Ez a gyógyszerfokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
TALVEY 2mg/ml oldatos injekció TALVEY 40mg/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
TALVEY 2mg/mloldatos injekció 3mg talkvetamabot tartalmaz 1,5mloldatot tartalmazóinjekciós üvegenként (2mg/ml).
TALVEY 40mg/ml oldatos injekció 40mg talkvetamabot tartalmaz 1mloldatot tartalmazóinjekciós üvegenként (40mg/ml).
A talkvetamab egy humanizált immunglobulin G4-prolin, alanin, alanin (IgG4-PAA) bispecifikus antitest, ami a G-fehérjéhez kapcsolt receptor C-osztály, 5.csoport, D tagja (G protein-coupled receptor family C group 5 member D–GPRC5D) és a 3-as differenciálódásiklaszter-(cluster of differentiation 3 –CD3)receptorok ellen irányul, amit kínaihörcsög petefészeksejtekben rekombináns DNS-technológiávalállítanak elő.
Ismert hatású segédanyagok
0,4mg/ml poliszorbát20-at tartalmazdózisonként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció).
Az oldat színtelen vagy világossárga, pH-ja 5,2 és ozmolaritása 287–290mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TALVEY monoterápiaként javallott relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik legalább háromkorábbi kezelést kaptak, köztük egy immunmodulátor szert, egy proteaszóma-inhibitort és egy anti-CD38 antitestet, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A TALVEY-kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
A TALVEY-t egészségügyi szakembernek kell beadnia olyan környezetben, ahol megfelelően képzett egészségügyi személyzet és megfelelő felszerelés áll rendelkezésre a súlyos reakciók, köztük a citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) és aneurológiai toxicitás, beleértve
az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) kezelésére.
Adagolás
A premedikációs gyógyszereket minden egyes TALVEY dóziselőtt be kell adni a felépítőadagolási szakaszban(lásd alább). A TALVEY-t subcutan kell beadni, hetenkénti vagy kéthetenkénti (minden2.héten) adagolási rendben, ahogy azt az 1.táblázat mutatja. Azoknál a betegeknél, akik a heti 0,4mg/ttkg-os adagolási rend szerint kapják a talkvetamabot, és megfelelő klinikai választ értek el, amelyet legalább két egymást követő betegségfelmérés igazolt, megfontolható a 0,8mg/ttkg-os kétheti adagolási rendre történő átállás.
1.táblázat: Javasolt TALVEY dózis
a
Adagolási rend Szakasz Nap TALVEY dózis
1.nap 0,01mg/ttkg Felépítő adagolási b Hetenkénti 3.nap 0,06mg/ttkg szakasz b adagolási rend 5.nap 0,4mg/ttkg c Terápiás szakasz Ezt követően hetente egyszer 0,4mg/ttkg
1.nap 0,01mg/ttkg
Kéthetenkénti b
Felépítő adagolási 3.nap 0,06mg/ttkg
(minden
b szakasz 5.nap 0,4mg/ttkg
2. héten)
b 7.nap 0,8mg/ttkg
adagolási rend
c Terápiás szakasz Ezt követőenkéthetente egyszer 0,8mg/ttkg a Az aktuális testtömegen alapul, és subcutan kell beadni. b A dózis beadható 2–4nappal az előző dózis után, és beadható legfeljebb 7nappal az előző dózis után, ami lehetővé teszi a mellékhatások megszűnését. c Tartson minimum 6napszüneteta hetenkénti dózisok, és minimum 12napot a kéthetenkénti (minden 2.heti) dózisok között.
A betegeket arra kell utasítani, hogy maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében, és a TALVEY felépítőadagolási szakaszában alkalmazottdózisokmindegyikének beadását követőena betegeket 48órán át monitorozni kell a CRS és az ICANS okozta jelek és tünetek észlelése érdekében (lásd 4.4pont).
A kezelés időtartama A betegeket TALVEY-vel a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell kezelni.
Premedikáció
A CRS kockázatának csökkentése érdekében az alábbi premedikációs gyógyszereket kell adni a TALVEY felépítő adagolási szakaszának minden egyes dózisa előtt 1–3órával (lásd 4.4pont).
| | Kortikoszteroid (16mgdexametazon vagy azzal ekvivalens, per osvagy intravénásan). |
| | Antihisztamin (50mgdifenhidramin vagy azzal ekvivalens, per osvagy intravénásan). |
| | Lázcsillapítók (650–1000mgparacetamol vagy azzal ekvivalens, per osvagy intravénásan). |
A premedikációs gyógyszereket a későbbi dózisok előtt is be kell adni azon betegeknek, akiknél a TALVEY felépítő adagolási szakasza alatt adózisbeadásának elhalasztása miatt a dózist megkell ismételni(lásd 2.táblázat), vagy azonbetegeknek, akiknél CRS-t észleltek (lásd 3.táblázat).
A fertőzésprevenciója A helyi intézeti irányelveknek megfelelően a TALVEY-kezelés elkezdése előtt profilaxis mérlegelendő a fertőzésekmegelőzése érdekében.
Adózis beadásának elhalasztása
Ha egy TALVEY dózisbeadása elhalasztásra kerül, akkor a kezelést a 2.táblázat ajánlásai alapján újra kell kezdeni, és a hetenkénti vagy kéthetenkénti adagolást ennek megfelelően kell folytatni(lásd fent: Adagolás). A premedikációs gyógyszereket a TALVEY ismételt elkezdése előtt be kell adni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell.
2.táblázat: Javaslatok a TALVEY ismételt elkezdésére a dózisbeadásának elhalasztásaután
Utolsó Az utolsó dózisbeadása TALVEY javaslat*
Adagolási rend alkalmazott dózis óta eltelt idő
0,01mg/ttkg Több mint 7nap Újrakezdés 0,01mg/ttkg-mal 8 -28nap Ismét 0,06mg/ttkg 0,06mg/ttkg Hetenkénti Több mint 28nap Újrakezdés 0,01mg/ttkg-mal adagolási rend 8 -35nap Ismét 0,4mg/ttkg 0,4mg/ttkg 36 -56nap Újrakezdés 0,06mg/ttkg-mal Több mint 56nap Újrakezdés 0,01mg/ttkg-mal
0,01mg/ttkg Több mint 7nap Újrakezdés 0,01mg/ttkg-mal 8 -28nap Ismét 0,06mg/ttkg 0,06mg/ttkg Több mint 28nap Újrakezdés 0,01mg/ttkg-mal Kéthetenkénti 8 -35nap Ismét 0,4 mg/ttkg (minden 2.héten) 0,4mg/ttkg 36 -56nap Újrakezdés 0,06mg/ttkg-mal adagolási rend Több mint 56nap Újrakezdés 0,01mg/ttkg-mal 14 -35nap Ismét 0,8mg/ttkg 0,8mg/ttkg 36 -56nap Újrakezdés 0,4mg/ttkg-mal Több mint 56nap Újrakezdés 0,01mg/ttkg-mal
- A TALVEY ismételt elkezdése előtt premedikációs gyógyszereket kell adni. A TALVEY ismételt elkezdése után a hetenkénti vagy
kéthetenkénti (minden 2.heti) adagolásra kell visszatérni (lásd 4.2pont).
Dózismódosítás mellékhatások esetén A TALVEY-vel összefüggő toxicitások kezelése érdekében a dózisbeadásának elhalasztásalehet szükséges (lásd 4.4pont). Dóziselhalasztásesetén, a TALVEY ismételt elkezdésére vonatkozó ajánlásokat lásd a 2.táblázatban.
A CRS és az ICANS kezelése esetén javasolt teendőket lásd a 3. és 4.táblázatban. Az egyéb mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat lásd a 6.táblázatban.
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) A citokinfelszabadulási szindrómát a klinikai megjelenése alapján kell azonosítani (lásd 4.4pont). A láz, hypoxia és hypotensio egyéb okait ki kell vizsgálni, és kezelni kell. Amennyiben CRS-revan gyanú, a TALVEY-t a CRS megszűnéséig fel kell függeszteni, és a 3.táblázatban szereplő ajánlások szerint kell kezelni. A CRS esetén szupportív kezelést kell adni, ami súlyos vagy életveszélyes CRS esetén intenzív kezelés is lehet. A disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), ahaematologiai paraméterek, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumi vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.
3.táblázat: Ajánlások a CRS kezelésére vonatkozólag
a b c
CRSfokozat TALVEY teendők Tocilizumab Kortikoszteroidok
1.fokozat A TALVEY-kezelés Mérlegelhető Nem indokolt. felfüggesztése, amíg a d Hőmérséklet ≥38°C CRS el nem múlik.
A TALVEY következő dózisa előtt premedikációs gyógyszerek adása.
2.fokozat A TALVEY-kezelés Adjon 8mg/ttkg Ha a tocilizumab c felfüggesztése, amíg a tocilizumabot elkezdését követő d Hőmérséklet ≥38°C , az CRS el nem múlik. intravénásan 1óra alatt 24órán belül nincs alábbiak valamelyikével: (nem haladhatja meg a javulás, adjon A TALVEY következő 800mg-ot). intravénásan 1mg/ttkg folyadékpótlásra dózisa előtt metilprednizolont reagáló hypotensio, premedikációs Szükség szerint naponta kétszer, vagy ami nem igényel gyógyszerek adása. 8óránként ismételje meg 10mgdexametazont vazopresszorokat a tocilizumabot, ha nem intravénásan 6óránként. vagy A TALVEY következő reagál az intravénás dózisa után a beteget folyadékpótlásra vagy nő Folytassa a alacsony-áramlású, 48órán keresztül a kiegészítésként adott kortikoszteroidok e monitorozni kell. A oxigén mennyisége. alkalmazását, amíg az nasalis kanülön vagy nyitott arcmaszkon át betegeket arra kell esemény 1.fokozatú adott oxigénpótlás. utasítani, hogy a Egy 24órás időszak alatt vagy alacsonyabb nem monitorozás alatt adózisokszámát lesz, majd 3napalatt maradjanak egy maximálisan 3-ra kell fokozatosan építse azt le. egészségügyi intézmény korlátozni. A maximális közelében. összes dózis 4. 3.fokozat Időtartam <48óra Adjon 8mg/ttkg Ha nincs javulás, adjon tocilizumabot intravénásan 1 mg/ttkg d Hőmérséklet ≥38°C , az 2.fokozat szerint. intravénásan 1óra alatt metilprednizolont alábbiak valamelyikével: (nem haladhatja meg a naponta kétszer vagy Recidív vagy 800mg-ot). dexametazont (pl. egy vazopresszor időtartama≥48óra 6óránként 10mg-ot adását igénylő Szükség szerint intravénásan). hypotensio, A TALVEY adását 8óránként ismételje meg vazopresszinnel vagy végleg abba kell hagyni. a tocilizumabot, ha nem Folytassa a anélkül, vagy reagál az intravénás kortikoszteroidok folyadékpótlásra vagy nő alkalmazását, amíg az magas-áramlású, a kiegészítésként adott esemény 1.fokozatú e oxigén mennyisége. vagy alacsonyabb nem nasalis kanülön , arcmaszkon, nem lesz, majd 3napalatt visszalégző maszkon Egy24órás időszak alatt fokozatosan építse azt le.
| vagy Venturi | adózisok számát |
| maszkon át adott | maximálisan 3-ra kell |
| oxigénpótlás. | korlátozni. Összesen |
legfeljebb 4dózis alkalmazható. 4.fokozat A TALVEY adását Adjon 8mg/ttkg Mint fent, vagynaponta végleg abba kell hagyni. tocilizumabot 1000mg d Hőmérséklet ≥38°C , az intravénásan 1óra alatt metilprednizolon adandó alábbiak valamelyikével: (nem haladhatja meg a intravénásan 3napig, az 800mg-ot). orvos megítélése alapján. többféle vazopresszor
| adását igénylő | Szükség szerint | Ha nincs javulás, vagy az |
| hypotensio (kivéve a | 8óránként ismételje meg | állapot romlik, alternatív |
| vazopresszint), vagy | a tocilizumabot, ha nem | immunszuppresszánsok |
reagál az intravénás alkalmazása c pozitív nyomású folyadékpótlásra vagy nő mérlegelendő. oxigénpótlás (pl. a kiegészítésként adott folyamatos pozitív oxigén mennyisége. légúti nyomás –
| continuous positive | Egy 24órás időszak alatt |
| airway pressure | a dózisok számát |
| [CPAP], kétfázisú | maximálisan 3-ra kell |
| pozitív légúti nyomás | korlátozni. Összesen |
| –bilevel positive | legfeljebb 4dózis |
| airway pressure | alkalmazható. |
[BiPAP], intubáció és gépi lélegeztetés).
a Az ASTCT CRS grading-je alapján (Lee és munkatársai, 2019). b Részletekért olvassa el a tocilizumab alkalmazási előírását. c A kezelésére nem reagáló CRS-t az intézeti ajánlások szerint kell kezelni. d A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotoniával vagy a hypoxiával egyidejűleg, mivel azt elfedhetik a beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokin-ellenes kezelés (pl. tocilizumab vagy kortikoszteroidok). e Az alacsony-áramlású nasalis kanül ≤ 6l/perc, a nagyáramlású nasalis kanül >6l/perc.
Neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t Aneurológiai toxicitás, beleértveaz ICANS első tüneténekmegjelenésénéla TALVEY adását abba kell hagyni, és neurológiai vizsgálat elvégzésétkellmérlegelni. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Szupportív kezelést kell végezni, ami súlyos vagy életveszélyes ICANS esetén intenzív kezelés is lehet (lásd 4.4pont).Az ICANS kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.táblázatban kerülnek összefoglalásra.
4.táblázat: Ajánlások azICANS kezelésére vonatkozólag
a,b
ICANSfokozat Egyidejű CRS Nincs egyidejű CRS
1.fokozat A CRS kezelése a 3.táblázat szerint. A neurológiai tünetek monitorozása és neurológiai c ICE -pontszám: 7–9 A neurológiai tünetek monitorozása és konzílium és vizsgálat neurológiai konzílium és vizsgálat mérlegelése, az orvos megítélése d vagy csökkent tudatszint , mérlegelése, az orvos megítélése alapján. spontán ébred. alapján. A TALVEY felfüggesztése, amíg azICANS meg nem szűnik.
Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. 2.fokozat A CRS kezelésére adjon tocilizumabot Adjon 6óránként 10mg e a 3.táblázat szerint. dexametazont intravénásan. c ICE -pontszám: 3–6 Folytassa a dexametazon Ha a tocilizumab elkezdése után nincs alkalmazását az 1. vagy d vagy csökkent tudatszint , javulás, adjon 6óránként 10mg alacsonyabbfokozatúra történő e hangra ébred. dexametazont intravénásan, ha már javulásig, majdfokozatosan nem szed más kortikoszteroidokat. építse le. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabbfokozatúra történő javulásig, majdfokozatosan építse le. A TALVEY felfüggesztése, amíg azICANS meg nem szűnik.
Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése.
A TALVEY következő dózisa után a beteget 48órán keresztül monitorozni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy a monitorozás alatt maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében. 3.fokozat A CRS kezelésére adjon tocilizumabot Adjon 6óránként 10mg e a 3.táblázat szerint. dexametazont intravénásan. c ICE -pontszám: 0–2 Folytassa a dexametazon e
| (Ha az ICE-pontszám 0, de a | Adjon 10mgdexametazont | alkalmazását az 1. vagy |
| beteg ébreszthető [pl. teljes | intravénásan a tocilizumab első dózisa | alacsonyabbfokozatúra történő |
| aphasiával ébred], és képes | mellé, és 6óránként ismételje meg az | javulásig, majdfokozatosan |
| elvégezni a tesztet) | dózist. Folytassa a dexametazon | építse le. |
alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.
d
| vagy csökkent tudatszint , | Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának |
| kizárólag taktilis ingerekre | mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai |
| ébred, | és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése. |
d vagy görcsrohamok az Első megjelenés: alábbiak valamelyikével: A TALVEY felfüggesztése, amíg azICANS meg nem szűnik. bármilyen klinikai
| görcsroham, fokális vagy | A TALVEY következő dózisa után a beteget 48órán keresztül |
| generalizált, ami gyorsan | monitorozni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy a monitorozás alatt |
| megszűnik, vagy | maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében. |
convulsióval nem járó görcsroham az Recidív: elektroenkefalogramon A TALVEY adásátvégleg abba kell hagyni. (EEG), ami beavatkozás hatására megszűnik,
vagy emelkedett intracranialis nyomás: fokális/lokális oedema az idegrendszeri d képalkotó vizsgálattal . e 4.fokozat A CRS kezelésére adjon tocilizumabot Adjon 10mgdexametazont a 3.táblázat szerint. intravénásan, és 6óránként c ICE -pontszám: 0 ismételje a dózist. Folytassa a e
| (A beteg nem ébreszthető, és | Adjon 10mgdexametazont | dexametazon alkalmazását az 1. |
| nem képes megcsinálni az | intravénásan, és 6óránként ismételje a | vagy alacsonyabbfokozatúra |
| ICE-tesztet) | dózist. Folytassa a dexametazon | történő javulásig, majd |
alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatosan építse le. d vagy csökkent tudatszint , az fokozatúra történő javulásig, majd alábbiak valamelyikével: fokozatosan építse le. Vagynaponta 1000mg a beteg nem ébreszthető, metilprednizolon intravénás
| vagy erőteljes vagy | Vagynaponta 1000mg | adása mérlegelendő 3napig. Ha |
| ismétlődő taktilis ingereket | metilprednizolon intravénás adása | javulás tapasztalható, akkor |
| igényel az ébresztéshez, | mérlegelendő az első dózis | kezelje a fentiek szerint. |
vagy tocilizumab mellé, és folytassa anapi stupor vagy coma, 1000mgmetilprednizolon intravénás adását 2napig vagy tovább.
A TALVEY adását végleg abba kell hagyni. d vagy görcsrohamok az alábbiak valamelyikével: Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának életveszélyes, tartós mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai görcsroham (>5perc), vagy és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése. ismétlődő, klinikailag vagy elektromosan igazolt Emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema esetén olvassa el a görcsroham, a kettő között kezelésre vonatkozó, helyi intézeti irányelveket. a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül,
d vagy motoros eltérések : mély, fokális motoros gyengeség, mint például a hemiparesis vagy paraparesis,
vagy emelkedett intracranialis d nyomás/cerebralis oedema , az alábbi jelekkel és tünetekkel, mint például: diffúz cerebralis duzzanat azidegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy decerebrált vagy decorticált állapot, vagy a VI. agyideg bénulása, vagy papilla oedema vagy Cushing-triász. a A kezelést a legsúlyosabb, olyan esemény határozza meg, ami semmilyen más oknak nem tulajdonítható. b Az ICANS 2019-es ASTCT grading-je alapján. c Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektorsejtesencephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy–ICE) tesztet, értékelje:az orientációt(tudja azévet,hónapot, várost, kórházat = 4pont); megnevezést(mutasson rá/ nevezzen meg 3tágyat, pl. mutasson rá azórára, tollra, gombra = 3pont); utasítások követését(pl. „mutassa fel 2ujját” vagy „csukja be a szemét, és öltse ki a nyelvét” = 1pont); íráskészséget(írjon le egy standard mondatot = 1pont); és figyelmet (számoljon vissza 100-tól tízesével = 1pont).Ha a beteg nem ébreszthető, vagy nem képes megcsinálni az ICE-tesztet (4.fokozatú ICANS) = 0pont. d Más oknak nem tulajdonítható. e Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékűt jelent.
5.táblázat: Ajánlások a neurológiai toxicitás kezelésére vonatkozólag (kivéveICANS)
a
Mellékhatás Súlyosság Teendők
Neurológiai 1.fokozat A TALVEY adásának felfüggesztése a neurológiai a toxicitás (kivéve toxicitás tüneteinek megszűnéséig vagy b ICANS) stabilizálódásáig. 2.fokozat A TALVEY adásának felfüggesztése, amíga neurológiai 3.fokozat (első toxicitás tünetei1. vagy alacsonyabb fokozatranem b előfordulás) enyhülnek. Szupportív terápia biztosítása. 3.fokozat (ismétlődő) ATALVEYadásának végleges leállítása. 4.fokozat Szupportív terápia biztosítása, amely magába foglalhatja az intenzív terápiát is. a A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai –NCI CTCAE), 4.03 verziója alapján. b Lásd 2.táblázat: „Javaslatok a TALVEY ismételt elkezdésére a dózis beadásának elhalasztása után”
Egyéb mellékhatások Az egyéb mellékhatások esetén javasolt adagolás módosítást a 6.táblázat mutatja.
6.táblázat: A dózis javasolt módosítása egyéb mellékhatások esetén
Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás
Súlyos fertőzések Mindenfokozat Ne alkalmazza a TALVEY-t felépítő adagolási (lásd 4.4pont) rend szerint aktív fertőzésben szenvedő betegeknél. A TALVEY adásának felfüggesztése afelépítő adagolási szakaszban, amíg a fertőzés elnem múlik. 3–4.fokozat A TALVEY adásának felfüggesztése a terápiás szakaszban, amíg a fertőzés 2. vagy alacsonyabbfokozatra nem enyhül. Cytopeniák Az abszolút A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg az 9 (lásd 4.4pont) neutrophilszám abszolút neutrophilszám 0,5×10 /l vagy 9 kevesebb mint 0,5×10 /l magasabb nem lesz. Lázas neutropenia A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg az 9 abszolút neutrophilszám 1,0×10 /l vagy magasabb nem lesz,és a láz megnem szűnik. Haemoglobin kevesebb A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg a mint 8g/dl haemoglobin 8g/dl vagy magasabb.
A thrombocytaszám A TALVEYadásának felfüggesztése, amíg a kevesebb mint 25000/µl thrombocytaszám 25000/µl vagy magasabb, és nincs vérzésre utaló bizonyíték. A thrombocytaszám 25000/µl és 50000/µl közötti, vérzéssel
Oralis toxicitás, beleértve a Szupportív kezelésre A TALVEY adásának felfüggesztése az állapot fogyást is nem reagáló toxicitás stabilizálódásáig vagy javulásáig, és a kezelés (lásd 4.4pont) ismételt elkezdésének mérlegelése az alábbi, módosított terv szerint: Ha az aktuális dózisheti 0,4mg/ttkg, változtassa kéthetente 0,4 mg/ttkg-ra. Ha az aktuális dóziskéthetente 0,8mg/ttkg, változtassa négyhetente 0,8 mg/ttkg-ra. Bőrreakciók, beleértvea 3–4.fokozat A TALVEY adásának felfüggesztése a körömbetegséget is mellékhatás 1.fokozatúvá vagy kiindulási (lásd 4.4pont) szintre történő javulásáig. Egyéb, nem haematologiai 3–4.fokozat A TALVEY adásának felfüggesztése a a mellékhatások mellékhatás 1.fokozatúvá vagy kiindulási (lásd 4.8pont) szintre történő javulásáig. a A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai –NCI CTCAE), 4.03 verziója alapján.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők A TALVEY-nek gyermekek esetén myeloma multiplex kezelésére nincs releváns alkalmazása.
Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2pont).
Májkárosodás Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, vagy nem állnak rendelkezésre adatok a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről.
Az alkalmazás módja
A TALVEY subcutanalkalmazandó.
A szükséges térfogatú TALVEY-t a hasfal subcutan szöveteibe kell befecskendezni (preferált injekció beadási hely). Választható módon a TALVEY más terület (pl. comb) subcutan szöveteibe is befecskendezhető. Ha több injekció beadása szükséges, akkor a TALVEY injekciókbeadási helyének legalább 2cm-re kell lenniük egymástól.
TALVEY-t tilos befecskendezni tetoválásokba, hegekbe vagy olyan területekre, ahol a bőr vörös, véraláfutásos, érzékeny, tömött vagy nem intakt.
A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)
CRS, beleértve az életveszélyes vagy halálos kimenetelű reakciókat is, előfordulhat a TALVEY-t kapó betegeknél (lásd 4.8pont). A CRSokozta jelekés tünetek közé tartozhatnak, a teljesség igénye nélkül a láz, a hypotensio, a hidegrázás, a hypoxia, a fejfájás, a tachycardia és az emelkedett transzaminázszintek. A CRS potenciálisan életveszélyes szövődményei közé tartozhatnak a cardialis dysfunctio, az akut respiratoricus distress szindróma, a neurológiai toxicitás, a vese-és/vagy májelégtelenség és a disszeminált intravascularis coagulatio (DIC).
A TALVEY-kezelést felépítőadagolási szakasszalkell kezdeni, és a CRS kockázatának csökkentése érdekében premedikációs gyógyszereket (kortikoszteroidokat, antihisztamint és lázcsillapítókat) kell adni a TALVEY felépítőadagolási szakaszának minden egyes dózisa előtt. A betegeket a gyógyszer beadása után, ennek megfelelően monitorozni kell. Azoknak a betegeknek, akiknél CRS-tészlelnek az előző dózisukután, a premedikációs gyógyszereket a TALVEY következő dózisaelőtt be kell adni (lásd 4.2pont).
Azokat a betegeket, akiknél3. vagy magasabbfokozatú CRS-t észleltek bármilyen korábbi, T-sejt redirekciós terápia mellett, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Nem zárható ki, hogy a kiméra antigénreceptor (chimeric antigen receptor-CAR) T-sejt terápia vagy egyéb T-sejt-lefoglaló („engager”) melletti korábbi,súlyos fokozatú CRS hatással lehet a TALVEY biztonságosságára. A kezelés potenciális kedvező hatásait körültekintően mérlegelni kell a neurológiai események kockázatával szemben, ésfokozott elővigyázatosság szükséges, amikora TALVEY-t ilyen betegeknek adják.
A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha CRSokozta jelekvagy tünetek jelentkeznek. A CRS-reutaló első jelesetén a betegeket azonnal meg kell vizsgálni, hogy szükség van-e hospitalizációra és a súlyossági fokozatalapján szupportív kezelést, tocilizumab és/vagy kortikoszteroidok adását kell megkezdeni. A myeloid növekedési faktorok, különösen a granulocyta-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazását kerülni kell a CRS alatt. A TALVEY adását a CRS megszűnéséig abba kell hagyni (lásd 4.2pont).
Neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t
Az ICANS-t is beleértve, súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások fordultak elő a TALVEY-kezelés mellett (lásd 4.8pont).
A TALVEY-kezelést követően ICANS fordult elő, a halálos kimenetelű reakciókat is beleértve. Az ICANS megjelenése lehetséges aCRS-selegyidejűleg, a CRSmegszűnése után vagy CRS nélkülis. Az ICANS okozta jelekés klinikai tünetek közé tartozhat, a teljesség igénye nélkül, a zavart állapot, a csökkent tudatszint, a dezorientáció, a somnolentia, a lethargia és a bradyphrenia.
A betegeknél monitorozni kell a neurológiai toxicitásokra utaló jeleketés tüneteket, és azokat azonnal kezelni kell. A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha neurológiai toxicitások okozta jelekvagy tünetek jelentkeznek, beleértve az ICANS-t is. A neurológiai toxicitások, beleértve az ICANS-t is, első jelérea betegeket azonnal ki kell vizsgálni, és a súlyossági fokozat alapján szupportív kezelést kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél 2. vagy magasabbfokozatú ICANS-t észlelnek, arra kell utasítani, hogy maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében, ésa TALVEY következő dózisának beadását követőena betegeket 48órán át monitorozni kell a jelekés tünetekészlelése érdekében.
ICANS és egyéb neurológiai toxicitások esetén a TALVEY-kezelést, a súlyosságtól függően, fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni, és a kezelésre vonatkozó ajánlásokat kell követni, amint azt a 4.táblázat mutatja (lásd 4.2pont).
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a talkvetamab olyan betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan, akiknél központi idegrendszeri érintettségű myeloma vagy más klinikailag jelentős központi idegrendszeri patológia áll fenn, mivel az ICANS potenciális kockázata miatt kizárták őket a vizsgálatból.
Az ICANS lehetősége miatt a betegeket arra kell utasítani, hogy a felépítő adagolási szakaszalatt és a felépítőadagolási szakaszt követő 48órán keresztül, valamint bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünet esetén, amíg a tünetek el nem múlnak, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését(lásd 4.7pont).
A neurológiai toxicitások kezelése A neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t is, első jeleinél mérlegelni kell a beteg neurológiai vizsgálatát. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. A TALVEY adásátfel kell függeszteni, amíg a mellékhatás meg nem szűnik (lásd 4.táblázat). A súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások esetén intenzív kezelést és szupportív terápiát kell biztosítani.
Oralis toxicitás
Oralis toxicitások, köztük dysgeusia, szájszárazság, dysphagia és stomatitis nagyon gyakran fordulnak elő a TALVEY-kezelést követően (lásd 4.8pont).
A betegeknél monitorozni kell az oralis toxicitásra utaló jeleket és tüneteket. A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogyforduljanakorvoshoz, ha oralis toxicitás okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, és szupportív kezelést kell náluk végezni. A szupportív kezelés része lehet nyálelválasztást serkentő szerek, szteroidot tartalmazó szájvizek adása, vagy dietetikussal történő konzultáció. A TALVEY adását meg kell szakítani, vagy kevésbé gyakori adagolást kell mérlegelni (lásd 4.2pont).
Idővel jelentős fogyás jelentkezhet (lásd 4.8pont). A testsúlyváltozást rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés alatt. A klinikailag jelentős fogyást tovább kell vizsgálni. A TALVEY adását meg kell szakítani, vagy kevésbé gyakori adagolást kell mérlegelni (lásd 4.2pont).
Súlyos fertőzések
A TALVEY-t kapó betegeknél súlyos fertőzésekről, köztük életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzésekről számoltak be (lásd 4.8pont). A betegeknél a TALVEY-kezelés előtt és alatt monitorozni kell a fertőzésre utaló jeleket és tüneteket, és azokat megfelelően kezelni kell. A helyi irányelveknek megfelelően profilaktikus antimikrobás szereket kell adni. A TALVEY nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek aktív,súlyos fertőzésük van. A TALVEY adásátfel kell függeszteni, ha az indokolt (lásd 4.2pont).A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek.
Hypogammaglobulinaemia
A TALVEY-t kapó betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be (lásd 4.8pont). A TALVEY-kezelés alatt az immunglobulinszinteket monitorozni kell. A hypogammaglobulinaemiás betegek kezelésére intravénás vagy subcutan immunglobulin terápiát alkalmaztak. A betegeket a helyi intézeti irányelvek szerint kell kezelni, beleértve a fertőzések elleni óvintézkedéseket, az antibiotikus vagy antiviralis profilaxist, és az immunglobulin-pótlás adását is.
Cytopeniák
A TALVEY-t kapó betegeknél a kezelés következtében kialakuló, 3. vagy 4.fokozatú neutropeniát, lázas neutropeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg. A cytopeniák többsége az első 8–10hét alatt fordult elő. A teljes vérképet monitorozni kell a vizsgálat megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeres időközönként. A helyiintézeti irányelveknek megfelelően szupportív kezelést kell biztosítani. A neutropeniás betegeknél monitorozni kell a fertőzésre utaló jeleket. A TALVEY adásátfel kell függeszteni, ha az indikált (lásd 4.2pont).
Bőrreakciók
A TALVEY bőrreakciókat, köztük bőrkiütést, erythemát, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindrómát, valamint körömbetegségeket tud okozni (lásd 4.8pont). A bőrreakciókat, köztük a bőrkiütések progresszióját a korai intervenció és kortikoszteroid-kezelés érdekében monitorozni kell.
- vagy magasabbfokozatú, illetve súlyosbodó 1. vagy 2.fokozatú bőrkiütések esetén per os
szteroidokat is adni kell. A nem kiütéssel járó bőrreakciók esetén a dózis módosítása mérlegelhető (lásd 6. táblázat). Bőrreakciók és körömbetegség esetén a TALVEY-t, a súlyosságtól függően,fel kell függeszteni, és az intézeti irányelveket kell követni (lásd 4.2pont).
Védőoltások
A TALVEY adásakor a védőoltásokra adott immunválasz csökkenhet. A TALVEY-kezelés során vagy azt követően alkalmazott élő kórokozókat tartalmazó védőoltások immunizációs biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vírusokat tartalmazó védőoltásokkal való immunizálás nem ajánlott a kezelés elkezdése előtti legalább 4hétben, a kezelés alatt, és a kezelést követően legalább 4hétig. A terhesség alatti váratlan expozíció esetén lásd 4.6pont.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás
A TALVEY-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát. A reprodukciós potenciállal bíró nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a TALVEY utolsó dózisát követően még 3hónapig. (lásd 4.6pont).
Segédanyagok
Nátrium A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Poliszorbát20 Ez a gyógyszer 0,4mg/mlpoliszorbát20-at tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A talkvetamab a citokinek felszabadulását idézielő (lásd 5.1pont), ami szuppresszálhatja a citokróm P450 (CYP) enzimek aktivitását, ami potenciálisan a CYP-szubsztrátok expozíciójának a növekedését eredményezi. A gyógyszerkölcsönhatások legmagasabb kockázatának megjelenése a talkvetamab felépítő adagolási szakaszának elkezdésétől legfeljebb az első terápiás dózis utáni 9.napig várható, valamint a CRS alatt és azt követően (lásd 4.4pont). Monitorozni kell a toxicitást vagy azoknak a gyógyszereknek a koncentrációját, amelyek olyan CYP-(pl. CYP2C9-, CYP2C19-, CYP3A4/5-, CYP2D6-) szubsztrátok, amelyek minimális koncentráció-változása súlyos mellékhatásokhoz vezethet. Az egyidejűleg adott CYP-(pl. CYP2C9-, CYP2C19-, CYP3A4/5-, CYP2D6-) szubsztrát gyógyszerek dózisát szükség szerint módosítani kell.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetében
A TALVEY-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát.
A reprodukciós potenciállal bíró nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a TALVEY utolsó dózisát követően még 3hónapig.
Terhesség
A TALVEY terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ,sem olyan, állatokkal nyert adatok, amelyek felmérnék a TALVEY terhesség alatti kockázatát. Ismert, hogy a humán IgG a terhesség első trimesztere után átjut a placentán. Ezért a talkvetamab képes az anyából a fejlődő magzatba jutni. A TALVEY fejlődő magzatra gyakorolt hatásai nem ismertek. A TALVEY alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Ha a TALVEY-t a terhesség alatt alkalmazzák, az újszülötteknél a védőoltásokra adott, csökkent immunválasz várható. Következésképpen az újszülöttek élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokkal történő vakcinációját 4hétig halasztani kell.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a talkvetamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivela TALVEY esetén a szoptatott csecsemőknél jelentkező súlyos mellékhatások lehetősége nem ismert, a TALVEY-kezelés alatt és az utolsó dózis után 3hónapig a betegek nem szoptathatnak.
Termékenység
A talkvetamab humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok. A talkvetamab hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait nem értékelték állatkísérletekben.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TALVEY nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az ICANS lehetősége miatt a TALVEY-t kapó betegeknél fennálla csökkent tudatszint kockázata (lásd 4.4pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy afelépítőadagolási szakaszalatt és a felépítő adagolási szakaszt követő 48órán keresztül (lásd 4.2pont), valamint bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünet esetén, amíg a tünetek el nem múlnak, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a CRS (77%), a dysgeusia (72%), a hypogammaglobulinemia (67%), a körömbetegség (56%), a musculoskeletalis fájdalom (48%),az anaemia (47%), a fáradtság (43%), a testtömegcsökkenés (40%),a bőrkiütés (39%),a bőrbetegség (37%), a szájszárazság (36%),a neutropenia (35%),a láz (33%), a xerosis (32%), a thrombocytopenia (30%), a felső légúti fertőzés (29%), a lymphopenia (27%), a dysphagia (24%), a hasmenés (25%),a viszketés (23%), a köhögés (23%), a fájdalom (22%), az étvágycsökkenés (22%) és a fejfájás (20%)voltak.
A betegeknél jelentett, súlyos mellékhatások közé tartozott a CRS (13%), a láz (5%), az ICANS (3,8%), a sepsis (3,8%), a COVID-19 (3,2%), baktériumok okozta fertőzés (2,4%), a pneumonia (2,4%), a vírusfertőzés (2,4%), a neutropenia (2,1%) és a fájdalom (2,1%).
A kezelés abbahagyásához vezető, leggyakoribb mellékhatások az ICANS (1,1%) és a testtömegcsökkenés (0,9%) voltak.
A mellékhatásoktáblázatos felsorolása
A TALVEY biztonságosságát 339felnőtt, relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegnél értékelték a MonumenTAL-1vizsgálatban, beleértve olyan betegeket is, akiket a TALVEY-vel a javasolt adagolási rend mellett akár kezeltek T-sejt redirekciós terápiával, akár nem. A kezelés medián időtartama 7,4hónap volt (tartomány: 0,0–32,9hónap).
A 7.táblázat összefoglalja a TALVEY-t kapott betegeknél jelentett mellékhatásokat.A TALVEY biztonságossági adatait a teljes, kezelt populációban (N=501) is értékelték, további mellékhatásokat nem azonosítottak.
A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
7.táblázat: A myeloma multiplexben szenvedő, TALVEY-vel kezelt betegeknél észlelt mellékhatások a
MonumenTAL-1 vizsgálatban (N=339)
Gyakorisági Bármilyenfokozatú 3. vagy
Szervrendszeri kategória kategória (%) 4.fokozatú
Mellékhatás (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
* Baktériumok okozta fertőzés Nagyon gyakori 40 (12%) 11 (3,2%) * Gombás fertőzés Nagyon gyakori 39 (12%) 1 (0,3%) *# COVID-19 Nagyon gyakori 63 (19%) 10 (2,9%) * Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori 98 (29%) 7 (2,1%) *# Sepsis Gyakori 15 (4,4%) 14 (4,1%)
* Pneumonia Gyakori 23 (7%) 11 (3,2%) * Vírusfertőzés Gyakori 23 (7%) 6 (1,8%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri
betegségek és tünetek
* Neutropenia Nagyon gyakori 119(35%) 103(30%) *
| Anaemia | Nagyon gyakori | 158 (47%) | 99 (29%) |
| Thrombocytopenia | Nagyongyakori | 101 (30%) | 71 (21%) |
| Lymphopenia | Nagyon gyakori | 91 (27%) | 83 (25%) |
| Leukopenia | Nagyon gyakori | 62 (18%) | 38 (11%) |
1 Vérzés Gyakori 27 (8%) 5 (1,5%) Lázas neutropenia Gyakori 7 (2,1%) 7 (2,1%)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Citokinfelszabadulási szindróma Nagyon gyakori 260 (77%) 5 (1,5%) 2 Hypogammaglobulinemia Nagyon gyakori 227 (67%) 0
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és
tünetek
Csökkent étvágy Nagyon gyakori 76 (22%) 4 (1,2%) Hypokalaemia Nagyon gyakori 55 (16%) 12 (3,5%) * Hypophosphataemia Nagyon gyakori 49 (15%) 21 (6%) Hypomagnesaemia Nagyon gyakori 35 (11%) 0
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Immuneffektorsejtes neurotoxicitási
- Nagyon gyakori 26 (10%) 6 (2,3%)
szindróma 3 Encephalopathia Nagyongyakori 36 (11%) 0 * Fejfájás Nagyon gyakori 69 (20%) 2 (0,6%) 4 Motoros dysfunctio Nagyon gyakori 38 (11%) 2 (0,6%) * Szédülés Nagyon gyakori 42 (12%) 8 (2,4%) 5 Szenzoros neuropathia Nagyon gyakori 34 (10%) 0 Ataxia Nem gyakori 1 (0,3%) 0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis
betegségek és tünetek
* Köhögés Nagyon gyakori 78 (23%) 0 6# Dyspnoe Nagyon gyakori 39 (12%) 5 (1,5%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
‡7 Dysgeusia Nagyon gyakori 245 (72%) 0 ‡ Szájszárazság Nagyon gyakori 122 (36%) 0 Dysphagia Nagyon gyakori 82 (24%) 3 (0,9%) Hasmenés Nagyon gyakori 84 (25%) 4 (1,2%) 8 Stomatitis Nagyon gyakori 67 (20%) 4 (1,2%) Hányinger Nagyon gyakori 64 (19%) 0 Székrekedés Nagyon gyakori 61 (18%) 0 * Oralis fájdalom Nagyon gyakori 42 (12%) 0 * Hasi fájdalom Nagyon gyakori 35 (10%) 1 (0,3%) Hányás Nagyon gyakori 34 (10%) 2 (0,6%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és
tünetei
* Bőrkiütés Nagyon gyakori 132 (39%) 12 (3,5%) * Bőrbetegség Nagyon gyakori 124 (37%) 0 9 Xerosis Nagyon gyakori 109 (32%) 0 Pruritus Nagyon gyakori 79 (23%) 1 (0,3%) * Körömbetegség Nagyon gyakori 191 (56%) 0 Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma Gyakori 31 (9%) 0 Alopecia Gyakori 30 (9%) 0
A csont-és izomrendszer, valamint a
kötőszövet betegségei és tünetei
* Musculoskeletalis fájdalom Nagyon gyakori 164 (48%) 12 (3,5%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén
fellépő reakciók
* Fáradtság Nagyon gyakori 147 (43%) 12 (3,5%) Testtömegcsökkenés Nagyon gyakori 134 (40%) 11 (3,2%)
* Láz Nagyon gyakori 113 (33%) 6 (1,8%) * Fájdalom Nagyon gyakori 76 (22%) 7 (2,1%) 10 Oedema Nagyon gyakori 59 (17%) 0 11 Az injekció beadási helyén fellépő reakció Nagyon gyakori 45 (13%) 0 Hidegrázás Nagyon gyakori 39 (12%) 1 (0,3%)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok
eredményei
Csökkent fibrinogénszint Nagyon gyakori 52 (15%) 12 (3,5%) aPTT-megnyúlás Nagyon gyakori 49 (15%) 0 12
| Transzamináz-emelkedés | Nagyon gyakori | 48 (14%) | 12 (3,5%) |
| Emelkedett INR | Nagyon gyakori | 47 (14%) | 1 (0,3%) |
| Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint | Nagyon gyakori | 36 (11%) | 16 (4,7%) |
A mellékhatásokat a MedDRA 24.0 verzió alkalmazásával kódolták. ‡ A CTCAE 4.03 verzió szerint a dysgeusia maximális toxicitásifokozata 2, és a szájszárazság maximális toxicitásifokozata 3. * Csoportosított szakkifejezések # Halálos kimenetelű esemény(eke)t tartalmaz. 1 A vérzés a következőket foglalja magában: kötőhártya-vérzés, orrvérzés, haematoma, haematuria, alsó gasztrointesztinális vérzés, periorbitális vérzés, petechiák, végbélvérzés, szubduralis haematoma és hüvelyi vérzés. 2 A hypogammaglobulinaemiába tartozik: a hypogammaglobulinaemia és/vagy az olyan betegek, akinél a talkvetamab-kezelés után a laboratóriumi IgG-szint alacsonyabb, mint500mg/dl. 3 Az encephalopathiába tartozik: az izgatottság, az amnesia, az aphasia, a bradyphrenia, a zavart állapot, a delirium, a dezorientáció, az encephalopathia, a hallucináció, a lethargia, a memória károsodás, a nyugtalanság, azalvászavar és a somnolentia. 4 A motoros dysfunctióba tartozik: a dysgraphia, a dysphonia, a járászavar, az izomspasmus, az izomgyengeség és a tremor. 5 A szenzoros neuropathiába tartozik: a dysaesthesia, a hypaesthesia, az oralis hypaesthesia, a neuralgia, a perifériás szenzoros neuropathia, az ishias és a vestibularis neuronitis. 6 A dyspnoéba tartozik az akut légzési elégtelenség, a dyspnoe, a terheléses dyspnoe, a légzési elégtelenség és a tachypnoe. 7 A dysgeusiába tartozik: az ageusia, a dysgeusia, a hypogeusia és az ízérzészavar. 8 A stomatitisbe tartozik: a cheilitis, a glossitis, a glossodynia, a szájüreg kifekélyesedése, az oralis discomfort, a szájnyálkahártya erythema, az oralis fájdalom, a stomatitis, a duzzadt nyelv, a nyelv discomfort, a nyelv erythema, a nyelv oedema és a nyelv kifekélyesedése. 9 A xerosisba tartozik: a száraz szem, a száraz bőr és a xerosis. 10 Az oedemába tartozik: a folyadékretenció, a gingiva duzzanat, a hypervolaemia, az ízületi duzzanat, az ajakduzzanat, az oedema, a perifériás oedema, a periorbitalis oedema, a perifériás vizenyő és a vizenyő. 11 Az injekció beadási helyén jelentkező reakcióba tartozik a discomfortaz injekció beadási helyén, az erythema az injekció beadási helyén, a vérzés az injekció beadási helyén, az gyulladás az injekció beadási helyén, a irritáció az injekció beadási helyén,a folt az injekció beadási helyén, a pruritus az injekció beadási helyén, a bőrkiütés az injekció beadási helyén és a reakció az injekció beadási helyén. 12 A transzamináz-emelkedés közé tartozik: az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, az emelkedettglutamát-oxálacetáttranszamináz-szint és az emelkedett transzaminázszint.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinfelszabadulási szindróma A MonumenTAL-1vizsgálatban (N=339) CRS jelentkezett a betegek 77%-ánál. A legtöbb esemény 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.fokozatú események a betegek 1,5%-ánál fordultak elő. A betegek31%-ánál tapasztaltak egynél több CRS-eseményt. A legtöbb esemény a felépítő adagolási szakaszalatt fordult elő, a 0,01mg/ttkg-os dózis (29%), a 0,06mg/ttkg dózis (44%), a 0,3mg/ttkg-os dózis (azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti [minden 2.heti] adagolást kaptak; 33%), vagy az első terápiás dózis (0,4mg/ttkg [30%] vagy 0,8mg/ttkg [12%]) után. A CRS események kevesebb mint 4%-a jelent meg az 5.héttől kezdődően. Minden esemény 1.fokozatú volt. A CRS megjelenésig eltelt medián időtartam 27óra volt az utolsó dózist követően, az események 91%-a fordult elő az utolsó dózist követő 48órán belül, és a medián időtartama 17óra volt. A CRS kezelésére az esetek 39%-ánál tocilizumabot,5%-ánálkortikoszteroidokat és 3,5%-ánál kortikoszteroidokkal kombinált tocilizumabot alkalmaztak. A CRSokozta jelek és tünetek közé tartozhatnak, a teljesség igénye nélkül a láz (76%), a hypotensio (15%), a hidegrázás (12%), a hypoxia (7%), a fejfájás (4,7%), a tachycardia (5%) és az emelkedetttranszaminázszintek (glutamát-oxálacetát-transzamináz-[1,5%]és glutamátpiruvát-transzamináz-szint [0,9%]).
Neurológiai toxicitások A MonumenTAL-1vizsgálatban (N=339) neurológiai toxicitás eseményekről a TALVEY-t kapó betegek 29%-ánál számoltak be. A neurológiai toxicitási események 1.fokozatúak (17%),
2.fokozatúak (11%), 3.fokozatúak (2,3%) vagy 4.fokozatúak voltak (0,3%). A leggyakrabban jelentett neurológiai toxicitás esemény a fejfájás volt (9%).
Az ICANS-t csak a MonumenTAL-1vizsgálat 2.fázisában gyűjtötték. A 2.fázisban a 265beteg közül ICANS a betegek 9,8%-ánál (n=26) fordult elő. A legtöbb esemény 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.és 4.fokozatú események a betegek 2,3%-ánál fordultak elő. Az ICANS leggyakoribb, jelentett klinikai manifesztációja a zavart állapot (3,8%), a dezorientáció (1,9%), a somnolentia (1,9%) és a csökkent tudatszint (1,9%) volt. A betegek 68%-ánál volt CRS-selegyidejűleg(a CRS alatt vagy a megszűnését követő 7napon belül). A betegek 3%-ánál tapasztaltak egynél több ICANS-eseményt. Emellett egy, halálos kimenetelű ICANS-eseményről számoltak be a MonumenTAL-1vizsgálatban. A legtöbb betegnél ICANS-t afelépítőadagolási szakaszban, a 0,01mg/ttkg-os dózis, a 0,06mg/ttkg-os dózis vagy az első terápiás dózis (0,4mg/ttkg és 0,8mg/ttkg) után tapasztaltak (mindegyik 3%). AzICANS megjelenésig eltelt medián időtartam 28óra volt az utolsó dózist követően, az események 68%-a az utolsó dózist követő 48órán belül kezdődött, az események 32%-a 48óra elteltével következettbe, és az ICANS medián időtartama 9óra volt.
Oralis toxicitás A MonumenTAL-1vizsgálatban (N=339) a betegek 78%-ának volt 1. vagy 2.fokozatú eseménye, és 3.fokozatú esemény a betegek 2%-ánál fordult elő.Orális toxicitási eseményeket, köztük dysgeusiát, szájszárazságot, dysphagiát és a stomatitist jelentettek.
Súlyos fertőzések A MonumenTAL-1vizsgálatban (N=339) 3.fokozatú vagy 4.fokozatú fertőzések a betegek 19%-ánál fordultak elő. Halálos kimenetelűfertőzések a betegek 1,5%-ánál jelentek meg –COVID-19 pneumonia, gombasepsis, infekció és septicus shock. A leggyakrabban jelentett (≥2%), 3. vagy 4.fokozatú fertőzés a pneumonia volt. Lázas neutropeniát a betegek 1%-ánál figyeltek meg, és 1,2%-nál tapasztaltak súlyos lázas neutropeniát. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4pontban.
Hypogammaglobulinaemia A vizsgálat megkezdését követően, hypogammaglobulinaemiával összhangban lévő, 500mg/dl-nél alacsonyabb IgG-értékekről a hetenkénti adagolási rendben 0,4mg/ttkg talkvetamabbal kezelt betegek 64%-ánál, a kéthetenkénti adagolási rendben 0,8mg/ttkg-mal kezelt betegek 66%-ánál, és a korábban T-sejt redirekciós terápiát kapott betegek 71%-ánál számoltak be(lásd 4.4pont).
Bőrreakciók A MonumenTAL-1vizsgálatban (N=339) a bőrkiütéssel járó esetek többsége 1. vagy 2.fokozatú, és 3.fokozatú esemény a betegek 3,5%-ánál fordult elő. Az első terápiás dózistól a bőrkiütés megjelenésig eltelt medián időtartam 22napvolt. A nem bőrkiütéssel járó cutan toxicitás többsége 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.fokozatú pruritus a betegek 0,3%-ánál fordult elő. Körömbetegség a betegek 56%-ánál jelent meg, és 1. vagy 2.fokozatú volt. A kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4pontban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Jelek és tünetek
A talkvetamab maximális tolerált dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb kéthetente egyszer 1,2mg/ttkg-os és havonkénti 1,6mg/ttkg-os dózisokat alkalmaztak.
Kezelés
Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer-konjugátumok, ATCkód: L01FX29
Hatásmechanizmus
A talkvetamab egyIgG4-PAA (immunglobulin G4 prolin, alanin, alanin) bispecifikus antitest, amelynek célpontja a GPRC5D fehérje, illetve aT-sejtekfelszínén expresszálódóCD3-receptor.
Atalkvetamab képes a CD3-expresszáló T-sejteketa GPRC5D-t expresszáló sejtekszoros közelségébe vonzani és ezzel elősegíteni a fokozott, T-sejtek által közvetített cytotoxicitást. Ez a T-sejtek aktivációjához vezet, és indukálja a GPRC5D-t expresszáló sejtek ezt követő lysisét, amit a cytotoxicus T-sejtek szekretoros vesiculáiban tárolt performin és különböző granzimek szekréciójával mediál. Annak alapján, hogy minimális, vagy nem detektálhatóGPRC5D expressziót mutattak ki a B-sejteken és a B-sejt prekurzorokon, a talkvetamab főképpen a myeloma multiplex sejteket célozza.
Farmakodinámiás hatások
A talkvetamab-kezelés elsőhónapja alatt a T-sejtek aktivációját és redisztribúcióját, valamint a szérum cytokinek indukcióját figyelték meg.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A TALVEY monoterápia hatásosságát relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél egy egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (MonumenTAL-1) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább három korábbi kezelést kaptak, köztük proteaszóma-inhibitort, egy immunmodulátor szert és egy anti-CD38 monoklonális antitestet. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik 3hónapon belül T-sejt redirekciós terápiában részesültek, akiknek korábban bármilyen, T-sejt redirekciós terápiával összefüggő, 3. vagy magasabb fokozatú CRS-e volt, akiknek az elmúlt 6hónapban allogén őssejt-transzplantációja volt, akiknek az elmúlt 3hónapban autológ őssejt-transzplantációja volt, akiknek a megelőző 6hónapban stroke-ja vagy görcsrohama volt.Továbbá kizáró okokvoltaka központi idegrendszeri érintettség vagy a myeloma multiplex meningealis érintettségére utaló klinikai jelek, plazmasejtes leukaemia, POEMS (polyneuropathia, organomegalia, endocrinopathia, monoclonalis protein és bőrelváltozások) szindróma, primer könnyű lánc amyloidosis,aktív vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, kivéve: a vitiligo, gyógyult gyermekkori atopiás dermatitis, és olyan korábbi Basedow-kór, ami a klinikai tünetek és a laboratóriumi vizsgálatok alapján euthyreoid állapotban volt. A betegek hetente 0,4mg/ttkg TALVEY-t kaptak subcutan, hetente, két, felépítő dózis (0,01 és 0,06mg/ttkg) után, a kezelés első hetében, vagy kéthetente (minden 2.héten) 0,8mg/ttkg TALVEY-t kaptak, három, felépítő dózis (0,01, 0,06 és 0,3mg/ttkg) után, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegeket a TALVEY felépítő adagolási szakaszminden egyes dózisaután monitorozás céljából legalább 48órán át hospitalizálták.
A korábban T-sejt redirekciós terápiát nem kapott, hetente 0,4mg/ttkg TALVEY-vel kezelt 143beteg medián életkora 67évvolt (szélső értékek: 46–86év), 55%-uk volt férfi, 90%-uk volt fehér bőrű, és 8%-uk volt fekete bőrű vagy afro-amerikai. A betegek korábban 5kezelést kaptak (medián érték) (szélső értékek: 2–13), és a betegek 78%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt (ASCT). A betegek 94%-a volt refrakter az utolsó kezelésre, és 74%-uk volt refrakter egy proteaszóma-inhibitorra
(PI), immunmodulátor szerre és anti-CD38 antitestre. Abból a 132betegből, akiknél a kiindulási citogenetikai adatok rendelkezésre álltak, magas kockázatú citogenetikai faktorok (t(4:14), t(14:16) és/vagy del(17p)) voltak jelen a betegek 31%-ánál. A betegek 23%-ának volt extramedulláris plasmocytomája.
A korábban T-sejt redirekciós terápiát nem kapott, kéthetenként (minden 2.héten) 0,8mg/ttkg TALVEY-vel kezelt, 145beteg medián életkora 67évvolt (szélső értékek: 38–84év), 57%-uk volt férfi, 86%-uk volt fehér bőrű, és 6%-uk volt fekete bőrű vagy afro-amerikai. A betegek korábban 5kezelést kaptak (medián érték) (szélső értékek: 2–17), és a betegek 79%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt (ASCT). A betegek 94%-a volt refrakter az utolsó kezelésre, és 69%-uk volt refrakter egy proteaszóma-inhibitorra, immunmodulátor szerre és anti-CD38 antitestre. Abból a 128betegből, akiknél a kiindulási citogenetikai adatok rendelkezésre álltak, magas kockázatú citogenetikai faktorok (t(4:14), t(14:16) és/vagy del(17p)) voltak jelen a betegek 29%-ánál. A betegek 26%-ának volt extramedulláris plasmocytomája.
A hatásossági eredmények a teljes válaszadási arányon alapultak, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelése határozott meg, az IMWG (International Myeloma Working Group) kritériumai alapján. A követés medián időtartama a hetente 0,4mg/ttkg TALVEY-t kapó betegeknél 18,8hónap volt. Becslések szerint a reszponderek 51,5%-ánál maradt fent a válaszreakció legalább 9hónapig.
8.táblázat: Az MMY1001-(MonumenTAL-1-) vizsgálat hatásosságieredményei a hetente 0,4mg/ttkg
TALVEY-t kapó betegeknél
a
hetente 0,4mg/ttkg
(N=143)
Teljes válaszadási arány (ORR= sCR+CR+VGPR+PR) 106 (74,1%)
95%-os CI (%) (66,1;81,1)
| Szigorú teljes remisszió (sCR) | 23,8% |
| Teljes remisszió (CR) | 9,8% |
| Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) | 25,9% |
| Részleges remisszió (PR) | 14,7% |
A válaszreakció időtartama (DOR)
A reszponderek száma 106 Medián DOR (95%-os CI) (hónap) 9,5 (6,7; 13,3)
Az első válaszreakcióig eltelt idő
A reszponderek száma 106 Medián (szélső értékek) (hónap) 1,2 (0,2; 10,9)
a
MRD negativitási arány
MRD negativitási arány az összes kezelt betegnél, n (%) 44 (30,8%) 95%-os CI (%) (23,3;39,0) b MRD negativitási arány a CR-t vagy sCR-t elérő betegeknél CR-t vagy jobbat elérő betegek száma N=48 MRD negativitási arány, n (%) 26 (54,2%) 95%-os CI (%) (39,2;68,6) CI = konfidenciaintervallum; MRD = minimális reziduális betegség. a -5 Meghatározása szerint az MRD negativitási arány azoknak a résztvevőknek az aránya, akik MRD negatív státuszt értek el (ami 10 ) a kezdő dózis után bármely időpontban és a progresszív betegség (PD) vagy a későbbi, myeloma ellenes kezelés előtt. b Csak a CR/sCR elérését követő 3hónapon belüli, a halálig/progresszióig/rákövetkező kezelésig (kizárólag) bekövetkező MRD -5 értékelést (10 vizsgálati küszöbérték) vették figyelembe.
A követés medián időtartama a kéthetenkénti 0,8mg/ttkg TALVEY-t kapó betegeknél 12,7hónap volt. Becslések szerint a reszponderek 76,3%-ánál maradt fent a válaszreakció legalább 9hónapig.
9.táblázat: Az MMY1001-(MonumenTAL-1-) vizsgálat hatásossági eredményei a kéthetenként
(minden 2.héten) 0,8mg/ttkg TALVEY-t kapó betegeknél
0,8mg/ttkg kéthetenként (minden
a
2. héten)
(N=145)
Teljes válaszadási arány (ORR= sCR+CR+VGPR+PR) 104 (71,7%)
95%-os CI (%) (63,7;78,9) Szigorú teljes remisszió (sCR) 29,7%
| Teljes remisszió (CR) | 9,0% |
| Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) | 22,1% |
| Részleges remisszió (PR) | 11,0% |
A válaszreakció időtartama (DOR)
A reszponderek száma 104 Medián DOR (95%-os CI) (hónap) NE(13,0; NE)
Az első válaszreakcióig eltelt idő
A reszponderek száma 104 Medián (szélső értékek) (hónap) 1,3 (0,2; 9,2)
a
MRD negativitási arány
MRD negativitási arány az összes kezelt betegnél, n (%) 43 (29,7%) 95%-os CI (%) (22,4;37,8) b MRD negativitási arány a CR-t vagy sCR-t elérő betegeknél CR-t vagy jobbat elérő betegek száma N=56 MRD negativitási arány, n (%) 24 (42,9%) 95%-os CI (%) (29,7;56,8) CI = konfidenciaintervallum; MRD = minimális reziduális betegség; NE = nembecsülhető a -5 Meghatározása szerint az MRD negativitási arány azoknak a résztvevőknek az aránya, akik MRD negatív státuszt értek el (ami 10 ) a kezdő dózis után bármely időpontban és a progresszív betegség (PD) vagy a későbbi, myeloma ellenes kezelés előtt. b Csak a CR/sCR elérését követő 3hónapon belüli, a halálig/progresszióig/rákövetkező kezelésig (kizárólag) bekövetkező MRD -5 értékelést (10 vizsgálati küszöbérték) vették figyelembe.
A teljes remissziós ráta eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott alcsoportokban, beleértve a korábbi kezelési vonalak számát, a vizsgálat megkezdésekre való refrakteritást és a vizsgálat megkezdésekor észlelt citogenetikai kockázatot.
Immunogenitás
A MonumenTAL-1vizsgálatban 363, hetenként 0,4mg/ttkg-os vagy kéthetenként (minden 2.héten) 0,8mg/ttkg-os subcutan talkvetamab monoterápiával, előzetes T-sejtredirekciósterápiával vagy anélkülkezelt betegnélvizsgálták a talkvetamabelleniantitesteket. A hetenként 0,4mg/ttkg-os vagy kéthetenként (minden 2.héten) 0,8mg/ttkg-os kezelést követően a 363beteg közül 130-nál (35,8%) alakultak ki talkvetamab-elleniantitestek.A talkvetamab elleni neutralizáló antitestek kezeléssel összefüggő megjelenésének előfordulási gyakorisága 18,2% (66/363) volt. A talkvetamab elleni antitesteknek nem volt klinikailag jelentős hatása a talkvetamab farmakokinetikájára, biztonságosságára vagy hatásosságára.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökséga gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynáleltekint a TALVEY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myeloma multiplex kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati információk).
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
0,4mg/ttkg, hetenkénti dózis
A talkvetamab megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott a subcutan alkalmazást követően, hetenkénti 0,005–0,8mg/ttkg-os dózistartományban (ami a javasolt, 0,4mg/ttkg hetenkénti dózis0,0125–2,0-szerese). Az átlagos akkumulációs ráta a talkvetamab első és hetedik, hetenkénti 0,4mg/ttkg-os dózisa között 3,9-szeres volt a Cmax, és 4,5-szeres volt az AUCtau esetén.
A talkvetamab javasolt, hetenkénti 0,4mg/ttkg-os, 1. és 7.dózisa utáni farmakokinetikai paramétereket a 10.táblázat mutatja.
10.táblázat: A talkvetamab első és hetedik, javasolt (0,4mg/ttkg-os) hetenkénti dózisa utáni
farmakokinetikai paraméterek a relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő
betegeknél a MonumenTAL-1vizsgálatban
Farmakokinetikai paraméterek 1.dózis (0,4mg/ttkg) 7.dózis (0,4mg/ttkg)
2,93 (0,98 –7,75) 2,01 (0,94 –5,97) Tmax(nap) (n=21) (n=13) 1568 ± 1185 3799 ± 2411 Cmaxng/ml (n=21) (n=13) 178 ± 124 2548 ± 1308 Ctrough (µg/ml) (n=19) (n=13) 178101± 130802 607297 ± 371399 AUCtau (µg•h/ml) (n=17) (n=10) Tmax =A Cmaxeléréséig eltelt idő; Cmax = Észlelt maximális szérum talkvetamab-koncentráció; Ctrough = A következő dózis előtt megfigyelt szérum talkvetamab-koncentráció; AUCtau= A koncentráció-idő görbe alatti terület a hetenkénti adagolási intervallum alatt. Az adatok bemutatása átlag ± standard deviáció fomájában történik, kivéve a Tmax-ot, ami medián érték (minimum-maximum).
0,8mg/ttkg, kéthetenkénti dózis
A talkvetamab megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott a subcutan alkalmazást követően, a kéthetenkénti 0,8mg/ttkg–1,2mg/ttkg-os dózistartományban (ami a javasolt, 0,8mg/ttkg-os, kéthetenkénti dózis1,0–1,5-szerese). Az átlagos akkumulációs ráta a talkvetamab első és ötödik, kéthetenkénti 0,8mg/ttkg-os dózisa között 2,3-szeres volt a Cmax, és 2,2-szeres volt az AUCtauesetén.
A talkvetamab javasolt, kéthetenkénti 0,8mg/ttkg-os, 1. és 5.dózisa utáni farmakokinetikai paramétereket a 11.táblázat mutatja.
11.táblázat: A talkvetamab első és ötödik, javasolt (0,8mg/ttkg-os) kéthetenkénti (minden 2.heti)
dózisa utáni farmakokinetikai paraméterek a relabáló vagy refrakter myeloma
multiplexben szenvedő betegeknél a MonumenTAL-1vizsgálatban
Farmakokinetikai paraméterek 1.dózis (0,8mg/ttkg) 5.dózis (0,8mg/ttkg)
2,83 (1,68 –13,98) 2,85 (0,96 –7,82) Tmax(nap) (n=33) (n=19) 2507 ± 1568 4161 ± 2021 Cmaxng/ml (n=33) (n=19) 597 ± 437 1831 ± 841 Ctrough (µg/ml) (n=32) (n=17) 675764 ± 399680 1021059 ± 383417 AUCtau (µg•h/ml) (n=28) (n=17) Tmax= A Cmaxeléréséig eltelt idő; Cmax= Észlelt maximális szérum talkvetamab-koncentráció; Ctrough= A következő dózis előtt megfigyelt szérum talkvetamab-koncentráció; AUCtau= A koncentráció-idő görbe alatti terület a kéthetenkénti adagolási intervallum alatt. Az adatok bemutatása átlag ± standard deviáció fomájában történik, kivéve a Tmax-ot, ami medián érték (minimum-maximum).
Felszívódás
A populációs farmakokinetikai modell alapján a talkvetamab biohasznosulásának típusos értéke –az intravénás adagoláshoz képest –62% volt, amikor subcutan alkalmazták.
A 0,4mg/ttkg-os hetenkénti adagolási rend mellett a talkvetamab medián (szélső értékek) Tmax-a az 1. és a 7.terápiás dózis után sorrendben 3(1–8)napés 2(1–6)napvolt.
A 0,8mg/ttkg-os, kéthetenkénti (minden 2.héti) adagolási rend mellett a talkvetamab medián (szélső értékek) Tmax-a az 1.és a 5.terápiás dózis után sorrendben 3(2–14)napés 3(1–8)napvolt.
Eloszlás
A populációs farmakokinetikai modell alapján a típusos eloszlási térfogat értéke 4,3 l volt (22% CV [variációs koefficiens]) a centrális kompartment, és 5,8 l (83% CV) volt a perifériás kompartment esetén.
Elimináció
A talkvetamab lineáris, időtől független, és időfüggő clearance-t egyaránt mutatott. A populációs farmakokinetikai modell és a sc. dózisokat kapó résztvevők (N=392) post-hocparaméterei alapján a medián teljes clearance a kezelés elkezdésekor 1,64l/nap, és dinamikus egyensúlyi állapotban 0,80l/nap. Az időfüggő clearance a teljes clearance 48,8%-áért felelős a kezelés elkezdésekor, majd ezt követően, megközelítőleg a 16.hétre exponenciálisan, <5%-ra csökkent. A 16.héten a koncentráció-idő profil a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 90%-ra csökkenhet, mind a hetenkénti 0,4mg/ttkg-os, mind a kéthetenkénti 0,8mg/ttkg-os adagolási rend esetén. A terminális fázis medián felezési ideje 7,56napvolt a kezelés elkezdésekor, és 12,2napa dinamikus egyensúlyi állapotban.
Különleges betegcsoportok
A farmakokinetikai analízisben 86% fehér bőrű (n=424), 9% fekete bőrű (n=43), 2,2% ázsiai (n=11) és 2,8% egyéb (n=14) rasszba tartozó beteg vett részt.A populációs farmakokinetikai analízis alapján a rassznak vagy etnikai hovatartozásnak, a nemnek és a testtömegnek (szélső értékek: 40–143kg) nem volt klinikailag jelentős hatása a talkvetamab farmakokinetikai tulajdonságaira.
Gyermekek és serdülők
A TALVEY farmakokinetikai tulajdonságait betöltött 18.éves és fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis eredményei azt mutatják, hogy az életkor (33–86év) nem befolyásolta a talkvetamab farmakokinetikáját. Csak korlátozott mennyiségű adat állt rendelkezésre a ≥ 85éves betegeknél (lásd 12.táblázat).
12.táblázat: A talkvetamab farmakokinetikai vizsgálataiban résztvevő idős betegek aránya
Életkor 65-74év Életkor 75-84év Életkor 85+év
(Idősebb betegek (Idősebb betegek (Idősebb betegek
száma/teljes szám) száma/teljes szám) száma/teljes szám)
Farmakokinetikai 181/492 73/492 1/492 vizsgálatok
Vesekárosodás
A talkvetamabbal formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. A populációs farmakokinetikai analízisek eredményei azt mutatják, hogy az enyhe (60ml/perc≤abszolút glomerulus filtrációs ráta [GFR]<90ml/perc) vagy a közepesen súlyos (30ml/perc≤abszolút GFR<60ml/perc) vesekárosodás nem befolyásolta jelentősen a talkvetamab farmakokinetikáját. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás
A talkvetamabbal formális vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Az NCI szerinti osztályozást használva, apopulációs farmakokinetikai analízisek eredményei enyhe májkárosodásra utalnak(összbilirubinszint magasabb mint a normálérték felső határának (ULN) 1– 1,5-szerese és bármilyen glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) vagy az összbilirubin≤ULN
és a GOT>ULN), ami nem befolyásolta jelentősen a talkvetamab farmakokinetikáját. Korlátozott mennyiségű adat (n=2) áll rendelkezésre a közepesen súlyos,illetvenincsenekrendelkezésre álló adatok a súlyosfokúmájkárosodásban szenvedőbetegekről.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A cynomolgus majmokon végzett általános toxicitási vizsgálatokban a kísérleti molekula jól tolerálható volt, de ezeknek, az egészséges majmokon végzett vizsgálatoknak az eredményei korlátozottan alkalmazhatók a myeloma multiplexben szenvedő betegekre.
Karcinogenitás és mutagenitás
A talkvetamab karcinogén vagy genotoxikus potenciálját értékelő állatkísérleteket nem végeztek.
Reprodukciós toxicitás és fertilitás
A talkvetamab reprodukcióra és magzati fejlődésre gyakorolt hatásait értékelő állatkísérleteket nem végeztek. A talkvetamab fertilitásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
EDTA-dinátriumsó-dihidrát tömény ecetsav(E260) poliszorbát 20(E432) nátrium-acetát-trihidrát szacharóz injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg
3év
Előkészített fecskendő
Afecskendőkémiai és fizikai stabilitását felhasználásra kész állapotban2°C–8°C-on akár24órán át, majd 15°C–30°Cközötti hőmérsékletenlegfeljebb további 24órán át igazolták.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, de az normális esetben 2°C–8°C között sem lehet hosszabb, mint 24óra, kivéve, ha az elkészítés ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. Meg kell semmisíteni, ha 24óránál tovább kerül tárolásra hűtőszekrényben, vagy 24óránál tovább van környezeti hőmérsékleten.
Az előkészített fecskendő fénytől védve tartandó!
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
TALVEY 2mg/ml oldatos injekció 3mgtalkvetamabot tartalmazó, 1,5ml-es oldatos injekció, I.típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, világos zöld, lepattintható védőlappal.
1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
TALVEY 40mg/ml oldatos injekció 40mgtalkvetamabot tartalmazó, 1ml-es oldatos injekció, I.típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, ibolyaszínű, lepattintható védőlappal.
1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A TALVEY injekciós üvegek felhasználásra kész oldatos injekcióként kerülnek forgalomba, amit nem kell hígítani az alkalmazás előtt.
A terápiás dózis elérése érdekében a különböző koncentrációjú TALVEY injekciós üvegeket nem szabad kombinálni!
A TALVEY elkészítése és beadása során aszeptikus technikát kell alkalmazni.
A TALVEY elkészítése
A TALVEY elkészítéséhez olvassa el az alábbi, referenciatáblázatokat. o A 0,01mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 2mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 13.táblázatot.
13.táblázat: Injekciós térfogatokafelépítő adagolási szakasz 1.dózisához (0,01mg/ttkg), a TALVEY
3 mg/1,5 ml-es (2 mg/ml-es) injekciós üveg felhasználásával
a
Testtömeg Összdózis Az injekció Az injekciós
(kg) (mg) térfogata (ml) üvegek száma
(1injekciós üveg =
1,5ml)
| 35 -39 | 0,38 | 0,19 | 1 |
| 40 -45 | 0,42 | 0,21 | 1 |
| 46 -55 | 0,5 | 0,25 | 1 |
| 56 -65 | 0,6 | 0,3 | 1 |
0,01mg/ttkg-os 66 -75 0,7 0,35 1
dózis 76 -85 0,8 0,4 1 86 -95 0,9 0,45 1
| 96 -105 | 1,0 | 0,5 | 1 |
| 106 -115 | 1,1 | 0,55 | 1 |
| 116 -125 | 1,2 | 0,6 | 1 |
| 126 -135 | 1,3 | 0,65 | 1 |
| 136 -145 | 1,4 | 0,7 | 1 |
| 146 -155 | 1,5 | 0,75 | 1 |
| 156 -160 | 1,6 | 0,8 | 1 |
a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.
o A 0,06mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 2mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 14.táblázatot.
14.táblázat: Injekciós térfogatoka felépítő adagolási szakasz 2.dózisához (0,06mg/ttkg), a TALVEY
3 mg/1,5 ml-es (2 mg/ml-es)injekciós üveg felhasználásával
a
Testtömeg Összdózis Az injekció Az injekciós
(kg) (mg) térfogata (ml) üvegek száma
(1 injekciós üveg
= 1,5ml)
| 35 -39 | 2,2 | 1,1 | 1 |
| 40 -45 | 2,6 | 1,3 | 1 |
| 46 -55 | 3 | 1,5 | 1 |
| 56 -65 | 3,6 | 1,8 | 2 |
0,06mg/ttkg-os 66 -75 4,2 2,1 2
dózis 76 -85 4,8 2,4 2 86 -95 5,4 2,7 2
| 96 -105 | 6 | 3 | 2 |
| 106 -115 | 6,6 | 3,3 | 3 |
| 116 -125 | 7,2 | 3,6 | 3 |
| 126–135 | 7,8 | 3,9 | 3 |
| 136–145 | 8,4 | 4,2 | 3 |
| 146–155 | 9 | 4,5 | 3 |
| 156–160 | 9,6 | 4,8 | 4 |
a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.
o A 0,4mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 40mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 15.táblázatot.
15.táblázat: Injekciós térfogatok a felépítő adagolási szakasz 3.dózisához (0,4mg/ttkg) és aterápiás
szakaszhoz (0,4mg/ttkg)hetenkénti adagolási rend esetén,a TALVEY 40mg/ml-es
injekciós üveg felhasználásával
a
Testtömeg Összdózis Az injekció Az injekciós
(kg) (mg) térfogata (ml) üvegek száma
(1injekciós üveg =
1,0ml)
| 35 -39 | 14,8 | 0,37 | 1 |
| 40 -45 | 16 | 0,4 | 1 |
| 46 -55 | 20 | 0,5 | 1 |
| 56 -65 | 24 | 0,6 | 1 |
0,4mg/ttkg-os 66 -75 28 0,7 1
dózis 76 -85 32 0,8 1 86 -95 36 0,9 1
| 96 -105 | 40 | 1 | 1 |
| 106 -115 | 44 | 1,1 | 2 |
| 116 -125 | 48 | 1,2 | 2 |
| 126 -135 | 52 | 1,3 | 2 |
| 136 -145 | 56 | 1,4 | 2 |
| 146 -155 | 60 | 1,5 | 2 |
| 156 -160 | 64 | 1,6 | 2 |
a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.
o A 0,8mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 40mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 16.táblázatot.
16.táblázat: Injekciós térfogatok a terápiás szakaszhoz (0,8 mg/ttkg)kéthetenkénti adagolási rend
esetén,a TALVEY 40mg/ml-es injekciós üveg felhasználásával
a
Testtömeg Összdózis Az injekció Az injekciós
(kg) (mg) térfogata (ml) üvegek száma
(1injekciós üveg =
1,0ml)
35 -39 29,6 0,74 1 40 -45 34 0,85 1 46 -55 40 1 1 56 -65 48 1,2 2
0,8mg/ttkg-os 66 -75 56 1,4 2
dózis 76 -85 64 1,6 2 86 -95 72 1,8 2
| 96 -105 | 80 | 2 | 2 |
| 106 -115 | 88 | 2,2 | 3 |
| 116 -125 | 96 | 2,4 | 3 |
| 126 -135 | 104 | 2,6 | 3 |
| 136 -145 | 112 | 2,8 | 3 |
| 146 -155 | 120 | 3 | 3 |
| 156 -160 | 128 | 3,2 | 4 |
a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.
Ellenőrizze, hogy a TALVEY oldatosinjekció színtelen vagy világossárga. Ne alkalmazza, ha az oldat elszíneződött, zavaros, vagy ha látható részecskéket tartalmaz. Vegye ki a megfelelő hatáserősségű TALVEY injekciós üveget a hűtőszekrényből (2°C–8°C), és hagyja a környezet hőmérsékletéremelegedni (15°C–30°C) legalább 15percig. Ne melegítse a TALVEY injekciós üveget semmilyen más módon. Amint elérte a környezet hőmérsékletét, az összekeveréshez megközelítőleg 10másodpercig óvatosan forgassa körbe-körbe az injekciós üveget. Ne rázza össze! Egy felszívótű segítségével szívja fel a szükséges térfogatú TALVEY injekciót az injekciós üveg(ek)ből egy megfelelő méretű fecskendőbe.
o Egyetlen injekció térfogata sem haladhatja meg a 2,0ml-t. A 2,0ml-nél nagyobb szükséges dózisokat egyenlően ossza szét több fecskendőbe. A TALVEY kompatibilis rozsdamentes acél injekciós tűkkel és polipropilén vagy polikarbonát fecskendőkkel. A felszívótűt cserélje le egy megfelelő méretű injekciós tűre. Ha az előkészített fecskendőt hűtőszekrényben tárolják, beadás előtt hagyja az oldatot környezeti hőmérsékletűre melegedni! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1748/001 (2mg/ml) EU/1/23/1748/002 (40mg/ml)
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. augusztus 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.