Tagrisso 40 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

TAGRISSO 40 mg filmtabletta TAGRISSO 80 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

TAGRISSO 40 mg tabletta 40 mg ozimertinibet tartalmaz (mezilát formájában) tablettánként. TAGRISSO 80 mg tabletta 80 mg ozimertinibet tartalmaz (mezilát formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag TAGRISSO 40 mg tabletta 0,3 mg nátriumot tartalmaz tablettánként. TAGRISSO 80 mg tabletta 0,6 mg nátriumot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). TAGRISSO 40 mg tabletta Bézs színű, 9 mm-es, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „AZ” és „40” mélynyomású jelzéssel, a másik oldala sima. TAGRISSO 80 mg tabletta Bézs színű, 7,25×14,5 mm-es, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán „AZ” és „80” mélynyomású jelzéssel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A TAGRISSO monoterápiában javallott:

• epidermalis növekedésifaktor-receptor- (EGFR) exon-19-deléciókat vagy exon-21 (L858R)

szubsztitúciós mutációkat tartalmazó, IB-IIIA stádiumú, nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC) teljes tumorreszekciót követő adjuváns kezelésére felnőtteknél (lásd 5.1 pont);

• EGFR exon-19-deléciókat vagy exon-21 (L858R) szubsztitúciós mutációkat tartalmazó,

lokálisan előrehaladott, nem reszekálható NSCLC kezelésére felnőtt betegeknél, valamint

akiknél a betegség nem progrediált a platina alapú kemo-irradiációs terápia alatt vagy azt követően;

• lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, aktiváló EGFR-mutációkat tartalmazó, NSCLC első

vonalbeli kezelésére felnőtteknél;

• lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, EGFR T790M-mutációpozitív NSCLC kezelésére

felnőtteknél. A TAGRISSO kombinációs terápiában javallott:

• pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával előrehaladott, EGFR-exon-19-deléciókat vagy

exon-21 (L858R) szubsztitúciós mutációkat tartalmazó NSCLC első vonalbeli kezelésére felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A TAGRISSO-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. A TAGRISSO alkalmazásának mérlegelésekor az EGFR-mutáció státuszát (tumormintából az adjuváns terápiához vagy a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható tumorok kezeléséhez, és tumorvagy plazmamintából a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus esetekhez) validált vizsgálati módszerrel meg kell határozni (lásd 4.4 pont). Adagolás Monoterápia A javasolt dózis naponta egyszer 80 mg ozimertinib. Kombinációs terápia Pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával együtt alkalmazva a TAGRISSO javasolt dózisa naponta egyszer 80 mg ozimertinib. A pemetrexed és a ciszplatin vagy a karboplatin adagolásával kapcsolatos információk az adott gyógyszer alkalmazási előírásában találhatók. Adjuváns terápia esetén, a betegek relapszusig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig részesüljenek kezelésben. A 3 évnél hosszabb terápiás alkalmazást nem vizsgálták. A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus tüdőrákban szenvedő betegek TAGRISSO-val történő kezelését a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni. Ha a TAGRISSO egy dózisa kimarad, azt pótolni kell, kivéve, ha a következő dózis 12 órán belül esedékes. A TAGRISSO bevehető étellel vagy anélkül is, minden nap ugyanabban az időben. Dózismódosítás Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján az adagolás abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése lehet szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor a dózist naponta egyszer 40 mg-ra kell csökkenteni.

A mellékhatások okozta toxicitások miatti dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: A TAGRISSO ajánlott dózismódosításai

a

Célszerv Mellékhatás Dózismódosítás

b Pulmonalis Interstitialis A TAGRISSO adását végleg be kell c tüdőbetegség/pneumonitis fejezni.

1. fokozatú irradiációs pneumonitis Mérlegelni kell a TAGRISSO adásának

felfüggesztését vagy folytatását, ahogy az klinikailag indokolt.

1. fokozatú irradiációs pneumonitis A TAGRISSO adását a tünetek

megszűnéséig fel kell függeszteni. A TAGRISSO adása újra elkezdhető. A TAGRISSO adását végleg be kell fejezni, ha a tünetek 4 hét után nem szűnnek meg, vagy a 2. fokozatú irradiációs pneumonitis visszatér.

1. vagy 4. fokozatú irradiációs A TAGRISSO adását végleg be kell

pneumonitis fejezni. b Cardialis 500 ms-nál nagyobb QTc-távolság A TAGRISSO adását fel kell legalább 2, külön EKG-n. függeszteni, amíg a QTc-távolság kevesebb nem lesz, mint 481 ms, vagy vissza nem tér a kiindulási szintre, ha a kiindulási QTc nagyobb, mint 481 ms, vagy azzal egyenlő, majd a kezelés csökkentett dózissal (40 mg) újra elkezdhető. A QTc-távolság megnyúlása súlyos A TAGRISSO adását végleg be kell arrhythmia-okozta fejezni. panaszokkal/tünetekkel. b Bőr Stevens–Johnson-szindróma és A TAGRISSO adását végleg be kell toxikus epidermalis necrolysis fejezni. Vérképzőszerv és Aplasticus anaemia A TAGRISSO adását végleg be kell b nyirokrendszer fejezni. Egyéb 3. vagy magasabb fokozatú A TAGRISSO adását legfeljebb 3 hétre

mellékhatás.	fel kell függeszteni.
Ha a 3. vagy magasabb fokozatú	A TAGRISSO adását ugyanabban
mellékhatás a TAGRISSO	a dózisban (80 mg) vagy egy
legfeljebb 3 hetes abbahagyásakor	alacsonyabb dózisban (40 mg) újra el
0–2. fokozatúra javul.	lehet kezdeni.
Ha a 3. vagy magasabb fokozatú	A TAGRISSO adását végleg be kell
mellékhatás a TAGRISSO	fejezni.

legfeljebb 3 hetes abbahagyásakor nem javul 0–2. fokozatúra. a Megjegyzés: A klinikai nemkívánatos események intenzitását a National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) 5.0 verziója alapján osztályozták. b Lásd 4.4 pont. c ILD/pneumonitis, beleértve a definitív platina alapú kemo-irradiációs terápiát követő ILD t/pneumonitist is. EKG: elektrokardiogram; QTc: a pulzusszámra korrigált QT-távolság Kombinációs terápia

A TAGRISSO kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés részeként alkalmazott gyógyszerek bármelyikének dózisát szükség szerint kell módosítani. A TAGRISSO dózismódosítására vonatkozó utasításokat lásd az 1. táblázatban. A pemetrexed, ciszplatin vagy karboplatin dózisát a vonatkozó alkalmazási előírásban foglaltak szerint kell módosítani. A ciszplatint és/vagy karboplatint legfeljebb 4 kezelési cikluson keresztül kell alkalmazni. Különleges betegcsoportok A beteg életkora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása és dohányzási státusza miatt nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Klinikai vizsgálatok alapján az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) vagy a közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B) szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Hasonlóan, populációs farmakokinetikai analízis alapján, nem javasolt a dózismódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint alacsonyabb a normálérték felső határánál vagy egyenlő azzal, és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubinszint magasabb, mint a normálérték felső határának 1– 1,5-szerese, és a GOT-érték bármilyen lehet), valamint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa között van, és a GOT-érték bármilyen lehet). Ennek a gyógyszernek a biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták. Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Klinikai vizsgálatok és farmakokinetikai analízis alapján az enyhe, a közepesen súlyos vagy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Ennek a gyógyszernek a biztonságosságát és hatásosságát végstádiumú vesebetegségben szenvedő [kreatinin-clearance (CLcr) kisebb, mint 15 ml/perc, a Cockcroft- és Gault-egyenlettel számítva] vagy dializált betegeknél nem igazolták. A súlyos és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A TAGRISSO biztonságosságát és hatásosságát gyermekek vagy 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összetörni, kettévágni vagy összerágni. Ha a beteg nem képes lenyelni a tablettát, a tabletta diszpergálható 50 ml szénsavmentes vízben. Összetörés nélkül bele kell dobni a vízbe, addig kell keverni, amíg diszpergálódik, és azonnal le kell nyelni. Egy további fél pohár vizet kell hozzáadni, annak biztosítása érdekében, hogy ne maradjon reziduum, és azonnal le kell nyelni. Más folyadék nem használható. Ha nazogasztrikus szondán keresztül történő beadás szükséges, a fent leírttal azonos folyamatot kell követni, de a kezdeti diszpergáláshoz 15 ml-nyi térfogatot, és a maradék kiöblítéséhez is 15 ml-nyi térfogatot kell használni. A kapott 30 ml folyadékot kell beadni a nazogasztrikus szondán keresztül, a gyártó utasításai szerinti, megfelelő vizes átmosásokkal. A diszperziót és a reziduumot a tablettának a vízhez történő hozzáadását követően 30 percen belül be kell adni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A közönséges orbáncfű nem alkalmazható a TAGRISSO-val együtt (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az EGFR-mutációs státusz vizsgálata Az NSCLC-s betegek teljes tumorreszekció utáni adjuváns TAGRISSO-kezelésének megkezdése előtt a pozitív EGFR-mutációs státusz (exon-19-deléciók [Ex19del] vagy exon 21 L858R szubsztitúciós mutációk [L858R]) a kezelésre való alkalmasságot mutatja. A szövetmintából vagy műtéti mintából származó tumor DNS vizsgálatát validált teszt alkalmazásával egy klinikai laboratóriumban kell elvégeztetni. A lokálisan előrehaladott, nem reszekálható NSCLC-s betegeknél, valamint akiknél a betegség nem progrediált a platina alapú kemo-irradiációs terápia alatt vagy azt követően, a TAGRISSO-kezelés megkezdése előtt az EGFR-mutációpozitív státusz (exon-19-deléciók vagy exon-21 [L858R] szubsztitúciós mutációk) a kezelésre való alkalmasságot mutatja. A biopsziával nyert tumorszövetmintából származó DNS vizsgálatát validált teszt alkalmazásával klinikai laboratóriumban kell elvégeztetni. A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinóma TAGRISSO-kezelésének mérlegelésekor fontos a pozitív EGFR-mutációs státusz meghatározása. Egy validált vizsgálatot kell végezni, vagy egy szövetmintából származó tumor-DNS vagy egy plazmamintából nyert keringő tumor-DNS (ctDNA) felhasználásával. Az EGFR-mutációs státusz (az első vonalbeli kezelés esetén aktiváló EGFR-mutáció, a pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban első vonalbeli kezelésként adott TAGRISSO esetén az exon-19-deléció vagy exon-21 (L858R) szubsztitúciós mutációk, az EGFR TKI terápia során vagy azt követően tapasztalt progresszió esetén pedig T790M mutációk), akár a szövetalapú, akár a plazmaalapú vizsgálat alkalmazásával kapott pozitív eredménye a TAGRISSO-kezelésre való alkalmasságot mutatja. Ugyanakkor, ha plazmaalapú ctDNS-vizsgálatot alkalmaznak, és az eredmény negatív, ahol csak lehetséges, a plazmaalapú teszt használatának fals negatív eredményeinek lehetősége miatt egy szöveti vizsgálattal végzett kontroll javasolt. Kizárólag olyan nagyteljesítményű, megbízható és szenzitív vizsgálatokat szabad alkalmazni, amelyek a tumorból (szövet- vagy plazmamintából) származó DNS EGFR-mutációs státuszának meghatározására igazoltan megfelelőek. Interstitialis tüdőbetegség (ILD) A TAGRISSO-val kezelt betegeknél, beleértve a definitív, platina alapú kemo-irradiációs terápiát követő TAGRISSO-kezelést is, súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű ILD-t vagy ILD-szerű mellékhatásokat (pl. pneumonitist) észleltek a klinikai vizsgálatokban. A legtöbb eset a kezelés megszakításakor javult vagy meggyógyult. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisben interstitialis tüdőbetegség, gyógyszer-indukálta interstitialis tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő irradiatiós pneumonitis vagy bármilyen, klinikailag aktív interstitialis tüdőbetegségre utaló bizonyíték szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 4.8 pont).

Az interstitialis tüdőbetegség kizárása érdekében gondosan ki kell vizsgálni minden olyan beteget, akiknél a pulmonalis tünetek (dyspnoe, köhögés, láz) akutan jelennek meg és/vagy nem megmagyarázható okból romlanak. Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelést a tünetek kivizsgálásának végéig meg kell szakítani. Ha interstitialis tüdőbetegség kerül diagnosztizálásra, a TAGRISSO adását abba kell hagyni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni. A TAGRISSO újbóli bevezetésének megfontolásakor gondosan mérlegelni kell az illető betegnél az előnyöket és a kockázatokat. Irradiációs pneumonitis A tüdőkre adott sugárkezelést kapó betegeknél, általában a sugárkezelést követő egy éven belül irradiációs pneumonitist figyeltek meg. A definitív, platina alapú kemo-irradiációs terápiát követő irradiációs pneumonitis esetén a TAGRISSO dózismódosítására vonatkozó útmutatásért olvassa el a 4.2 pontot. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs) A TAGRISSO-kezeléssel kapcsolatban Stevens–Johnson-szindróma- (SJS) és toxikus epidermalis necrolysis- (TEN) eseteket jelentettek, ritka, illetve nem ismert gyakorisággal. A kezelés megkezdése előtt a betegek figyelmét fel kell hívni az SJS és a TEN jeleire és tüneteire. Amennyiben az SJS-re vagy a TEN-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a TAGRISSO-kezelést meg kell szakítani. A TAGRISSOkezelést azonnal abba kell hagyni, ha SJS vagy TEN kerül diagnosztizálásra. A QTc-távolság megnyúlása A TAGRISSO-val kezelt betegeknél QTc-távolság-megnyúlás fordul elő. A QTc-távolság-megnyúlás a ventricularis tachyarrhythmiák (pl. torsades de pointes) fokozott kockázatához vagy hirtelen halálhoz vezethet. Az ADAURA-, a LAURA-, a FLAURA-, a FLAURA2- vagy az AURA-vizsgálatokban QTctávolsággal összefüggő arrhythmiáról nem számoltak be (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek a nyugalmi EKG-ján klinikailag jelentős ritmus- vagy vezetési zavaraik voltak (pl. 470 ms-nál nagyobb QTc-távolság), kizárták ezekből a vizsgálatokból (lásd 4.8 pont). Ha lehetséges, a TAGRISSO alkalmazását a kongenitális hosszú QT-szindrómás betegeknél kerülni kell. Azoknál a betegeknél, akiknek pangásos szívelégtelenségük, elektrolitzavaruk van, vagy akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-távolságot, megfontolandó a rendszeres időközönként elektrokardiogrammal (EKG) és elektrolitvizsgálatokkal végzett monitorozás. A kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2, különböző EKG-n 500 ms-nál hosszabb QTc alakul ki, amíg a QTc-távolság kevesebb nem lesz, mint 481 ms, vagy vissza nem tér a kiindulási szintre; ha a kiindulási QTc-távolság nagyobb, mint 481 ms, vagy azzal egyenlő, a TAGRISSO az 1. táblázatban leírt, csökkentett dózissal újra elkezdhető. Végleg abba kell hagyni a TAGRISSO adását az olyan betegeknél, akiknél a QTc-távolság megnyúlása az alábbiak bármelyikével kombinálódik: torsades de pointes, polimorf ventricularis tachycardia, súlyos arrhythmia okozta panaszok/tünetek. A szív kontraktilitásának változásai A klinikai vizsgálatok során a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 10 százalékponttal vagy annál nagyobb mértékben történő csökkenése vagy 50% alá esése fordult elő a TAGRISSO-monoterápiával kezelt, a kiindulási és legalább egy, LVEF-t értékelő kontrollvizsgálaton részt vett betegek 4,2%-ánál (65/1557). A kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt mérlegelni kell az LVEF-t is értékelő cardalis monitorozás végzését azoknál a betegeknél, akiknél cardialis kockázati tényezők állnak fenn, és akiknek az LVEF-t befolyásolható betegségük van. Azoknál a betegeknél, akiknél releváns cardialis panaszok/tünetek jelentkeznek a kezelés alatt, mérlegelni kell az LVEF-t is értékelő cardialis monitorozás végzését. Egy adjuváns alkalmazást vizsgáló placebokontrollos klinikai vizsgálatban (ADAURA) a TAGRISSO-val kezelt betegek 1,5%-ánál (5/325), míg a placeboval kezelt betegek 1,5%-ánál (5/331) tapasztalták az LVEF 10 százalékponttal vagy annál nagyobb mértékben történő

csökkenését vagy 50% alá esését. A LAURA-vizsgálatban a platina alapú kemo-irradiációs terápia után TAGRISSO-val kezelt betegek 3,0%-ánál (4/135), akinél a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után bal kamrai ejekciós frakció- (LVEF) vizsgálat történt, az LVEF 10 százalékpontos vagy nagyobb csökkenését, és 50% alá esését észlelték, míg ezt a placebóval kezelt betegek egyikénél sem tapasztalták. A FLAURA2 vizsgálatban a TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó, a kiindulási és legalább egy, LVEF-t értékelő kontrollvizsgálaton részt vett betegek 8,0%-ánál (21/262) tapasztalták az LVEF 10 százalékponttal vagy annál nagyobb mértékben történő csökkenését vagy 50% alá esését. Keratitis Az ADAURA, a FLAURA, a FLAURA2, a LAURA és az AURA vizsgálatokban résztvevő, TAGRISSO-t monoterápiában kapó 1956 beteg 0,6%-ánál (n=11) jelentettek keratitist. Azokat a betegeket, akiknél keratitisre utaló akut vagy rosszabbodó panaszok és tünetek, például szemgyulladás, könnyezés, fényérzékenység, homályos látás, szemfájdalom és/vagy szemvörösség jelentkeznek, azonnal szemész szakorvoshoz kell utalni (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). Aplasticus anaemia A TAGRISSO-kezeléssel összefüggésben ritkán aplasticus anaemiát figyeltek meg, néhány esetben halálos kimenetellel. A kezelés megkezdése előtt a betegeket figyelmeztetni kell az aplasticus anaemia jeleire és tüneteire, beleértve – de nem kizárólag – a következőket: tartós láz, véraláfutás, vérzés, sápadtság, fertőzések és fáradékonyság. Ha a jelek és tünetek aplasticus anaemia kialakulására utalnak, meg kell fontolni a beteg szoros megfigyelését és a TAGRISSO-kezelés felfüggesztését vagy befejezését. Amennyiben a betegnél aplasticus anaemia igazolódik, a TAGRISSO-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Életkor és testtömeg Idős (>65 év), illetve alacsony testtömegű (<50 kg) betegeknél emelkedett lehet a 3. vagy magasabb fokozatú nemkívánatos események kialakulásának kockázata. Ezeknél a betegeknél szoros megfigyelés javasolt (lásd 4.8 pont). Hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja A hepatitis B-vírus reaktivációja TAGRISSO-val kezelt betegeknél előfordulhat, és egyes esetekben fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat. Azon betegeket, akiknél pozitív HBVszerológia bizonyítéka áll fenn, a TAGRISSO alkalmazása alatt monitorozni kell a HBV-reaktiváció klinikai és laboratóriumi jelei szempontjából. Azoknál a betegeknél, akiknél a TAGRISSO-kezelés alatt a HBV reaktivációja jelentkezik, a TAGRISSO-kezelést fel kell függeszteni, és a helyi intézményi iránymutatásoknak megfelelően kell őket kezelni. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások Az erős CYP3A4-induktorok csökkenteni tudják az ozimertinib expozícióját. Az ozimertinib növelheti az emlőrákrezisztencia-protein- (Breast Cancer Resistant Protein – BCRP) és a P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrátok expozícióját. Hatóanyagok, melyek növelhetik az ozimertinib plazmakoncentrációit

In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy az ozimertinib fázis I metabolizmusa főként a CYP3A4 és CYP3A5 útján történik. Egy betegekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatban naponta kétszer 200 mg itrakonazol (egy erős CYP3A4-inhibitor) egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az ozimertinib-expozícióra (a görbe alatti terület (AUC) 24%-kal növekedett és a Cmax 20%-kal csökkent). Ezért nem valószínű, hogy a CYP3A4-inhibitorok befolyásolnák az ozimertinib expozícióját. További katalizáló enzimeket nem azonosítottak. Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az ozimertinib plazmakoncentrációit Egy betegekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatban az ozimertinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-ja 78%-kal csökkent, amikor rifampicinnel adták együtt (napi 600 mg, 21 napig). Ehhez hasonlóan, az AZ5104 metabolit-expozíció AUC 82%-kal, a Cmax 78%-kal csökkent. Javasolt a TAGRISSO egyidejű alkalmazását kerülni az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin). Közepesen erős CYP3A4-induktorok (pl. boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil) szintén csökkenthetik az ozimertinib-expozíciót, és óvatosan alkalmazandók, illetve amennyiben lehetséges, kerülendők. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alapján a TAGRISSO adagolásának módosítása javasolt. A közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A gyomorsavcsökkentő hatóanyagok hatása az ozimertinibre Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban az omeprazol egyidejű alkalmazása nem eredményezte az ozimertinib-expozíciók klinikailag jelentős változását. A gyomor pH-t módosító szerek megszorítás nélkül alkalmazhatók egyidejűleg a TAGRISSO-val. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a TAGRISSO In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib a BCRP- (Breast Cancer Resistance Protein) transzporterek kompetitív inhibitora. Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a TAGRISSO és a rozuvasztatin (egy szenzitív BCRP-szubsztrát) egyidejű alkalmazása 35%-kal növelte a rozuvasztatin AUC-t, és 72%-kal a Cmax-ot. Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyeknek az eloszlása BCRP-függő, és szűk a terápiás indexük, szorosan monitorozni kell az egyidejűleg szedett gyógyszerek megváltozott tolerabilitására utaló tüneteket, melyeket a TAGRISSO szedése alatti megnövekedett expozíció eredményez (lásd 5.2 pont).

Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban a TAGRISSO és a szimvasztatin (egy szenzitív CYP3A4-szubsztrát) egyidejű alkalmazása 9%-kal csökkentette a szimvasztatin AUC-t, és 23%-kal a Cmax-ot. Ezek a változások kicsik, és nem valószínű, hogy klinikai jelentőségük lenne. A CYP3A4-szubsztrátokkal való klinikai farmakokinetikai kölcsönhatások nem valószínűek. A hormonális fogamzásgátlók csökkent expozíciójának kockázata nem zárható ki. Egy pregnán X receptor- (PXR) interakciós klinikai vizsgálatban a TAGRISSO együttadása fexofenadinnal (egy P-gp-szubsztrát) 56%-kal (90%-os CI: 35; 79) növelte a fexofenadin AUC-t és 76%-kal (90%-os CI: 49; 108) a Cmax-ot egyetlen dózis után, illetve 27%-kal (90%-os CI: 11; 46) és 25%-kal (90%-os CI: 6; 48) a dinamikus egyensúlyi állapotban. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg diszpozíciójukat tekintve P-gp-függő és szűk terápiás indexű gyógyszereket (pl. digoxin, dabigatran, aliszkiren) szednek, a TAGRISSO adása alatt az egyidejűleg szedett gyógyszerek expozíciójának fokozódása miatt szorosan monitorozni kell a megváltozott tolerálhatóságra utaló jelekre (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg TAGRISSO-t kapnak. A betegeknek azt kell javasolni, hogy a gyógyszerrel végzett kezelés befejezését követően az alábbi időszakok alatt alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást: a nők legalább 2 hónapig, a férfiak 4 hónapig. Nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlókra való csökkent expozíció rizikója. Terhesség Az ozimertinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (embryolethalitas, csökkent magzati növekedés és neonatális halálozás, lásd 5.3 pont). Hatásmechanizmusa és a preklinikai adatok alapján az ozimertinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A TAGRISSO alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ozimertinibbel történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy az ozimertinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az ozimertinib metabolitjainak az állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Ugyanakkor az ozimertinibet és annak metabolitjait kimutatták a szoptatott kölykökben, és a szoptatott kölykök gyengén növekedtek és túlélésük is csökkent (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A TAGRISSO-kezelés során a szoptatást meg kell szakítani. Termékenység A TAGRISSO humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs adat. Állatkísérletek eredményei azt mutatták, hogy az ozimertinib hatásokat gyakorol a hím és nőstény reprodukciós szervekre, és ronthatja a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TAGRISSO nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása EGFR-mutációpozitív NSCLC-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok A monoterápiaként alkalmazott TAGRISSO biztonságossága 1956, EGFR-mutációpozitív, nem kissejtes tüdőkarcinómás beteg összesített adatain alapul. Ezek a betegek napi 80 mg TAGRISSO-t kaptak öt randomizált III. fázisú vizsgálatban (ADAURA, adjuváns, FLAURA és FLAURA2 (monoterápiás kar), első vonalbeli, LAURA (platina alapú kezelést követő kemo-irradiáció) és AURA3, csak második vonalbeli) és két II. fázisú, egykaros vizsgálatban (AURAex és AURA2, második vagy későbbi vonalbeli) valamint egy I. fázisú vizsgálatban (AURA1, első vagy későbbi vonalbeli) (lásd 5.1 pont). A legtöbb mellékhatás súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás a hasmenés (46%), a bőrkiütés (45%), a paronychia (33%), a száraz bőr (31%) és a stomatitis (23%) volt.

A 3. fokozatú és a 4. fokozatú mellékhatások gyakorisága mindkét vizsgálatban sorrendben 11% és 0,2% volt. A naponta egyszer 80 mg TAGRISSO-val kezelt betegeknél gyógyszer okozta mellékhatás miatti dóziscsökkentés a betegek 3,4%-ánál fordult elő. A kezelés mellékhatások miatti abbahagyása 5,5% volt. A TAGRISSO pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban történő alkalmazásának biztonságossága 276, EGFR-mutációpozitív NSCLC beteg adatain alapul, és összhangban van a TAGRISSO-monoterápia, valamint a pemetrexed és a platinaalapú kemoterápia ismert biztonságossági profiljával. A TAGRISSO pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban történő alkalmazásakor leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás a bőrkiütés (49%), a hasmenés (43%), a csökkent étvágy (31%), a stomatitis (31%), a paronychia (27%) és a száraz bőr (24%) volt. A TAGRISSO kombinációs terápiaként történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el a kombinációs terápiában alkalmazott többi készítményre vonatkozó alkalmazási előírásokat is. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében interstitialis tüdőbetegség, gyógyszer-indukálta interstitialis tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő irradiatiós pneumonitis vagy bármilyen, klinikailag aktív interstitialis tüdőbetegségre utaló bizonyíték szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Azokat a betegeket, akiknél nyugalmi EKG-val megállapított, klinikailag jelentős ritmus- vagy vezetési zavaraik voltak (pl. 470 ms-nál nagyobb QTc-távolság), kizárták ezekből a vizsgálatokból. A betegek LVEF-értékét a beválasztáskor, azután pedig 12 hetente ellenőrizték. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat tartalmazza a mellékhatásokat gyakorisági kategóriákba sorolva, ahol lehetséges, a nemkívánatos események összehasonlítható bejelentéseinek előfordulási gyakorisága alapján. A bejelentések egy összesített adatállományban vannak, és olyan, n=1956 EGFR-mutációpozitív NSCLC-betegtől származnak, akik napi 80 mg TAGRISSO-t kaptak monoterápiaként az ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 és AURA1 vizsgálatokban, valamint 276 olyan betegtől, akik pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazott TAGRISSO-kezelést kaptak a FLAURA2 vizsgálatban. A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória a CIOMS III (az Orvostudományok Nemzetközi Szervezeteinek Tanácsa) megegyezésen alapul, és meghatározásuk a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Az ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 és AURA vizsgálatokban jelentett

mellékhatások

MedDRA TAGRISSO pemetrexeddel és

a

TAGRISSO

b

szervrendszeri platina-alapú kemoterápiával

kategória és CIOMS leírás/teljes A 3. vagy CIOMS leírás/teljes A 3. vagy

MedDRA szerinti gyakoriság magasabb gyakoriság (minden magasabb

c

szakkifejezés (minden CTCAE fokozatú CTCAE fokozat) fokozatú

c

fokozat) CTCAE CTCAE

c c

gyakorisága gyakorisága

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Hepatitis B-vírus- Nem ismert 0% 0% d reaktiváció

MedDRA TAGRISSO pemetrexeddel és

a

TAGRISSO

b

szervrendszeri platina-alapú kemoterápiával

kategória és CIOMS leírás/teljes A 3. vagy CIOMS leírás/teljes A 3. vagy

MedDRA szerinti gyakoriság magasabb gyakoriság (minden magasabb

c

szakkifejezés (minden CTCAE fokozatú CTCAE fokozat) fokozatú

c

fokozat) CTCAE CTCAE

c c

gyakorisága gyakorisága

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Aplasticus anaemia Ritka (0,05%) 0,05% 0% 0%

Thrombocytopenia Gyakori (7%) 0,6% Nagyon gyakori 6,9% (18,5%) Neutropenia Gyakori (6%) 0,9% Nagyon gyakori 13,4% (24,6%) Leukopenia Gyakori (5%) 0,4% Nagyon gyakori 2,9% (12,7%) Lymphopenia Gyakori (1,6%) 0,3% Gyakori (2,5%) 1,1%

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Csökkent étvágy Nagyon gyakori (19%) 1,1% Nagyon gyakori (31%) 2,9%

Szembetegségek és szemészeti tünetek

c Keratitis Nem gyakori (0,6%) 0,05% Nem gyakori (0,7%) 0%

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

f Szívelégtelenség Nem gyakori (0,5%) 0,2% Gyakori (1,8%) 1,1%

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Epistaxis Gyakori (6%) 0% Gyakori (7%) 0,4%

g h i j Interstitialis Gyakori (4,3%) 1,4% Gyakori (3,3%) 0,7% tüdőbetegség Irradiációs Gyakori (4%) 0,2% 0% 0% k pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés Nagyon gyakori (46%) 1,5% Nagyon gyakori (43%) 2,9%

l Stomatitis Nagyon gyakori (23%) 0,4% Nagyon gyakori (31%) 0,4%

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

m Bőrkiütés Nagyon gyakori (45%) 0,8% Nagyon gyakori (49%) 2,5%

n Paronychia Nagyon gyakori (33%) 0,4% Nagyon gyakori (27%) 0,7%

o Száraz bőr Nagyon gyakori (31%) 0,2% Nagyon gyakori (24%) 0%

p

Pruritus	Nagyon gyakori (17%)	0,05%	Gyakori (8%)	0%
Alopecia	Gyakori (5%)	0%	Gyakori (9%)	0%
Palmo-plantaris	Gyakori (1,9%)	0%	Gyakori (5%)	0%

erythrodysaesthesia szindróma Urticaria Gyakori (1,9%) 0,1% Gyakori (1,4%) 0,4%

Bőr Nem gyakori (0,9%) 0% Gyakori (2,5%) 0% q hyperpigmentatio

MedDRA TAGRISSO pemetrexeddel és

a

TAGRISSO

b

szervrendszeri platina-alapú kemoterápiával

kategória és CIOMS leírás/teljes A 3. vagy CIOMS leírás/teljes A 3. vagy

MedDRA szerinti gyakoriság magasabb gyakoriság (minden magasabb

c

szakkifejezés (minden CTCAE fokozatú CTCAE fokozat) fokozatú

c

fokozat) CTCAE CTCAE

c c

gyakorisága gyakorisága

Erythema Nem gyakori (0,3%) 0% Gyakori (1,4%) 0,7% r multiforme s Cutan vasculitis Nem gyakori (0,2%) 0% 0%

Stevens-Johnson Ritka (0,02%) 0% 0% t szindróma Toxicus Nem ismert 0% 0% epidermalis d necrolysis

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Csökkent bal Gyakori (4,1%) Gyakori (8,0%) kamrai ejekciós u,v frakció Emelkedett Gyakori (2%) 0,4% Gyakori (3,3%) 1,1% kreatin-foszfokináz szint a vérben A QTc-távolság Gyakori (1,1%) Gyakori (1,8%) w megnyúlása

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei (az eredmények a CTCAE fokozatváltásként

bemutatott vizsgálati eredményeken alapulnak)

Csökkent Nagyon gyakori (65%) 1,9% Nagyon gyakori (88%) 20% u fehérvérsejtszám Csökkent Nagyon gyakori (64%) 8% Nagyon gyakori (78%) 16% u lymphocytaszám Csökkent Nagyon gyakori (53%) 1,3% Nagyon gyakori (85%) 16% u thrombocytaszám Csökkent Nagyon gyakori (36%) 4,0% Nagyon gyakori (85%) 36% u neutrophilszám Emelkedett Gyakori (5,6%) 0,05% Nagyon gyakori (22%) 0,4% kreatininszint a vérben

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Myositis Nem gyakori (0,2%) 0% 0% 0%

a Az adatokat az ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoterápiás kar), LAURA és AURA, AURA3, AURAex, AURA2 és AURA1 vizsgálatokból összesítették; csak a legalább egy dózis TAGRISSO-t randomizált kezelésként kapott betegeknél észlelt események kerültek összefoglalásra. b Az adatok a FLAURA2 vizsgálat kombinációs karából származnak; csak a vizsgálati készítmény (TAGRISSO, pemetrexed, ciszplatin vagy karboplatin) legalább egy dózisát randomizált kezelésként kapott betegeknél észlelt események kerültek összefoglalásra. A pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazott TAGRISSO-karon a betegek vizsgálati kezelésének medián időtartama 22,3 hónap volt.

c National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), 5.0 verzió. d A forgalomba hozatalt követő használat során jelentették. e Közéjük tartoznak: cornea epitheliumának defektusa, cornealis erosio, keratitis, keratitis punctata. f Két CTCAE 5. fokozatú (fatális) eseményt jelentettek. g Közéjük tartoznak: interstitialis tüdőbetegség (1,9%), pneumonitis (2,2%), pulmonalis fibrosis (0,2%), organizáló pneumonia (0,1%). h Nyolc CTCAE 5. fokozatú (fatális) eseményt jelentettek. i Közéjük tartoznak: interstitialis tüdőbetegség (1,8%), pneuomonitis (1,1%), organizáló pneumonia (0,4%). j Egy CTCAE 5. fokozatú (fatális) eseményt jelentettek. k Beleértve: irradiációs fibrosis – tüdő (0,05%). l Közéjük tartoznak:szájfekély, stomatitis. m Közéjük tartoznak:acne, dermatitis, dermatitis acneiformis, gyógyszer okozta kiütés, erythema, folliculitis, pustula, bőrkiütés, erythematosus kiütés, follicularis kiütés, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, papularis kiütés, pustularis kiütés, viszkető kiütés, vesicularis kiütés, cutan erosio. n Közéjük tartoznak: körömágy betegség, körömágy fertőzés, körömágygyulladás, körömelszíneződés, körömbetegség, köröm dystrophia, körömfertőzés, köröm pigmentáció, barázdált köröm, körömtoxicitás, onychalgia, onychoclasia, onycholysis, onychomadesis, onychomalacia, paronychia. o Közéjük tartoznak: száraz bőr, eczema, cutan fissurák, xeroderma, xerosis. p Közéjük tartoznak: szemhéj pruritus, pruritus. q A forgalomba hozatalt követően erythema dyschromicum perstans eseteket jelentettek. r Az ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoterápiás kar), LAURA és AURA vizsgálatokban 1956 betegből hatnál jelentettek erythema multiforme-t. A forgalmazást követően is érkeztek erythema multiforme-jelentések, beleértve 7 jelentést egy forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálatból (N=3578). s Becsült gyakoriság. A 95%-os CI felső határa a pontbecslés esetén 3/1956 (0,4%). t Egy esetet jelentettek egy forgalomba hozatalt követő vizsgálatban, és a gyakoriságot az ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoterápiás kar), LAURA és AURA vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő vizsgálatból származtatták (n=5534). u A laboratóriumi eltérések és nem a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát mutatja. v 10 százalékponttal vagy annál nagyobb mértékben történő csökkenését, vagy 50% alá esését mutatja. w Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakoriságát mutatja, akiknél a QTcF-megnyúlás 500 ms fölött volt. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Interstitialis tüdőbetegség Az ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoterápiás kar) és AURA és LAURA vizsgálatokban ILD-ről vagy ILD-szerű mellékhatásokról számoltak be az 1956 beteg 4,3%-ánál. Nyolc végzetes kimenetelű esetről számoltak be. Végzetes kimenetelű esetekről nem számoltak be az adjuváns környezetben végzett vizsgálatokban.Az interstitialis tüdőbetegség előfordulási gyakorisága 10,4% volt a japán etnikai csoportba tartozó betegeknél, 2,8% volt a nem japán etnikai csoportba tartozó betegeknél, és 3,2% volt a nem ázsiai betegeknél. Az interstitialis tüdőbetegség vagy interstitialis tüdőbetegségszerű mellékhatások megjelenésének az első dózistól eltelt medián időtartama 85 nap volt (lásd 4.4 pont). A LAURA-vizsgálatban ILD-ről vagy ILD-szerű mellékhatásokról számoltak be a definitív platina alapú kemo-irradiációs terápiát követően TAGRISSO-t kapott 143 beteg 7,7%-ánál, ami 0,7%-nál (n=1) végzetes kimenetelű volt. Az ILD előfordulási gyakorisága 6,6% volt a nem japán ázsiai etnikai csoportba tartozó, és 17,2% volt a nem ázsiai betegeknél. A japán etnikai csoportba tartozó betegek egyikénél sem észleltek ILD eseményt. Az első dózistól az interstitialis tüdőbetegség vagy az ILD-szerű mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,9 hónap volt. A radiotherapia utolsó dózisától az interstitialis tüdőbetegség vagy az ILD-szerű mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,0 hónap volt. A FLAURA2-vizsgálatban ILD-ről vagy ILD-szerű mellékhatásokról számoltak be a pemetrexeddel és platina alapú kemoterápiával kombinációban TAGRISSO-t kapott 276 beteg 3,3%-ánál, ami 0,4%-nál (n=1) végzetes kimenetelű volt. Az ILD előfordulási gyakorisága 14,9% volt a japán etnikai csoportba tartozó, és 1,7% volt a nem ázsiai betegeknél. A nem japán ázsiai etnikai csoportba tartozó betegek egyikénél sem észleltek ILD eseményt a FLAURA2 kombinációs karon. Az első dózistól az interstitialis tüdőbetegség vagy az ILD-szerű mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 161 nap volt.

Irradiációs pneumonitis A LAURA-vizsgálatban a definitív platina alapú kemo-irradiációs terápiát követően TAGRISSO-t kapott 143 beteg 48%-ánál, míg a placebót kapott 73 beteg 38%-ánál számoltak be irradiációs pneumonitisről. A TAGRISSO-kar három betegnél (2,1%) 3. fokozatú volt az esemény, és egyik karon sem számoltak be 4. fokozatú vagy 5. fokozatú eseményről. Az első dózistól az irradiációs pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,7 hónap volt a TAGRISSO-karon, és 1,8 hónap volt a placebokaron. A sugárkezelés utolsó dózisától az irradiációs pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,5 hónap volt a TAGRISSO-karon, és 2,6 hónap volt a placebokaron. A QTc-távolság megnyúlása Az ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA és AURA vizsgálatokban részt vevő, (80 mg) TAGRISSO-t monoterápiaként kapó 1956 beteg 1,1%-ánál (n=21) találtak 500 ms-nál nagyobb QTc-távolságot, és a betegek 4,3%-ánál (n=79) volt a kiindulási QTc-távolsághoz viszonyított növekedés nagyobb mint 60 ms. Egy, a TAGRISSO-val végzett farmakokinetikai/farmakodinámiai analízis a QTc-távolság megnyúlásának koncentrációdependens növekedését jelezte előre. Az ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 vagy az AURA vizsgálatokban QTc-távolsággal összefüggő arrhythmiáról nem számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó betegek csoportjában az 500 ms-nál nagyobb, illetve a kiindulási értékhez képest 60 ms-t meghaladó QTc-távolság-megnyúlást tapasztaló betegek aránya a monoterápiához hasonlóan alacsony (1,8%, szemben 1,5%) volt. Emésztőrendszeri hatások Az ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA és AURA vizsgálatokban (TAGRISSO monoterápia; N=1956) a betegek 46%-ánál jelentettek hasmenést, melyből 36% 1. fokozatú, 8,1% 2. fokozatú, 1,5% 3. fokozatú volt. 4. illetve 5. fokozatot nem jelentettek. Dóziscsökkentésre a betegek 0,6%-ánál, míg az adagolás megszakítására 1,9%-ánál volt szükség. Négy esetben (0,2%) vezetett a terápia befejezésére. Az ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (monoterápiás kar) és AURA3 vizsgálatban a megjelenésig eltelt medián időtartam 22, 19, 22, illetve 22 nap volt, és a 2. fokozatú esetek medián időtartama 11, 19, 17, illetve 6 nap volt. A TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó betegek csoportjában hasmenést a betegek 43%-ánál jelentettek, szemben a monoterápiát kapó betegek 41%-os értékével. A hasmenéses események legtöbb esetben 1. és 2. fokozatúak voltak. Haematológiai események A TAGRISSO-val kezelt betegeknél a leukocyták, a lymphocyták, a neutrophilek és a thrombocyták laboratóriumi vizsgálattal mért medián számának korai csökkenését figyelték meg, amely idővel stabilizálódott, majd a normálérték alsó határa fölött maradt. Leukopenia, lymphopenia, neutropenia és trombocitopenia nemkívánatos eseményeket jelentettek, amelyek többségének súlyossága enyhe vagy közepesen súlyos volt, és nem vezetett az adagolás felfüggesztéséhez. A TAGRISSO-kezeléssel összefüggésben ritkán aplasticus anaemiát figyeltek meg, néhány esetben halálos kimenetellel. Amennyiben a betegnél aplasticus anaemia igazolódik, a TAGRISSO-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). Idősek Az ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA és AURA3 (TAGRISSO monoterápia; N=1956) vizsgálatban résztvevő betegek közül 43% volt 65 éves és idősebb, és 11% volt 75 éves és idősebb. A fiatalabb (<65 éves) betegekkel összehasonlítva a ≥65 évesek közül többnél jelentettek a vizsgálati készítmény dózismódosításához (a kezelés megszakítása vagy dóziscsökkentés) vezető mellékhatást

(18% szemben 13%-kal). A jelentett nemkívánatos események típusa az életkortól függetlenül hasonló volt. Az idősebb betegeknél több 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatást jelentettek, mint a fiatalabb betegeknél (14% szemben 9%-kal). Összességében nem észleltek különbséget a hatásosságban az idősebb és a fiatalabb betegeknél. A II. fázisú AURA vizsgálatok analízisében konzisztens biztonságossági és hatásossági eredmény mintázatot figyeltek meg. A TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó 276 beteg közül 104 beteg volt ≥65 éves, és 23 beteg volt ≥75 éves. Az idős betegeknél (≥65 éves) a 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások aránya a <65 éves betegekhez hasonló (36%, illetve 36%) volt. A ≥65 éves betegeknél nagyobb arányban történt mellékhatások miatt dózismódosítás, mint a <65 éves betegeknél (34%, szemben 20%). Kis testtömeg A kis testtömegű (<50 kg), TAGRISSO monoterápiával (80 mg; N=1956) kezelt betegeknél magasabb gyakorisággal számoltak be ≥3 fokozatú mellékhatásokról (20%, szemben 10%) és QTc-távolság-megnyúlásról (12%, illetve 6%), mint nagyobb testtömegű betegeknél (≥50 kg). A TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó, kis testtömegű (<50 kg) betegeknél a ≥3. fokozatú mellékhatások aránya a nagyobb testtömegű (≥50 kg) betegekéhez hasonló volt (32%, szemben 37%). Ellenben, a kis testtömegű (<50 kg) betegeknél a nagyobb testtömegű (≥50 kg) betegekhez képest nagyobb arányban jelentettek bőrszárazságot (34%, szemben 22%) és stomatitist (40%, szemben 30%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A TAGRISSO klinikai vizsgálatokban korlátozott számú beteget kezeltek legfeljebb napi 240 mg-os dózisokkal, dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Ezekben a vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiket a TAGRISSO napi 160 mg-os és 240 mg-os dózisaival kezeltek, számos típusos EGFR TKI-indukálta nemkívánatos esemény (elsősorban a hasmenés és a bőrkiütés) gyakoriságának és súlyosságának a növekedését észlelték a 80 mg-os dózishoz képest. Embereknél korlátozott a véletlen túladagolással szerzett tapasztalat. Az összes eset elszigetelt incidens volt, amikor a betegek tévesen egy további napi TAGRISSO dózist vettek be, ezt minden klinikai következmény nélkül. A TAGRISSO túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. Túladagolás gyanúja esetén a TAGRISSO adását fel kell függeszteni, és tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok. ATC-kód: L01EB04

Hatásmechanizmus A TAGRISSO egy tirozinkináz-inhibitor (TKI). Ez az olyan EGFR-ek (epidermalis növekedési faktor-receptorok) irreverzibilis inhibitora, amelyek szenzitizáló mutációkat (EGFRm) és T790M TKI-rezisztenciamutációt hordoznak. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy az ozimertinib magas potenciállal és inhibitoros aktivitással rendelkezik az összes, klinikailag jelentős EGFR szenzitizáló mutációkat és T790M mutációt hordozó, NSCLC (nem kissejtes tüdőkarcinóma) sejtvonal epidermalis növekedési faktor-receptorai ellen (látszólagos IC50s 6 nM-tól 54 nM-ig a foszfo-EGFR ellen). Ez a sejtnövekedés gátlásához vezet, miközben lényegesen kisebb aktivitást mutat a vad típusú sejtvonalakon található epidermalis növekedési faktor-receptor ellen (látszólagos IC50s 480 nM-tól 1,8 μM-ig a foszfo-EGFR ellen). In vivo az ozimertinib per os adása mind az EGFRm, mind a T790M nem kissejtes tüdőkarcinóma xenograft és a transzgénikus egér tüdőtumor modellek esetén a daganat zsugorodásához vezetett. A szív elektrofiziológiája A TAGRISSO QTc-távolságot megnyújtó potenciálját 210 olyan betegnél értékelték, aki napi 80 mg ozimertinibet kapott az AURA2-vizsgálatban. Sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen dózis adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy értékeljék az ozimertinib QTc-távolságokra gyakorolt hatását. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás analízis a 80 mg mellett a QTc-távolság gyógyszerrel összefüggő, 14 ms-os megnyúlását prognosztizálta, egy magasabb, 16 ms-os felső határérték mellett (90%-os CI). Klinikai hatásosság és biztonságosság EGFR-mutációpozitív NSCLC adjuváns kezelése, kiegészítő kemoterápiás kezelés mellett vagy anélkül

• ADAURA

A TAGRISSO teljes tumorreszekción átesett EGFR-mutációt hordozó (Ex19del vagy L858R), előztesen adjuváns kemoterápiában részesülő vagy nem részesülő, NSCLC-betegek adjuváns kezelése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban bizonyították (ADAURA). A beválaszott, AJCC- (American Joint Commission on Cancer [AJCC] 7. kiadás) besorolás szerint IB-IIIA stádiumú, reszektálható daganattal diagnosztizált betegek biopsziás vagy műtéti mintáiban az EGFR-mutációk (Ex19del vagy L858R) jelenlétét cobas EGFR-mutációs teszt alkalmazásával igazolták egy központi laboratóriumban. A betegeket a műtét utáni felépülést követően standard adjuváns kemoterápia mellett randomizálták 1:1 arányban a TAGRISSO- (n=339, 80 mg per os, naponta egyszer) vagy a placebo- (n=343) csoportba. Az adjuváns kemoterápiában nem részesülő betegeket a műtétet követően 10 héttel, míg az adjuváns kemoterápiás kezelést kapó betegeket a műtét után 26 héttel randomizálták. A randomizációt az EGFRmutáció típusa (Ex19del vagy L858R), etnikai hovatartozás (ázsiai, nem ázsiai) és a daganat AJCC 7. kiadása szerint meghatározott, szövettanilag megerősített TNM (pathological tumor-node-metastasis, pTNM) (IB vagy II vagy IIIA) stádiuma alapján stratifikálták. A terápiát relapszusig, elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy 3 évig folytatták. A fő hatásossági végpont a II és IIIA stádiumú betegcsoportban a vizsgálói értékelés szerinti betegségmentes túlélés volt (DFS). A vizsgálói értékelés szerinti DFS az IB-IIIA stádiumú betegcsoportban (teljes populáció) kiegészítő hatásossági végpont volt. További kiegészítő hatásossági végpontokként a

DFS-arányt, a teljes túlélést (OS), az OS arányát és az egészséggel összefüggő életminőségben (HRQoL) az SF-36 skálán bekövetkező romlásig eltelt időt vizsgálták. A teljes populáció demográfiai és betegségjellemzői a beválasztás időpontjában a következők voltak: medián életkor 63 év (tartomány: 30–86 év), ≥75 éves kor (11%), nő (70%), ázsiai (64%), soha nem dohányzott (72%), Egészségügyi Világszervezet (World Health Organization – WHO) teljesítménystátusz 0 (64%) vagy 1 (36%), IB stádium (31%), II stádium (34%) és IIIA stádium (35%). Az EGFR- mutációs státuszt illetően, 55%-uk az exon 19 deléciós, 45%-uk pedig az exon 21 L858R szubsztitúciós mutációt hordozta; ezekkel egyidejűleg 9 betegnél (1%) egy de novo T790M mutáció is kimutatható volt. A randomizáció előtt a betegek többsége (60%) adjuváns kemoterápiában (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA) részesült. A DFS-elemzés időpontjában 205 (61%) beteg kezelése még folyamatban volt; a 3 éves kezelési időszakot teljesítő 73 (11%) beteg közül 40 (12%) volt az ozimertinib-karban és 33 (10%) volt a placebokarban. A TAGRISSO-csoportban 37 betegnél jelentkezett relapszus. A relapszus leggyakrabban a tüdőben (19 beteg), a nyirokcsomókban (10 beteg) és a központi idegrendszerben (CNS) (5 beteg) volt megfigyelhető. A placebocsoportban relapszus 157 betegnél jelentkezett, leggyakrabban a tüdőben (61 beteg), a nyirokcsomókban (48 beteg) és a központi idegrendszerben (34 beteg). Az ADAURA vizsgálat igazolta, hogy a TAGRISSO a II-IIIA stádiumú betegekben a placebohoz képest statisztikailag szignifikánsan csökkentette a relapszus vagy az elhalálozás kockázatát. Hasonló eredményeket figyeltek meg az IB-IIIA stádiumú betegcsoportban is. Az ADAURA vizsgálói értékelés szerinti hatásossági eredményeit a 3. táblázat összegzi.

3. táblázat: Az ADAURA vizsgálói értékelés szerinti hatásossági eredményei

II-IIIA stádiumú populáció IB-IIIA stádiumú populáció

Hatásossági TAGRISSO Placebo TAGRISSO Placebo

paraméter (N=233) (N=237) (N=339) (N=343)

Betegségmentes túlélés

Események száma (%) 26 (11) 130 (55) 37 (11) 159 (46)

A betegség kiújulása 26 (11) 129 (54) 37 (11) 157 (46) (%)

Halál (%) 0 1 (0,4) 0 2 (0,6)

Medián DFS, hónap NC (38,8; NC) 19,6 (16,6; 24,5) NC (NC, NC) 27,5 (22,0; 35,0) (95%-os CI) HR (99,06%-os CI); a b 0,17 (0,11; 0,26); <0,0001 0,20 (0,14; 0,30); <0,0001 P-érték DFS-arány 12 hónapnál (%) 97 (94; 99) 61 (54; 67) 97 (95; 99) 69 (63; 73) (95%-os CI) DFS-arány 24 hónapnál (%) 90 (84; 93) 44 (37; 51) 89 (85; 92) 52 (46; 58) (95%-os CI)

DFS-arány 36 hónapnál (%) 78 (65; 87) 28 (19; 38) 79 (69; 86) 40 (32; 48)

c, d (95%-os CI) HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; NC=nem kiszámítható DFS-eredmények a vizsgálói értékelés szerint. HR< 1 a TAGRISSO-nak kedvez. A DFS-re vonatkozó medián követési időtartam 22,1 hónap volt a TAGRISSO-t kapó, 14,9 hónap volt a placebot kapó (II- IIIA stádiumú populáció) és 16,6 hónap volt a placebot kapó (IB-IIIA stádiumú populáció) betegeknél. A DFS-eredmények az elsődleges elemzésből (2020. január 17.) származnak. a Időközielemzésben (33%-os feldolgozottság) a statisztikai szignifikancia eléréséhez adjusztált p < 0,0094. b Időközielemzésben (29%-os feldolgozottság) a statisztikai szignifikancia eléréséhez adjusztált p < 0,0088. c A kockázati csoportba sorolt betegek száma 36 hónap után a TAGRISSO-karban 18, a placebokarban 9 volt (II-IIIA stádiumú populáció). d A kockázati csoportba sorolt betegek száma 36 hónap után a TAGRISSO-karban 27, a placebokarban 20 volt (IB-IIIA stádiumú populáció).

Betegségmentes túlélés valószínűsége A teljes túlélés (OS) végső elemzése (zárópont [data cut-off, DCO]: 2023. január 27.) igazolta az OS statisztikailag szignifikáns javulását a TAGRISSO-val kezelt betegek esetében a placebóhoz képest, mind a II-IIIA stádiumú betegcsoportban (100 OS-esemény [21%-os feldolgozottság]; HR=0,49; 95,03%-os CI: 0,33; 0,73; p-érték=0,0004), mind pedig a teljes populációban (IB-IIIA; 124 OSesemény [18%-os feldolgozottság]; HR=0,49; 95,03%-os CI: 0,34; 0,70; p-érték<0,0001). A medián OS-t a két populáció egyik kezelési csoportjában sem érték el, valamint a 95%-os CI-t sem lehetett meghatározni. Az OS medián követési ideje a TAGRISSO-csoportban a II-IIIA stádiumú betegpopulációban 59,9 hónap, az IB-IIIA stádiumú betegpopulációban pedig 60,4 hónap; a placebocsoportban a II-IIIA stádiumú betegpopulációban 56,2 hónap, az IB-IIIA stádiumú betegpopulációban pedig 59,4 hónap volt.

1. ábra: A vizsgálói értékelés szerinti betegségmentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a II-IIIA

stádiumú betegeknél

TAGRISSO (N=233) Medián NC Placebo (N=237) Medián 19,6 hónap Relatív hazárd = 0,17 99,06%-os CI (0,11; 0,26) P-érték <0,0001

TAGRISSO Placebo

A randomizáció óta eltelt idő (hónap) Veszélyeztetett betegek száma TAGRISSO Placebo + Cenzorált betegek. Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztett betegek számát mutatják. NC = Nem kiszámítható.

Betegségmentes túlélés valószínűsége

2. ábra: A vizsgálói értékelés szerinti betegségmentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi IB-IIIA

stádiumú betegeknél (teljes populáció)

TAGRISSO (N=339) Medián NC Placebo (N=343) Medián 27,5 hónap Relatív hazárd = 0,20 99,12%-os CI (0,14; 0,30) P-érték <0,0001

TAGRISSO Placebo A randomizáció óta eltelt idő (hónap) Veszélyeztetett betegek száma TAGRISSO Placebo

+ Cenzorált betegek. Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztett betegek számát mutatják. NC = Nem kiszámítható. A DFS meghosszabbítását illetően a TAGRISSO-kezelés előnye a placeboval szemben az összes predefiniált alcsoport-elemzésben kimutatható volt, beleértve az etnikai hovatartozás, életkor, nem és az EGFR-mutáció típusa (Ex19Del vagy L858R) szerinti elemzéseket.

Teljes túlélés valószínűsége

3. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi II-IIIA stádiumú betegeknél

Relatív hazárd=0,49 95,03%-os CI (0,33; 0,73) P-érték: 0,0004

TAGRISSO Placebo

A randomizáció óta eltelt idő (hónap) Veszélyeztetett betegek száma TAGRISSO Placebo + Cenzorált betegek. Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.

Teljes túlélés valószínűsége

4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi IB-IIIA stádiumú betegeknél (teljes

populáció)

Relatív hazárd=0,49 95,03%-os CI (0,34; 0,70) P-érték <0,0001

TAGRISSO Placebo

A randomizáció óta eltelt idő (hónap) Veszélyeztetett betegek száma TAGRISSO Placebo + Cenzorált betegek. Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják. A központi idegrendszeri DFS (központi idegrendszeri relapszusig vagy halálozásig eltelt idő) feltáró elemzése szerinti HR a teljes populációban (IB-IIIA stádium) a TAGRISSO-csoportban 0,18 (95%-os CI: 0,10; 0,33; p <0,0001) volt a placebohoz képest. Betegek által jelentett kimenetek Az egészséggel összefüggő életminőséget (HRQL) az ADAURA vizsgálatban a Short Form (36) Health Survey 2. verziójú (SF-36v2) kérdőív alapján értékelték. Az SF-36v2 kérdőív kitöltésére a randomizálás után 12 héttel, 24 héttel, majd ezt követően a kezelés befejezéséig vagy felfüggesztéséig 24 hetenként került sor. Összességében, a HRQL mindkét karon 30 hónapon keresztül változatlan maradt, ezalatt a II- IIIA stádiumú alcsoportba sorolt betegek legalább 70%-ánál nem jelentkezett klinikailag jelentős életminőség-csökkenés vagy halál az SF-36 fizikai aktivitás (70% a TAGRISSO-csoportban vs. 76% a placebocsoportban), illetve mentális egészség skáláján (70% a TAGRISSO-csoportban vs. 71% a placebocsoportban). Lokálisan előrehaladott, nem reszekálható, EGFR mutációpozitív NSCLC – LAURA-vizsgálat A TAGRISSO EGFR-mutációpozitív, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható, nem kissejtes tüdőkarcinómában, és a definitív platina alapú kemo-irradiációs terápia alatt vagy azt követően nem progrediáló betegségben szenvedő betegek kezelése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (LAURA) értékelték. A betegek egyidejű kemo-irradiációs kezelés (concurrent chemoradiation therapy – CCRT) vagy szekvenciális kemo-irradiációs kezelés (sequential chemoradiation therapy – SCRT) rezsimet kaptak, ahol legalább 2 cikluson vagy 5, hetenkénti platina alapú kemoterápián és 60 Gy ±10% (54 Gy–66 Gy) összdózisú

sugárkezelésen estek át ≤6 héttel a randomizáció előtt. Követelmény volt, hogy a betegek daganatszövet-mintáiban EGFR exon-19-deléció vagy exon-21 mutáció legyen kimutatható központilag vagy helyileg elvégzett, tanúsítvánnyal rendelkező/befogadott vizsgálattal. A betegeket (2:1 arányban) randomizálták vagy naponta egyszer, szájon át adott, 80 mg TAGRISSO-ra (n=143) vagy placebóra (n=73). A randomizációt a korábbi kemo-irradiációs stratégia (CCRT, illetve SCRT), a tumor kemo-irradiáció előtti stádiumbeosztása (IIIA, illetve IIIB/IIIC) és a Kína kohorsz szerint stratifikálták. A betegek a kezeléssel szembeni intoleranciáig vagy a betegség igazolt progressziójáig kapták a vizsgálati kezelést. A betegség progressziójakor megengedett volt a kezelés átváltása placebóról TAGRISSO-ra. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) szerint. A további hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival – OS) és központi idegrendszerben észlelt progressziómentes túlélés (central nervous system progression-free survival – CNS PFS), amit neuroradiológus BICR határozott meg. A vizsgálat megkezdésekor a teljes vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor 63 év (szélsőértékek: 36–84 év), ≥75 éves (13%), nő (61%), ázsiai (82%), fehér bőrű (14%), soha nem dohányzó (70%). A kiindulási WHO teljesítménystátusz 0 (51%) vagy 1 (49%) volt. A betegek 35%-ának volt IIIA stádiumú, 49%-ának IIIB stádiumú, és 16%-ának volt IIIC stádiumú, nem kissejtes tüdőkarcinomája. Az EGFR-mutációstátuszra vonatkozóan 54%-uknak volt exon-19-deléciója, és 45%-uknak volt exon-21 L858R szubsztitúciós mutációja. A randomizáció előtt a betegek 89%-a kapott egyidejű kemo-irradiációs kezelést, és a betegek 11%-a kapott szekvenciális kemo-irradiációs kezelést. Minden beteg kapott platina alapú kemoterápiát (55% karboplatin alapú kemoterápiát és 44% ciszplatin alapú kemoterápiát). A sugárkezelés medián összdózisa mindkét karon 60 Gy volt. A platina alapú kemo-irradiációs terápiát követő TAGRISSO-kezelés a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a placebóhoz képest (az adatok 56%-os érettsége; HR=0,16; 95%-os CI: 0,10; 0,24; p<0,001, sorrendben medián 39,1 hónap és 5,6 hónap). A protokoll szerint minden betegnél történt a vizsgálat megkezdésekor mágneses rezonanciás koponyavizsgálat (MRI), és egy kivételével minden betegnél terveztek kezelés közbeni koponya- MRI-t. A neuroradiológusi felülvizsgálat szerint a betegek kisebb arányának volt új központi idegrendszeri léziója a TAGRISSO-karon, mint a placebokaron (sorrendben 17/143 [12%], illetve 26/73 [36%]). A teljes túlélés időközi analízisének időpontjában (adatok lezárása: 2024. január 5.) a statisztikai szignifikancia nem került elérésre. A placebokar 62 betege közül 50-et (80,6%) kezeltek TAGRISSO-val a betegség BICR után igazolt progressziója miatt. A LAURA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze, és a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéjét az 5. ábra mutatja.

4. táblázat A LAURA-vizsgálat hatásossági eredményei

TAGRISSO Placebo

Hatásossági paraméter

(N=143) (N=73)

a

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 57 (40) 63 (86)

A progressziómeTnAteGs tRúlIéSléSsO va lószínűsége Placebo

Hatásossági paraméter

(N=143) (N=73)

Medián PFS, hónap (95%-os CI) 39,1 (31,5; NC) 5,6 (3,7; 7,4)

HR (95%-os CI); p-érték 0,16 (0,10; 0,24); p<0,001

Teljes túlélés

A halálesetek száma (%) 28 (20) 15 (21)

Medián OS, hónapok (95%-os CI) 54,0 (46,5; NC) NC (42,1; NC)

a

HR (95%-os CI); p-érték 0,81 (0,42; 1,56); p=0,530

HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum, NC = nem kiszámítható Progressziómentes túlélés eredményei, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) által értékelve. A progressziómentes túlélés medián követési ideje minden betegnél 22,0 hónap volt az TAGRISSO-karon, és 5,6 hónap a placebokaron. a Egy időközi analízisre korrigálva (az adatok 20%-os érettsége mellett) p-érték < 0,000036 volt szükséges a statisztikai szignifikancia eléréséhez.

5. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi az alkalmazott kezelést nem

ismerő, független központi értékelés alapján, a LAURA-ban

TAGRISSO (N=143) Medián 39,1 hónap Placebo (N=73) Medián 5,6 hónap Relatív hazárd=0,16 95%-os CI (0,10; 0,24) p-érték<0,001

TAGRISSO Placebo

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) A veszélyeztete ttek száma TAGRISSO + Cenzorált betegek. Placebo Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.

Korábban nem kezelt, EGFR-mutációpozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC FLAURA – Monoterápia A TAGRISSO EGFR-mutációpozitív, lokálisan előrehaladott, kuratív műtétre vagy sugárkezelésre nem reagáló, vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő, és az előrehaladott betegségre korábban szisztémás kezelést nem kapó betegek kezelése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (FLAURA) igazolták. Követelmény volt, hogy a betegek daganatszövet mintáiban a két gyakori, az EGFR TKI szenzitivitással ismerten összefüggő EGFR-mutáció (Ex19del vagy L858R) egyike jelen legyen, amit helyben vagy központilag végzett vizsgálattal azonosítottak. A betegeket 1:1 arányban randomizálták TAGRISSO-ra (n=279, 80 mg per os, naponta egyszer) vagy EGFR TKI komparátorra (n=277; gefitinib 250 mg per os, naponta egyszer vagy erlotinib 150 mg, per os, naponta egyszer). A randomizációt az EGFR-mutáció típusa (Ex19del vagy L858R) és az etnikai hovatartozás (ázsiai vagy nem ázsiai) szerint stratifikálták. A betegek a vizsgált kezelést a terápiával szembeni intoleranciáig, vagy addig kapták, amíg a vizsgálatot végző úgy nem döntött, hogy a betegnél a kezelésnek nincs további kedvező klinikai hatása. Az EGFR TKI komparátort kapó betegeknél a progressziót követően megengedett volt a TAGRISSO-ra nyílt elrendezésben történő átállítás, feltéve, hogy a vizsgált daganatminták T790M-mutációpozitívak voltak. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálatot végző szerint értékelt PFS volt. A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai és betegség jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 64 év (szélső értékek: 26–93 év), ≥75 éves kor (14%), nő (63%), fehér bőrű (36%), ázsiai (62%), soha nem dohányzott (64%), Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítmény státusz 0 vagy 1 (100%), metasztatikus csontbetegség (36%), extrathoracicus visceralis metastasisok (35%), központi idegrendszeri metastasisok (21%, beazonosítva a központi idegrendszeri lézió helyével a vizsgálat megkezdésekor, az anamnézissel és/vagy a központi idegrendszeri metastasisok korábbi műtétével és/vagy korábbi sugárkezelésével). A TAGRISSO az EGFR TKI komparátorhoz képest a progressziómentes túlélés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását mutatta (sorrendben medián 18,9 hónap és 10,2 hónap, HR=0,46, 95%-os CI: 0,37; 0,57; p <0,0001). A FLAURA vizsgálatot végző értékelése szerinti hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze, és a progressziómentes túlélés Kaplan– Meier-féle görbéjét a 6. ábra mutatja. Az OS végső analízise (az adatok érettsége 58%-os) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott 0,799-es HR mellett (95,05%-os CI: 0,641; 0,997), valamint a TAGRISSO-t kapó betegeknél klinikailag jelentős mértékben megnőtt az átlagos túlélés az EGFR TKI komparátor kezelésben részesülőkhöz képest (5. táblázat és 7. ábra). A TAGRISSO-val kezelt betegek nagyobb aránya élt a 12., 18., 24. és 36. hónapban (sorrendben 89%, 81%, 74% és 54%), mint az EGFR TKI komparátorral kezelt betegek (sorrendben 83%, 71%, 59% és 44%). A progressziót követő végpontok analízise azt igazolta, hogy a progressziómentes túlélésben mutatkozó kedvező hatás a későbbi kezelési vonalak alatt is fennmaradt.

5. táblázat: A FLAURA hatásossági eredményei a vizsgálatot végző értékelése szerint

Hatásossági paraméter TAGRISSO EGFR TKI komparátor

(N=279) (gefitinib vagy erlotinib)

(N=277)

Progressziómentes túlélés

Az események száma (az adatok 62%-os 136 (49) 206 (74) érettsége)

Hatásossági paraméter TAGRISSO EGFR TKI komparátor

(N=279) (gefitinib vagy erlotinib)

(N=277)

Medián PFS, hónapok (95%-os CI) 18,9 (15,2; 21,4) 10,2 (9,6; 11,1)

HR (95%-os CI); P-érték 0,46 (0,37; 0,57); P <0,0001

Teljes túlélés

A halálesetek száma (az adatok 58%-os 155 (56) 166 (60) érettsége)

Medián OS, hónapokban (95%-os CI) 38,6 (34,5; 41,8) 31,8 (26,6; 36,0)

HR (95,05%-os CI); P-érték 0,799 (0,641; 0,997); P=0,0462a

*b

Objektív válaszadási arány (objective response rate - ORR)

A válaszreakciók száma (n), válaszadási 223 210 arány (95%-os CI) 80% (75; 85) 76% (70; 81)

Esélyhányados (95%-os CI); P-érték 1,3 (0,9; 1,9); P=0,2421

A válaszreakció időtartama (duration of response - DoR)*

Medián DoR, hónapok (95%-os CI) 17,2 (13,8; 22,0) 8,5 (7,3; 9,8)

Második PFS, az első rákövetkező kezelés elkezdése után (PFS2)

Második progressziót mutató betegek 73 (26) 106 (38) száma (%)

Medián PFS2, hónap (95%-os CI) NC (23,7; NC) 20,0 (18,0; NC)

HR (95%-os CI) ; P-érték 0,58 (0,44; 0,78); P=0,0004

A randomizációtól az első rákövetkező kezelésig vagy a halálozásig eltelt idő (TFST)

Azoknak a betegeknek a száma, akiknek volt rákövetkező kezelésük, vagy 115 (41) 175 (63) meghaltak (%)

Medián TFST, hónap (95%-os CI) 23,5 (22,0; NC) 13,8 (12,3; 15,7)

HR (95%-os CI) ; P-érték 0,51 (0,40; 0,64); P <0,0001

A randomizációtól a második rákövetkező kezelésig vagy a halálozásig eltelt idő (TSST)

Azoknak a betegeknek a száma, akiknek volt második rákövetkező kezelésük, vagy 75 (27) 110 (40) meghaltak (%)

Medián TSST, hónap (95%-os CI) NC (NC; NC) 25,9 (20,0; NC)

Hatásossági paraméter TAGRISSO EGFR TKI komparátor

(N=279) (gefitinib vagy erlotinib)

(N=277)

HR (95%-os CI); P-érték 0,60 (0,45; 0,80); P=0,0005

HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum, NC=nem számítható A PFS-, ORR-, DoR- és PFS2-eredmények a vizsgálatot végző értékelése szerinti RECIST-en (válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) alapulnak. * Nem megerősített válaszadáson alapul. A medián követési időtartam 15,0 hónap volt a TAGRISSO-t kapó betegeknél, és 9,7 hónap volt az EGFR TKI komparátort kapó betegeknél. A túlélési idő követésének mediánja 35,8 hónap volt a TAGRISSO-t kapó betegeknél, és 27,0 hónap volt az EGFR TKI komparátort kapó betegeknél. A PFS-, ORR-, DoR-, PFS2-, TFST- és TSST-eredmények esetében a DCO 2017. június 12. Az OS-eredmények esetében a DCO 2019. június 25. A HR <1 a TAGRISSO-nak kedvez, és az esélyhányados >1 a TAGRISSO-nak kedvez. a Egy időközi analízishez igazítva (az adatok érettsége 25%-os) p-érték <0,0495 volt szükséges a statisztikai szignifikancia eléréséhez. b A BICR szerinti ORR konzisztens volt a vizsgálatot végző értékelése szerinti ORR-rel; a BCIR értékelése szerinti ORR 78% volt (95%-os CI: 73, 83) a TAGRISSO, és 70% volt (95%-os CI: 65, 76) az EGFR TKI komparátor mellett.

6. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi, a vizsgálatot végzők szerinti

értékelés alapján, a FLAURA-ban

TAGRISSO (N=279) Medián 18,9 hónap SoC (N=277) Medián 10,2 hónap Relatív hazárd=0,46 95%-os CI (0,37; 0,57) P-érték <0,0001

TAGRISSO SoC

A randomizáció óta eltelt idő (hónap) Veszélyeztetett betegek száma TAGRISSO SoC

+ Cenzorált betegek. Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.

A teljes túlélés valószínűsége

7. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a FLAURA vizsgálatban

TAGRISSO (N=279) Medián 38,6 hónap SoC (N=277) Medián 31,8 hónap Relatív hazárd=0,799 95,05%-os CI (0,641; 0,997) P-érték: 0,0462

TAGRISSO SoC

Veszélyeztetett betegek száma A randomizációtól eltelt idő (hónapok) TAGRISSO SoC

+ Cenzorált betegek. Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják.

A TAGRISSO EGFR TKI komparátorhoz viszonyított, a progressziómentes túlélésben megmutatkozó kedvező hatása az összes, előre meghatározott és elemzett alcsoport esetén konzisztens volt, beleértve az etnikai hovatartozást, az életkort, a nemi hovatartozást, a dohányzásra vonatkozó anamnézist, a központi idegrendszeri metastasisok státuszát a vizsgálatba történő belépéskor, valamint az EGFR-mutáció típusát is (Exon 19 deléció vagy L858R). Központi idegrendszeri metastasisokkal kapcsolatos hatásossági adatok a FLAURA-vizsgálatban Azok a központi idegrendszeri metastasisokkal bíró betegek voltak alkalmasak a FLAURA vizsgálatban történő randomizálásra, akik nem igényeltek szteroidokat, és akiknek a definitív terápia és a szteroidok befejezése után legalább 2 hétig stabil volt a neurológiai státuszuk. Az 556 beteg közül 200 betegnél állt rendelkezésre a vizsgálat megkezdésekor agyi képalkotó vizsgálat. Ezeknek a képalkotó vizsgálatoknak egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (Blinded Independent Central Review, BICR) szerinti értékelése egy 128/556 (23%) betegből álló, központi idegrendszeri metastasisokkal bíró alcsoportot eredményezett, és ezeket az adatokat a

1. táblázat foglalja össze. A RECIST 1.1 verzió szerinti, központi idegrendszeri hatásosság a

FLAURA vizsgálatban a központi idegrendszeri progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását mutatta (HR=0,48, 95%-os CI: 0,26; 0,86; P=0,014).

6. táblázat: Központi idegrendszeri hatásosság a BICR szerint a kiindulási agyi képalkotó

vizsgálaton központi idegrendszeri metastasisokkal bíró betegeknél, a FLAURA vizsgálatban

Hatásossági paraméter TAGRISSO EGFR TKI komparátor

N=61 (gefitinib vagy erlotinib)

N=67

a

Központi idegrendszeri progressziómentes túlélés

Események száma (%) 18 (30) 30 (45)

Medián CNS PFS, hónapok (95%-os NC (16,5; NC) 13,9 (8,3; NC) CI)

HR (95%-os CI); P-érték 0,48 (0,26; 0,86); P=0,014

Progressziómentes központi idegrendszer, és él a 6. hónapban 87 (74; 94) 71 (57; 81) (95%-os CI) Progressziómentes központi idegrendszer, és él a 12. hónapban 77 (62; 86) 56 (42; 68) (95%-os CI) HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum, NC=nem számítható A HR <1 a TAGRISSO-nak kedvez, és az esélyhányados >1 a TAGRISSO-nak kedvez. a Egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő, a központi idegrendszert értékelő, független központi értékelés által, a RECIST 1.1 verzió szerint meghatározott központi idegrendszeri PFS (a központi idegrendszer mérhető és nem mérhető léziói a vizsgálat megkezdésekor, a BICR szerint) n=61 a TAGRISSO, és n=67 az EGFR TKI komparátor esetén; a válaszreakciók nem kerültek megerősítésre. A központi idegrendszeri metastasisok státusza alapján egy előre meghatározott progressziómentes túlélés alcsoportot (a vizsgálat megkezdésekor a központi idegrendszeri lézió lokalizációjával, az anamnézissel és/vagy a központi idegrendszeri metastasisokra irányuló korábbi műtéttel és/vagy korábbi sugárkezeléssel azonosítottak) hoztak létre a FLAURA vizsgálatban, a vizsgálatba való belépéskor, amit a 8. ábra mutat. Tekintet nélkül a központi idegrendszeri lézió vizsgálatba történő belépéskori státuszára, a TAGRISSO-kar betegeinél a hatásosságban megmutatkozó kedvező hatást igazoltak az EGFR TKI komparátor-kar betegeivel szemben, és kevesebb, új központi idegrendszeri lézió volt a TAGRISSO-karon, mint az EGFR TKI komparátor-karon (TAGRISSO, 11/279 [3,9%], szemben az EGFR TKI komparátorral, 34/277 [12,3%]). Azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél nem voltak központi idegrendszeri léziók a vizsgálat megkezdésekor, alacsonyabb volt az új központi idegrendszeri léziók száma a TAGRISSO-karon, mint az EGFR TKI komparátor-karon (sorrendben 7/226 [3,1%], illetve 15/214 [7,0%]).

8. ábra: A vizsgálatot végző értékelése szerinti teljes progressziómentes túlélés, a központi

idegrendszeri metastasisok vizsgálatba történő belépéskori státusza alapján, Kaplan–Meier-féle

pontdiagram (teljes analízis halmaz) a FLAURA vizsgálatban

Központi idegrendszeri Központi idegrendszeri metastasis = Nincs metastasis = Van TAGRISSO (N=226) TAGRISSO (N=53) Medián 19,1 hónap Medián 15,2 hónap SoC (N=214) SoC (N=63) Medián 10,9 hónap Medián 9,6 hónap Relatív hazárd = 0,46 Relatív hazárd = 0,47 95%-os CI (0,36; 0,59) 95%-os CI (0,30; 0,74) P-érték <0,0001 P-érték 0,0009

1. KIR-i metastasis a vizsgálatba való belépéskor = Nincs: TAGRISSO 2. KIR-i metastasis a vizsgálatba való belépéskor = Nincs: SoC 3. KIR-i metastasis a vizsgálatba való belépéskor = Van: TAGRISSO 4. KIR-i metastasis a vizsgálatba való belépéskor = Van: SoC

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok) A veszélyeztetettek száma 1. 2. 3. 4. + Cenzorált betegek. Az ábra alján lévő értékek a veszélyeztetett betegek számát mutatják. Betegek által jelentett kimenetek A betegek által jelentett tüneteket és aHRQL-t elektronikus úton, az EORTC QLQ-C30 és annak tüdőrák modulja (EORTC QLQ-LC13) alkalmazásával gyűjtötték össze. Az LC13-at kezdetben hetente egyszer alkalmazták az első 6 héten, majd a progresszió előtt és után 3 hetente. A C30-at a progresszió előtt és után 6 hetente értékelték. A vizsgálat megkezdésekor nem észleltek különbséget a betegek által jelentett tünetek, a funkció vagy az egészségi állapottal összefüggő életminőség között a TAGRISSO és az EGFR TKI komparátor (gefitinib vagy erlotinib) karok esetén. Az első 9 hónap alatt a compliance általában magas (≥ 70%), és mindkét kar esetén hasonló volt. A tüdőrák legfontosabb tüneteinek analízise A vizsgálat megkezdésétől a legfeljebb 9 hónapon át gyűjtött adatok hasonló javulást mutattak a TAGRISSO- és az EGFR TKI komparátor-csoportok esetén, az öt, előre meghatározott, elsődleges, beteg által jelentett eredmények tekintetében (köhögés, dyspnoe, mellkasi fájdalom, fáradtság és étvágytalanság), és a köhögésben bekövetkezett javulás egy klinikailag releváns, elfogadott határértéket ért el. Legfeljebb a 9. hónapig nem voltak klinikailag jelentős különbségek a betegek által jelentett tünetek között a TAGRISSO- és az EGFR TKI komparátor-csoportok esetén (egy ≥ 10 pontos különbséggel értékelve). Az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulásának analízise Mindkét csoportban a legtöbb funkcionális domén és a globális egészségi státusz/egészségi állapottal összefüggő életminőség hasonló javulásáról számoltak be, ami azt mutatja, hogy javult a betegek

általános egészségi állapota. Legfeljebb a 9. hónapig nem voltak klinikailag jelentős különbségek a TAGRISSO- és az EGFR TKI komparátor-csoportok között a funkciók vagy az egészségi állapottal összefüggő életminőség esetén. FLAURA2 – Kombinációs terápia A pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazott TAGRISSO EGFR-mutációpozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő, és az előrehaladott betegségre korábban szisztémás kezelést nem kapó betegek kezelése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban (FLAURA2) igazolták. Követelmény volt, hogy a betegek daganatszövet-mintáiban a két gyakori, az EGFR TKI-szenzitivitással ismerten összefüggő EGFR-mutáció (Ex19del vagy L858R) egyike jelen legyen, amit helyben vagy központilag végzett vizsgálattal azonosítottak. A betegeket a következő kezelési karokba randomizálták (1:1 arányban):

• TAGRISSO (80 mg) naponta egyszer orálisan, intravénás adagolású pemetrexeddel

2 2 (500 mg/m ) és a vizsgálatot végző döntése alapján ciszplatinnal (75 mg/m ) vagy karboplatinnal (AUC5) kombinációban, négy, 21 napos ciklus 1. napján, ezt követően TAGRISSO (80 mg) naponta egyszer orálisan, intravénás adagolású pemetrexeddel 2 (500 mg/m ) kombinációban, 3 hetente (n=279);

• TAGRISSO (80 mg) naponta egyszer orálisan (n=278).

A randomizálást rassz (kínai/ázsiai, nem kínai/ázsiai vagy nem ázsiai), WHO-teljesítménystátusz (0 vagy 1) és a szövetminta-vizsgálat módszere (központi vagy helyi) szerint stratifikálták. A vizsgálat során a betegeket a kezeléssel szembeni intolerancia kialakulásáig vagy a klinikai előny vizsgálatot végző által értékelt fennállásáig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálatot végző által a RECIST 1.1 alapján értékelt PFS, a kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont pedig az OS volt. A teljes populációban a demográfiai, illetve a betegséget jellemző kiindulási értékek a következők voltak: medián életkor 61 év (tartomány: 26–85 év), ≥75 éves életkor (8%), női nem (61%), ázsiai (64%), fehér (28%), soha nem dohányzott (66%). A WHO-teljesítménystátusz kiindulási értéke 0 (37%) vagy 1 (63%) volt; 98,7% rendelkezett túlnyomóan adenocarcinoma hisztológiai eredménnyel. A metasztatikus betegségben szenvedők 49%-ának volt csontmetasztázisa, 53%-uknál volt jelen extrathoracalis metasztázis, és 20%-uknak volt májmetasztázisa. A betegek negyvenegy százalékának (41%) volt CNS-metasztázisa (a vizsgálatot végző által, a beválasztás időpontjában meglévő CNSelváltozások, a kórelőzmény és/vagy a CNS-metasztázisok kezelését célzó előzetes sebészeti és/vagy radioterápiás beavatkozások alapján azonosítva). A tumor EGFR-mutációs státuszát illetően, a randomizálás időpontjában 60,5%-nál volt kimutatható exon-19-deléció, és 38,2%-nál volt kimutatható exon-21 L858R; a betegek 0,7%-ánál az exon-19-deléció és az exon-21 L858R egyaránt kimutatható volt. A pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazott TAGRISSO statisztikailag szignifikánsan hosszabbította meg a PFS-t a TAGRISSO-monoterápiához képest. A PFS-ben jelentkező előny az összes vizsgált alcsoportban kimutatható volt. Az OS tekintetében a második interim analízis időpontjában (DCO: 2024. január 8.) a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A FLAURA2 vizsgálat vizsgálatot végző által értékelt hatásossági eredményeit a 6. táblázat összesíti, a PFS Kaplan–Meier-féle görbéjét a 9. ábra, az OS Kaplan–Meier-féle görbéjét pedig a 10. ábra mutatja be.

7. táblázat: A FLAURA2 hatásossági eredményei a vizsgálatot végző értékelése szerint

TAGRISSO

pemetrexeddel és TAGRISSO

Hatásossági paraméter

platinaalapú (N=278)

kemoterápiával (N=279)

Progressziómentes túlélés

Az események száma (%) 120 (43) 166 (60)

a Medián PFS, hónapok (95%-os CI) 25,5 (24,7; NC) 16,7 (14,1; 21,3)

HR (95%-os CI); P-érték 0,62 (0,49; 0,79); P<0,0001

Teljes túlélés

A halálesetek száma (%) 100 (36) 126 (45)

Medián OS, hónapok (95%-os CI) NC (38,0; NC) 36,7 (33,2; NC)

b HR (95%-os CI); P-érték 0,75 (0,57; 0,97); P=0,0280

HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum, NC=nem számítható PFS a vizsgálatot végző által értékelt RECIST alapján. A PFS medián követési ideje a pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazott TAGRISSOkaron az összes betegnél 19,5 hónap, a TAGRISSO monoterápiás karon pedig 16,5 hónap volt. A PFS-eredmények a DCO 2023. április 3-i (51%-os feldolgozottság) elemzésén alapulnak. Az OS eredmények a DCO 2024. január 8-i (41%-os feldolgozottság) elemzésén alapulnak. a A BICR értékelésén alapuló PFS-eredmények összhangban voltak a vizsgálatot végző jelentésén alapuló eredményekkel. b A második interim analízis (41%-os feldolgozottság) során a statisztikai szignifikanciát igazoló p-érték <0,000001 volt.

A teljes túlélés valószínűsége

9. ábra A vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a

FLAURA2 vizsgálatban

TAGRISSO + kemo (N=279) Medián 25,5 hónap TAGRISSO (N=278) Medián 16,7 hónap Relatív hazárd = 0,62 95%-os CI (0,49; 0,79) P-érték <0,0001

TAGRISSO + kemo TAGRISSO

Randomizáció óta eltelt idő (hónapok)

A veszélyeztetettek száma TAGRISSO + kemo TAGRISSO + Cenzorált betegek. Kemo = pemetrexed és platinaalapú kemoterápia. Az ábra alsó részén látható értékek a veszélyeztetett betegek számát jelölik.

10. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéi a FLAURA2 vizsgálatban

TAGRISSO + kemo (N=279) Medián NC TAGRISSO (N=278) Medián 36,7 hónap Relatív hazárd = 0,75 95%-os CI (0,57; 0,97) TAGRISSO + kemo TAGRISSO P-érték 0,0280

Randomizáció óta eltelt idő (hónapok) A veszélyeztetettek száma TAGRISSO + kemo TAGRISSO + Cenzorált betegek. Kemo = pemetrexed és platinaalapú kemoterápia. Az ábra alsó részén látható értékek a veszélyeztetett betegek számát jelölik.

A FLAURA2 vizsgálat CNS-metasztázisokra vonatkozó hatásossági adatai A tünetmentes CNS-metasztázisokkal rendelkező, szteroid-kezelést nem igénylő és a végleges terápia, illetve szteroid-kezelés befejezését követően legalább két hétig stabil neurológiai státuszú betegek beválasztása a FLAURA2 vizsgálatba megengedett volt. A beválasztás időpontjában minden betegnek volt agyi képalkotó vizsgálati lelete. Ezen leletek BICR által, a módosított RECIST alapján végzett értékelése eredményeként 222/557 (40%) beteget a cFAS (mérhető és/vagy nem mérhető CNSelváltozások), további 78/557 (14%) beteget pedig a cEFR (mérhető CNS-elváltozások) alcsoportba soroltak. Egy feltáró elemzés alapján a CNS-válaszarány mindkét kezelési karon >65% volt, míg a teljes válasz aránya a TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél (a betegek 59,3%-a) magasabb volt a TAGRISSO monoterápiás karhoz (a betegek 43,3%-a) képest. A TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél a medián DoR nem volt meghatározható, szemben a TAGRISSO monoterápiás karon számolt 26,2 hónapos értékkel. A cEFR-alcsoportban a TAGRISSO-t pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó betegek 47,5%-ának volt teljes CNS-válasza, szemben a TAGRISSO monoterápiás karon lévő betegek 15,8%-ával. Korábban már kezelt, T790M-pozitív NSCLC-betegek – AURA3 Egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálatban (AURA3) bizonyították a TAGRISSO hatásosságát és biztonságosságát lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus T790M NSCLC-ben szenvedő olyan betegek kezelésére, akiknél az EGFR-TKI terápia során vagy után a betegség progressziója jelentkezett. Minden betegnél követelmény volt, hogy EGFR T790Mmutációpozitív nem kissejtes tüdőkarcinómája legyen, amit a kezelés előtt egy központi laboratóriumban COBAS EGFR mutációs teszt elvégzésével azonosítottak a randomizálást megelőzően. A T790M mutáció státuszt is értékelték a szűrés alatt vett plazmamintákból kivont ctDNS felhasználásával. Az elsődleges hatásossági végpont a PFS volt, a vizsgálóorvos értékelése alapján. Hatásossági végpontok voltak még az ORR, a DoR és az OS, a vizsgálóorvos értékelése alapján. A betegeket 2:1 (TAGRISSO: platina alapú kettős kemoterápia) arányban randomizálták a TAGRISSO (n=279) vagy a platinaalapú kettős kemoterápiás kezelésre (n=140). A randomizálás rétegzése etnikum alapján történt (ázsiai és nem ázsiai). A TAGRISSO-karon lévő betegek naponta egyszer 80 mg TAGRISSO-t kaptak szájon át mindaddig, amíg intolerancia nem jelentkezett a kezeléssel szemben, illetve amíg a vizsgálóorvos úgy nem döntött, hogy a beteg számára a kezelés klinikailag már nem 2 2 előnyös. A kemoterápia 500 mg/m pemetrexed és karboplatin AUC5 kombinációjából vagy 500 mg/m 2 pemetrexed és 75 mg/m ciszplatin kombinációjából állt, amit minden 21 napos ciklus 1. napján kaptak a betegek, legfeljebb 6 cikluson keresztül. Azoknál a betegeknél, akiknél nem progrediált a betegség a platinaalapú kemoterápia negyedik ciklusa után sem, pemetrexed fenntartó kezelésben részesülhetnek 2 (500 mg/m pemetrexed minden 21 napos ciklus 1. napján). Azok a kemoterápiás karon levő vizsgálati alanyok, akiknél objektív radiológiai progresszió volt tapasztalható (a vizsgálóorvos szerint, és megerősítve egy független, központi, a képalkotóvizsgálatok eredményeit felülvizsgáló által), lehetőséget kaptak arra, hogy elkezdhessék a TAGRISSO-kezelést. A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai- és betegségjellemzői a következők voltak: medián életkor 62, 75 éves vagy idősebb (15%), nő (64%), fehér (32%), ázsiai (65%), soha nem dohányzott (68%), WHO szerinti teljesítmény státusz 0 vagy 1 (100%). A betegek 54%-ának volt extrathoracalis visceralis metastasisa, amelyből 34% központi idegrendszeri metastasis (a vizsgálat megkezdésekor a központi idegrendszeri lézió helye, kórtörténet és/vagy a központi idegrendszeri metastasisok kezelésére alkalmazott korábbi műtét és/vagy korábbi sugárkezelés alapján azonosítva), valamint 23%-ának májmetastasisa. A betegek 42%-ánál állt fenn metasztatikus csontbetegség. Az AURA3 vizsgálat a TAGRISSO-val kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés kemoterápiához viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulását igazolta. Az AURA3 vizsgálat

vizsgálóorvos által értékelt hatásossági eredményeit a 8. táblázat foglalja össze, a progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a 11. ábrán látható. A végső OS-analízisnél nem tapasztaltak statisztikailag szignifikáns különbséget a kezelési karok között.

8. táblázat: Az AURA3 vizsgálat hatásossági eredményei a vizsgálóorvos értékelése alapján

Hatásossági paraméter TAGRISSO Kemoterápia

(N=279) (Pemetrexed/Ciszplatin

vagy

Pemetrexed/Karboplatin)

(N=140)

Progressziómentes túlélés

Események száma (feldolgozottság %) 140 (50) 110 (79)

Medián PFS, hónapok (95%-os CI) 10,1 (8,3; 12,3) 4,4 (4,2; 5,6)

HR (95%-os CI); P-érték 0,30 (0,23; 0,41); P <0,001

a

Teljes túlélés (OS)

Elhalálozások száma (feldolgozottság %) 188 (67,4) 93 (66,4)

Medián teljes túlélés, hónapok (95%-os CI) 26,8 (23,5; 31,5) 22,5 (20,2; 28,8)

HR (95,56%-os CI); P-érték 0,87 (0,67; 1,13); P=0,277

b

Objektív válaszadási arány

197 44 Válaszok száma, válaszadási arány (95%-os CI) 71% (65; 76) 31% (24; 40)

Esélyhányados (95%-os CI); P-érték 5,4 (3,5; 8,5); P<0,001

b

A válaszreakció időtartama (DoR)

Medián DoR, hónapok (95%-os CI) 9,7 (8,3; 1,16) 4,1 (3,0; 5,6)

HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; NC=nem kiszámítható; OS=teljes túlélés Minden hatásossági eredmény a RECIST-módszer (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) alapján, a vizsgálóorvos által került értékelésre. a A teljes túlélés végső elemzésére az adatok 67%-os feldolgozottságánál került sor. A relatív hazárd konfidenciaintervallumát a korábbi időközi analízisekhez igazították. A teljes túlélés-analízist nem korrigálták a keresztezett kezelés várhatóan zavaró hatásaira (a kemoterápia-karon levő 99 beteg [71%] a későbbiekben ozimertinib-kezelést kapott). b A vizsgálóorvos értékelése alapján meghatározott objektív válaszadási arány és válaszreakció-időtartam eredményei konzisztensek voltak a BICR alapján meghatározott eredményekkel; a BICR alapján meghatározott objektív válaszadási arány 64,9% [95%-os CI: 59,0; 70,5] az ozimertinib esetében és 34,3% [95%-os CI: 25,6; 42,8] a kemoterápia esetében; a BICR alapján meghatározott válaszreakció-időtartam 11,2 hónap (95%-os CI: 8,3; NC) volt az ozimertinib esetében és 3,1 hónap (95%-os CI: 2,9; 4,3) a kemoterápia esetében.

11. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi a vizsgálóorvos értékelése alapján

Progressziómentes túlélés valószínűsége az AURA3 vizsgálatban Progression Free Survival Probability

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 TAGRISSO (N=279) Medián 10,1 hónap

T AGRISSO

(N=279)

MKeedmiaon Medián

t1e0rá.1p ima 4,4 hónap

o(Nnt=hs140)

C hemotherapy MKeodciakná

z4a.4ti maroánntyhs=0,30

(N=140)

95%-os

CI (0,23;

0,41)

Hazard P-érték 95%

CI

Ratio <0,001 (0.23,

= 0.30 0.41)

P value

<0.001

TTAAGGRRIISSSSO

CKhemottehreápraiap

y

0 3 6 9 12 15 18

TiIme (Months) dő (hónap)

VeNszuémlybeeztre atett treiskkszáma TATGARGISRSIOS SO

279 240 162 88 50 13 0 KeCmhoetemráoptihae rapy

140 93 44 17 7 1 0

Tick marks represent censored observations A függőleges jelek cenzorált eseményeket jelölnek A progressziómentes túlélés szenzitivitási elemzését egy BICR segítségével végezték. Az eredmények alapján a medián progressziómentes túlélés a TAGRISSO-val kezelt betegeknél 11,0 hónap volt, szemben a kemoterápiával, ahol a medián progressziómentes túlélés 4,2 hónap volt. Jelen analízis kezelési eredményei (HR: 0,28; 95%-os CI: 0,20; 0,38) összhangban voltak a vizsgálóorvos értékelése alapján megfigyeltekkel. A TAGRISSO-t kapó betegeknél a progressziómentes túlélés (a 0,50-nél kisebb kockázati arányú PFS a TAGRISSO-nak kedvez) klinikailag jelentős javulása konzisztensen megfigyelhető volt a kemoterápiában részesülő betegekhez képest minden előre meghatározott, elemzett alcsoportban, ide értve az etnikum, az életkor, a nem, a korábbi dohányzás és az EGFR mutáció (19. exon deléciója és L858R) alapján kialakított csoportokat. Központi idegrendszeri metastasissal kapcsolatos hatásossági adatok az AURA3 vizsgálatban Azok a betegek, akiknek tünetmentes, a vizsgálati kezelés kezdetét megelőző legalább 4 hétben szteroid kezelést nem igénylő, stabil agyi metastasisaik voltak, alkalmasak voltak a vizsgálatban való randomizálásra. A RECIST 1.1 verziója alapján végzett központi idegrendszeri-hatásosság BICR szerinti értékelését a 9. táblázat foglalja össze. Az értékelést egy olyan alcsoportban végezték, ahol 116/419 (28%) betegnél központi idegrendszeri-metastasist állapítottak meg a kiindulási agyi felvételen.

9. táblázat: BICR által értékelt központi idegrendszeri hatásosság olyan betegeknél, akiknél az

AURA3 vizsgálatban a kiindulási agyi felvételen központi idegrendszeri metastasis volt

megfigyelhető

Hatásossági paraméter TAGRISSO Kemoterápia

(Pemetrexed/Ciszplatin

vagy

Pemetrexed/Karboplatin)

a

Központi idegrendszeri objektív válaszadási arány

Központi idegrendszeri válaszadási 70% (21/30) 31% (5/16) arány % (n/N) (51; 85) (11%, 59%) (95%-os CI) Esélyhányados (95%-os CI); 5,1 (1,4; 21); P=0,015 P-érték

b

A központi idegrendszeri válaszreakció időtartama

Medián CNS DoR, hónapok (95%- 8,9 (4,3; NC) 5,7 (NC; NC) os CI)

Központi idegrendszeri betegségkontroll-arány

Központi idegrendszeri betegség 87% (65/75) 68% (28/41) kontroll arány % (n/N) (77; 93) (52; 82) (95%-os CI)

Esélyhányados (95%-os CI); P-érték 3 (1,2; 7,9); P=0,021

Központi idegrendszeri

c n=75 n=41

progressziómentes túlélés

Események száma 19 (25) 16 (39) (% feldolgozottság) Medián CNS PFS, hónapok (95%- 11,7 (10; NC) 5,6 (4,2; 9,7) os CI)

HR (95%-os CI); P-érték 0,32 (0,15; 0,69); P=0,004

a A központi idegrendszeri objektív válaszadási arányt és a válaszreakció időtartamát a RECIST 1.1 verziója alapján a központi idegrendszeri BICR szerint határozták meg, a válaszadás szempontjából értékelhető populációban (a kiinduláskor a BICR által mérhető központi idegrendszeri léziók); n=30 a TAGRISSO esetében, n=16 a kemoterápia esetében b Kizárólag a válaszreakciót mutató betegek alapján; A válaszreakció időtartamát az első dokumentált válaszadás (teljes válasz vagy részleges válasz) dátumától a progresszióig vagy halálig eltelt idővel definiálták; A betegség kontroll arányt a választ (teljes válasz vagy részleges válasz), illetve a betegség 6 hétig vagy annál hosszabb ideig tartó stabilizálódását mutató betegek arányával definiálták. c A központi idegrendszeri progressziómentes túlélést a RECIST 1.1 verziója alapján a központi idegrendszeri BICR szerint határozták meg a teljes vizsgálati populáció halmazában (kiinduláskor a BICR által mérhető és nem mérhető központi idegrendszeri léziók); n=75 a TAGRISSO esetében, n=41 a kemoterápia esetében. Az 1-nél kisebb HR érték a TAGRISSO-nak kedvez. A vizsgálatba történő belépéskor megfigyelhető központi idegrendszeri metastasis státuszon alapuló előre meghatározott alcsoport elemzést végeztek a progressziómentes túlélésre vonatkozóan az AURA3 vizsgálatban, amelyet a 12. ábra szemléltet.

12. ábra: A teljes progressziómentes túlélés a vizsgálóorvos értékelése szerint, a vizsgálatba

történő belépéskor megfigyelhető központi idegrendszeri metastasis státusz alapján; Kaplan–

Meier-görbe (teljes vizsgálati halmaz) az AURA3 vizsgálatban

K özponti idegrendszeri metastasis = Nincs

Központi idegrendszeri metastasis = Van

TAGRISSO (N=93) TAGRISSO

Medián 8,5 hónap (N = 186) Medián 10,8 hónap

Kemoterápia Kemoterápia

(N=51) (N = 89) Medián 5,6 hónap Medián 4,2 hónap

Relatív	Relatív
hazárd =	hazárd =
0,32	0,40

95%-os CI (0,21; 0,49) 95%-os CI (0,29; 0,55)

P-érték < 0,001 P-érték < 0,001

Az AURA3 vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a TAGRISSO-val kezelt betegeknél a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns mértékben javult a kemoterápiát kapó betegekhez képest, a vizsgálatba történő belépéskor rögzített központi idegrendszeri metastasisok státuszától függetlenül. Betegek által jelentett kimenetek A betegek által jelentett tünetek és HRQL-adatok gyűjtése elektronikus úton, a EORTC QLQ-C30 kérdőív, valamint annak tüdőkarcinómára vonatkozó moduljának (EORTC QLQ-LC13) segítségével történt. Az LC13 kitöltésére kezdetben, az első 6 hétben hetente egyszer, majd a progresszió előtt és után 3 hetente került sor. A C30 kérdőívet a progresszió előtt és után 6 hetente töltötték. A tüdőkarcinóma legfontosabb tüneteinek értékelése A TAGRISSO javította a betegek által jelentett, tüdőkarcinóma okozta tüneteket a kemoterápiához képest az alapján, hogy statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a kiindulási értékek átlagának változásában a kemoterápiával szemben, a randomizálástól számított teljes 6 hónap során, a 10. táblázatban látható, 5 előre meghatározott, elsődleges, betegek által jelentett tünettel (étvágyvesztés, köhögés, mellkasi fájdalom, dyspnoe és fáradtság) kapcsolatban.

10. táblázat: Ismételt méréses kevert modell (MMRM) – A legfontosabb, tüdőrák okozta tünetek –

a kiindulástól számított átlag változás a TAGRISSO-val kezelt betegeknél, a kemoterápiához képest

Étvágyvesztés Köhögés Mellkasi fájdalom Dyspnoe Fáradtság

Karok TAGRISSO Kemo- TAGRISSO Kemo- TAGRISS Kemo- TAGRISS Kemo- TAGRISSO Kemo- (279) terápia (279) terápia O terápia O terápia (279) terápia (140) (140) (279) (140) (279) (140) (140) N 239 97 228 113 228 113 228 113 239 97

Korr. átlag –5,51 2,73 –12,22 –6,69 –5,15 0,22 –5,61 1,48 –5,68 4,71

Becsült –8,24 –5,53 –5,36 –7,09 –10,39 különbség (–12,88; 3,60) (–8,89; –2,17) (–8,20; –2,53) (–9,86; –4,33) (–14,55; –6,23)

(95%-os CI)

p-érték p <0,001 p=0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

A korrigált átlag és a becsült különbség egy ismételt méréses kevert modell- (MMRM) vizsgálatból származnak. A modell egy strukturálatlan kovariancia mátrixot használt, és tartalmazza a betegeket, a kezelést, a viziteket, a kezelés-vizit interakciót, a kiindulási tünetpontszámot, valamint a kiindulási tünetpontszám-vizit interakciót. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikai státusz javulásának vizsgálata A TAGRISSO-val kezelt betegeknél jelentősen nagyobb volt az esély az EORTC-C30 kérdőív szerint az általános egészségi státusz és a fizikai státusz 10 vagy annál magasabb pontszámú, klinikailag jelentős javulásának elérésére a kemoterápiához képest, a vizsgálat időtartama alatt. Általános egészségi státusz esélyhányados: 2,11 (95%-os CI: 1,24; 3,67; p=0,007); fizikai státusz esélyhányados: 2,79 (95%-os CI: 1,50; 5,46; p=0,002). Korábban már kezelt, T790M-pozitív NSCLC-betegek – AURAex és AURA2 Két egykaros, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot, az AURAex (II. fázisú, kiterjesztéses kohorsz, (n=201)) és az AURA2 (n=210) vizsgálatot végezték olyan EGFR T790M-mutációpozitív tüdőkarcinómás betegeknél, akiknek az állapota progrediált egy vagy több korábbi szisztémás kezelés alatt, beleértve egy epidermalis növekedésifaktor-receptor tirozinkináz-inhibitort is. Minden betegnél követelmény volt, hogy EGFR T790M-mutációpozitív nem kissejtes tüdőkarcinómája legyen, amit a kezelés előtt egy központi laboratóriumban COBAS EGFR-mutáció teszt elvégzésével azonosítottak. A T790M-mutáció státuszát is értékelték visszamenőleg a beválogatás alatt vett plazmamintákból kivont ctDNS felhasználásával. Minden beteg TAGRISSO-t kapott, naponta egyszer 80 mg-os dózisban. Az elsődleges hatásossági végpont mérése ebben a két vizsgálatban a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) 1.1 verziója szerinti objektív válaszadási arány (objective response rate – ORR) alapján történt, amit egy BICR segítségével értékeltek. A másodlagos hatásossági végponthoz tartozott a DoR és a PFS. A teljes vizsgálati populáció (AURAex és AURA2) kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 63 év, a betegek 13%-a volt ≥75 éves, nő (68%), fehér bőrű (36%), ázsiai (60%). Az összes beteg kapott korábban legalább egy vonalbeli kezelést. Harmincegy százalék (31%) (N=129) kapott korábban egy vonalbeli kezelést (csak EGFR-TKI-kezelés), 69% (N=282) kapott kettő vagy több vonalbeli kezelést. A betegek 72%-a soha nem dohányzott, a betegek 100%-ának volt a WHO szerinti teljesítménystátusza 0 vagy 1. A betegek ötvenkilenc százalékának (59%) volt mellkason kívüli visceralis metastasisa, amelyből 39% központi idegrendszeri metastasis (a kiindulási központi idegrendszeri léziók helye, kórtörténet és/vagy a központi idegrendszeri metastasisok kezelésére alkalmazott korábbi műtét és/vagy korábbi sugárkezelés alapján azonosítva), valamint 29%-ának májmetastasisa. A betegek negyvenhét százalékánál (47%) állt fenn metasztatikus csontbetegség. A PFSutánkövetés medián időtartama 12,6 hónap volt. A 411, korábban már kezelt, EGFR T790-mutációpozitív betegnél a BICR által megállapított teljes objektív válaszadási arány 66% volt (95%-os CI: 61, 71). A BICR által megerősített választ mutató

betegeknél a válaszreakció medián időtartama 12,5 hónap volt (95%-os CI: 11,1; NE). A BICR által megállapított objektív válaszadási arány az AURAex vizsgálatban 62% volt (95%-os CI: 55; 68), az AURA2 vizsgálatban pedig 70% (95%-os CI: 63; 77). A medián progressziómentes túlélés 11,0 hónap volt (95%-os CI: 9,6; 12,4). Ötven százalék feletti, a BICR által megállapított objektív válaszadási arányokat figyeltek meg minden vizsgált, előre meghatározott alcsoportnál, ide értve a kezelési vonalat, az etnikumot, az életkort és a régiót. A válasz szempontjából értékelhető populációból 85%-nál (223/262) dokumentáltak választ az első vizsgálat alkalmával (6 hét); 94%-nál (247/262) dokumentáltak választ a második vizsgálat alkalmával (12 hét). A központi idegrendszeri metastasissal kapcsolatos hatásossági adatok a II. fázisú vizsgálatokban (AURAex és AURA2) A központi idegrendszeri hatásosság BICR segítségével történő értékelését a RECIST 1.1 verziója szerint végezték egy 50 betegből álló alcsoporton belül (akik a 411 vizsgált beteg közül kerültek ki), akiknél a kiindulási agyi felvételen mérhető központi idegrendszeri metastasist állapítottak meg. A központi idegrendszeri objektív válaszadási arány 54% (27/50 beteg; 95%-os CI: 39,3; 68,2) volt, amelyből 12% teljes válasznak bizonyult. A de novo EGFR T790M-mutációpozitív, nem kissejtes tüdőkarcinómás betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TAGRISSO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinómában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ozimertinib farmakokinetikai paramétereit egészséges alanyoknál és nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél jellemezték. Populációs farmakokinetikai analízis alapján az ozimertinib látszólagos plazma-clearance-e 14,3 l/óra, a látszólagos eloszlási térfogata 918 l, és a terminális felezési ideje megközelítőleg 44 óra. Az ozimertinib farmakokinetikája pemetrexeddel és platinaalapú kemoterápiával kombinációban történő alkalmazást követően az ozimertinibmonoterápiához hasonló volt. Az AUC és a Cmax a 20–240 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan növekedett. Az ozimertinib napi egyszeri adagolása megközelítőleg 3-szoros akkumulációt eredményez, és a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció 15 napos adagolással alakul ki. Dinamikus egyensúlyi állapotban a keringő plazmakoncentrációk a 24 órás adagolási intervallum alatt típusosan egy 1,6-szeres tartományon belül maradtak. Felszívódás A TAGRISSO szájon át történő alkalmazást követően az ozimertinib plazma-csúcskoncentrációja 6 (3–

1. órás medián (min–max) tmax-szal elérésre került, és a betegek egy részénél az első 24 órában több

csúcsot is megfigyeltek. A TAGRISSO abszolút biohasznosulása 70% (90%-os CI: 67; 73). Egy, 80 mg-ot kapó betegekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálat alapján a táplálék nem változtatja meg klinikailag jelentős mértékben az ozimertinib biohasznosulását (az AUC 6%-kal emelkedik (90%-os CI: –5; 19) és a Cmax 7%-kal csökken (90%-os CI: –19; 6)). Olyan egészséges önkénteseknél, akiknél a gyomor pH-ja omeprazol 5 napig tartó adagolása miatt emelkedett volt, a 80 mg-os tabletta adásakor az

ozimertinib-expozíció változatlan volt (az AUC és a Cmax sorrendben 7%-kal és 2%-kal emelkedett), és az expozíciós arányra vonatkozó 90%-os CI a 80–125%-os határon belül maradt.

Eloszlás Az ozimertinib dinamikus egyensúlyi állapotú becsült átlagos populációs eloszlási térfogata (Vss/F) 918 l, ami a szövetekbe történő extenzív eloszlást jelez. Az ozimertinib in vitro plazmafehérje kötődése 94,7% (5,3% szabad). Azt is igazolták, hogy az ozimertinib kovalens módon kötődik a patkány- és a humán plazmafehérjékhez, a humán szérum albuminhoz, a patkány- és a humán hepatocytákhoz. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ozimertinib főként a CYP3A4 és a CYP3A5 útján metabolizálódik. Azonban a jelenleg elérhető adatok alapján alternatív metabolizációs utak létezését nem lehet teljesen kizárni. In vitro vizsgálatok alapján, az ozimertinib szájon át történő alkalmazását követően később 2, farmakológiailag aktív metabolitot (AZ7550 és AZ5104) azonosítottak a preklinikai vizsgálatokban részt vett fajok plazmájában és az emberi plazmában. Az AZ7550 a TAGRISSO-éhoz hasonló farmakológiai profilt mutatott, míg az AZ5104 nagyobb potenciált mutatott mind a mutáns, mind a vad típusú EGFR esetén.Mindkét metabolit lassan jelent meg a plazmában a TAGRISSO betegeknek történő adása után, sorrendben 24 (4–72) órás és 24 (6–72) órás medián (min-max) tmax-szal. A humán plazmában az összes radioaktivitás 0,8%-át az anyavegyület ozimertinib, a 0,08%-át és 0,07%-át a két metabolit teszi ki, és a radioaktivitás többsége kovalensen kötődik a plazmaproteinekhez. Az AUC alapján az ozimertinib dinamikus egyensúlyi állapotában mind az AZ5104, mind az AZ7550 geometriai átlag expozíciója megközelítőleg egyaránt 10% volt. Az ozimertinib fő metabolikus útvonala az oxidáció és a dealkiláció volt. Az összegyűjtött humán vizelet- és székletmintákban legalább 12 összetevőt figyeltek meg, öt összetevő a dózis >1%-át teszi ki, ezek közé tartozik a változatlan ozimertinib, az AZ5104 és AZ7550, amelyek megközelítőleg a dózis 1,9%-át, 6,6%-át és 2,7%-át teszik ki, miközben a ciszteinil melléktermék (M21) és egy ismeretlen metabolit (M25) sorrendben a dózis 1,5%-át és 1,9%-át teszik ki. In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib a CYP 3A4/5 kompetitív inhibitora, de klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, 2A6-ot, 2B6-ot, 2C8-at, 2C9-et, 2C19-et, 2D6-ot és 2E1-et. In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib klinikailag releváns hepaticus koncentrációkban nem gátolja az UGT1A1-et és UGT2B7-et. Az UGT1A1 intestinalis gátlása lehetséges, de a klinikai hatása nem ismert. Elimináció Egyetlen 20 mg-os per os dózis után a dózis 67,8%-a volt visszanyerhető a székletből (1,2% anyavegyület formájában), miközben az alkalmazott dózis 14,2%-át a vizeletben találták (0,8% anyavegyület formájában), 84 napos mintagyűjtéssel. A változatlan ozimertinib megközelítőleg az elimináció 2%-át teszi ki, 0,8%-kal a vizeletben és 1,2%-kal a székletben. Kölcsönhatás transzportproteinekkel In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az ozimertinib nem szubsztrátja az OATP1B1-nek és az OATP1B3-nak. In vitro az ozimertinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja az OAT1-et, OAT3-at, OATP1B1-et, OATP1B3-at, és a MATE2K-t.

In vitro vizsgálatok alapján az ozimertinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja, de kezelési dózistartományban klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások nem valószínűsíthetőek. In vitro adatok alapján az ozimertinib a BCRP és a P-gp inhibitora (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Egy populációs farmakokinetikai analízisben (n=1367) nem azonosítottak klinikailag jelentős összefüggéseket a várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció (AUCss) és a betegek életkora (tartomány: 25–91 év) neme (65% nő), etnikai hovatartozása (beleértve a fehér bőrű, ázsiai, japán, kínai és a nem ázsiai és nem fehér bőrű betegeket), a terápiás vonal, valamint a dohányzási státusza (n=34 jelenleg is dohányzó, n=419 korábban dohányzó) között. A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a testtömeg egy jelentős kovariáns volt az ozimertinib AUCss 20%-nál kisebb várható változásával, a 88– 43 kg-os testtömegtartományban (95% – 5% kvantilis), a 61 kg-os medián testtömegre vonatkozó AUCss-hez képest. A 43 kg alatti és a 88 kg feletti extrém testtömegeket tekintetbe véve az AZ5104 metabolit aránya a 11,8% és 9,6% közötti, miközben az AZ7550 aránya a 12,8% és 8,1% közötti tartományba esett. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a szérum albumint jelentős kovariánsként azonosították, az ozimertinib AUCss <30%-os várható változásával a 29–46 g/l-es albumintartományban (95% – 5% kvantilis), a 39 g/l-es medián kiindulási albumin értékre vonatkozó AUCss-hez képest. Ezeket a testtömeg- vagy kiindulási albuminérték-különbségek miatti expozícióváltozásokat nem tartják klinikailag jelentősnek. Májkárosodás Az ozimertinib elsősorban a májon keresztül eliminálódik. Egy klinikai vizsgálatban egyszeri 80 mg-os TAGRISSO dózis után, különböző típusú, előrehaladott szolid tumoros, enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A, átlagos pontszám =5,3, n=7) vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B, átlagos pontszám =8,2, n=5) szenvedő betegeknél nem emelkedett az expozíció a normál májfunkcióval (n=10) rendelkező betegekhez képest. Az ozimertinib AUC és Cmax geometriai átlagos aránya (90%-os CI) 63,3% (47,3; 84,5) valamint 51,4% (36,6; 72,3) volt enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél és 68,4% (49,6; 94,2), valamint 60,7% (41,6; 88,6) volt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, az AZ5104 metabolitra az AUC és Cmax 66,5% (43,4; 101,9) valamint 66,3% (45,3; 96,9) volt enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, és 50,9% (31,7; 81,6) valamint 44,0% (28,9; 67,1) volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, összehasonlítva a normál májfunkcióval rendelkező betegek expozíciójával. Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem volt összefüggés a májfunkciós markerek (GPT, GOT, bilirubin) és az ozimertinib-expozíció között. A májkárosodásra utaló marker, a szérum albuminszint hatással volt az ozimertinib farmakokinetikájára. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél a GPT- vagy GOT-érték nagyobb volt, mint a normálérték felső határának a 2,5-szerese, vagy ha a malignus alapbetegség miatt nagyobb volt, mint a normálérték felső határának az 5-szöröse, vagy ha az összbilirubin magasabb volt, mint a normálérték felső határának az 1,5-szerese. Százharmincnégy (134), enyhe májkárosodásban szenvedő beteg; 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteg és 1216, normális májműködésű beteg farmakokinetikai analízise alapján az ozimertinib-expozíciók hasonlók voltak. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Egy klinikai vizsgálatban egyetlen 80 mg-os per os Tagrisso dózis után a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance 15 ml/perc és kevesebb, mint 30 ml/perc közötti érték; n=7) összehasonlítva az ép vesefunkciójú (kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc; n=8) betegekkel 1,85-szörös AUC-emelkedést (90%-os CI: 0,94; 3,64) és 1,19-szeres Cmax-emelkedést (90%-os CI: 0,69; 2,07) mutattak ki. Továbbá ötszázkilencvenhárom (593), enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance 60 ml/perc és kevesebb, mint 90 ml/perc

között); 254, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg (kreatinin-clearance 30 ml/perc és kevesebb, mint 60 ml/perc között); 5, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance 15 ml/perc és kevesebb, mint 30 ml/perc között) beteg, és 502, ép vesefunkciójú beteg (90 ml/perc vagy annál több) populációszintű farmakokinetikai analízise alapján az ozimertinib-expozíciók hasonlóak voltak. Az olyan betegek, akiknek a kreatinin-clearance kisebb vagy egyenlő 10 ml/perc volt, nem vettek részt a klinikai vizsgálatokban. Agyi metasztázisokkal rendelkező betegek 11 A PET-képalkotó felvételek a [ C]ozimertinib mikrodózisának beadását követően az agyi metasztázisokkal rendelkező EGFR-mutációpozitív NSCLC-betegeken (n=4) és az egészséges önkénteseken (n=7) azt igazolták, hogy az agy–plazma-eloszlás aránya (Kp) hasonló volt. A 11 [ C]ozimertinib gyorsan átjutott a vér–agy-gáton, és homogénen oszlott el az agyállomány minden régiójában mind a betegek, mind az egészséges önkéntesek esetében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban megfigyelt főbb vizsgálati eredmények közé tartoztak a cornea epitheliumát érintő atrophiás, gyulladásos és/vagy degeneratív elváltozások (amiket a szaruhártya áttetszősége és opacitása kísért a kutyáknál végzett szemészeti vizsgálatok alkalmával), valamint a tápcsatornát (beleértve a nyelvet is), a bőrt, a hím és nőstény reprodukciós tractusokat érintő atrophiás, gyulladásos és/vagy degeneratív elváltozások, a lépben észlelt szekunder elváltozásokkal. Ezek a vizsgálati eredmények olyan plazmakoncentrációk mellett fordultak elő, amelyek a betegeknél 80 mg-os terápiás dózis mellett észleltnél alacsonyabbak voltak. Az 1 hónapos adagolás után jelenlévő eltérések az adagolás abbahagyása utáni 1 hónapon belül – egyes szaruhártya-elváltozások részleges gyógyulásának kivételével – nagyrészt reverzíbilisek voltak. A 104 hetes patkánykarcinogenitási vizsgálatban a napi egyszeri 80 mg-os javallott terápiás dózis mellett a humán AUC 0,2-szeresének megfelelő expozíciónál a lencsefüggesztő rostok degenerációját mutatták ki. A lencse opacitását a vizsgálat 52. hetén észleltek először, ennek előfordulása és súlyossága az adagolás időtartamának növekedésével fokozódott. Ezen eredmények klinikai relevanciája nem zárható ki. Az ozimertinib átjutott az ép vér–agy-gáton makákónál (intravénás adagolás mellett), patkánynál és egereknél (per os adagolás mellett). A nem klinikai adatok azt mutatják, hogy az ozimertinib és annak metabolitjai (AZ5104) gátolják a h-ERG-csatornát, és a QTc-szakasz-megnyúlást előidéző hatás nem zárható ki. Az ozimertinib nem okozott genetikai károsodást az in vitro és in vivo vizsgálatokban. Az ozimertinib 26 héten keresztül orálisan adagolva Tg rasH2 transzgenikus egerekben nem mutatott karcinogén potenciált. A 104 hetes patkánykarcinogenitási vizsgálatban a napi egyszeri 80 mg-os javallott terápiás dózis mellett az AUC 0,2-szeresének megfelelő expozíciónál proliferatív vascularis léziók (angiomatosus hyperplasia és haemangioma) megnövekedett előfordulását figyelték meg a mesenterialis nyirokcsomókban, ami humán vonatkozásban valószínűleg nem releváns. Reproduktív toxicitás Degeneratív elváltozások voltak jelen a legalább 1 hónapos ozimertinib-expozíciónak kitett patkányok és kutyák heréiben, és csökkent fertilitás volt a hím patkányoknál a 3 hónapos ozimertinib-expozíció után. Ezeket az eltéréseket klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett észlelték. A herék 1 hónapos adagolás után észlelt patológiás eltérései patkányoknál reverzíbilisek voltak. Ugyanakkor ezeknek a lézióknak a reverzibilitásával kapcsolatos határozott állítást kutyákra vonatkozóan nem lehet tenni.

Állatkísérletek alapján az ozimertinib-kezelés károsíthatja a nőstények fertilitását. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az anoestrus, az ovariumokban a corpora lutea degeneratio, valamint az uterus és a vagina epithelium borítása elvékonyodásának emelkedett előfordulási gyakoriságát észlelték a legalább 1 hónapig klinikailag releváns plazmakoncentrációknak megfelelő ozimertinib-expozíciónak kitett patkányoknál. Az ovariumok 1 hónapos adagolás után észlelt eltérései reverzíbilisek voltak. Patkányokkal végzett nőstényfertilitási vizsgálatban 20 mg/ttkg/nap ozimertinib alkalmazásának (körülbelül egyenértékű a javasolt napi 80 mg-os klinikai dózissal) nem volt hatása a nemi ciklusra, vagy arra, hogy hány nőstény lett vemhes, de korai embrionális halálozást okozott. Ezek az eltérések egy hónapos gyógyszerelhagyást követően reverzibilitást mutattak. Egy patkányokkal végzett, módosított embryofoetalis fejlődési vizsgálatban az ozimertinib embryolethalitast okozott, amikor az embryonalis implantáció előtt vemhes patkányoknak adták. Ezeket a hatásokat az anya által tolerált 20 mg/ttkg-os dózis mellett észlelték, ahol az expozíció a javasolt, napi 80 mg-os dózis melletti humán expozícióval egyenértékű volt (a teljes AUC alapján). Az organogenesis alatti 20 mg/ttkg-os és nagyobb dózisokkal történt expozíció csökkent magzati testtömeget idézett elő, de nem okozott a külső vagy a visceralis foetalis morfológiára gyakorolt mellékhatásokat. Amikor az ozimertinibet vemhes nőstény patkányoknak adták a gesztáció, majd a korai laktáció alatt, kimutatható ozimertinib- és metabolitjai expozíció volt a szoptatott kölyköknél, és emellett csökkent a kölykök túlélése és növekedése (20 mg/ttkg-os és nagyobb dózisok mellett).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mannit Mikrokristályos cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz Nátrium-sztearil-fumarát Tablettabevonat Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E 171) Makrogol 3350 Talkum Sárga vas-oxid (E 172) Vörös vas-oxid (E 172) Fekete vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Al/Al adagonként perforált buborékcsomagolás. 30×1 tablettát tartalmazó kartondoboz (3 buborékcsomagolásban). Al/Al adagonként perforált buborékcsomagolás. 28×1 tablettát tartalmazó kartondoboz (4 buborékcsomagolásban). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 Különleges tárolási előírások

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1086/001 40 mg, 30 db filmtabletta EU/1/16/1086/002 80 mg, 30 db filmtabletta EU/1/16/1086/003 40 mg, 28 db filmtabletta EU/1/16/1086/004 80 mg, 28 db filmtabletta

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 02. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.