Tacforius 3 mg retard kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tacforius 0,5 mg retard kemény kapszula Tacforius 1 mg retard kemény kapszula Tacforius 3 mg retard kemény kapszula Tacforius 5 mg retard kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tacforius 0,5 mg retard kemény kapszula 0,5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 53,725 mg laktózt tartalmaz kapszulánként. Tacforius 1 mg retard kemény kapszula 1 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 107,45 mg laktózt tartalmaz kapszulánként. Tacforius 3 mg retard kemény kapszula 3 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 322,35 mg laktózt tartalmaz kapszulánként. Tacforius 5 mg retard kemény kapszula 5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 537,25 mg laktózt és 0,0154 mg Ponceau 4R-et tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard kemény kapszula (retard kapszula). Tacforius 0,5 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, „TR” felirattal a felső, világossárga és „0.5 mg” felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen. Tacforius 1 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, „TR” felirattal a felső, fehér és „1 mg” felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen.

Tacforius 3 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, „TR” felirattal a felső, világos narancsszínű és „3 mg” felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen. Tacforius 5 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, „TR” felirattal a felső, szürkésvörös és „5 mg” felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt vese- vagy májallograft-recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének profilaxisa. Felnőtt betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszerrel történő kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tacforius a takrolimusz napi egyszeri adagolású oralis gyógyszerformulációja. A Tacforius-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel. Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel ezt a gyógyszert, és kezdeményezhetik a megkezdett immunszuppresszív terápia megváltoztatását. A takrolimuszt tartalmazó, szájon át alkalmazható különféle készítmények klinikai felügyelet nélkül nem helyettesíthetők egymással. A takrolimuszt tartalmazó, szájon át alkalmazható különféle – eltérő hatóanyagleadási profillal rendelkező – készítmények közötti véletlen, nem tervezett vagy orvosi felügyelet nélkül végrehajtott váltás nem biztonságos. Ez a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások – beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszuppressziót – gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint; a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen más gyógyszerformulációra történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni, és az adagot módosítani kell. Adagolás Az alábbiakban ajánlott kezdő adagok csak iránymutatásnak tekinthető. A Tacforius alkalmazása rutinszerűen más immunszuppresszív szerekkel együtt történik, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat. A Tacforius adagolása minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, „Terápiás gyógyszerszint-monitorozás”). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását. A de novo vesetranszplantált betegeknél a takrolimusz AUC0-24-értéke a retard kapszula esetében az első napon 30%-kal, májtranszplantált betegeknél 50%-kal volt alacsonyabb az azonos adagban adott azonnali hatóanyag-leadású kapszulához viszonyítva. A 4. napra a mélyponti szintekkel mért szisztémás expozíció hasonló mind a vese-, mind a májtranszplantált betegeknél, mindkét gyógyszerformuláció esetén. Tacforius-kezelés esetén a takrolimusz mélyponti szintjeinek körültekintő és gyakori ellenőrzése ajánlott a transzplantációt követő első két hétben, hogy a megfelelő gyógyszer-expozíció biztosított legyen közvetlenül a poszttranszplantációs szakban. Mivel a

takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület, ezért a Tacforius adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll az egyensúlyi állapot. A graftkilökődés megakadályozása érdekében az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os kezelés időtartamára vonatkozó korlát nem adható. A vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa A Tacforius-terápiát napi 0,20-0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni. A Tacforius adagja a transzplantációt követő időszakban általában csökken. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Tacforius-monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező változások módosíthatják a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további módosításokat tehet szükségessé az adagolásban. A májtranszplantátum kilökődésének profilaxisa A Tacforius-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követően körülbelül 12-18 órán belül el kell kezdeni. A Tacforius adagjait a transzplantációt követő időszakban általában csökkentik. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Tacforius monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további adagmódosításokat tehet szükségessé. Takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt betegek átállítása Tacforiusra Azoknak az allografttranszplantált betegeknek, akik fenntartó kezelésként napi kétszer kapnak azonnali hatóanyag-leadású kapszulát, a napi egyszeri adagolású Tacforiusra való átállításához a teljes napi dózist 1:1 (mg:mg) arányban kell átszámítani. A Tacforiust reggel kell alkalmazni. Azoknál a stabil betegeknél, akiket a (naponta kétszer adandó) takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláról a (naponta egyszer adandó) takrolimusz retard kapszulára állítottak át a teljes napi dózis 1:1 (mg:mg) arányú átszámolása alapján, a takrolimusz szisztémás expozíciója (AUC0-24) a takrolimusz retard kapszula esetében kb. 10%-kal alacsonyabb volt, mint a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula alkalmazásakor. A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és a szisztémás expozíció (AUC0-24) közötti összefüggés a takrolimusz retard kapszula esetében hasonló a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláéhoz. Takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláról Tacforius retard kapszulára történő átváltáskor a takrolimusz mélyponti szintjeit meg kell mérni az átállás előtt, valamint az átállást követő két héten belül. Az átállítást követően a takrolimusz mélyponti szintjeit ellenőrizni kell, és ha szükséges, a dózismódosítást úgy kell elvégezni, hogy hasonló szisztémás expozíciót lehessen fenntartani. A hasonló szisztémás expozíció fenntartásához a dózist módosítani kell. Átállítás ciklosporinról takrolimuszra Különösen kell figyelni, mikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidőben történő alkalmazása nem javasolt. A Tacforius-terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának mérlegelése után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncetrációban van jelen a vérben. A gyakorlatban a takrolimusz-alapú terápiát a ciklosporin leállítása után 12-24 órával indítják. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance-ére.

Az allograft-rejekció kezelése A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz-adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás jeleit, mint például kifejezett mellékhatásokat észlelnek (lásd 4.8 pont), a Tacforius adagjának csökkentésére lehet szükség. Az allograft-rejekció kezelése vese- és májtranszplantáció után Az egyéb immunszuppresszív szerekről a napi egyszeri Tacforiusra történő átállításkor a kezelést a vese-, illetve májtranszplantáció esetén a transzplantátum kilökődésének profilaxisára ajánlott kezdő per os adaggal kell kezdeni. Az allograft-rejekció kezelése szívtranszplantáció után Tacforiusra átállított felnőtt betegeknél a kezdő 0,15 mg/ttkg adagot per os, naponta egyszer, reggel kell bevenni. Az allograft-rejekció kezelése egyéb allograft-transzplantációk után Noha a tüdő-, pancreas- és béltranszplantált betegeknél nincs a takrolimusz retard kapszulával klinikai tapasztalat, a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát tüdőtranszplantált betegeknél 0,10-0,15 mg/ttkg/nap, hasnyálmirigy-transzplantált betegeknél 0,2 mg/ttkg/nap, béltranszplantált betegeknél 0,3 mg/ttkg/nap per os kezdő dózisban alkalmazzák. Terápiás gyógyszerszint-monitorozás Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a takrolimusz teljes vér mélyponti szintjének monitorozása segít. Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott individuális értékek és az irodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően, és az alkalmazott vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a takrolimusz teljesvérszintjét immunoassay módszerek alkalmazásával monitorozzák. A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és szisztémás expozíciója (AUC0-24) közötti összefüggés a takrolimusz retard kapszula és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetén hasonló. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. Meg kell határozni a takrolimusz mélyponti vérszintjét – a Tacforius-dózis bevételét követő mintegy 24 óra elteltével –, közvetlenül a következő adag bevételét megelőzően. A transzplantációt követő első két hétben a mélyponti vérszintek gyakori ellenőrzése ajánlott, amit a fenntartó terápia során rendszeres időközönkénti ellenőrzés követ. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláról Tacforiusra történő átállítás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelés megváltoztatása vagy az olyan hatóanyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljesvérszintjét (lásd 4.5 pont). A vérszintellenőrzés gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. A takrolimusz egy alacsony clearance-ű hatóanyag, ezért a Tacforius adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll a megcélzott egyensúlyi állapot. Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 ng/ml alatt tartható. A teljesvérszint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a mélyponti vérszintek a korai poszttranszplantációs szakban általában 5-20 ng/ml között voltak a máj-, és 10-20 ng/ml között a vese- és a szívtranszplantált betegek esetén. Az ezt követő fenntartó kezelés alatt a vérszintek rendszerint 5-15 ng/ml-es tartományban voltak a máj-, a vese- és a szívtranszplantált betegeknél. Speciális betegcsoportok Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a takrolimusz mélyponti szintjének javasolt céltartományban történő tartása érdekében dóziscsökkentés válhat szükségessé. Vesekárosodás Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkció gondos ellenőrzése (beleértve a szérum kreatininkoncentráció mérését, a kreatinin clearance kiszámítását és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzését). Rassz A kaukázusi rasszhoz viszonyítva a fekete bőrű betegeknek nagyobb takrolimusz-adagra lehet szükségük hasonló mélyponti szintek eléréséhez. Nem Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi és a nőbetegek különböző dózisokat igényelnek a hasonló mélyponti szintek eléréséhez. Időskorúak Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorúaknál az adagolást módosítani kellene. Gyermekek és serdülők A Tacforius biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Korlátozottan rendelkezésre állnak adatok, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Tacforius a takrolimusz napi egyszeri adagolású per os alkalmazott gyógyszerformulációja. A Tacforius per os napi adagját naponta egyszer, reggel javasolt beadni. A Tacforius retard kemény kapszulát a buborékcsomagolásból történő kivételt követően azonnal be kell venni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ne vegyék be a nedvességmegkötőt. A maximális felszívódás elérése érdekében a Tacforiust rendszerint éhgyomorra kell bevenni, vagy legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2-3 órával azt követően (lásd 5.2 pont). Az elfelejtett reggeli adagot a lehető leghamarabb, még aznap be kell venni. Másnap reggel nem szabad dupla adagot bevenni. Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti poszttranszplantációs szakban nem képesek szájon át gyógyszert szedni, a takrolimusz-kezelést el lehet kezdeni intravénásan (lásd a takrolimusz 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását), a megfelelő indikációban javasolt per os adag körülbelül egyötödével.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Más makrolidekkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformulációinak – figyelmetlenségből, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos mellékhatásokhoz vezetett, mint például graftkilökődés vagy olyan más mellékhatások, amelyek lehetnek akár a túl alacsony, akár a túl magas takrolimusz-expozíció következményei. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint; a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A Tacforius nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és/vagy a hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottsága miatt. Az egyéb immunszuppresszív szerekkel végzett kezeléssel szemben rezisztens felnőtt betegeknél az allograft-kilökődés kezelésével kapcsolatosan a takrolimusz retard gyógyszerformulációjával jelenleg nincsenek klinikai adatok. A transzplantátum felnőtt szívallograft-recipiensekben történő kilökődésének profilaxisára vonatkozóan a takrolimusz retard gyógyszerformulációjával jelenleg még nincsenek klinikai adatok. A kezdeti poszttranszplantációs szakban a következő paraméterek rendszeres ellenőrzése szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai státusz, látás, éhgyomri vércukorszint, elektrolitok (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok eredményei, hematológiai és véralvadási paraméterek, valamint a plazmafehérje-vizsgálatok eredményei. Amennyiben klinikailag jelentős eltérések észlelhetők, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelés módosítását. Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat – a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt – kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QTmegnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell. A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. CYP3A4-induktorok A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.

P-glikoprotein Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Gyógynövénykészítmények Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövénykészítmények alkalmazását kerülni kell a takrolimusz szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez, vagy megnövekedett takrolimusz vérkoncentrációhoz és a takrolimusz-toxicitás kockázatához vezet (lásd 4.5 pont). Egyéb kölcsönhatások A ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása kerülendő, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.5 pont). A fokozott káliumbevitelt, illetve a káliumspóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A takrolimusz és az ismerten neurotoxicus hatású hatóanyagok bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Védőoltások Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt végzett vakcinálás kevésbé hatékony. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását. Nephrotoxicitás A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforációról számoltak be. Mivel a gastrointestinalis perforáció orvosi szempontból jelentős esemény, amely életet veszélyeztető vagy súlyos állapothoz vezethet, a gyanús panaszok vagy tünetek jelentkezésekor azonnal mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását. Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok során, ezért hasmenés fennállása esetén a takrolimusz-koncentrációk soron kívüli ellenőrzése javasolt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Az azonnali hatóanyag-leadású takrolimusszal kezelt betegeknél ritkán cardiomyopathiaként jelentett ventricularis vagy septum hypertrophiát figyeltek meg, és ez a retard takrolimusz alkalmazása esetén is előfordulhat. A legtöbb eset reverzibilis volt, és olyankor fordult elő, amikor a takrolimusz mélyponti vérszintje az ajánlott maximális szintnél jóval magasabb volt. Ezen klinikai állapotok kockázatát növelő egyéb tényezők közé tartozott a már fennálló szívbetegség, kortikoszteroidok alkalmazása, hypertonia, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, folyadék-túlterhelés és ödéma. Ennek megfelelően a jelentős immunszuppresszióban részesülő, magas kockázati csoportba tartozó betegeket az átültetés előtt és után (például először az átültetést követő 3., majd a 9-12. hónapban) echokardiográfiával és EKG-val ellenőrizni kell. Amennyiben eltérések alakulnának ki, a Tacforius dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni a más immunszuppresszív szerrel folytatott kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot, és Torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulását okozhatja. Óvatosság szükséges olyan betegek esetén, akiknél fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata, ideértve azokat a betegeket, akiknek az egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmia és elektrolitzavarok szerepelnek. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében is, akiknél veleszületett hosszú-QT-szindrómát vagy szerzett QT-szakasz-megnyúlást diagnosztizáltak, illetve fennáll ezek gyanúja, valamint olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyekről ismeretes, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot, elektrolitzavarokat okoznak, vagy fokozzák a takrolimusz-expozíciót (lásd 4.5 pont). Lymphoproliferativ betegségek és malignitások Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein–Barr-vírussal (EBV) összefüggő lymphoproliferativ betegségek és más rosszindulatú daganatok, köztük bőrrák és Kaposi-sarcoma kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Immunszuppresszív szerekkel történő kombinációja, mint például az antilymphocyta antitestek (például baziliximab, daklizumab) egyidejű adása fokozza az EBV-vel összefüggő lymphoproliferativ betegségek kockázatát. EBV viráliskapszid-antigénre (VCA) negatív betegek esetében lymphoproliferativ betegségek kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban EBV-VCA szerológiai vizsgálat szükséges a Tacforius-kezelés megkezdése előtt. A kezelés ideje alatt EBV-PCR-rel végzett gondos monitorozás ajánlott. Az EBV-PCR-pozitivitás hónapokig fennmaradhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferativ betegség vagy lymphoma kialakulását. Takrolimusszal kezelt betegeknél Kaposi-sarcomáról számoltak be, ideértve a betegség agresszív formáit és halálos kimenetelű eseteket is. Egyes esetekben a Kaposi-sarcoma regresszióját figyelték meg az immunszuppresszió intenzitásának csökkentését követően. Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a rosszindulatú bőrelváltozások potenciális kockázata miatt a napfénnyel és UV-fénnyel történő expozíciót megfelelő védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell. Ugyanúgy, mint más potens immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder rákos megbetegedések kockázata nem ismert. Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve Az immunszuppresszánsokkal (köztük takrolimusszal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések – beleértve az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos, illetve protozoon) fertőzéseket – kockázata, például citomegalovírus- (CMV) fertőzés, a BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia és JC-vírusfertőzéshez társuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis fertőzések (például, hepatitis B és C reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunoszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban, és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló májvagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek

differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulását jelentették. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint például fejfájás, megváltozott mentális állapot, görcsrohamok és látászavar, akkor radiológiai vizsgálatot (például MR-t) kell végezni. Ha PRES-t diagnosztizálnak, a vérnyomás és a görcsrohamok megfelelő kezelése és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül. Szembetegségek és szemészeti tünetek A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt. Thromboticus microangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP)) A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticus uraemiás szindrómát [HUS]) – amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet – figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását. A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. Tiszta vörösvértest-aplasia Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasia (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek. Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19-fertőzés, alapbetegség vagy PRCA-val járó egyidejű gyógyszeres kezelés. Különleges betegcsoportok Korlátozott a tapasztalat a nem kaukázusi betegek és a fokozott immunológiai kockázatú (például retranszplantáció, panel reaktív antitestek [PRA] jelenléte) betegek esetében. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagok csökkentése szükséges lehet (lásd 4.2 pont). Segédanyagok

• Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

• Ponceau 4R

Ez allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatások A szisztémásan hasznosuló takrolimuszt a hepaticus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték a CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére. A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearence-re gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos. A takrolimusz vérszintjét, a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmusát. A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót. A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat. A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények

Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok

Grépfrút vagy grépfrútlé Növelheti a takrolimusz Kerülje a grépfrút, illetve a mélyponti koncentrációját a grépfrútlé fogyasztását teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) (lásd 4.4 pont).

Ciklosporin Növelheti a takrolimusz A ciklosporin és a takrolimusz mélyponti koncentrációját a párhuzamos alkalmazása teljes vérben. Emellett kerülendő (lásd 4.4 pont). szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet.

Köztudottan nephrotoxicus	Növelheti a takrolimusz	Kerülni kell a takrolimusz és az
vagy neurotoxikus hatású	nephrotoxicus vagy	egyéb olyan gyógyszerek
gyógyszerek:	neurotoxikus hatásait.	együttes alkalmazását,

aminoglikozidok,	amelyekről köztudott, hogy
girázinhibitorok, vankomicin,	nephrotoxicus hatást váltanak ki.
szulfametoxazol +	Amennyiben az együttes

Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra

kategóriája vagy neve	vonatkozó javaslatok
trimetoprim, nem-szteroid	alkalmazás elkerülhetetlen, a
gyulladáscsökkentő	vesefunkciót szorosan
gyógyszerek, ganciklovir,	monitorozni kell, szükség esetén
aciklovir, amfotericin B,	pedig megfontolandó a
ibuprofén, cidofovir,	takrolimusz dózisának
foszkarnet	csökkentése.

Erős CYP3A4-inhibitorok:	Növelheti a takrolimusz	Javasolt elkerülni az együttes
gombaellenes szerek (pl.	mélyponti koncentrációját a	alkalmazást. Amennyiben az
ketokonazol, itrakonazol,	teljes vérben, illetve növelheti	erős CYP3A4-inhibitorral való
pozakonazol, vorikonazol), a	a súlyos mellékhatások	együttes alkalmazás
makrolid antibiotikumok (pl.	kockázatát (pl.	elkerülhetetlen, az erős
telitromicin, troleandomicin,	nephrotoxicitás,	CYP3A4-inhibitor
klaritromicin, jozamicin),	neurotoxicitás, QT-	alkalmazásának az első napján
HIV-proteáz-gátlók (pl.	megnyúlás), amely szoros	fontolja meg a takrolimusz
ritonavir, nelfinavir,	monitorozást igényel (lásd	aznapi dózisának az elhagyását.
szakinavir), HCV-proteáz-	4.4 pont).	A következő nap indítsa újra a
gátlók (pl. telaprevir,	Az együttes alkalmazás 1–	takrolimusz adását csökkentett
boceprevir és az ombitaszvir	3. napjában a takrolimusz	dózisban, a takrolimusz
és a paritaprevir ritonavirral	gyors és éles emelkedésére	vérkoncentrációja alapján. A
alkalmazott kombinációja	kerülhet sor a takrolimusz	takrolimusz dózisának, illetve az
daszabuvirral vagy a nékül	dózisának azonnali	alkalmazás gyakoriságának a
történő alkalmazás esetén),	csökkentése ellenére. A	módosításáról minden beteg
nefazodon, a farmakokinetikai	takrolimusz teljes expozíciója	esetén egyénileg kell dönteni a
hatásfokozó kobicisztát és a	több mint 5-szörösére	takrolimusz mélyponti
kinázinhibitor idelalisib és	növekedhet.	koncentrációja alapján, melyet
ceritinib	Ritonavirral való együttes	már az alkalmazás elején fel kell

alkalmazás esetén a mérni, majd (az első néhány

Erőteljes kölcsönhatásokat	takrolimusz expozíciója akár	naptól kezdve) folyamatosan
figyeltek meg továbbá az	több mint 50-szeresére is	monitorozni kell, a CYP3A4-
eritromicin makrolid	növekedhet. Szinte minden	inhibitor alkalmazásának
antibiotikummal	beteg esetén szükség van a	befejezése idején és azt

takrolimusz dózisának a	követően pedig ismét el kell
csökkentésére, esetenként	végezni a kiértékelését. A
pedig a takrolimusz	CYP3A4-inhibitor
alkalmazásának ideiglenes	alkalmazásának a befejezése
megszakítására is szükség	után a takrolimusz megfelelő
lehet. Az együttes alkalmazás	dózisát és alkalmazási
befejezését követően a	gyakoriságát a takrolimusz
takrolimusz	vérbeli koncentrációja alapján
vérkoncentrációjára gyakorolt	kell meghatározni. A

hatás több napig megmaradhat. vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.

Közepes–gyenge CYP3A4-	Növelheti a takrolimusz	Az együttes alkalmazás első
inhibitorok:	mélyponti koncentrációját a	néhány napjától kezdve
gombaellenes szerek (pl.	teljes vérben, illetve növelheti	rendszeresen monitorozza a
flukonazol, izavukonazol,	a súlyos mellékhatások	takrolimusz mélyponti
klotrimazol, mikonazol), a	kockázatát (pl. neurotoxicitás,	koncentrációját a teljes vérben.
makrolid antibiotikumok	QT-megnyúlás) (lásd	Szükség esetén csökkentse a
(pl.azitromicin),	4.4 pont). A takrolimusz	takrolimusz dózisát (lásd

Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok

kalciumcsatorna-blokkolók szintjének gyors emelkedése 4.2 pont). A vesefunkció, az (pl. nifedipin, nikardipin, következhet be. EKG (az esetleges QT-

diltiazem, verapamil),	megnyúlás észlelése érdekében)
amiodaron, danazol,	és az egyéb mellékhatások
etinilösztradiol, lanzoprazol,	szorosan monitorozandók.

omeprazol, a hepatitis C-vírus elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir és glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények

In vitro vizsgálatban a	Növelheti a takrolimusz	Monitorozza a takrolimusz
következő anyagok	mélyponti koncentrációját a	mélyponti koncentrációját a
bizonyultak a takrolimusz-	teljes vérben, illetve növelheti	teljes vérben, szükség esetén
metabolizmus potenciális	a súlyos mellélhatások	pedig csökkentse a takrolimusz
inhibitorainak: bromokriptin,	kockázatát (pl. neurotoxicitás,	dózisát (lásd 4.2 pont). A
kortizon, dapszon, ergotamin,	QT-megnyúlás) (lásd	vesefunkció, az EKG (az
gesztodén, lidokain,	4.4 pont).	esetleges QT-megnyúlás

mefenitoin, midazolám,	észlelése érdekében) és az egyéb
nilvadipin, noretiszteron,	mellékhatások szorosan
kinidin, tamoxifen	monitorozandók.

Erős CYP3A4-induktorok:	Csökkentheti a takrolimusz	Javasolt elkerülni az együttes
rifampicin, fenitoin,	mélyponti koncentrációját a	alkalmazást. Amennyiben
karbamazepin, apalutamid,	teljes vérben, illetve növelheti	elkerülhetetlen, a takrolimusz
enzalutamid, mitotán vagy	a kilökődés kockázatát (lásd	dózisának a növelésére lehet
közönséges orbáncfű	4.4 pont).	szükség. A takrolimusz
(Hypericum perforatum)	Az együttes alkalmazást	dózismódosításairól minden

követően a takrolimusz	beteg esetén egyénileg kell
vérkoncentrációjára gyakorolt	dönteni a takrolimusz mélyponti
maximális hatás 1–2 héten	koncentrációja alapján, melyet
belül alakul ki. A hatás a	már az alkalmazás elején fel kell
kezelés befejezését követően	mérni, majd rendszeresen (az
1–2 hétig maradhat meg.	első néhány naptól kezdve)

monitorozni kell, a CYP3A4induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó.

Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok

Közepes CYP3A4-induktorok:	Csökkentheti a takrolimusz	Monitorozza a takrolimusz
metamizol, fenobarbitál,	mélyponti koncentrációját a	mélyponti koncentrációját a
izoniazid, rifabutin, efavirenz,	teljes vérben, illetve növelheti	teljes vérben, szükség esetén
etravirin, nevirapin;	a kilökődés kockázatát (lásd	pedig növelje a takrolimusz
gyenge CYP3A4-induktorok:	4.4 pont).	dózisát (lásd 4.2 pont). A

flukloxacillin graftfunkció szorosan monitorozandó.

Kaszpofungin Csökkentheti a takrolimusz Monitorozza a takrolimusz

mélyponti koncentrációját a	mélyponti koncentrációját a
teljes vérben, illetve növelheti	teljes vérben, szükség esetén
a kilökődés kockázatát.	pedig növelje a takrolimusz
A kölcsönhatás	dózisát (lásd 4.2 pont). A
hatásmechanizmusa nem	graftfunkció szorosan
alátámasztott.	monitorozandó.

Kannabidiol (P-gp-inhibitor) A takrolimusz és a kannabidiol A takrolimuszt és a kannabidiolt

együttes alkalmazása során a	körültekintéssel kell együtt
takrolimusz vérszintjének	alkalmazni, szorosan
emelkedéséről számoltak be.	monitorozva a mellékhatásokat.
Ez az intestinalis P-	Monitorozza a takrolimusz teljes
glikoprotein gátlásának	vérben mért mélyponti
tulajdonítható, ami a	koncentrációját, és szükség
takrolimusz	esetén módosítsa a takrolimusz
biohasznosulásának	dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont).

fokozódásához vezet.

A plazmafehérjék iránt	A takrolimusz rendkívüli	Monitorozza a takrolimusz
ismerten nagy affinitással	mértékben kötődik a	mélyponti koncentrációját a
rendelkező hatóanyagok,	plazmafehérjékhez. Az olyan	teljes vérben, szükség esetén
például: nem-szteroid	anyagok esetén, amelyek	pedig módosítsa a takrolimusz
gyulladáscsökkentő	köztudottan jól kötődnek a	dózisát (lásd 4.2 pont).

gyógyszerek, szájon át	plazmafehérjékhez, a
szedhető véralvadásgátlók,	potenciális kölcsönhatásokat is
szájon át szedhető	szem előtt kell tartani.

antidiabetikumok

Prokinetikus szerek:	Növelheti a takrolimusz	Monitorozza a takrolimusz
metoklopramid, cimetidin és	mélyponti koncentrációját a	mélyponti koncentrációját a
magnézium-alumínium-	teljes vérben, illetve növelheti	teljes vérben, szükség esetén
hidroxid	a súlyos mellélhatások	pedig csökkentse a takrolimusz

kockázatát (pl. neurotoxicitás, dózisát (lásd 4.2 pont). A QT-megnyúlás). vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók.

A kortikoszteroidok fenntartó Csökkentheti a takrolimusz Monitorozza a takrolimusz dózisai mélyponti koncentrációját a mélyponti koncentrációját a

teljes vérben, illetve növelheti	teljes vérben, szükség esetén
a kilökődés kockázatát [lásd	pedig növelje a takrolimusz
4.4 pont].	dózisát (lásd 4.2 pont). A

Gyógyszer/hatóanyag Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra kategóriája vagy neve vonatkozó javaslatok

graftfunkció szorosan monitorozandó.

Nagy dózisú prednizolon vagy Az akut kilökődésre való Monitorozza a takrolimusz metilprednizolon alkalmazása esetén hatással mélyponti koncentrációját a lehet a takrolimusz vérszintjére teljes vérben, szükség esetén (növeli vagy csökkenti). pedig módosítsa a takrolimusz dózisát.

Közvetlen hatású vírusellenes A hepatitis vírus clearence-szel Monitorozza a takrolimusz szerrel (DAA) végzett kezelés összefüggő DAA-kezelés mélyponti koncentrációját a

során a májfunkció	teljes vérben, szükség esetén
megváltozása hatással lehet a	pedig módosítsa a takrolimusz
takrolimusz farmakokinetikai	dózisát, ezzel biztosítva a
tulajdonságaira. A takrolimusz	folyamatos hatékonyságot és
vérszintje csökkenhet.	biztonságosságot.

Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz vérszintjének a növekedéséhez is vezethet.

A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. (lásd 4.4 pont). Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt. A takrolimusz hatása más gyógyszerek metabolizmusára A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezen gyógyszerek metabolizmusát. Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét. Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroidalapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor. A takrolimusz és a sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája a takrolimusszal való együttes alkalmazáskor nagyrészt változatlan. Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a takrolimusz potenciálisan csökkenti a pentobarbitál és az antipirin clearance-ét, és megnöveli ezek felezési idejét. Mikofenolsav: Kombinációs terápiában ciklosporinról – ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását – takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással,

elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor. Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt végzett vakcinálás kevésbé hatékony. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nőktől származó adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. Az újszülötteknél fennáll a hyperkalaemia kockázata (pl. az előfordulás újszülötteknél 7,2%, azaz 111-ből 8), amely általában spontán rendeződik. Ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az ismert előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot, akkor terhes nők esetén megfontolható a takrolimusz-kezelés. In utero expozíció esetén a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) mellékhatásai miatt az újszülött monitorozása javasolt. Engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálat [EUPAS37025] eredményei Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a Nemzetközi Transzplantációs Terhességi Nyilvántartásban (Transplant Pregnancy Registry International - TPRI) szereplő 2905 terhességet elemezve értékelték ki a terhesség kimenetelét takrolimusszal kezelt nők (383 prospektív eset, köztük 247 vese- és 136 májtranszplantáción átesett beteg), illetve alternatív immunszuppresszív kezelést kapott nők esetében. A korlátozott mennyiségű adat (289 prospektíven jelentett, az első trimeszterben takrolimusznak kitett terhesség) alapján a vizsgálat eredményei nem jelezték a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A takrolimusszal kezelt nők esetében az alternatív immunszuppresszánsokhoz képest a spontán abortusz nagyobb prevalenciáját figyelték meg. A vesetranszplantáción átesett betegek körében a pre-eclampsia prevalenciája is nagyobb volt takrolimusz-kezelés esetén. Összességében azonban nem volt elegendő bizonyíték arra, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek a kimeneteleknek a kockázatáról. A terhesség alatt takrolimusszal kezelt vese- és májtranszplantáción átesett betegek körében az élve született csecsemők 45–55%-a koraszülött volt, és 75–85%-uk a terhességi korának megfelelő születési súlyú volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg más immunszuppresszánsok esetében is, azonban a következtetések levonását a korlátozott mennyiségű bizonyíték akadályozta. Patkányoknál és nyulaknál a takrolimusz embrio-foetalis toxicitást az anyára toxikus dózisban okoz (lásd 5.3 pont). Szoptatás A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatások nem zárhatók ki, a Tacforius-kezelésben részesülő nők nem szoptathatnak. Termékenység A takrolimusznak a férfi termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányokon, ami a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A takrolimusz látási és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha a takrolimuszt alkohollal együtt alkalmazzák. A takrolimusznak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott többféle gyógyszer miatt gyakran nehéz megítélni az immunszuppresszív szerek mellékhatásprofilját. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több mint 10%-ánál fordulnak elő) a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertonia és az insomnia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Amint az más potens immunszuppresszív szerek esetében is ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, protozoon-) veszélye. A már meglévő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak. CMV-fertőzés, BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC-vírus-fertőzéshez társuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszánsokkal (köztük takrolimusz retard kapszulával) kezelt betegeknél. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat) Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél megnő a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú és rosszindulatú daganatokat, köztük EBV-vel összefüggő lymphoproliferativ kórképeket, malignus bőrelváltozásokat és Kaposisarcomát is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori: anémia, thrombocytopenia, leukopenia, kóros vörösvértest-paraméterek, leukocytosis nem gyakori: coagulopathiák, pancytopenia, neutropenia, kóros vérzési és véralvadási laborértékek, thromboticus microangiopathia ritka: thromboticus thrombocytopeniás purpura, hypoprothrombinaemia nem ismert: tiszta vörösvértest-aplasia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek A takrolimuszt kapó betegeknél allergiás és anaphylactoid reakciókat figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Endokrin betegségek és tünetek ritka: hirsutismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: diabetes mellitus, hyperglykaemiás állapotok, hyperkalaemia gyakori: metabolikus acidózisok, egyéb elektrolitzavarok, hyponatraemia, folyadéktúlterhelés, hyperuricaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, étvágycsökkenés, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia

nem gyakori: dehydratio, hypoglykaemia, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori: álmatlanság gyakori: zavartság és dezorientáció, depresszió, szorongásos tünetek, hallucináció, mentális zavarok, depressziós hangulat, kedélybetegségek és hangulatzavarok, rémálom nem gyakori: pszichotikus kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: fejfájás, tremor gyakori: idegrendszeri zavarok, görcsrohamok, tudatzavarok, perifériás neuropathiák, szédülés, paraesthesiák és dysaesthesiák, írászavar nem gyakori: encephalopathia, központi idegrendszeri vérzések és cerebrovascularis történések, kóma, beszéd- és nyelvértési zavarok, paralysis és paresis, amnézia

ritka:	tónusfokozódás
nagyon ritka:	myasthenia
nem ismert:	posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

gyakori:	szembetegségek, homályos látás, fotofóbia
nem gyakori:	szürkehályog
ritka:	vakság
nem ismert:	opticus neuropathia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

gyakori:	fülzúgás
nem gyakori:	hypacusis
ritka:	neuroszenzoros süketség
nagyon ritka:	halláscsökkenés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: ischaemiás koszorúér-betegség, tachycardia nem gyakori: szívelégtelenség, kamrai arrhythmiák és szívleállás, supraventricularis arrhythmiák, cardiomyopathiák, kamrai hypertrophia, palpitatiók ritka: pericardialis folyadékgyülem nagyon ritka: Torsades de pointes Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertonia gyakori: thromboemboliás és ischaemiás események, vascularis eredetű hypotoniás zavarok, vérzés, perifériás érbetegségek nem gyakori: végtagi mélyvénás thrombosis, sokk, infarktus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori: tüdőparenchyma-betegségek, dyspnoe, pleuralis folyadékgyülem, köhögés, pharyngitis, orrfolyás és -gyulladás nem gyakori: légzési elégtelenség, légúti betegségek, asztma ritka: akut légzési distressz szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés, hányinger gyakori: gastrointestinalis panaszok és tünetek, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalmak, gastrointestinalis gyulladásos állapotok, gastrointestinalis vérzések, gastrointestinalis kifekélyesedés és perforáció, ascites, stomatitis és kifekélyesedés, székrekedés, dyspepsiás panaszok és tünetek, bélgázosodás, felfúvódás és felpuffadás, laza széklet

nem gyakori: akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, ileus paralyticus, gastrooesophagealis reflux betegség, gátolt gyomorürülés ritka: hasnyálmirigy-pseudocysta, subileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: epevezeték-rendellenességek, hepatocellularis károsodás és hepatitis, cholestasis és sárgaság ritka: venoocclusiv májbetegség, arteria hepatica thrombosisa nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

gyakori:	bőrkiütés, pruritus, alopecia, akne, fokozott izzadás
nem gyakori:	dermatitis, fényérzékenység
ritka:	toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma)
nagyon ritka:	Stevens–Johnson-szindróma

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

gyakori:	ízületi fájdalom, hátfájás, izomspazmusok, végtagfájdalom
nem gyakori:	ízületi betegségek
ritka:	csökkent mobilitás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon gyakori: vesekárosodás gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, toxikus nephropathia, renalis tubularis necrosis, vizeletürítési zavarok, oliguria, hólyag- és urethralis tünetek nem gyakori: haemolyticus uraemiás szindróma, anuria nagyon ritka: nephropathia, haemorrhagiás cystitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori: dysmenorrhoea és uterusvérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori: lázas kórképek, fájdalom és diszkomfortérzés, gyengeséggel járó állapotok, ödéma, a testhőmérséklet-percepció zavara nem gyakori: influenzaszerű betegség, idegesség, nyugtalanság, többszervi elégtelenség, mellkasi nyomásérzés, hőmérséklet-intolerancia ritka: elesés, fekély, mellkasi szorítás, szomjúság nagyon ritka: a zsírszövet megszaporodása Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

nagyon gyakori:	májfunkciós vizsgálatok kóros eltérései
gyakori:	a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése, testtömeg-növekedés
nem gyakori:	amilázszint-emelkedés, kóros EKG-lelet, kóros szívfrekvencia és pulzusszám,

testtömegcsökkenés, a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése nagyon ritka: kóros echokardiogram, QT-megnyúlás az elektrokardiogramon Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: primer graftdiszfunkció Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformulációinak – figyelmetlenségből, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Számos ezzel kapcsolatos szervkilökődési esetet jelentettek (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg a gyakoriság). Kiemelt mellékhatások leírása

Kalcineurin inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően összefüggésbe hozható a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel. A tünetegyüttes a takrolimusz dózis csökkentésére reagálhat. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A takrolimusszal kapcsolatban több esetben beszámoltak véletlenszerű túladagolásról, melynek tünetei a következők voltak: tremor, fejfájás, hányinger és hányás, fertőzések, urticaria, letargia és emelkedett vér karbamidnitrogén-szint, szérum kreatininszint és alanin-aminotranszferáz-aktivitás. A takrolimusz-terápiának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni. A nagy molekulatömeg, a rossz vízoldékonyság és az igen erős vörösvértest- és plazmaprotein-kötődés miatt a takrolimusz feltehetőleg nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a hemofiltráció vagy -diafiltráció hatékonyan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás és/vagy adszorbensek (mint például aktív szén) használata hatásos lehet, ha röviddel a bevétel után alkalmazzák.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, kalcineurin-inhibitorok, ATC kód: L04AD02 Hatásmechanizmus Úgy tűnik, molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik a citoszolban található FKBP12 nevű fehérjéhez, és ez felelős a vegyület intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12-takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíven kötődik a kalcineurinhoz, és gátolja azt. Ez a T-sejtekben a kalciumfüggő jelátviteli utak gátlását eredményezi, megakadályozva így egyes meghatározott citokingének átírását. A takrolimusz rendkívül hatékony immunszuppresszív hatású készítmény, amely kísérletesen mind in vitro, mind in vivo hatásosnak bizonyult. A takrolimusz elsősorban a graftkilökődésért leginkább felelős cytotoxicus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz elnyomja a T-sejt-aktivációt és a helper T-sejtektől függő B-sejt-proliferációt, valamint a limfokinek (mint például interleukin-2, -3 és γ-interferon) képződését és az interleukin-2-receptor expresszióját. A napi egyszeri adagolású takrolimusz retard kapszulával végzett klinikai vizsgálatokból származó eredmények Májtranszplantáció

A takrolimusz retard kapszula és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula hatásossága és biztonságossága 471 de novo májtranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut kilökődés eseményrátája a transzplantációt követő első 24 héten belül 32,6% volt a takrolimusz retard kapszulával kezelt csoportban (n = 237), és 29,3% volt a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt csoportban (n = 234). A kezelések közötti különbség (takrolimusz retard kapszula – takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula) 3,3% volt (95%-os konfidenciaintervallum [-5,7%, 12,3%]). A betegek 12 hónapos túlélési aránya a takrolimusz retard kapszula esetében 89,2% és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében 90,8% volt. A takrolimusz retard kapszula karon 25 beteg (14 nő, 11 férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula karon pedig 24 beteg halt meg (5 nő, 19 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 85,3% volt a takrolimusz retard kapszula és 85,6% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében. Vesetranszplantáció A takrolimusz retard kapszula és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula hatásossága és biztonságossága 667 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő mikofenolát-mofetillel (MMF) és kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut kilökődés eseményrátája a transzplantációt követő első 24 héten belül 18,6% volt a takrolimusz retard kapszulával kezelt csoportban (n = 331), és 14,9% volt a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt csoportban (n = 336). A kezelések közötti különbség (takrolimusz retard kapszula – takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula) 3,8% volt (95%-os konfidenciaintervallum [-2,1%, 9,6%]). A betegek 12 hónapos túlélési aránya a takrolimusz retard kapszula esetében 96,9% és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében 97,5% volt. A takrolimusz retard kapszula karon 10 beteg (3 nő, 7 férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula karon pedig 8 beteg halt meg (3 nő, 5 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 91,5% volt a takrolimusz retard kapszula és 92,8% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében. A takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula, a ciklosporin és a takrolimusz retard kapszula hatásossága és biztonságossága 638 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mindegyik baziliximab antitest-indukcióval, MMF-fel és kortikoszteroidokkal kombinálva. A 12 hónapos kezelés alatt a hatásosság elmaradása (definíció szerint ezek a halál, a graftveszteség, a biopsziával igazolt akut kilökődés vagy a követésből való kimaradás) 14% volt a takrolimusz retard kapszulával kezelt csoportban (n = 214), 15,1% volt a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt csoportban (n = 212), és 17% volt a ciklosporin-csoportban (n = 212). A kezelések közötti különbség -3,0% volt (takrolimusz retard kapszula – ciklosporin) (95,2%-os konfidenciaintervallum [-9,9%, 4,0%]) a takrolimusz retard kapszula vs. ciklosporin esetén, és --1,9% volt (takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula – ciklosporin) (95,2%-os konfidenciaintervallum [-8,9%, 5,2%]) a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula vs. ciklosporin esetén. A betegek 12 hónapos túlélési aránya 98,6% volt a takrolimusz retard kapszula, 95,7% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula és 97,6% a ciklosporin esetében. A takrolimusz retard kapszula karon 3 beteg (mind férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula karon 10 beteg (3 nő, 7 férfi) és a ciklosporin-karon 6 beteg halt meg (3 nő, 3 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 96,7% volt a takrolimusz retard kapszula, 92,9% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula és 95,7% a ciklosporin esetében. A napi kétszer adott takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula klinikai hatásossága és biztonságossága primer szervtranszplantációban A prospektív, publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát körülbelül 175 tüdő-, 475 hasnyálmirigy- és 630 béltranszplantáción átesett betegen vizsgálták primer immunszuppresszánsként. Összességében ezekben a publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult ahhoz, amit az olyan nagy vizsgálatokban írtak le, amelyekben a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát primer kezelésként alkalmazták máj-, vese- és szívtranszplantációban. A legnagyobb vizsgálatok hatásossági eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.

Tüdőtranszplantáció Egy friss, a per os takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát vizsgáló multicentrikus vizsgálat előzetes elemzése 110 beteg eredményeit értékelte. A betegek 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01–0,03 mg/ttkg dózisban, majd per os napi 0,05–0,3 mg/ttkg dózisban adták. A transzplantáció utáni első éven belül a takrolimusznál az akut kilökődési epizódok ciklosporinhoz viszonyított kisebb előfordulási gyakoriságáról (11,5% vs. 22,6%) és a krónikus kilökődésnek, a bronchiolitis obliterans szindrómának az alacsonyabb előfordulási gyakoriságáról (2,86% vs. 8,57%) számoltak be. A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz- és 83% a ciklosporin-csoportban. Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg kapott takrolimuszt, és 67 beteg kapott ciklosporint. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták, majd azt követően a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 10-20 ng/ml mélyponti szintet. A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimusz- és 71% a ciklosporin-csoportban; a kétéves túlélési arány 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz- (0,85 epizód), mint a ciklosporin-csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz-csoportban a betegek 21,7%-ában alakult ki bronchiolitis obliterans, míg a ciklosporin-csoportban levő betegeknél ez az arány 38,0% volt (p=0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnek kellett takrolimuszra váltani (n=13), mint ahány takrolimusszal kezelt betegnek kellett ciklosporinra váltani (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann. Thoracic Surg. 1995; 60:580). Egy további, kétcentrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak a takrolimusz-, míg 24 beteget a ciklosporin-csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi 0,05 mg/ttkg dózisban, a takrolimuszt per os napi 0,1–0,3 mg/ttkg dózisban adták, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 12-15 ng/ml mélyponti szintet. A takrolimusz-csoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin-csoportban 79,2%. Az akut kilökődéstől való mentesség nagyobb volt a takrolimusz-csoportban hat hónappal (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel a tüdőtranszplantáció után (50% vs. 33,3%). A három vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusz esetében, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusz alkalmazása mellett. Hasnyálmirigy-transzplantáció Egy, a per os adott takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát értékelő multicentrikus vizsgálatban 205, szimultán hasnyálmirigy- és vesetranszplantáción átesett beteget randomizáltak takrolimusz- (n=103) vagy ciklosporin- (n=102) csoportba. A takrolimusz protokoll szerinti kezdő per os dózisa napi 0,2 mg/ttkg volt, majd a dózist úgy állították be, hogy az 5. napra megcélozzák a 8-15 ng/ml-es mélyponti szintet, majd a 6. hónap után az 5-10 ng/ml-es mélyponti szintet. A hasnyálmirigy-túlélés az első év végére szignifikánsan jobb volt a takrolimusszal: 91,3%, a ciklosporin esetében észlelt 74,5%-kal szemben (p<0,0005), míg a vesegraft túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A vizsgálat során 34 betegnél váltottak a ciklosporin-kezelésről takrolimuszra, míg csak 6 takrolimuszt szedő betegneknél kellett alternatív terápiára váltani. Béltranszplantáció A per os takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulára vonatkozó, egyetlen centrumból származó publikált klinikai tapasztalatok béltranszplantáció primer kezelése során azt mutatták, hogy a 155, takrolimuszt és prednizont kapó beteg (65 csak belet kapott, 75 belet és májat, 25 pedig több zsigeri szervet) biztosításstatisztikai túlélése 75% volt 1 év, 54% volt 5 év, és 42% volt 10 év elteltével. A kezdeti években a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 0,3 mg/ttkg volt. Az eltelt 11 év alatt a növekvő tapasztalatokkal folyamatosan együtt javultak az eredmények. A többrétű fejlődés, azaz például az Epstein–Barr-vírus- (EBV-) és a CMV-fertőzések korai kimutatását szolgáló technikák, a csontvelő-augmentáció, az interleukin-2-antagonista daklizumab kiegészítő alkalmazása,

az alacsonyabb kezdeti takrolimusz-dózisok mellett a 10-15 ng/ml mélyponti szint megcélzása, és legújabban az allograft-besugárzás ebben az indikációban egyaránt hozzájárult a javuló eredményekhez.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Emberben a takrolimuszról kimutatták, hogy a tápcsatorna teljes hosszában képes felszívódni. Az alkalmazott takrolimusz rendszerint gyorsan felszívódik. A Tacforius a takrolimusz egy retard gyógyszerformulációja, ami nyújtott oralis felszívódási profilt biztosít, melynek a maximális vérkoncentráció (Cmax) eléréséig tartó átlagos ideje (tmax) 2 óra. A felszívódás változó, és a takrolimusz (azonnali hatóanyag-leadású kapszula gyógyszerformuláció) átlagos oralis biohasznosulása a 20-25%-os tartományba esik (felnőtt betegek egyedi értékei a 6-43%-os tartományban vannak). A takrolimusz retard kapszula oralis biohasznosulása csökkent, ha étkezést követően került alkalmazásra. A takrolimusz retard kapszula abszorpciójának sebessége és mértéke egyaránt csökkent, ha étellel együtt adták be. Az epeürítés nem befolyásolja a takrolimusz felszívódását, így a Tacforius-kezelés oralis formában kezdhető el. Dinamikus egyensúlyi állapotban erős a korreláció a takrolimusz retard kapszula AUC- és a teljes vér mélyponti szintje között. A teljes vér mélyponti szintjének ellenőrzése ezért jó becslést ad a szisztémás expozícióra. Eloszlás Emberen a takrolimusz intravénás adását követő, szervezeten belüli sorsát kétfázisosként lehet leírni. A szisztémás keringésben a takrolimusz erősen kötődik az erythrocytákhoz, a teljes vér/plazma koncentrációk megoszlási aránya kb. 20:1. A plazmában a takrolimusz igen erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>98,8%), főleg a szérumalbuminhoz és az α 1 savas glikoproteinhez. A takrolimusz jelentős mértékben eloszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított eloszlási térfogata (egészséges alanyokban) steady-state állapotban mintegy 1300 l. Az ennek megfelelő adat a teljes vérben 47,6 l. Biotranszformáció A takrolimusz túlnyomórészt a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) és a citokróm P450-3A5 (CYP3A5) révén. A takrolimusz jelentős mértékben metabolizálódik a bélfalban is. Több metabolitot azonosítottak. Ezek közül mindössze egyről mutatták ki in vitro, hogy a takrolimuszhoz hasonló immunszuppresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak vagy csak csekély immunszuppresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben az inaktív metabolitok közül csak egy van jelen alacsony koncentrációban, ezért a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához. Elimináció A takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület. Egészséges egyénekben a teljesvér-koncentrációk alapján becsült átlagos teljestest-clearance 2,25 l/h volt. Felnőtt, máj-, vese-, illetve szívtranszplantáción átesett betegeknél ez az érték 4,1 l/h, 6,7 l/h, illetve 3,9 l/h volt. Az olyan tényezőket, mint az alacsony hematokrit- és fehérjeértékek, amelyek a szabad takrolimusz-frakció növekedését eredményezik, vagy a kortikoszteroidok által indukált fokozott metabolizmust tartják felelősnek a transzplantációt követően megfigyelt magasabb eliminációs sebességért. A takrolimusz felezési ideje hosszú és változó. Egészséges alanyoknál a teljes vérben mért átlagos felezési idő kb. 43 óra.

14 A C-jelölt takrolimusz intravénás és oralis adását követően a radioaktivitás döntően a széklettel ürült. A radioaktivitás mintegy 2%-a ürült ki a vizelettel. A változatlan takrolimusz kevesebb mint 1%-át mutatták ki a székletben és a vizeletben, ami azt jelzi, hogy a takrolimusz majdnem teljes mértékben metabolizálódik az elimináció előtt: az epe az elimináció fő útvonala.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal és páviánokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a vese és a hasnyálmirigy volt elsődlegesen érintett. Patkányoknál a takrolimusznak az idegrendszerre és a szemre volt toxikus hatása. Nyulakban reverzibilis kardiotoxikus hatást figyeltek meg intravénás takrolimusz adását követően. A takrolimusz gyors infúzióban vagy bólus injekció formájában, 0,1–1,0 mg/ttkg adagban történő alkalmazása során QTc-szakasz-megnyúlást figyeltek meg egyes állatfajoknál. A fenti adagok mellett 150 ng/ml fölötti csúcskoncentrációk alakultak ki a vérben, ami a klinikai transzplantációk során a takrolimusz retard kapszula alkalmazása esetén mért átlagos csúcskoncentrációk több mint hatszorosa. Patkányokban és nyulakban embryofoetalis toxicitás volt észlelhető, ami azokra a dózisokra korlátozódott, amelyek már jelentős toxicitást okoztak az anyaállatokban. Toxikus dózisoknál a szülést is beleértve károsodtak a nőstény patkányok reproduktív funkciói, és az utódoknál csökkent a születési súly, az életképesség és a növekedés. A takrolimusz fertilitásra gyakorolt negatív hatását hím patkányoknál a spermaszám és -motilitás csökkenésében figyelték meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatartalom etilcellulóz hipromellóz 2910 laktóz-monohidrát magnézium-sztearát Kapszulahéj Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg retard kemény kapszula vörös vas-oxid (E 172) sárga vas-oxid (E 172) titán-dioxid (E 171) zselatin Tacforius 5 mg retard kemény kapszula vörös vas-oxid (E 172) sárga vas-oxid (E 172) titán-dioxid (E 171) fekete vas-oxid (E 172) ponceau 4R (E 124) zselatin Jelölőfesték sellak propilén-glikol fekete vas-oxid (E 172) kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

A takrolimusz inkompatibilis a PVC-vel (polivinilkloriddal). A Tacforius kapszula tartalmából történő szuszpenziókészítéshez tilos PVC-ből készített szerelékeket, fecskendőket és egyéb eszközöket használni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Tacforius 0,5 mg / 1 mg retard kemény kapszula 2 év Tacforius 3 mg / 5 mg retard kemény kapszula 30 hónap Az alumíniumcsomagolás kibontását követően: 1 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó PVC/PVDC alumínium buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás, nedvességmegkötővel együtt, alumíniumtasakba csomagolva, 10 kapszula buborékcsomagolásonként. Tacforius 0,5 mg / 3 mg / 5 mg retard kemény kapszula Kiszerelés mérete: 30, 50 és 100 retard kemény kapszula buborékcsomagolásban vagy 30x1, 50x1 és 100x1 retard kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban. Tacforius 1 mg retard kemény kapszula Kiszerelés mérete: 30, 50, 60 és 100 retard kemény kapszula buborékcsomagolásban vagy 30x1, 50x1, 60x1 és 100x1 retard kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A takrolimusz immunszuppresszív hatása miatt kerülni kell a kapszulában lévő por belégzését, illetve a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését. Érintkezés esetén mossa le a bőrét és mossa ki az érintett szemet vagy szemeket.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tacforius 0,5 mg retard kemény kapszula EU/1/17/1244/001 EU/1/17/1244/002 EU/1/17/1244/003 EU/1/17/1244/004 EU/1/17/1244/005 EU/1/17/1244/006 Tacforius 1 mg retard kemény kapszula EU/1/17/1244/007 EU/1/17/1244/008 EU/1/17/1244/009 EU/1/17/1244/010 EU/1/17/1244/011 EU/1/17/1244/012 EU/1/17/1244/013 EU/1/17/1244/014 Tacforius 3 mg retard kemény kapszula EU/1/17/1244/015 EU/1/17/1244/016 EU/1/17/1244/017 EU/1/17/1244/018 EU/1/17/1244/019 EU/1/17/1244/020 Tacforius 5 mg retard kemény kapszula EU/1/17/1244/021 EU/1/17/1244/022 EU/1/17/1244/023 EU/1/17/1244/024 EU/1/17/1244/025 EU/1/17/1244/026

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. december 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. augusztus 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.