Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Taltz 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az ixekizumab előállítása CHO (chinese hamster ovary, kínaihörcsög-ovarium) sejtekben rekombináns DNS technológiával történik. Taltz 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 40 mg ixekizumabot tartalmaz 0,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. Ismert hatású segédanyag: 0,30 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml oldatban. Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 80 mg ixekizumabot tartalmaz 1 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. Ismert hatású segédanyag: 0,30 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen-halványsárga oldat, legalább 5,2 és legfeljebb 6,2 pH-értékkel, továbbá legalább 235 mOsm/kg és legfeljebb 360 mOsm/kg ozmolalitással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Arthritis psoriatica A Taltz az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott önmagában vagy metotrexáttal kombinálva azoknál a felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) végzett kezelésre (lásd 5.1 pont). Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (radiológiai axiális spondyloarthritis) A Taltz az aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis A Taltz az aktív nem radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a megemelkedett C-reaktív protein (CRP) és/vagy a mágneses rezonancia vizsgálat (MR) objektíven jelzi a gyulladás jelenlétét, és nem reagáltak megfelelően a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-ok). Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) A Taltz – monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban – az aktív JPsA kezelésére javallott azoknál a 6 éves vagy annál idősebb és legalább 25 kg testtömegű betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak a hagyományos kezelésre. Enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) A Taltz – monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban – az aktív ERA kezelésére javallott azoknál a 6 éves vagy annál idősebb és legalább 25 kg testtömegű betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak a hagyományos kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A gyógyszer alkalmazása az indikációkban szereplő betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos vezetése és felügyelete alatt kell történjen. Adagolás Plakkos psoriasis felnőtteknél Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban a 0. héten, majd 80 mg a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten, ezután 80 mg-os fenntartó adag minden 4. héten (Q4W). Fiatalkori plakkos psoriasis (6 éves vagy annál idősebb életkor) 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok (lásd 5.1 pont). A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá az adagolást a 25 kg testtömeg alatti betegek esetén. Gyermekek esetén a subcutan injekciók javasolt dózisai az alábbi testtömeg-kategóriákon alapulnak:

A gyermek testtömege Javasolt kezdő dózis (0. hét) Javasolt adag ezt követően

4 hetente (Q4W)

50 kg felett 160 mg (két 80 mg-os injekció) 80 mg 25–50 kg 80 mg 40 mg Azoknál a gyermekeknél, akiknél az előírt adag 80 mg, a Taltz közvetlenül az előretöltött fecskendővel adható be.

Ha a 40 mg-os előretöltött fecskendő nem elérhető, a 80 mg-nál alacsonyabb dózisokat egészségügyi szakembernek kell előkészítenie. A 40 mg-os ixekizumab-dózisok előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Taltz alkalmazása nem javasolt 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. A gyermekek testtömegét fel kell jegyezni, és a kezelések előtt rendszeresen ellenőrizni kell. Arthritis psoriatica Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban a 0. héten, majd 80 mg minden 4. héten. Arthritis psoriatica mellett közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban is szenvedő betegeknél a plakkos psoriasisra vonatkozó adagolási rend javasolt. Axiális spondyloarthritis (radiológiai és nem radiológiai) Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban a 0. héten, majd 80 mg minden 4. héten (további információkért lásd az 5.1 pontot). Juvenilis idiopathiás arthritis (6 éves vagy annál idősebb életkor) Juvenilis arthritis psoriatica vagy enthesitis-asszociált arthritis 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok (lásd 5.1 pont). A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá az adagolást a 25 kg testtömeg alatti betegek esetén. Gyermekek esetén a subcutan injekciók javasolt dózisai az alábbi testtömeg-kategóriákon alapulnak:

A gyermek testtömege Javasolt kezdő dózis (0. hét) Javasolt adag ezt követően

4 hetente (Q4W)

50 kg felett 160 mg (két 80 mg-os injekció) 80 mg

25–50 kg 80 mg 40 mg

Azoknál a gyermekeknél, akiknél az előírt adag 80 mg, a Taltz közvetlenül az előretöltött fecskendővel adható be. Ha a 40 mg-os előretöltött fecskendő nem elérhető, a 80 mg-nál alacsonyabb dózisokat egészségügyi szakembernek kell előkészítenie. A 40 mg-os Taltz előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Taltz alkalmazása nem javasolt 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. A gyermekek testtömegét fel kell jegyezni, és a kezelések előtt rendszeresen ellenőrizni kell. Az összes javallat esetén (plakkos psoriasis felnőtteknél és gyermekeknél, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, beleértve a juvenilis arthritis psoriaticát és az enthesitis-asszociált arthritist) a kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16- 20 hetes kezelés után nem mutatnak terápiás választ. A kezdetben részleges válaszreakciót mutató egyes betegek a kezelés 20. hét utáni folytatásakor további javulást mutathatnak. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség az adag módosítására a 65 évesek vagy annál idősebbek esetén (lásd 5.2 pont). 75 évesek vagy annál idősebbek esetén korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a Taltz-cal ezeknél a betegcsoportoknál. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Gyermekek és serdülők Fiatalkori plakkos psoriasis és juvenilis idiopathiás arthritis (juvenilis arthritis psoriatica vagy enthesitis-asszociált arthritis) (25 kg testtömeg és 6 éves életkor alatt) A Taltz-nak nincs releváns alkalmazása a 25 kg alatti testtömegű és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis, a juvenilis idiopathiás arthritis – beleértve a juvenilis arthritis psoriaticát és az enthesitis-asszociált arthritist – kezelésében. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A Taltz-ot subcutan injekcióként kell beadni. Az injekció beadásának helye változtatható. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a psoriasisos bőrterületeket kerülni kell. Az oldatot/fecskendőt tilos felrázni. Amennyiben az egészségügyi szakember alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő elsajátítása után a betegek maguknak is beadhatják a Taltz-ot, azonban a kezelőorvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodnia kell. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban és a használati útmutatóban található. Ha a 40 mg-os előretöltött fecskendő nem elérhető, a 80 mg-nál alacsonyabb dózisokat, amelyek külön elkészítést igényelnek, csak egészségügyi szakember adhatja be. A gyógyszer alkalmazás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység. Klinikailag jelentős aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység Súlyos túlérzékenységi reakciókat, így például anaphylaxiát, angiooedemát, urticariát és ritkán késői (az injekció beadása után 10-14 nappal jelentkező) súlyos túlérzékenységi reakciókat (beleértve a kiterjedt urticariát, a dyspnoét és a magas antitest-titereket is) jelentettek. Ha súlyos túlérzékenységi reakció alakul ki, a Taltz adagolását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elkezdeni. Gyulladásos bélbetegségek (ideértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) Gyulladásos bélbetegségek új eseteinek kialakulásáról vagy exacerbatiójáról számoltak be az ixekizumabbal kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Az ixekizumab alkalmazása nem ajánlott gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Ha a betegnél gyulladásos bélbetegség jelei és tünetei alakulnak ki, vagy a már meglévő gyulladásos bélbetegség exacerbatióját tapasztalják, az ixekizumab-kezelést abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Immunizáció A Taltz élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal nem alkalmazható. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinákra adott válaszreakcióra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok, inaktív vakcinákra adott válaszreakciókra kevés adat van (lásd 5.1 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 40 mg-os és 80 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,15 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 40 mg-os előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 0,30 mg/ml koncentrációnak. Ez a gyógyszer 0,3 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 80 mg-os előretöltött fecskendőnként, ami megfelel 0,30 mg/ml koncentrációnak. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Taltz biztonságosságát plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban egyéb immunmodulánsokkal vagy fototerápiával végzett kombinált kezelésben nem értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzésekben az ixekizumab clearance-ére nem voltak hatással az egyidejűleg alkalmazott orális kortikoszteroidok, NSAID-ok, szulfaszalazin vagy a metotrexát. Citokróm P450-szubsztrátok A gyógyszerkölcsönhatásokat közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban szenvedő betegeknél tanulmányozó vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy nem lép fel klinikailag jelentős hatás a gyógyszerek farmakokinetikája tekintetében, amikor az ixekizumabot 12 héten át az alábbiakkal együtt adják: CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok (mint a midazolám), CYP2C9 által metabolizált hatóanyagok (mint a warfarin), CYP2C19 által metabolizált hatóanyagok (mint az omeprazol), CYP1A2 által metabolizált hatóanyagok (mint a koffein), illetve CYP2D6 által metabolizált hatóanyagok (mint a dextrometorfán).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés után legalább 10 hétig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség Az ixekizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a Taltz alkalmazását terhesség alatt ajánlatos kerülni. Szoptatás Nem ismert, hogy az ixekizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve, hogy a lenyelést követően felszívódik-e szisztémásan. Az ixekizumab azonban kis mennyiségben kiválasztódik a cynomolgus majmok tejébe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a Taltz-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az ixekizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Taltz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók (15,5%) és a felső légúti fertőzések (16,4%) (leggyakrabban nasopharyngitis) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből származó mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, első helyen a leggyakoribb reakcióval. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ezenkívül minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Összesen 8956 beteget kezeltek Taltz-cal plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, axiális spondyloarthritisben és más autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél végzett vak és nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban. Közülük 6385 beteg kapott legalább egy évig Taltz-ot, ami összességében 19 833 betegévnyi expozíciót jelent felnőtteknél, emellett 196 gyermek kapott legalább egy évig Taltz-ot, ami összességében 207 betegévnyi expozíciót jelent.

1. táblázat A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből

származó mellékhatások felsorolása

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	felső légúti fertőzések
parazitafertőzések	Gyakori	gombás bőrfertőzések,

herpes simplex (mucocutan) Nem gyakori influenza, rhinitis, szájüregi candidiasis, conjunctivitis, cellulitis Ritka nyelőcső-candidiasis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori neutropenia, betegségek és tünetek thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és	Nem gyakori	angiooedema
tünetek	Ritka	anaphylaxia
Légzőrendszeri, mellkasi és	Gyakori	oropharyngealis fájdalom

mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és	Gyakori	hányinger
tünetek	Nem gyakori	gyulladásos bélbetegség
A bőr és bőr alatti szövet	Nem gyakori	urticaria,

betegségei és tünetei bőrkiütés, ekcéma, diszhidrotikus ekcéma (dyshidrosis) Ritka exfoliatív dermatitis Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori az injekció beadásának helyén helyén fellépő reakciók a kialakuló reakciók a Lásd az egyes kiválasztott mellékhatások leírásáról szóló részt Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók Az injekció beadásának helyén leggyakrabban megfigyelt reakciók az erythema és a fájdalom voltak. Ezek a reakciók túlnyomórészt enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem vezettek a Taltz-kezelés abbahagyásához. Felnőttek részvételével plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók gyakrabban fordultak elő a <60 kg testtömegű vizsgálati alanyoknál, mint a ≥60 kg testtömegűek csoportjánál (25% vs. 14% Q2W és Q4W kezelésű csoportok összesített adatai alapján). Az arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók gyakrabban fordultak elő a 100 kg alatti testtömegű vizsgálati alanyoknál, mint a ≥100 kg testtömegűek csoportjánál (24% vs. 13% a Q2W és Q4W kezelésű csoportok összesített adatai alapján). Az axiális spondyloarthritisben végzett vizsgálatokban az injekció beadásának helyén kialakuló reakciók hasonlóak voltak a <100 kg és a ≥100 kg testtömegűek csoportjánál (14% vs. 9% a Q2W és Q4W kezelésű csoportok összesített adatai alapján). Az injekció beadásának helyén észlelt reakciók gyakoriságának növekedése az összesített Q2W és Q4W kezelésű csoportokban sem a plakkos psoriasisban, sem az arthritis psoriaticában, sem az axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél nem eredményezte a kezelés leállításának növekedését. A fent leírt eredmények a Taltz eredeti gyógyszerformájának használatából származnak. Egy 45 egészséges vizsgálati alany bevonásával végzett egyszeres vak, randomizált, keresztezett vizsgálatban, amelyben az eredeti készítményt a módosított, citrátmentes készítménnyel hasonlították össze, statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb Vizuális Analóg Skála (Visual Analogue Scale,VAS) fájdalomértéket kaptak a citrátmentes gyógyszerforma alkalmazásakor, mint az eredeti készítmény

esetén, az injekció beadása során (a VAS-pontszámok LS átlagának különbsége -21,69) és 10 perccel az injekció beadása után (a VAS-pontszámok LS átlagának különbsége -4,47). Fertőzések Felnőttek részvételével plakkos psoriasisban végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatok placebokontrollos periódusában fertőzésekről számoltak be a Taltz-cal legfeljebb 12 héten át kezelt betegek 27,2%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 22,9%-ával. A fertőzések többsége nem volt súlyos, és intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, melyek többsége nem tette szükségessé a kezelés abbahagyását. Súlyos fertőzések a Taltz-cal kezelt betegek közül 13-nál (0,6%) és a placebóval kezeltek közül 3 betegnél (0,4%) fordultak elő (lásd 4.4 pont). A teljes kezelési időszak alatt fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 52,8%-ánál jelentettek (46,9/100 betegév). Súlyos fertőzéseket a Taltz-cal kezelt betegek 1,6%-ánál jelentettek (1,5/100 betegév). Az arthritis psoriaticában és az axiális spondyloarthritisben végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók gyakorisága hasonló volt a plakkos psoriasis vizsgálata során megfigyelthez, kivéve az influenza és conjunctivitis mellékhatásokat, amelyek az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél gyakoriak voltak. A neutropenia és thrombocytopenia laboratóriumi értékelése A plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a Taltz-kezelésben részesülő betegek 9%-ánál alakult 3 ki neutropenia. A legtöbb esetben a neutrophilszám a vérben ≥1000 sejt/mm volt. A neutropenia ilyen szintjei lehetnek tartósak, ingadozhatnak, vagy lehetnek átmenetiek. A Taltz-cal kezelt betegek 3 0,1%-ánál alakult ki 1000 sejt/mm alatti neutrophilszám. A neutropenia általában nem tette szükségessé a Taltz-kezelés abbahagyását. A Taltz-cal kezelt betegek 3%-ánál tolódott el a normál kiindulási thrombocytaszám 3 150 000-75 000 sejt/mm alá. A thrombocytopenia lehet tartós, ingadozhat, vagy lehet átmeneti. Az arthritis psoriaticában és az axiális spondyloarthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a neutropenia és thrombocytopenia gyakorisága hasonló volt a plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. Immunogenitás Az ajánlott adagolási renddel végzett Taltz-kezelésben részesülő, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körülbelül 9–17%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és a kezelés 60. hetéig nem járt csökkent klinikai válasszal. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 1%-ánál azonban igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációval és csökkent klinikai válaszreakcióval járó neutralizáló antitesteket. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 52 héten át Taltz-kezelésben részesülő, arthritis psoriaticában szenvedő betegek körülbelül 11%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és körülbelül 8%-ánál igazoltak neutralizáló antitesteket. Nem találtak összefüggést a neutralizáló antitestek jelenléte és a gyógyszerkoncentrációra vagy a hatásosságra kifejtett hatás között. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 12 héten át Taltz-kezelésben részesülő, fiatalkori psoriasisban szenvedő betegek közül 21 betegnél (18%) képződtek gyógyszerellenes antitestek, akiknek körülbelül a felénél az antitest-titer alacsony volt, és 5 betegnél (4%) igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációkkal kapcsolatba hozható neutralizáló antitesteket. Nem találtak összefüggést a klinikai válasszal vagy a nemkívánatos eseményekkel.

Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően a legfeljebb 16 héten át Taltz-kezelésben részesülő, radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek 5,2%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és 1,5%-ánál (3 beteg) igazoltak neutralizáló antitesteket (neutralising antibodies, NAb). Ennél a 3 betegnél a NAb-pozitív mintáknak alacsony volt az ixekizumab koncentrációja, és egyik betegnél sem alakult ki ASAS40 válasz. Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően legfeljebb 52 héten át Taltz-kezelésben részesülő, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek 8,9%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, az antitest-titer minden esetben alacsony volt, egyik betegnél sem igazoltak neutralizáló antitesteket, továbbá a gyógyszerellenes antitestek és a gyógyszerkoncentráció, a hatásosság vagy a biztonságosság között nem lehetett nyilvánvaló kapcsolatot megfigyelni. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 104 héten át ixekizumab-kezelésben részesülő, juvenilis idiopathiás arthritisben (juvenilis arthritis psoriaticában, illetve enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek közül 18 betegnél (22,8%) képződtek gyógyszerellenes antitestek, az antitest-titer minden esetben alacsony vagy közepes szintű volt. A gyógyszerellenes antitestek és a gyógyszerkoncentráció, a hatásosság vagy a biztonságosság között nem lehetett nyilvánvaló kapcsolatot megfigyelni. Az összes javallatot figyelembe véve az immunogenitás és a kezelés következtében kialakuló nemkívánatos események közötti kapcsolatot nem igazolták egyértelműen. Gyermekek és serdülők A 4 hetente Taltz-cal kezelt, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profil összességében megfelelt a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekével, kivéve a conjunctivitis, influenza és az urticaria előfordulási gyakoriságát, amelyek gyakoriak voltak. A gyulladásos bélbetegség is gyakoribb volt a gyermekeknél, de még így is a nem gyakori kategóriába tartozott. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban a 12 hetes, placebokontrollos időszakban a Taltz-csoportban részt vevő betegek 0,9%-ánál fordult elő Crohn-betegség, míg a placebocsoportban ez az arány 0% volt. A Crohn-betegség összesen 4 Taltz-kezelésben részesült betegnél (2,0%) fordult elő a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat placebokontrollos és fenntartó időszakaiban. A juvenilis idiopathiás arthritist (juvenilis arthritis psoriaticát, illetve enthesitis-asszociált arthritist) értékelő, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a szubkután ixekizumab-injekció ajánlott dózisával kezelt gyermeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megfeleltek az ixekizumabnak a fiatalkori plakkos psoriasis javallatnál, valamint a felnőttkori közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, valamint axiális spondyloarthritis javallatoknál megfigyelt, integrált biztonságossági adatkészleten alapuló, ismert biztonságossági profiljának, kivéve az influenza (gyakori), a rhinitis (gyakori) és a conjunctivitis (gyakori) előfordulási gyakoriságát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 180 mg subcutan alkalmazott dózisokat adtak, amelyek nem jártak dóziskorlátozó toxicitással. A klinikai vizsgálatok során legfeljebb 240 mg egyszeri, subcutan beadott dózisban történt túladagolásokról számoltak be bármilyen súlyos mellékhatás előfordulása nélkül. Túladagolás esetén a betegeknél a mellékhatások okozta bármely panasz és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC13 Hatásmechanizmus Az ixekizumab egy IgG4 monoklonális antitest, amely nagy affinitással (<3 pM) és specificitással kötődik az interleukin-17A-hoz (mind az IL-17A-hoz, mind az IL-17A/F-hez). Az emelkedett IL-17A-koncentráció a keratinocyták proliferációjának és aktivációjának elősegítése révén szerepet játszik a psoriasis, valamint az arthritis psoriatica patogenezisében és az axiális spondyloarthritis patogenezisében azáltal, hogy fokozza a gyulladást, ami eróziós csontkárosodáshoz és patológiás új csontképződéshez vezet. Az ixekizumab az IL-17A neutralizációja révén gátolja ezeket a folyamatokat. Az ixekizumab nem kötődik az IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E vagy az IL-17F ligandokhoz. In vitro kötődési vizsgálatok igazolták, hogy az ixekizumab nem kötődik a humán Fcү I-, IIa- és IIIa-receptorokhoz vagy a komplement rendszer C1q komponenséhez. Farmakodinámiás hatások Az ixekizumab megváltoztatja az IL-17A által kiváltott vagy szabályozott biológiai válaszreakciókat. Egy I. fázisú vizsgálatban végzett psoriasisos bőrbiopszia-vizsgálatok a vizsgálat megkezdésétől a

napig az epidermis vastagsága csökkenésének, a proliferáló keratinocyták, a T-sejtek és a

dendritikus sejtek számának, valamint a lokális gyulladásos markerek csökkenésének dózisfüggő tendenciáját mutatták. Az ixekizumabbal végzett kezelés közvetlen következményeként csökken a plakkos psoriasis léziókban jelen levő erythema, induratio és desquamatio. Kimutatták, hogy az ixekizumab (a kezelés megkezdésétől számított 1 héten belül) csökkenti a Creaktív protein szintjét, amely egy gyulladásos marker. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttkori plakkos psoriasis Az ixekizumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyostól súlyosig terjedő plakkos psoriasisban szenvedő, fototerápiára vagy szisztémás kezelésre szoruló felnőtt betegek (n = 3866) részvételével (UNCOVER- 1, UNCOVER-2 és UNCOVER-3). Az ixekizumab hatásosságát és biztonságosságát az etanercepttel szemben is vizsgálták (UNCOVER-2 és UNCOVER-3). Az ixekizumab-kezelésre randomizált betegek közül azokat, akik a 12. héten elérték az sPGA (0,1) választ (static Physicians Global Assessment [statikus orvosi átfogó értékelés]), újra randomizálták további 48 hetes placebo- vagy ixekizumab-kezelésre (UNCOVER-1 és UNCOVER-2). Azok az ixekizumabra, placebóra vagy etanerceptre randomizált betegek, akiknél nem alakult ki az sPGA (0,1) válasz, legfeljebb 48 hétig tartó ixekizumab-kezelésben részesültek. Ezen túlmenően a hosszú távú hatásosságot és biztonságosságot mindhárom vizsgálatban összesen legfeljebb 5 évig értékelték a vizsgálatban mindvégig részt vevő betegeknél. A betegek 64%-a részesült előzőleg más szisztémás kezelésben (biológiai, hagyományos szisztémás vagy pszoralén és ultraibolya A [PUVA]), 43,5%-a kapott előzőleg fototerápiát, 49,3%-a hagyományos szisztémás kezelést, 26,4%-a pedig biológiai terápiát. A betegek 14,9%-a kapott legalább egy TNF-alfa elleni szert, 8,7%-a pedig IL-12/IL-23 elleni szert. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 23,4%-ának az anamnézisében szerepelt arthritis psoriatica.

Mindhárom vizsgálat során az elsődleges társvégpont a PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index [Psoriasis Kiterjedési és Súlyossági Index]) választ elérő, illetve a „0” („tiszta”) vagy „1” („minimális”) sPGA választ elérő betegek aránya volt a 12. héten a placebóval összehasonlítva. A PASI-pontszám medián kiindulási értéke 17,4 és 18,3 között volt; a kiindulási sPGA érték a betegek 48,3%-51,2%-ánál volt súlyos vagy nagyon súlyos; a kiindulási viszketés átlagértéke a numerikus értékelő skálán (Itch Numeric Rating Scale, itch NRS) 6,3–7,1 volt. Klinikai válasz a 12. héten Az UNCOVER-1 vizsgálatban 1296 beteget randomizáltak (1:1:1 arányban) 12 hétig tartó vagy placebo- vagy ixekizumab-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]).

2. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-1 vizsgálatban a 12. héten

A betegek száma (%) A válaszarány eltérése a placebóhoz képest (95%-os CI) Végpontok Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab Placebo 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W (n = 431) (n = 432) (n = 433) „0” (tiszta) vagy „1” a 73,1 (68,8; 78,5 (74,5; a 14 (3,2) 330 (76,4) 354 (81,8) (minimális) 77,5) 82,5) sPGA érték

„0” (tiszta) a 34,5 (30,0; 37,0 (32,4; a 0 149 (34,5) 160 (37,0) sPGA érték 39,0) 41,5)

a 78,7 (74,7; 85,2 (81,7; a PASI 75 17 (3,9) 357 (82,6) 386 (89,1) 82,7) 88,7)

a 64,1 (59,6; 70,4 (66,1; a PASI 90 2 (0,5) 279 (64,6) 307 (70,9) 68,7) 74,8)

a 33,6 (29,1; 35,3 (30,8; a PASI 100 0 145 (33,6) 153 (35,3) 38,0) 39,8)

viszketés NRS érték a 65,0 (59,5; 70,4 (65,4; a 58 (15,5) 305 (80,5) 336 (85,9) csökkenése 70,4) 75,5) b ≥ 4

Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p <0,001 placebóval összehasonlítva b viszketés NRS érték ≥4 a kiinduláskor: placebo n = 374, ixekizumab 80 mg Q4W n = 379, ixekizumab 80 mg Q2W n = 391 Az UNCOVER-2 vizsgálatban 1224 beteget randomizáltak (1:2:2:2 arányban) 12 hétig tartó vagy placebo-, vagy ixekizumab-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre.

3. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-2 vizsgálatban a 12. héten

A betegek száma (%) placebóhoz képest (95%-os CI) Etanercept Ixekizuma Végpontok Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab 50 mg b Placebo 80 mg Q2 80 mg Q4W 80 mg Q2W hetente 80 mg Q4 (n = 168) W (n = 347) (n = 351) kétszer W (n = 358) „0” (tiszta) 70,5 vagy „1” a 80,8 ,b a,b a 4 (2,4) 253 (72,9) 292 (83,2) 129 (36,0) (65,3; (minimális) (76,3; 85,4) 75,7) sPGA érték 31,7 „0” (tiszta) a 41,3 ,b a,b c 1 (0,6) 112 (32,3) 147 (41,9) 21 (5,9) (26,6; sPGA érték (36,0; 46,6) 36,7) 75,1 a 87,4 ,b a,b a PASI 75 4 (2,4) 269 (77,5) 315 (89,7) 149 (41,6) (70,2; (83,4; 91,3) 80,1) 59,1 a 70,1 ,b a,b a PASI 90 1 (0,6) 207 (59,7) 248 (70,7) 67 (18,7) (53,8; (65,2; 75,0) 64,4) 30,2 a 39,9 ,b a,b c PASI 100 1 (0,6) 107 (30,8) 142 (40,5) 19 (5,3) (25,2; (34,6; 45,1) 35,2)

NRS érték 62,7 a 71,1 ,b a,b a csökkenés 19 (14,1) 225 (76,8) 258 (85,1) 177 (57,8) (55,1; b (64,0; 78,2) ≥ 4 70,3)

Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p <0,001 placebóval összehasonlítva b p <0,001 etanercepttel összehasonlítva c p <0,01 placebóval összehasonlítva d viszketés NRS érték ≥4 a kiinduláskor: placebo n = 135, ixekizumab 80 mg Q4W n = 293, ixekizumab 80 mg Q2W n = 303, etanercept n = 306 Az UNCOVER-3 vizsgálatban 1346 beteget randomizáltak (1:2:2:2 arányban) 12 hétig tartó vagy placebo- vagy ixekizumab-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre.

4. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-3 vizsgálatban a 12. héten

placebóhoz képest (95%-

Végpontok Etanercept Ixekizumab Ixekizumab 50 mg Ixekizumab Ixekizumab Placebo 80 mg Q4W 80 mg Q2W hetente 80 mg Q4 80 mg Q2 (n = 193) (n = 386) (n = 385) kétszer W W (n = 382) „0” (tiszta) vagy „1” a 68,7 73,8 ,b a,b a 13 (6,7) 291 (75,4) 310 (80,5) 159 (41,6) (minimális) (63,1; 74,2) (68,5; 79,1) sPGA érték „0” (tiszta) a 36,0 40,3 ,b a,b a 0 139 (36,0) 155 (40,3) 33 (8,6) sPGA érték (31,2; 40,8) (35,4; 45,2) 80,0 a 76,9 ,b a,b a PASI 75 14 (7,3) 325 (84,2) 336 (87,3) 204 (53,4) (75,1; (71,8; 82,1) 85,0) a 62,2 64,9 ,b a,b a PASI 90 6 (3,1) 252 (65,3) 262 (68,1) 98 (25,7) (56,8; 67,5) (59,7; 70,2) a 35 37,7 ,b a,b a PASI 100 0 135 (35,0) 145 (37,7) 28 (7,3) (30,2; 39,7) (32,8; 42,5)

NRS érték a 59,0 61,6 ,b a,b a 33 (20,9) 250 (79,9) 264 (82,5) 200 (64,1) csökkenés (51,2; 66,7) (54,0; 69,2) b ≥ 4 Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p <0,001 placebóval összehasonlítva b p <0,001 etanercepttel összehasonlítva c viszketés NRS érték ≥4 a kiinduláskor: placebo n = 158, ixekizumab 80 mg Q4W n = 313, ixekizumab 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312 Az ixekizumab a hatásosság gyors kialakulását eredményezte, az átlagos PASI érték 50%-ot meghaladóan csökkent a második hétre (1. ábra). A PASI 75 választ elérő betegek aránya már az első héten lényegesen magasabb volt az ixekizumab esetében a placebóval vagy az etanercepttel összehasonlítva. Az ixekizumabbal kezelt betegek körülbelül 25%-a érte el a <5 PASI pontszámot a második, és több mint 55% a negyedik hétre, majd ez az arány a 12. hétre 85%-ra nőtt (ugyanez 3%, 14%, illetve 50% volt az etanercept esetében). Az ixekizumabbal kezelt betegeknél az első héten szignifikáns javulást tapasztaltak a viszketés súlyosságában is.

1. ábra PASI-pontszám, százalékos javulás minden kiindulás utáni vizsgálatkor (mBOCF) a

beválasztás szerinti csoportban a bevezető adagolási szakaszban - UNCOVER-2 és

UNCOVER-3 vizsgálatok

Az ixekizumab hatásosságát és biztonságosságát az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől, a PASIpontszámmal mért kiindulási súlyosságtól, a plakkok elhelyezkedésétől, az arthritis psoriatica egyidejű meglététől, illetve a biológiai gyógyszerekkel való előzetes kezeléstől függetlenül igazolták. Az ixekizumab hatásos volt a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt. Az UNCOVER-2 vizsgálat során a 12. héten az etanercepttel sPGA (0,1) értéket el nem érő betegek közül (n = 200), akiket 4 hét kiürülési időszak után 4 hetente 80 mg ixekizumab-kezelésre (Q4W) állítottak át, 12 hét ixekizumab-kezelés után 73% ért el sPGA (0,1) értéket, illetve 83,5% PASI 75 választ. Az aktív komparátorral lefolytatott két klinikai vizsgálat (UNCOVER-2 és UNCOVER-3) során a súlyos nemkívánatos események aránya 1,9% volt mind az etanercept, mind az ixekizumab esetében. A nemkívánatos események miatt a kezelések 1,2 %-át kellett megszakítani az etanercept, és 2,0%-át az ixekizumab esetében. A fertőzések aránya 21,5% volt az etanerceptnél és 26,0% az ixekizumabnál, a súlyos fertőzések aránya 0,4% volt az etanerceptnél, és 0,5% az ixekizumabnál. A klinikai válasz fennmaradása a 60. héten és legfeljebb 5 évig Az UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatok során az eredetileg ixekizumabra randomizált, és arra a

hétig reagáló (vagyis az sPGA pontszámuk 0 vagy 1 volt) betegeket újra randomizálták további

48 hétig vagy placebo- vagy ixekizumab-kezelésre (80 mg 4 hetente vagy 12 hetente [Q4W vagy Q12W]). Az sPGA (0,1) választ adó betegeknél, akiket a 12. héten a kezelés megszakítására (azaz placebóra) randomizáltak tovább, a relapszusig (sPGA ≥3) eltelt idő medián értéke 164 nap volt az összevont UNCOVER-1 és UNCOVER-2 vizsgálatokban. Ezek közül a betegek közül 71,5% ért el ismét egy legalább a (0,1) sPGA terápiás választ az ixekizumab 80 mg Q4W-kezelés újraindítását követő 12 héten belül.

5. táblázat A terápiás válasz fennmaradása és a hatásosság a 60. héten (UNCOVER-1 és

UNCOVER-2 vizsgálatok)

placebóhoz képest (95%-os CI)

Végpontok 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W 80 mg Q4W 80 mg Q2W (bevezetés) / (bevezetés) / (bevezetés) / (bevezetés) / (bevezetés) / (bevezetés) / Placebo Placebo 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W 80 mg Q4W (fenntartás) (fenntartás) (fenntartás) (fenntartás) (fenntartás) (fenntartás) (n = 191) (n = 211) (n = 195) (n = 221) Fenntartott 62,4 70,7 „0” (tiszta) (55,1; 69,8) (64,2; 77,2) a a vagy „1” 12 (6,3) 16 (7,6) 134 (68,7) 173 (78,3) (minimális) sPGA Fenntartott 47,7 56,0 vagy elért a a (40,4; 54,9) (49,1; 62,8) 3 (1,6) 6 (2,8) 96 (49,2) 130 (58,8) „0” (tiszta) sPGA Fenntartott 66,5 74,3 a a vagy elért 15 (7,9) 19 (9,0) 145 (74,4) 184 (83,3) (59,3; 73,7) (68,0; 80,5) PASI 75 Fenntartott 62,0 71,7 a a vagy elért 9 (4,7) 10 (4,7) 130 (66,7) 169 (76,5) (54,7; 69,2) (65,4; 78,0) PASI 90 Fenntartott 48,2 54,6 a a vagy elért 3 (1,6) 6 (2,8) 97 (49,7) 127 (57,5) (40,9; 55,4) (47,7; 61,5) PASI 100 Rövidítések: n = a betegek száma az értékelt csoportban Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p <0,001 placebóval összehasonlítva Az ixekizumab hatásos volt a terápiás válasz fenntartásában a korábban szisztémás vagy biológiai kezelésben nem részesülő, illetve a korábban biológiai/TNF elleni kezelésben részesülő betegeknél, valamint azoknál, akiknél a biológiai/TNF elleni kezelés sikertelen volt. Lényegesen nagyobb javulást mutattak ki a placebóhoz és az etanercepthez képest a kiindulástól számított 12. héten a körömpsoriasis esetében (melyet a Körömpsoriasis Súlyossági Indexszel [Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI] mértek), a hajas fejbőr psoriasisa esetében (melyet a Hajas Fejbőr Psoriasis Súlyossági Indexszel [Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI] mértek), illetve a tenyér-talp psoriasisa esetében (melyet a Tenyér-talp Psoriasis Súlyossági Index-szel [Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI] mértek), és ez a 60. héten is fennmaradt azoknál az ixekizumabbal kezelt betegeknél, akik a 12. héten sPGA (0,1) választ mutattak. Az 591 vizsgálati alany közül, akik az UNCOVER-1, az UNCOVER-2 és az UNCOVER-3 vizsgálat bevezető szakaszában Q2W, majd ezt követően Q4W adagolású ixekizumab-kezelésben részesültek, 427 vizsgálati alany vett részt végig az 5 évig tartó ixekizumab-kezelésben, és közülük 101 betegnél volt szükség dózisemelésre. A 264. heti értékelésen részt vevő betegek (n=427) közül 295-nél (69%) sPGA (0,1), 289-nél (68%) PASI 90, 205-nél (48%) pedig PASI 100 választ figyeltek meg a 264. héten. Az UNCOVER-1 és az UNCOVER-2 vizsgálatban a bevezető szakaszt követően felvett DLQI adatok alapján 113 betegnél (66%) figyeltek meg DLQI (0,1) választ.

Életminőség/Beteg-beszámolón alapuló betegség kimenetelek A 12. héten, minden vizsgálatban az ixekizumab-kezeléshez az egészséggel kapcsolatos életminőség statisztikailag szignifikáns javulása társult, melyet a Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) kiindulási értékről mért átlagos csökkenésével mértek (ixekizumab 80 mg minden 2. héten -10,2 és -11,1 pont között, ixekizumab 80 mg minden 4. héten -9,4 és -10,7 pont között, etanercept -7,7 és -8,0 pont között, illetve placebo -1,0 és -2,0 között változott). Az ixekizumabbal kezelt betegek lényegesen nagyobb hányada ért el DLQI 0 vagy 1 pontot. A vizsgálatok során az ixekizumabbal kezelt betegek lényegesen nagyobb hányada ért el a Viszketés Numerikus Értékelő Skálán ≥4 pont csökkenést a 12. héten (84,6% az ixekizumabot minden 2. héten alkalmazva, 79,2% az ixekizumabot minden 4. héten alkalmazva és 16,5% placebo esetében), és ez az előny fennmaradt a 60. hétig azoknál az ixekizumabbal kezelt betegeknél, akik sPGA (0 vagy 1) választ értek el a 12. héten. Az ixekizumabbal történő kezelés 60. hetéig nem volt semmilyen jele a depresszió rosszabbodásának a Depressziós tünetegyüttes önértékelő gyorsteszt (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report) mérőskálát alkalmazva. Forgalomba hozatalt követő, közvetlen összehasonlító vizsgálatok IXORA-S: Egy kettős vak vizsgálatban az ixekizumab az usztekinumabbal szemben szuperior volt az elsődleges vizsgálati végpont – a PASI 90 válaszarány a 12. héten – tekintetében (6. táblázat). A terápiás válasz kialakulása tekintetében PASI 75 szerint értékelve szuperior volt már a 2. héttől (p < 0,001), PASI 90 és PASI 100 alapján pedig a 4. héttől (p < 0,001). Az ixekizumab usztekinumabbal szembeni szuperioritását igazolták a betegek testtömeg szerint stratifikált alcsoportjaiban is.

6. táblázat Az ixekizumab és usztekinumab összehasonlító vizsgálatának PASI válaszarányai

hét 24. hét 52. hét

Usztekinumab Ixekizumab Usztekinumab* Ixekizumab* Ixekizumab* Usztekinumab** ** * * Betegek (n) 136 166 136 166 136 166 PASI 75, n 120 (88,2%) 114 (68,7%) 124 (91,2%) 136 (81,9%) 120 (88,2%) 126 (75,9%) (%) PASI 90, n § 99 (72,8%) 70 (42,2%) 113 (83,1%) 98 (59,0%) 104 (76,5%) 98 (59,0%) (%) PASI 100, n 49 (36,0%) 24 (14,5%) 67 (49,3%) 39 (23,5%) 71 (52,2%) 59 (35,5%) (%)

160 mg ixekizumab telítő adagot követően 80 mg a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten, majd 80 mg minden

héten [Q4W]

** Testtömeg alapú adagolás: Az usztekinumabbal kezelt betegek 45 mg-ot vagy 90 mg-ot kaptak a 0. és a 4. héten, majd minden 12. héten az 52. hétig (testtömeg szerint adagolva a jóváhagyott adagolási rend szerint) § p <0,001 versus usztekinumab (a p-érték csak az elsődleges végpontra vonatkozik) IXORA-R: Az ixekizumab hatásosságát és biztonságosságát a guszelkumabbal összehasonlítva is tanulmányozták egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amely már a 4. héten az ixekizumab szuperioritását igazolta a teljesen tiszta bőr elérése és az elsődleges vizsgálati végpont tekintetében (PASI 100 a 12. héten), valamint az ixekizumab non-inferioritását mutatta ki a PASI 100 tekintetében a 24. héten (7. táblázat).

7. táblázat Hatásossági válaszok az ixekizumab és guszelkumab összehasonlító vizsgálatában

a

(beválasztás szerinti csoport)

Guszelkumab Ixekizumab Különbség

Végpont Időpont (N=507) (N=520) (IXE - GUS), p-érték

válasz, n (%) válasz, n (%) % (CI)

Elsődleges végpont

PASI 100 12. hét 126 (24,9) 215 (41,3) 16,5 (10,8; 22,2) <0,001

Főbb másodlagos végpontok

PASI 75	2. hét	26 (5,1)	119 (22,9)	17,8 (13,7; 21,8)	<0,001
PASI 90	4. hét	40 (7,9)	109 (21,0)	13,1 (8,9; 17,3)	<0,001
PASI 100	4. hét	7 (1,4)	35 (6,7)	5,4 (3,0; 7,7)	<0,001
PASI 90	8. hét	182 (35,9)	304 (58,5)	22,6 (16,6; 28,5)	<0,001
sPGA (0)	12. hét	128 (25,2)	218 (41,9)	16,7 (11,0; 22,4)	<0,001
PASI 50	1. hét	47 (9,3)	143 (27,5)	18,2 (13,6; 22,8)	<0,001
PASI 100	8. hét	69 (13,6)	154 (29,6)	16,0 (11,1; 20,9)	<0,001
PASI 100	24. hét	265 (52,3)	260 (50,0)	-2,3 (-8,4; 3,8)	0,414

Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; GUS = guszelkumab; IXE = ixekizumab; N = a betegek száma a vizsgált csoportban; n = a betegek száma az adott kategóriában; PASI = psoriasis area and severity index (psoriasis területi és súlyossági index); sPGA = static physician global assessment (statikus orvosi átfogó értékelés). a A végpontok kapuzása ebben a sorrendben történt.

2. ábra PASI 100 a 4., 8., 12. és 24. héten, NRI

*p<0,001 a guszelkumabhoz képest a 4., 8. és 12. héten NRI = nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (Non-Responder Imputation) Hatásosság genitális psoriasisban Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (IXORA-Q) végeztek 149 olyan közepesen súlyos, illetve súlyos genitális psoriasisban (sPGA-G- [genitális területek] pontszám ≥3) szenvedő felnőtt alanynál (24% nő), akiknél a bőrérintettség a testfelszín (body surface area, BSA) legalább 1%-a volt (60,4% esetében az érintettség ≥10% BSA volt), valamint legalább egy korábbi, a genitális psoriasisra helyileg alkalmazott terápia sikertelennek bizonyult, vagy azzal szemben intoleranciát mutattak. A betegek legalább közepesen súlyos plakkos psoriasisban szenvedtek (a ≥3 sPGA pontszámmal mérve, valamint akiket fototerápiára és/vagy szisztémás kezelésre jelöltek ki) legalább 6 hónapon keresztül.

Az ixekizumabra randomizált alanyok 160 mg-os kezdő dózist kaptak, melyet 2 hetente 80 mg követett 12 héten át. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik legalább „0” (tiszta) vagy „1” (minimális) sPGA-G (azaz sPGA-G 0/1) választ értek el. A 12. héten az ixekizumabcsoport vizsgálati alanyai a placebocsoport alanyaihoz képest jelentősen nagyobb arányban értek el a kiindulási BSA-tól független sPGA-G 0/1, illetve sPGA 0/1 értéket (kiindulási BSA 1% - <10%, illetve ≥10%: sPGA-G „0” vagy „1” érték ixekizumab esetén 71%, illetve 75%, míg a placebo esetén 0%, illetve 13%). Az ixekizumabbal kezelt betegeknél jelentősen nagyobb arányban érték el a genitális fájdalom, a genitális viszketés súlyosságának, a genitális psoriasis szexuális aktivitásra gyakorolt hatásának csökkenését, valamint a Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Quality of Life Index, DLQI) javulását a betegek által jelentett kimeneteli eredményekben (Patient Reported Outcomes, PRO).

8. táblázat Az IXORA-Q vizsgálat hatásossági eredményei genitális psoriasisban szenvedő

a

felnőtteknél a 12. héten; NRI (Non-Responder Imputation)

Végpontok Ixekizumab Placebo Különbség a

placebóhoz képest

(95%-os CI)

Randomizált betegek száma (n) n = 75 n = 74

sPGA-G (genitális területek) „0” vagy „1” 73% 8% 65% (53%, 77%) sPGA „0” vagy „1” 73% 3% 71% (60%, 81%) b DLQI 0,1 45% 3% 43% (31%, 55%)

Azon betegek száma (n), akiknél a n = 62 n = 60

kiindulási GPSS viszketés NRS pontérték

≥3 GPSS genitális viszketés (≥3 pontos javulás) 60% 8% 51% (37%, 65%)

Azon betegek száma (n), akiknél a SFQ n = 37 n = 42

2. tételének pontértéke ≥2 a kiinduláskor

SFQ 2. tétel, „0” (soha nem korlátoz) vagy „1” 78% 21% 57% (39%, 75%) (ritkán korlátoz) a Rövidítések: NRI = A nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (Non-Responder Imputation); sPGA = Statikus orvosi átfogó értékelés (static Physician Global Assessment), GPSS = Genitális Psoriasis Tünetskála (Genital Psoriasis Symptom Scale); SFQ = Szexuális Gyakoriság Kérdőív (Sexual Frequency Questionnaire); DLQI = Bőrgyógyászati Életminőség Index (Dermatology Quality b of Life Index); Ha a DLQI összpontszáma 0,1, akkor a bőrbetegség egyáltalán nem befolyásolja a beteg életét. Ha az sPGA érték „0” vagy „1”, akkor az teljes gyógyulásnak („tiszta”), illetve minimális érintettségnek („minimális”) felel meg; NRS = Numerikus Értékelő Skála (Numeric Rating Scale) Fiatalkori plakkos psoriasis Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba (IXORA-Peds) 201, 6 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő (definíció szerint ≥3 sPGA pontszámmal, a testfelszín ≥10%-ét érintve, és ≥12 PASI pontszámmal) gyermeket és serdülőt vontak be, akik vagy fototerápiára vagy szisztémás kezelésre szorultak, vagy akiknél a lokális kezelés nem volt megfelelő. A betegeket placebo (n = 56), etanercept (n = 30) vagy testtömeg szerint stratifikált dózisú ixekizumab (n = 115) csoportba randomizálták: <25 kg: 40 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 20 mg (n = 4) 25–50 kg: 80 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 40 mg (n = 50) >50 kg: 160 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 80 mg (n = 147) Az etanercept csoportba randomizált betegek (súlyos psoriasisban szenvedők) a 0. héttől a 11. hétig hetente 0,8 mg/kg adagot (adagonként legfeljebb 50 mg-ot) kaptak.

A terápiás választ 12 hét után értékelték, és ennek a definíciója a következő volt: azon betegek aránya, akik elsődleges társvégpontként sPGA „0” (tiszta) vagy „1” (minimális) pontszámot értek el (a kiinduláshoz képest legalább 2 pont javulással), és azon betegek aránya, akik a kiinduláshoz képest a PASI-pontszám legalább 75 %-os javulását érték el (PASI 75). A 12. héten értékelt többi végpont a következő volt: a PASI 90-et, PASI 100-at, a „0” sPGA-t elérő betegek aránya, valamint azon betegek aránya, akiknél legalább 4 pontos csökkenést mértek a viszketés intenzitásában a 11 pontos viszketés numerikus értékelőskálán (Numeric Rating Scale, NRS). A PASI-pontszám medián kiindulási értéke 17 volt, és a kiindulási pontszámok 12 és 49 között voltak. A kiindulási sPGA-pontszám a betegek 49%-ánál súlyos vagy nagyon súlyos volt. Az összes beteg 22%-a részesült korábban fototerápiában, és 32%-a kapott korábban hagyományos szisztémás psoriasis kezelést. A betegek 25%-a (n = 43) volt 12 év alatti (a betegek 14%-a [n = 24] volt 6–9 éves és 11%-a [n = 19] volt 10–11 éves), 75%-a (n = 128) pedig 12 éves vagy annál idősebb volt. A klinikai válaszok adatai a 9. táblázatban láthatók.

9. táblázat Hatásossági eredmények fiatalkori plakkos psoriasisban szenvedő

betegeknél, NRI

a b Végpontok Ixekizumab Placebo Különbség a Etanercept Különbség az (n = 115) (n = 56) placebóhoz (n = 30) etanercepthez n (%) n (%) képest (95%-os n (%) képest (95%-os b CI) CI) „0” (tiszta) vagy „1” (minimális) sPGA c érték f

hét 55 (48) 4 (7) 40,7 (29,3; 52,0) 0(0) 36,8 (21,5; 52,2)

c f

hét 93 (81) 6 (11) 70,2 (59,3; 81,0) 16 (53) 23,0 (0,6; 45,4)

f „0” (tiszta) sPGA 60 (52) 1 (2) 50,4 (40,6; 60,2) 5 (17) 46,5 (26,2; 66,8) d érték PASI 75 f

hét 62 (54) 5 (9) 45,0 (33,2; 56,8) 3 (10) 34,7 (15,6; 53,8)

c f

hét 102 (89) 14 (25) 63,7 (51,0; 76,4) 19 (63) 20,9 (0,1; 41,7)

d f PASI 90 90 (78) 3 (5) 72,9 (63,3; 82,5) 12 (40) 36,3 (14,2; 58,5) d f PASI 100 57 (50) 1 (2) 47,8 (38,0; 57,6) 5 (17) 43,9 (23,4; 64,3) f Viszketés NRS (≥4 59 (71) 8 (20) 51,1 (35,3; 66,9) nincs értékelve --d, e pontos javulás) Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban; NRI = a nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (Non-Responder Imputation). a A 0. héten a betegek testtömeg kategóriától függően 160, 80, vagy 40 mg ixekizumabot kaptak, majd 12 héten át négyhetente 80, 40, vagy 20 mg-ot. b Az etanercepttel való összehasonlítás az Amerikai Egyesült Államokon és Kanadán kívüli, súlyos psoriasisos szubpopulációban történt (n = 38 az ixekizumab esetén). c Elsődleges társvégpontok. d Eredmények a 12. héten. e Viszketés NRS érték (≥4 javulás) azoknál a betegeknél, ahol a kiindulási viszketés NRS ≥4. A beválasztás szerinti (ITT) betegek száma, akiknél a kiindulási viszketés NRS pontértéke ≥4: ixekizumab, n = 83; PBO, n = 40. f p<0,001

3. ábra A PASI 75 választ a kezelés 12. hetére elérő, fiatalkori psoriasisban szenvedő betegek

aránya

Az ixekizumab kezelési csoport betegei a placebocsoporttal összehasonlítva klinikailag jelentősen magasabb CDLQI/DLQI (0,1) választ értek el a 12. héten (NRI). A kezelési csoportok közötti különbség már a 4. héten nyilvánvaló volt. Nagyobb mértékű javulást találtak a placebóhoz képest a 12. héten a körömpsoriasis esetén (melyet a Körömpsoriasis Súlyossági Indexszel [Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI] mértek, [NAPSI = 0: ixekizumab 18% (6/34), placebo 0% (0/12)]), a hajas fejbőr psoriasisa esetén (melyet a Hajas Fejbőr Psoriasis Súlyossági Indexszel [Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI] mértek [PSSI = 0: ixekizumab 69% (70/102), placebo 16% (8/50)]), illetve a tenyér-talp psoriasisa esetén (melyet a Tenyér-talp Psoriasis Súlyossági Index-szel [Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI] mértek, [PPASI 75: ixekizumab 53% (9/17), placebo 11% (1/9)]). Arthritis psoriatica Az ixekizumabot két, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték 780, aktív arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával (≥3 duzzadt és ≥3 érzékeny ízület). A betegeknél az arthritis psoriaticát (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis [CASPAR] kritériumok) átlagosan 5,33 évvel korábban diagnosztizálták, és a betegeknek egyidejűleg plakkos psoriasisos bőrbetegsége (94,0%) vagy az anamnézisben dokumentált plakkos psoriasisa volt, és a betegek 12,1%ának volt a vizsgálat megkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisa. A vizsgálat megkezdésekor az arthritis psoriaticában szenvedő betegek több mint 58,9%-ának volt enthesitise és több mint 22,3%-ának dactylitise. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban az American College of Rheumatology (ACR) 20 kritériumainak megfelelő válasz volt a 24. héten, amit a 24. héttől a 156. hétig (3 évig) terjedő hosszú távú kiterjesztett időszak követett.

A Psoriatic Arthritis Study 1-ben (SPIRIT-P1) a korábban biológiai terápiában nem részesült, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeket placebóra, 2 hetente egyszeri 40 mg adalimumabra (aktív kontrollos referencia kar), 2 hetente (Q2W) egyszeri 80 mg ixekizumabra, vagy 4 hetente (Q4W) egyszeri 80 mg ixekizumabra randomizálták. Mindkét ixekizumab adagolási mód esetén 160 mg-os kezdődózist alkalmaztak. A vizsgálatba bevont betegek 85,3%-a kapott korábban ≥1 hagyományos betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerrel végzett (cDMARD-) kezelést. A betegek 53%-ánál alkalmaztak egyidejűleg metotrexátot, átlagosan 15,8 mg-os heti dózisban. Az egyidejűleg metotrexáttal is kezelt betegek 67%-a kapott 15 mg-os vagy nagyobb dózist. Ha a betegeknél a

héten nem volt megfelelő válasz, mentőkezelést alkalmaztak (módosították a bázisterápiát). A Q2W

vagy Q4W ixekizumab-csoportban a betegeket az eredetileg meghatározott ixekizumab-dózissal kezelték tovább. Az adalimumabbal vagy placebóval kezelt betegeket 1:1 arányban újra randomizálták a kezelésre adott válasz alapján a 16. vagy 24. héten az ixekizumab Q2W vagy Q4W csoportok valamelyikébe. 243 beteg vett részt végig a 3 évig tartó, ixekizumab-kezelést nyújtó kiterjesztett időszakban. A Psoriatic Arthritis Study 2-be (SPIRIT-P2) olyan betegeket vontak be, akiket korábban TNF elleni készítménnyel kezeltek, és akik a TNF elleni kezelést vagy a hatásosság hiánya vagy intolerancia (TNF elleni IR betegek) miatt szakították meg. A betegeket placebóra, 2 hetente (Q2W) egyszeri 80 mg ixekizumabra, vagy 4 hetente (Q4W) egyszeri 80 mg ixekizumabra randomizálták. Mindkét ixekizumab adagolási mód esetén 160 mg-os kezdődózist alkalmaztak. A betegek 56%-a nem reagált megfelelően egy, 35%-a pedig 2 TNF elleni szerre. A SPIRIT-P2-ben 363 beteget értékeltek, közülük 41%-nál alkalmaztak egyidejűleg metotrexátot, átlagosan 16,1 mg-os heti dózisban. Az egyidejűleg metotrexáttal kezelt betegek 73,2%-a kapott 15 mg-os vagy nagyobb heti dózist. Ha a betegeknél a

héten nem volt megfelelő válasz, mentőkezelést alkalmaztak (módosították a bázisterápiát). A Q2W

vagy Q4W ixekizumab-csoportban a betegeket az eredetileg meghatározott ixekizumab-dózissal kezelték tovább. A placebóval kezelt betegeket 1:1 arányban újra randomizálták a kezelésre adott válasz alapján a 16. vagy 24. héten az ixekizumab Q2W vagy Q4W csoportok valamelyikébe. 168 beteg vett részt végig a 3 évig tartó, ixekizumab-kezelést nyújtó kiterjesztett időszakban. Jelek és tünetek Az ixekizumab-kezelés szignifikáns mértékben javította a betegség aktivitás mérésére szolgáló értékeket a placebóhoz viszonyítva a 24. héten (lásd 10. táblázat).

10. táblázat Hatásossági eredmények a SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálatokban a 24. héten

SPIRIT-P1 SPIRIT-P2

A válaszarány A válaszarány Végpo eltérése a eltérése a nt placebóhoz képest placebóhoz képest (95%-os CI) (95%-os CI) IxekizumIxekizum AD IxekizumIxekizum IxekizumIxekizumIxekizumIxekizum PBO PBO ab ab A ab ab ab ab ab ab (N = (N = Q4W Q2W (N = Q4W Q2W Q4W Q2W Q4W Q2W 106) 118) (N = 107) (N = 103) 101) (N = 122) (N = 123)

ACR 20 válasz, n (%)

32 58 27,8 31,9 23 33,8 28,5

hét (30, 62 (57,9) 64 (62,1) (57, (15,0; (19,1; (19, 65 (53,3) 59 (48,0) (22,4; (17,1;

c c c c

4) 40,6) 44,8) 5) 45,2) 39,8)

ACR 50 válasz, n (%)

16 39 25,1 31,5 30,2 28,3 6

hét (15, 43 (40,2) 48 (46,6) (38, (13,6; (19,7; 43 (35,2) 41 (33,3) (20,8; (19,0;

c (5,1) c c c

6) 36,6) 43,3) 39,5) 37,5)

ACR 70 válasz, n (%)

26 28,3 22,1 6 17,7 (8,6; 12,2 (6,4;

hét 25 (23,4) 35 (34,0) (25, c (18,2; 0 27 (22,1) 15 (12,2) (14,8;

c (5,7) 26,8) c 18,0) c

38,5) 29,5)

SPIRIT-P1 SPIRIT-P2

Minimális betegség aktivitás (Minimal Disease Activity, MDA), n (%)

16 32 25,7 24,5 20,2 14,8 (3,8; 4

hét (15, 32 (29,9) 42 (40,8) (31, a (14,0; 34 (27,9) 29 (23,6) (15,9; (12,0;

25,8) c (3,4) c c

7) 37,4) 33,1) 28,4)

ACR 50 és PASI 100 azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a psoriasis bőrérintettsége

≥3% BSA, n (%)

9 27,3 30,7 1 0 17,6 (8,6; 14,7 (6,3;

hét 21 (28,8) 19 (32,2) (13, (16,5; (18,4; 12 (17,6) 10 (14,7) c

c (1,5) c (0,0) 26,7) 23,1) b

38,1) 43,0)

Rövidítések: ACR 20/50/70 = American College of Rheumatology szerinti 20%/50%/70%-os válaszarány; ADA = adalimumab; BSA = testfelszín; CI = konfidenciaintervallum; Q4W = ixekizumab 80 mg 4 hetente; Q2W = ixekizumab 80 mg 2 hetente; N = a betegek száma a vizsgált csoportban; n = a betegek száma az adott kategóriában; NRI = a nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (non-responder imputation); PASI 100 = psoriasis area and severity index (psoriasis területi és súlyossági index) 100%-os javulása; PBO = placebo. Megjegyzés: azoknak a betegeknek az adatait, akik a 16. héten mentőkezelést kaptak vagy a vizsgálatot abbahagyták, vagy adataik hiányosak voltak, nem reagálóként vették figyelembe a 24. heti elemzésben. Az egyidejűleg szedett cDMARD-ok közé tartozik a metotrexát (MTX), leflunomid és szulfaszalazin. a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 a placebóhoz képest. Korábban már meglevő dactylitisben vagy enthesitisben szenvedő betegeknél az ixekizumab Q4W a

hétre a placebóhoz képest a dactylitis és enthesitis javulását eredményezte (gyógyulás: 78% vs.

24%, p<0,001, illetve 39% vs. 21%; p<0,01). Azoknál a betegeknél, akiknél a BSA ≥3%, a 12. héten a psoriasis területi és súlyossági index 75%-os javulásával (PASI 75) mért bőrtisztulás 67% (94/141) volt a Q4W adagolási csoportban, és 9% (12/134) azoknál, akiket placebóval kezeltek (p<0,001). A PASI 75, a PASI90 és a PASI 100 választ elérő betegek aránya a 24. héten nagyobb volt az ixekizumab Q4W csoportban a placebóval összehasonítva (p<0,001). Az egyidejűleg közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban és arthritis psoriaticában is szenvedő betegeknél az ixekizumab Q2W adagolási mód szignifikánsan nagyobb válaszarányt mutatott a PASI 75, PASI 90 és PASI 100 értékekben, a placebóhoz viszonyítva (p<0,001), és klinikailag jelentősen előnyösebbnek bizonyult a Q4W adagolási módhoz képest. Az ixekizumabbal kezelt betegeknél a kezelésre adott válasz szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebocsoportban már az első héten az ACR 20 vonatkozásában, a 4. héten az ACR 50 és a 8. héten az ACR 70 értékében, és a hatás a 24. hétre is fennmaradt; a hatás 3 évig fennmaradt azoknál, akik folytatták a vizsgálatot.

4. ábra ACR 20 válasz a SPIRIT-P1 vizsgálatban a 24. hétig

Az ixekizumab Q2W és Q4W esetében is: b p<0,01 és c p<0,001 a placebóval összehasonlítva. A SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálatokban hasonló ACR 20/50/70 válaszokat tapasztaltak az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy kaptak-e egyidejűleg cDMARD gyógyszert, köztük metotrexátot, vagy sem. A SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálat is az ACR pontszámok összes komponensének javulását mutatta, beleértve a beteg által értékelt fájdalmat is. A 24. héten az ixekizumab kezelési csoportban a betegek nagyobb arányban érték el a módosított Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC) szerinti választ, mint a placebo csoportban. A SPIRIT-P1 vizsgálatban a hatásosság az 52. hétig megmaradt az ACR 20/50/70, MDA, enthesitis gyógyulás, dactylitis gyógyulás, és PASI 75/90/100 válaszarányok alapján. Az ixekizumab hatásosságát és biztonságosságát igazolták az életkortól, nemtől, rassztól, betegség fennállásának időtartamától, kiindulási testtömegtől, a psoriasis kiindulási kiterjedésétől, kiindulási CRP-től, kiindulási DAS28-CRP értéktől, egyidejű kortikoszteroid-alkalmazástól, és korábbi biológiai terápiától függetlenül. Az ixekizumab hatékony volt a korábban biológiai kezelésben nem részesült és a biológiai terápiában már részesült betegeknél, illetve azoknál is, akiknél a korábbi biológiai terápia sikertelen volt. A SPIRIT-P1 vizsgálatban 63 beteg vett részt végig 3 éven keresztül a Q4W adagolású ixekizumab-kezelésben. A 107 beteg közül, akit Q4W adagolású ixekizumab-kezelésre randomizáltak (NRI elemzés az ITT csoportban), 54-nél (50%) ACR20, 41-nél (38%) ACR50, 29-nél (27%) ACR70, 36-nál (34%) pedig MDA választ figyeltek meg a 156. héten. A SPIRIT-P2 vizsgálatban 70 beteg részesült 3 éven keresztül a Q4W adagolású ixekizumab-kezelésben. A 122 beteg közül, akit Q4W adagolású ixekizumab-kezelésre randomizáltak (NRI elemzés az ITT csoportban), 56-nál (46%) ACR20, 39-nél (32%) ACR50, 24-nél (20%) ACR70, 33-nál (27%) pedig MDA választ figyeltek meg a 156. héten.

Radiológiai válasz A SPIRIT-P1 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai vizsgálattal értékelték, és a módosított Total Sharp Score (mTSS), illetve a komponenseinek, az Erosion Score (ES) és a Joint Space Narrowing score (JSN) változásával fejezték ki, a 24. és az

héten a kiindulási értékekhez képest. A 24. heti adatokat a 11. táblázat mutatja.

11. táblázat A módosított Total Sharp Score változása a SPIRIT-P1 vizsgálatban

Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) PBO Ixekizumab Ixekizumab ADA Ixekizumab Ixekizumab (n = 106) Q4W Q2W (n = 101) Q4W Q2W (n = 107) (n = 103) Átlagos pontszám 17,6 19,2 15,2 15,9 NA NA kiinduláskor (SD) (28,62) (32,68) (28,86) (27,37) Változás a -0,33 0,51 0,18 0,09 0,13 -0,42 kiinduláshoz képest a (-0,57; c (0,092) (0,090) (0,091) (0,093) b (-0,66; 0,19)

héten, LSM (SE) 0,09)

Rövidítések: ADA = adalimumab; CI = konfidenciaintervallum; Q4W = ixekizumab 80 mg 4 hetente; Q2W = ixekizumab 80 mg 2 hetente; LSM = legkisebb négyzetek átlaga; n = a betegek száma a vizsgált csoportban; PBO = placebo; SE = standard hiba; SD = szórás. b c p<0,01; p<0,001 a placebóval összehasonlítva. Az ixekizumab gátolta az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját a 24. héten (11. táblázat). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a randomizálást követően a

hétig nem észlelték az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját (az mTSS ≤0,5

változásával mérve a kiindulási értékhez képest) 94,8% volt az ixekizumab Q2W (p<0,001), 89,0% az ixekizumab Q4W (p = 0,026), 95,8% az adalimumab (p<0,001) esetén, és mindezekkel összehasonlítva 77,4% volt a placebo esetén. Az 52. héten az mTSS átlagos változása a kiindulási értékhez képest placebo/ixekizumab Q4W esetén 0,27, ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W esetén 0,54 és adalimumab/ixekizumab Q4W esetén 0,32 volt. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a randomizálást követően az 52. hétig nem észlelték az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját 90,9% volt a placebo/ixekizumab Q4W, 85,6 volt az ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W és 89,4 volt az adalimumab/ixekizumab Q4W esetén. Az egyes kezelési karokon nem jelentkezett strukturális progresszió a kiindulási állapothoz képest (a progresszió elmaradásának meghatározása: mTSS≤0,5): placebo/ixekizumab Q4W 81,5% (n=22/27), ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W 73,6% (n=53/72), illetve adalimumab/ixekizumab Q4W 88,2% (n=30/34). Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség A SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálatban is szignifikáns javulást mutatott az ixekizumab Q2W (p<0,001) és Q4W (p<0,001) kezelésben részesülő betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest a Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) (Egészségfelmérő Kérdőív – rokkantsági index) alapján a 24. hétren, és ez fennmaradt az 52. hétre is a SPIRIT-P1 vizsgálatban. Az ixekizumabbal kezelt betegek az egészséggel összefüggő életminőség javulásáról számoltak be, amit a Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) pontszámmal mértek (p<0,001). Javulást mutattak ki a fáradtság mértékében is, amit a Fatigue severity NRS pontszámmal mértek (p<0,001).

A forgalomba hozatalt követő, IV. fázisú, közvetlen összehasonlító vizsgálat Az ixekizumab hatásosságát és biztonságosságát az adalimumabbal (ADA) összevetve tanulmányozták egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, a vizsgálatot értékelők számára vakosított, párhuzamos csoportos vizsgálatban (SPIRIT-H2H), amelyben 566 olyan, arthritis psoriaticában szenvedő beteg vett részt, akit korábban nem kezeltek biológiai betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerrel (biologic disease-modifying anti-rheumatic drug, bDMARD). A betegeket a kiinduláskor egyidejűleg alkalmazott cDMARD-kezelés és közepesen súlyos vagy súlyos psoriasis fennállása (PASI≥12, BSA≥10 és sPGA≥3) szerint stratifikálták. Az ixekizumab az adalimumabbal szemben szuperior volt az elsődleges vizsgálati végpont, azaz a

héten egyidejűleg elért ACR 50 és PASI 100 válasz tekintetében (ixekizumab 36,0% vs. ADA

27,9%; p = 0,036; 95%-os konfidenciaintervallum [0,5%; 15,8%]). Ezen felül az ixekizumab noninferiornak bizonyult (az előre meghatározott küszöb: -12% alapján) az adalimumabbal szemben az ACR 50 tekintetében (ITT szerinti elemzés: ixekizumab 50,5% vs. ADA 46,6%; 3,9% különbség vs. ADA; 95%-os konfidenciaintervallum [-4,3%; 12,1%]; PPS szerinti elemzés: ixekizumab: 52,3%, ADA: 53,1%, különbség: -0,8% [CI:-10,3; 8,7%]), illetve szuperior volt a 24. heti PASI 100 tekintetében (ixekizumab: 60,1% vs. ADA: 46,6%; p = 0,001), amelyek a vizsgálat fő másodlagos végpontjait jelentették. Az 52. héten az ADA-kezelésben részesülőkhöz képest az ixekizumabkezelésben részesült betegek nagyobb hányada érte el az egyidejű ACR50 és PASI 100 választ (39% [111/283] szemben a 26%-kal [74/283]), illetve a PASI 100 választ (64% [182/283] szemben a 41%kal [117/283]). Az ixekizumab- és az ADA-kezelésre kialakuló ACR50 válasz hasonló volt (49,8% [141/283] szemben a 49,8%-kal [141/283]). Az ixekizumab-kezelésre adott válaszok hasonlóak voltak monoterápia, illetve metotrexáttal együtt történő alkalmazás esetén.

5. ábra Az elsődleges végpont (egyidejű ACR 50 és PASI 100) és a főbb másodlagos végpontok

(ACR 50; PASI 100) válaszarányai a 0 – 24. héten [kezelni szándékozott (ITT) csoport,

NRI]**

** Ixekizumab 160 mg a 0. héten, majd 80 mg 2 hetente a 12. hétig, majd ezt követően 4 hetente közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél; illetve 160 mg a 0. héten, majd 80 mg 4 hetente a többi beteg esetében; ADA 80 mg a 0. héten, majd 40 mg 2 hetente az 1. héttől közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, illetve 40 mg a 0. héten, majd 40 mg 2 hetente a többi beteg esetében. A szignifikancia szint csak az előre meghatározott végpontra vonatkozik, amelyet teszteltek a multiplicitás szempontjából is.

Axiális spondyloarthritis Az ixekizumabot összesen 960 axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegnél, három randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (kettő radiológiai, és egy nem radiológiai axiális spondyloarthritis vizsgálatban). Radiológiai axiális spondyloarthritis Az ixekizumabot összesen 657 felnőtt betegnél, két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (COAST-V és COAST-W) értékelték, akiknek a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-ok) történő kezelés ellenére a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értéke ≥4 volt, a teljes hátfájdalom pedig ≥4 a numerikus értékelőskálán. Mindkét vizsgálatban kiindulási értékként a betegeknél átlagosan 17 éve álltak fenn a tünetek (a medián 16 év volt). A kiinduláskor a betegek körülbelül 32%-a kapott egyidejűleg alkalmazott cDMARD-kezelést. A COAST-V 341, korábban biológiai kezelésben nem részesült beteget értékelt, akik 80 mg, vagy 160 mg ixekizumabot kaptak a 0. héten, majd 80 mg-ot 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W], vagy 40 mg adalimumabot kaptak kéthetente vagy placebót. A placebóval kezelt betegeket a 16. héten újrarandomizálták, hogy megkapják az ixekizumab-kezelést (160 mg kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W]). Az adalimumabbal kezelt betegeket a 16. héten újrarandomizálták, hogy ixekizumab-kezelést kapjanak (80 mg Q2W vagy Q4W). A COAST-W 316 olyan beteget értékelt, akiket korábban már kezeltek 1 vagy 2 TNF-gátlóval (90%-uk nem megfelelően reagált, és 10%-uk intoleráns volt a TNF-gátlókra). A betegek 80 mg, vagy 160 mg ixekizumabot kaptak a 0. héten, majd 80 mg-ot 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W], vagy placebót. A placebóval kezelt betegeket a 16. héten újrarandomizálták, hogy megkapják az ixekizumab-kezelést (160 mg kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W]). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálat esetén az ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelése) választ elérő betegek aránya volt a 16. héten. Klinikai válasz Mindkét vizsgálatban a 80 mg ixekizumabbal 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W] kezelt betegek nagyobb javulást mutattak az ASAS40 és ASAS20 válasz tekintetében a 16. héten a placebocsoporthoz képest (12. táblázat). A betegek válaszai az egyidejűleg alkalmazott kezelési módoktól függetlenül hasonlóak voltak. A COAST-W-ben a korábban alkalmazott TNF-gátlók számától függetlenül látható volt a válaszreakció.

12. táblázat Hatásossági eredmények a COAST-V és a COAST-W vizsgálataban a 16. héten

COAST-V COAST-W

korábban biológiai kezelésben nem részesült korábban TFN-gátlókkal kezelt

Ixekizu- Különbség a Adalimum Ixekizu-

Placeb

mab placebóhoz ab mab Különbség

Placebo g o

80 mg képest 40 mg 80 mg a

a (n = 87) c (n = 10

Q4W Q2W Q4W placebóhoz

4) g

(n = 81) (n = 90) (n = 114 képest

) b ASAS20 válasz , n 52 35 24,0 53 55 31 18,4 ** ** (%), NRI (64,2%) (40,2%) (9,3; 38,6) (58,9%) (48,2%) (29,8% (5,7; 31,1) ) b,c ASAS40 válasz , n 39 16 29,8 32 29 13 12,9 * (%), NRI (48,1%) (18,4%) (16,2; 43,3) (35,6%) (25,4%) (12,5% (2,7; 23,2) *** )

COAST-V COAST-W

korábban biológiai kezelésben nem részesült korábban TFN-gátlókkal kezelt

Ixekizu- Különbség a Adalimum Ixekizu-

Placeb

mab placebóhoz ab mab Különbség

Placebo g o

80 mg képest 40 mg 80 mg a

a (n = 87) (n = 10

c

Q4W Q2W Q4W placebóhoz

4) g

(n = 81) (n = 90) (n = 114 képest

) ASDAS Változás a -1,4 -0,5 -1,0 -1,3*** -1,2 -0,1 -1,1 kiinduláshoz képest (-1,3; -0,7) (-1,3; - Kiindulás 3,7 3,9 *** 3,7 4,2 4,1 0,8)*** BASDAI-pontszám Változás a -2,9 -1,4 -1,5 -2,5*** -2,2 -0,9 -1,2 kiinduláshoz képest (-2,1, -0,9) (-1,8, i i i Kiindulás 6,8 6,8 *** 6,7 7,5 7,3 0,7)*** d MR gerinc SPARCC Változás a -11,0 -1,5 -9,5 -11,6*** -3,0 3,3 -6,3 kiinduláshoz képest (-12,6, - (-10,0; - Kiindulás 14,5 15,8 6,4)*** 20,0 8,3 6,4 2,5)** e BASDAI50 n (%), 34 15 24,7 29 25 10 12,3 i i NRI (42,0%) (17,2%) (11,4; (32,2%)* (21,9%) (9,6%) (2,8; 21,8)* 38,1)*** ASDAS <2,1; n (%) 35 11 30,6 34 20 5 12,7 (alacsony (43,2%) (12,6%) (17,7; (37,8%)*** (17,5%) (4,8%) ( 4,6; 20,8) h h h betegségaktivitás), 43,4)*** ** NRI ASDAS <1,3; n (%) 13 2 13,8 14 4 1 2,5 i (inaktív betegség), (16,0%) (2,3%) (5,2; 22,3)** (15,6%)** (3,5%) (1,0%) (-1,3; 6,4) NRI f ASAS HI Változás a -2,4 -1,3 -1,1 -2,3* -1,9 -0,9 -1,0 kiinduláshoz képest (-2,0, -0,3)* (-1,9, -0,1) * Kiindulás 7,5 8,1 8,2 10,0 9,0 SF-36 PCS Változás a 7,7 3,6 4,1 6,9** 6,6 1,4 5,2 kiinduláshoz képest (1,9; 6,2) (3,0; 7,4) Kiindulás 34,0 32,0 *** 33,5 27,5 30,6 *** Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) csoportban; NRI = nem válaszolók adatainak figyelembe vételével; azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index (A Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelésének egészségmutatója); ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás érték); BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás index); CFB = a legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási érték és a 16. hét között; MR gerinc SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine (Kanadai Spondyloarthritis Kutató Konzorcium mágneses rezonanciavizsgálaton alapuló gerincértékelési pontszáma (23 diszkovertebrális egység értéke) a A 0. héten a betegek 80 mg vagy 160 mg ixekizumabot kaptak. b Az ASAS20 választ úgy határozták meg, mint ≥20% javulás és a 4 doménből (a beteg általános állapota, gerincfájdalom, funkció, gyulladás) a kiindulási értékhez képest ≥1 egység abszolút javulás (tartomány 0-tól 10-ig) ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen ≥20% és ≥1 egység (tartomány 0-tól 10-ig) mértékű súlyosbodás. Az ASAS40 választ úgy határozták meg, mint ≥40% javulás és a 4 doménből a kiindulási értékhez képest ≥2 egység abszolút javulás ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen súlyosbodás.

c Elsődleges végpont d Az MR-adattal rendelkező ITT betegek száma a kiinduláskor: COAST-V: ixekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n = 85. COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51. e A BASDAI50 választ úgy határozták meg, hogy ≥50%-os BASDAI-pontszám-növekedés a kiinduláshoz képest. f ASAS HI: A Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelésének egészségmutatója (ASAS HI) az összes domén esetében. g A jelentett értékek kategorikus változók esetében a különbség %-ban (95%-os CI), míg a folyamatos változók esetében a különbség a legkisebb négyzetek módszere szerint (95%-os CI). h post hoc analízis, nem korrigálva a multiplicitás szempontjából i előre meghatározott, de multiplicitás szempontjából nem kapuzott

p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 a placebóval összehasonlítva.

Az ASAS40 válaszkritériumainak főbb komponenseiben (gerincfájdalom, BASFI, a betegek általános felmérése, merevség), és a betegségaktivitás más mérőszámaiban, például a CRP-ben javulást tapasztaltak a 16. héten.

6. ábra ASAS40 válaszokat elérő betegek aránya a COAST-V és a COAST-W vizsgálatokban a

a

16. hétig, NRI

a Azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 a placebóval összehasonlítva.

A kiindulási CRP értékektől, a kiindulási ASDAS pontoktól, és az MR gerinc SPARCC pontoktól függetlenül hasonló ASAS40 választ tapasztaltak a betegeknél. Az ASAS40 választ igazolták az életkortól, nemtől, rassztól, a betegség fennállásának időtartamától, a kiindulási testtömegtől, a kiindulási BASDAI pontszámoktól, és a korábbi biológiai terápiától függetlenül. A COAST-V és a COAST-W vizsgálatokban a hatásosság az 52. hétig megmaradt a 12. táblázatban bemutatott végpontok alapján, beleértve az ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI, és az ASAS HI válaszarányokat. Egészséggel kapcsolatos eredmények A gerincfájdalomban a placebóhoz képes legkorábban már az 1. héten is javulás mutatkozott, és ez fennmaradt a 16. hétig. [ixekizumab vs. Placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]; a placebóval szemben a fáradékonyság és a gerincmobilitás javulást mutatott a 16. héten. A javulás a gerincfájdalomban, fáradékonyságban és gerincmobilitásban fennmaradt az 52. hétig.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az ixekizumabot egy randomizált, kettős vak, 52 hetes placebokontrollos periódusban (COAST-X) értékelték, 303 felnőtt beteg részvételével, akiknek legalább 3 hónapja aktív axiális spondyloarthritise volt. A betegeknél a gyulladást objektíven jeleznie kellett a megemelkedett C-reaktív protein (CRP) szintnek és/vagy a mágneses rezonancia vizsgálattal (MR) kimutatható sacroiliitisnek, a sacroiliacalis ízület strukturális sérülésének biztos radiológiai bizonyítéka nélkül. A betegeknek a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-ok) történő kezelés ellenére a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értéke ≥4 volt, a gerincfájdalom pedig ≥4 a 0-tól 10-ig terjedő numerikus értékelőskálán (Numerical Rating Scale, NRS). A betegek 80 mg, vagy 160 mg ixekizumabot kaptak a 0. héten, majd 80 mg-ot 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W], vagy placebót. A 16. héten meg volt engedve a dózismódosítás és/vagy az egyidejűleg alkalmazott kezelések (NSAID-ok, cDMARD-ok, kortikoszteroidok, fájdalomcsillapítók) megkezdése. A kiinduláskor a betegek átlagosan 11 éve mutatták a nem radioólógiai AxSpA tüneteit és körülbelül 39%-a kapott egyidejűleg alkalmazott cDMARD-kezelést. Az elsődleges végpont az ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelése) választ elérő betegek aránya volt a 16. héten. Klinikai válasz A 80 mg ixekizumabbal 4 hetente [Q4W] kezelt betegek nagyobb arányban érték el az ASAS40 választ a 16. héten a placebocsoporthoz képest (13. táblázat). A válaszok az egyidejűleg alkalmazott kezelési módoktól függetlenül hasonlóak voltak.

a,b

13. táblázat Hatásossági eredmények a COAST-X vizsgálataban a 16. héten, NRI

c

Ixekizumab 80 mg Q4W Placebo Különbség a

h

(n = 96) (n = 105) placebóhoz képest

d ASAS20 válasz , n (%), NRI 52 (54,2%) 41 (39,0%) 15,1 (1,5; 28,8)* d,e ASAS40 válasz , n (%), NRI 34 (35,4%) 20 (19,0%) 16,4 (4,2; 28,5)** ASDAS Változás a kiinduláshoz képest -1,1 -0,6 -0,5 Kiindulás 3,8 3,8 (-0,8; -0,3) *** BASDAI-pontszám Változás a kiinduláshoz képest -2,2 -1,5 -0,7 Kiindulás 7,0 7,2 (-1,3; -0,1) * f MR SIJ SPARCC Változás a kiinduláshoz képest -3,4 -0,3 -3,1 Kiindulás 5,1 6,3 (-4,6; -1,6) *** ASDAS <2,1; n (%) 26 13 15,3 g (alacsony betegségaktivitás), NRI (27,7%) (12,4%) (4,3; 26,3) ** SF-36 PCS Változás a kiinduláshoz képest 8,1 5,2 2,9 Kiindulás 33,5 32,6 (0,6; 5,1) * a Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) csoportban; NRI = nem válaszolók adatainak figyelembe vételével. ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás érték); BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás index); Változás a kiinduláshoz képest = legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási érték és a 16. hét között; MR SIJ SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint (Kanadai Spondyloarthritis Kutató Konzorcium mágneses rezonanciavizsgálaton alapuló sacroiliacalis ízület értékelési pontszáma) b Azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták c A 0. héten a betegek 80 mg vagy 160 mg ixekizumabot kaptak.

d Az ASAS20 választ úgy határozták meg, mint ≥20% javulás és a 4 doménből (a beteg általános állapota, gerincfájdalom, funkció, gyulladás) a kiindulási értékhez képest ≥1 egység abszolút javulás (tartomány 0-tól 10-ig) ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen ≥20% és ≥1 egység (tartomány 0-tól 10-ig) mértékű súlyosbodás. Az ASAS40 választ úgy határozták meg, mint ≥40% javulás és a 4 doménből a kiindulási értékhez képest ≥2 egység abszolút javulás ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen súlyosbodás. e Elsődleges végpont a 16. héten. f Az MR-adattal rendelkező ITT betegek száma a kiinduláskor és a 16. héten: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták. A százalékos adatok az ITT csoporton belül ASDAS ≥2,1 kiindulási értékkel rendelkező betegek számán alapulnak. h A jelentett értékek kategorikus változók esetében a különbség %-ban (95%-os CI), míg a folyamatos változók esetében a különbség a legkisebb négyzetek módszere szerint (95%-os CI).

p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 a placebóval összehasonlítva.

Az ASAS40 válaszkritériumainak főbb komponenseiben (gerincfájdalom, BASFI, a betegek általános felmérése, merevség), és a betegségaktivitás más mérőszámaiban szignifikáns klinikai javulást tapasztaltak a 16. héten.

a

7. ábra ASAS40 válaszokat elérő betegek aránya a COAST-X vizsgálatban a 16. hétig, NRI

a Azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták ** p<0,01 a placebóval összehasonlítva. A hatásosság az 52. hétig megmaradt a 13. táblázatban bemutatott végpontok alapján. Egészséggel kapcsolatos eredmények A gerincfájdalomban a placebóhoz képes legkorábban már az 1. héten is javulás mutatkozott, és ez fennmaradt a 16. hétig. [ixekizumab vs. Placebo: COAST-X: -2,4 vs. -1,5]. Ezen felül a 16. és az

hétre a placebóval kezelt betegekhez képest több ixekizumabbal kezelt érte el a jó egészségügyi

állapotot (ASAS HI ≤5).

Az axiális spondyloarthritis kezelésének hosszú távú kimenetele A COAST-V/W/X (52 hét), három pivotális vizsgálat bármelyikét befejező betegeknek felajánlották a részvételt egy hosszú távú kiterjesztéses és randomizált kezelés-leállítási vizsgálatban (COAST-Y, a négyhetente [Q4W] adott ixekizumab-csoportba 350, a kéthetente [Q2W] adott ixekizumab-csoportba 423 beteget vontak be). A 157/773 (20,3%) remissziót (ASDAS [Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás érték] legalább egyszer <1,3, és nem volt ≥2,1 ASDAS értékük a 16. és a 20. héten) elérő beteg közül az ixekizumab-kezelésben legfeljebb 76 hétig részesülő 155 beteget randomizáltak a COAST-Y vizsgálatba a 24. héten (placebo, n=53; ixekizumab Q4W, n=48 és ixekizumab Q2W, n=54); akik közül 148 beteg (95,5%) vett részt a 64. heti viziten (placebo, n=50; ixekizumab Q4W, n=47; ixekizumab Q2W, n=51). Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt a randomizált kezelés-leállítási populációban, akiknél a 24-64. héten nem alakult ki fellángolás (ixekizumab Q2W és ixekizumab Q4W összevont csoportok szemben a placebóval). Az összevont ixekizumab-csoportban (83,3% [85/102], p<0,001) és az ixekizumab Q4W csoportban (83,3% [40/48], p=0,003) a betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál (NRI) nem volt fellángolás a 24-64. hét során, mint azoknál, akiket ixekizumabról placebóra átállítottak (54,7% [29/53]). Az ixekizumab (mind az összevont ixekizumab, mind az ixekizumab Q4W csoportban) szignifikánsan késleltette a fellángolásig eltelt időt (lograng-próba p<0,001, valamint p<0,01) a placebóhoz képest. A folyamatos Q4W ixekizumab-kezelésben részesülő betegeknél (n=157) az ASAS40, ASDAS <2,1 és BASDAI50 válasz a 116. hétig fennmaradt. Juvenilis idiopathiás arthritis Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) és enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, hatásossági, biztonságossági, tolerálhatósági és farmakokinetikai vizsgálatot (COSPIRIT-JIA) végeztek subcutan alkalmazott ixekizumabbal, adalimumab-referenciakarral, 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, JPsA-ban vagy ERA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, az ixekizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, a kezelés megkezdésétől számított 16 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja a 16. hétre JIA ACR 30 választ (az Amerikai Reumatológiai Kollégium [American College of Rheumatology] kritériumai szerinti 30%-os javulást) elérő betegek százalékos arányának meghatározása volt. Húsz beteget az ixekizumab-csoportba, 20 beteget pedig az adalimumab-csoportba soroltak be, véletlenszerű kiválasztással. A randomizálást a JIA kategóriája (JPsA vagy ERA) alapján stratifikálták. Az ezen felüli – bDMARD-dal korábban nem kezelt vagy bDMARD-dal korábban kezelt – betegeket az ixekizumab-csoportba sorolták be. A vizsgálatban való részvételnek nem volt feltétele a korábbi kezelésre adott dokumentált, nem megfelelő válasz. Az ixekizumab-csoportban (n = 81) a betegek JIA-altípus szerinti megoszlása a vizsgálatba való belépéskor a következő volt: 33,3% JPsA és 66,7% ERA; a betegek 74,1%-a (60/81) korábban nem kapott bDMARD-kezelést, illetve 33,3%-a (27/81) korábban nem kapott cDMARD-kezelést. Összességében az ixekizumabbal kezelt betegek 72,8%-a részesült legalább 1 egyidejű JIA elleni kezelésben a nyílt elrendezésű kezelési időszak (Open Label Treatment, OLT) alatt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 40,7%-a számolt be a metotrexát, 4,9%-a a szulfaszalazin, 49,4%-a a nem szteroid gyulladáscsökkentők, 11,1%-a pedig a glükokortikoidok egyidejű alkalmazásáról. Az ixekizumab-kezelésben részesülő betegeknél (n = 81) a testtömeg szerint stratifikált adagolás a következő volt: 10–<25 kg: 40 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 20 mg (n = 6) 25–50 kg: 80 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 40 mg (n = 20) >50 kg: 160 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 80 mg (n = 55)

A randomizált, bDMARD-dal korábban nem kezelt betegeknél a JIA ACR 30 válaszarány a 16. héten 18/20 (90%) volt az ixekizumab-csoportban és 19/20 (95%) volt az adalimumab-csoportban. A teljes, ixekizumabbal kezelt betegcsoportban (n = 81) a JIA ACR 30 válaszarány 54/60 (90%) volt a bDMARD-dal korábban nem kezelt csoportban és 18/21 (85,7%) a bDMARD-dal korábban kezelt csoportban. A JIA ACR 30 válaszarány a 16. héten a JPsA (24/27; 88,9%) és az ERA (48/54; 88,9%) altípusoknál hasonló volt. Emellett értékelték a 16. hétre JIA ACR 30/50/70/90/100 választ elérő betegek százalékos arányát is. A klinikai válaszok adatai a 8. ábrán láthatók.

8. ábra JIA ACR 30/50/70/90/100 válaszarány az ixekizumab-csoportban 16 hét alatt – ITT-

csoport (NRI-módszer)

Rövidítések: ACR 30/50/70/90/100 = 30%-os/50%-os/70%-os/90%-os/100%-os javulás az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology) kritériumai szerint; ITT = beválasztás szerinti (intent-to-treat); JIA = juvenilis idiopathiás arthritis; n = betegek száma a vizsgált csoportban; NRI = nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (Non-Responder Imputation). Immunizációk Egy egészséges önkéntesek bevonásával történt vizsgálatban nem merült fel a biztonságosságra vonatkozó kétség a két inaktivált vakcinával (tetanus és pneumococcus) kapcsolatban, melyeket ixekizumab két adagját követően (160 mg, majd két héttel később egy 80 mg-os második adag) adtak be. Mindazonáltal az immunizációra vonatkozó adatok nem voltak elégségesek ahhoz a következtetéshez, hogy az ixekizumab alkalmazását követően megfelelő immunválasz várható ezekre a vakcinákra.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az ixekizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően plakkos psoriasis és arthritis psoriatica/axiális spondyloarthritis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Psoriasisos betegeknél az 5–160 mg dózistartományban adott egyszeri subcutan ixekizumab alkalmazását követően az átlagos csúcskoncentráció 4–7 napon belül jelentkezett. Az átlagos (standard eltérés, SD) maximális ixekizumab plazmakoncentráció (Cmax) a 160 mg-os kezdő adagot követően 19,9 (8,15) µg/ml volt. Az ixekizumab a 160 mg-os kezdő adagot követően a dinamikus egyensúlyi koncentrációt a 8. hétre érte el a 2 hetente adott 80 mg-os (Q2W) adagolási rendben. Az átlagos (SD) Cmax, ss, és Ctrough,ss becsült értéke 21,5 (9,16) µg/ml és 5,23 (3,19) µg/ml. A 80 mg Q2W adagolási rendről a 12. héten a 80 mg Q4W adagolási rendre átállított betegeknél az egyensúlyi állapot körülbelül 10 hét után állna be. Az átlagos (SD) Cmax, ss, és Ctrough,ss becsült értéke 14,6 (6,04) µg/ml és 1,87 (1,30) µg/ml. A vizsgálatok során az ixekizumab átlagos biohasznosulása a subcutan beadást követően 54%–90% volt. Eloszlás A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során egyensúlyi állapotban az átlagos eloszlási össztérfogat 7,11 l volt. Biotranszformáció Az ixekizumab egy monoklonális antitest, mely katabolikus útvonalakon kis méretű peptidekre és aminosavakra bomlik, ugyanúgy, mint az endogén immunglobulinok. Elimináció A populációs farmakokinetikai vizsgálatok során az átlagos szérum clearance 0,0161 l/óra volt. A clearance a dózistól független. Plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján becsült átlagos eliminációs felezési idő 13 nap. Linearitás/nonlinearitás Subcutan injekcióként beadva az expozíció (görbe alatti terület, Area Under the Curve, AUC) arányosan növekedett az 5–160 mg dózistartományban. Farmakokinetikai tulajdonságok a különböző javallatok esetén Az ixekizumab farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, radiológiai axiális spondyloarthritis és a nem radiológiai axiális spondyloarthritis javallatok esetén.

Idősek A klinikai vizsgálatok során ixekizumabbal kezelt 4204 plakkos psoriasisban szenvedő beteg közül összesen 301 volt 65 éves vagy idősebb, és 36 volt 75 éves vagy idősebb. A klinikai vizsgálatok során ixekizumabbal kezelt 1118 arthritis psoriaticában szenvedő beteg közül összesen 122 volt 65 éves vagy idősebb, 6 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A korlátozott számú (életkor ≥65 év: n = 94, életkor ≥75 év: n = 12) idős beteggel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján az idős betegeknél a clearance hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabbak esetében. Vese- vagy májkárosodás A vese- vagy májkárosodásnak az ixekizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő külön klinikai farmakológiai vizsgálatot nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek közé tartozó intakt ixekizumab renális eliminációja várhatóan alacsony és kis jelentőségű. Mivel az IgG monoklonális antitestek főleg intracellularis katabolizmus útján eliminálódnak, a májkárosodás várhatóan hasonlóképpen nem befolyásolja az ixekizumab clearance-ét. Gyermekek és serdülők Plakkos psoriasisban szenvedő (6 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők az ajánlott gyermekgyógyászati adagolási rendnek megfelelően 12 héten át ixekizumabkezelést kaptak. A 12. héten az 50 kg-nál nagyobb és a 25 és 50 kg közötti testtömegű betegeknél a legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi koncentráció átlaga és ± szórása (SD) sorrendben 3,8±2,2 µg/ml és 3,9±2,4 µg/ml volt. Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő (6 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők az ajánlott gyermekgyógyászati adagolási rendnek megfelelően 16 héten át ixekizumab-kezelést kaptak. A 16. héten az 50 kg-nál nagyobb és a 25 és 50 kg közötti testtömegű betegeknél a legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi koncentráció átlaga és ± szórása (SD) sorrendben 3,9±1,8 µg/ml és 3,5±1,3 µg/ml volt. A 25 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél farmakokinetikai adatok korlátozottan álltak rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási, farmakológiai biztonságossági, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Cynomolgus majmoknak 39 héten át legfeljebb 50 mg/kg heti dózisban subcutan adott ixekizumab nem okozott szervi toxicitást vagy az immunműködésre kifejtett nemkívánatos hatásokat (pl. T-sejt-függő antitestválaszt, vagy a természetes ölősejtek aktivitását). A majmoknak subcutan adott heti 50 mg/kg dózis körülbelül 19-szerese az ixekizumab 160 mg-os kezdő adagjának, és a javasolt adagolási rend szerint kezelt embereknél várható egyensúlyi állapotú átlagos expozíciónál legalább 61-szer nagyobb expozíciót (AUC) okoz a majmokban. Az ixekizumab karcinogén vagy mutagén potenciálját értékelő nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. 13 héten át heti 50 mg/kg, subcutan adott adaggal kezelt ivarérett cynomolgus majmoknál a reproduktív szervekre, a menstruációs ciklusra vagy a spermára vonatkozó hatásokat nem figyeltek meg.

Fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok során kimutattták, hogy az ixekizumab átjutott a placentán, és jelen volt az utód vérében, annak legfeljebb 6 hónapos koráig. A postnatalis mortalitás magasabb előfordulási arányát figyelték meg az ixekizumabbal kezelt majmok utódainál, mint az egyidejű kontroll-csoportnál. Ez elsődlegesen koraszüléssel vagy az utódnak a szülő általi elhanyagolásával állt összefüggésben, mely gyakran megfigyelhető a nem humán főemlős-vizsgálatok során, és klinikailag lényegtelennek tartják.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A Taltz hűtés nélkül legfeljebb 30 °C hőmérsékleten legfeljebb 5 napig tárolható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Taltz 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat I-es típusú, átlátszó üveg fecskendőben. 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat I-es típusú, átlátszó üveg fecskendőben. 1 db, 2 db vagy 3 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A fecskendő használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani. Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A Taltz nem alkalmazható, ha részecskék jelennek meg benne, vagy ha az oldat zavaros és/vagy határozottan barna színű.

A Taltz-ot tilos alkalmazni, ha le volt fagyasztva. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 40 mg ixekizumab előkészítése 25–50 kg testtömegű gyermekek részére Ha a 40 mg-os előretöltött fecskendő nem elérhető, a 40 mg-os ixekizumab-dózisokat szakképzett egészségügyi szakembernek kell előkészítenie és beadnia. Csak a Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben készítmény használható a felírt 40 mg-os gyermekgyógyászati adag előkészítéséhez. 1. Ürítse ki az előretöltött fecskendő teljes tartalmát egy steril, tiszta injekciós üvegbe. NE rázza fel! 2. Egy 0,5 ml-es vagy 1 ml-es eldobható fecskendő és steril tű segítségével szívja fel az injekciós üvegből a felírt dózist (40 mg-hoz 0,5 ml-t). 3. Cserélje ki a tűt és egy 27G-s, steril tűvel adja be a gyógyszert a betegnek. A injekciós üvegben maradt, fel nem használt ixekizumabot meg kell semmisíteni. A szobahőmérsékleten előkészített ixekizumabot a steril injekciós üveg átlyukasztásától számított 4 órán belül be kell adni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Dunderrow, Kinsale, Co. Cork, Írország.

8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/15/1085/004 EU/1/15/1085/005 EU/1/15/1085/006 EU/1/15/1085/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80 mg ixekizumabot tartalmaz 1 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. Az ixekizumab előállítása CHO (chinese hamster ovary, kínaihörcsög-ovarium) sejtekben rekombináns DNS technológiával történik. Ismert hatású segédanyag: 0,30 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció Tiszta, színtelen-halványsárga oldat, legalább 5,2 és legfeljebb 6,2 pH-értékkel, továbbá legalább 235 mOsm/kg és legfeljebb 360 mOsm/kg ozmolalitással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis A Taltz közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló felnőtteknél. Fiatalkori plakkos psoriasis A Taltz közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott szisztémás kezelésre szoruló, 6 éves vagy annál idősebb és legalább 25 kg testtömegű gyermekeknél, és serdülőknél. Arthritis psoriatica A Taltz az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott önmagában vagy metotrexáttal kombinálva azoknál a felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) végzett kezelésre (lásd 5.1 pont). Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (radiológiai axiális spondyloarthritis) A Taltz az aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre.

Nem radiológiai axiális spondyloarthritis A Taltz az aktív nem radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a megemelkedett C-reaktív protein (CRP) és/vagy a mágneses rezonancia vizsgálat (MR) objektíven jelzi a gyulladás jelenlétét, és nem reagáltak megfelelően a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID-ok). Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) A Taltz – monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban – az aktív JPsA kezelésére javallott azoknál a 6 éves vagy annál idősebb és legalább 25 kg testtömegű betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak a hagyományos kezelésre. Enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) A Taltz – monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban – az aktív ERA kezelésére javallott azoknál a 6 éves vagy annál idősebb és legalább 25 kg testtömegű betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak a hagyományos kezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

héten (Q4W).

Fiatalkori plakkos psoriasis (6 éves vagy annál idősebb életkor) 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok (lásd 5.1 pont). A rendelkezésre álló adatok nem nem támasztják alá az adagolást a 25 kg testtömeg alatti betegek esetén. Gyermekek esetén a subcutan injekciók javasolt dózisai az alábbi testtömeg-kategóriákon alapulnak:

A gyermek testtömege Javasolt kezdő dózis (0. hét) Javasolt adag ezt követően

4 hetente (Q4W)

50 kg felett 160 mg (két 80 mg-os injekció) 80 mg 25–50 kg 80 mg 40 mg Ha a 40 mg-os kiszerelés nem elérhető, a 40 mg-os ixekizumab-dózisokat szakképzett egészségügyi szakembernek kell előkészítenie és beadnia a kereskedelemben kapható Taltz 80 mg-os előretöltött fecskendő felhasználásával. A Taltz 80 mg előretöltött injekciós toll csak azoknál a gyermekeknél használható, akiknek 80 mg-os adagra van szükségük a dózis előkészítése nélkül. A Taltz alkalmazása nem javasolt 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. A gyermekek testtömegét fel kell jegyezni, és a kezelések előtt rendszeresen ellenőrizni kell. Arthritis psoriatica Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban (két 80 mg-os injekció) a 0. héten, majd 80 mg (egy injekció) minden 4. héten. Arthritis psoriatica mellett közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban is szenvedő betegeknél a plakkos psoriasisra vonatkozó adagolási rend javasolt.

Axiális spondyloarthritis (radiológiai és nem radiológiai) Az ajánlott adag 160 mg, subcutan injekcióban (két 80 mg-os injekció) a 0. héten, majd 80 mg minden

héten (további információkért lásd az 5.1 pontot).

Juvenilis idiopathiás arthritis (6 éves vagy annál idősebb életkor) Juvenilis arthritis psoriatica vagy enthesitis-asszociált arthritis 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre hatásossági és biztonságossági adatok (lásd 5.1 pont). A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá az adagolást a 25 kg testtömeg alatti betegek esetén. Gyermekek esetén a subcutan injekciók javasolt dózisai az alábbi testtömeg-kategóriákon alapulnak:

A gyermek testtömege Javasolt kezdő dózis (0. hét) Javasolt adag ezt követően

4 hetente (Q4W)

50 kg felett 160 mg (két 80 mg-os injekció) 80 mg

25–50 kg 80 mg 40 mg

Ha a 40 mg-os kiszerelés nem elérhető, a 40 mg-os ixekizumab-dózisokat egészségügyi szakembernek kell előkészítenie és beadnia a kereskedelemben kapható Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben készítmény felhasználásával. A Taltz 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítményt csak olyan gyermekeknél szabad alkalmazni, akiknek 80 mg-os dózisra van szükségük, és nincs szükségük a dózis előkészítésére. A Taltz alkalmazása nem javasolt 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. A gyermekek testtömegét fel kell jegyezni, és a kezelések előtt rendszeresen ellenőrizni kell. Az összes javallat esetén (plakkos psoriasis felnőtteknél és gyermekeknél, arthritis psoriatica, axiális spondyloarthritis, juvenilis idiopathiás arthritis, beleértve a juvenilis arthritis psoriaticát és az enthesitis-asszociált arthritist) a kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16- 20 hetes kezelés után nem mutatnak terápiás választ. A kezdetben részleges válaszreakciót mutató egyes betegek a kezelés 20. hét utáni folytatásakor további javulást mutathatnak. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség az adag módosítására a 65 évesek vagy annál idősebbek esetén (lásd 5.2 pont). 75 évesek vagy annál idősebbek esetén korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a Taltz-cal ezeknél a betegcsoportoknál. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők Fiatalkori plakkos psoriasis és juvenilis idiopathiás arthritis (juvenilis arthritis psoriatica vagy enthesitis-asszociált arthritis) (25 kg testtömeg és 6 éves életkor alatt) A Taltz-nak nincs releváns alkalmazása a 25 kg alatti testtömegű és 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél, a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis, a juvenilis idiopathiás arthritis – beleértve a juvenilis arthritis psoriaticát és az enthesitis-asszociált arthritist – kezelésében.

Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A Taltz-ot subcutan injekcióként kell beadni. Az injekció beadásának helye változtatható. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a psoriasisos bőrterületeket kerülni kell. Az oldatot/injekciós tollat tilos felrázni. Amennyiben az egészségügyi szakember alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő elsajátítása után a betegek maguknak is beadhatják a Taltz-ot, azonban a kezelőorvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodnia kell. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban és a használati útmutatóban található.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A Taltz-kezeléshez a fertőzések, mint pl. felső légúti fertőzés, oralis candidiasis, conjunctivitis és gombás bőrfertőzések (lásd 4.8 pont) fokozott gyakorisága társul. Óvatosan kell alkalmazni a Taltz-ot klinikailag jelentős krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a kórtörténetben visszatérő fertőzés szerepelt. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha fertőzésre utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, forduljanak orvoshoz. Ha egy fertőzés kialakul, a beteget szorosan monitorozni kell, és ha a beteg a szokásos kezelésre nem mutat terápiás választ, vagy a fertőzés súlyossá válik, a Taltz-kezelést abba kell hagyni. A fertőzés megszűnéséig a Taltz-kezelés nem kezdhető újra. Aktív tuberculosisban (tbc) szenvedő betegeknek nem szabad Taltz-ot adni. Látens tbc-ben szenvedő betegeknél a Taltz-kezelés elkezdése előtt mérlegelendő a tuberculosis-ellenes kezelés. Túlérzékenység Súlyos túlérzékenységi reakciókat, így például anaphylaxiát, angiooedemát, urticariát és ritkán késői (az injekció beadása után 10-14 nappal jelentkező) súlyos túlérzékenységi reakciókat (beleértve a kiterjedt urticariát, a dyspnoét és a magas antitest-titereket is) jelentettek. Ha súlyos túlérzékenységi reakció alakul ki, a Taltz adagolását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elkezdeni. Gyulladásos bélbetegségek (ideértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosát) Gyulladásos bélbetegségek új eseteinek kialakulásáról vagy exacerbatiójáról számoltak be az ixekizumabbal kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Az ixekizumab alkalmazása nem ajánlott gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Ha a betegnél gyulladásos bélbetegség jelei és tünetei alakulnak ki, vagy a már meglévő gyulladásos bélbetegség exacerbatióját tapasztalják, az ixekizumab-kezelést abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni.

Immunizáció A Taltz élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal nem alkalmazható. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinákra adott válaszreakcióra vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok, inaktív vakcinákra adott válaszreakciókra kevés adat van (lásd 5.1 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 80 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,30 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 80 mg-os előretöltött injekciós tollanként, ami megfelel 0,30 mg/ml koncentrációnak. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység Az ixekizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Taltz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

1. táblázat A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből

származó mellékhatások felsorolása

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	felső légúti fertőzések
parazitafertőzések	Gyakori	gombás bőrfertőzések,

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és	Gyakori	hányinger
tünetek	Nem gyakori	gyulladásos bélbetegség
A bőr és bőr alatti szövet	Nem gyakori	urticaria,

Az arthritis psoriaticában és az axiális spondyloarthritisben végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt infekciók gyakorisága hasonló volt a plakkos psoriasis vizsgálata során megfigyelthez, kivéve az influenza és conjunctivitis mellékhatásokat, amelyek az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél gyakoriak voltak. A neutropenia és thrombocytopenia laboratóriumi értékelése A plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a Taltz-kezelésben részesülő betegek 9%-ánál alakult 3 ki neutropenia. A legtöbb esetben a neutrophilszám a vérben ≥1000 sejt/mm volt. A neutropenia ilyen szintjei lehetnek tartósak, ingadozhatnak, vagy lehetnek átmenetiek. A Taltz-cal kezelt betegek 3 0,1%-ánál alakult ki 1000 sejt/mm alatti neutrophilszám. A neutropenia általában nem tette szükségessé a Taltz-kezelés abbahagyását. A Taltz-cal kezelt betegek 3%-ánál tolódott el a normál kiindulási thrombocytaszám 3 150 000-75 000 sejt/mm alá. A thrombocytopenia lehet tartós, ingadozhat, vagy lehet átmeneti. Az arthritis psoriaticában és az axiális spondyloarthritisben végzett klinikai vizsgálatokban a neutropenia és thrombocytopenia gyakorisága hasonló volt a plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban megfigyelthez. Immunogenitás Az ajánlott adagolási renddel végzett Taltz-kezelésben részesülő, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körülbelül 9–17%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és a kezelés 60. hetéig nem járt csökkent klinikai válasszal. A Taltz-cal kezelt betegek körülbelül 1%-ánál azonban igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációval és csökkent klinikai válaszreakcióval járó neutralizáló antitesteket. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 52 héten át Taltz-kezelésben részesülő, arthritis psoriaticában szenvedő betegek körülbelül 11%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és körülbelül 8%-ánál igazoltak neutralizáló antitesteket. Nem találtak összefüggést a neutralizáló antitestek jelenléte és a gyógyszerkoncentrációra vagy a hatásosságra kifejtett hatás között. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 12 héten át Taltz-kezelésben részesülő, fiatalkori psoriasisban szenvedő betegek közül 21 betegnél (18%) képződtek gyógyszerellenes antitestek, akiknek körülbelül a felénél az antitest-titer alacsony volt, és 5 betegnél (4%) igazoltak alacsony gyógyszerkoncentrációkkal kapcsolatba hozható neutralizáló antitesteket. Nem találtak összefüggést a klinikai válasszal vagy a nemkívánatos eseményekkel. Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően a legfeljebb 16 héten át Taltz-kezelésben részesülő, radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek 5,2%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, amelyek többségénél az antitest-titer alacsony volt, és 1,5%-ánál (3 beteg) igazoltak neutralizáló antitesteket (neutralising antibodies, Nab). Ennél a 3 betegnél a Nab-pozitív mintáknak alacsony volt az ixekizumab koncentrációja, és egyik betegnél sem alakult ki ASAS40 válasz. Az ajánlott adagolási rendnek megfelelően legfeljebb 52 héten át Taltz-kezelésben részesülő, nem radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek 8,9%-ánál képződtek gyógyszerellenes antitestek, az antitest-titer minden esetben alacsony volt, egyik betegnél sem igazoltak neutralizáló antitesteket, továbbá a gyógyszerellenes antitestek és a gyógyszerkoncentráció, a hatásosság vagy a biztonságosság között nem lehetett nyilvánvaló kapcsolatot megfigyelni. Az ajánlott adagolási renddel legfeljebb 104 héten át ixekizumab-kezelésben részesülő, juvenilis idiopathiás arthritisben (juvenilis arthritis psoriaticában, illetve enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek közül 18 betegnél (22,8%) képződtek gyógyszerellenes antitestek, az antitest-titer minden esetben alacsony vagy közepes szintű volt. A gyógyszerellenes antitestek és a gyógyszerkoncentráció, a hatásosság vagy a biztonságosság között nem lehetett nyilvánvaló kapcsolatot megfigyelni. Az összes javallatot figyelembe véve az immunogenitás és a kezelés következtében kialakuló nemkívánatos események közötti kapcsolatot nem igazolták egyértelműen.

Gyermekek és serdülők A 4 hetente Taltz-cal kezelt, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profil összességében megfelelt a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekével, kivéve a conjunctivitis, influenza és az urticaria előfordulási gyakoriságát, amelyek gyakoriak voltak. A gyulladásos bélbetegség is gyakoribb volt a gyermekeknél, de még így is a nem gyakori kategóriába tartozott. A gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban a 12 hetes, placebokontrollos időszakban a Taltz-csoportban részt vevő betegek 0,9%-ánál fordult elő Crohn-betegség, míg a placebocsoportban ez az arány 0% volt. A Crohn-betegség összesen 4 Taltz-kezelésben részesült betegnél (2,0%) fordult elő a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat placebokontrollos és fenntartó időszakaiban. A juvenilis idiopathiás arthritist (juvenilis arthritis psoriaticát, illetve enthesitis-asszociált arthritist) értékelő, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a szubkután ixekizumab-injekció ajánlott dózisával kezelt gyermeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások megfeleltek az ixekizumabnak a fiatalkori plakkos psoriasis javallatnál, valamint a felnőttkori közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, valamint axiális spondyloarthritis javallatoknál megfigyelt, integrált biztonságossági adatkészleten alapuló, ismert biztonságossági profiljának, kivéve az influenza (gyakori), a rhinitis (gyakori) és a conjunctivitis (gyakori) előfordulási gyakoriságát. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC13 Hatásmechanizmus Az ixekizumab egy IgG4 monoklonális antitest, amely nagy affinitással (<3 pM) és specificitással kötődik az interleukin-17A-hoz (mind az IL-17A-hoz, mind az IL-17A/F-hez). Az emelkedett IL-17A-koncentráció a keratinocyták proliferációjának és aktivációjának elősegítése révén szerepet játszik a psoriasis, valamint az arthritis psoriatica patogenezisében és az axiális spondyloarthritis patogenezisében azáltal, hogy fokozza a gyulladást, ami eróziós csontkárosodáshoz és patológiás új csontképződéshez vezet. Az ixekizumab az IL-17A neutralizációja révén gátolja ezeket a folyamatokat. Az ixekizumab nem kötődik az IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E vagy az IL-17F ligandokhoz. In vitro kötődési vizsgálatok igazolták, hogy az ixekizumab nem kötődik a humán Fcү I-, Iia- és IIIa-receptorokhoz vagy a komplement rendszer C1q komponenséhez.

Farmakodinámiás hatások Az ixekizumab megváltoztatja az IL-17A által kiváltott vagy szabályozott biológiai válaszreakciókat. Egy I. fázisú vizsgálatban végzett psoriasisos bőrbiopszia-vizsgálatok a vizsgálat megkezdésétől a

napig az epidermis vastagsága csökkenésének, a proliferáló keratinocyták, a T-sejtek és a

2. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-1 vizsgálatban a 12. héten

„0” (tiszta) a 34,5 (30,0; 37,0 (32,4; a 0 149 (34,5) 160 (37,0) sPGA érték 39,0) 41,5)

a 78,7 (74,7; 85,2 (81,7; a PASI 75 17 (3,9) 357 (82,6) 386 (89,1) 82,7) 88,7)

a 64,1 (59,6; 70,4 (66,1; a PASI 90 2 (0,5) 279 (64,6) 307 (70,9) 68,7) 74,8)

a 33,6 (29,1; 35,3 (30,8; a PASI 100 0 145 (33,6) 153 (35,3) 38,0) 39,8)

viszketés NRS érték a 65,0 (59,5; 70,4 (65,4; a 58 (15,5) 305 (80,5) 336 (85,9) csökkenése 70,4) 75,5) b ≥ 4

3. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-2 vizsgálatban a 12. héten

A betegek száma (%) placebóhoz képest (95%-

Etanercept Ixekizuma Végpontok Ixekizumab Ixekizumab Ixekizumab 50 mg b Placebo 80 mg Q2 80 mg Q4W 80 mg Q2W hetente 80 mg Q4 (n = 168) W (n = 347) (n = 351) kétszer W (n = 358) „0” (tiszta) 70,5 vagy „1” a 80,8 ,b a,b a 4 (2,4) 253 (72,9) 292 (83,2) 129 (36,0) (65,3; (minimális) (76,3; 85,4) 75,7) sPGA érték 31,7 „0” (tiszta) a 41,3 ,b a,b c 1 (0,6) 112 (32,3) 147 (41,9) 21 (5,9) (26,6; sPGA érték (36,0; 46,6) 36,7) 75,1 a 87,4 ,b a,b a PASI 75 4 (2,4) 269 (77,5) 315 (89,7) 149 (41,6) (70,2; (83,4; 91,3) 80,1) 59,1 a 70,1 ,b a,b a PASI 90 1 (0,6) 207 (59,7) 248 (70,7) 67 (18,7) (53,8; (65,2; 75,0) 64,4) 30,2 a 39,9 ,b a,b c PASI 100 1 (0,6) 107 (30,8) 142 (40,5) 19 (5,3) (25,2; (34,6; 45,1) 35,2)

NRS érték 62,7 a 71,1 ,b a,b a csökkenés 19 (14,1) 225 (76,8) 258 (85,1) 177 (57,8) (55,1; b (64,0; 78,2) ≥ 4 70,3)

Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p <0,001 placebóval összehasonlítva b p <0,001 etanercepttel összehasonlítva c p <0,01 placebóval összehasonlítva d viszketés NRS érték ≥4 a kiinduláskor: placebo n = 135, ixekizumab 80 mg Q4W n = 293, ixekizumab 80 mg Q2W n = 303, etanercept n = 306 Az UNCOVER-3 vizsgálatban 1346 beteget randomizáltak (1:2:2:2 arányban) 12 hétig tartó vagy placebo- vagy ixekizumab-kezelésre (egy 160 mg-os kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente vagy 4 hetente [Q2W vagy Q4W]), vagy heti kétszer 50 mg etanerceptre.

4. táblázat Hatásossági eredmények az UNCOVER-3 vizsgálatban a 12. héten

placebóhoz képest (95%-

Végpontok Etanercept Ixekizumab Ixekizumab 50 mg Ixekizumab Ixekizumab Placebo 80 mg Q4W 80 mg Q2W hetente 80 mg Q4 80 mg Q2 (n = 193) (n = 386) (n = 385) kétszer W W (n = 382) „0” (tiszta) vagy „1” a 68,7 73,8 ,b a,b a 13 (6,7) 291 (75,4) 310 (80,5) 159 (41,6) (minimális) (63,1; 74,2) (68,5; 79,1) sPGA érték „0” (tiszta) a 36,0 40,3 ,b a,b a 0 139 (36,0) 155 (40,3) 33 (8,6) sPGA érték (31,2; 40,8) (35,4; 45,2) a 76,9 80,0 ,b a,b a PASI 75 14 (7,3) 325 (84,2) 336 (87,3) 204 (53,4) (71,8; 82,1) (75,1; 85,0) 64,9 a 62,2 ,b a,b a PASI 90 6 (3,1) 252 (65,3) 262 (68,1) 98 (25,7) (59,7; (56,8; 67,5) 70,2) a 35 37,7 ,b a,b a PASI 100 0 135 (35,0) 145 (37,7) 28 (7,3) (30,2; 39,7) (32,8; 42,5)

NRS érték a 59,0 61,6 ,b a,b a 33 (20,9) 250 (79,9) 264 (82,5) 200 (64,1) csökkenés (51,2; 66,7) (54,0; 69,2) b ≥ 4 Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat) csoportban. Megjegyzés: azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták a p <0,001 placebóval összehasonlítva b p <0,001 etanercepttel összehasonlítva c viszketés NRS érték ≥4 a kiinduláskor: placebo n = 158, ixekizumab 80 mg Q4W n = 313, ixekizumab 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312 Az ixekizumab a hatásosság gyors kialakulását eredményezte, az átlagos PASI érték 50%-ot meghaladóan csökkent a második hétre (1. ábra). A PASI 75 választ elérő betegek aránya már az első héten lényegesen magasabb volt az ixekizumab esetében a placebóval vagy az etanercepttel összehasonlítva. Az ixekizumabbal kezelt betegek körülbelül 25%-a érte el a <5 PASI pontszámot a második, és több mint 55% a negyedik hétre, majd ez az arány a 12. hétre 85%-ra nőtt (ugyanez 3%, 14%, illetve 50% volt az etanercept esetében). Az ixekizumabbal kezelt betegeknél az első héten szignifikáns javulást tapasztaltak a viszketés súlyosságában is.

1. ábra PASI-pontszám, százalékos javulás minden kiindulás utáni vizsgálatkor (mBOCF) a

beválasztás szerinti csoportban a bevezető adagolási szakaszban - UNCOVER-2 és

UNCOVER-3 vizsgálatok

hétig reagáló (vagyis az sPGA pontszámuk 0 vagy 1 volt) betegeket újra randomizálták további

5. táblázat A terápiás válasz fennmaradása és a hatásosság a 60. héten (UNCOVER-1 és

UNCOVER-2 vizsgálatok)

placebóhoz képest (95%-os CI)

6. táblázat Az ixekizumab és usztekinumab összehasonlító vizsgálatának PASI válaszarányai

hét 24. hét 52. hét

160 mg ixekizumab telítő adagot követően 80 mg a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten, majd 80 mg minden

héten [Q4W]

7. táblázat Hatásossági válaszok az ixekizumab és guszelkumab összehasonlító vizsgálatában

a

(beválasztás szerinti csoport)

Guszelkumab Ixekizumab Különbség

Végpont Időpont (N=507) (N=520) (IXE - GUS), p-érték

válasz, n (%) válasz, n (%) % (CI)

Elsődleges végpont

PASI 100 12. hét 126 (24,9) 215 (41,3) 16,5 (10,8; 22,2) <0,001

Főbb másodlagos végpontok

PASI 75	2. hét	26 (5,1)	119 (22,9)	17,8 (13,7; 21,8)	<0,001
PASI 90	4. hét	40 (7,9)	109 (21,0)	13,1 (8,9; 17,3)	<0,001
PASI 100	4. hét	7 (1,4)	35 (6,7)	5,4 (3,0; 7,7)	<0,001
PASI 90	8. hét	182 (35,9)	304 (58,5)	22,6 (16,6; 28,5)	<0,001
sPGA (0)	12. hét	128 (25,2)	218 (41,9)	16,7 (11,0; 22,4)	<0,001
PASI 50	1. hét	47 (9,3)	143 (27,5)	18,2 (13,6; 22,8)	<0,001
PASI 100	8. hét	69 (13,6)	154 (29,6)	16,0 (11,1; 20,9)	<0,001
PASI 100	24. hét	265 (52,3)	260 (50,0)	-2,3 (-8,4; 3,8)	0,414

2. ábra PASI 100 a 4., 8., 12. és 24. héten, NRI

8. táblázat Az IXORA-Q vizsgálat hatásossági eredményei genitális psoriasisban szenvedő

a

felnőtteknél a 12. héten; NRI (Non-Responder Imputation)

Végpontok Ixekizumab Placebo Különbség a

placebóhoz képest

(95%-os CI)

Randomizált betegek száma (n) n = 75 n = 74

sPGA-G (genitális területek) „0” vagy „1” 73% 8% 65% (53%, 77%) sPGA „0” vagy „1” 73% 3% 71% (60%, 81%) b DLQI 0,1 45% 3% 43% (31%, 55%)

Azon betegek száma (n), akiknél a n = 62 n = 60

kiindulási GPSS viszketés NRS pontérték

≥3 GPSS genitális viszketés (≥3 pontos javulás) 60% 8% 51% (37%, 65%)

Azon betegek száma (n), akiknél a SFQ n = 37 n = 42

2. tételének pontértéke ≥2 a kiinduláskor

9. táblázat Hatásossági eredmények fiatalkori plakkos psoriasisban szenvedő

betegeknél, NRI

hét 55 (48) 4 (7) 40,7 (29,3; 52,0) 0(0) 36,8 (21,5; 52,2)

c f

hét 93 (81) 6 (11) 70,2 (59,3; 81,0) 16 (53) 23,0 (0,6; 45,4)

f „0” (tiszta) sPGA 60 (52) 1 (2) 50,4 (40,6; 60,2) 5 (17) 46,5 (26,2; 66,8) d érték PASI 75 f

hét 62 (54) 5 (9) 45,0 (33,2; 56,8) 3 (10) 34,7 (15,6; 53,8)

c f

hét 102 (89) 14 (25) 63,7 (51,0; 76,4) 19 (63) 20,9 (0,1; 41,7)

3. ábra A PASI 75 választ a kezelés 12. hetére elérő, fiatalkori psoriasisban szenvedő betegek

aránya

héten nem volt megfelelő válasz, mentőkezelést alkalmaztak (módosították a bázisterápiát). A Q2W

héten nem volt megfelelő válasz, mentőkezelést alkalmaztak (módosították a bázisterápiát). A Q2W

10. táblázat Hatásossági eredmények a SPIRIT-P1 és SPIRIT-P2 vizsgálatokban a 24. héten

SPIRIT-P1 SPIRIT-P2

A válaszarány A válaszarány Végpo eltérése a eltérése a nt placebóhoz képest placebóhoz képest (95%-os CI) (95%-os CI) IxekizumIxekizum AD IxekizumIxekizum PBO PBO IxekizumIxekizumIxekizumIxekizum ab ab A ab ab (N = (N = ab Q4W ab Q2W ab Q4W ab Q2W Q4W Q2W (N = Q4W Q2W 106) 118) (N = 122) (N = 123) (N = 107) (N = 103) 101)

ACR 20 válasz, n (%)

32 58 27,8 31,9 23 33,8 28,5

hét (30, 62 (57,9) 64 (62,1) (57, (15,0; (19,1; (19, 65 (53,3) 59 (48,0) (22,4; (17,1;

c c c c

4) 40,6) 44,8) 5) 45,2) 39,8)

ACR 50 válasz, n (%)

16 39 25,1 31,5 30,2 28,3 6

hét (15, 43 (40,2) 48 (46,6) (38, (13,6; (19,7; 43 (35,2) 41 (33,3) (20,8; (19,0;

c (5,1) c c c

6) 36,6) 43,3) 39,5) 37,5)

ACR 70 válasz, n (%)

26 28,3 22,1 6 17,7 (8,6; 12,2 (6,4;

hét 25 (23,4) 35 (34,0) (25, c (18,2; 0 27 (22,1) 15 (12,2) (14,8;

c (5,7) 26,8) c 18,0) c

38,5) 29,5)

SPIRIT-P1 SPIRIT-P2

Minimális betegség aktivitás (Minimal Disease Activity, MDA), n (%)

16 32 25,7 24,5 20,2 14,8 (3,8; 4

hét (15, 32 (29,9) 42 (40,8) (31, a (14,0; 34 (27,9) 29 (23,6) (15,9; (12,0;

25,8) c (3,4) c c

7) 37,4) 33,1) 28,4)

ACR 50 és PASI 100 azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a psoriasis bőrérintettsége

≥3% BSA, n (%)

9 27,3 30,7 1 0 17,6 (8,6; 14,7 (6,3;

hét 21 (28,8) 19 (32,2) (13, (16,5; (18,4; 12 (17,6) 10 (14,7) c

c (1,5) c (0,0) 26,7) 23,1) b

38,1) 43,0)

Rövidítések: ACR 20/50/70 = American College of Rheumatology szerinti 20%/50%/70%-os válaszarány; ADA = adalimumab; BSA = testfelszín; CI = konfidenciaintervallum; Q4W = ixekizumab 80 mg 4 hetente; Q2W = ixekizumab 80 mg 2 hetente; N = a betegek száma a vizsgált csoportban; n = a betegek száma az adott kategóriában; NRI = a nem válaszolók adatainak figyelembe vételével (non-responder imputation); PASI 100 = psoriasis area and severity index (psoriasis területi és súlyossági index) 100%-os javulása; PBO = placebo. Megjegyzés: azoknak a betegeknek az adatait, akik a 16. héten mentőkezelést kaptak vagy a vizsgálatot abbahagyták, vagy adataik hiányosak voltak, nem reagálóként vették figyelembe a 24. heti elemzésben. Az egyidejűleg szedett cDMARD-ok közé tartozik a metotrexát (MTX), leflunomid és szulfaszalazin. A p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 a placebóhoz képest. Korábban már meglevő dactylitisben vagy enthesitisben szenvedő betegeknél az ixekizumab Q4W a

hétre a placebóhoz képest a dactylitis és enthesitis javulását eredményezte (gyógyulás: 78% vs.

4. ábra ACR 20 válasz a SPIRIT-P1 vizsgálatban a 24. hétig

héten a kiindulási értékekhez képest. A 24. heti adatokat a 11. táblázat mutatja.

11. táblázat A módosított Total Sharp Score változása a SPIRIT-P1 vizsgálatban

Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) PBO Ixekizumab Ixekizumab ADA Ixekizumab ixekizumab (n = 106) Q4W Q2W (n = 101) Q4W Q2W (n = 107) (n = 103) Átlagos pontszám 17,6 19,2 15,2 15,9 NA NA kiinduláskor (SD) (28,62) (32,68) (28,86) (27,37) Változás a -0,33 -0,42 0,51 0,18 0,09 0,13 kiinduláshoz képest a (-0,57; (-0,66; (0,092) (0,090) (0,091) (0,093) b c

héten, LSM (SE) 0,09) 0,19)

Rövidítések: ADA = adalimumab; CI = konfidenciaintervallum; Q4W = ixekizumab 80 mg 4 hetente; Q2W = ixekizumab 80 mg 2 hetente; LSM = legkisebb négyzetek átlaga; n = a betegek száma a vizsgált csoportban; PBO = placebo; SE = standard hiba; SD = szórás. B p<0,01; c p<0,001 a placebóval összehasonlítva. Az ixekizumab gátolta az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját a 24. héten (11. táblázat). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a randomizálást követően a

hétig nem észlelték az ízületi károsodás radiológiailag kimutatható progresszióját (az mTSS ≤0,5

héten egyidejűleg elért ACR 50 és PASI 100 válasz tekintetében (ixekizumab 36,0% vs. ADA

5. ábra Az elsődleges végpont (egyidejű ACR 50 és PASI 100) és a főbb másodlagos

végpontok (ACR 50; PASI 100) válaszarányai a 0 – 24. héten [kezelni szándékozott

(ITT) csoport, NRI]**

közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, illetve 40 mg a 0. héten, majd 40 mg 2 hetente a többi beteg esetében. A szignifikancia szint csak az előre meghatározott végpontra vonatkozik, amelyet teszteltek a multiplicitás szempontjából is. Axiális spondyloarthritis Az ixekizumabot összesen 960 axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegnél, három randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (kettő radiológiai, és egy nem radiológiai axiális spondyloarthritis vizsgálatban). Radiológiai axiális spondyloarthritis Az ixekizumabot összesen 657 felnőtt betegnél, két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (COAST-V és COAST-W) értékelték, akiknek a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-ok) történő kezelés ellenére a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értéke ≥4 volt, a teljes hátfájdalom pedig ≥4 a numerikus értékelőskálán. Mindkét vizsgálatban kiindulási értékként a betegeknél átlagosan 17 éve álltak fenn a tünetek (a medián 16 év volt). A kiinduláskor a betegek körülbelül 32%-a kapott egyidejűleg alkalmazott cDMARD-kezelést. A COAST-V 341, korábban biológiai kezelésben nem részesült beteget értékelt, akik 80 mg, vagy 160 mg ixekizumabot kaptak a 0. héten, majd 80 mg-ot 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W], vagy 40 mg adalimumabot kaptak kéthetente vagy placebót. A placebóval kezelt betegeket a 16. héten újrarandomizálták, hogy megkapják az ixekizumab-kezelést (160 mg kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W]). Az adalimumabbal kezelt betegeket a 16. héten újrarandomizálták, hogy ixekizumab-kezelést kapjanak (80 mg Q2W vagy Q4W). A COAST-W 316 olyan beteget értékelt, akiket korábban már kezeltek 1 vagy 2 TNF-gátlóval (90%-uk nem megfelelően reagált, és 10%-uk intoleráns volt a TNF-gátlókra). A betegek 80 mg, vagy 160 mg ixekizumabot kaptak a 0. héten, majd 80 mg-ot 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W], vagy placebót. A placebóval kezelt betegeket a 16. héten újrarandomizálták, hogy megkapják az ixekizumab-kezelést (160 mg kezdő dózist követően 80 mg 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W]). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálat esetén az ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelése) választ elérő betegek aránya volt a 16. héten. Klinikai válasz Mindkét vizsgálatban a 80 mg ixekizumabbal 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W] kezelt betegek nagyobb javulást mutattak az ASAS40 és ASAS20 válasz tekintetében a 16. héten a placebocsoporthoz képest (12. táblázat). A betegek válaszai az egyidejűleg alkalmazott kezelési módoktól függetlenül hasonlóak voltak. A COAST-W-ben a korábban alkalmazott TNF-gátlók számától függetlenül látható volt a válaszreakció.

12. táblázat Hatásossági eredmények a COAST-V és a COAST-W vizsgálataban a 16. héten

COAST-V COAST-W

korábban biológiai kezelésben nem részesült korábban TFN-gátlókkal kezelt

Ixekizu- Különbség a Ixekizu-

Adalimum Placeb

mab placebóhoz mab Különbség

Placebo g ab o

80 mg képest 80 mg a

a (n = 87) 40 mg (n = 10

c

Q4W Q4W placebóhoz

Q2W 4) g

(n = 81) (n = 114 képest

(n = 90)

) b ASAS20 válasz , n 52 35 24,0 53 55 31 18,4 ** (%), NRI (64,2%) (40,2%) (9,3; 38,6) (58,9%) (48,2%) (29,8% (5,7; 31,1) ** ) b,c ASAS40 válasz , n 39 16 29,8 32 29 13 12,9 * (%), NRI (48,1%) (18,4%) (16,2; 43,3) (35,6%) (25,4%) (12,5% (2,7; 23,2) *** ) ASDAS Változás a -1,4 -0,5 -1,0 -1,3*** -1,2 -0,1 -1,1 kiinduláshoz képest (-1,3; -0,7) (-1,3; -0,8) Kiindulás 3,7 3,9 *** 3,7 4,2 4,1 *** BASDAI-pontszám Változás a -2,9 -1,4 -1,5 -2,5*** -2,2 -0,9 -1,2 kiinduláshoz képest (-2,1, -0,9) (-1,8, -0,7) i i i Kiindulás 6,8 6,8 *** 6,7 7,5 7,3 *** d MR-gerinc SPARCC Változás a -11,0 -1,5 -9,5 -11,6*** -3,0 3,3 -6,3 kiinduláshoz képest (-12,6, - (-10,0; - Kiindulás 14,5 15,8 6,4)*** 20,0 8,3 6,4 2,5)** e BASDAI50 n (%), 34 15 24,7 29 25 10 12,3 i i NRI (42,0%) (17,2%) (11,4; (32,2%)* (21,9%) (9,6%) (2,8; 21,8)* 38,1)*** ASDAS <2,1; n (%) 35 11 30,6 34 20 5 12,7 (alacsony (43,2%) (12,6%) (17,7; (37,8%)*** (17,5%) (4,8%) ( 4,6; h h h betegségaktivitás), 43,4)*** 20,8)** NRI ASDAS <1,3; n (%) 13 2 13,8 14 4 1 2,5 i (inaktív betegség), (16,0%) (2,3%) (5,2; 22,3)** (15,6%)** (3,5%) (1,0%) (-1,3; 6,4) NRI f ASAS HI Változás a -2,4 -1,3 -1,1 -2,3* -1,9 -0,9 -1,0 kiinduláshoz képest (-2,0, -0,3)* (-1,9, -0,1)* Kiindulás 7,5 8,1 8,2 10,0 9,0 SF-36 PCS Változás a 7,7 3,6 4,1 6,9** 6,6 1,4 5,2 kiinduláshoz képest (1,9; 6,2) *** (3,0; Kiindulás 34,0 32,0 33,5 27,5 30,6 7,4)*** Rövidítések: n = a betegek száma a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) csoportban; NRI = nem válaszolók adatainak figyelembe vételével; azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták ASAS HI = Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index (A Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelésének egészségmutatója); ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás érték); BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás index); CFB = a legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási érték és a 16. hét között; MR gerinc SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring

of the Spine (Kanadai Spondyloarthritis Kutató Konzorcium mágneses rezonanciavizsgálaton alapuló gerincértékelési pontszáma (23 diszkovertebrális egység értéke) a A 0. héten a betegek 80 mg vagy 160 mg ixekizumabot kaptak. b Az ASAS20 választ úgy határozták meg, mint ≥20% javulás és a 4 doménből (a beteg általános állapota, gerincfájdalom, funkció, gyulladás) a kiindulási értékhez képest ≥1 egység abszolút javulás (tartomány 0-tól 10-ig) ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen ≥20% és ≥1 egység (tartomány 0-tól 10-ig) mértékű súlyosbodás. Az ASAS40 választ úgy határozták meg, mint ≥40% javulás és a 4 doménből a kiindulási értékhez képest ≥2 egység abszolút javulás ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen súlyosbodás. c Elsődleges végpont d Az MR-adattal rendelkező ITT betegek száma a kiinduláskor: COAST-V: ixekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n = 85. COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51. e A BASDAI50 választ úgy határozták meg, hogy ≥50%-os BASDAI-pontszám-növekedés a kiinduláshoz képest. f ASAS HI: A Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelésének egészségmutatója (ASAS HI) az összes domén esetében. g A jelentett értékek kategorikus változók esetében a különbség %-ban (95%-os CI), míg a folyamatos változók esetében a különbség a legkisebb négyzetek módszere szerint (95%-os CI). h post hoc analízis, nem korrigálva a multiplicitás szempontjából i előre meghatározott, de multiplicitás szempontjából nem kapuzott

p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 a placebóval összehasonlítva.

6. ábra ASAS40 válaszokat elérő betegek aránya a COAST-V és a COAST-W vizsgálatokban a

a

16. hétig, NRI

a Azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták

p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 a placebóval összehasonlítva.

Egészséggel kapcsolatos eredmények A gerincfájdalomban a placebóhoz képes legkorábban már az 1. héten is javulás mutatkozott, és ez fennmaradt a 16. hétig. [ixekizumab vs. placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]; a placebóval szemben a fáradékonyság és a gerincmobilitás javulást mutatott a 16. héten. A javulás a gerincfájdalomban, fáradékonyságban és gerincmobilitásban fennmaradt az 52. hétig. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az ixekizumabot egy randomizált, kettős vak, 52 hetes placebokontrollos periódusban (COAST-X) értékelték, 303 felnőtt beteg részvételével, akiknek legalább 3 hónapja aktív axiális spondyloarthritise volt. A betegeknél a gyulladást objektíven jeleznie kellett a megemelkedett C-reaktív protein (CRP) szintnek és/vagy a mágneses rezonancia vizsgálattal (MR) kimutatható sacroiliitisnek, a sacroiliacalis ízület strukturális sérülésének biztos radiológiai bizonyítéka nélkül. A betegeknek a nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-ok) történő kezelés ellenére a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értéke ≥4 volt, a gerincfájdalom pedig ≥4 a 0-tól 10-ig terjedő numerikus értékelőskálán (Numerical Rating Scale, NRS). A betegek 80 mg, vagy 160 mg ixekizumabot kaptak a 0. héten, majd 80 mg-ot 2 hetente [Q2W] vagy 4 hetente [Q4W], vagy placebót. A 16. héten meg volt engedve a dózismódosítás és/vagy az egyidejűleg alkalmazott kezelések (NSAID-ok, cDMARD-ok, kortikoszteroidok, fájdalomcsillapítók) megkezdése. A kiinduláskor a betegek átlagosan 11 éve mutatták a nem radioólógiai AxSpA tüneteit és körülbelül 39%-a kapott egyidejűleg alkalmazott cDMARD-kezelést. Az elsődleges végpont az ASAS40 (Assessment of Spondyloarthritis International Society, a Nemzetközi Spondyloarthritis Társaság értékelése) választ elérő betegek aránya volt a 16. héten. Klinikai válasz A 80 mg ixekizumabbal 4 hetente [Q4W] kezelt betegek nagyobb arányban érték el az ASAS40 választ a 16. héten a placebocsoporthoz képest (13. táblázat). A válaszok az egyidejűleg alkalmazott kezelési módoktól függetlenül hasonlóak voltak.

a,b

13. táblázat Hatásossági eredmények a COAST-X vizsgálataban a 16. héten, NRI

c

Ixekizumab 80 mg Q4W Placebo Különbség a

h

(n = 96) (n = 105) placebóhoz képest

képest = legkisebb négyzetek átlagának változása a kiindulási érték és a 16. hét között; MR SIJ SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the sacroiliac joint (Kanadai Spondyloarthritis Kutató Konzorcium mágneses rezonanciavizsgálaton alapuló sacroiliacalis ízület értékelési pontszáma) b Azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták c A 0. héten a betegek 80 mg vagy 160 mg ixekizumabot kaptak. d Az ASAS20 választ úgy határozták meg, mint ≥20% javulás és a 4 doménből (a beteg általános állapota, gerincfájdalom, funkció, gyulladás) a kiindulási értékhez képest ≥1 egység abszolút javulás (tartomány 0-tól 10-ig) ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen ≥20% és ≥1 egység (tartomány 0-tól 10-ig) mértékű súlyosbodás. Az ASAS40 választ úgy határozták meg, mint ≥40% javulás és a 4 doménből a kiindulási értékhez képest ≥2 egység abszolút javulás ≥3 esetben, amennyiben a maradék doménben nincsen súlyosbodás. e Elsődleges végpont a 16. héten. f Az MR adattal rendelkező ITT betegek száma a kiinduláskor és a 16. héten: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Azokat a betegeket, akiknél nem állt rendelkezésre adat, a kezelésre nem reagálók közé sorolták. A százalékos adatok az ITT csoporton belül ASDAS ≥2,1 kiindulási értékkel rendelkező betegek számán alapulnak. h A jelentett értékek kategorikus változók esetében a különbség %-ban (95%-os CI), míg a folyamatos változók esetében a különbség a legkisebb négyzetek módszere szerint (95%-os CI).

p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 a placebóval összehasonlítva.

a

7. ábra ASAS40 válaszokat elérő betegek aránya a COAST-X vizsgálatban a 16. hétig, NRI

hétre a placebóval kezelt betegekhez képest több ixekizumabbal kezelt érte el a jó egészségügyi

állapotot (ASAS HI ≤5). Az axiális spondyloarthritis kezelésének hosszú távú kimenetele A COAST-V/W/X (52 hét), három pivotális vizsgálat bármelyikét befejező betegeknek felajánlották a részvételt egy hosszú távú kiterjesztéses és randomizált kezelés-leállítási vizsgálatban (COAST-Y, a négyhetente [Q4W] adott ixekizumab-csoportba 350, a kéthetente [Q2W] adott ixekizumab-csoportba 423 beteget vontak be). A 157/773 (20,3%) remissziót (ASDAS [Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, spondylitis ankylopoetica betegségaktivitás érték] legalább egyszer <1,3, és nem volt ≥2,1 ASDAS értékük a 16. és a 20. héten) elérő beteg közül az ixekizumab-kezelésben legfeljebb 76 hétig részesülő 155 beteget randomizáltak a COAST-Y vizsgálatba a 24. héten (placebo, n=53; ixekizumab Q4W, n=48 és ixekizumab Q2W, n=54); akik közül 148 beteg (95,5%) vett részt a 64. heti viziten (placebo, n=50; ixekizumab Q4W, n=47; ixekizumab Q2W, n=51). Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt a randomizált kezelés-leállítási populációban, akiknél a 24-64. héten nem alakult ki fellángolás (ixekizumab Q2W és ixekizumab Q4W összevont csoportok szemben a placebóval). Az összevont ixekizumab-csoportban (83,3% [85/102], p<0,001) és az ixekizumab Q4W csoportban (83,3% [40/48], p=0,003) a betegek szignifikánsan nagyobb hányadánál (NRI) nem volt fellángolás a 24-64. hét során, mint azoknál, akiket ixekizumabról placebóra átállítottak (54,7% [29/53]). Az ixekizumab (mind az összevont ixekizumab, mind az ixekizumab Q4W csoportban) szignifikánsan késleltette a fellángolásig eltelt időt (lograng-próba p<0,001, valamint p<0,01) a placebóhoz képest. A folyamatos Q4W ixekizumab-kezelésben részesülő betegeknél (n=157) az ASAS40, ASDAS <2,1 és BASDAI50 válasz a 116. hétig fennmaradt. Juvenilis idiopathiás arthritis Juvenilis arthritis psoriatica (juvenile psoriatic arthritis, JPsA) és enthesitis-asszociált arthritis (enthesitis-related arthritis, ERA) Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, hatásossági, biztonságossági, tolerálhatósági és farmakokinetikai vizsgálatot (COSPIRIT-JIA) végeztek subcutan alkalmazott ixekizumabbal, adalimumab-referenciakarral, 2 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, JPsA-ban vagy ERA-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, az ixekizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, a kezelés megkezdésétől számított 16 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja a 16. hétre JIA ACR 30 választ (az Amerikai Reumatológiai Kollégium [American College of Rheumatology] kritériumai szerinti 30%-os javulást) elérő betegek százalékos arányának meghatározása volt. Húsz beteget az ixekizumab-csoportba, 20 beteget pedig az adalimumab-csoportba soroltak be, véletlenszerű kiválasztással. A randomizálást a JIA kategóriája (JPsA vagy ERA) alapján stratifikálták. Az ezen felüli – bDMARD-dal korábban nem kezelt vagy bDMARD-dal korábban kezelt – betegeket az ixekizumab-csoportba sorolták be. A vizsgálatban való részvételnek nem volt feltétele a korábbi kezelésre adott dokumentált, nem megfelelő válasz. Az ixekizumab-csoportban (n = 81) a betegek JIA-altípus szerinti megoszlása a vizsgálatba való belépéskor a következő volt: 33,3% JPsA és 66,7% ERA; a betegek 74,1%-a (60/81) korábban nem kapott bDMARD-kezelést, illetve 33,3%-a (27/81) korábban nem kapott cDMARD-kezelést. Összességében az ixekizumabbal kezelt betegek 72,8%-a részesült legalább 1 egyidejű JIA elleni kezelésben a nyílt elrendezésű kezelési időszak (Open Label Treatment, OLT) alatt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 40,7%-a számolt be a metotrexát, 4,9%-a a szulfaszalazin, 49,4%-a a nem szteroid gyulladáscsökkentők, 11,1%-a pedig a glükokortikoidok egyidejű alkalmazásáról.

Az ixekizumab-kezelésben részesülő betegeknél (n = 81) a testtömeg szerint stratifikált adagolás a következő volt: 10–<25 kg: 40 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 20 mg (n = 6) 25–50 kg: 80 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 40 mg (n = 20) >50 kg: 160 mg a 0. héten, majd 4 hetente (Q4W) 80 mg (n = 55) A randomizált, bDMARD-dal korábban nem kezelt betegeknél a JIA ACR 30 válaszarány a 16. héten 18/20 (90%) volt az ixekizumab-csoportban és 19/20 (95%) volt az adalimumab-csoportban. A teljes, ixekizumabbal kezelt betegcsoportban (n = 81) a JIA ACR 30 válaszarány 54/60 (90%) volt a bDMARD-dal korábban nem kezelt csoportban és 18/21 (85,7%) a bDMARD-dal korábban kezelt csoportban. A JIA ACR 30 válaszarány a 16. héten a JPsA (24/27; 88,9%) és az ERA (48/54; 88,9%) altípusoknál hasonló volt. Emellett értékelték a 16. hétre JIA ACR 30/50/70/90/100 választ elérő betegek százalékos arányát is. A klinikai válaszok adatai a 8. ábrán láthatók.

8. ábra JIA ACR 30/50/70/90/100 válaszarány az ixekizumab-csoportban 16 hét alatt – ITT-

csoport (NRI-módszer)

Immunizációk Egy egészséges önkéntesek bevonásával történt vizsgálatban nem merült fel a biztonságosságra vonatkozó kétség a két inaktivált vakcinával (tetanus és pneumococcus) kapcsolatban, melyeket ixekizumab két adagját követően (160 mg, majd két héttel később egy 80 mg-os második adag) adtak be. Mindazonáltal az immunizációra vonatkozó adatok nem voltak elégségesek ahhoz a következtetéshez, hogy az ixekizumab alkalmazását követően megfelelő immunválasz várható ezekre a vakcinákra. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az ixekizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően plakkos psoriasis és arthritis psoriatica/axiális spondyloarthritis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai tulajdonságok a különböző javallatok esetén Az ixekizumab farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a plakkos psoriasis, arthritis psoriatica, radiológiai axiális spondyloarthritis és a nem radiológiai axiális spondyloarthritis javallatok esetén. Idősek A klinikai vizsgálatok során ixekizumabbal kezelt 4204 plakkos psoriasisban szenvedő beteg közül összesen 301 volt 65 éves vagy idősebb, és 36 volt 75 éves vagy idősebb. A klinikai vizsgálatok során ixekizumabbal kezelt 1118 arthritis psoriaticában szenvedő beteg közül összesen 122 volt 65 éves vagy idősebb, 6 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A korlátozott számú (életkor ≥65 év: n = 94, életkor ≥75 év: n = 12) idős beteggel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján az idős betegeknél a clearance hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabbak esetében. Vese- vagy májkárosodás A vese- vagy májkárosodásnak az ixekizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelő külön klinikai farmakológiai vizsgálatot nem végeztek. Az IgG monoklonális antitestek közé tartozó intakt ixekizumab renális eliminációja várhatóan alacsony és kis jelentőségű. Mivel az IgG monoklonális antitestek főleg intracellularis katabolizmus útján eliminálódnak, a májkárosodás várhatóan hasonlóképpen nem befolyásolja az ixekizumab clearance-ét. Gyermekek és serdülők Plakkos psoriasisban szenvedő (6 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők az ajánlott gyermekgyógyászati adagolási rendnek megfelelően 12 héten át ixekizumabkezelést kaptak. A 12. héten az 50 kg-nál nagyobb és a 25 és 50 kg közötti testtömegű betegeknél a legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi koncentráció átlaga és ± szórása (SD) sorrendben 3,8±2,2 µg/ml és 3,9±2,4 µg/ml volt. Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő (6 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők az ajánlott gyermekgyógyászati adagolási rendnek megfelelően 16 héten át ixekizumab-kezelést kaptak. A 16. héten az 50 kg-nál nagyobb és a 25 és 50 kg közötti testtömegű betegeknél a legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi koncentráció átlaga és ± szórása (SD) sorrendben 3,9±1,8 µg/ml és 3,5±1,3 µg/ml volt. A 25 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél farmakokinetikai adatok korlátozottan álltak rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

13 héten át heti 50 mg/kg, subcutan adott adaggal kezelt ivarérett cynomolgus majmoknál a reproduktív szervekre, a menstruációs ciklusra vagy a spermára vonatkozó hatásokat nem figyeltek meg. Fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok során kimutattták, hogy az ixekizumab átjutott a placentán, és jelen volt az utód vérében, annak legfeljebb 6 hónapos koráig. A postnatalis mortalitás magasabb előfordulási arányát figyelték meg az ixekizumabbal kezelt majmok utódainál, mint az egyidejű kontroll-csoportnál. Ez elsődlegesen koraszüléssel vagy az utódnak a szülő általi elhanyagolásával állt összefüggésben, mely gyakran megfigyelhető a nem humán főemlős-vizsgálatok során, és klinikailag lényegtelennek tartják.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A Taltz hűtés nélkül legfeljebb 30°C hőmérsékleten legfeljebb 5 napig tárolható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldat I-es típusú, átlátszó üveg fecskendőben. A fecskendő egy eldobható, egyadagos injekciós tollban van elhelyezve. 1 db, 2 db vagy 3 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós toll használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani. Az előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A Taltz nem alkalmazható, ha részecskék jelennek meg benne, vagy ha az oldat zavaros és/vagy határozottan barna színű. A Taltz-ot tilos alkalmazni, ha le volt fagyasztva.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited, Dunderrow, Kinsale, Co. Cork, Írország

8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/15/1085/001 EU/1/15/1085/002 EU/1/15/1085/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. április 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.