1. A GYÓGYSZER NEVE
TAKHZYRO 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
TAKHZYRO 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy egység (előretöltött fecskendő) 150 mg lanadelumabot* tartalmaz 1 ml oldatban. TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció (előretöltött fecskendő, előretöltött injekciós toll vagy injekciós üveg) Egy egység (előretöltött fecskendő, előretöltött injekciós toll vagy injekciós üveg) 300 mg lanadelumabot* tartalmaz 2 ml oldatban. *A lanadelumabot kínai hörcsögből származó petefészeksejtekben (CHO-sejtekben) állítják elő rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció Színtelen vagy halványsárga, átlátszó vagy enyhén opálos oldat. Az oldat pH-értéke hozzávetőlegesen 6,0, ozmolalitása pedig hozzávetőlegesen 300 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TAKHZYRO visszatérő herediter angioödémás (HANO, angolul HAE) rohamok rutinszerű megelőzésére javallott 2 éves és idősebb betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A gyógyszer alkalmazását a herediter angioödémában (HAE-ben) szenvedő betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás Felnőttek, illetve 12 és be nem töltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők Az ajánlott kezdő adag 2 hetente 300 mg lanadelumab. Olyan betegeknél, akik stabilan rohammentesek a kezelés mellett, megfontolható a lanadelumab adagjának 4 hetente 300 mg-ra történő csökkentése, különösen kis testtömegű betegek esetén.
A 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél megfontolható a 2 hetente 150 mg lanadelumab kezdő adag is. Azoknál a betegeknél, akik stabilan rohammentesek a kezelés mellett, megfontolható az adag 4 hetente 150 mg lanadelumabra történő csökkentése. 2 és be nem töltött 12. életév közötti korú gyermekek A javasolt lanadelumab dózis 2 és be nem töltött 12. életév közötti korú gyermekek esetén testtömeg alapján kerül meghatározásra (lásd az alábbi táblázatot), és csak előretöltött fecskendővel vagy injekciós üvegből adható be. Az előretöltött injekciós tollat nem vizsgálták 2 és be nem töltött 12. életév közötti korú gyermekeknél, ezért az nem alkalmazható. A 20 és kevesebb mint 40 kg közötti testtömegű, stabilan rohammentes betegek 12 éves korukat elérve folytathatják ugyanezen adag alkalmazását.
1. táblázat: Javasolt adag 2 és be nem töltött 12. életév közötti korú gyermekek esetén
Testtömeg (kg) Javasolt kezdő dózis Dózismódosítás
Olyan betegeknél, akiknél a rohamok nem kontrollálhatók 10 és kevesebb mint megfelelően, megfontolható a 4 hetente 150 mg lanadelumab 20 kg között lanadelumab dózisának 3 hetente 150 mg-ra történő emelése. Olyan betegeknél, akik stabilan rohammentesek a 20 és kevesebb mint kezelés mellett, megfontolható 2 hetente 150 mg lanadelumab 40 kg között a lanadelumab dózisának 4 hetente 150 mg-ra csökkentése. Olyan betegeknél, akik stabilan rohammentesek a kezelés mellett, megfontolható 40 kg vagy több 2 hetente 300 mg lanadelumab a lanadelumab dózisának 4 hetente 300 mg-ra csökkentése. Megfontolandó a kezelés abbahagyása azoknál a normális C1-észteráz-inhibitor (nC1-INH) aktivitású HAE-betegeknél, akiknél 3 hónapos kezelés után a rohamok nem csökkentek megfelelően (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TAKHZYRO nem az akut HAE-rohamok kezelésére szolgál (lásd 4.4 pont). Kihagyott adagok Ha a TAKHZYRO egy dózisa kimarad, akkor a beteget vagy a gondozót arra kell utasítani, hogy minél hamarabb alkalmazza a dózist. Előfordulhat, hogy a következő adagolási rendet módosítani kell a tervezett adagolási gyakoriság szerint annak biztosítása érdekében, hogy: azoknál a betegeknél, akik 2 hetes adagolási renden vannak, legalább 10 nap teljen el az adagok között; azoknál a betegeknél, akik 3 hetes adagolási renden vannak, legalább 17 nap teljen el az adagok között; azoknál a betegeknél, akik 4 hetes adagolási renden vannak, legalább 24 nap teljen el az adagok között.
Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor várhatóan nem befolyásolja a lanadelumab-expozíciót. 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a lanadelumab-expozíciót vagy a biztonságossági profilt. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja a lanadelumab-expozíciót. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A TAKHZYRO biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A TAKHZYRO kizárólag subcutan (sc.) alkalmazásra szolgál. Minden TAKHZYRO egység (előretöltött fecskendő, előretöltött injekciós toll vagy injekciós üveg) kizárólag egyszer használható fel (lásd 6.6 pont). Az injekció beadását az ajánlott injekciós helyekre kell korlátozni: hasra, combra, valamint a felkar külső részére (lásd 5.2 pont). Az injekciós helyek váltogatása javasolt. Felnőttek, gyermekek és serdülők (12 és be nem töltött 18. életév közötti korú) esetén a TAKHZYROt beadhatja magának a beteg, illetve beadhatja neki a gondozója is, de kizárólag azt követően, hogy egy egészségügyi szakember oktatásban részesítette a subcutan injekciós technikát illetően. Gyermekek (2 és be nem töltött 12. életév közötti korú) esetén a TAKHZYRO-t kizárólag a gondozó adhatja be azt követően, hogy egy egészségügyi szakember oktatásban részesítette a subcutan injekciós technikát illetően.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Túlérzékenységi reakciók Megfigyeltek túlérzékenységi reakciókat. Súlyos túlérzékenységi reakció esetén a TAKHZYRO alkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Általános tudnivalók A TAKHZYRO nem az akut HAE-rohamok kezelésére szolgál. A kezelés ellenére bekövetkező áttöréses herediter angioödémás roham esetén jóváhagyott sürgősségi gyógyszerrel történő, egyénre szabott kezelést kell indítani. Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a lanadelumab használatára vonatkozóan normális C1-INH aktivitású HAE-betegeknél (lásd 5.1 pont). A kallikrein-kinin rendszer (KKS) útvonalhoz nem kapcsolódó mutációkkal rendelkező, normális C1-INH aktivitású HAE-betegek várhatóan nem reagálnak a TAKHZYRO-ra. Ajánlott genetikai vizsgálat elvégzése, ha rendelkezésre áll, a hatályos HAE-irányelveknek megfelelően, valamint a kezelés abbahagyása, ha nem észlelhető klinikai válasz (lásd 4.2 és 5.1 pont). A véralvadási vizsgálat befolyásolása A lanadelumab megnövelheti az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTI) a lanadelumab és az aPTI-vizsgálat közötti kölcsönhatás miatt. Az aPTI laboratóriumi vizsgálatakor alkalmazott reagensek intrinsic véralvadást indíthatnak be a kontaktrendszer plazmakallikreinjének aktiválásával. A plazmakallikrein lanadelumab általi gátlása ebben a vizsgálatban megnövelheti az aPTI-t. A TAKHZYRO-val kezelt betegeknél az aPTI megnövekedése egyetlen esetben sem járt kóros vérzéses nemkívánatos eseményekkel. Az INR (international normalised ratio) szempontjából nem volt különbség a kezelési csoportok között. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, előretöltött injekciós tollanként vagy injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A lanadelumab tulajdonságai alapján nem várhatók farmakokinetikai kölcsönhatások az együttesen alkalmazott gyógyszerekkel. A lanadelumab és a C1-észteráz-gátló hatásmechanizmusa alapján a rohamoldó C1-észteráz-gátló együttes alkalmazása várhatóan additív hatású a lanadelumab által kiváltott cHMWK válaszra (lásd 5.1 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A lanadelumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nem, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós vagy fejlődési toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A lanadelumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a lanadelumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe a születést követő néhány napon, majd koncentrációjuk rövid időn belül lecsökken. Ennek következtében ebben a rövid időszakban nem kizárható, hogy a szoptatott gyermek
kockázatnak van kitéve. Ezt követően a lanadelumab alkalmazható szoptatás alatt, ha klinikailag szükséges. Termékenység A lanadelumab termékenységre kifejtett hatását embereknél nem vizsgálták. A lanadelumab közönséges makákóknál nem befolyásolta sem a hímek, sem a nőstények termékenységét (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TAKHZYRO nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A TAKHZYRO-val összefüggésben a leggyakrabban (52,4%) megfigyelt mellékhatás az injekció beadásának helyén fellépő reakció volt, ideértve az injekció beadásának helyén fellépő fájdalmat, az injekció beadásának helyén fellépő erythemát és az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutást is. Ezeknek a helyi reakcióknak a 97%-a enyhe volt, és 90%-a a kialakulást követően 1 napon belül, medián 6 perc alatt elmúlt. Túlérzékenységi reakciót (enyhe és közepes fokú viszketést, kellemetlen érzést és nyelvbizsergést) figyeltek meg (1,2%), lásd 4.4 pont. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat a HELP-vizsgálatban megfigyelt mellékhatásokat foglalja össze, amelyben 84 HAE-ben szenvedő vizsgálati alany kapott legalább egy adag TAKHZYRO-t. A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága a következő egyezményes kifejezésekkel kerültek megadásra: Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000
- <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).
2. táblázat: Lanadelumab esetén jelentett mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és túlérzékenység* gyakori tünetek
Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet maculopapularis kiütés gyakori betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a izomfájdalom gyakori kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás az injekció beadásának helyén nagyon gyakori helyén fellépő reakciók fellépő reakciók** emelkedett glutamát-piruvátgyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok transzamináz-szint eredményei emelkedett glutamát-oxálacetátgyakori transzamináz-szint *Túlérzékenység alatt a következők értendők: viszketés, kellemetlen érzés és nyelvbizsergés.
**Injekció beadásának helyén fellépő reakciók alatt a következők értendők: fájdalom, erythema, véraláfutás, kellemetlen érzés, haematoma, vérzés, viszketés, duzzanat, induratio, paraesthesia, reakció, melegség, oedema és bőrkiütés. A HELP vizsgálat kiterjesztéséből elérhető biztonságossági adatok egybehangzóak a HELP alapvizsgálat biztonságossági adataival (lásd 2. táblázat). Gyermekek és serdülők A 300 mg/2 ml TAKHZYRO biztonságosságát 23, 12 és be nem töltött 18. életév közötti korú gyermekek és serdülők alcsoportjában értékelték a HELP és a kiterjesztett HELP vizsgálatban. A SPRING vizsgálatban a TAKHZYRO biztonságosságát vizsgálták 150 mg/1 ml adagban is 21, 2 és be nem töltött 12. életév közötti korú vizsgálati alanynál (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban nem kapott lanadelumabot 3,5 évesnél fiatalabb vizsgálati alany. Nem azonosítottak új mellékhatásokat. A biztonságossági és tolerálhatósági eredmények gyermek vizsgálati alanyoknál megfeleltek az összes vizsgálati alanyra vonatkozó összesített vizsgálati eredményeknek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem számoltak be túladagolással járó esetről. A túladagolás okozta potenciális panaszok és tünetek azonosítására vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ. Tünetek jelentkezése esetén tüneti kezelés javasolt. Ellenszer nem áll rendelkezésre.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb haematologiai anyagok, örökletes angiooedema gyógyszerei, ATC kód: B06AC05 Hatásmechanizmus A lanadelumab teljes mértékben humán monoklonális antitest (IgG1/κ-könnyűlánc). A lanadelumab gátolja az aktív plazmakallikrein proteolitikus hatását. A fokozott plazmakallikrein-aktivitás a nagy molekulatömegű kininogén (HMWK) proteolízisén keresztül, hasított HMWK (cHMWK) és bradikinin képződéséhez vezet, amely gyulladással és duzzanattal jár a HAE-rohamok során. Farmakodinámiás hatások Felnőttek, gyermekek és serdülők (12 és be nem töltött 18. életév közötti korú) 4 hetente 150 mg, 4 hetente 300 mg, illetve 2 hetente 300 mg TAKHZYRO subcutan alkalmazása után a plazmakallikrein koncentrációfüggő gátlását igazolták – a cHMWK-szint csökkenése alapján – HAE-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A TAKHZYRO és a cHMWK közötti farmakokinetikai–farmakodinámiás (PK-PD) kapcsolatot indirekt expozíció–válasz farmakológiai modell írja le. A cHMWK-képződés sebessége maximálisan 53,7%-kal csökkent, és az 50%-os gátlással összefüggő TAKHZYRO-koncentráció (IC50) 5705 ng/ml volt.
2 és be nem töltött 6. életév közötti korú (4 hetente 150 mg), illetve 6 és be nem töltött 12. életév közötti korú (2 hetente 150 mg) gyermekeknél a cHMWK-szinteknek a kiindulástól megfigyelt átlagos százalékos változása hasonló volt a felnőtt, a gyermek és serdülő (12 és be nem töltött 18. életév közötti korú ) betegeknél megfigyelt változásokhoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság HELP vizsgálat A HELP vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelybe 125 (115 felnőtt és 10 serdülő), tüneteket mutató, I-es vagy II-es típusú HAE-ben szenvedő vizsgálati alanyt választottak be. A vizsgálati alanyokat 3:2:2:2 arányban randomizálták, a kiindulási rohamgyakoriság szerint rétegezve, a 4 párhuzamos kezelési karra (placebo, 4 hetente 150 mg lanadelumab, 4 hetente 300 mg lanadelumab, illetve 2 hetente 300 mg lanadelumab subcutan injekcióban beadva), a 26 hetes kezelési szakaszra. A vizsgálati populáció medián (tartomány) életkora 42 (12–73) év volt, és a vizsgálati alanyok közül 88 (70%) volt nő. A vizsgálati alanyok 65%-ának (81/125) anamnesisében szerepelt laryngealis angiooedemás roham, és 56%-a (70/125) kapott korábban hosszú távú prophylaxist (LTP-t). A vizsgálat bevezető szakaszában az átlagos rohamgyakoriság 3,7 roham/hónap volt, és a vizsgálati alanyok 52%-a (65/125) tapasztalt havonta 3 vagy több rohamot. A beválasztás szerinti (ITT) populációban minden TAKHZYRO-kezeléses karon statisztikailag szignifikánsan csökkent az átlagos HAE-rohamgyakoriság a placebokarhoz képest, minden elsődleges és másodlagos végpont szempontjából (3. táblázat).
3. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos hatásossági mutatók eredményei – ITT-populáció
Lanadelumab
a Placebo 4 hetente 4 hetente 2 hetente
Végpontmutató
(N = 41) 150 mg 300 mg 300 mg
(N = 28) (N = 29) (N = 27)
Elsődleges végpont – HAE-rohamok száma a 0. naptól a 182. napig
A havi rohamgyakoriság LS-átlaga 1,97 (1,64, 0,48 (0,31, 0,53 (0,36, 0,26 (0,14,
b
(95%-os CI) 2,36) 0,73) 0,77) 0,46) %-os csökkenés a placebóhoz viszonyítva 76 (61, 85) 73 (59, 82) 87 (76, 93)
c
(95%-os CI)
d
Korrigált p-érték < 0,001 < 0,001 < 0,001
Másodlagos végpont – az akut kezelést igénylő HAE-rohamok száma a 0. naptól a 182. napig
A havi rohamgyakoriság LS-átlaga 1,64 (1,34, 0,31 (0,18, 0,42 (0,28, 0,21 (0,11,
b
(95%-os CI) 2,00) 0,53) 0,65) 0,40) %-os csökkenés a placebóhoz viszonyítva 81 (66, 89) 74 (59, 84) 87 (75, 93)
c
(95%-os CI)
d
Korrigált p-érték < 0,001 < 0,001 < 0,001
Másodlagos végpont – a közepes vagy súlyos fokú HAE-rohamok száma a 0. naptól a 182. napig
A havi rohamgyakoriság LS-átlaga 1,22 (0,97, 0,36 (0,22, 0,32 (0,20, 0,20 (0,11,
b
(95%-os CI) 1,52) 0,58) 0,53) 0,39) %-os csökkenés a placebóhoz viszonyítva 70 (50, 83) 73 (54, 84) 83 (67, 92)
c
(95%-os CI)
d
Korrigált p-érték < 0,001 < 0,001 < 0,001 Megjegyzés: CI = konfidencia-intervallum; LS = legkisebb négyzetek.
a
Az eredmények olyan Poisson-regressziós modellből származnak, amely figyelembe vette a túlszóródást, és amelyben a kezelési csoport (kategorikus) és a normalizált kiindulási rohamgyakoriság (folytonos) szerepelt rögzített hatásként, együttható nélküli kiegyensúlyozó (offset) változóként pedig
azt az időtartamot vették figyelembe (a napok számának logaritmusában megadva), ameddig az egyes vizsgálati alanyokat a kezelési szakasz során megfigyelték.
b
A kezelési szakaszban megfigyelt, modell alapján számított HAE-rohamgyakoriság (roham/4 hét).
c
A placebóhoz viszonyított százalékos csökkenés = 100% × (1 − gyakorisági hányados). A gyakorisági hányados a kezelési idő alatt az összehasonlított csoportokban megfigyelt, modell alapján számított HAE-rohamgyakoriságok hányadosa.
d
Többszörös próbára korrigált p-érték. A HAE-rohamgyakoriság átlagos csökkenése következetesen nagyobb volt a TAKHZYRO-kezeléses karokon a placebokarhoz képest, függetlenül a kiinduláskor az anamnesisben szereplő LTP-től és laryngealis rohamoktól, illetve a bevezető szakaszban megfigyelt rohamgyakoriságtól. A rohammentes vizsgálati alanyok százalékos arányát lásd a 4. táblázatban.
4. táblázat: Azon vizsgálati alanyok százalékos aránya, akik rohammentesek voltak a kezelési
szakaszban*
Lanadelumab
Kritériumok Placebo
4 hetente 4 hetente 2 hetente
150 mg 300 mg 300 mg
Kezelési szakasz (0–182. nap, 26 hét)
n 41 28 29 27
Rohammentes 2% 39% 31% 44% Azoknak a betegeknek az aránya, akik a vizsgálat utolsó 16 hetében (a 70. naptól a 182. napig) rohammentesek voltak, 77% volt a 2 hetente 300 mg-ot kapó csoportban, míg a placebocsoport betegeinél ez az érték 3% volt. A 2 hetente, illetve 4 hetente 300 mg-ot kapó vizsgálati alanyok 100%-ánál, míg a 4 hetente 150 mg-ot kapók 89%-ánál legalább 50%-kal csökkent a HAE-rohamok gyakorisága a bevezető szakaszhoz képest. Egészséggel kapcsolatos életminőség Minden TAKHZYRO-val kezelt csoportban javulást figyeltek meg a placebocsoporthoz képest az angiooedemás életminőségi kérdőív (AE-QoL) összpontszámában és doménpontszámaiban (fizikai és szociális funkciók, kimerültség/hangulat, félelem/szégyen és táplálkozás). A legnagyobb mértékű javulást a fizikai és szociális funkciók pontszámban észlelték, lásd a 5. táblázatot. 6 pontos csökkenés minősül klinikailag jelentős javulásnak. Az AE-QoL összpontszámának klinikailag jelentős javulását elérő betegek százalékos aránya 65% (esélyhányados a placebóval szemben, [95%-os CI] = 3,2 [1,1, 9,2]), 63% (2,9 [1,1, 8,1]), illetve 81% (7,2 [2,2, 23,4]) volt a 4 hetente 150 mg, 4 hetente 300 mg, illetve 2 hetente 300 mg TAKHZYRO-val kezelt csoportokban, míg a placebocsoport betegeinél ugyanez az arány 37% volt.
a
5. táblázat: Az AE-QoL pontszámának változása placebo, illetve TAKHZYRO esetén a HELP
vizsgálat 26. hetén.
TAKHZYRO
LS-átlagos változás (SD) a kiindulástól a 26. hétig Placebo
összes
| AE-QoL összpontszám | -4,7 (18,8) | -19,5 (18,6) |
| Fizikai és szociális funkciók pontszám | -5,4 (22,7) | -29,3 (22,9) |
| Kimerültség/hangulat pontszám | -1,8 (23,3) | -13,0 (23,1) |
| Félelem/szégyen pontszám | -9,0 (24,0) | -18,8 (23,7) |
| Táplálkozási pontszám | 0,5 (22,5) | -17,0 (22,3) |
Megjegyzés: AE-QoL = angioödémás életminőség; LS = legkisebb négyzetekkel számított; SD = szórás. a A kisebb pontszám kisebb károsodást (vagy jobb egészséggel kapcsolatos életminőséget) jelez. A HELP vizsgálat meghosszabbítása A HAE-rohamok megelőzésére alkalmazott TAKHZYRO hosszú távú biztonságosságát, hatásosságát, farmakokinetikáját (PK) és az egészséggel kapcsolatos életminőségre (health-related quality of life - HRQoL) gyakorolt hatását a HELP vizsgálat nyílt elrendezésű, nem kontrollos meghosszabbításában tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban összesen 212 felnőtt vagy serdülő (≥ 12 éves), tünetekkel járó I-es vagy II-es típusú herediter angioödémában (HAE-ben) szenvedő vizsgálati alany kapott legalább egy adag lanadelumabot (kéthetente 300 mg), köztük 109 olyan vizsgálati alany, aki a HELP vizsgálatból érkezett. A HELP vizsgálatból átvett alanyok - függetlenül attól, hogy ott melyik csoportba randomizálták őket – egy 300 mg-os lanadelumab-dózist kaptak a vizsgálatba való belépéskor, és addig nem kaptak további kezelést, amíg egy HAE-roham be nem következett. Az első HAE-roham után minden alany kéthetente 300 mg lanadelumabot kapott nyílt elrendezésben. A vizsgálatba bevontak 103 új, nem a HELP vizsgálatból átvett vizsgálati alanyt (köztük az I.b fázisú vizsgálatból érkező 19 vizsgálati alanyt), akiknél az anamnézis szerint a kiindulási rohamgyakoriság legalább 1 roham/12 hét volt. Az újonnan bevont alanyok a vizsgálat kezdetétől kéthetente 300 mg lanadelumabot kaptak. A vizsgálati alanyok saját maguknak is beadhatták a gyógyszert, miután az első 2 adagot egy egészségügyi szakember adta be, és megfelelő oktatásban részesültek. A vizsgálatban kezelt alanyok többsége (173/212; 81,6%) legalább 30 hónapos kezelést kapott (az újonnan bevont és az alapvizsgálatból átvett alanyok egyaránt). A HELP-vizsgálat meghosszabbításában töltött átlagos idő 29,6 (8,20) hónap volt. Az alanyok többsége saját magának adta be a lanadelumabot (a 8018 injekció 60,6%-át). A kiinduláshoz képest a HELP vizsgálat meghosszabbításában tartósan csökkent a rohamok gyakorisága a kiindulási értékhez képest, és a TAKHZYRO-ra adott válasz hasonló volt az átvett (92,4%-os csökkenés) és az újonnan bevont alanyoknál (82,0%-os csökkenés), így összességében 87,4%-kal csökkent a rohamok gyakorisága. Annak ellenére, hogy a HELP vizsgálatban elért rohamgyakoriság-csökkenés mértéke korlátozta a további csökkenés lehetőségét a meghosszabbításban, az eredeti vizsgálatból átvett alanyoknál az átlagos rohamgyakoriság tovább csökkent a végső elemzés idejére: havi 0,08–0,26 rohamra. Emellett a rohammentes napok átlagos aránya 97,7% (6,0) volt, a rohammentes időszakok átlagos hossza pedig elérte a 415,0 (346,1) napot. A lehosszabb rohammentes időszak a betegek 81,8%-ánál 6 hónap vagy hosszabb, a betegek 68,9%-ánál pedig 12 hónap vagy hosszabb volt. CASPIAN vizsgálat A CASPIAN vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat 77 felnőtt vizsgálati alany részvételével, amelynek célja a lanadelumab hatásosságának értékelése volt az akut, nem hisztaminerg angioödémás rohamok megelőzésében, normális C1-INH aktivitású személyeknél. A beválasztott vizsgálati alanyok közül 5 (6,5%) normális C1-INH aktivitású HAE-ben szenvedő vizsgálati alany volt ismert mutációkkal (FXII, PLG), 13 (16,9%) normális C1-INH aktivitású HAE-ben szenvedő vizsgálati alany volt, akiknél a családban előfordult angioödéma, de nem volt ismert mutáció, és 59 (76,6%) idiopathiás, nem hisztaminerg angioödémában szenvedő vizsgálati alany volt, akik nem feleltek meg a HAE klinikai definíciójának. Egyik alcsoportban sem észleltek statisztikailag szignifikáns hatást placebóval összehasonlítva a kezelés során. Gyermekek és serdülők SPRING vizsgálat
A HAE-rohamok megelőzésére profilaktikusan alkalmazott TAKHZYRO biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél a nyílt, multicentrikus, 3. fázisú SPRING vizsgálatban értékelték. Az adagolási rend a következő előre meghatározott életkori csoportokon alapult: 2 és be nem töltött 6. életév közötti korú gyermekek 4 hetente 150 mg lanadelumabot kaptak; a 6 és be nem töltött 12. életév közötti korú gyermekek 2 hetente 150 mg lanadelumabot kaptak. A teljes kezelési időszak 52 hét volt, egyenlően elosztva A és B kezelési időszakra. A vizsgálatba 21 gyermek beteget vontak be, akiknél a kiindulási rohamgyakoriság ≥1 roham volt 3 hónapra (12 hétre), megerősített I. vagy II. típusú HAEdiagnózissal. Az A kezelési időszakban a 2–<6 éves (n = 4) vizsgálati alanyok 4 hetente 150 mg lanadelumabot, a 6–<12 éves (n = 17) vizsgálati alanyok 2 hetente 150 mg lanadelumabot kaptak. A vizsgálatba bevont legfiatalabb beteg 3,5 éves volt. A B kezelési időszakban a 2 hetente 150 mg lanadelumabot kapó vizsgálati alanyoknál (vagyis a 6 és be nem töltött 12. életév közötti korú vizsgálati alanyoknál) csökkenthették az adagolást 4 hetente 150 mg-ra, ha betegségük jól kontrollált (pl. rohammentes) volt 26 hetes lanadelumab-kezelés mellett. A 6 és be nem töltött 12. életév közötti korú csoportban 7 vizsgálati alany váltott a 4 hetente 150 mgos adagra a B kezelési időszak során, 1 vizsgálati alany pedig (akit 2 és be nem töltött 6. életéves közötti korú csoportba vontak be) betöltötte a 6. évet az A kezelési időszak során, és 2 hetente 150 mg-ra váltott a B kezelési időszak során, miután kiújuló rohamokat tapasztalt. A „4 hetente” adagolási rendű csoportban (életkori tartomány: 3,5–10,4 év) a teljes expozíció 5,5 betegév volt, a „2 hetente” adagolási rendű csoportban (életkori tartomány 6–10,9 év) 14,47 betegév. A TAKHZYRO adagolási rendje mindkét korcsoportban a HAE-rohamok átlagos arányának csökkenését eredményezte a kiinduláshoz képest, és növelte a rohammentes alanyok százalékos arányát az A kezelési időszakban (6. táblázat). Hasonló eredményeket figyeltek meg a teljes 52 hetes kezelési időszakban.
6. táblázat: A hatásossági vizsgálatok eredményei
Kritérium TAKHZYRO
4 hetente 2 hetente Összesen
a a
150 mg 150 mg
A kezelési időszak (26 hét)
N 4 17 21 Kiindulási 1,9 (1,0) 1,8 (1,6) 1,8 (1,5) rohamgyakoriság b (roham/hónap ), átlag (SD) Kezelés során 0,2 (0,3) 0,1 (0,2) 0,1 (0,2) jelentkező rohamgyakoriság b (roham/hónap ), átlag (SD) Rohammentes 3 (75,0%) 14 (82,4%) 17 (81,0%) vizsgálati alanyok, N (%) a Az adott vizsgálati időszak során ténylegesen kapott kezelés. b A hónap meghatározása: 28 nap. A kiindulási és a kezelés során jelentkező rohamgyakoriságot sorrendben a 4–12 hetes megfigyelési időszakra és a 26 hetes A kezelési időszakra számolták.
Immunogenitás Gyógyszer elleni antitestek (ADA-k) képződését nagyon gyakran kimutatták. Nem találtak bizonyítékokat az ADA-k farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatásával kapcsolatban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A lanadelumab egyszeri- és ismételt adagolásának farmakokinetikáját tanulmányozták HAE-ben szenvedő betegeknél. A lanadelumab farmakokinetikája lineáris dózis–expozíció választ mutatott 400 mg-os adagokig, valamint reprodukálható expozíciót az akár 12 hónapos subcutan alkalmazás után. A subcutan beadott lanadelumab abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A HELP vizsgálatban a 2 hetente 300 mg-mal kezelt betegeknél az átlagos (SD) görbe alatti terület az adagolási intervallumban, dinamikus egyensúlyi állapotban (AUCtau,ss) 408 µg×nap/ml (138), az átlagos (SD) maximális koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban (Cmax,ss) 34,4 µg/ml (11,2), az átlagos (SD) minimális koncentráció egyensúlyi állapotban (Cmin,ss) pedig 25,4 µg/ml (9,18) volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció eléréséig várhatóan mintegy 70 napnak kellett eltelnie. Felszívódás Subcutan alkalmazást követően a maximális koncentráció eléréséig körülbelül 5 nap telik el. A subcutan injekció helye (comb, kar vagy has) és az önbeadás nem befolyásolta a lanadelumab felszívódását. Eloszlás A lanadelumab átlagos (SD) eloszlási térfogata HAE-ben szenvedő betegeknél 14,5 liter (4,53). A lanadelumab terápiás monoklonális antitest, és várhatóan nem kötődik plazmafehérjékhez. Elimináció A lanadelumab átlagos (SD) teljes test clearance-e 0,0297 l/h (0,0124), terminális eliminációs felezési ideje pedig körülbelül 14 nap. Különleges betegcsoportok Nem végeztek vizsgálatokat a lanadelumab farmakokinetikájának értékelésére speciális betegpopulációkban, ideértve a nemek szerinti csoportokat vagy a terhes nőket. Populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolta jelentősen a lanadelumab farmakokinetikáját. A testtömeget mint a clearance és a lanadelumab eloszlási térfogatának variabilitását leíró fontos kovariánst azonosították. Gyermekek és serdülők 4 hetente 150 mg (2 és be nem töltött 6. életév közötti korú ) és 2 hetente 150 mg (6 és be nem töltött
- életév közötti korú ) subcutan adagolását követően a teljes lanadelumab-expozíció (vagyis Cátl.,ss)
hasonló volt a felnőtt és gyermek és serdülő (12 és be nem töltött 18. életév közötti korú ) betegekéhez, akik 2 hetente kaptak 300 mg TAKHZYRO-t (a felnőttekhez képest az arány 0,8– 1,11 között volt). Vese- és májkárosodás Mivel az IgG monoklonális antitestek eliminációja főleg intracellularis katabolizmussal történik, a vese-, illetve májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a lanadelumab clearance-ét.
Ennek megfelelően egy populáció-farmakokinetikai elemzésben a vesekárosodás (becsült GFR: 60– 2 2 89 ml/perc/1,73 m [enyhe, N = 98] és 30–59 ml/perc/1,73 m [közepesen súlyos, N = 9]) nem befolyásolta a lanadelumab clearance-ét, illetve eloszlási térfogatát.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolással végzett vizsgálatokban, amelyekben heti egyszeri subcutan injekciót értékeltek mind patkányoknál (legfeljebb 28 napig), mind közönséges makákóknál (legfeljebb 6 hónapig), a lanadelumab 50 mg/kg-os dózisig (a legnagyobb vizsgált dózisig, ezt is beleértve) jól tolerálható volt, és nem észleltek szervtoxikus hatásokat. Az expozíciók a közönséges makákóknál, 6 hónap alkalmazást követően, az AUC alapján körülbelül 23-szor nagyobbak voltak, mint a 2 hetente 300 mg-os dózis esetén. A lanadelumab várhatóan nem lép közvetlen kölcsönhatásba a DNS-sel vagy más kromoszomális anyaggal, mivel teljes mértékben a természetben előforduló aminosavakból áll, és nem tartalmaz szervetlen vagy szintetikus összekötő régiókat vagy egyéb, nem fehérjéből álló részeket. Ezért nem végeztek genotoxicitási vizsgálatot. A karcinogenitást állatoknál nem értékelték, mivel az evidencia súlya szerinti megközelítés alapján a lanadelumabot alacsony karcinogenitási kockázatúnak tekintik. A lanadelumab termékenységre kifejtett hatásait ivarérett közönséges makákókon tanulmányozták. Egy 13 hetes vizsgálatban a lanadelumab heti egyszeri subcutan alkalmazása nem befolyásolta a hímek és nőstények termékenységét 10 vagy 50 mg/kg-os adag (a legnagyobb vizsgált adag) mellett. A termékenységi vizsgálat ivarérett közönséges makákóinak expozíciója a Cmax, illetve az AUC alapján mintegy 20-szor, illetve 22-szer nagyobb volt, mint a 2 hetente 300 mg-os adagnál megfigyelt expozíció. Az ePPND-vizsgálatban, amelyet vemhes közönséges makákókkal végeztek, heti egyszer 10 vagy 50 mg/kg (a legnagyobb vizsgált dózis) alkalmazásával, nem észleltek a lanadelumabbal kapcsolatos, a terhességre és az ellésre, az embryofoetalis fejlődésre, a túlélésre, a növekedésre és/vagy az utódok postnatalis fejlődésre gyakorolt hatásokat. Az ePPND-vizsgálatban az expozíciók az AUC alapján körülbelül 32-szer nagyobbak voltak, mint a 2 hetente 300 mg-os adag esetén.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
dinátrium-foszfát-dihidrát citromsav-monohidrát hisztidin nátrium-klorid poliszorbát 80 injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
TAKHZYRO 150 mg és 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 év
TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 év TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció injekciós üvegben 2 év Az injekciót a felszívott adagolófecskendő előkészítésétől számított 2 órán belül be kell adni. Ha az előkészítés után nem adják be azonnal a gyógyszert, a fecskendő hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C), fénytől védve tárolható, és 8 órán belül beadható. A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás 25 °C-on 2 óra, 2 °C és 8 °C között pedig 8 óra. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve akkor, ha az előkészítési módszer kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, akkor a használat közbeni tárolási idők és körülmények betartása a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az oldatot (előretöltött fecskendőt, előretöltött injekciós tollat vagy injekciós üveget) tartsa a dobozában. Az oldat (előretöltött fecskendő, előretöltött injekciós toll vagy injekciós üveg) legfeljebb 14 nap egyszeri időtartamon át 25 °C alatt tárolható, de csak a lejárati dátumig. Szobahőmérsékleten történő tárolás után a TAKHZYRO-t nem szabad ismét hűtve tárolni. Ha egy előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat kivesz a csomagolásból, akkor a többi előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat helyezze vissza a hűtőbe addig, amíg azokra szükség nem lesz. Az injekciós üvegben forgalmazott készítmény első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
TAKHZYRO 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben. 1 ml oldat előretöltött fecskendőben, brómbutil dugóval, 27 G × 13 mm-es, rögzített injekciós tűvel és merev tűvédő kupakkal. A TAKHZYRO 1 vagy 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagokban, valamint 6 db előretöltött fecskendőt (3, egyenként 2 db-os csomagban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 ml oldat előretöltött fecskendőben, brómbutil dugóval, 27 G × 13 mm-es, rögzített injekciós tűvel és merev tűvédő kupakkal. A TAKHZYRO 1 vagy 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagokban, valamint 6 db előretöltött fecskendőt (3, egyenként 2 db-os csomagban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml oldat előretöltött fecskendőben, brómbutil dugóval, 27 G × 13 mm-es, rögzített injekciós tűvel és merev tűvédő kupakkal egy előretöltött injekciós tollban. A TAKHZYRO 1 vagy 2 db előretöltött
injekciós tollat tartalmazó egységcsomagokban, valamint 6 db előretöltött injekciós tollat (3, egyenként 2 db-os csomagban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció injekciós üvegben 2 ml oldat injekciós üvegben (I-es típusú üveg), bevonatos butil gumidugóval, alumínium zárral és lila lepattintható kupakkal. A TAKHZYRO 1 db 2 ml-es injekciós üveget tartalmazó egyszeres csomagolásban és dobozonként 1 db injekciós üveget tartalmazó, 2 vagy 6 dobozos gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba. Minden doboz tartalmazza az alábbiakat is: üres 3 ml-es fecskendő 18 G-s tű az injekciós üveghez 27 G × 13 mm-es injekciós tű Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A lanadelumab egyszer használatos előretöltött fecskendőben, előretöltött injekciós tollban és injekciós üvegben kerül forgalomba. Felhasználás előtt a TAKHZYRO oldatot meg kell nézni. Az oldatnak tisztának vagy halványsárgának kell lennie. Az elszíneződött vagy szemcséket tartalmazó oldatokat nem szabad felhasználni. Az erős rázás kerülendő! A beadás lépései TAKHZYRO 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Az egyszer használatos előretöltött fecskendő hűtőszekrényből való kivétele után, a beadás előtt várjon 15 percet, hogy az oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. A gondozó a TAKHZYRO-t a has, a comb vagy a felkar bőre alá fecskendezze be (lásd 4.2 pont). TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Az egyszer használatos előretöltött fecskendő hűtőszekrényből való kivétele után, a beadás előtt várjon 15 percet, hogy az oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. Fecskendezze be a TAKHZYRO-t a has, a comb vagy a felkar bőre alá (lásd 4.2 pont). Minden előretöltött fecskendő egyszeri használatra szolgál. Dobja el az előretöltött fecskendőt az injekció beadása után. TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az egyszer használatos előretöltött injekciós toll hűtőszekrényből való kivétele után, a beadás előtt várjon 30 percet, hogy az oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. Fecskendezze be a TAKHZYRO-t a has, a comb vagy a felkar bőre alá (lásd 4.2 pont). Minden előretöltött injekciós toll egyszeri használatra szolgál. Dobja el az előretöltött injekciós tollat az injekció beadása után.
TAKHZYRO 300 mg oldatos injekció injekciós üvegben Aszeptikus technikával, 18 G-s tű használatával szívja fel a TAKHZYRO felírt adagját az injekciós üvegből a fecskendőbe. Cserélje a fecskendőn lévő tűt 27 G-s vagy más, subcutan injektálásra alkalmas tűre. Fecskendezze be a TAKHZYRO-t a has, a comb vagy a felkar bőre alá (lásd 4.2 pont). Semmisítse meg az injekciós üveget a benne lévő, fel nem használt tartalommal. Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Minden tűt, fecskendőt és injekciós tollat szúrásbiztos hulladéktároló edénybe kell dobni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/18/1340/001 EU/1/18/1340/002 EU/1/18/1340/003 EU/1/18/1340/004 EU/1/18/1340/005 EU/1/18/1340/006 EU/1/18/1340/007 EU/1/18/1340/008 EU/1/18/1340/009 EU/1/18/1340/010 EU/1/18/1340/011 EU/1/18/1340/012
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. augusztus 11.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.