Tafinlar 50 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tafinlar 50 mg kemény kapszula Tafinlar 75 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tafinlar 50 mg kemény kapszula 50 mg dabrafenibet tartalmaz (dabrafenib-mezilát formájában) kemény kapszulánként. Tafinlar 75 mg kemény kapszula 75 mg dabrafenibet tartalmaz (dabrafenib-mezilát formájában) kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula). Tafinlar 50 mg kemény kapszula Nem átlátszó, sötétvörös, kb. 18 mm hosszú kapszulák, a kapszulahéjon nyomtatott „GS TEW” és „50 mg” jelzéssel. Tafinlar 75 mg kemény kapszula Nem átlátszó, sötét rózsaszín, kb. 19 mm hosszú kapszulák, a kapszulahéjon nyomtatott „GS LHF” és „75 mg” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Melanoma A dabrafenib önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedve irreszekábilis vagy metasztatikus, BRAF V600 mutációpozitív melanomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). A melanoma adjuváns kezelése A trametinibbel kombinált dabrafenib felnőtt betegeknél javallott, teljes reszekciót követően a BRAF V600 mutációpozitív, III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére. Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) A dabrafenib trametinibbel kombinálva a BRAF V600 mutációpozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A dabrafenib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A dabrafenib szedése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a daganatban a BRAF V600 mutációt. A dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták vad típusú BRAF melanomában vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomában. Ezért a dabrafenib nem alkalmazható vad típusú BRAF melanomás vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomás betegek kezelésére (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás A dabrafenib ajánlott dózisa önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedve 150 mg (két 75 mg-os kapszula) naponta kétszer (ez 300 mg teljes napi dózisnak felel meg). A trametinib ajánlott dózisa dabrafenibbel kombinációban naponta egyszer 2 mg. A kezelés időtartama A kezelést addig kell folytatni, amíg a beteg számára már nem jelent előnyt, vagy az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig (lásd 2. táblázat). A melanoma adjuváns terápiája során a betegeket 12 hónapon át kell kezelni, kivéve, ha a betegség kiújul vagy elfogadhatatlan toxicitás alakul ki. Kihagyott dózisok Amennyiben egy dózis dabrafenib kimarad, már nem vehető be, ha kevesebb, mint 6 óra van hátra a következő tervezett dózis bevételéig. Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik, és kimarad egy trametinib dózis bevétele, csak akkor szabad ezt a trametinib dózist bevenni, ha a következő tervezett dózis bevételéig még több, mint 12 óra van hátra. Dózismódosítás A dózismódosítások hatékony elvégzésére a dabrafenib kapszula két, 50 mg-os és 75 mg-os hatáserősségben áll rendelkezésre. A mellékhatások menedzselése érdekében szükségessé válhat a terápia felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása (lásd 1. és 2. táblázat). A mellékhatásként megjelenő bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC, cutaneous squamous cell carcinoma) vagy új primer melanoma kialakulása esetén nem ajánlott a dózis módosítása vagy a kezelés felfüggesztése (lásd 4.4 pont). Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemfertőzés helyi kezeléssel kontrollálható. Ha az uveitis a helyi kezelésre nem reagál, a dabrafenib kezelést fel kell függeszteni a szemfertőzés megszűntéig, majd egy dózisszinttel alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni azt (lásd 4.4 pont). Az ajánlott dóziscsökkentéseket az 1. táblázat, míg a dózismódosításokra vonatkozó ajánlásokat a

1. táblázat ismerteti.

1. táblázat Ajánlott dóziscsökkentések

Dózisszint Dabrafenib-dózis, Trametinib-dózis*

önmagában vagy trametinibbel csak dabrafenibbel kombinációban kombinációban szedve Kezdődózis 150 mg naponta kétszer 2 mg naponta egyszer

1. dóziscsökkentés 100 mg naponta kétszer 1,5 mg naponta egyszer
2. dóziscsökkentés 75 mg naponta kétszer 1 mg naponta egyszer
3. dóziscsökkentés 50 mg naponta kétszer 1 mg naponta egyszer

A dabrafenib naponta 2-szer 50 mg alá történő dóziscsökkentése nem ajánlott sem önmagában, sem trametinibbel kombinációban történt alkalmazáskor. Nem ajánlott a trametinib dózisának napi egyszer 1 mg alá csökkentése sem dabrafenibbel kombinációban történő alkalmazás esetén.

• A trametinib önmagában történő alkalmazásával végzett kezelés adagolási útmutatásaira vonatkozóan

kérjük, tanulmányozza a trametinib Alkalmazási előírását, Adagolás és alkalmazás.

2. táblázat Útmutató az adagolás módosításához, bármely nemkívánatos mellékhatás súlyossági

fokozata alapján (a láz kivételével)

Nemkívánatos esemény A dabrafenib-dózis ajánlott módosítása önmagában vagy

súlyossági fokozata trametinibbel kombinációban szedve

(CTCAE)*

1-es vagy 2-es fokozatú	A kezelés folytatása és a beteg állapotának klinikai szükségletek
(tolerálható)	alapján történő rendszeres ellenőrzése
2-es fokozatú	A kezelés felfüggesztése a 0 - 1-es fokozatú toxicitás eléréséig, majd a
(tolerálhatatlan) vagy 3-as	kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő
fokozatú	csökkentése
4-es fokozatú	A kezelés végleges abbahagyása vagy felfüggesztése a 0 - 1-es fokozat

eléréséig, majd a kezelés folytatásakor a dózis egy adagolási lépcsővel történő csökkentése *A klinikai nemkívánatos események intenzitása, a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE) v4.0 szerint osztályozva. Amennyiben a mellékhatások eredményesen kezelhetők, a dózis újbóli növelése mérlegelhető ugyanazon adagolási lépcsők követésével, mint amelyek alapján a dóziscsökkentés történt. A dabrafenib dózis nem lehet magasabb, mint naponta kétszer 150 mg. Láz Ha a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot, meg kell szakítani a kezelést (a dabrafenibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a dabrafenib és a trametinib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni, nem állnak-e fenn fertőzés jelei és tünetei, szükség esetén pedig a helyi gyakorlatnak megfelelő kezelést kell nyújtani (lásd 4.4 pont). Ha a beteg tünetmentes legalább 24 óráig, a dabrafenib (illetve kombinációs alkalmazás esetén a dabrafenib és a trametinib) alkalmazását újra kell kezdeni (1) ugyanazon az adagolási szinten, vagy (2) ha a láz nem először fordul elő és/vagy egyéb súlyos tünetek, például kiszáradás, hypotonia vagy veseelégtelenség kísérték, akkor eggyel kisebb adagolási szinten. Amennyiben kezeléssel kapcsolatos toxicitások fordulnak elő a dabrafenib trametinibbel történő kombinációjának alkalmazása esetén, egyidejűleg kell csökkenteni mindkét hatóanyag dózisát, illetve alkalmazásukat átmenetileg vagy véglegesen felfüggeszteni. Azok a kivételek ahol csak a két

hatóanyag egyikének dózismódosítása szükséges, alább, az uveitissel, RAS mutációpozitív, nem bőreredetű malignitásokkal (elsődlegesen a dabrafenibbel kapcsolatos), balkamrai ejekciós frakció (LVEF) csökkenéssel, retinalis véna occlusióval (RVO), retinalis pigment epithelium szakadással (RPED), interstitialis tüdőbetegséggel (ILD) és pneumonitissel (elsődlegesen a trametinibbel kapcsolatos) összefüggésben kerülnek részletezésre. Dózismódosítási kivételek (ahol a két hatóanyag közül csak az egyik dózisát kell csökkenteni) válogatott mellékhatások esetén Uveitis Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemgyulladás hatásos helyi kezelésekkel kontrollálható. Ha az uveitis nem reagál a helyi szemészeti kezelésekre, a dabrafenib alkalmazását a szemgyulladás rendeződéséig fel kell függeszteni, majd egy dózisszinttel alacsonyabban kell újraindítani. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont). RAS-mutációpozitív nem bőreredetű malignitások A dabrafenib-kezelés folytatása előtt RAS mutációt hordozó nem bőreredetű malignitás esetén mérlegelni kell a terápiás előnyöket és kockázatokat. A dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózismódosítása nem szükséges. Csökkent balkamrai ejekciós frakció (LVEF)/Bal kamrai dysfunctio Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik és tünetmentes, >10%-os abszolút LVEFcsökkenés áll fenn a kiindulási értékhez képest, valamint az ejekciós frakció alacsonyabb, mint a hivatalos normáltartomány alsó határértéke, kérjük, a trametinib dózisának módosításáért tanulmányozza a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.2 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinált dabrafenib dózismódosítása. Retinális vénás elzáródás (RVO) és retinális pigment-epithelium leválás (RPED) Amennyiben a betegek látási zavarokról, pl. csökkent centrális látásról, homályos látásról vagy látásvesztésről számolnak be a kezelés bármely időpontjában mialatt trametinib és dabrafenib kombinált kezelést kapnak, kérjük tanulmányozza a trametinib Alkalmazási előírását a trametinib dózisának módosítására vonatkozóan (lásd 4.2 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása. RVO vagy RPED igazolt eseteiben. Interstitialis tüdőbetegség (ILD) / pneumonitis A trametinibbel kombinációban dabrafenibbel kezelt betegeknél gyanított ILD vagy pneumonitis esetén, beleértve azokat a betegeket is, akik új vagy progrediáló tüdőtünetekkel és leletekkel jelentkeznek, köztük köhögéssel, dyspnoeval, hypoxiával, pleuralis folyadékgyülemmel vagy beszűrődésekkel, és akiknél folyamatban van a klinikai kivizsgálás, kérjük tanulmányozza a trametinib Alkalmazási előírását a trametinib dózisának módosítására vonatkozóan (lásd 4.2 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózismódosítása ILD-ben vagy pneumonitisben. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőkre vonatkozóan, és nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). A dabrafenibet - akár önmagában, akár trametinibbel kombinációban - óvatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok közepes, illetve súlyos fokú májkárosodás esetén, és nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). A dabrafenib és metabolitjai kiürülésének elsődleges útja a májban történő metabolizmus és az epével való kiválasztódás, és a közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a hatóanyag-expozíció

mértéke. A dabrafenibet – akár önmagában, akár trametinibbel kombinációban – közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Nem kaukázusi rasszhoz tartozó betegek Korlátozott mennyiségű, a dabrafenib hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó adatot gyűjtöttek a nem kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a dabrafenib farmakokinetikai tulajdonságai között nincsenek jelentős különbségek az ázsiai és a fehér bőrű betegeknél. Az ázsiai betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Idősek A 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a kezdő dózis módosítására. Gyermekek és serdülők A dabrafenib kapszula biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatokban a dabrafenib olyan mellékhatásait mutatták ki, amelyeket nem figyeltek meg felnőtt állatokban (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja A Tafinlar szájon át alkalmazandó. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad szétrágni vagy kinyitni, valamint a dabrafenib kémiai instabilitása miatt nem szabad ételekhez vagy folyadékokhoz keverni. Ajánlott, hogy a dabrafenib dózisát a betegek naponta azonos időben vegyék be, körülbelül 12 órás intarvallumot hagyva a dózisok bevétele között. Amikor a dabrafenibet és a trametinibet kombinációban szedik, a naponta egyszer szedett trametinibet minden nap a dabrafenib reggeli vagy esti dózisával egy időben kell bevenni. A dabrafenibet legalább egy órával étkezés előtt vagy legalább 2 órával étkezés után kell bevenni. Ha a beteg hány a dabrafenib bevétele után, a dózist nem szabad megismételni, hanem a soron következő dózist kell bevenni az esedékes időpontban. Dabrafenibbel kombinációban történő alkalmazás esetén kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását az alkalmazás módjával kapcsolatos információkért.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amennyiben a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik, a kezelés megkezdése előtt át kell tanulmányozni a trametinib Alkalmazási előírását. A trametinib-kezeléssel kapcsolatos további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések vonatkozásában kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását. BRAF V600 teszt A dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták vad típusú BRAF melanomás vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomás betegeknél, így a dabrafenib nem alkalmazható vad típusú BRAF melanomában vagy vad típusú BRAF nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Dabrafenib trametinibbel való kombinációja BRAF-gátló kezelés során progrediáló állapotú melanómában szenvedő betegeknél Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. Az adatok azt mutatják, hogy a kombináció hatásossága alacsonyabb lesz ezeknél a betegeknél (lásd 5.1 pont). Ezért a korábban BRAF-gátlóval kezelt populáció esetén a kombináció alkalmazása előtt más kezelési lehetőségeket kell mérlegelni. A BRAF-gátló kezelés melletti progressziót követő kezelések sorrendjét nem állapították meg. Újonnan kialakuló malignitások Bőreredetű és nem bőreredetű új malignitások fordulhatnak elő, ha a dabrafenibet monoterápiában vagy trametinibbel kombinációban szedik. Bőreredetű malignitások Bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC) Önmagában vagy trametinibbel kombinált dabrafenib-kezelést kapó betegeknél cuSCC (köztük keratoacanthomát) eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A III. fázisú MEK115306 és MEK116513 klinikai vizsgálatokban az irreszekábilis vagy metasztatizáló melanomában szenvedő betegeknél cutan laphámsejtes carcinoma sorrendben a dabrafenib-monoterápiát kapó betegek 10%-ánál (22/211), és a vemurafenib-monoterápiát kapó betegek 18%-ánál (63/349) alakult ki. A melanomában és előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek integrált biztonságossági populációjában a cutan laphámsejtes carcinoma a dabrafenibet trametinibbel kombinációban kapó betegek 2%-ánál fordult elő (19/1076). A cuSCC első előfordulásának diagnózisáig eltelt időtartam medián hossza a MEK115306 vizsgálatban a kombinált kezelési kar esetén 223 nap (időtartomány: 56-510 nap), míg a dabrafenib monoterápiás kar esetén 60 nap (időtartomány: 9-653 nap) volt. A III. fázisú BRF115532 (COMBI-AD) vizsgálatban a melanoma adjuváns kezelésekor a placebót kapó betegek 1%-ához (5/432) képest a trametinibbel kombinált dabrafenibet kapó betegek 1%-ánál (6/435) alakult ki cuSCC az elsődleges elemzés idején. A hosszú távú (10 évig terjedő), kezelés nélküli követés során további 2 betegnél számoltak be cuSCC-ről a kezelési karok mindegyikén. Összességében a cuSCC első megjelenésének kialakulásáig eltelt idő mediánja az adjuváns kezelés kombinált karon körülbelül 21 hét, a placebokaron 34 hét volt. Bőrgyógyászati vizsgálat javasolt a dabrafenib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt havonta, valamint legfeljebb 6 hónapig a cuSCC kezelését követően. A rendszeres ellenőrzést a dabrafenibkezelés befejezését követően 6 hónapon keresztül vagy egy másik daganatellenes kezelés megkezdéséig kell folytatni. A cuSCC eseteket a bőrelváltozás excisiójával kell kezelni, és a dabrafenib-kezelést, vagy trametinibbel kombinált dabrafenib-kezelést dózismódosítás nélkül kell folytatni. A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal tájékoztassák orvosukat, ha új elváltozás jelentkezik. Új primer melanoma A klinikai vizsgálatokban új primer melanoma eseteket jelentettek a dabrafenibbel kezelt betegeknél. Az irreszekábilis vagy metasztatizáló melanomában végzett klinikai vizsgálatokban ezeket a dabrafenib-monoterápia első 5 hónapjában észlelték, excisióval kezelték, és nem volt szükség dózismódosításra. Az új primer melanoma excisióval kezelhető, és nem igényli a kezelés módosítását. A bőrelváltozások rendszeres ellenőrzését a cuSCC-nél leírtak szerint kell végezni. Nem bőreredetű malignitások BRAF vad-típusú, RAS-mutációval bíró sejtek in vitro vizsgálataiban a mitogén-aktivált protein kináz (MAP-kináz) jelátviteli folyamat paradox aktiválódását figyelték meg BRAF-inhibitor expozíció esetén. Ez növelheti a nem bőreredetű malignus daganatok kialakulásának kockázatát dabrafenib expozíció esetén (lásd 4.8 pont), amikor RAS mutáció áll fenn. RAS-mutációval összefüggő malignitásokat jelentettek klinikai vizsgálatokban más BRAF-inhibitor (chronicus myelocytás leukemia és nem bőreredetű laphámsejtes carcinoma a fejen és nyakon), valamint dabrafenib-

monoterápia (hasnyálmirigy adenocarcinoma, epevezeték adenocarcinoma), továbbá dabrafenib és a MEK-inhibitor trametinibbel kombinációban történő alkalmazása (colorectális rák, hasnyálmirigy rák) során. A kezelés megkezdése előtt a betegek fejét és nyakát meg kell vizsgálni, minimálisan a szájüregi nyálkahártya megtekintésével és a nyirokcsomók megtapintásával, valamint mellkasi/hasi számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálatot kell végezni. A kezelés során a betegek állapotát ellenőrizni kell, ahogyan az klinikailag indokolt, amely magában foglalhatja a fej és a nyak 3 havonta történő vizsgálatát, valamint a mellkasi/hasi CT vizsgálatot 6 havonta. Anális és kismedencei vizsgálatok ajánlottak a kezelés előtt és végén, vagy amikor klinikailag indokolt. Teljes vérképvizsgálatokat és vérkémiai vizsgálatot kell végezni, ahogyan ez klinikailag indokolt. A dabrafenib alkalmazása előtt az előnyöket és kockázatokat mérlegelni kell az olyan betegeknél, akiknél korábban vagy jelenleg RAS mutációkat hordozó rákbetegség állt, illetve áll fenn. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása. A dabrafenib-kezelés befejezését követően folytatni kell a nem bőreredetű másodlagos/rekurrens malignitások rendszeres ellenőrzését legfeljebb 6 hónapig vagy egy másik daganatellenes terápia megkezdéséig. A kóros leleteket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Haemorrhagia Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Látáskárosodás Klinikai vizsgálatokban szemészeti reakciókat, köztük uveitist iridocyclitist és iritist jelentettek azoknál a betegeknél akik dabrafenibet kaptak monoterápiában vagy trametinibbel kombinálva. A kezelés során a betegeknél ellenőrizni kell látással kapcsolatos panaszokat és tüneteket (pl. a látás megváltozása, fotofóbia vagy szemfájdalom). Uveitis esetén nincs szükség dózismódosításra mindaddig, amíg a szemfertőzés helyi kezeléssel kontrollálható. Ha az uveitis a helyi kezelésre nem reagál, a dabrafenib kezelést fel kell függeszteni a szemfertőzés megszűntéig, majd egy dózisszinttel alacsonyabb dózissal újra kell kezdeni azt. Nem szükséges a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib dózisának módosítása az uveitis diagnózisának felállítását követően. Mindkét szemet érintő, Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma gyanúját felvető panuveitis vagy iridocyclitis eseteiről számoltak be trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegeknél. A dabrafenib-kezelést fel kell függeszteni a szemgyulladás megszűntéig, és fontolóra kell venni a szemész szakorvosi konzíliumot. Előfordulhat, hogy szisztémás kortikoszteroid-kezelés válik szükségessé. PRED és RVO fordulhat elő amikor a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Nem szükséges a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisának módosítása RVO vagy RPED diagnózisát követően. Láz Lázat jelentettek az önmagában, illetve trametinibbel kombinációban szedett dabrefenibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban dabrafenib monoterápiás kezelésben részesült betegek 1%-a esetében súlyos nem fertőzéses eredetű lázas eseményt diagnosztizáltak (amelyet lázként definiáltak, és amely izommerevséggel, dehidrációval, hypotoniával és/vagy prerenális eredetű akut veseelégtelenséggel társult a kiindulási időpontban még normális vesefunkciójú betegeknél) (lásd 4.8 pont). E súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas események jellemzően a

dabrafenib-monoterápia első hónapjában léptek fel. A súlyos, nem-fertőzéses eredetű lázas eseményt mutató betegek jól reagáltak az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dóziscsökkentésre, illetve a támogató kezelésre. A láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozott a kombinált kezelés esetén. Az irreszekábilis vagy metasztatizáló melanomában szenvedő betegeknél végzett MEK115306 vizsgálatban a kombinált kezelési karban a betegek 57%-a (119/209) esetén jelentettek lázat, amely 7% esetében 3. fokú volt, szemben a dabrafenib-monoterápiát alkalmazó karban megfigyelt 33%-kal (69/211) és a 3. fokú láz 2%-os arányával. Az előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegekkel végzett, II. fázisú BRF113928-vizsgálatban a láz előfordulási gyakorisága és súlyossága enyhén emelkedett, amikor a dabrafenibet trametinibbel kombinálva alkalmazták (48%, 3% 3. fokú), szemben a dabrafenib-monoterápiával (39%, 2% 3. fokú). A III. fázisú BRF115532 vizsgálatban a melanoma adjuváns kezelésekor a láz incidenciája és súlyossága magasabb volt a trametinibbel kombinált dabrafenib-karon (67%, 6%, 3/4 fokú), a palcebokarhoz képest (15%; < 1% 3. fokú). Azoknál az irreszekábilis vagy metasztatizáló melanomában szenvedő betegeknél, akik a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedték, és láz alakult ki, a láz első előfordulására mintegy felerészben a kezelés első hónapjában került sor, és a betegek kb. egyharmadánál észleltek 3 vagy több eseményt. A kezelést (a dabrafenibet, ha monoterápiában alkalmazzák, valamint a dabrafenib és a trametinib kombinációs alkalmazása esetén mindkét kezelést) meg kell szakítani, amennyiben a beteg testhőmérséklete eléri vagy meghaladja a 38 °C-ot (lásd 5.1 pont). Ha a láz nem először alakul ki, a kezelés a láz első tünetének fellépésekor is megszakítható. Lázcsillapítókat, például ibuprofént vagy acetaminofént/paracetamolt kell adni. Ha a lázcsillapítók elégtelennek bizonyulnak, meg kell fontolni per os kortikoszteroidok alkalmazását. A betegeket ki kell vizsgálni fertőzés jeleire és tüneteire. A kezelés újrakezdhető a láz elmúlását követően. Ha a lázhoz egyéb súlyos jelek és tünetek társulnak, a kezelés alkalmazását a láz elmúltát követően csökkentett dózissal, klinikai szempontból megfelelő módon újra el kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Csökkent LVEF/bal kamrai dysfunctio A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibről jelentették, hogy csökkenti az LVEF-t (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib dózisát nem kell módosítani. Veseelégtelenség Veseelégtelenséget az önmagában szedett dabrafenibbel kezelt betegek <1%-ánál, míg a trametinibbel kombinációban használt dabrafenibbel kezelt betegek ≤1%-ánál észleltek. A megfigyelt esetek rendszerint lázzal és dehidrációval társultak, és jól reagáltak a kezelés felfüggesztésére, valamint az általános szupportív intézkedésekre. Granulomatosus nephritist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatininszintet. Ha a kreatininszint emelkedik, a dabrafenib adását fel kell függeszteni, amennyiben az klinikailag indokolt. A dabrafenibet nem tanulmányozták veseelégtelenségben (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek) szenvedő betegeknél, így ilyen esetben alkalmazása során óvatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Májjal kapcsolatos mellékhatások Májjal kapcsolatos mellékhatásokat jelentettek trametinibbel kombinált dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegek májfunkcióját ajánlott a trametinib adásának megkezdését követő 6 hónapban 4 hetente ellenőrizni. A májfunkció monitorozása ezt követően folytatható aszerint, ahogyan klinikailag indokolt. További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását.

Hypertonia A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis Trametinibbel kombinált dabrafenib kezelés során tüdőgyulladás vagy ILD eseteket jelentettek klinikai vizsgálatokban. További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik, a dabrafenib-kezelés ugyanazzal a dózissal folytatható. Bőrkiütés Klinikai vizsgálatokban a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedők 24%-ánál figyeltek meg bőrkiütést (lásd 4.8 pont). Ezeknek az eseteknek a többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és nem tette szükségessé a kezelés megszakítását vagy a dózis csökkentését. További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Rhabdomyolysis A trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő betegeknél rhabdomyolysist jelentettek (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírásának 4.4 pontját. Pancreatitis Pancreatitisről a betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be a dabrafenib-monoterápia és a trametinibbel történt kombináció mellett az irreszekábilis vagy metasztatizáló melanomában végzett klinikai vizsgálatokban, és a trametinibbel kombinált dabrafenibbel kezelt betegek megközelítőleg 4%-ánál a nem kissejtes tüdőcarcinomában végzett klinikai vizsgálatban. Ezek egyike a dabrafenib adagolásának első napján történt egy metasztatizáló melanomás betegnél, és újból megjelent a kezelés csökkentett dózissal történt ismételt elkezdését követően. A melanoma adjuváns kezelésének vizsgálatában pancreatitisről számoltak be trametinibbel kombinált dabrafenibet kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál (1/435), a placebót kapó betegeknél azonban nem számoltak be pancreatitsről. Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. A betegeket szoros, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani a dabrafenib adásának pancreatitis epizódot követő újrakezdése esetén. Mélyvénás trombózis/Tüdőembólia Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis fordulhat elő, ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik. Ha tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis tünetei alakulnak ki, pl. légszomj, mellkasi fájdalom vagy kar-, illetve lábduzzanat, azonnali orvosi ellátás szükséges. Életveszélyes tüdőembólia esetén végleg abba kell hagyni a trametinibbel és a dabrafenibbel végzett kezelést. Súlyos, bőrt érintő mellékhatások Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), így az esetlegesen életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű Stevens-Johnson-szindrómáról, valamint eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be a dabrafenib/trametinib kombinációs terápiával történő kezelés során. A kezelés megkezdése előtt a betegeket fel kell világosítani a jelekről és tünetekről, illetve a bőrreakciók tekintetében szoros megfigyelés alatt kell tartani őket. Ha SCAR-ra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a dabrafenib és trametinib alkalmazását le kell állítani.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Trametinibbel kombinált dabrafenibet szedő betegeknél esetenként végzetes kimenetelű colitisről és gastrointestinalis perforatióról számoltak be (lásd 4.8 pont). További információért kérjük, olvassa el a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.4 pont). Sarcoidosis Sarcoidosis eseteit jelentették a dabrafenib és trametinib kombinációjával kezelt betegeknél, amely elsősorban a bőrt, a tüdőt, a szemet és a nyirokcsomókat érintette. Az esetek többségében a dabrafenibbel és trametinibbel végzett kezelést folytatták. Sarcoidosis diagnózisa esetén mérlegelni kell a megfelelő kezelés alkalmazását. Fontos, hogy a sarcoidosist ne tekintsük tévesen a betegség progressziójának. Haemophagocytás lymphohistiocytosis A forgalomba hozatalt követően haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg a dabrafenibbel kezelt betegeknél, ha azt trametinibbel kombinációban alkalmazták. Körültekintéssel kell eljárni, ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban alkalmazzák. Amennyiben HLH-t diagnosztizálnak, a dabrafenib és a trametinib alkalmazását is le kell állítani, és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Tumorlízis-szindróma (TLS) A potenciálisan végzetes kimenetelű TLS előfordulását összefüggésbe hozták a dabrafenib és trametinib kombinációjának alkalmazásával (lásd 4.8 pont). A TLS rizikófaktorai többek között a nagy fokú daganatterhelés, a már fennálló krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a vizelet savasodása. Azon betegeket, akiknél fennállnak a TLS rizikófaktorai szorosan monitorozni kell továbbá megfontolandó a megelőző jellegű hidrálás alkalmazása. A TLS-t ha klinikailag indokolt, azonnal megfelelően kezelni kell. Más gyógyszerek hatása a dabrafenibre A dabrafenib a CYP2C8 és a CYP3A4 szubsztrátja. Ezen enzimek hatékony induktorainak használatát kerülni kell, amennyiben lehetséges, mert ezek a szerek csökkenthetik a dabrafenib hatásosságát (lásd 4.5 pont). A dabrafenib hatása más gyógyszerekre A dabrafenib a metabolizáló enzimek induktora, amely számos, gyakran használt gyógyszer (példákat lásd a 4.5 pontban) esetében a hatásosság elvesztéséhez vezethet. Ezért a dabrafenib-kezelés megkezdésekor nélkülözhetetlen a beteg gyógyszeres kezeléseinek áttekintése. Általánosságban kerülni kell a dabrafenib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek bizonyos metabolikus enzimek érzékeny szubsztrátjai vagy transzporterei (lásd 4.5 pont), ha a hatásosság és a dózismódosítás rendszeres ellenőrzése nem lehetséges. A dabrafenib warfarinnal történő egyidejű alkalmazása csökkent warfarin-expozíciót eredményez. Óvatosság szükséges, és az International Normalised Rate (INR, Nemzetközi Normalizált Arány) rendszeres ellenőrzése ajánlott, ha a dabrafenibet egyidejűleg alkalmazzák warfarinnal és a dabrafenib alkalmazásának befejezésekor (lásd 4.5 pont). A dabrafenib digoxinnal történő egyidejű alkalmazása csökkent digoxin-expozíciót eredményez. Óvatosság szükséges, és a digoxinszint további rendszeres ellenőrzése ajánlott, ha a digoxint (transzporter-szubsztrát) egyidejűleg alkalmazzák dabrafenibbel, valamint a dabrafenib alkalmazásának befejezésekor (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a dabrafenibre A dabrafenib a CYP2C8 és a CYP3A4 metabolizáló enzim szubsztrátja, míg az aktív metabolit hidroxi-dabrafenib és dezmetil-dabrafenib CYP3A4-szubsztrátok. Azok a gyógyszerek, amelyek a CYP2C8, illetve a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai, ily módon valószínű, hogy a fentiek szerint növelik vagy csökkentik a dabrafenib koncentrációját. Amennyiben lehetséges, a dabrafenib alkalmazása során alternatív hatóanyagok adását kell mérlegelni. Óvatosság szükséges, ha erős inhibitorok (pl. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, atanazavir) kerülnek egyidejű alkalmazásra a dabrafenibbel. A dabrafenib egyidejű használatát hatékony CYP2C8, illetve CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicinnel, fenitoinnal, karbamazepinnel, fenobarbitállal, orbáncfűvel kerülni kell (Hypericum perforatum)). A naponta egyszer adott 400 mg ketokonazol (CYP3A4-inhibitor) és a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib együttes alkalmazása 71%-kal növelte a dabrafenib AUC értékét és 33%-kal a Cmax értékét a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib önmagában történő alkalmazásához képest. Az együttes alkalmazás növelte a hidroxi-dabrafenib és a dezmetil-dabrafenib AUC értékét (sorrendben 82%-os, illetve 68%-os emelkedés). A karboxi-dabrafenib esetében az AUC 16%-os csökkenését észlelték. A naponta kétszer adott 600 mg gemfibrozil (CYP2C8-inhibitor) és a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib együttes alkalmazása 47%-kal növelte a dabrafenib AUC értékét, de nem változtatta meg a dabrafenib Cmax-értékét a naponta kétszer adott 75 mg dabrafenib önmagában történő alkalmazásához képest. A gemfibrozilnak nem volt klinikailag releváns hatása a dabrafenib-metabolitok szisztémás expozíciójára (≤13%). A naponta egyszer adott 600 mg rifampin (CYP3A4/CYP2C8-induktor) és a naponta kétszer adott 150 mg dabrafenib a dabrafenib ismételt dózisai mellett észlelt Cmax 27%-os és AUC 34%-os csökkenését eredményezte. A hidroxi-dabrafenib esetén nem észlelték az AUC lényeges változását. A karboxi-dabrafenib esetén az AUC 73%-kal emelkedett, a dezemetil-dabrafenib mellett pedig az AUC 30%-kal csökkent. A 150 mg dabrafenib napi kétszeri, ismételt adagolása a naponta egyszer adott, pH-növelő 40 mg rabeprazollal egyidejűleg alkalmazva az AUC 3%-os növekedését és a Cmax 12%-os csökkenését eredményezte. Ezeket, a dabrafenib AUC- és Cmax-értékeiben bekövetkezett változásokat nem tekintik klinikailag jelentősnek. A tápcsatorna felső szakaszának pH-értékét megváltoztató gyógyszerek (például protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, antacidok) várhatóan nem csökkentik a dabrafenib biohasznosulását. A dabrafenib hatása más gyógyszerekre A dabrafenib egy enziminduktor, és fokozza a gyógyszermetabolizáló enzimek (köztük a CYP3A4, a CYP2C-k és a CYP2B6) és esetlegesen a transzporterek szintézisét. Ez az említett enzimek által metabolizált gyógyszerek plazmaszintjeinek csökkenését eredményezi, és hatással lehet egyes transzportált hatóanyagokra is. A plazmakoncentrációk csökkenése e gyógyszerek klinikai hatásának elvesztéséhez vagy csökkenéséhez vezethet. Fennáll annak a kockázata is, hogy e hatóanyagok aktív metabolitjai fokozottabb mértékben keletkeznek. Az indukálható enzimek közé tartozik CYP3A a májban és a bélben, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19 és az UGT-k (glükuroniddal konjugált enzimek). A P-gp transzportprotein, továbbá egyéb transzporterek, pl. MRP-2 is indukálhatók lehetnek. Nem valószínű, hogy a BCRP és OATP1B1/1B3 indukciója egy, a rozuvasztatinnal végzett klinikai vizsgálat megfigyelésein alapul. In vitro a dabrafenib dózisfüggő módon növelte a CYP2B6- és a CYP3A4-szintet. Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban a per os midazolám (egy CYP3A4-szubsztrát) Cmax értéke 47%-kal, AUC értéke 65%-kal csökkent a dabrafenib ismételt dózisaival egyidejűleg alkalmazva.

A naponta kétszer 150 mg dabrafenib és a warfarin egyidejű alkalmazása 37%-kal csökkentette az S-warfarin és 33%-kal az R-warfarin AUC-értékét az önmagában alkalmazott warfarinhoz képest. Az S-warfarin Cmax értéke 18%-kal, míg az R-warfarin Cmax értéke 19%-kal emelkedett. Számos metabolizációval és aktív transzporttal kiürülő gyógyszerrel várható kölcsönhatás. Ha ezek terápiás hatása nagyon fontos a betegnek, és a dózismódosítás nem végezhető el könnyen a hatásosság vagy a plazmakoncentrációk rendszeres ellenőrzése alapján, akkor ezen gyógyszereket kerülni kell, vagy óvatosan kell használni. A paracetamol alkalmazását követő májkárosodás kockázata gyaníthatóan nagyobb az olyan betegeknél, akiket egyidejűleg enziminduktorokkal kezelnek. Az érintett gyógyszerek száma várhatóan nagy, bár kölcsönhatásuk mértéke változó. Az esetlegesen érintett gyógyszerek csoportjába tartoznak a teljesség igénye nélkül az alábbiak:

•	analgetikumok (pl. fentanil, metadon),
•	antibiotikumok (pl. klaritromicin, doxiciklin),
•	daganatellenes szerek (pl. kabazitaxel),
•	antikoagulánsok (pl. acenokumarol, warfarin, lásd 4.4 pont),
•	antiepileptikumok (pl. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproinsav),
•	antipszichotikumok (pl. haloperidol),
•	kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil),
•	szívglikozidok (pl. digoxin, lásd 4.4 pont),
•	kortikoszteroidok (pl. dexametazon, metilprednizolon),
•	HIV-ellenes antivirális szerek (pl. amprenavir, atanazavir, darunavir, delavirdin, efavirenz,

fozamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, szakvinavir, tipranivir),

•	hormonális fogamzásgátlók (lásd 4.6 pont),
•	altatók (pl. diazepám, midazolám, zolpidem),
•	immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz),
•	sztatinok, amelyek a CYP3A4-en metabolizálódnak (pl. atorvasztatin, szimvasztatin).

Az induktor hatás valószínűleg 3 nappal a dabrafenib ismételt dózisokban való alkalmazása után kezdődik. A dabrafenib szedésének befejezését követően az induktor hatás csökkenése fokozatos, az érzékeny CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19, UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) és transzporter szubsztrátok (pl. P-gp vagy MRP-2) szintje emelkedhet, és a betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a toxicitást, továbbá e szerek adagolását esetlegesen módosítani kell. In vitro a dabrafenib egy mechanizmus-alapú CYP3A4-inhibitor. Ezért esetlegesen a CYP3A4 átmeneti gátlása figyelhető meg a kezelés első néhány napján. A dabrafenib hatása az anyagtranszport-rendszerekre A dabrafenib a humán szerves anion transzportáló polipeptid (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 és a BCRP in vitro inhibitora. A rozuvasztatin (OATP1B1, OATP1B3 és BCRP szubsztrát) egyszeri, és a naponta kétszer adott 150 mg dabrafenib ismételt dózisainak 16 betegnél történő együttes alkalmazása a rozuvasztatin Cmax-értéknek 2,6-szeresére való emelkedését eredményezte, míg az AUC csak minimálisan változott (7%-os növekedés). Nem valószínű, hogy a rozuvasztatin emelkedett Cmax-értékének klinikai jelentősége lenne. Trametinibbel történő kombináció A naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib ismételt dózisának egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változást sem a trametinib, sem a dabrafenib Cmax, illetve AUC értékében. A dabrafenib Cmax értéke 16%-kal, AUC értéke pedig 23%-kal emelkedett. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben a trametinib CYP3A4-induktor dabrafeniddel kombinációban történő alkalmazása esetén a trametinib biohasznosulásának kismértékű csökkenését észlelték, amely az AUC 12%-os csökkenésének felelt meg.

Ha a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik kérjük tanulmányozza át a dabrafenib és a trametinib alkalmazási előírásának 4.4 és 4.5 pontjában ismertetett gyógyszerkölcsönhatásokat. Az ételek hatása a dabrafenibre Az ételnek az önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib felszívódására gyakorolt hatása miatt a betegeknek a dabrafenibet legalább egy órával az étkezés előtt, vagy két órával azt követően kell bevenniük (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/nők fogamzásgátlása Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 2 hétig azt követően, illetve a dabrafenibbel kombinációban szedett trametinib utolsó dózisának bevételét követő 16 héten át. A dabrafenib csökkentheti a szájon át alkalmazható vagy bármilyen szisztémás hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, és ezért hatékony alternatív fogamzásgátló módszer alkalmazása szükséges (lásd 4.5 pont). Terhesség Nem állnak rendelkezésre adatok a dabrafenib alkalmazásáról terhes nőknél. Állatkísérletekben nem észleltek reproduktív toxicitást és embriofetális fejlődési toxicitást, beleértve a teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). A dabrafenibet nem szabad terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha a terápia lehetséges előnye az anyára nézve meghaladja annak lehetséges kockázatát a magzatra nézve. Ha a beteg teherbe esik mialatt a dabrafenibet szedi, tájékoztatni kell őt a magzatot érintő esetleges kockázatot illetően. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.6 pont), amikor a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedik. Szoptatás Nem ismert, hogy a dabrafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, nem zárható ki a kockázat a szoptatott csecsemőre nézve. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a dabrafenib-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Humán adatok nem állnak rendelkezésre az önmagában vagy trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel kapcsolatban. A dabrafenib károsíthatja a férfi és a női termékenységet, mivel állatoknál a hím és a nőstény nemi szervekre gyakorolt káros hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A férfibetegeket akik a dabrafenibet önmagában vagy tramtinibbel kombinációban szedik tájékoztatni kell a károsodott spermatogenezis potenciális kockázatáról, amely irreverzíbilis is lehet. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását (lásd 4.6 pont), a dabrafenibet trametinibbel kombinációban való alkalmazás esetén.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dabrafenib csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát és a dabrafenib mellékhatásprofilját is szem előtt kell tartani a beteg ítélőképességet igénylő feladatmegoldó, motoros és kognitív képességének mérlegelése során. A beteget tájékoztatni kell az ezen tevékenységeket befolyásoló fáradtság és szempanaszok előfordulásának lehetőségéről.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A dabrafenib-monoterápia biztonságossága 5 klinikai vizsgálat [BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 és BRF112680], BRAF V600 mutációt hordozó, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában szenvedő, naponta kétszer 150 mg dabrafenibbel kezelt 578 betegből álló, integrált biztonságossági populáción alapul. A dabrafenibbel kapcsolatban leggyakrabban (előfordulási gyakoriság ≥ 15%) jelentett mellékhatások közé tartozott a hyperkeratosis, a fejfájás, a láz, az arthralgia, a fáradtság, az émelygés, a papilloma, az alopecia, a bőrkiütés és a hányás. A trametinibbel kombinált dabrafenib biztonságosságát BRAF V600 mutációpozitív, nem reszekálható vagy metasztatizáló melanomában, III. stádiumú, BRAF V600 mutációt hordozó melanomában, teljes reszekciót követően (adjuváns kezelésként) és előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, naponta kétszer 150 mg dabrafenibbel és naponta egyszer 2 mg trametinibbel kezelt, 1076 betegből álló integrált biztonságossági populációban értékelték. Ezek közül a betegek közül 559-et kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutációt hordozó melanoma miatt két randomizált, III. fázisú klinikaivizsgálatokban, a MEK115306-ban (COMBI-d) és a MEK116513-ban (COMBI-v), 435 beteget kezeltek a kombinációval a III. stádiumú BRAF V600 mutációt hordozó melanoma adjuváns kezelése keretében, teljes reszekciót követően, a BRF115532 (COMBI-AD) randomizált III. fázisú vizsgálatban, míg 82 beteget kezeltek a kombinációval BRAF V600 mutációpozitív, nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt, egy több kohorszból álló, nem randomizált, II. fázisú vizsgálatban, a BRF113928-ban (lásd 5.1 pont). A trametinibbel kombinált dabrafenib esetén a leggyakoribb mellékhatások (előfordulási gyakoriság  20%) a következők voltak: láz, fáradtság, hányinger, hidegrázás, fejfájás, hasmenés, hányás, arthralgia és bőrkiütés. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatok tartalmazzák a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni felügyeletből származó, a dabrafenib-kezeléssel összefüggő mellékhatásokat a dabrafenib-monoterápiára (3. táblázat) és a trametinibbel kombinációban alkalmazott dabrafenib-kezelésre (4. táblázat) vonatkozóan. Az alább felsorolt mellékhatások MedRA szervrendszeri kategóriák, és a következő gyakoriság szerint kerültek csoportosításra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat A dabrafenib-monoterápia kapcsán jelentett mellékhatások

Szervrendszer szerinti Gyakoriság (minden Mellékhatások

csoportosítás kategória)

Nagyon gyakori Papilloma

A bőr laphámsejtes carcinomája

Jó-, rosszindulatú és nem

meghatározott daganatok Seborrhoeás keratózis

Gyakori

(beleértve a cisztákat és Acrochordon

polipokat is)

Basalsejtes carcinoma Nem gyakori Új primer melanoma

Immunrendszeri betegségek

Nem gyakori Túlérzékenység

és tünetek

Nagyon gyakori Étvágycsökkenés

Anyagcsere- és táplálkozási

Hypophosphataemia

betegségek és tünetek Gyakori

Hyperglykaemia Nagyon gyakori Fejfájás

Idegrendszeri betegségek és

Perifériás neuropathia (beleértve a

tünetek Gyakori

szenzoros és a motoros neuropathiát)

Szembetegségek és szemészeti

Nem gyakori Uveitis

tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és

mediastinalis betegségek és Nagyon gyakori Köhögés

tünetek

Hányinger Nagyon gyakori Hányás

Emésztőrendszeri betegségek

Hasmenés

és tünetek

Gyakori Székrekedés Nem gyakori Pancreatitis Hyperkeratosis Alopecia Nagyon gyakori Bőrkiütés Palmo–plantaris erythrodysaesthesia szindróma Száraz bőr

A bőr és a bőr alatti szövet

Viszketés

betegségei és tünetei

Solaris/actinicus keratosis Gyakori Bőrlaesió Erythema Fényérzékenység Akut lázas neutrophil dermatosis Nem gyakori Panniculitis

A csont- és izomrendszer, Arthralgia

valamint a kötőszövet Nagyon gyakori Myalgia

betegségei és tünetei Végtagfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és Veseelégtelenség, akut veseelégtelenség Nem gyakori tünetek Nephritis Láz

Általános tünetek, az Fáradtság

Nagyon gyakori

alkalmazás helyén fellépő Hidegrázás

reakciók Asthenia

Gyakori Influenzaszerű betegség

4. táblázat A trametinibbel kombinációban alkalmazott dabrafenib-kezelés kapcsán jelentett

mellékhatások

Szervrendszer szerinti Gyakoriság (minden Mellékhatások

csoportosítás kategória)

Nagyon gyakori Nasopharyngitis Húgyúti fertőzések

Fertőző betegségek és Cellulitis

parazitafertőzések Gyakori Folliculitis Paronychia Pustulás bőrkiütés a Bőreredetű laphámsejtes carcinoma

Jó-, rosszindulatú és nem b

Gyakori Papilloma

meghatározott daganatok

Seborrhoeás keratosis

(beleértve a cisztákat és a

c Újonnan kialakult primer melanoma

polipokat is)

Nem gyakori Acrochordon (fibroma pendulum) Neutropenia

Vérképzőszervi és

Anaemia

nyirokrendszeri betegségek Gyakori

Thrombocytopenia

és tünetek

Leukopenia d Túlérzékenység

Immunrendszeri betegségek Nem gyakori

Sarcoidosis

és tünetek

Ritka Haemophagocytás lymphohistiocytosis Nagyon gyakori Étvágycsökkenés Dehydratio

Anyagcsere- és táplálkozási Hyponatraemia

Gyakori

betegségek és tünetek Hypophosphataemia

Hyperglykaemia Nem ismert Tumorlízis-szindróma Fejfájás Nagyon gyakori

Idegrendszeri betegségek és Szédülés

tünetek Perifériás neuropathia (beleértve a Gyakori szenzoros és a motoros neuropathiát) Homályos látás Gyakori Látáskárosodás

e

Szembetegségek és Uveitis

szemészeti tünetek Chorioretinopathia

Nem gyakori Retinaleválás Periorbitalis oedema Csökkent ejectiós frakció Gyakori f

Szívbetegségek és a szívvel Atrioventricularis blokk

kapcsolatos tünetek Nem gyakori Bradycardia Nem ismert Myocarditis Hypertonia Nagyon gyakori g Haemorrhagia

Érbetegségek és tünetek

Hypotonia Gyakori Lymphoedema

Légzőrendszeri, mellkasi és	Nagyon gyakori	Köhögés
mediastinalis betegségek és	Gyakori	Dyspnoe
tünetek	Nem gyakori	Pneumonitis

h Hasi fájdalom Székrekedés Nagyon gyakori Hasmenés Hányinger Hányás

Emésztőrendszeri betegségek

és tünetek Szájszárazság Gyakori Stomatitis Pancreatitis Nem gyakori Colitis Ritka Gastrointestinalis perforatio Bőrszárazság Pruritus Nagyon gyakori Bőrkiütés

i Erythema Dermatitis acneiformis Actinikus keratosis Éjszakai izzadás Hyperkeratosis Alopecia Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Gyakori szindróma

A bőr és a bőr alatti szövet

Bőrlaesio

betegségei és tünetei

Hyperhidrosis Panniculitis Berepedezett bőr Fényérzékenység Nem gyakori Akut lázas neutrophil dermatosis Stevens-Johnson-szindróma Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció Nem ismert Generalizált exfoliatív dermatitis Tetoválással összefüggésben kialakuló bőrreakciók Arthralgia

A csont- és izomrendszer,

Myalgia

valamint a kötőszövet Nagyon gyakori

Végtagfájdalom

betegségei és tünetei

j Izomgörcsök

Vese- és húgyúti betegségek Veseelégtelenség

Nem gyakori

és tünetek Nephritis

Fáradtság Hidegrázás Asthenia

Általános tünetek, az Nagyon gyakori

Perifériás oedema

alkalmazás helyén fellépő

Láz

reakciók

Influenzaszerű betegség Nyálkahártya-gyulladás Gyakori Arcoedema

Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint Laboratóriumi és egyéb Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a

vizsgálatok eredményei vérben

Emelkedett gamma- Gyakori glutamiltranszferáz-szint Emelkedett kreatinin-foszfokináz-szint a vérben A MEK116513 vizsgálatban meghatározott biztonságossági profil általánosságban hasonló a MEK115306 vizsgálatban meghatározotthoz, a felsorolt kivételekkel: 1) A következő mellékhatások magasabb gyakorisági kategóriába esnek, mint a MEK115306 vizsgálatban: izomgörcsök (nagyon gyakori); veseelégtelenség és lymphoedema (gyakori); akut veseelégtelenség (nem gyakori); 2) A következő mellékhatások előfordultak a MEK116513 vizsgálatban, a MEK115306 vizsgálatban azonban nem: szívelégtelenség, bal kamrai dysfunctio, interstitialis tüdőbetegség (nem gyakori); 3) A következő mellékhatás előfordult a MEK116513 és a BRF115532 vizsgálatokban, a MEK115306 és a BRF113928 vizsgálatokban azonban nem: rhabdomyolysis (nem gyakori). a Laphámsejtes carcinoma (cu SCC): laphámsejtes carcinoma, bőreredetű laphámsejtes carcinoma, in situ laphámsejtes carcinoma (Bowen betegség) és keratoacanthoma b Papilloma, bőr papilloma c Malignus melanoma, metasztatizáló malignus melanoma és III. stádiumú, superficialisan terjedő melanoma d Beleértve a gyógyszer túlérzékenységet is e Beleértve a mindkét szemet érintő, Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma gyanúját felvető panuveitis vagy iridocyclitis eseteit is f Atrioventricularis blokk, elsőfokú atrioventricularis blokk, másodfokú atrioventricularis blokk, komplett atrioventricularis blokk g Különböző anatómiai helyeken jelentkező vérzések, köztük koponyaűri és halálos kimenetelű vérzések h A has felső, illetve alsó részén jelentkező fájdalom i Erythema, generalizált erythema j Izomgörcsök, vázizom-merevség Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Bőreredetű laphámsejtes carcinoma A MEK115306-vizsgálatban a dabrafenib-monoterápia esetén a cutan laphámsejtes carcinoma (beleértve a keratoacanthomaként vagy kevert keratoacanthomaként besorolt altípusokat is) a betegek 10%-ánál fordult elő, és az események megközelítőleg 70%-a a kezelés első 12 hetében jelent meg, a megjelenésig eltelt 8 hetes medián időtartam mellett. A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában a betegek 2%-ánál fordult elő cutan laphámsejtes carcinoma, és az események később jelentek meg, mint a dabrafenib-monoterápia esetén, a megjelenésig eltelt medián időtartam 18-31 hét volt. Az összes olyan beteg, aki dabrafenib-monoterápiát vagy trametinibbel kombinált kezelést kapott, és akinél cutan laphámsejtes carcinoma alakult ki, tovább folytatta a kezelést, a dózis módosítása nélkül. Új primer melanoma A klinikai vizsgálatokban új primer melanoma eseteket jelentettek dabrafenibet önmagában alkalmazva vagy trametinibbel kombináló kezelés esetén a melanomában végzett vizsgálatokban. Az eseteket excisióval kezelték és nem volt szükség a kezelés módosítására (lásd 4.4 pont). Új, primer melanomáról nem számoltak be a II. fázisú nem kissejtes tüdőcarcinoma vizsgálatban (BRF113928). Nem bőreredetű malignus folyamatok BRAF vad-típusú sejtekben, BRAF-inhibitor expozíció esetén a MAP-kináz jelátviteli folyamat paradox aktiválódása a nem bőreredetű malignus folyamatok fokozott kockázatát eredményezheti, beleértve a RAS-mutált eseteket is (lásd 4.4 pont). Nem bőreredetű malignitásokat a dabrafenibmonoterápia integrált biztonságossági populációjában a betegek 1%-ánál (6/586) jelentettek, míg a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában ez az arány a <1% (8/1076). A III. fázisú BRF115532 (COMBI-AD) vizsgálatban a melanoma adjuváns kezelése keretében dabrafenibet trametinibbel kombinációban kapó betegek 1%-ánál (5/435) alakultak ki nem

bőreredetű malignus folyamatok, míg ennek aránya <1% (3/432) volt a placebót kapó betegeknél. A hosszú távú (10 évig terjedő), kezelés nélküli követés során 9 további betegnél számoltak be nem bőreredetű malignus folyamatokról a kombinációs karon, valamint 4 további betegnél a placebokaron. RAS-mutáció okozta malignitás eseteket figyeltek meg dabrafenibet önmagában vagy trametinibbel kombináló kezelés alkalmazása mellett. A betegek állapotát rendszeresen ellenőrizni kell, ahogyan klinikailag indokolt. Haemorrhagia Haemorrhagiás események, köztük major és halálos kimenetelű haemorrhagiák fordultak elő a dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedő betegeknél. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását. LVEF-csökkenés/Bal kamrai dysfunctio A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában az LVEF-csökkenését a betegek 6%-ánál (65/1076) jelentették. A legtöbb eset tünetmentes és reverzibilis volt. Az intézményes normálérték alsó határánál alacsonyabb LVEF értékkel rendelkező betegeket nem vonták be a dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokba. Dabrafenibet trametinibbel kombináló kezelés esetén óvatosan kell alkalmazni olyan állapotokban, amelyek károsíthatják a bal kamrai funkciót. Kérjük, olvassa el a trametinib alkalmazási előírását. Láz Az önmagában és trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban lázat jelentettek, azonban a láz incidenciája magasabb és súlyossága fokozottabb volt a kombinációs terápia esetén. (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akik dabrafenibet trametinibbel kombinációban szedtek és láz alakult ki, a láz első előfordulása kb. felerészben a kezelés első hónapjában következett be, és e betegek egyharmadánál 3 vagy több lázas epizódot jelentettek. Az integrált biztonságossági populációban dabrafenibet monoterápiában szedő betegek 1%-ánál súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas eseményeket észleltek, amelyhez súlyos izommerevség, dehidráció, hypotonia és/vagy prerenális eredetű akut veseelégtelenség társult olyan betegeknél, akik vesefunkciója a kiindulási időpontban normális volt. E súlyos, nem fertőzéses eredetű lázas események jellemzően a dabrafenibmonoterápia első hónapjában léptek fel. A súlyos nem-fertőzéses eredetű lázas eseményt mutató betegek jól reagáltak az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dóziscsökkentésre, illetve a támogató kezelésre (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májjal kapcsolatos események Hepaticus nemkívánatos eseményeket jelentettek a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel végzett klinikai vizsgálatokban. Kérjük, tanulmányozza át a trametinib Alkalmazási előírását. Hypertonia A trametinibbel kombinációban szedett dabrafenibbel összefüggésben a vérnyomás emelkedését jelentették előzetesen hypertoniában szenvedő és nem szenvedő betegeknél. A vérnyomást a dabrafenib-kezelés kiindulási időpontjában meg kell mérni, és a kezelés során folyamatosan ellenőrizni kell, szükség esetén kontrollálva a hypertoniát a szokásos kezeléssel. Arthralgia Arthralgiát nagyon gyakran jelentettek a dabrafenib-monoterápia (25%) és a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában (25%), bár ezek fokozata főként 1-es és 2-es volt, míg 3-as fokozatú esetek nem gyakran (<1%) fordultak elő, 4-es fokozatút pedig nem jelentettek. Hypophosphataemia Hypophosphataemiát gyakran jelentettek dabrafenib-monoterápia (7%) és a trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában (4%). Meg kell jegyezni, hogy dabrafenibmonoterápia esetén ezeknek az előfordulásoknak kb. a fele (4%), míg a trametinibbel kombinációban szedett dabrafenib esetén 1%-a volt 3-as súlyossági fokozatú.

Pancreatitis Pancreatitisről számoltak be a dabrafenibbel önmagában és dabrafenib-trametinib kombinációval kezelt betegeknél. Az ismeretlen eredetű hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni, beleértve a szérum amiláz- és lipázszint mérését is. A betegeket szoros, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani a dabrafenib adásának pancreatitis epizódot követő újrakezdése esetén (lásd 4.4 pont). Veseelégtelenség A lázzal szövődött prerenális azotaemia okozta veseelégtelenség vagy granulomatusos nephritis nem fordult elő gyakran, azonban a dabrafenibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél veseelégtelenség állt fenn (definíciója: a normálérték felső határánál több mint 1,5-szer nagyobb kreatininszintek). Ilyen esetekben óvatosság ajánlott (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A dabrafenib-monoterápia integrált biztonságossági populációjában az összes résztvevő beteg (n = 578) 22%-a volt 65 éves vagy idősebb, míg 6%-a volt 75 éves vagy idősebb. A fiatalabb (<65 év) betegekkel összehasonlítva több 65 éves vagy idősebb betegnél jelentkeztek olyan mellékhatások, amelyek dóziscsökkentéshez (22% vs. 12%) vagy a kezelés felfüggesztéséhez (39% vs. 27%) vezettek. Ezen felül az idősebb betegeknél több súlyos mellékhatást tapasztaltak a fiatalabbakhoz képest (41% vs. 22%). A hatásosságban nem figyeltek meg különbségeket az idősebb és a fiatalabb betegek között. A trametinibbel kombinált dabrafenib integrált biztonságossági populációjában (n = 1076) 265 beteg (25%) volt 65 éves vagy idősebb, 62 beteg (6%) volt 75 éves vagy idősebb. A mellékhatások aránya az összes klinikai vizsgálatban hasonló volt a 65 év alatti és a 65 éves vagy idősebb betegeknél. A 65 évnél fiatalabbakhoz képest a 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel tapasztaltak olyan súlyos mellékhatásokat és általában véve mellékhatásokat, amelyek a gyógyszer szedésének végleges abbahagyásához, dóziscsökkentéshez vagy a kezelés megszakításához vezettek. Dabrafenib és trametinib kombináció alkalmazása agyi áttétes betegeknél A dabrafenib és trametinib kombináció biztonságosságát és hatásosságát egy több kohorszból álló, nyílt, II. fázisú vizsgálatban értékelték, BRAF V600 mutáns melanomában szenvedő, agyi áttétes betegek esetében. Az ezeknél a betegeknél megfigyelt biztonságossági profil úgy tűnik, megfelel a kombinációban szereplő készítmények összegzett biztonságossági profiljának. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dabrafenib túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Ha túladagolás fordul elő, a beteget szupportív kezelésben kell részesíteni, és állapotát szükség szerint ellenőrizni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Proteinkináz-inhibitorok, B-Raf szerin-treonin-kináz- (BRAF) gátlók, ATC-kód: L01EC02 Hatásmechanizmus A dabrafenib egy RAF-kinázgátló. A BRAF onkogén mutációi a RAS/RAF/MEK/ERK jelátviteli út konstitutív aktiválódásához vezetnek. BRAF-mutációkat nagy gyakorisággal észleltek specifikus ráktípusoknál, köztük a melanoma esetek kb. 50%-ánál. A leggyakrabban megfigyelt BRAF-mutáció a V600E, amely a melanoma esetekben előforduló BRAF-mutációk kb. 90%-áért felelős. A biokémiai vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a dabrafenib a BRAFkinázokat a 600-as kodon mutációk aktiválásával gátolja (5. táblázat).

5. táblázat A dabrafenib kinázgátló aktivitása különböző RAF-kinázok esetén

Kináz Gátlókoncentráció (IC50) (nM)

BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8

BRAF WT 3,2 CRAF WT 5,0 A dabrafenib in vitro és állatkísérletes modellekben elnyomja a downstream farmakokinetikai biomarker (foszforilált ERK) működését, és gátolja a BRAF V600 mutációt hordozó melanoma sejtvonalak növekedését. Olyan betegeknél, akik BRAF V600 mutációpozitív melanomában szenvednek, a dabrafenib alkalmazása a kiindulási értékhez képest a tumor foszforilált ERK gátlását eredményezte. Trametinibbel való kombináció A trametinib egy reverzibilis, nagymértékben szelektív, allosztérikus mitogénaktivált extracelluláris szignálszabályozott kináz 1- (MEK1) és MEK2-aktiváció-, valamint kinázaktivitás-gátló hatóanyag. A MEK-fehérjék az extracelluláris szignálregulált kináz (ERK) jelátviteli út összetevői. Ilymódon a trametinib és a dabrafenib ezen a jelátviteli úton két kináz enzimet (MEK és RAF) gátolnak, és ezáltal ez a kombináció a jelátviteli út egyidejű gátlását eredményezi. A dabrafenib és a trametinib kombinációja in vitro tumor-ellenes aktivitást mutat a BRAF V600 mutációpozitív melanoma sejtvonalakban és in vivo késlelteti a rezisztencia kialakulását a BRAF V600 mutációpozitív melanoma xenograftokban. A BRAF mutációstátusz meghatározása Az önmagában vagy trametinibbel kombinált dabrafenib szedése előtt a betegeknek a daganatban egy validált teszttel igazolt BRAF V600 mutációval kell rendelkezniük. A II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a beválogathatóságra való szűréshez központi BRAF V600 mutáció vizsgálat volt szükséges, amelyhez a legfrissebb rendelkezésre álló daganatmintán végeztek BRAF mutációmeghatározásokat. Egy, csak a vizsgálatok céljára alkalmazott meghatározási módszerrel (investigational use only assay, IUO) elemezték a primer daganatokból vagy a metasztázisokból származó mintákat. Az IUO egy allélspecifikus polimeráz láncreakció (PCR) vizsgálat, amelyet formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetből kivont DNS-en végeztek. A vizsgálatot specifikusan arra tervezték, hogy differenciáljon a V600E és a V600K mutációk között. Csak BRAF V600E vagy V600K mutációpozitív daganatos betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.

Ezt követően minden beteg mintáit újból bevizsgálták a CE jelzéssel rendelkező bioMerieux (bMx) ThxID validált BRAF módszerrel. A bMx ThxID BRAF vizsgálat egy allélspecifikus PCR eljárás, amelyet FFPE tumorszövetből kivont DNS-en végeznek. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy nagy érzékenységgel észlelje a BRAF V600E és V600K mutációkat (egészen 5%-nyi V600E és V600K szekvenciáig vad típusú szekvencia mátrixban, FFPE-szövetből kivont DNS felhasználásával). Retrospektív, kétirányú Sanger szekvencia analízissel végzett nem klinikai és klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a teszt alacsonyabb érzékenységgel a kevésbé gyakori BRAF V600D és a V600E/K601E mutációt is észleli. A nem klinikai és klinikai vizsgálatokban (N = 876) azoknál a mintáknál, amelyek mutációpozitívak voltak a ThxID BRAF vizsgálatban és azt követően szekvenálták azokat a referencia módszerrel, a BRFA vizsgálat specificitása 94% volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nem reszekálható vagy metasztatizáló melanoma

• Dabrafenib-trametinib-kombináció

Korábban kezelésben nem részesült betegek A dabrafenibbel (naponta kétszer 150 mg) kombinált trametinib ajánlott dózisának (naponta egyszer 2 mg) hatásosságát és biztonságosságát BRAF V600 mutációt hordozó irreszekábilis vagy metasztázisos felnőtt betegek kezelésében két III. fázisú klinikai vizsgálatban és egy támogató I/II. fázisú vizsgálatban tanulmányozták. MEK115306 (COMBI-d): A MEK115306 vizsgálat egy III. fázisú randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinációt hasonlította össze dabrafenibbel és placebóval BRAF V600E/K mutációpozitív irreszekábilis (IIIC stádiumú) vagy metasztázisos (IV stádiumú) cutan melanomás betegek első vonalbeli kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival - PFS), míg egy kulcsfontosságú másodlagos végpontja a teljes túlélési idő (overall survival - OS) volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint (a normálérték felső határánál (upper limit of normal - ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján stratifikálták. Összesen 423 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy a kombinációra (N = 211) vagy dabrafenibre (N = 212). A betegek többsége fehér bőrű (>99%) és férfi (53%) volt; életkoruk medián értéke 56 év (28% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (67%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A többség (65%) LDH-szintje nem volt magasabb, mint a normálérték felső határa, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státuszuk 0 (72%) volt, és visceralis betegség állt fenn (73%) a vizsgálat megkezdésének időpontjában. A betegek többségének (85%) BRAF V600E mutációja volt. Az agyi metasztázissal rendelkezőket nem vonták be a vizsgálatba. A medián teljes túlélést, valamint az 1 éves, 2 éves, 3 éves, 4 éves és 5 éves túlélés arányát a

1. táblázat mutatja be. A teljes túlélésnek az 5. évben végzett elemzésében a medián teljes túlélés a

kombinációs csoportban körülbelül 7 hónappal volt hosszabb, mint dabrafenib-monoterápia esetén (25,8 hónap illetve 18,7 hónap), az 5 éves túlélés aránya pedig a kombinációval 32%, míg dabrafenibmonoterápiával 27% volt (6. táblázat, 1. ábra). Úgy tűnik, hogy a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje stabilizálódik a 3. és az 5. év között (lásd 1. ábra). Az 5 éves teljes túlélés aránya a kombinációs csoportban 40% (95%-os CI: 31,2; 48,4), a dabrafenib monoterápiás csoportban pedig 33% (95%-os CI: 25,0; 41,0) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintje normális volt, míg ugyanez a kombinációs csoportban 16% (95%-os CI: 8,4; 26,0), a dabrafenib monoterápiás csoportban pedig 14% (95%-os CI: 6,8; 23,1) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktátdehidrogenáz-szintje emelkedett volt.

6. táblázat A teljes túlélés eredményei a MEK115306 (COMBI-d) vizsgálatban

A teljes túlélés elemzése A teljes túlélés 5 éves elemzése

(az adatok lezárása: 2015. jan. 12.) (az adatok lezárása: 2018. dec. 10.)

Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib + Dabrafenib +

trametinib placebo trametinib placebo

(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)

A betegek száma

Meghaltak 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) (esemény), n (%)

Az átlagos túlélésre (OS-re) vonatkozó becslések (hónap)

Medián (95%-os 25,1 18,7 25,8 18,7 CI) (19,2, NR) (15,2; 23,7) (19,2; 38,2) (15,2; 23,1) Relatív hazárd 0,71 0,80 (95%-os CI) (0,55; 0,92) (0,63; 1,01) p-érték 0,011 NA

Becsült teljes

Dabrafenib + trametinib Dabrafenib + placebo

túlélés, % (95%-os

(n = 211) (n = 212)

CI)

1 év után	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
2 év után	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
3 év után	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
4 év után	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
5 év után	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)

NR = Nem teljesült, NA = Nem értelmezhető

1. ábra Kaplan-Meier-féle teljes túlélés görbe a MEK115306 vizsgálatban (ITT populáció)

0,8

Becsült túlélési függvény

0,2 0,0

Dabrafenib

+ trametinib

Dabrafenib

+ placebo

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

A randomizálás óta eltelt idő (hónap)

Veszélyeztetett betegek: Dabrafenib + trametinib 211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 Dabrafenib + placebo 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0 A progressziómentes túlélés elsődleges végpontjának javulása az 5 éves időtartam során fennmaradt a kombinációs csoportban, a dabrafenib-monoterápiával összehasonlítva. A teljes válaszadási arány (ORR) javulását és a terápiás válasz hosszabb időtartamát (DoR) is megfigyelték a kombinációs csoportban, dabrafenib-monoterápiával összehasonlítva (7. táblázat).

7. táblázat A MEK115306 (COMBI-d) vizsgálat hatásossági eredmények

Elsődleges elemzés (az Frissített elemzés (az 5 éves elemzés (az adatok

adatok lezárása: 2013. aug. adatok lezárása: 2015. jan. lezárása: 2018. dec. 10.)

26.) 12.)

Végpont Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib Dabrafenib

+ + + + + +

Trametinib Placebo Trametinib Placebo Trametinib Placebo

(n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212) (n = 211) (n = 212)

a

PFS

Progresszív 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76) 160 (76) 166 (78) betegség vagy halálozás, n (%) Medián PFS 9,3 8,8 11,0 8,8 10,2 8,8 érték (hónap) (7,7; 11,1) (5,9; 10,9) (8,0; 13,9) (5,9; 9,3) (8,1; 12,8) (5,9; 9,3) (95%-os CI) Relatív hazárd 0,75 0,67 0,73 (95 % CI) (0,57; 0,99) (0,53; 0,84) (0,59; 0,91) f P-érték 0,035 < 0,001 NA b ORR % 67 51 69 53 69 54 (95%-os CI) (59,9; 73,0) (44,5; 58,4) (61,8; 74,8) (46,3; 60,2) (62,5; 75,4) (46,8; 60,6) e e ORR 15 15 NA különbség (5,9; 24,5) (6,0; 24,5) (95%-os CI) f P-érték 0,0015 0,0014 NA

c

DoR d d (hónapok) 9,2 10,2 12,9 10,6 12,9 10,2 Medián érték (7,4, NR) (7,5, NR) (9,4; 19,5) (9,1; 13,8) (9,3; 18,4) (8,3; 13,8) (95%-os CI) a – Progressziómentes túlélési idő (a vizsgáló által értékelve) b – Általános terápiás válaszarány = Teljes válasz + Részleges válasz c – A terápiás válasz időtartama d – A jelentés időpontjában a vizsgálók által értékelt terápiás válaszok többsége (≥ 59%) még fennállt e – az ORR különbséget a nem kerekített ORR értékek alapján számították f – Nem volt előre tervezett frissített elemzés, és a p-értéket nem korrigálták többszörös vizsgálathoz NR = Nem teljesült NA = Nem értelmezhető MEK116513 (COMBI-v): A MEK116513 vizsgálat egy kétkaros, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat volt, amely a dabrafenib és trametinib kombinált kezelést hasonlította össze vemurafenib-monoterápiával BRAF V600 mutációpozitív, irreszekábilis vagy metasztázisos melanomás betegek kezelésében. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS), kulcsfontosságú másodlagos végpontja a progressziómentes túlélés volt. A betegeket a laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint (a normáltartomány felső határértékénél (ULN) nagyobb, illetve azzal egyenlő vagy kisebb), valamint a BRAF-mutáció (V600E versus V600K) alapján csoportosították. Összesen 704 beteget randomizáltak 1:1 arányban a kombinációs, illetve a vemurafenib csoportba. A betegek többsége fehér bőrű (>96%) és férfi (55%) volt; életkoruk medián értéke 55 év (24% volt 65 éves vagy idősebb). A betegek többségének (összesen 61%) IVM1c stádiumú betegsége volt. A többség (67%) LDH szintje az azonos vagy kisebb volt, mint az ULN, ECOG teljesítmény státuszuk 0 (70%) volt, és visceralis betegség állt fenn (78%) a kiindulási időpontban. Összességében a betegek 54%-ánál kevesebb, mint 3 lokalizációban volt jelen a betegség a kiindulási időpontban. A betegek többségének (89%) BRAF V600E mutációpozitív melanomája volt. Az agyi metasztázissal rendelkezőket nem vonták be a vizsgálatba. A medián teljes túlélést, valamint az 1 éves, 2 éves, 3 éves, 4 éves és 5 éves túlélés arányát a

1. táblázat mutatja be. A teljes túlélésnek az 5. évben végzett elemzésében a medián teljes túlélés a

kombinációs csoportban körülbelül 8 hónappal volt hosszabb, mint a medián teljes túlélés

vemurafenib-monoterápia esetén (26,0 hónap illetve 17,8 hónap), az 5 éves túlélés aránya pedig a kombinációval 36%, míg vemurafenib-monoterápiával 23% volt (8. táblázat, 2. ábra). Úgy tűnik, hogy a teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje stabilizálódik a 3. és az 5. év között (lásd 2. ábra). Az 5 éves teljes túlélés aránya a kombinációs csoportban 46% (95%-os CI: 38,8; 52,0), a vemurafenib monoterápiás csoportban pedig 28% (95%-os CI: 22,5; 34,6) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintje normális volt, míg ugyanez a kombinációs csoportban 16% (95%-os CI: 9,3; 23,3), a vemurafenib monoterápiás csoportban pedig 10% (95%-os CI: 5,1; 17,4) volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási laktát-dehidrogenáz-szintje emelkedett volt.

8. táblázat A teljes túlélés eredményei a MEK116513 (COMBI-v) vizsgálatban

A teljes túlélés elemzése A teljes túlélés 5 éves elemzése

(az adatok lezárása: 2015. márc. 13.) (az adatok lezárása: 2018. okt. 8.)

Dabrafenib + Dabrafenib +

Vemurafenib Vemurafenib

trametinib trametinib

(n = 352) (n = 352)

(n = 352) (n = 352)

A betegek száma

Meghaltak 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) (esemény), n (%)

Az átlagos túlélésre (OS-re) vonatkozó becslések (hónap)

Medián (95%-os 25,6 18,0 26,0 17,8 CI) (22,6, NR) (15,6; 20,7) (22,1; 33,8) (15,6; 20,7)

Korrigált relatív 0,66 0,70 hazárd (95%-os (0,53; 0,81) (0,58; 0,84) CI) p-érték < 0,001 NA

Becsült teljes

Dabrafenib + trametinib Vemurafenib

túlélés, % (95%-os

(n = 352) (n = 352)

CI)

1 év után 72 (67; 77) 65 (59; 70)

2 év után	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
3 év után	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
4 év után	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
5 év után	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)

NR = Nem teljesült, NA = Nem értelmezhető

2. ábra Kaplan-Meier-féle teljes túlélés görbe a MEK116513 vizsgálatban

0,2

0,0

Dabrafenib

+ trametinib

Vemurafenib

0 6 12 18 24 30 36 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 72 78

A randomizálás óta eltelt idő (hónap)

Veszélyeztetett betegek: Dabrafenib + trametinib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Vemurafenib 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0

A progressziómentes túlélés másodlagos végpontjának javulása az 5 éves időtartam során fennmaradt a kombinációs csoportban, a vemurafenib-monoterápiával összehasonlítva. Az ORR javulását és a terápiás válasz hosszabb időtartamát (DoR) is megfigyelték a kombinációs csoportban, vemurafenibmonoterápiával összehasonlítva (9. táblázat).

9. táblázat A MEK116513 (COMBI-v) vizsgálat hatásossági eredményei

Elsődleges elemzés (az adatok 5 éves elemzés (az adatok lezárása:

lezárása: 2014. ápr. 17.) 2018. okt. 08.)

Végpont Dabrafenib + Vemurafenib Dabrafenib + Vemurafenib

Trametinib (n = 352) Trametinib (n = 352)

(n = 352) (n = 352)

a

PFS

Progrediáló betegség 166 (47) 217 (62) 257 (73) 259 (74) vagy halál, n (%) PFS medián érték 11,4 7,3 12,1 7,3 (hónapok) (9,9; 14,9) (5,8; 7,8) (9,7; 14,7) (6,0; 8,1) (95 % CI) Relatív hazárd 0,56 0,62 (95 % CI) (0,46; 0,69) (0,52; 0,74) P-érték <0,001 NA

b

ORR % 64 51 67 53 (95 % CI) (59,1; 69,4) (46,1; 56,8) (62,2; 72,2) (47,2; 57,9) ORR különbség 13 NA (95 % CI) (5,7; 20,2) P-érték 0,0005 NA

c

DoR (hónapok)

d d

Medián érték 13,8 7,5 13,8 8,5 (95 % CI) (11,0, NR) (7,3; 9,3) (11,3; 18,6) (7,4; 9,3) a – Progressziómentes túlélési idő (a vizsgáló által értékelve) b – Általános terápiás válaszarány = Teljes válasz + Részleges válasz c – A terápiás válasz időtartama d – A jelentés időpontjában a vizsgálók által értékelt terápiás válaszok többsége (dabrafenib + trametinib esetén 59%, vemurafenib esetén 42%) még fennállt NR = Nem teljesült NA = Nem értelmezhető Korábbi BRAF-gátló kezelés Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trametinibet dabrafenibbel kombinációban szedő olyan betegekről, akiknek a betegsége a korábbi BRAF-gátló kezelés során progrediált. A BRF113220 vizsgálat B része tartalmazott egy 26 betegből álló kohorszot, akiknek a betegsége progressziót mutatott a BRAF-gátló kezelés mellett. A naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib kombináció korlátozott klinikai aktivitást mutatott a BRAF-gátló kezelés mellett progrediáló betegeknél. A vizsgálók által értékelt igazolt terápiás válaszarány 15% (95 % CI: 4,4; 34,9), míg a medián progressziómentes túlélés 3,6 hónap (95%-os CI: 1,9; 5,2) volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg annál a 45 betegnél, akiket dabrafenib-monoterápiáról naponta egyszer 2 mg trametinib és naponta kétszer 150 mg dabrafenib kombinált kezelésre állítottak át ennek a vizsgálatnak a C részében. Ezeknél a betegeknél 13%-os (95 % CI: 5,0; 27,0) igazolt terápiás válaszarányt észleltek, 3,6 hónapos (95 % CI: 2, 4) progressziómentes túlélés medián értékkel. Agyi áttétes betegek A dabrafenib és trametinib kombináció hatásosságát és biztonságosságát BRAF-mutációpozitív melanomában szenvedő, agyi áttétes betegek esetében egy randomizálás nélküli, nyílt, multicentrikus, II. fázisú vizsgálatban (COMBI-MB vizsgálat) értékelték. Összesen 125 beteget vontak be négy kohorszba.

• A kohorsz: BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő és tünetmentes agyi áttétekkel

rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban nem részesült, 0 vagy 1 ECOG teljesítménystátuszú betegek

• B kohorsz: BRAF V600E mutáns melanomában szenvedő és tünetmentes agyi áttétekkel

rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban részesült, 0 vagy 1 ECOG teljesítménystátuszú betegek

• C kohorsz: BRAF V600D/K/R mutáns melanomában szenvedő és tünetmentes agyi áttétekkel

rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban részesült vagy nem részesült, 0 vagy 1 ECOG teljesítménystátuszú betegek

• D kohorsz: BRAF V600D/E/K/R mutáns melanomában szenvedő és tüneteket okozó agyi

áttétekkel rendelkező, az agyi régióra irányuló lokális terápiában korábban részesült vagy nem részesült, 0 vagy 1 vagy 2 ECOG teljesítménystátuszú betegek A vizsgálat elsődleges végpontja az intracranialis válasz volt az A kohorszban, amely definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a vizsgálóorvos a módosított Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetében) 1.1. verziója alapján végzett értékeléssel megerősítette az intracranialis választ. A vizsgálat másodlagos végpontjai a vizsgálóorvos által értékelt intracranialis válasz a B, C és D kohorszokban voltak. A széles 95%-os CI által jelzett kis mintanagyság miatt a B, C és D kohorszokban kapott eredmények körültekintéssel értelmezendők. A hatásossági eredményeket a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat Hatásossági adatok a vizsgálóorvos értékelése szerint, a COMBI-MB vizsgálatban

Az összes kezelt beteget magában foglaló populáció

Végpontok/értékelés A kohorsz B kohorsz C kohorsz D kohorsz

N=76 N=16 N=16 N=17

Intracranialis válaszarány, % (95%-os CI)

59% 56% 44% 59% (47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (32,9; 81,6)

Az intracranialis válaszarány időtartama, medián, hónap (95%-os CI)

6,5 7,3 8,3 4,5 (4,9; 8,6) (3,6; 12,6) (1,3; 15,0) (2,8; 5,9)

Teljes válaszarány, % (95%-os CI)

59% 56% 44% 65% (47,3; 70,4) (29,9; 80,2) (19,8; 70,1) (38,3; 85,8)

Progressziómentes túlélés, medián, hónap (95%-os CI)

5,7 7,2 3,7 5,5 (5,3; 7,3) (4,7; 14,6) (1,7; 6,5) (3,7; 11,6)

Teljes túlélés, medián, hónap (95%-os CI)

10,8 24,3 10,1 11,5 (8,7; 17,9) (7,9, NR) (4,6; 17,6) (6,8; 22,4) CI = konfidencia intervallum, NR = nem teljesült

• Dabrafenib-monoterápia

A dabrafenib hatásosságát a BRAF V600 mutációpozitív, nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő felnőtt betegeken 3 klinikai vizsgálatban (BRF113683 BREAK-3, BRF113929 BREAK-MB és BRF113710 BREAK-2 értékelték, amelyekben BRAF V600E és/vagy V600K mutációval rendelkező betegek vettek részt. Összesen ezekben a klinikai vizsgálatokban 402, BRAF V600E mutációval rendelkező és 49, BRAF V600K mutációval rendelkező beteg vett részt. A V600E-n kívüli BRAF-mutációk által okozott melanomában szenvedő betegeket kizárták a megerősítő klinikai vizsgálatból, és a V600K mutációt hordozó betegek esetében az egy karú klinikai vizsgálatokban az aktivitás alacsonyabb volt, mint amit a V600E tumoroknál észleltek. A BRAF V600 mutációpozitív melanomás betegek közül csak a V600E és V600K típusúak esetén állnak rendelkezésre adatok. A dabrafenib hatásosságát korábban már proteinkináz-gátlóval kezelt betegeken nem vizsgálták.

Korábban még nem kezelt betegek (a III. fázisú BREAK-3 vizsgálat eredményei) A dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban BREAK-3 értékelték, amely a dabrafenibet dakarbazinnal (DTIC) hasonlította össze korábban kezeletlen, BRAF V600E mutációpozitív, előrehaladott (nem reszekábilis, III. stádiumú) vagy metasztatikus (IV. stádiumú) melanomában. A V600E-n kívüli BRAF-mutációk által okozott melanomában szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. E vizsgálat elsődleges célkitűzése az volt, hogy értékelje a dabrafenib DTIC-hez viszonyított hatásosságát a progressziómentes túlélés esetén PFS, a vizsgálatot végző orvos értékelése alapján. A DTIC-kar betegeinek lehetővé tették, hogy a kezdeti progresszió független radiológiai vizsgálattal való megerősítését követően átkerüljenek a dabrafenib-karra. A két kezelési csoport kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A betegek 60%-a volt férfi és 99,6%-uk a kaukázusi rasszhoz tartozott: életkoruk medián értéke 52 év volt; a betegek 21%-a volt 65 éves vagy idősebb, 98,4%-uk 0-ás vagy 1-es ECOG státuszú volt, 97%-uk pedig metasztatikus betegségben szenvedett. Az előre tervezett, 2011. december 19-i adatzárási időponttal végzett analízisben szignifikáns javulást értek el a progressziómentes túlélés primer végpontban (HR = 0,30; 95%-os CI 0,18; 0,51; p<0,0001). A primer analízis és a 6 hónapos további követéses vizsgálati adatokkal végzett post-hoc analízis eredményeit a 11. táblázat foglalja össze. Egy későbbi, 2012. december 18-i adatzárási időponttal készült post-hoc analízisből származó teljes túlélés (OS) adatokat az 3. ábra mutatja.

11. táblázat Hatásosság korábban nem kezelt betegeknél (BREAK-3 vizsgálat, 2012. június 25.)

2011. december 19-i adatok 2012. június 25-i adatok

Dabrafenib DTIC Dabrafenib DTIC

N = 187 N = 63 N = 187 N = 63

Progressziómentes túlélés

Medián, hónap 5,1 (4,9; 6,9) 2,7 (1,5; 3,2) 6,9 (5,2; 9,0) 2,7 (1,5; 3,2) (95%-os CI) HR (95%-os CI) 0,30 (0,18; 0,51) 0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001 P < 0,0001

a

Összesített terápiás válasz

% (95%-os CI) 53 (45,5; 60,3) 19 (10,2; 30,9) 59 (51,4; 66,0) 24 (14; 36,2)

A terápiás válasz időtartama

Medián, hónap N = 99 N = 12 N = 110 N = 15 (95%-os CI) 5,6 (4,8, NR) NR (5,0, NR) 8,0 (6,6; 11,5) 7,6 (5,0; 9,7) Rövidítések: CI: konfidencia intervallum; DTIC: dakarbazin; HR: relatív hazárd; NR: nem elérve (not reached) a Definíció: teljes + részleges terápiás válasz. A 2012. június 25-i adatlezárási időpont mellett a 63, DTIC-csoportba randomizált beteg közül 35 (55,6%) került át a dabrafenib csoportba, és a dabrafenib csoportba randomizált betegek közül 63%, míg a DTIC-csoportba randomizáltak közül 79% esetében következett be progresszió vagy halálozás. A progressziómentes túlélés medián értéke a karváltást követően 4,4 hónap volt.

12. táblázat A primer és a post-hoc analízisből származó túlélési adatok

Adatlezárási időpont Kezelés Halálozások Relatív hazárd (95%-os CI)

száma (%)

2011. december 19. DTIC 9 (14%) (a) 0,61 (0,25; 1,48) dabrafenib 21 (11%) 2012. június 25. DTIC 21 (33%) (a) 0,75 (0,44; 1,29) dabrafenib 55 (29%) 2012 december 18. DTIC 28 (44%) (a) 0,76 (0,48; 1,21) dabrafenib 78 (42%)

(a) A betegeket nem cenzorálták a karváltás időpontjában Egy 2012. december 18-i adatlezárási időponttal végzett post-hoc analízisből származó teljes túlélési (OS) adatok 63%-os 12 hónapos teljes túlélési rátát mutattak a DTIC-kar és 70%-os túlélési rátát a dabrafenib-kar esetében.

3. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéi (BREAK-3) (2012. december 18.)

Agyi metasztázisos betegek (a II. fázisú BREAK-MB vizsgálat eredményei) A BREAK-MB egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, két kohorszos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyet a dabrafenib-kezelésre adott intracranialis terápiás válasz értékelésére terveztek, szövettanilag megerősített (IV. stádiumú), BRAF-mutációpozitív (V600E vagy V600K) melanoma agyi áttétet adó eseteiben. A betegeket az „A” kohorszba (agyi metasztázisra korábban helyi kezelést nem kapott betegek) vagy a „B” kohorszba (agyi metasztázisra korábban helyi kezelést kapott betegek) sorolták be. A vizsgálat elsődleges végpontja az összesített intracraniális terápiás válasz (overall intracranial response rate, OIRR) volt a V600E betegcsoportban, a vizsgálatban résztvevő orvos értékelése alapján. A megerősített OIRR-t és egyéb hatásossági eredményeket a vizsgálatot végző orvosok értékelése alapján a 13. táblázat ismerteti.

13. táblázat Hatásossági adatok agyi áttétes betegeknél (BREAK-MB vizsgálat)

Az összes kezelt beteg populációja

BRAF V600E (primer) BRAF V600K

„A” kohorsz „B” kohorsz „A” kohorsz „B” kohorsz

N = 74 N = 65 N = 15 N = 18

a

Összesített intracraniális terápiás válasz % (95 % CI)

39% (28,0; 51,2) 31% (19,9; 43,4) 7% (0,2; 31,9) 22% (6,4; 47,6) b b P < 0,001 P < 0,001

Az intracraniális terápiás válasz időtartama, medián, hónap (95%-os CI)

N = 29 N = 20 N = 1 N = 4 4,6 (2,8, NR) 6,5 (4,6; 6,5) 2,9 (NR, NR) 3,8 (NR, NR)

a

Összesített terápiás válasz, % (95%-os CI)

38% (26,8; 49.9) 31% (19,9; 43.4) 0 (0; 21,8) 28% (9,7; 53,5)

A terápiás válasz időtartama, medián, hónap (95%-os CI)

N = 28 N = 20 NA N = 5 5,1 (3,7, NR) 4,6 (4,6; 6,5) 3,1 (2,8, NR)

Progressziómentes túlélés, medián, hónap (95%-os CI)

3,7 (3,6; 5,0) 3,8 (3,6; 5,5) 1,9 (0,7; 3,7) 3,6 (1,8; 5,2)

Teljes túlélés, medián, hónap (95%-os CI)

Medián, hónap 7,6 (5,9, NR) 7,2 (5,9, NR) 3,7 (1,6; 5,2) 5,0 (3,5, NR) Rövidítések: CI: konfidencia intervallum; NR: nem elérve (not reached); NA: nem releváns a Megerősített terápiás válasz. b Ezt a vizsgálatot arra tervezték, hogy alátámassza vagy elvesse az OIRR ≤10% nullhipotézist (korábbi eredmények alapján) az OIRR ≥ 30% alternatív hipotézissel szemben, BRAF V600E mutációpozitív betegeknél. A korábban kezelésben nem részesült vagy legalább egy korábbi szisztémás terápiával eredménytelenül kezelt betegek (a II. fázisú BREAK-2 vizsgálat eredményei) A BRF113710 (BREAK-2) egy multicentrikus, egy karú vizsgálat volt, amelyben 92 (IV. stádiumú), metasztatikus melanomás beteg vett részt, akik igazolt BRAF V600E vagy V600K mutációpozitív melanomában szenvedtek. A vizsgálatot végző orvosok által értékelt, igazolt terápiás válaszarány a BRAF V600E metasztatikus melanomás betegeknél (N = 76) 6,5 hónapos medián értékű követési időszak alapján 59% volt (95%os CI: 48,2; 70,3), és a terápiás válasz (DoR) időtartamának medián értéke 5,2 hónap volt (95%os CI: 3,9, nem számítható). BRAF V600K-mutációpozitív, metasztatikus melanomás betegeknél (N = 16) a terápiás válaszarány 13% volt (95%-os CI: 0,0; 28,7) a terápiás válasz (DoR) 5,3 hónapos medián értéke mellett (95%-os CI: 3,7; 6,8). Bár a betegszám alacsony volt, a teljes túlélés medián értéke összhangban van azzal, amit a BRAF V600E mutációpozitív daganatos betegeknél észleltek. III. stádiumú melanoma adjuváns kezelése BRF115532 (COMBI-AD) A trametinibbel kombinált dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrumos, randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos vizsgálatban tanulmányozták III. stádiumú (IIIA [nyirokcsomó metasztázis >1 mm], IIIB vagy IIIC stádiumú), BRAF V600 E/K mutációpozitív melanomás betegeknél, teljes reszekciót követően. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 12 hónapig kombinált kezelést (naponta kétszer 150 mg dabrafenibet és naponta egyszer 2 mg trametinibet), illetve két placebót kapó csoportba. Beválogatási kritérium volt a randomizálást megelőző 12 héten belül elvégzett melanoma teljes reszekció teljes lymphadenectomiával. Nem volt megengedett semmilyen előzetes szisztémás daganatellenes kezelés (a sugárkezelést is beleértve). A korábban daganatos betegségben szenvedő betegek legalább 5 évnyi tünetmentesség esetén beválogathatók voltak. Az igazoltan aktiváló RAS mutációt hordozó malignus betegségben szenvedőket BRAF mutációs státuszuk (V600E versus V600K) és betegségük műtét előtti stádiuma alapján csoportosították az American Joint Committee on Cancer (AJCC 7.) Melanoma

Staging System klsszifikációt használva (a III. stádium alstádiumai szerint, amelyek különböző nyirokcsomó érintettséggel, primer tumormérettel és kifekélyesedéssel jellemezhetők). Elsődleges végpontként a vizsgáló által értékelt relapszusmentes túlélési idő (relapse-free survival – RFS) szolgált, amely definíciója szerint a randomizálástól a betegség kiújulásáig vagy a bármely okból bekövetkező halálozásig terjedő időtartam. Az első két évben 3 havonta, majd ezt követően 6 havonta végezték a daganat radiológiai vizsgálatát mindaddig, amíg az első relapszust nem észlelték. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival – OS, amely kulcsfontosságú másodlagos végpont volt), a relapszusmentesség (freedom from relapse – FFR), valamint a távoli metasztázis-mentes túlélés (distant metastasis-free survival – DMFS). Összesen 870 beteget randomizáltak a kombinált kezelést (n = 438), illetve a placebo-kezelést kapó csoportba (n = 432). A legtöbb beteg (99%) fehér bőrű és férfi volt (55%), 51 éves medián életkorral (18% volt 65 éves vagy idősebb). A vizsgálat kiterjedt a III. stádium összes alstádiumába tartozó betegre, közülük 18%-nál csak mikroszkóppal diagnosztizálható nyirokcsomó érintettséget figyeltek meg, és nem állt fenn a primer tumor kifekélyesedése. A betegek többségénél (91%) jelen volt a BRAF V600E mutáció. A medián követési időtartam az elsődleges elemzéskor 2,83 év volt a dabrafenib-trametinib kombinációt szedő, illetve 2,75 év a placebót szedő vizsgálati karban. Az RFS primer analízisének eredményeit a 14. táblázat mutatja. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott ki a két vizsgálati kar között a vizsgáló által értékelt RFS elsődleges végpontban. A placebokaron a medián RFS-érték 16,6 hónap volt, míg a kombinált kezelést kapó karon még nem -14 került elérésre (HR: 0,47; 95%-os konfidencia intervallum: (0,39; 0,58); p=1,53×10 ). Az RFS megfigyelt kedvező változását konzisztensen igazolták az összes beteg-alcsoportban, beleértve az életkort, a nemet és a rasszot is. Az eredmények a betegség stádiuma és a BRAF V600 mutáció típusa szerinti csoportosítási paraméterek tekintetében is konzisztensek voltak.

14. táblázat A vizsgáló által értékelt RFS eredmények a BRF115532 vizsgálatban (COMBI-AD

elsődleges elemzés)

Dabrafenib + Trametinib Placebo

RFS parameter N=438 N=432

Események száma, n (%) 166 (38%) 248 (57%) Kiújulás 163 (37%) 247 (57%) Relapszus távoli metasztázissal 103 (24%) 133 (31%) Halálozás 3 (<1%) 1 (<1%) Medián időtartam (hónap) NB 16,6 (95%-os CI) (44,5, NB) (12,7, 22,1) [1] Relatív hazárd 0,47 (95%-os CI) (0,39, 0,58) [2] -14 p-value 1,53×10

1 éves ráta (95%-os CI)	0,88 (0,85; 0,91)	0,56 (0,51; 0,61)
2 éves ráta (95%-os CI)	0,67 (0,63; 0,72)	0,44 (0,40; 0,49)
3 éves ráta (95%-os CI)	0,58 (0,54; 0,64)	0,39 (0,35; 0,44)

[1] A Relatív hazárd-ot a stratifikált Pike modellből nyerték. [2] A P-értéket a kétoldalú stratifikált log-rang-próbából nyerték (a stratifikációs faktorok közé tartozott a betegség stádiuma – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – és a BRAF V600 mutáció típusa – V600E vs. V600K) NB = nem becsülhető A legfrissebb adatok alapján további 29 hónap követési időtartam után az első vizsgálathoz viszonyítva (minimum 59 hónap követési időtartammal) az RFS előny megtartott volt, a becsült relatív hazárd értéke 0,51 (95%-os CI: 0,42; 0,61) volt (4. ábra). Az 5 éves RFS ráta 52% (95%-os CI: 48, 58) volt a kombinált kezelést kapó karon, míg 36% (95%-os CI: 32, 41) volt a placebokaron.

4. ábra A BRF115532 vizsgálat (beválogatás szerinti populáció, frissített adatok) Kaplan-

Meier RFS görbéi

Az életben lévő és relapszusmentes betegek aránya

0,9

0,8

0,7

0,5

0,3

Csoport	N Események Medián, hónap (95%-os CI)
	Dabrafenib + t rametinib 438 190 NA (47,9, NA)
	Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) A recidívára vonatkozó HR = 0,51 95%-os CI (0,42, 0,61)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 5 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 4 56 58 60

A randomizálás óta eltelt időtartam (hónapok)

Veszélyeztetett betegek

Dabrafenib+ T rametinib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 80 45 38 17 8 6 2 0

Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 56 35 26 13 1 1 2 0 Az OS záró elemzésekor a követés medián időtartama 8,3 év volt a kombinációs karon és 6,9 év volt a placebokaron. Az OS tekintetében megfigyelt különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (HR: 0,80; 95%-os CI: 0,62, 1,01), a kombinációs karon 125 esemény (29%), a placebokaron 136 esemény (31%) következett be. Az 5 éves OS becsült aránya 79% volt a kombinációs karon és 70% volt a placebokaron, míg a 10 éves OS becsült aránya 66% volt a kombinációs karon és 63% volt a placebokaron. Nem kissejtes tüdőcarcinoma BRF113928 vizsgálat A trametinibbel kombinált dabrafenib hatásosságát és biztonságosságát egy II. fázisú, három kohorszos, multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelybe IV. stádiumú, BRAF V600 mutációt hordozó, nem kissejtes tüdőcarcinomás betegeket vontak be. Az elsődleges végpont a teljes válaszadási arány volt, a RECIST 1.1 válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél alapján, a vizsgálatot végző által értékelve. A másodlagos végpontok közé tartozott a válaszreakció időtartama, a progressziómentes túlélés, a teljes túlélés, a biztonságosság és a populációs farmakokinetikai tulajdonságok. A teljes válaszadási arányt, a válaszreakció időtartamát és a progressziómentes túlélést egy független felülvizsgáló bizottság (IRC) is értékelte egy szenzitivitási analízis során. A kohorszokat egymást követően vonták be:

• A kohorsz: Monoterápia (naponta kétszer 150 mg dabrafenib), 84 bevont beteg. 78 beteg

korábban kapott már szisztémás kezelést a metasztatizáló betegségére.

• B kohorsz: Kombinált kezelés (naponta kétszer 150 mg dabrafenib és naponta egyszer 2 mg

trametinib), 59 bevont beteg. 57 beteg korábban kapott már 1 - 3 vonal szisztémás kezelést a metasztatizáló betegségére. 2 beteg nem kapott korábban szisztémás kezelést, és be lettek vonva a C kohorszba bevont betegek analízisébe.

• C kohorsz: Kombinált kezelés (naponta kétszer 150 mg dabrafenib és naponta egyszer 2 mg

trametinib), 34 beteg. Minden beteg elsővonalbeli kezelésként kapta a vizsgálati gyógyszert, metasztatizáló betegségére.

Azon 93 beteg közül, akiket a kombinált kezelés B és C kohorszába vontak be, a legtöbb beteg fehér bőrű volt (>90%), a nők és férfiak aránya hasonló volt (54% versus 46%), a medián életkor 64 év volt a második vagy magasabb vonalbeli kezelések, és 68 év volt az első vonalbeli kezelést kapó betegek esetén. A kombinált kezelés kezelt kohorszaiba bevont legtöbb beteg (94%) ECOG teljesítmény státusza 0 vagy 1 volt. 26 (28%) soha nem dohányzott. A betegek többségének nem laphám hisztológiája volt. A korábban már kezelt populációban 38 beteg (67%) kapott egy vonal szisztémás, daganatellenes kezelést a metasztatizáló betegségére. Az elsődleges elemzés időpontjában a vizsgálatot végző által értékelt teljes válaszadási arány mint elsődleges végpont első vonalba tartozó populációban 61,1% (95%-os CI, 43,5%, 76,9%), és a korábban már kezelt populáció esetén 66,7% (95%-os CI, 52,9%, 78,6%) volt. Ezek teljesítették a statisztikai szignifikancia szintjét, cáfolták a null-hipotézist, mely szerint a trametinibbel kombinált dabrafenib esetén a teljes válaszadási arány ebben a nem kissejtes tüdőcarcinomás populációban kisebb mint 30%, vagy azzal egyenlő. A független felülvizsgáló bizottság által értékelt teljes válaszadási arány eredmények összhangban voltak a vizsgálatot végzők értékelésének eredményeivel. A trametinibbel adott kombináció hatásossága jobb volt, amikor az A kohorszban adott dabrafenibmonoterápiával indirekt módon hasonlították össze. A 15. táblázat a hatásosság záró értékelését mutatja be, amelyre 5 évvel az utolsó résztvevő első dózisának beadása után került sor.

15. táblázat A hatásosság összefoglalása a kombinált kezelést kapó kohorszban, a vizsgálatot

végző és a független radiológiai felülvizsgálatot végzők véleménye alapján

Végpont Analízis 1. vonalbeli kombináció 2+ vonalbeli kombináció

1 1

N = 36 N = 57

Teljes, igazolt A vizsgálatot végző 23 (63,9%) 39 (68,4%) válaszreakció, n (%) szerint (46,2; 79,2) (54,8; 80,1) (95%-os CI) A független 23 (63,9%) 36 (63,2%) felülvizsgáló (46,2; 79,2) (49,3; 75,6) bizottság szerint A válaszreakció A vizsgálatot végző 10,2 (8,3; 15,2) 9,8 (6,9; 18,3) medián időtartama szerint 15,2 (7,8; 23,5) 12,6 (5,8; 26,2) Hónapok (95%-os A független CI) felülvizsgáló bizottság szerint Medián PFS A vizsgálatot végző 10,8 (7,0; 14,5) 10,2 (6,9; 16,7) szerint 14,6 (7,0; 22,1) 8,6 (5,2; 16,8) Hónapok (95%-os A független CI) felülvizsgáló bizottság szerint

Medián OS - 17,3 (12,3; 40,2) 18,2 (14,3; 28,6) Hónapok (95%-os CI) 1 az adatok lezárása: 2021. január 7. QT-megnyúlás A legsúlyosabb, több mint 60 ezredmásodperces (ms) QTc-megnyúlást a dabrafenibbel kezelt betegek 3%-ánál észleltek (egy esetben ez 500 ms volt az integrált biztonságossági vizsgálati populációban). A MEK115306 III. fázisú vizsgálatban egyetlen, dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegnél sem figyelték meg a legsúlyosabb, >500 ms-os mértékű QTcB-megnyúlást; a QTcB-érték a betegek 1%-a (3/209) esetében emelkedett több mint 60 ms értékkel a kiindulási időponthoz képest. A MEK116513 III. fázisú vizsgálatban négy (1%), dabrafenibbel kombinált trametinibbel kezelt betegnél észlelték a QTcB 3. fokú (>500 ms) megnyúlását. Közülük két olyan beteg volt, akiknél a 3. fokú

QTcB-megnyúlás (>500 ms) mellett a kiindulási értékhez képest >60 ms-os emelkedés is bekövetkezett. Egy kifejezetten ebből a célból végzett, többdózisú QT-vizsgálatban a dabrafenib QT-megnyúlásra gyakorolt lehetséges hatásait értékelték. A terápiás dózist meghaladó, 300 mg-os dabrafenib dózist alkalmaztak naponta kétszer, 32, BRAF V600 mutációpozitív daganatos betegnél. Nem figyelték meg a dabrafenib vagy a metabolitjainak a QTc-szakaszra gyakorolt, klinikailag számottevő hatását. Egyéb vizsgálatok – a láz kezelésének elemzése A CPDR001F2301 (COMBI-i) vizsgálat és a CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) vizsgálat Dabrafenib és trametinib kombinációs alkalmazása esetén lázat figyeltek meg a kezelt betegeknél. A kombinációs terápia első engedélyeztetési célú vizsgálataiban, amelyeket irreszekábilis vagy metasztatikus melanoma kezelésére (COMBI-d és COMBI-v; N=559 összesítve), illetve a melanoma adjuváns kezelésére (COMBI-AD, N=435) végeztek, csak a dabrafenib megszakítását javasolták pyrexia (≥38,5 °C-os láz) esetén. Két további vizsgálatban, amelyeket irreszekábilis vagy metasztatikus melanoma kezelésére (COMBI-i kontroll vizsgálati kar, N=264), valamint a melanoma adjuváns kezelésére (COMBI-Aplus, N=552) végeztek, mindkét készítmény alkalmazásának megszakítását tanácsolták akkor, amikor a beteg testhőmérséklete elérte vagy meghaladta a 38 °C-ot (COMBI-Aplus), illetve láz első tünetének fellépésekor (COMBI-i; a COMBI-Aplus-ban recidiváló láz esetén). A COMBI-i és a COMBI-Aplus vizsgálatok során alacsonyabb volt a 3-as/4-es fokozatú láz, a szövődményes láz, a súlyos lázzal járó, különösen fontos nemkívánatos események (adverse event of special interest; AESI) miatti hospitalizáció incidenciája, a lázas AESI-k fennállásának időtartama, valamint mindkét gyógyszer alkalmazásának lázas AESI-k miatti végleges abbahagyásának incidenciája (utóbbi csak adjuváns körülmények között), mint a COMBI-d, a COMBI-v és a COMBI-AD vizsgálatokban. A COMBI-Aplus vizsgálat elsődleges végpontjának elérésekor a 3-as/4-es fokozatú láz, a láz miatti hospitalizáció, vagy a kezelés láz miatti tartós abbahagyásának összesített aránya 8,0% (95%-os CI: 5,9; 10,6) volt, míg ugyanez 20,0% (95%-os CI: 16,3; 24,1) volt a historikus kontroll esetében (COMBI-AD). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a dabrafenib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően melanomában és szolid malignus tumoroknál (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A dabrafenib per os felszívódik és a maximális plazma csúcskoncentráció kialakulásához szükséges időtartam a bevételt követően 2 óra múlva alakul ki. A per os dabrafenib átlagos abszolút biohasznosulása 95%-os (90% CI: 81, 110%). A dabrafenib expozíció (Cmax és AUC) egyszeri dózis bevételét követően 12-300 mg között dózisarányos módon emelkedik, de az emelkedés mértéke naponta kétszeri, ismételt adagolás mellett a dózissal arányosnál alacsonyabb volt. Ismételt adagolás mellett csökkent expozíciót figyeltek meg, valószínűleg a saját metabolizmus indukciója miatt. A

1. napi/1. napi átlagos akkumulációs AUC arány 0,73 volt. Napi kétszer 150 mg beadását követően a

Cmax mértani átlaga 1 478 ng/ml, az AUC(0-) 4 341 ng*h/ml, és a dózis bevétele előtti koncentráció (C) 26 ng/ml volt. A dabrafenib kapszulák étellel történő adása az éhgyomorra történő bevételhez képest csökkentette a biohasznosulást (a Cmax 51%-kal, míg az AUC 31%-kal csökkent), és késleltette a felszívódást. Eloszlás A dabrafenib 99,7%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat mikrodózis intravénás beadását követően 46 liter.

Biotranszformáció A dabrafenib metabolizmusa elsősorban a CYP2C8 és a CYP3A4 enzim közreműködésével történik, és hidroxi-dabrafenib keletkezik, amely tovább oxidálódik a CYP3A4-en karboxi-dabrafenibbé. A karboxi-dabrafenib nem enzimatikus folyamatban dezmetil-dabrafenibbé dekarboxilálódhat. A karboxi-dabrafenib kiválasztódik az epével és a vizelettel. Dezmetil-dabrafenib a bélben is képződhet, és újból felszívódhat. A dezmetil-dabrafenibet a CYP3A4 oxidációs metabolitokká alakítja át. A hidroxi-dabrafenib terminális felezési ideje 10 óra, ami ugyanolyan, mint az anyavegyületé, míg a karboxi-és a dezmetil-metabolitok esetében a felezési idő hosszabb (21-22 óra). A metabolit/anyavegyület AUC arányok átlagértéke ismételt dózisok esetén a hidroxi-dabrafenibnél 0,9, a karboxi-dabrafenibnél 11, míg a dezmetil-dabrafenibnél 0,7. Az expozíció, a relatív hatásosság és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján feltehetően mind a hidroxi-dabrafenib, mind pedig a dezmetildabrafenib is hozzájárul a dabrafenib klinikai hatásosságához, míg a karboxi-dabrafenib aktivitása valószínűleg nem jelentős. Gyógyszer-kölcsönhatások Egyéb gyógyszerkészítmények hatása a dabrafenibra A dabrafenib in vitro szubsztrátja a humán P-glikoproteinek (P-gp) és a humán BCRP-nek. Azonban ezen transzporterek minimális hatással vannak a dabrafenib orális biohasznulására és elminációjára, illetve a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kockázata, a P-gp és BCRP inhinitorokkal alacsony. Sem a dabrafenib, sem annak 3 fő metabolitja esetén nem igazolták, hogy in vitro P-gp-inhibitorok lennének. A dabrafenib hatása egyéb gyógyszerkészítményekre Noha a dabrafenib és annak metabolitjai, a hidroxi-dabrafenib, a karboxi-dabrafenib és a dezmetil-dabrafenib a humán szerves anion transzporter (OAT) 1 és OAT3 inhibitorai voltak in vitro, illetve megállapították, hogy a dabrafenib és annak dezmetil metabolitja a szerves kation transzporter 2 (OCT2) inhibitorai in vitro, a dabrafenib és annak metabolitjainak klinikai expozíciója alapján a gyógyszerkölcsönhatás kockázata minimális ezeknél a transzportereknél. Elimináció Egyszeri mikrodózis intravénás beadását követően a dabrafenib terminális felezési ideje 2,6 óra volt. A dabrafenib terminális felezési ideje egyszeri per os dózis bevételét követően 8 óra volt a per os bevételt követő felszívódást korlátozó elimináció miatt (flip-flop farmakokinetika). Az iv. plazma clearance 12 l/h. Egy per os dózis bevételét követően a dabrafenib eliminációjának fő útját a metabolizmus jelenti, amely a CYP3A4 és a CYP2C8 enzimen zajlik. A dabrafenibből származó vegyületek elsősorban a széklettel ürülnek; a per os dózis 71%-át nyerték vissza a székletből. A dózisnak 23%-át nyerték vissza a vizeletből, csak metabolitok formájában. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A populáció farmakokinetikai analízis azt mutatja, hogy az enyhén emelkedett bilirubin- és/vagy GOT-szintek a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Institute of Cancer (NCI)) osztályozása szerint nem befolyásolják jelentős mértékben a dabrafenib per os clearance értékét. Ezen felül az enyhe fokú májkárosodás (a bilirubin- és az GOT-szint alapján definiálva) nem gyakorol jelentős hatást a dabrafenib metabolitok plazmakoncentrációira. Nem állnak rendelkezésre adatok a közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekről. Mivel a dabrafenib és metabolitjai eliminációjának legfőbb útját a májban zajló metabolizmus és az epével történő kiválasztódás jelenti, a dabrafenibet óvatosan kell alkalmazni közepes, illetve súlyos fokú májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás A populáció farmakokinetikai analízis arra utal, hogy az enyhe fokú vesekárosodás nem befolyásolja a dabrafenib per os clearance-ét. Bár csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre közepes fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekről, ezek nem jeleznek klinikailag releváns hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 4.2 pont). Idősek A populáció farmakokinetikai analízis alapján az életkornak nincs jelentős hatása a dabrafenib farmakokinetikájára. A 75 éves és annál idősebb életkor szignifikáns előrejelzője volt a karboxidabrafenib és a dezmetil-dabrafenib plazmakoncentrációknak; a 75 éves vagy idősebb betegeknél a 75 évesnél fiatalabbakhoz képest ezek expozíciója 40%-kal nagyobb. Testtömeg és nem A populáció farmakokinetikai analízis alapján a nem és a testtömeg befolyásolja a dabrafenib per os clearance-ét; a testtömeg a per os dózis megoszlási térfogatára és megoszlási clearance-ére is hatással van. Ezeket a farmakokinetikai különbségeket nem tekintik klinikailag relevánsnak. Rassz A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a dabrafenib farmakokinetikai tulajdonságai között nincsenek jelentős különbségek az ázsiai és a fehér bőrű betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a többi rassz dabrafenib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatásáról. Gyermekek és serdülők A dabrafenib farmakokinetikai expozíciója serdülő betegeknél, a testtömeghez igazított dózis mellett, a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dabrafenibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A dabrafenib nem volt mutagén vagy klasztrogén in vitro vizsgálatokban baktériumokon és emlőssejt-tenyészetekben, továbbá egy in vivo rágcsáló micronucleus vizsgálatban. Kombinált nőstény fertilitási, korai embrionális és embriofetális fejlődési vizsgálatokban patkányoknál a petefészek sárgatestek száma a 300 mg/ttkg/nap (az AUC alapján a humán klinikai expozíció kb. 3-szorosát kitevő) dózist kapó nőstényeknél csökkent, de nem tapasztaltak az oestrus ciklusra, a párzásra és a fertilitási indexekre gyakorolt hatásokat. Napi 300 mg/ttkg dózisnál fejlődési toxicitást, beleértve a magzati mortalitást és a septum defectusokat, valamint a thymus alakjának variációját, napi ≥20 mg/ttkg dózisnál késleltetett vázfejlődést és csökkent magzati testtömeget észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥0,5-ször nagyobb). A dabrafenibbel nem végeztek hím fertilitási vizsgálatokat. Azonban ismételt dózisú vizsgálatokban patkányoknál és kutyáknál here-degenerációt/depletiót észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥2-szer nagyobb dózisnál). A hereelváltozások patkányoknál és kutyáknál még egy 4 hetes regenerálódási időszakot követően is fennálltak (lásd 4.6 pont). Kutyáknál cardiovascularis hatásokat, köztük koszorúér-degenerációt/nekrózist és/vagy vérzést, az atrioventricularis billentyűk megvastagodását/vérzését és pitvari fibrovascularis proliferatiót észleltek (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥2-szer nagyobb dózisnál). Különböző szöveteket érintő focalis arterialis/perivascularis gyulladást figyeltek meg egereknél, valamint a májartéria degeneráció és a gyulladással szövődött spontán szívizom-degeneráció (spontán cardiomyopathia) magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg patkányoknál (az AUC alapján a humán klinikai expozíció ≥0,5-szeresénél patkányoknál és ≥0,6-szeresénél egereknél). Hepaticus hatásokat, köztük hepatocellularis necrosist és gyulladást figyeltek meg egereknél (a humán klinikai expozíció ≥0,6-szeresénél). Több kutyánál felületes és nehézlégzéssel társult bronchoalveolaris gyulladást észleltek ≥20 mg/ttkg/nap (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥9-szer nagyobb) dózisnál.

Reverzibilis haematológiai hatásokat figyeltek meg olyan kutyáknál és patkányoknál, amelyeknek dabrafenibet adtak. Legfeljebb 13 hétig tartó vizsgálatokban kutyáknál és patkányoknál a vörösvértestszám és/vagy a vörösvértest tömeg csökkenését figyelték meg (a humán klinikai expozíciónál kutyáknál ≥10-szer, patkányoknál pedig 1,4-szer nagyobb). Juvenilis patkányokkal végzett toxikológiai vizsgálatokban a növekedésre gyakorolt hatást (a hosszú csontok megrövidülését), valamint vesetoxicitást (tubularis lerakódásokat, a corticalis cysták fokozott előfordulását, tubularis basophiliát és a karbamid és/vagy kreatinin koncentrációk reverzíbilis emelkedését) és heretoxicitást (degenerációt és tubularis dilatatiót) figyeltek meg (az AUC alapján a humán klinikai expozíciónál ≥0,2-szer nagyobb). A dabrafenib egy in vitro egér fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) vizsgálatban, valamint in vivo ≥ 100 mg/ttkg dózisoknál (a Cmax alapján a humán klinikai expozíxiónál >44-szer nagyobb) szőrtelen egerekkel végzett per os fototoxicitási vizsgálatban fototoxikus volt. Trametinibbel való kombináció Kutyákkal végzett vizsgálatban, amelyben trametinibet és dabrafenibet adtak kombinációban 4 héten át, gastrointestinalis toxicitás jeleit és a thymus csökkent lymphoid cellularitását figyelték meg alacsonyabb expozíciós értékeknél, mint a csak trametinibet kapó kulyák esetében. Más tekintetben hasonló toxicitási jellemzőket észleltek, mint az ezzel a vizsgálattal összevethető monoterápiás vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát kolloid szilícium-dioxid Kapszulahéj vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) hipromellóz (E464) Jelölőfesték fekete vas-oxid (E172) sellak propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nem átlátszó, fehér, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén csavaros kupakkal és szilikagél nedvszívóval. 28, illetve 120 kemény kapszula tartályonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tafinlar 50 mg kemény kapszula EU/1/13/865/001 EU/1/13/865/002 Tafinlar 75 mg kemény kapszula EU/1/13/865/003 EU/1/13/865/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. augusztus 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.