettesítő markereinek, például a Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) markernek a javulását észlelték. Ezenkívül a vizelettel történő glükózkiválasztás beindítja a kalóriaégetést, ami a testzsír és a testtömeg csökkenésével jár. Az empagliflozin alkalmazása mellett megfigyelt glycosuriát enyhe diuresis kíséri, ami hozzájárulhat a vérnyomás tartós, mérsékelt csökkenéséhez. Az empagliflozin szedése során megfigyelt glycosuria, natriuresis és ozmotikus diuresis hozzájárulhatnak a cardiovascularis kimenetel javulásához. Metformin A metformin egy antihiperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, amely mind a bazális, mind a posztprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem stimulálja az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin hatása 3 hatásmechanizmuson keresztül fejti ki hatását:

csökkenti a máj glükóztermelését a glükoneogenezis és a glükogenolízis gátlásával,
az izmokban az inzulinérzékenység fokozásával elősegíti a perifériás glükózfelvételt és

felhasználást,

valamint csökkenti a glükóz bélből történő felszívódását.

A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz enzimen keresztül. A metformin az ezidáig ismert összes típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) transzportkapacitását fokozza. Embernél a glükózanyagcserére gyakorolt hatásától függetlenül a metformin a lipidmetabolizmust is kedvezően befolyásolja. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL koleszterin- és trigliceridszinteket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Mind a glykaemiás kontroll javítása, mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése lényeges része a 2-es típusú diabetes kezelésének. A glykaemiás hatásosságot és a cardiovascularis kimenetelt 9, kettős vak, placebo- vagy aktívkontrollos, legalább 24 hetes klinikai vizsgálat keretében összesen 10 366, 2-es típusú diabetesben szenvedő, olyan betegeknél értékelték, akik közül 2950-en kaptak metformin-kezelés mellé 10 mg empagliflozint, és 3701-en 25 mg empagliflozint. Közülük 266 vagy 264 beteg kapott 10, illetve 25 mg empagliflozint a metformin plusz inzulin-kezelés mellé. Az empagliflozinnal végzett kezelés, metformin kombinációban, egyéb antidiabetikus készítménnyel (pioglitazonnal, szulfanilureával, DPP-4 inhibitorral és inzulinnal) vagy anélkül a HbA1c-szint, az éhomi plazmaglükózszint, a testtömeg, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás klinikailag jelentős javulásához vezetett. 25 mg empagliflozin alkalmazásával a betegek nagyobb hányada érte el a 7% alatti HbA1c célértéket, és kevesebb beteg szorult glykaemiás sürgősségi kezelésre a 10 mg

empagliflozin és a placebo mellett megfigyeltekhez képest. 75 éves és idősebb betegek körében az empagliflozin-kezelés alatt a HbA1c-szint számszerűleg kisebb mértékű csökkenését figyelték meg. Minél magasabb volt a kiindulási HbA1c, annál nagyobb mértékben csökkent a HbA1c. Emellett az empagliflozin a standard kezelés kiegészítéseként alkalmazva csökkentette a cardiovascularis mortalitást a 2-es típusú diabetesben és cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél. Metformin, szulfonilurea és pioglitazon mellé kiegészítésként adott empagliflozin A metformin mellé, a metformin-szulfonilurea kombináció mellé vagy a metforminnal együtt adott pioglitazon mellé kiegészítő kezelésként adott empagliflozin a HbA1c-szint és a testtömeg statisztikailag jelentős (p< 0,0001) csökkenését okozta a placebóhoz képest (3. táblázat). Ezen kívül a placebóhoz képest klinikai szempontból jelentősen csökkentette az éhomi plazmaglükózszintet, valamint a szisztolés és a diasztolés vérnyomást is. E vizsgálatok kettős vak, placebokontrollos meghosszabbításában a HbA1c értékben, a testtömegben és a vérnyomásban bekövetkezett csökkenés a 76. hétig fennmaradt.

táblázat: A 24 hetes placebokontrollos vizsgálatok hatásossági eredményei

a

Kiegészítésként metformin-kezelés mellé

Empagliflozin

Placebo

10 mg 25 mg

N 207 217 213

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 7,90 7,94 7,86 Változás a kiindulási 1 –0,13 –0,70 –0,77 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,57* (–0,72; –0,42) –0,64* (–0,79; –0,48) képest (97,5%-os CI) N 184 199 191

A 7% alatti HbA1c-értéket

elérő betegek aránya (%) a -

os vagy magasabb kiindulási 12,5 37,7 38,7

HbA1c-értékű betegek

között

N 207 217 213

Testtömeg (kg)

Kiindulási érték (átlag) 79,73 81,59 82,21 Változás a kiindulási 1 –0,45 –2,08 –2,46 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –1,63* (–2,17; –1,08) –2,01* (–2,56, –1,46) képest (97,5%-os CI) N 207 217 213 2

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

Kiindulási érték (átlag) 128,6 129,6 130,0 Változás a kiindulási 1 –0,4 –4,5 –5,2 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –4,1* (–6,2; –2,1) –4,8* (–6,9; –2,7) képest (95%-os CI) a

Kiegészítésként metforminból és egy szulfonilureából álló terápia mellé

Empagliflozin

Placebo

10 mg 25 mg

N 225 225 216

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 8,15 8,07 8,10 Változás a kiindulási 1 –0,17 –0,82 –0,77 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,64* (–0,79; –0,49) –0,59* (–0,74; –0,44) képest (97,5%-os CI) N 216 209 202

A 7% alatti HbA1c-értéket

elérő betegek aránya (%) a

7%-os vagy magasabb 9,3 26,3 32,2

kiindulási HbA1c-értékű

betegek között

N 225 225 216

Testtömeg (kg)

Kiindulási érték (átlag) 76,23 77,08 77,50 Változás a kiindulási 1 –0,39 –2,16 –2,39 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –1,76* (–2,25; –1,28) –1,99* (–2,48; –1,50) képest (97,5%-os CI) N 225 225 216

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

Kiindulási érték (átlag) 128,8 128,7 129,3 Változás a kiindulási 1 –1,4 –4,1 –3,5 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –2,7 (–4,6; –0,8) –2,1 (–4,0; –0,2) képest (95%-os CI) b

Kiegészítésként pioglitazon + metformin-kezelés mellé

Empagliflozin

Placebo

10 mg 25 mg

N 124 125 127

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 8,15 8,07 8,10 Változás a kiindulási 1 –0,11 –0,55 –0,70 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,45* (–0,69; –0,21) –0,60* (–0,83; –0,36) képest (97,5%-os CI) N 118 116 123

A 7% alatti HbA1c-értéket

elérő betegek aránya (%) a

7%-os vagy magasabb 8,5 22,4 28,5

kiindulási HbA1c-értékű

betegek között

N 124 125 127

Testtömeg (kg)

Kiindulási érték (átlag) 79,45 79,44 80,98 Változás a kiindulási 1 0,40 -1,74 -1,59 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –2,14* (–2,93; –1,35) –2,00* (–2,78; –1,21) képest (97,5%-os CI) N 124 125 127 2, 3

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

Kiindulási érték (átlag) 125,5 126,3 126,3 Változás a kiindulási 1 0,8 –3,5 –3,3 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –4,2** (–6,94; –1,53) –4,1** (–6,76; –1,37) képest (95%-os CI) a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával b Az egyeidejű metformin-kezelésben részesülő betegek csoportjának alcsoporti elemzése (teljes elemzési halmaz, utolsó mért érték felhasználása) 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 A szekvenciális megerősítő próbák során a statisztikai szignifikanciát nem vizsgálták 3 Utolsó észlelt adatok (LOCF - last observation carried forward) az antihipertenzív sürgősségi kezelés miatti kizárás után *p-érték< 0,0001 **p-érték< 0,01

Empagliflozin metforminnal kombinációban, e hatóanyagokkal korábban nem kezelt betegeknél Végeztek egy faktoriális elrendezésű, 24 hetes időtartamú vizsgálatot a empalgliflozin hatásosságának és biztonságosságának értékeléséree hatóanyagokkal korábban nem kezelt betegeknél. A metforminnal kombinációban adott empagliflozin-kezelés (5 mg és 500 mg; 5 mg és 1000 mg; 12,5 mg és 500 mg, valamint 12,5 mg és 1000 mg naponta kétszer adva) a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns mértékű javulását eredményezte (4. táblázat), valamint az éhomi vércukorszint (a külön összetevőkként történő alkalmazáshoz képest) és a testtömeg (metforminhoz képest) nagyobb mértékű csökkenését idézte elő.

táblázat: A metformin és empagliflozin kombinációját az önállóan adott készítményekkel

a összehasonlító vizsgálat hatásossági eredményei 24 hét elteltével b b c Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Metformin + Met + Met Met + Met + Met Met 1000 mg 2000 mg c c c c 1000 mg 2000 mg nélkül 1000 mg 2000 mg nélkül N 161 167 169 165 169 163 167 162

HbA1c (%)

Kiindulási 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 érték (átlag) Változás a –1,98 –2,07 –1,35 –1,93 –2,08 –1,36 –1,18 –1,75 kiindulási értékhez 1 képest Empagliflozinnal –0,63* –0,72* –0,57* –0,72* történő (–-0,86; (–0,96; (–0,81; (–0,95; összehason- –0,40) –0,49) –0,34) –0,48) lítás (95%- 1 osCI) Metforminnal történő –0,79* –0,33* –0,75* –0,33* összehason- (–1,03; (–0,56; (–0,98; (–0,56; lítás (95%-os –0,56) –0,09) –0,51) –0,10) 1 CI) Met = metformin; empa = empagliflozin 1 a kiindulási értékre korrigált átlag a Az elemzéseket a teljes elemzési csoporton (full analysis set, FAS) végezték, a megfigyelt esetek (observed cases, OC) módszerét alkalmazva b Metforminnal együtt történő alkalmazás esetén két, egyenlő részre elosztott napi dózisban adva c Két, egyenlő részre elosztott napi dózisban adva *p≤0,0062 a HbA1c tekintetében Empagliflozin a metforminnal és linagliptinnel nem megfelelően beállított betegeknél Metformin és 5 mg linagliptin mellett nem megfelelően beállított betegeknél a 10 mg vagy 25 mg empagliflozinnal végzett kezelés a HbA1c-érték és a testtömeg egyaránt statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001) csökkenését idézte elő a placebóhoz képest (5. táblázat). Ezen kívül az éhomi plazma glükózszint, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás klinikailag számottevő csökkenését eredményezte a placebóhoz képest.

táblázat: Metforminnal és 5 mg linagliptinnel nem megfelelően beállított betegek bevonásával

végzett, 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat hatásossági eredményei

Metformin és 5 mg linagliptin mellé kiegészítésként adva

5 6

Placebo Empagliflozin

10 mg 25 mg

N 106 109 110 3

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 7,96 7,97 7,97 Változás a kiindulási 1 0,14 –0,65 –0,56 értékhez képest Különbség a placebóhoz –0,79* (-1,02; -–,55) –0,70* (–0,93; –0,46) képest (95%-os CI) N 100 100 107

A 7% alatti HbA1c-értéket

elérő betegek aránya (%) a

7%-os vagy magasabb 17,0 37,0 32,7

kiindulási HbA1c-értékű

betegek között

N 106 109 110 3

Testtömeg (kg)

Kiindulási érték (átlag) 82,3 88,4 84,4 Változás a kiindulási 1 –0,3 –3,1 –2,5 értékhez képest Különbség a placebóhoz –2,8* (–3,5; –2,1) –2,2* (–2,9; –1,5) képest (95%-os CI) N 106 109 110 4

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

Kiindulási érték (átlag) 130,1 130,4 131,0 Változás a kiindulási 1 –1,7 –3,0 –4,3 értékhez képest Különbség a placebóhoz –1,3 (–4,2; 1,7) –2,6 (–5,5; 0,4) képest (95%-os CI) 1 A kiindulási értékre korrigált átlag 2 A statisztikai szignifikancia értékelésére nem került sor; a másodlagos végpontok esetén nem része a szekvenciális elemzési eljárásnak 3 A teljes elemzési csoporton (megfigyelt esetek) végzett MMRM modellben szerepelt a kiindulási HbA1c-érték, a kiindulási eGFR (MDRD), a földrajzi régió, a vizit, a kezelés és a kezelés-vizit kölcsönhatás. A tömeg esetében a kiindulási érték lett bevonva. 4 Az MMRM modellben lineáris kovariánsként a kiindulási szisztolés vérnyomás és a kiindulási HbA1c-érték, fix hatásként pedig az eGFR, a földrajzi régió, a kezelés, a vizit és a kezelés-vizit kölcsönhatás szerepelt. 5 A placebocsoportba randomizált betegek placebót kaptak 5 mg linagliptinnel együtt, metformin háttérkezelés mellett 6 Az empagliflozin 10 mg vagy 25 mg csoportokba randomizált betegek 10 mg vagy 25 mg empagliflozint és 5 mg linagliptint kaptak metformin háttérkezelés mellett

p-érték <0,0001

A betegek előre meghatározott, 8,5%-os vagy e feletti kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező alcsoportjában 24 hét elteltével -1,3% volt a HbA1c kiindulási értékéhez képest bekövetkezett változás a 10 mg, illetve 25 mg empagliflozin mellett (p < 0,0001) a placebóhoz képest. A metformin mellé kiegészítésként adott empagliflozinra vonatkozó 24 hónapos adatok glimepiriddel összehasonlítva A 25 mg empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát glimepiridével (legfeljebb napi 4 mg) összehasonlító vizsgálat során, amelybe olyan betegeket vontak be, akiknél az önmagában alkalmazott

metformin mellett nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll, a naponta alkalmazott empagliflozinkezelés a glimepiridhez képest nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c-szintet (6. táblázat), valamint az éhomi plazma glükózszint klinikailag jelentős csökkenését eredményezte. A naponta adagolt empagliflozin statisztikaliag jelentős mértékben csökkentette a testtömeget, a szisztolés és diasztolés vérnyomást, valamint statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt a hypoglykaemiás eseményeket tapasztaló betegek aránya a glimepirid csoportban tapasztalhatóhoz képest (2,5% az empagliflozin, 24,2% a glimepirid esetén, p< 0,0001).

táblázat: A metformin mellé adott empagliflozin és glimepirid hatásosságát összehasonlító

a aktív-kontrollos vizsgálat eredményei a 104. héten

b

25 mg empagliflozin Glimepirid

N 765 780

HbA1c (%)

Kiindulási érték (átlag) 7,92 7,92 1 Változás a kiindulási értékhez képest –0,66 –0,55 1 Különbség a glimepiridhez képest (97,5%- –0,11* (–0,20; –0,01) os CI) N 690 715

A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek

aránya (%) a 7%-os vagy magasabb 33,6 30,9

kiindulási HbA1c-értékű betegek között

N 765 780

Testtömeg (kg)

Kiindulási érték (átlag) 82,52 83,03 1 Változás a kiindulási értékhez képest –3,12 1,34 1 Különbség a glimepiridhez képest (97,5%- –4,46** (–4,87; –4,05) os CI) N 765 780 3

Szisztolés vérnyomás (Hgmm)

Kiindulási érték (átlag) 133,4 133,5 1 Változás a kiindulási értékhez képest –3,1 2,5 1 Különbség a glimepiridhez képest (97,5%- –5,6** (–7,0; –4,2) os CI) a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával b Legfeljebb 4 mg glimepirid 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 A szekvenciális megerősítő próbák során a statisztikai szignifikanciát nem vizsgálták 3 Utolsó észlelt adatok (LOCF - last observation carried forward) az antihipertenzív sürgősségi kezelés miatti kizárás után *a non-inferioritásra vonatkozó p-érték< 0,0001 és a szuperioritásra vonatkozó p-érték = 0,0153. **p-érték< 0,0001 Kiegészítésként inzulin-terápia mellé Empagliflozin a napi többszöri inzulin kiegészítéseként A metforminnal együtt alkalmazott napi többszöri inzulinkezelés kiegészítéseként adott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes időtartamú vizsgálat keretében értékelték. Az első 18 hét és az utolsó 12 hét során az inzulin adagját állandó értéken tartották, de a 19. és a 40. hét között úgy állították be, hogy a preprandialis glükózszint 100 mg/dl (5,5 mmol/l) alatt, a postprandialis glükózszint pedig 140 mg/dl (7,8 mmol/l) alatt legyen. A 18. hétre az empagliflozin a HbA1c-érték placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (7. táblázat). Az 52. hétre az empagliflozin-kezelés a HbA1c-érték és az inzulinigény statisztikailag szignifikáns csökkenését okozta a placebóhoz képest, valamint csökkentette a testtömeget.

táblázat: A metforminnal együtt alkalmazott napi többszöri inzulinadagok kiegészítéseként

adott empagliflozin placebokontrollos vizsgálatának hatásossági eredményei a 18. és az 52. hét között

Empagliflozin

Placebo

10 mg 25 mg

N 135 128 137 a

HbA1c (%) a 18. héten

Kiindulási érték (átlag) 8,29 8,42 8,29 Változás a kiindulási –0,99 1 –0,58 –1,03 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,41* (–0,61; –0,21) –0,45* (–0,65; –0,25) képest (97,5%-os CI) N 86 84 87 b

HbA1c (%) az 52. héten

Kiindulási érték (átlag) 8,26 8,43 8,38 Változás a kiindulási –1,23 1 –0,86 –1,31 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,37** (–0,67; –0,08) –0,45* (–0,74; –0,16) képest (97,5%-os CI) N 84 84 87

A 7% alatti HbA1c-

értéket elérő betegek

aránya (%) a 7%-os vagy

27,4 41,7 48,3

magasabb kiindulási

HbA1c-értékű betegek

b, 2

között az 52. héten

N 86 83 86

Inzulin dózis (NE/nap)

b, 3

az 52. héten

Kiindulási érték (átlag) 91,01 91,77 90,22 Változás a kiindulási 0,22 1 12,84 –2,25 értékhez képest Különbség placebóhoz –15,09** (–23,79; – 1 –12,61** (–21,43; –3,80) képest (97,5%-os CI) 6,40) N 86 84 87

Testtömeg (kg)

az 52. héten

Kiindulási érték (átlag) 97,78 98,86 94,93 Változás a kiindulási –2,47 1 0,42 –1,94 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –2,89* (–4,29; –1,49) –2,37* (–3,75; –0,98) képest (97,5%-os CI) a Az egyeidejű metformin-kezelésben részesülő betegek csoportjának alcsoporti elemzése (teljes elemzési halmaz, utolsó mért érték felhasználása) b Az egyeidejű metformin-kezelésben részesülő betegek csoportjának alcsoporti elemzése (protokoll szerinti populáció, utolsó mért érték felhasználása) 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 A szekvenciális megerősítő próbák során a statisztikai szignifikanciát nem vizsgálták 3 19-40. hét: a célérték elérésére irányuló kezelés az inzulinadag beállításával az előre meghatározott glükóz célértékek elérése érdekében (preprandialis < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], postprandialis < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]) ** p-érték ≤ 0,0005 **p-érték< 0,005

Bázisinzulin kiegészítéseként alkalmazott empagliflozin A metforminnal együtt alkalmazott bázisinzulin kiegészítéseként adott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 78 hetes időtartamú vizsgálatban értékelték. Az első 18 hét során az inzulin adagját állandó értéken tartották, de úgy állították be, hogy az éhomi plazma glükózszint 110 mg/dl alatt legyen a következő 60 hétben. A 18. hétre az empagliflozin a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte. Az empagliflozinnal kezelt, és a ≥ 7,0% kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező betegek nagyobb aránya érte el a 7% alatti HbA1c célértéket a placebocsoporthoz viszonyítva (8. táblázat). A 78. héten az empagliflozin által okozott HbA1c-szint-csökkenés és inzulinspóroló hatás fennmaradt. Emellett az empagliflozin csökkentette az éhomi plazma glükózszintet, a testtömeget és a vérnyomást.

táblázat: A metforminnal együtt alkalmazott napi többszöri bázisinzulin dózisok

kiegészítéseként adott empagliflozin placebokontrollos vizsgálatának hatásossági a eredményei a 18. és a 78. héten

Empagliflozin Empagliflozin

Placebo

10 mg 25 mg

N 96 107 99

HbA1c (%) a 18. héten

Kiindulási érték (átlag) 8,02 8,21 8,35 Változás a kiindulási 1 –0,09 –0,62 –0,72 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,54* (–0,77; –0,30) –0,63* (–0,88; –0,39) képest (97,5%-os CI) N 89 105 94

HbA1c (%) a 78. héten

Kiindulási érték (átlag) 8,03 8,24 8,29 Változás a kiindulási 1 –0,08 –0,42 –0,71 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,34** (-0,64; –0,05) –0,63* (-0,93; –0,33) képest (97,5%-os CI) N 89 105 94

Bázisinzulin dózis (NE/nap)

a 78. héten

Kiindulási érték (átlag) 49,61 47,25 49,37 Változás a kiindulási 1 4,14 –2,07 –0,28 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –6,21** (–11,81; –0,61) –4,42 (–10,18; 1,34) képest (97,5%-os CI) a A teljes elemzési halmaz alcsoporti elemzése egyidejűleg alkalmazott metformin-kezelés mellett – A vizsgálatban végig részt vett betegek, akiknél a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért értéket használták fel 1 a kiindulási értékkel korrigált átlag *p-érték< 0,0001 ** p-érték ≤ 0,025 Metformin mellé kiegészítő kezelésként adott empagliflozin és linagliptin Egy inadekvát glykaemiás kontrollal rendelkező betegek körében végzett kettős vak vizsgálatban a 24 héten keresztül a metformin-kezelés mellett alkalmazott empagliflozin plusz linagliptin a HbA1c-szint statisztikailag szignifikáns (p< 0,0001) csökkenését okozta (a kiinduláshoz képest a változás 10 mg empagliflozin plusz 5 mg linagliptin esetén –1,08%, a 25 mg empagliflozin plusz 5 mg linagliptin esetén –1,19%, és az 5 mg linagliptin esetén –0,70%). Az 5 mg linagliptinhoz képest az empagliflozin plusz 5 mg linagliptin mindkét dózisban statisztikailag szignifikánsan csökkentette az éhomi plazma glükózszintet és a vérnyomást. Mindkét dózis esetén hasonló, statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a testtömeg kg-ban és százalékos arányban is kifejezve. Az empagliflozin plusz linagliptinnel kezelt, és a ≥ 7,0% kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező betegek

nagyobb aránya érte el a 7% alatti HbA1c célértéket az 5 mg linagliptin csoporthoz viszonyítva. A HbA1c-szint klinikailag jelentős csökkenése 52 héten keresztül fennmaradt. Metformin mellé kiegészítésként napi egyszer, illetve napi kétszer alkalmazott empagliflozin A metformin monoterápiával megfelelően egyensúlyban tartott betegek körében a naponta kétszer alkalmazott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze a naponta egyszer (napi 10 mg-os és 25 mg-os dózisban) alkalmazott empagliflozinhoz képest egy kettős vak, placebokontrollos, 16 hetes vizsgálat keretében. Az empagliflozin-kezelés minden formája a kiindulási HbA1c-szint jelentős csökkenését okozta (összesített átlag 7,8%) a placebóhoz képest a 16. hétre. A metformin mellé naponta kétszer alkalmazott empagliflozin a HbA1c-szint hasonló mértékű csökkenését okozta, mint a napi egyszeri alkalmazás esetén. A kiinduláshoz képest a 16. hétre az alábbi változás mutatkozott: –0,02% (95%-os CI: –0,16, 0,13) a naponta kétszer 5 mg empagliflozin esetén a naponta egyszer alkalmazott 10 mg empagliflozinhoz képest, és -0,11% (95%-os CI: –0,26, 0,03) a 12,5 mg naponta kétszer alkalmazott empagliflozin esetén a napi egyszeri 25 mg-os dózissal szemben. Cardiovascularis kimenetel A kettős vak, placebokontrollos EMPA-REG OUTCOME vizsgálat során standard kezelés kiegészítéseként alkalmazott 10 mg-os és 25 mg-os empagliflozin dózisok összevont adatait hasonlították össze a placebóval nyert adatokkal, 2-es típusú diabetesben és cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél. A vizsgálatban összesen 7020 beteget kezeltek (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) és követtek 3,1 évig (mediánérték). A betegek átlagéletkora 63 év volt, az átlagos HbA1c-szint 8,1%, és a betegek 71,5%-a férfi volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 74%-a részesült metformin-kezelésben, 48%-a inzulin-kezelésben és 43%-a szulfonilurea-kezelésben. A betegek körülbelül felénél (52,2%) az eGFR-érték 60– 2 2 2 90 ml/perc/1,73 m , 17,8%-ánál 45–60 ml/perc/1,73 m és 7,7%-ánál 30–45 ml/perc/1,73 m volt. A 12. héten a HbA1c kiindulási értékhez képest mutatott javulásának korrigált középértéke (SE) 0,11% (0,02) volt a placebocsoportban, 0,65% (0,02) és 0,71% (0,02) az empagliflozin 10 és 25 mg dózisos csoportokban. Az első 12 hét után a glykaemiás kontroll optimalizálódott a vizsgálati kezeléstől függetlenül. Ezért a hatás a 94. hétre csökkent, és a HbA1c javulásának korrigált középértéke (SE) 0,08% (0,02) volt a placebocsoportban, 0,50% (0,02) és 0,55% (0,02) az empagliflozin 10 és 25 mg dózisos csoportokban. Az empagliflozin a placebónál nagyobb mértékben előzte meg a cardiovascularis halálozás, a nem fatális myocardialis infarctus vagy nem fatális stroke képezte elsődleges kombinált végpontot. A kezelés hatására jelentősen csökkent a cardiovascularis halálozás, azonban a nem fatális myocardialis infarctus vagy a nem fatális stroke aránya nem változott szignifikánsan. A cardiovascularis halálozás csökkentése hasonló volt az empagliflozin 10 mg és 25 mg (1. ábra) csoportokban, és ezt az adatot a teljes túlélés javulása is alátámasztotta (9. táblázat). Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az empagliflozin hatása a CV-halálozásra, a nem fatális MI-re vagy a nem fatális stroke-ra, mint elsődleges összetett végpontra nagy mértékben független volt a glykaemiás kontrolltól vagy a veseműködéstől (eGFR), és általánosságban konzisztens volt az egyes eGFR kategóriáknál, 2 30 ml/perc/1,73 m eGFR-ig. A cardiovascularis mortalitás megelőzésében mutatott hatásosságot az empagliflozint DPP-4 inhibitorokkal együttesen alkalmazó betegeknél, illetve fekete bőrű betegek körében nem sikerült meggyőzően igazolni, mert az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban ezek a betegcsoportok alulreprezentáltak voltak.

táblázat: A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, annak összetevőire és a mortalitásra

b

Placebo Empagliflozin

N 2333 4687

Az első CV halálozás, nem fatális MI vagy

nem fatális stroke bekövetkezéséig eltelt 282 (12,1) 490 (10,5)

idő) N (%)

* Relatív hazárd vs. placebo (95,02% CI) 0,86 (0,74; 0,99) A hatásosságra vonatkozó p-érték 0,0382 CV halálozás N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,62 (0,49; 0,77) p- érték <0,0001 Nem fatális MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,87 (0,70; 1,09) p−érték 0,2189

Nem fatális stroke N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)

Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 1,24 (0,92; 1,67) p−érték 0,1638

Összhalálozás N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)

Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,68 (0,57; 0,82) p- érték <0,0001

Nem CV mortalitás N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)

Kockázati arány vs. placebo (95% -os CI) 0,84 (0,60; 1,16) CV = cardiovascularis, MI = myocardialis infarctus a Treated set (TS, kezelt betegcsoport), azok a betegek, akik legalább egy dózist kaptak a vizsgálati készítményből b Az empagliflozin 10 mg és 25 mg összevont dózisai * Mivel a vizsgálat adatain időközi elemzést végeztek, egy kétoldalú 95,02%-os konfidencia intervallumot alkalmaztak, amely p < 0,0498 szignifikancia értéknek felel meg.

ábra Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban a cardiovascularis halálozásig eltelt idő

Kórházi kezelést igénylő szívelégtelenség Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az empagliflozin csökkentette a kórházi kezelést igénylő szívelégtelenség kockázatát a placebóhoz képest (kockázati arány: empagliflozin 2.7 %; placebo 4.1 %; 0,65; 95%-os CI: 0,50; 0,85). Nephropathia Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az első nephropathiás esemény kialakulásáig eltelt idő esetében a kockázati arány 0,61 volt (95%-os CI: 0,53; 0,70) az empagliflozin (12,7%) vs. placebo (18,8%) vonatkozásában. Emellett az empagliflozin mellett magasabb arányban (kockázati arány: 1,82; 95%-os CI: 1,40; 2,37) jelentkezett hosszan tartó normo- vagy micro-albuminuria (49,7%) ,, mint a placebo mellett (28,8%).az olyan betegeknél, akiknél kiinduláskor is jelent volt a macro-albuminuria 2 órás postprandiális glükózszint A metformin vagy metformin és egy szulfonilurea mellé kiegészítésként adott empagliflozin-kezelés a 2 órás postprandiális glükózszint (ételtolerancia teszt) klinikailag jelentős csökkenését eredményezte a

hétre (metformin mellé adva: placebo +5,9 mg/dl, 10 mg empagliflozin: –46,0 mg/dl, 25 mg

empagliflozin:: –44,6 mg/dl, metformin és szulfonilurea mellé adva: placebo –2,3 mg/dl, 10 mg empagliflozin: –35,7 mg/dl, 25 mg empagliflozin:: –36,6 mg/dl). 9%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek Egy ≥ 9,0% kiindulási HbA1c-szinttel rendelkező betegek körében végzett előre meghatározott elemzés alapján a metformin mellé alkalmazott 10 vagy 25 mg-os empagliflozin-kezelés a 24 hétre a HbA1c-szint statisztikailag szignifikáns csökkenését okozta (a módosított átlagos változás a kiinduláshoz képest az 25 mg empagliflozin esetén –1,49%, az 10 mg empagliflozin esetén -1,40% placebo esetén pedig –0,44%). Testtömeg Négy placebokontrollos vizsgálat előre meghatározott, összesített elemzése alapján az empagliflozin-kezelés (a betegek 68%-a egyidejű metformin-kezelésben is részesült) a testtömeg csökkenését eredményezte a 24. hétre a placebóhoz képest (placebo esetében 0,24 kg, 10 mg empagliflozin esetén 2,04 kg és 25 mg empagliflozin esetén 2,26 kg), és ez a csökkenés az 52. héten is látható volt (placebo esetében ,16 kg, 10 mg empagliflozin esetén 1,96 kg és 25 mg empagliflozin esetén2,25 kg). Vérnyomás Az empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes időtartamú vizsgálatban értékelték különböző antidiabetikumokat és legfeljebb 2 antihipertenzív gyógyszert szedő, 2-es típusú diabetesben és magasvérnyomás-betegségben szenvedő betegek bevonásával. A napi egyszeri empagliflozin-kezelés a HbA1c-szint valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás, ambuláns vérnyomás-monitorozással meghatározott 24 órás átlagértékének statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (10. táblázat). Az empagliflozin-kezelés az ülő helyzetben mért szisztolés és diasztolés vérnyomás csökkenését eredményezte.

táblázat: Nem megfelelően beállított magasvérnyomás-betegségben és 2-es típusú diabetesben

szenvedő betegek bevonásával, empagliflozinnal végzett placebokontrollos vizsgálat a hatásossági eredményei a 12. héten

Empagliflozin

Placebo

10 mg 25 mg

N 271 276 276 1

HbA1c (%) a 12. héten

Kiindulási érték (átlag) 7,90 7,87 7,92 Változás a kiindulási 2 0,03 –0,59 –0,62 értékhez képest Különbség placebóhoz 1 –0,62* (–0,72; –0,52) –0,65* (–0,75; –0,55) 2 képest (95%-os CI) 3

24 órás szisztolés vérnyomásérték a 12. héten

Kiindulási érték (átlag) 131,72 131,34 131,18 Változás a kiindulási 4 0,48 –2,95 –3,68 értékhez képest Különbség placebóhoz 4 –3,44* (–4,78; –2,09) –4,16* (–5,50; –2,83) képest (95%-os CI) 3

24 órás diasztolés vérnyomásérték a 12. héten

Kiindulási érték (átlag) 75,16 75,13 74,64 Változás a kiindulási 5 0,32 –1,04 –1,40 értékhez képest Különbség placebóhoz –1,36** (–2,15; - 5 –1,72* (–2,51; –0,93) képest (95%-os CI) 0,56) a A teljes elemzési halmaz 1 Utolsó észlelt adatok (LOCF – last observation carried forward) az antidiabetikus sürgősségi kezelés miatti kizárás után 2 A kiindulási HbA1c- és kiindulási eGFR-értékkel, valamint a földrajzi régióval és az antihipertenzív gyógyszerek számával korrigált átlag 3 Utolsó észlelt adatok (LOCF – last observation carried forward) az antidiabetikus sürgősségi kezelés alkalmazása vagy az antihipertenzív sürgősségi kezelés megváltoztatása miatti kizárás után 4 A kiindulási szisztolés vérnyomásértékkel, HbA1c- és eGFR-értékekkel, a földrajzi régióval, valamint az antihipertenzív gyógyszerek számával korrigált átlag 5 A kiindulási diasztolés vérnyomásértékkel, HbA1c- és eGFR-értékekkel, a földrajzi régióval, valamint az antihipertenzív gyógyszerek számával korrigált átlag *p-érték< 0,0001 **p-érték< 0,001 Négy placebokontrollos vizsgálat előre meghatározott, összesített elemzése alapján az empagliflozin-kezelés (a betegek 68%-a egyidejű metformin-kezelésben is részesült) a szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését okozta a 24. hétre (a szisztolés érték változása 10 mg empagliflozin esetén 3,9 Hgmm és 25 mg empagliflozin esetén 4,3 Hgmm, placebo esetén 0,5 Hgmm, a diasztolés érték változása 10 mg empagliflozin esetén 1,8 Hgmm és 25 mg empagliflozin esetén 2,0 Hgmm, placebo esetén 0,5 Hgmm) és ez a csökkenés az 52. héten is látható volt. Metformin A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat során meghatározták 2-es típusú diabetesben az intenzív vércukorszint kontroll hosszú távú előnyeit. Olyan metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése, akiknél az önmagában alkalmazott diéta sikertelennek bizonyult, az alábbiakat mutatta:

a diabetesszel kapcsolatos szövődmények abszolút kockázatának jelentős csökkenése:

metformin 29,8 esemény/1000 beteg-év versus önmagában alkalmazott diéta 43,3 esemény/1000 beteg-év (p= 0,0023) és versus a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportok 40,1 esemény/1000 beteg-év (p= 0,0034),

minden diabetesszel kapcsolatos mortalitás abszolút kockázatának jelentős csökkenése:

metformin 7,5 esemény/1000 beteg-év, önmagában alkalmazott diéta 12,7 esemény/1000 beteg-év, p= 0,017,

az összmortalitás abszolút kockázatának jelentős csökkenése: metformin

13,5 esemény/1000 beteg-év versus önmagában alkalmazott diéta 20,6 esemény/1000 beteg-év (p= 0,011), valamint versus a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportok 18,9 esemény/1000 beteg-év (p= 0,021),

a myocardialis infarctus abszolút kockázatának jelentős csökkenése: metformin

11 esemény/1000 beteg-év, önmagában alkalmazott diéta 18 esemény/1000 beteg-év, (p= 0,01). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Synjardy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől születéstől a betöltött 10. életévig, 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Egy placebokontrollos, 26 hétig tartó vizsgálatban (DINAMO) és az azt követő, legfeljebb 52 hétre kiterjesztett biztonságossági időszakban vizsgálták a napi egyszeri (10 mg-os, szükség szerint 25 mg dózisra emelhető) empagliflozin és a napi egyszeri (5 mg-os) linagliptin hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében. A diéta és a testmozgás kiegészítéseként alkalmazott háttérterápiák közé tartozott a metformin (51%), a metformin és az inzulin kombinációja (40,1%), az inzulin (3,2%), vagy ezek egyike sem (5,7%). A HbA1c-szint változásainak korrigált átlaga a 26. héten az empagliflozint (N = 52) és a placebót (N = 53) összehasonlítva: –0,84% volt, ami klinikailag jelentős és statisztikailag szingifikáns (95%-os CI: –1,50; –0,19; p = 0,0116). Továbbá az empagliflozin-kezelést a placebóval összehasonlítva az FGP-változás korrigált átlagának klinikailag jelentős értékét eredményezte: –35,2 mg/dl (95%-os CI: – 58,6; –11,7) [–1,95 mmol/l (–3,25, –0,65)]. Ez –0,76% (95%-os CI: –1,45%; –0,08%) volt a HbA1c esetén, és –38,28 mg/dl (95%-os CI: –60,47; –16,10) az FPG esetén a metformin-alcsoportban (N = 48 empagliflozin, N = 47 placebo).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Synjardy Az egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azt mutatták ki, hogy a Synjardy (empagliflozin/metformin-hidroklorid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg és 12,5 mg/1000 mg kombinált tabletták biológiailag ekvivalensek a külön tabletták formájában adagolt empagliflozin és metformin dózisokkal. Az empagliflozin/metformin 12,5 mg/1000 mg étkezés utáni állapotban történő alkalmazása esetén az empagliflozin AUC-értéke 9%-kal alacsonyabb, Cmax értéke 28%-kal alacsonyabb volt az éhgyomorra történő bevételt követő állapotban tapasztalható értékekhez képest. A metformin AUC-értéke 12%-kal, Cmax értéke 26%-kal alacsonyabb volt az éhgyomorra történő bevételt követő állapotban tapasztalható értékekhez képest. Az étel empagliflozin és metformin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tekintették klinikailag jelentősnek. Mivel azonban a metformin bevétele étkezés közben javasolt, ezért a Synjardy bevétele szintén étkezéskor ajánlott. Az alábbiakban a Synjardy egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságai szerepelnek. Empagliflozin Felszívódás Az empagliflozin farmakokinetikáját alaposan feltérképezték egészséges önkéntesekkel és 2-es típusú diabetesben szenvedőkkel is. Orális alkalmazás után az empagliflozin gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációja a plazmában a bevétel után 1,5 órás medián tmax-idő elteltével mérhető. Ezt követően a plazmakoncentráció bifázisos módon csökken, gyors eloszlási fázisban és viszonnylag

lassú terminális fázisban. Az empagliflozin napi egyszeri alkalmazása mellett dinamikus egyensúlyi állapotban a plazma átlagos AUC-értéke naponta egyszer adott 10 mg empagliflozin esetén 1870 nmol×óra/l volt, Cmax-értéke pedig 259 nmol/l, naponta egyszer adott 25 mg empagliflozin esetén az AUC-érték 4740 nmol×óra/l volt, a Cmax-érték pedig 687 nmol/l. Az empagliflozin szisztémás expozíciója dózisarányosan növekedett. Az empagliflozin egyetlen dózist követő, illetve dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai paraméterei hasonlóak, ami lineáris farmakokinetikára utal. Az empagliflozin farmakokinetikájában nem volt klinikailag jelentős különbség az egészséges önkéntesek és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek között. A naponta kétszer alkalmazott 5 mg empagliflozin és a naponta egyszer alkalmazott 10 mg empagliflozin farmakokinetikáját egészséges egyének körében hasonlították össze. Az empagliflozin teljes expozíciója (AUCss) 24 órás időtartam alatt naponta kétszer 5 mg empagliflozin alkalmazása esetén hasonló volt a naponta egyszer alkalmazott 10 mg empagliflozin esetén megfigyelt expozícióhoz. A várható kinetikának megfelelően a naponta kétszer 5 mg empagliflozin a naponta egyszer 10 mg empagliflozinhoz képest alacsonyabb Cmax értéket és magasabb mélyponti plazma empagliflozin koncentrációt (Cmin-t) eredményezett. Ha a 25 mg-os empagliflozint magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés után vették be, akkor valamivel kisebb mértékű expozíciót figyeltek meg; az AUC-érték körülbelül 16%-kal, a Cmax-érték körülbelül 37%-kal volt alacsonyabb az éhgyomorra történő gyógyszerbevétel után megfigyelthez képest. Az étel empagliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tekintették klinikailag jelentősnek, és az empagliflozin étkezéstől függetlenül bevehető. Hasonló eredményeket kaptak, amikor a Synjardy (empagliflozin/metformin) kombinált tablettát nagy zsír-, illetve kalóriatartalmú étkezés közben alkalmazták. Eloszlás A dinamikus egyensúlyi állapotú látszólagos eloszlási térfogatot a populációs farmakokinetikai 14 elemzés alapján 73,8 l-re becsülték. Egészséges önkénteseknek adott [ C]-empagliflozin oldat orális alkalmazását követően a vörösvértestekbe történő akkumuláció körülbelül 37%, a plazmafehérjékhez való kötődés pedig 86% volt. Biotranszformáció A humán plazmában nem voltak kimutathatók az empagliflozin fő metabolitjai, amelyek a gyógyszerből származó anyagok legalább 10%-át képviselték volna, és a legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit három glükuronid konjugátum volt (2-, 3- és 6-O glükuronid). In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozin metabolizmusának elsődleges útja emberben az uridin- 5’-difoszfoglükuronozil-transzferázok, az UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 és UGT1A9 általi glükuronidáció. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az empagliflozin látszólagos terminális eliminációs felezési idejét 12,4 órára becsülték, a látszólagos orális clearance 10,6 l/óra volt. Az empagliflozin oralis clearance-e esetében az inter-individuális variancia 39,1%, a reziduális variancia pedig 35,8% volt. Napi egyszeri adagolás mellett az empagliflozin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja az ötödik dózis beadásával alakult ki. A féléletidőnek megfelelően a dinamikus egyensúlyi állapotban legfeljebb 22%-os akkumulációt figyeltek meg a plazma AUC-érték alapján. Egészséges 14 önkénteseknél oralis [ C]-empagliflozin oldat beadása után a gyógyszerből származó radioaktivitás körülbelül 96%-a kiválasztódott a széklettel (41%) vagy a vizelettel (54%). A székletben megjelent, gyógyszerből származó radioaktivitás nagy részét a változatlan formájú gyógyszer tette ki, a vizeletbe kiválasztódott változatlan formájú kiindulási gyógyszer pedig a gyógyszerből származó radioaktivitás körülbelül feléért volt felelős. Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance < 30–< 90 ml/perc) és veseelégtelenségben/végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében az empagliflozin AUC-értéke sorrendben körülbelül 18%-kal, 20%-kal, 66%-kal, illetve 48%-kal nőtt a normál veseműködésű egyénekhez viszonyítva. Az empagliflozin csúcskoncentrációja a plazmában hasonló volt a közepes fokú vesekárosodásban, és a veseelégtelenségben/végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, valamint a normál veseműködésű betegek esetében. Az empagliflozin csúcskoncentrációja a plazmában körülbelül 20%-kal magasabb volt enyhe és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normál veseműködésű betegekhez viszonyítva. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az empagliflozin látszólagos oralis clearance-e a kreatinin clearance csökkenésével párhuzamosan csökken, ami a gyógyszerexpozíció növekedéséhez vezet. Májkárosodás A Child-Pugh osztályozás szerinti enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az empagliflozin AUC-értéke sorrendben körülbelül 23%-kal, 47%-kal, illetve 75%-kal, a Cmax-érték pedig sorrendben körülbelül 4%-kal, 23%-kal, illetve 48%-kal haladta meg a normál májműködésű betegeknél mérhető értékeket. Testtömegindex (BMI) A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömeg indexnek nincs klinikailag jelentős hatása 2 az empagliflozin farmakokinetikájára. Ebben az elemzésben 30, 35, illetve 45 kg/m -es BMI-értékű egyéneknél az AUC-értéket sorrendben 5,82%-kal, 10,4%-kal, illetve 17,3%-kal alacsonyabbnak 2 becsülték, mint a 25 kg/m -es BMI-értékű egyéneknél. Nem A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek nincs klinikailag jelentős hatása az empagliflozin farmakokinetikájára. Rassz 2 A populációs farmakokinetikai elemzésben a 25 kg/m -es BMI értékű, ázsiai betegeknél az 2 AUC-értéket 13,5%-kal becsülték magasabbnak, mint a nem-ázsiai, 25 kg/m -es BMI-értékű betegek esetében. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása az empagliflozin farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők Egy I. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban ≥ 10 – < 18 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták az empagliflozin (5 mg, 10 mg és 25 mg) farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 10 és betöltött 18 éves kor közötti, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták a 10 mg-os (szükség esetén 25 mg-ra emelhető) dózisú empagliflozin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított változása). A megfigyelt expozíció–válasz-összefüggés általánosságban hasonló volt a felnőttek, valamint a gyermekek és serdülők esetében. Az empagliflozin szájon át történő alkalmazása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. Az alkalmazást követően 1,5 órával, a steady-state állapotnál megfigyelt mélyponti koncentrációk mértani átlaga és a koncentrációk mértani átlaga 26,6 nmol/l és 308 nmol/l volt a napi egyszeri 10 mg-os empagliflozin esetében, illetve 67,0 nmol/l és 525 nmol/l volt a napi egyszeri 25 mg-os empagliflozin esetében.

Metformin Felszívódás A metformin orális adagolását követően a tmax 2,5 óra alatt kialakult. Az 500 mg-os és a 850 mg-os metformin-hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyénekben körülbelül 50-60%. Orális adagolás esetén a széklettel ürülő, nem felszívódó frakció 20–30% volt. Orális alkalmazás után a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. A metformin felszívódásának farmakokinetikája nemlineáris. A metformin javasolt dózisban és javasolt időpontokban történő szedése esetén a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 24–48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmaszintje (Cmax értéke) nem haladta meg az 5 mikrogramm/ml-t, még maximális dózisok esetén sem. A táplálék csökkenti, és kismértékben késlelteti a metformin felszívódását. 850 mg metformin-hidroklorid alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal, az AUC-érték 25%-kal alacsonyabb volt, és a plazma csúcskoncentráció kialakulása 35 perccel később következett be. E csökkenések klinikai jelentősége ismeretlen. Eloszlás A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható mértékű. A metformin bejut az erythrocytákba. A vérben mért csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció, és körülbelül azonos időben alakulnak ki. Nagyon valószínű, hogy a vörösvértestek egy másodlagos eloszlási teret képeznek. A átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63–276 l között van. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül ki a vizelettel. Emberben nem mutattak ki metabolitot. Elimináció A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Orális adagolást követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatnin-clearance arányában csökken, így az eliminációs felezési idő is meghosszabbodik, ami a metformin emelkedett plazmaszintjeihez vezet. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Egyetlen dózissal végzett vizsgálat: egyszeri, 500 mg metformin-hidroklorid gyermekek körében történő alkalmazását követően a farmakokinetikai profil azonos volt az egészséges felnőttek körében megfigyelhető profillal. Többszöri dózissal végzett vizsgálat: Gyermekek körében 7 napon keresztül, naponta kétszer 500 mg alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció (Cmax) és a szisztémás expozíció (AUC0-t) értékei körülbelül 33%-kal és 40%-kal alacsonyabbak voltak, mint olyan diabeteses betegek esetében, akiket 14 napon keresztül naponta kétszer 500 mg-os adaggal kezeltek. Mivel az adagot a glykaemiás kontroll alapján személyre szabottan titrálják, ezért ezen adatok klinikai jelentősége korlátozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Empagliflozin és metformin Patkányoknál végzett legfeljebb 13 hetes, empagliflozin és metformin kombinációjával végzett általános toxicitási vizsgálatok során nem mutattak ki egyéb célszervet a két hatóanyag külön-külön

vizsgálata során kimutatottakhoz képest. Néhány válasz fokozott volt a kombinált kezelés során, például a veseműködésre, az elektrolitegyensúlyra és a sav-bázis egyensúlyra gyakorolt hatások. A hypochloraemia volt azonban az egyetlen károsnak tekintett hatás, amely az empagliflozin és a metformin maximális javasolt adagja esetén tapasztalható AUC-értékek 9-szerese, illetve 3-szorosa esetén alakult ki. Egy vemhes patkányokkal végzett embryofetalis vizsgálat során nem mutattak ki az empagliflozin és a metformin együttes alkalmazásával kapcsolatban teratogén hatásokat az empagliflozin legmagasabb adagjának megfelelő klinikai AUC-expozíció körülbelül 14-szeres értéke esetén, illetve 2000 mg metformin adag klinikai AUC-expozíciójának 4-szeres értéke esetén.

Empagliflozin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és genotoxicitási, reprodukcióra, és korai embrionális fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókkal és kutyákkal végzett hosszú távú toxicitási vizsgálatokban a toxicitás jeleit az empagliflozin klinikai adagjának 10-szeresének megfelelő vagy annál nagyobb dózisok esetén figyelték meg. A legtöbb toxicitási tünet a vizelettel történő glükózvesztés és az elektrolit egyensúlyzavarok következtében létrejövő másodlagos farmakológiai hatásoknak felelt meg, például a testtömegcsökkenés és testzsír csökkenése, fokozott táplálékbevitel, hasmenés, dehydratio, csökkent szérumglükóz-szint, valamint a fehérjemetabolizmus és a glükoneogenezis fokozódására utaló egyéb szérum paraméterek növekedése, a vizelettel kapcsolatos változások, pl. polyuria, glycosuria és mikroszkópos elváltozások, például mineralizáció a vesékben, illetve néhány lágyrészben és érszövetben. A vesét érintő túlzott farmakológiai hatások mikroszkópos bizonyítékait, például a tubulusok dilatatióját, valamint a tubulusokban és a medencében ásványi anyagok kiválását megfigyelték néhány fajnál, a 25 mg-os empagliflozin adag klinikai AUC expozíciójának körülbelül 4-szeresénél. Az empagliflozin nem genotoxikus. Egy 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatban az empagliflozin nem növelte nőstény patkányoknál a tumorok előfordulási gyakoriságát még a legnagyobb, a maximális klinikai AUC expozíció körülbelül 72-szeresének megfelelő 700 mg/ttkg/nap dózis mellett sem. Hím patkányoknál a legnagyobb dózis mellett a kezeléssel összefüggő jóindulatú vascularis proliferatív elváltozásokat (haemangiomákat) írtak le a mesenterialis nyirokcsomókban, azonban napi 300 mg/kg-os – az empagliflozin maximális klinikai expozíciója 26-szorosának megfelelő – dózis esetén erről nem számoltak be. Patkányoknál 300 mg/ttkg/nap dózis fölött a herékben kialakuló interstitialis sejtes tumorok nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték, azonban az empagliflozin maximális klinikai expozíciójának 18-szorosát jelentő 100 mg/ttkg/nap dózis esetén ilyen hatást nem észleltek. Patkányoknál mindkét tumor gyakran előfordul, emberre nézve ennek jelentősége valószínűtlen. Az empagliflozin nem növelte a tumorok előfordulási gyakoriságát nőstény egereknél napi 1000 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban, ami körülbelül az empagliflozin maximális klinikai expozíciója 62-szeresének felel meg. Az empagliflozin napi 1000 mg/ttkg-os dózisban hím egereknél vesetumorokat idézett elő, azonban az empagliflozin maximális klinikai expozíciója 11-szeresének megfelelő napi 300 mg/ttkg-os adag mellett ezt nem figyelték meg. Az ilyen tumorok kialakulási mechanizmusa a hím egerek vese kórfolyamatokra való természetes hajlamával, valamint egy embernél nem jellemző metabolikus útvonallal függ össze. A hím egereknél kialakuló tumorok humán szempontból nem tekinthetők jelentősnek. Az empagliflozin a terápiás dózisok alkalmazása után észlelhető humán expozíciót kellően meghaladó expozíciók mellett nem fejtett ki káros hatásokat a termékenységre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az organogenesis időszakában adott empagliflozin nem bizonyult teratogénnek. Az empagliflozin - csak az anyára nézve toxikus dózisban - patkányoknál a végtagcsontok meghajlását, nyulaknál pedig fokozott embrionális veszteséget is előidézett.

Patkányokkal végzett pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatok során az utódok csökkent testtömeggyarapodását figyelték meg az empagliflozin maximális klinikai expozíciója mintegy 4-szeresének megfelelő maternális expozíció mellett. Ilyen hatást az empagliflozin maximális klinikai expozíciójának megfelelő mértékű szisztémás expozíció mellett nem figyeltek meg. Ennek az eredménynek a jelentősége az emberre nézve nem ismert. Egy patkányokkal végzett, juvenilis toxicitási vizsgálatban az empagliflozint a 21-től a 90. posztnatális napig adagolták, és csak 100 mg/ttkg/nap adag esetén találtak nem káros, minimális–enyhe mértékű vesetubulus- és vesemedence-dilatációt a fiatal patkányoknál. Ez az adag a 25 mg-os maximális klinikai adag körülbelül 11-szeresének felel meg. Ezek az elváltozások a 13 hetes gyógyszermentes regenerációs időszak végén már nem voltak észlelhetők. Metformin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Wistar Han patkányoknál a javasolt humán maximális dózis 7-szeresének megfelelő 500 mg/ttkg/nap metformin adag teratogén hatásokat okozott, amelyek közül a csontfejlődési rendellenességek gyakoriságának fokozódása volt legkifejezettebb.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta és a Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta Tablettamag kukoricakeményítő kopovidon (névleges K-érték 28) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz makrogol 400 titán-dioxid (E171) talkum sárga vas-oxid (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta és a Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta Tablettamag kukoricakeményítő kopovidon (névleges K-érték 28) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz makrogol 400

titán-dioxid (E171) talkum fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás. Csomagolási egységei 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 és 100 × 1 filmtablettát, gyűjtőcsomagolásai 120 db-os (2 db 60 × 1), 180 db-os (2 db 90 × 1) és 200 db-os (2 db 100 × 1) filmtablettát tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATLIENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBAHOZATLIENGEDÉLY SZÁMA(I)

Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta EU/1/15/1003/001 EU/1/15/1003/002 EU/1/15/1003/003 EU/1/15/1003/004 EU/1/15/1003/005 EU/1/15/1003/037 EU/1/15/1003/006 EU/1/15/1003/007 EU/1/15/1003/008 EU/1/15/1003/009 Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta

EU/1/15/1003/010 EU/1/15/1003/011 EU/1/15/1003/012 EU/1/15/1003/013 EU/1/15/1003/014 EU/1/15/1003/038 EU/1/15/1003/015 EU/1/15/1003/016 EU/1/15/1003/017 EU/1/15/1003/018 Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta EU/1/15/1003/019 EU/1/15/1003/020 EU/1/15/1003/021 EU/1/15/1003/022 EU/1/15/1003/023 EU/1/15/1003/039 EU/1/15/1003/024 EU/1/15/1003/025 EU/1/15/1003/026 EU/1/15/1003/027 Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta EU/1/15/1003/028 EU/1/15/1003/029 EU/1/15/1003/030 EU/1/15/1003/031 EU/1/15/1003/032 EU/1/15/1003/040 EU/1/15/1003/033 EU/1/15/1003/034 EU/1/15/1003/035 EU/1/15/1003/036

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 27. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. április 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.