1. A GYÓGYSZER NEVE
Talzenna 0,1mg kemény kapszula Talzenna 0,25mg kemény kapszula Talzenna 0,35mg kemény kapszula Talzenna 0,5mg kemény kapszula Talzenna 1mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Talzenna 0,1mg kemény kapszula
Kemény kapszulánként 0,1mg talazoparibnak megfelelő talazoparib-tozilátot tartalmaz.
Talzenna 0,25mg kemény kapszula
Kemény kapszulánként 0,25mg talazoparibnak megfelelőtalazoparib-tozilátot tartalmaz.
Talzenna 0,35mg kemény kapszula
Kemény kapszulánként 0,35mg talazoparibnak megfelelő talazoparib-tozilátot tartalmaz.
Talzenna 0,5mg kemény kapszula
Kemény kapszulánként 0,5mg talazoparibnak megfelelő talazoparib-tozilátot tartalmaz.
Talzenna 1mg kemény kapszula
Kemény kapszulánként 1mg talazoparibnak megfelelőtalazoparib-tozilátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula (kapszula).
Talzenna 0,1mg kemény kapszula
Átlátszatlan, körülbelül 14mm×5mm nagyságú kemény kapszula fehér színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „Pfizer” szöveg olvasható) és fehér alsó résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „TLZ0.1” szöveg olvasható).
Talzenna 0,25mg kemény kapszula
Átlátszatlan, körülbelül 14mm × 5mm nagyságú kemény kapszula elefántcsont színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „Pfizer” szöveg olvasható) ésfehér alsó résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „TLZ 0.25” szöveg olvasható).
Talzenna 0,35mg kemény kapszula
Átlátszatlan, körülbelül 14mm × 5mm nagyságú kemény kapszula elefántcsont színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „Pfizer” szöveg olvasható) és elefántcsont színű alsó résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „TLZ 0.35” szöveg olvasható).
Talzenna 0,5mg kemény kapszula
Átlátszatlan, körülbelül 14mm × 5mm nagyságú kemény kapszula halvány rózsaszín színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „Pfizer” szöveg olvasható) és fehér színű alsó résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „TLZ 0.5” szöveg olvasható).
Talzenna 1mg kemény kapszula
Átlátszatlan, körülbelül 14mm × 5mm nagyságú kemény kapszula világospiros színű felső résszel (amelyen a fekete színnel nyomott „Pfizer” szöveg olvasható) és fehér alsó résszel (amelyen afekete színnel nyomott „TLZ 1” szöveg olvasható).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Emlőrák
A Talzenna monoterápiábanalkalmazva olyan csíravonalbeli BRCA1/2-mutációval érintett felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél HER2-negatív lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák áll fenn.A betegek korábban antraciklin-és/vagy taxán-kezelést kellett kapjanak (neo)adjuvánskezelésként, előrehaladott vagy metasztatikus betegségben, kivéve, ha a betegek nem voltak alkalmasak ezekre a kezelésekre (lásd 5.1 pont). A hormonreceptor-(HR) pozitív emlőrákos betegeket előzőleg endokrin alapú terápiával kell kezelni, kivéve, ha nem voltak alkalmasakaz endokrin alapú terápiára.
Prosztatarák
A Talzenna enzalutamiddal kombináltan alkalmazva olyan metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a kemoterápia klinikailag nem javallott.
4.2. Adagolás és alkalmazás
A Talzenna-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.
A betegek kiválasztása
Emlőrák A Talzenna azoknál a betegeknél alkalmazható az emlőrák kezelésére, akiknél az erre specializálódott laboratóriumbanvalidált vizsgálati módszerrel igazoltáka káros vagy a feltételezhetően káros csíravonal BRCA-mutációk jelenlétét.
A BRCA-mutációval érintett betegeknek a helyi szabályozásnak megfelelően genetikai tanácsadást kell nyújtani, amennyiben van rá lehetőség.
Prosztatarák Az mCRPC-ben szenvedő betegek Talzenna-kezelésre történő kiválasztásánál nincsenek tumormutációs vizsgálati követelmények.
Adagolás
Talzenna monoterápia (emlőrák) Az ajánlott dózis naponta egyszer 1mg talazoparib. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a toxicitás tolerálhatóságáigkell kezelni.
Talzenna enzalutamiddal kombináltan (prosztatarák) Az ajánlott dózis naponta egyszer 0,5mg talazoparib 160mg enzalutamiddal kombináltva. A betegeket a betegség progressziójáig vagy a toxicitás tolerálhatóságáig kell kezelni.
A luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analóggal történő orvosi kasztrálást a kezelés során folytatni kell azon betegeknél, akiknél nem történt műtéti kasztrálás.
Kérjük, az ajánlott adagolásért olvassa el az enzalutamid teljes alkalmazási előírását.
Kimaradó adag Ha a beteg kihány vagy kihagy egy Talzennaadagot, nem szabad újabb dózist bevennie. A következő előírt adagot a szokásos időpontban kell bevenni.
Az adag módosítása A mellékhatások kezelésea kezelés megszakításátvagy a dóziscsökkentéstjelentheti, ezt a mellékhatás súlyosságaés a klinikai képalapján kell eldönteni (lásd 1.táblázat). Az ajánlott dóziscsökkentési szinteketa talazoparib monoterápia (emlőrák) esetén a 2.táblázat, míg a talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása (prosztatarák) eseténa 3.táblázat ismerteti.
A talazoparib-kezelés megkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, amelyet havontaés a klinikai javallat szerint ismételni szükséges (lásd 1.táblázat és 4.4pont).
1.táblázat Dózismódosítás a mellékhatásoknak megfelelően
Szüneteltetni kella Talzenna A Talzenna-kezelés
alkalmazását a következő folytatása
értékek eléréséig:
Hemoglobin <8g/dl ≥9g/dl A Talzenna kisebbadagban Vérlemezkeszám <50000/μl ≥75000/μl folytatható Neutrofilszám <1000/μl ≥1500/µl Megfontolandó a Talzenna
- vagy 4.súlyossági fokú nem folytatása kisebbadagban,
1.súlyossági fok hematológiai mellékhatás vagy a Talzenna szedésének abbahagyása
2.táblázat Dóziscsökkentési szintek a talazoparib monoterápia esetén(emlőrák)
A talazoparib dózisszintje(emlőrák)
| Javasolt kezdőadag | 1mg naponta egyszer |
| Első dóziscsökkentés | 0,75mg naponta egyszer |
| Második dóziscsökkentés | 0,5mg naponta egyszer |
| Harmadik dóziscsökkentés | 0,25mg naponta egyszer |
3.táblázat Dóziscsökkentési szintek a talazoparibenzalutamiddal kombináltan történő
alkalmazása esetén (prosztatarák)
A talazoparib dózisszintje (prosztatarák)
| Javasolt kezdőadag | 0,5mg naponta egyszer |
| Első dóziscsökkentés | 0,35mg naponta egyszer |
| Második dóziscsökkentés | 0,25mg naponta egyszer |
| Harmadik dóziscsökkentés | 0,1mg naponta egyszer |
Kérjük, az enzalutamidhoz kötődő mellékhatásoknak megfelelő dózismódosításokért olvassa el az enzalutamid teljes alkalmazási előírását.
A 0,1mg-os kapszula javasolt felhasználása a dózismódosítás elősegítése, és egyéb hatáserősségekkel nem felcserélhető.
A P-glikoprotein (P-gp) inhibitoraival egyidejűleg folytatott kezelések
Talzenna monoterápia (emlőrák) A P-gp erős inhibitorai növelhetik a talazoparib expozícióját. A talazoparib-kezelés ideje alatt kerülendő az erős P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása. Egyidejű alkalmazásra kizárólag a lehetséges előnyök és kockázatok gondos értékelése után kerülhet sor. Amennyiben elkerülhetetlen egy erősP-gp-inhibitor egyidejű alkalmazása, a Talzennadózisát a következő kisebb adagra kell csökkenteni. Az erős P-gp-inhibitor abbahagyásakor a Talzennadózisát vissza kell emelni (a P-gpinhibitor felezési ideje 3–5-szörösének eltelte után) az erős P-gp-inhibitor alkalmazása előtti adagra (lásd 4.5pont).
A Talzenna enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása (prosztatarák) A P-gp-inhibitorok együttes adásának a talazoparib expozíciójára kifejtett hatását a talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása esetében nem vizsgálták. A P-gp inhibitorainak alkalmazását a talazoparib-kezelés során kerülni kell (lásd 4.5pont).
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás Nem szükséges a dózis módosítása enyhe májkárosodásban (össz-bilirubin ≤1×a normáltartomány felső határértéke [ULN, upper limit of normal] és aglutamát-oxálacetát-transzamináz[GOT vagy ASAT] >ULN, vagy az össz-bilirubin >1,0-1,5-szerese az ULN-nek ésbármilyenGOT érték), közepesen súlyos fokú májkárosodásban(össz-bilirubin >1,5–3,0×ULN és bármilyenGOT érték) vagy súlyos fokú májkárosodásban(össz-bilirubin >3,0×ULN és bármilyen GOT érték) szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
ATalzenna alkalmazásaenzalutamiddal kombináltannem javasoltsúlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh Cosztály), mivel ezen betegek esetén a farmakokinetikát és biztonságosságot nem állapították meg(lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
Emlőrák Az enyhe vesekárosodásban (60ml/perc≤kreatinin clearance [CrCl]<90ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A közepesen súlyos vesekárosodásban (30ml/perc≤CrCl<60ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt kezdőadagja naponta egyszer 0,75mg. Súlyos vesekárosodásban (15ml/perc≤CrCl<30ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt kezdőadagja naponta egyszer 0,5mg. A Talzennát nem vizsgálták olyanbetegeknél, akiknél a CrCl<15ml/perc és azoknál, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 5.2pont).
Prosztatarák Az enyhe vesekárosodásban (60ml/perc≤kreatinin clearance [CrCl]<90ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükségesa dózis módosítása. A közepesen súlyos vesekárosodásban (30ml/perc≤CrCl<60ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt adagja naponta egyszer 0,35mg, enzalutamiddal kombináltan szájon át alkalmazva. Súlyos vesekárosodásban (15ml/perc≤CrCl<30ml/perc) szenvedő betegeknél a Talzenna javasolt adagja naponta egyszer 0,25mg, enzalutamiddal kombináltan alkalmazva. A Talzennát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a CrCl<15ml/perc és azoknál, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 5.2pont).
Idősek Nincs szükség az adag módosítására idős (≥65éves) betegeknél (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők A Talzennabiztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabbgyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Talzenna szájon át alkalmazandó. A kapszula tartalmával való érintkezés elkerülése érdekében a kapszulákat egészben kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy feloldani. A kapszula étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Szoptatás (lásd 4.6pont)
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myelosuppressio
A talazoparibbal kezelt betegeknél beszámoltak myelosuppressióról, ezen belül anaemia, leukopenia/neutropenia és/vagy thrombocytopenia kialakulásáról.(lásd 4.8pont). A Talazoparibot csak akkor szabad elkezdeni, amikor a beteg már felépült a korábbi kezelés okozta hematológiai toxicitásból (≤ 1. fok).
Gondoskodni kell a hematológiai paraméterek, valamint az anaemiával, leukopeniával/neutropeniával, és/vagy thrombocytopeniávalösszefüggő jelek és tünetek rutinszerű monitorozásáról a talazoparibbal kezeltbetegeknél.Amennyiben valamelyik előfordul, a dózis módosítása (csökkentése vagy az adagolás megszakítása) ajánlott (lásd 4.2pont). Amennyiben szükséges, támogató kezelés adható vérés/vagy thrombocyta-transzfúzióval és/vagy kolóniastimuláló faktorok alkalmazásával vagy azok nélkül.
Myelodysplasiás szindróma/Akut myeloid leukaemia
Myelodysplasiás szindrómáról/akut myeloid leukaemiáról (MDS/AML) számoltak be olyan betegeknél, akik poli(adenozin-difoszfát-ribóz)-polimeráz-(PARP-) gátlókat, például talazoparibot kaptak. Összességében aklinikai vizsgálatokban talazoparibbal kezelt szolid tumoros beteg közül <1% esetébenszámoltak be MDS/AML előfordulásáról(lásd 4.8pont). Az MDS/AML kialakulásához hozzájárulhat a korábbi platinatartalmú kemoterápia, egyéb DNS-károsító hatóanyagok vagy a sugárterápia. Kiinduláskorateljes vérsejtszám ellenőrzése szükséges, majd azt havonként monitorozni kell a hematológiai toxicitás tekintetében,a kezelés ideje alatt. MDS/AML igazolása esetén abba kell hagyni a talazoparib alkalmazását.
Vénás thromboemboliás események
A vénás thromboemboliás események magasabb incidenciáját figyelték meg mCRPC-vel élő betegeknél az enzalutamiddal kombinációban alkalmazott Talzenna esetén, mint az önmagában alkalmazott enzalutamid esetén. A betegeknél monitorozni kell a mélyvénás thrombosis és a tüdőembolia jeleit és tüneteit, és orvosilag megfelelő kezelésbenkell részesülniük (lásd 4.8pont).
Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél
A talazoparib klasztogénnek bizonyult egy humán perifériás vérből származó limfocitákkal végzett invitrokromoszóma-aberrációs vizsgálatban, valamint egy patkányokkal végzett in vivocsontvelői micronucleus vizsgálatban, azonban Ames-teszttel nem volt mutagén (lásd 5.3pont). A hatóanyag
terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A terhes nők figyelmét fel kell hívni a magzatot fenyegető potenciális kockázatra (lásd 4.6pont). A fogamzóképes nők ne essenek teherbe a Talzenna alkalmazásának ideje alatt, illetve már a kezelés megkezdésekor sem lehetnek terhesek. A kezelés előtt terhességi tesztet kell végezni mindenfogamzóképes nőnél.
A nőbetegeknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Talzenna-kezelés során, valamint a terápia befejezését követően legalább 7hónapig. Mivel a hormonális fogamzásgátlás nem ajánlott mellrákban szenvedő betegek esetében, két,nem hormonális és kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.(lásd 4.6pont).
Fel kell hívni azon férfi betegek figyelmét, akiknek női partnere fogamzóképes vagy terhes, hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást (még vasectomia után is) a Talzenna-kezelés ideje alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 4hónapig.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A talazoparib a P-gp és az emlőrák-rezisztencia protein (BRCP, breast cancer resistance protein) gyógyszertranszporterek szubsztrátja, amely elsősorban a vesén keresztül, változatlan formában ürül.
Hatóanyagok, amelyek befolyásolhatják a talazoparib plazmakoncentrációját
P-gp-inhibitorok
Az enzalutamidhatása A160mgenzalutamiddal történő egyidejűalkalmazás körülbelül kétszeresére emeli a talazoparib expozícióját. A naponta 0,5mg talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása nagyjából ugyanazt a mélyponti dinamikus egyensúlyi (steady-state trough [Ctrough]) koncentrációt éri el mint a naponta 1mg talazoparib alkalmazása esetén (lásd 5.2pont). A Talzenna enzalutamiddal kombinált alkalmazásakor a Talzenna kezdőadagja 0,5mg (lásd 4.2pont).Az enzalutamid 160mg-os adagjától eltérő adagjainak talazoparibra gyakorolt hatását nemszámszerűsítették.
Az egyébP-gp-inhibitorok együttes adásának a talazoparib expozíciójára kifejtett hatását a talazoparib enzalutamiddal kombináltan történő alkalmazása esetében nem vizsgálták. Amennyiben a P-gpinhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a Talzenna enzalutamiddal történő egyidejű alkalmazásakora betegeket monitorozni kell a mellékhatások fokozódásának lehetősége miatt.
Egyéb P-gp-inhibitorok hatása Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai azt mutatták, hogy egy P-gp inhibitor (itrakonazol 100mg naponta kétszer) többszöri napi adagja talazoparib egyszeri 0,5mg-os dózisával egyidejűleg alkalmazva hozzávetőlegesen 56%-kal ill. 40%kal növelte a talazoparib teljes expozícióját (AUCinf) és csúcskoncentrációját (Cmax) az önmagában alkalmazott talazoparib 0,5mg-os dózisával összehasonlítva. Populációs farmakokinetikai (PK, pharmakokinetic) elemzéssel igazolták, hogy erős P-gp-inhibitorok egyidejű alkalmazása 45%-kal növelte a talazoparib expozícióját az önmagában alkalmazott talazoparibhoz képest.
Erős P-gp-inhibitorok (beleértve a teljesség igénye nélkül a következőket: amiodaron, karvediolol, klaritromicin, kobicisztát, darunavir, dronedaron, eritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, kinidin, ranolazin, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, tipranavir és verapamil) egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben elkerülhetetlen egy erős P-gp-inhibitor egyidejű alkalmazása, a Talzenna dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2pont).
P-gp-induktorok Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel végzett gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai azt mutatták, hogy talazoparib egyszeri 1mg-os dózisa egy P-gp induktor (rifampin 600mg, a talazoparib bevételének napján 30perccel a talazoparib előtt egyidejűleg alkalmazva) többszöri napi adagjával egyidejűleg alkalmazva hozzávetőlegesen37%-kal növelte a talazoparib Cmaxértékét, míg az AUCinfnem változott az önmagában alkalmazott talazoparib 1mg-os dózisával összehasonlítva.
Ez valószínűleg a P-gpindukciójának és a rifampin gátlásának nettó hatása a vizsgált körülmények között a gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban. Nem kellett módosítani a talazoparib adagját rifampinnal történő együttes adáskor. Azt azonban nem vizsgálták, hogy egyéb P-gp-induktorok milyen hatást fejtenek ki a talazoparib expozíciójára. Egyéb P-gp-induktorok (például a teljesség igénye nélkül: karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a talazoparibexpozícióját.
BRCP-inhibitorok A BRCP-inhibitorok talazoparib PK-jára kifejtett hatását nem vizsgálták in vivo. A talazoparib BRCPinhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása a talazoparibexpozíciójánaknövekedését eredményezheti. Erős BRCP-inhibitorok (például a teljesség igénye nélkül: kurkumin és ciklosporin) egyidejű alkalmazása kerülendő. Amennyiben az erős BRCP-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a betegeket monitorozni kell a mellékhatások fokozódásának lehetősége miatt.
Savcsökkentő hatóanyagokhatása Egy populációs PK-elemzés alapján a savcsökkentők, például a protonpumpagátlókésa hisztaminreceptor-2-antagonisták (H2RA) vagy egyéb savcsökkentőkegyidejű alkalmazása nem befolyásolta számottevően a talazoparib felszívódását.
Szisztémás hormonális fogamzásgátlás A talazoparib és az orális fogamzásgátlók közti gyógyszer-interakciók megállapítására nem végeztek vizsgálatokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Női és férfi fogamzásgátlás
A fogamzóképes nők ne essenek teherbe a Talzenna alkalmazásának ideje alatt, illetve már a kezelés megkezdésekor sem lehetnek terhesek. A kezelés előtt terhességi tesztet kell végezni minden fogamzóképes nőnél (lásd 4.4pont).
A fogamzóképes nőknek legalább egy nagy hatékonyságú fogamzásgátlási módszert (lásd 4.4pont) kell alkalmazniuk a talazoparib-kezelés megkezdése előtt, annak során és a talazoparib-kezelés befejezését követően 7hónapig.Mivel a hormonális fogamzásgátlás alkalmazása mellrákos betegeknél nem javasolt, két nem hormonális és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Fel kell hívni azon férfi betegek figyelmét, akiknek női partnere fogamzóképes vagy terhes,hogy alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást (még vasectomia után is) a Talzenna-kezelés ideje alatt, valamint az utolsó dózist követően még legalább 4hónapig (lásd 4.4pont).
Terhesség
A Talzenna terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A Talzennaterhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. A Talzennaalkalmazása nem ajánlottterhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a talazoparib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, emiatt a szoptatás ellenjavallt (4.3pont) a Talzenna-kezelés során, valamint az utolsó dózist követően legalább 1 hónapig.
Termékenység
A betegek termékenységére vonatkozóannincsenek információk. A nem klinikai eredmények alapján a Talzenna hatása apetefészekben reverzibilis, a herében részbenreverzibilis, így károsíthatja a nemzőképes férfiak termékenységét (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Talzenna kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Talazoparib alkalmazása után előfordulhat fáradtság/asthenia vagy szédülés.
Ha a Talzennát enzalutamiddal egyidejűleg alkalmazzák, kérjük, olvassa el az enzalutamid teljes alkalmazási előírásátaz enzalutamidnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásairól.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Talzennaösszesített biztonságossági profilja 1088beteg összevont adatain alapul, köztük 690beteggel, akiknaponta1mg talazoparibot kaptakmonoterápiakéntklinikai vizsgálatokban szolid tumorok kezelésére és 398mCRPC-ben szenvedő beteggel, akik 0,5mg talazoparibot 160mg enzalutamiddal egyidejűleg kaptak a TALAPRO-2 vizsgálatban.
Ezekben a klinikai vizsgálatokban a talazoparibot kapó betegeknél jelentkező leggyakoribb (≥20%) mellékhatások a következők voltak: anaemia (55,6%), fáradtság (52,5%), hányinger(35,8%), neutropenia (30,3%), thrombocytopenia (25,2%) és csökkent étvágy (21,1%). A talazoparib leggyakoribb (≥10%) ≥3. súlyossági fokú mellékhatásai a következők voltak: anaemia (39,2%), neutropenia (16,5%) és thrombocytopenia (11,1%).
Bármilyen mellékhatás miatti dózismódosításra (a dózis csökkentésére vagy az adagolás megszakítására) az 1mgTalzennátmonoterápiában kapó betegek 58,7%-ánál került sor. A leggyakoribb, dózismódosításhoz vezető mellékhatások a következők voltak: anaemia (33,5%), neutropenia (11,7%) és thrombocytopenia (9,9%).A készítmény mellékhatás miatti abbahagyására a Talzennátkapó betegek 2,9%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (0,6%) volt. Az expozíció medián időtartama 5,6hónap volt (tartomány: 0,0–70,2).
A Talzenna adagolásának mellékhatás miattimegszakítására a Talzennát enzalutamiddal kombináltan kapó mCRPC-ben szenvedő betegek 62,1%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (44%) volt.A Talzenna dózisának mellékhatás miatti csökkentésére a betegek 52,8%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (43,2%) volt. A Talzenna mellékhatás miatti amegszakításaa Talzennát kapó betegek 18,8%-ánál került sor; a leggyakoribb mellékhatás az anaemia (8,3%) volt. Az expozíció medián időtartama 86hét volt (tartomány: 0,29–186,14).
A nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása
A 4.táblázat az összevont adatkészlet alapján, szervrendszeri és gyakorisági besorolás szerint összegzi a mellékhatásokat. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10)és nem gyakori (≥1/1000 –<1/100). Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra.
4.táblázat Mellékhatások 8vizsgálat összevont adatkészlete alapján (N=1088)
Szervrendszer Minden 3.súlyossági 4.súlyossági
Gyakoriság súlyosság fok fok
Preferált kifejezés n (%) n (%) n (%)
Benignus, malignus és nemspecifikus (például
ciszta és polip) neopláziák
Nem gyakori Myelodysplasiás szindróma/Akut myeloid 2 (0,2) 1 (<0,1) 1 (<0,1) a leukaemia
Szervrendszer Minden 3.súlyossági 4.súlyossági
Gyakoriság súlyosság fok fok
Preferált kifejezés n (%) n (%) n (%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és
tünetek
Nagyon gyakori b Thrombocytopenia 274 (25,2) 88 (8,1) 33 (3,0) c Anémia 605 (55,6) 411 (37,8) 16 (1,5) d Neutropenia 330 (30,3) 163 (15,0) 17 (1,6) e Leukopenia 195 (17,9) 52 (4,8) 2 (0,2) Gyakori f Lymphopenia 88 (8,1) 37 (3,4) 4 (0,4)
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és
tünetek
Nagyon gyakori Csökkent étvágy 230 (21,1) 11 (1,0) 0 (0,0)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Szédülés 157 (14,4) 4 (0,4) 1 (<0,1) Fejfájás 207 (19,0) 8 (0,7) N/A Gyakori Ízérzészavar 68 (6,3) 0 (0,0) 0 (0,0)
Érbetegségek és tünetek
Gyakori g Vénás thromboembolia* 36 (3,3%) 23 (2,1%) 2 (0,2%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hányás 167 (15,3) 9 (0,8) 0 (0,0) Hasmenés 205 (18,8) 4 (0,4) 0 (0,0) Hányinger 389 (35,8) 10 (0,9) N/A h Hasi fájdalom 162 (14,9) 12 (1,1) N/A Gyakori Stomatitis 54 (5,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Dyspepsia 69 (6,3) 0 (0,0) (N/A
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Alopecia 189 (17,4) N/A N/A
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő
reakciók
Nagyon gyakori i Kimerültség 571 (52,5) 58 (5,3) N/A Rövidítések: n=betegszám; N/A=nem alkalmazható. * 5.súlyossági fokú mellékhatásokat jelentettek. a. Lásd a 4.4pontot. b. Beleértve a következő preferált kifejezéseket:thrombocytopenia és csökkent thrombocytaszám. c . Beleértve a következő preferált kifejezéseket: anaemia, csökkent haematokritérték,csökkent haemoglobinértékés csökkent vörösvértestszám. d . Beleértve a következő preferált kifejezéseket: neutropenia és csökkent neutrofilszám. e . Beleértve a következő preferált kifejezéseket: leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám. f . Beleértve a következő preferált kifejezéseket: lymphopenia és csökkent lymphocytaszám. g . Beleértve a következő preferált kifejezéseket: tüdőembolia, mélyvénás thrombosis, vénás embolia és vénás thrombosis. Lásd még 4.4pont. h . Beleértve a következő preferált kifejezéseket: hasi fájdalom, gyomortájifájdalom, abdominális diszkomfortérzésés alhasi fájdalom. i. Beleértve a következő preferált kifejezéseket: kimerültség és asthenia.
Bizonyos mellékhatások ismertetése
Myelosuppressio A myelosuppressióval összefüggő következő mellékhatásokról: anaemia, neutropenia és thrombocytopenia nagyon gyakran számoltak be talazoparibbal kezelt betegeknél. Myelosuppressióval összefüggő 3. és 4.súlyossági fokú eseményeket a következők szerint jelentettek: anaemiaa betegek 37,8%-ánálés 1,5%-ánál, neutropeniaa betegek15,0%-ánálés 1,6%-ánál, valamint thrombocytopenia a betegek8,1%-ánálés 3,0%-ánál. Nem számoltak be myelosuppressióval összefüggő mellékhatások miatti halálesetekről.
Monoterápiás vizsgálatokban (1mg/nap dózist kapó populáció) adózis módosításával összefüggő, a myelosuppressióval kapcsolatosleggyakoribbnemkívánatos eseményeket, az anaemiát (33,5%), a neutropeniát (11,7%) és a thrombocytopeniát (9,9%)legfeljebb a betegek 30%-ánál jelentettek a napi 1mg talazoparibot kapó populációban, a vizsgálati készítmény tartós abbahagyásával kapcsolatos egyetlen nemkívánatos eseményt, az anaemiátpedig a betegek 0,6%-ánál jelentették.
A talazoparib és enzalutamid kombinációjával kezelt mCRPC-ben szenvedő betegeknél az anaemia a betegek 44,0%-ánál vezetett a talazoparib adagolásának megszakításához, 13,6%-uknál csökkent a neutrophilszám és 7,8%-uknál csökkent a thrombocytaszám. Összességében a betegek 42,5%-ánál volt szükség vértranszfúzióra. A leggyakoribb típusú vértranszfúzió a vörösvértest-koncentrátum (39,2%) volt. Anaemia miatt a betegek 8,3%-ánál, neutropenia miatt 3,3%-ánál, thrombocytopenia miatt pedig 0,5%-ánál került sor a kezelés abbahagyására.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Atalazoparib túladagolásárólkorlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Nem számoltak be mellékhatásokról egy olyan betegnél, aki véletlenül harminc 1mg-os kapszula talazoparibot adott be magának az 1.napon és akinél azonnal gastricus decontaminatiót végeztek. A túladagolás tüneteit nem állapították meg.Túladagolás esetén abba kell hagyni a talazoparib-kezelést, az orvos vegye fontolóra a gastricus decontaminatio elvégzését, tegyen általános támogató intézkedéseket és nyújtson tüneti kezelést.
5. FARMAKOLÓGIAITULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus ágensek, egyéb cytostaticumok, ATC kód: L01XK04
Hatásmechanizmus
A talazoparib a PARP enzimek, vagyis a PARP1 (IC50=0,7nM) és a PARP2 (IC50=0,3nM) gátlója. A PARP enzimek a DNS-károsodásra adott sejtszintű válasz jelátviteli útvonalaiban, például a DNShibajavításban, a géntranszkripcióban és a sejthalálban játszanak szerepet. A PARP-gátlók (PARPi) citotoxikus hatást fejtenek ki a ráksejteken 2 mechanizmus útján: a PARP katalitikus aktivitásának gátlásával és a PARP „csapdába ejtésével” (trapping), amikor a PARPi-hoz kötődő PARP fehérje nem válik le könnyen aDNS-lézióról, így akadályozva a DNS-javítást,-replikációt és -transzkripciót, amelyapoptózishoz és/vagy sejthalálhoz vezet.A DNS-javító gének defektusaival érintett ráksejtvonalak önmagában adott talazoparibbal való kezelésénekeredményeként megemelkedik a γH2AX (a kétszálú DNS-törések egyik markere) szintje, ennek eredményeként pedig lecsökkena sejtproliferációés fokozódik az apoptózis. A talazoparib daganatellenes aktivitását egy betegtől
származóxenograft-(PDX-) mutáns emlőrákmodellen is megfigyelték, ahol a beteg korábban platinaalapú terápiát kapott, valamint megfigyelték egy androgenreceptor (AR)-pozitív prosztatarák xenograft modellen is. Ebben a PDX-modellben a talazoparib csökkentettea daganat növekedését, valamint növelte a γH2AX szintjét és az apoptózismértékéta daganatokban.
A PARP-és AR-aktivitás együttes gátlásának daganatellenes hatásai hátterében a következő mechanizmusok állnak: az AR szignalizáció gátlása szuppresszálja a homológ rekombinációs repair (HRR) géneket, köztük a BRCA1-et, ami érzékenyít a PARP-gátlás iránt. Kimutatták, hogy a PARP1aktivitás szükségesaz AR maximális funkciójához, így a PARP gátlásával csökkenhet az AR szignalizáció és fokozódhat az AR szignalizációgátlók iránti szenzitivitás. Az AR blokádiránti klinikai rezisztencia olykor az RB1 és BRCA2 ko-deléciójával társul, ami pedig a PARP-gátlás iránti szenzitivitással jár.
A szív elektrofiziológiája
A talazoparib szívrepolarizációra kifejtett hatását időhöz illesztett elektrokardiogramokkal (EKG) értékelték. Ennek során a szívfrekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) kiinduláshoz képest bekövetkező változása és a talazoparib plazmakoncentrációja közti összefüggést értékelték 37, előrehaladott szolid tumorral érintett betegnél. A talazoparib nem fejtett ki klinikailag releváns hatást a QTc-megnyúlásra a klinikai körülmények között javasolt maximális, naponta egyszeri 1mg-os monoterápiás adagban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Csíravonali BRCA-mutációval érintett (gBRCAm), HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metaszatikus emlőrák
EMBRACA vizsgálat Az EMBRACA nyílt elrendezésű, véletlen elrendezésű, párhuzamos, 2karú multicentrikus vizsgálat volt. Ebben a Talzennát kemoterápiával (kapecitabin, eribulin, gemcitabin, vinorelbin) hasonlították össze olyan csíravonali BRCA-mutációval érintett, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákos betegeknél, akik legfeljebb 3 korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelést kaptak metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott betegségükre. A betegeknek egy antraciklinnel és/vagy egy taxánnal (kivéve, ha ellenjavallott) végzett kezelést kellett kapniuk neoadjuváns, adjuváns és/vagy áttét elleni kezelésként. Kizárták azokat a betegeket, akiknél korábbi platinaterápia során a betegség progressziója bizonyított volt, továbbá azokat, akik korábban PARPi-kezelést kaptak.
Az EMBRACA vizsgálatba randomizált 431beteg közül 408főnél (95%) központilag igazolták a káros vagy feltételezhetően káros gBRCAm jelenlétét klinikai vizsgálati módszer felhasználásával; közülük 354fő (82%) esetetBRACAnalysis CDx-szeligazoltak. A BRCA-mutációs státusz (emlőrák iránti fogékonysággal összefüggő gén 1-[BRCA1-, breast cancer susceptibility gene 1] pozitív vagy emlőrák iránti fogékonysággal összefüggő gén 2-[BRCA2-] pozitív) hasonló volt mindkét kezelési karon.
Összesen 431 beteget randomizáltak, akik 2:1 arányban naponta egyszer 1mg Talzenna kapszulát vagy standard dózisú kemoterápiát kaptak a progresszióig vagy a nem tolerálhatótoxicitás fellépéséig. Az EMBRACA vizsgálatba randomizált 431 beteg közül 287 főt a Talzennát kapó karra, 144 főt pedig a kemoterápiát kapó karra soroltak be. A randomizálást a következők szerint rétegezték: metasztatikus betegség elleni kemoterápia korábbi alkalmazása (0 ill. 1, 2 vagy 3), háromszorosan negatív betegségstátusz (háromszorosan negatív emlőrák [TNBC, triple-negative breast cancer] a nem TNBC esetek ellenében), valamint központi idegrendszeri áttét kórelőzménye (van vagy nincs).
A betegek demográfiai-, kiindulási-és betegségjellemzői általánosságban hasonlóak voltak a vizsgálat kezelési karjaiban (lásd 5.táblázat).
5.táblázat Demográfiai, kiindulási és betegségjellemzők –az EMBRACA vizsgálat
Talazoparib Kemoterápia
(N=287) (N=144)
Medián életkor (év [tartomány]) 45,0 (27,0, 84,0) 50,0 (24,0, 88,0) Életkor kategória (év), n (%) <50 182 (63,4%) 67 (46,5%) 50 –<65 78 (27,2%) 67 (46,5%) ≥65 27 (9,4%) 10 (6,9%) Nem, n (%) Nő 283 (98,6%) 141 (97,9%) Férfi 4 (1,4%) 3 (2,1%) Rassz, n (%) Ázsiai 31 (10,8%) 16 (11,1%) Fekete bőrű vagy afroamerikai 12 (4,2%) 1 (0,7%) Fehér bőrű 192 (66,9%) 108 (75,0%) Egyéb 5 (1,7%) 1 (0,7%) Nem jelentették 47 (16,4%) 18 (12,5%) ECOG teljesítménystátusz, n (%) 0 153 (53,3%) 84 (58,3%) 1 127 (44,3%) 57 (39,6%) 2 6 (2,1%) 2 (1,4%) Hiányzó 1 (0,3%) 1 (0,7%) Hormonreceptor-státusz, n (%) HER2-pozitív 0 (0,0%) 0 (0,0%) Háromszorosan negatív 130 (45,3%) 60 (41,7%) Hormonreceptor-pozitív (ER-pozitív vagy PgR- 157 (54,7%) 84 (58,3%) pozitív) BRCA-státusz a központi vagy a helyi laboratórium 287 (100,0%) 144 (100,0%) értékelése szerint, n(%) BRCA1-mutáció pozitív 133 (46,3%) 63 (43,8%) BRCA2-mutáció pozitív 154 (53,7%) 81 (56,3%) Az emlőrák első diagnózisától az előrehaladott emlőrák diagnosztizálásáig eltelt idő (év)
| n | 286 | 144 |
| Medián | 1,9 | 2,7 |
| Minimum, maximum | 0, 22 | 0, 24 |
Az emlőrák első diagnózisától az előrehaladott emlőrák diagnosztizálásáig eltelt idő kategóriái <12hónap 108 (37,6%) 42 (29,2%) ≥12hónap 178 (62,0%) 102 (70,8%) A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre adott korábbi citotoxikus kezelések száma Átlag (szórás) 0,9 (1,01) 0,9 (0,89) Medián 1 1 Minimum, maximum 0, 4 0, 3 A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre korábban citotoxikus kezeléseket kapott betegek száma, n (%)
| 0 | 111 (38,7%) | 54 (37,5%) |
| 1 | 107 (37,3%) | 54 (37,5%) |
| 2 | 57 (19,9%) | 28 (19,4%) |
3 11 (3,8%) 8 (5,6%) ≥4 1 (0,3%) 0 (0,0%) Azon betegek száma, akik korábban az alábbi terápiákat kapták, n (%)
| Taxán | 262 (91,3%) | 130 (90,3%) |
| Antraciklin | 243 (84,7%) | 115 (79,9%) |
| Platina | 46 (16,0%) | 30 (20,8%) |
Rövidítések: BRCA=emlőrák iránti fogékonysággal összefüggő gén; ER=ösztrogénreceptor; HER2=humán epidermalisnövekedésifaktor-receptor-2; N=betegek száma; n=betegek száma az adott kategóriában; PgR=progeszteronreceptor.
Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival) volt a Válaszértékelési kritériumok szolid daganatoknál (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.verziója szerint, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) értékelése alapján. A másodlagos célok az objektív válaszarány (ORR, objective response rate), a teljes túlélés (OS, overall survival), a biztonságosság és a PK voltak.
A vizsgálat a PFS, az elsődleges hatássosági végpont,statisztikailag szignifikáns javulását igazolta Talzenna esetében a kemoterápiával összehasonlítva. A végleges OS-elemzés idején nem volt az OSre gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatás.Az6.táblázat összesíti az EMBRACA hatásossági adatait. A PFS Kaplan–Meier-görbéi az 1.,az OS Kaplan–Meier-görbéi a3.ábrán láthatók.
*
6.táblázat A hatásossági eredmények összefoglalása –az EMBRACA vizsgálat
Talazoparib Kemoterápia
PFSa BICR szerint N=287 N=144 Események, szám (%) 186 (65%) 83 (58%) Medián (95%-os CI), hónap 8,6 (7,2; 9,3) 5,6 (4,2; 6,7) a Kockázatarány (95%-os CI) 0,54 (0,41;0,71) b 2oldalú p-érték p<0,0001 c OS(végleges elemzés) N=287 N=144 Események, szám (%) 216 (75,3%) 108 (75%) Medián (95%-os CI), hónap 19,3 (16,6;22,5) 19,5 (17,4;22,4) a c Kockázatarány (95%-os CI) 0,85 (0,67;1,07) b 2oldalú p-érték p=0,1693 d,e A vizsgálóorvos szerinti objektív válasz N=219 N=114 ORR, %(95%-os CI) 62,6(55,8;69,0) 27,2(19,3; 36,3) Esélyhányados (95%-os CI) 4,99(2,93;8,83) f 2oldalú p-érték p<0,0001 d A válasz vizsgálóorvos szerinti időtartama N=137 N=31 Medián (IQR), hónap 5,4 (2,8;11,2) 3,1 (2,4;6,7) Rövidítések: BICR=a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; CI=megbízhatósági tartomány; CMH=Cochran–Mantel–Haenszel; CR=teljes válasz; IQR=interkvartilis tartomány; ITT=kezelési szándék szerinti; N=betegek száma; ORR=objektív válaszarány; OS=teljes túlélés; PARP=poli(adenozin-difoszfát-ribóz)-polimeráz, PFS=progressziómentes túlélés, PR=részleges válasz; RECIST 1.1=Válaszértékelési kritériumok szolid daganatoknál 1.1.verzió. * A PFS, az ORR és a válasz időtartama a 2017. szeptember 15-ig szolgáltatott adatokon, illetve a PFS medián utánkövetési időszakán alapul, amely a talazoparib-karon 13,0hónap (95%-os CI: 11,1; 18,4), a kemoterápiás karon 7,2hónap (95%-os CI: 4,6; 11,1) volt. Az OS a 2019. szeptember 30-ig szolgáltatott adatokon, valamint a talazoparib-kar 44,9hónapos (95%-os CI: 37,9; 47,0) és a kemoterápiás kar 36,8hónapos (95% CI: 34,3; 43,0) medián utánkövetési időszakán alapul. a. A kockázatarány rétegezett Cox-féle regressziós modellen alapult, amelyben a kezelés volt az egyetlen együttjáró változó (rétegezési faktorok: korábbi citotoxikus kemoterápiás kezelések száma, háromszorosan negatív státusz, központi idegrendszeri kórelőzmény) és az összesített kemoterápiával szemben a talazoparib számára volt kedvezőbb <1 értékkel. b. Stratifikált log-rank próba alapján. c. A végleges OS-elemzés idején a talazoparib-és a kemoterápiás karra randomizált betegek 46,3%-a, illetve 41,7%-a azt követően platina terápiában, illetve 4,5%-a és 32,6%-a PARP-inhibitor kezelésben részesült. d. A mérhető betegséggel rendelkező, objektív választ adó ITT populációban végezve. A teljes válasz aránya 5,5% volt talazoparibbal, míg 0% volt a kemoterápia karon. e. A RECIST 1.1, a CR/PR konfirmálás nem szükséges. f. Rétegezett CMH-próba.
1.ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi–EMBRACA vizsgálat
Talazoparib
100
Medián PFS=8,6 hónap
90 95%-os CI (7,2; 9,3)
Kemoterápia
80
Medián PFS=5,6 hónap
70 95%-os CI (4,2; 6,7)
Kockázatarány=0,54
60
95%-os CI (0,41; 0,71)
50 p<0,0001
40
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Idő(hónap)
Kockázatnak kitett betegek
Talazoparib 287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1 Kemoterápia 144 68 34 22 9 8 4 2 2 1
Rövidítések: CI=megbízhatósági tartomány; PFS=progressziómentes túlélés
Előre meghatározott alcsoport PFS-elemzések sorozatát végezték a prognosztizáló tényezők és a kiindulási jellemzők alapján a kezelési hatás belső konzisztenciájának feltárásához. Az általános eredményekkel konzisztensen mindegyik egyedi betegalcsoportban a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg a talazoparib kar javára (2.ábra).
2. ábra A kulcsfontosságúalcsoportok PFS-elemzéseforest plot-on ábrázolva–EMBRACA
vizsgálat
Rövidítések: aBC=előrehaladott emlőrák; CI=megbízhatósági tartomány; KIR=központi idegrendszer; HR+=hormonreceptor-pozitív; ITT=kezelési szándék szerinti; PCT=az orvos választása szerinti kezelés (kemoterápia); PFS=progressziómentes túlélés; TLZ=talazoparib; TNBC=háromszorosan negatív emlőrák
3.ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi –EMBRACA vizsgálat
Rövidítések: CI=megbízhatósági tartomány; OS=teljes túlélés. Az elsődleges elemzés p-értéke stratifikált log-rank próbán alapult.
Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák (mCRPC)
TALAPRO-2 vizsgálat A TALAPRO-2 vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely során mCRPC-ben szenvedő betegeket (N=805) 1:1 arányban randomizáltak egy naponta egyszer 0,5mg Talzennát naponta egyszer 160mg enzalutamiddal kombináltan kapó karba, illetve egy naponta egyszer 160mg enzalutamiddal egyidejűleg alkalmazott placebót kapó komparátor karba. Mindegyik beteg gonadotropin-releasing hormon (GnRH) analógot kapott vagy átesett előzetes kétoldali orchiectomián és előzetes androgén-deprivációsterápia során betegsége progrediált. A metasztatikus kasztrációszenzitív prosztatarák (mCSPC) kezelésére alkalmazott előzetes abirateron-kezelés vagy taxánalapú kemoterápiavoltmegengedett.
A randomizálást a következők szerint sztratifikálták: (1) korábbi abirateron-kezelés vagy taxánalapú kemoterápia versus nem volt ilyen előzeteskezelés; és (2) a HRR gén mutációs státusza, melynek prospektív tesztelése a tumorszövet (FoundationOne CDx segítségével)vagy a tumorsejtek keringésben lévő DNS-ének (ctDNS)(FoundationOne Liquid CDx segítségével történő)újgenerációs szekvenálásával történt;tumor HRR génjének mutációival (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 vagy RAD51C) rendelkező betegek versus a tumor HRR génjének mutációival nem rendelkező vagy ismeretlen státuszú betegek.
Mindkét kezelési karon a medián életkor 71év (tartomány: 36–91) volt; 62%fehérbőrű, 31%ázsiai és 2%feketebőrűvolt. Mindkét karon a betegektöbbségének(66%) ECOG teljesítménystátusza 0 volt. A Talzennával kezelt betegek esetébena RECIST1.1 verziója szerinti mérhető betegséggel rendelkező betegek aránya kiinduláskor a BICR értékelése alapján 30% volt. A betegek huszonnyolc százaléka (28%) részesült előzetes abirateron-kezelésben vagy taxánalapú kemoterápiában. Húsz százalékuknál (20%) volt jelen a daganat HRR génjének mutációja és 80%-uk esetében a HRR gén mutációja nem állt fenn vagy státusza ismeretlen volt.
Az elsődleges hatásossági végpont a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS, radiographic progression-free survival)volt a RECIST1.1.verziója és a Prosztatarákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok munkacsoportjának 3.kritériuma (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria3, PCWG3) (a csont kritérium) szerint a BICR értékelése alapján. Az OS egy alfa-kontrollált másodlagos végpont volt.
A BICR által értékelt rPFS-ben és OS-ben bekövetkező statisztikailag szignifikáns javulást a Talzennát enzalutamiddal kombináltan kapó csoport esetében a placebót enzalutamiddal kombináltan kapó csoporttal összehasonlítva mutatták ki. A vizsgálókáltal értékelt rPFS szenzitivitásanalízise megfelelt a BICR által értékelt rPFS eredményeinek.
A TALAPRO-2 vizsgálat hatásossági eredményeit a 7. és 8.táblázat, valaminta 4., 5., 6. és 7.ábra tartalmazza.
7.táblázat A hatásossági eredmények összefoglalása–a TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC)*
Talazoparib + enzalutamid Placebo + enzalutamid
N=402 N=403
rPFS a BICR szerint
Események, szám (%) 151 (37,6) 191 (47,4) Medián hónapok (95%-os CI) NR (27,5; NR) 21,9 (16,6; 25,1)
a Kockázati arány (95%-os CI) 0,627 (0,506; 0,777) b p-érték p<0,0001
OS
Események, szám (%) 211 (52,5) 243 (60,3) Medián hónapok (95%-os CI) 45,8 (39,4; 50,8) 37(34,1;40,4)
a Kockázati arány (95%-os CI) 0,796 (0,661;0,958) b p-érték p=0,0155 Rövidítések: BICR= a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; CI=megbízhatósági tartomány; CSPC=kasztrációszenzitív prosztatarák; HRR= homologous recombination repair, homológ rekombinációs hibajavítás; mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; N=betegek száma; NHT=új hormonkezelés; NR=nem elért; OS=teljes túlélés; rPFS=radiológiai progressziómentes túlélés.
- Az rPFS a 2022.augusztus16-ig szolgáltatott adatokon, illetve az rPFS medián utánkövetési időszakán
alapul, amely a talazoparib + enzalutamid karon 24,9hónap (95%-os CI: 24,7; 25,3), a placebo + enzalutamid karon pedig 24,6hónap (95%-os CI: 22,1; 24,9) volt. AzOS a 2024.szeptember3-ig szolgáltatott adatokon, valamint a talazoparib + enzalutamid kar 52,5hónapos (95%-os CI: 49,9; 53,4) és a placebo + enzalutamid kar 53,0hónapos (95%-os CI: 50,6; 54,0) medián OSutánkövetési időszakán alapul. a A kockázati arány Cox-féle arányos hazárd modellen alapult, amelyben a rétegzést a CSPC-re kapott NHTvel (abiteron) vagy taxánalapú kemoterápiával történt előzetes kezelés (történt vagy nem történt), valamint a HRR mutációs státusz (érintett vagynemérintett/nemismert) szerint végezték, ami a talazoparib számára volt kedvezőbb <1 értékkel. b. A p-értékek (2oldalú) a CSPC-re kapott NHT-vel (abiteron) vagy taxánalapú kemoterápiával történt előzetes kezelés, valamint a HRR mutációs státusz szerint rétegzett log-rank tesztből származnak.
A végső OS-elemzés időpontjában, a medián rPFS 33,1hónapvolt (95%-osCI: 27,4;39,0) a Talzenna+enzalutamidkombinációval kezelt betegeknél, és 19,5hónap volt(95%-osCI: 16,6;24,7) a placebo+enzalutamidkombinációval kezelt betegeknél(kockázati arány=0,667, 95%-osCI: 0,551; 0,807).
8.táblázat Ahatásossági eredmények összefoglalása az alcsoport-elemzéshez–a TALAPRO-2
vizsgálat (mCRPC)*
Talazoparib + Placebo + enzalutamid
enzalutamid
a
HRRm alcsoport-elemzés
HRRm N=85 N=82
rPFS a BICR szerint
Események, szám (%) 37 (43,5) 49 (59,7) Medián hónapok (95%-os CI) 27,9 (16,8; NR) 13,8 (10,9; 19,5)
b Kockázati arány (95%-os CI) 0,424 (0,275; 0,653)
OS
Események, szám (%) 41(48,2) 55(67,1) Medián hónapok (95%-os CI) 45,8(36,4; NR) 30,1(25,6; 38,2)
b Kockázati arány (95%-os CI) 0,524(0,348; 0,787)
NemHRRm N=207 N=219
rPFS a BICR szerint
Események, szám (%) 73 (35,3) 95 (43,4) Medián hónapok (95%-os CI) NR (25,8; NR) 22,4 (16,6; NR)
b Kockázati arány (95%-os CI) 0,695 (0,511; 0,944)
OS
Események, szám (%) 112 (54,1) 133(60,7) Medián hónapok (95%-os CI) 45(34,7; 53,3) 37,4(31,8; 41,4)
b Kockázati arány (95%-os CI) 0,817(0,635; 1,053)
a
BRCAm alcsoport-elemzés
BRCAm N=27 N=32
rPFS a BICR szerint
Események, szám (%) 8 (29,6) 22 (68,7) Medián hónapok (95%-os CI) NR (16,8; NR) 11 (7,4; 24,6)
b Kockázati arány (95%-os CI) 0,232 (0,101; 0,529)
OS
Események, szám (%) 14(51,9) 23(71,9) Medián hónapok (95%-os CI) 36,9(24,9; NR) 26,1(15,2; 35,4)
b Kockázati arány (95%-os CI) 0,556(0,285; 1,085)
Rövidítések: BICR= a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; BRCAm= génmutációs emlőrák; CI= megbízhatósági tartomány; CSPS=kasztrációszenzitív prosztatarák; ctDNS=a daganat keringésben lévő DNS-e; HRRm=homológ rekombinációs hibajavító génmutáció; mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; N=betegek száma; NHT=új hormonkezelés; NR=nem elért; OS=teljes túlélés; rPFS=radiológiai progressziómentes túlélés.
- A 2022.augusztus16-ig szolgáltatott adatokon, illetve az rPFS medián utánkövetési időszakán alapul,
amely a talazoparib + enzalutamid karon 24,9hónap (95%-os CI: 24,7; 25,3), a placebo + enzalutamid karon pedig 24,6hónap (95%-os CI: 22,1; 24,9) volt. AzOS a 2024.szeptember 3-ig szolgáltatott adatokon, és a talazoparib + enzalutamid karon 52,5hónap (95%-os CI: 49,9; 53,4), a placebo + enzalutamid karon pedig 53,0hónap (95%-os CI: 50,6; 54,0) medián OS-utánkövetési időszakon alapul. a. Prospektív, tumorszövet alapú eredményekből (a randomizáció előtt ismert eredmények), valamint prospektív, véreredetű ctDNS eredményekből (a randomizáció előtt ismert eredmények) származik. b A kockázatarány Cox-féle arányos kockázati modellen alapult, amelyben a rétegzést a CSPC-re kapott NHT-vel (abirateron) vagy taxánalapú kemoterápiával történt előzetes kezelés (történt vagy nem történt) szerint végezték, ami a talazoparib számára volt kedvezőbb <1 értékkel.
A végső OS-elemzés időpontjában, aHRRm-alcsoportbana medián rPFS 27,7hónap volt(95%-os CI: 19,3;38,4) a Talzenna + enzalutamid kombinációval kezelt betegeknél, és13,8hónap volt (95%-os CI: 10,8; 19,3) a placebo + enzalutamid kombinációval kezeltbetegeknél (kockázati arány=0,454, 95%-os CI: 0,305; 0,674); aHRR-génmutációval nem rendelkezőalcsoportban a medián rPFS 33,2hónap volt (95%-os CI: 25,9; 44,2) a Talzenna + enzalutamid kombinációval kezelt betegeknél, és 22,1hónap volt (95%-os CI: 16,6; 30,4) a placebo + enzalutamid kombinációval kezelt betegeknél (kockázati arány=0,740, 95%-os CI: 0,565; 0,969); aBRCAmalcsoportban a medián rPFS-t nem érték el(95%-osCI: 16,8;nem elért) a Talzenna + enzalutamid kombinációval kezelt betegeknél, és 11hónap volt (95%-os CI: 5,9; 13,8) a placebo + enzalutamid kombinációval kezelt betegeknél (kockázati arány=0,259, 95%-os CI: 0,120; 0,558).
4.ábra Az rPFS Kaplan-Meier görbéi a BICR szerint–a TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC)
100
80
60
40
20
0
Rövidítések: BICR= a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független központi értékelés; CI= megbízhatósági tartomány; mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; PFS=progressziómentes túlélés; rPFS=radiológiai progressziómentes túlélés.
5.ábra Az előre meghatározottfő alcsoportok rPFS-elemzéseiforest plot-on ábrázolva–a
TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC)
Rövidítések: CI= megbízhatósági tartomány; ctDNS=keringő daganatos DNS; E=események száma; ENZA=enzalutamid; HRR= homológ rekombinációs hibajavító;HRRm=homológ rekombinációshibajavító génmutáció;IWRS=Interaktív Webes Válaszrendszer (Interactive Web Response System); mCRPC= metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; N=betegek száma; NE=nem értékelhető/nem elért; NHT=új hormonkezelés; PBO=placebo; PSA=prosztataspecifikus antigén; rPFS= radiológiai progressziómentes túlélés; SE=vizsgálatba való belépés; TALA=talazoparib;w/o= without (anélkül). Az betegek kockázati arányát a randomizációs rétegződési tényezőkkel rétegzett Cox-modell alapján határoztuk meg. Valamennyi alcsoport esetében a kockázati arány egy nem rétegzett Cox-modellre épült, amelyben a kezelés volt az egyetlen kovariáns. Az 1-nél kisebb kockázati arány a talazoparibot részesíti előnyben. A HRR-státusz a prospektív tumorszövet-alapú eredmények és a prospektív véralapú ctDNS-eredmények alapján kerül meghatározásra.
6.ábra Az OS Kaplan–Meier-görbéi–a TALAPRO-2 vizsgálat (mCRPC)
Teljes túlélés valószínűsége (%)
Talazoparib + Enzalutamid Medián OS = 45,8hónap 95%-osCI (39,4;50,8)
Placebo + Enzalutamid Medián OS = 37hónap 95%-osCI (34,1; 40,4)
Kockázati arány= 0,796 95%-osCI (0,661; 0,958) p =0,0155
Teljes túlélési idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek Talazoparib + Enzalutamid
Placebo+ Enzalutamid
Rövidítések: CI=megbízhatósági tartomány; mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; OS=teljes túlélés.
7.ábra A kulcsfontosságú alcsoportok OS-elemzéseforest plot-on ábrázolva–a TALAPRO-
2 vizsgálat (mCRPC)
TALAZOPARIB+ENZA/ PLACEBO+ENZA
Kockázati arány 2 oldalú Szenzitivitás-elemzés N(E) Medián (hónap) (95%-osCl) p-érték
| Összes beteg | 402 (211) / 403 (243) | 45,8 / 37,0 | 0,796 (0,661;0,958) | 0,0155 |
| Gleason-féle pontszám: <8 | 117 (56) / 113 (60) | 49,0 / 40,7 | 0,895 (0,622;1,289) | 0,5522 |
| Gleason-féle pontszám: >=8 | 281 (153) / 283 (177) | 45,0 / 35,7 | 0,769 (0,619;0,955) | 0,0174 |
| Stádium a diagnózisfelállításakor: M0 | 172 (91) / 185 (111) | 45,1 / 38,8 | 0,828 (0,627;1,093) | 0,1820 |
| Stádium a diagnózis felállításakor: M1 | 226 (118) / 215 (129) | 46,6 / 35,0 | 0,781 (0,609;1,003) | 0,0525 |
| Progresszió típusa az SE-kor: csak a PSA | 193 (89) / 206 (119) | 50,8 / 38,8 | 0,716 (0,543;0,942) | 0,0167 |
| Progresszió típusa az SE-kor: radiológiaiprogresszióPSA-progresszióval vagy nélküle | 150 (93) / 138 (94) | 37,2 / 32,2 | 0,817 (0,613;1,089) | 0,1683 |
| Az áttét helye azSE-kor: kizárólag csont | 168 (81) / 155 (95) | 50,8 / 35,7 | 0,676 (0,502;0,910) | 0,0093 |
Az áttét helye az SE-kor: kizárólag lágyszövet 48 (19) / 57 (25) NE / 57,4 0,900 (0,495;1,636) 0,7299
Az áttét helye azSE-kor: csont és lágyszövet is 181 (109) / 187 (121) 34,0 / 33,7 0,868 (0,670;1,125) 0,2839
HRR státusz: HRRm 85 (40) / 84 (56) 45,8 / 30,8 0,542 (0,361;0,814) 0,0027
| HRR státusz: nem HRRm | 317 (171) / 319 (187) | 45,5 / 38,3 | 0,874 (0,711;1,076) | 0,2046 |
| Előzetes taxán-vagy NHT-kezelés az IWRSalapján: IGEN | 109 (55) / 110 (74) | 45,0 / 33,9 | 0,663 (0,467;0,940) | 0,0201 |
| Előzetes taxán-vagy NHT-kezelés az IWRS alapján: NEM | 293 (156) / 293 (169) | 46,6 / 38,7 | 0,853 (0,686;1,060) | 0,1512 |
Progresszió típusa az SE-kor: radiológiai progresszió PSA progresszióval vagy nélküle
Rövidítések: CI=megbízhatósági tartomány; E=események száma; ENZA=enzalutamid; HRR= homológ rekombinációshibajavító; HRRm=homológ rekombinációs hibajavító génmutáció; IWRS=Interaktív Webes Válaszrendszer (Interactive Web Response System); mCRPC=metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák; N=betegek száma; NHT=új hormonkezelés; OS=teljes túlélés; PSA=prosztataspecifikus antigén; SE=vizsgálatba való belépés; TALA=talazoparib; w/o= without (anélkül). A betegek kockázati arányát a randomizációs rétegződési tényezőkkel rétegzett Cox-modell alapján határozták meg. Valamennyi alcsoport esetében a kockázati arány egy nem rétegzett Cox-modellre épült, amelyben a kezelés volt az egyetlen kovariáns. A százalékos értékek kiszámítása a teljes elemzési készletben szereplő betegek száma (N) alapjántörtént minden egyes kezelési csoportban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a talazoparib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőrákban és prosztatarákban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A talazoparib expozíciója általánosságban a dózissal arányosan emelkedett a 0,025mg–2mg közötti tartományban többszöri dózis mindennapos adagolását követően. 1mg talazoparib monoterápia emlőrákos betegeknek történő ismételt napi adagolását követően a talazoparib plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC, area under the plasma concentration-time curve) és a maximális megfigyelt plazmakoncentrációjának (Cmax) mértani átlaga (% variációs koefficiens [CV%, coefficient of variation]) dinamikus egyensúlyi állapotban a 126 (107) ng•h/ml és 208 (37) ng•h/ml, illetve a 11 (90)ng/ml és 19(27) ng/ml tartományban volt. A 0,5mg talazoparib enzalutamiddal kombinált napi egyszeri, mCRPC-ben szenvedő betegeknek szájon át történő adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot mélyponti koncentrációjának (Ctrough)mértani átlaga (CV%) a vizitek között 3,29– 3,68ng/ml (45–48%) volt, ami hasonló volt az 1mg talazoparib monoterápia emlőrákos betegeknek történő napi adagolása esetén megfigyelt 3,53(61%)ng/ml értékhez.Ismételt napi adagolást követően a talazoparib plazmakoncentrációja az önmagában való alkalmazása esetén 2-3hét alatt, enzalutamiddal történő kombinált alkalmazása esetén pedig körülbelül 9hét alattérte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Napi egyszer 1mg talazoparib monoterápia ismételt per os alkalmazását követően a medián akkumulációs arány a 2,3–5,2 tartományban volt. A talazoparib a P-gp és a BRCPtranszporterek szubsztrátja.
Felszívódás
Talazoparib per os alkalmazását követően a Cmax(Tmax) eléréséig tartó idő mediánja általában az adagolás utáni1-2óra között volt. Az abszolút biohasznosulási vizsgálatot nem embereknél végezték. Mindazonáltal a vizelettel való ürülés adatai alapján az abszolút biohasznosulás legalább 41%, míg a felszívódott hányad legalább 69% (lásd az Elimináció részben). A savcsökkentő hatóanyagok várhatólag nem fejtenek ki jelentős hatást a talazoparib expozíciójára, ugyanis a talazoparib oldhatósága 1 és 6,8 között minden pH-értéken elégséges. A pivotális vizsgálat betegeinek huszonnyolc (28) százaléka szedett savcsökkentő gyógyszereket, elsősorban protonpumpagátlókat.
Az étkezéshatása Az étkezéscsökkentette a talazoparib felszívódásának sebességét, a mértékét azonban nem. Talazoparib magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú (hozzávetőlegesen 827 kalória, 57% zsír) étkezéssel egyidejűleg alkalmazott egyszeri per os adagját követően a talazoparib Cmaxértéke hozzávetőlegesen 46%-kal csökkent, a medián Tmax1-4órával későbbre tolódott, míg az AUCinfnem változott. Ezen eredmények alapján a Talzenna étkezés közben vagy attól függetlenül is alkalmazható (lásd 4.2pont).
Eloszlás
A talazoparib látszólagos megoszlási térfogatának (Vss/F) átlaga a populációban 420l volt. In vitroa talazoparib hozzávetőlegesen 74%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Ez nem koncentrációfüggő a 0,01mikromol/lés 1mikromol/lközötti koncentrációtartományban.Úgy tűnik, a vese-vagy májkárosodás nem befolyásolja a talazoparib proteinkötődését, mertnem volt egyértelmű tendencia a humán plazmában invivomért talazoparib nem kötött gyógyszerfrakciójának(fu) átlagos értéke, és a rosszabbodó vesefunkcióvagy májfunkcióközött.
Biotranszformáció
14 Embernél atalazopariba májbanminimális mértékben metabolizálódik. [ C]talazoparib egyszeri 1mg-os dózisának embernél történő per osalkalmazását követően nem azonosítottak főbbkeringő metabolitokat a vérplazmában. A talazoparib volt az egyetlen, a keringésben a hatóanyaggal
összefüggésben kimutatottvegyület.A vizeletben vagy a székletben nem azonosítottak olyan metabolitokat, amelyek egyenkénta beadott dózis több mint 10%-ának feleltek volna meg.
A talazoparib in vitronem gátolta a citokróm (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4/5 izoenzimeket, illetve nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket klinikailag releváns koncentrációkban.
A talazoparib in vitronem gátolta a jelentős intestinalis, hepaticus vagy renalis membrántranszportereket (P-gp, BCRP, organikus aniontranszporter polipeptid [OATP]1B1, OATP1B3, organikus kationtranszporter [OCT]1, OCT2, organikus aniontranszporter [OAT]1, OAT3, epesavas-só exportpumpa [BSEP], multidrog-és toxinkiválasztó fehérje: [MATE]1 és MATE2-K) klinikailag releváns koncentrációkban.
In vitroa talazoparib az uridin-difoszfát glükuronozil-transzferáz (UGT) jelentős izoformáinak (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 és 2B15) egyikétsem gátolta klinikailag releváns koncentrációkban.
Elimináció
A talazoparib eliminációjának legfontosabb útvonala a hatóanyagváltozatlan renalis eliminációja (passzív szűrés vagy aktív kiválasztás által). A P-gp valószínűleg szerepet játszik a talazoparib aktív renalis kiválasztásában. A talazoparib terminális felezési idejének átlaga a plazmában (±szórás) 90 (±58)óra volt, a látszólagos per os clearance (CL/F) populációs átlaga (résztvevők közötti variabilitás) 14 6,5 (31%)l/h volt rákos betegeknél. Hatnőbetegnél, akik a [ C]talazoparib egyszeri per osdózisát kapták, a teljes beadott radioaktív dózis átlagosan 69%-át (±8,6%) és 20%-át (±5,5%) határozták meg a vizeletben illetve a székletben. A talazoparib eliminációjának legfontosabb útvonala a változatlan formában, a vizelettel történő kiválasztás volt. Ez a beadott adag 55%-át tette ki, míg a székletből visszanyert változatlan formájú talazoparib 14%-ot tett ki.
Különleges betegcsoportok
Életkor, nem és testtömeg Populációs PK-elemzést végeztek, amelyhez 490 rákos beteg adatait használták fel, akik napi 1mg talazoparibot kaptak monoterápiaként. Az elemzés célja annak meghatározása volt, hogy miként befolyásolja az életkor (tartománya: 18–88év), a nem (53férfi és 437nő) és a testtömeg (tartománya: 35,7kg–162kg) a talazoparib farmakokinetikáját. Az eredmények azt igazolták, hogy az életkor, a nem és a testtömeg nem fejt ki klinikailag releváns hatást a talazoparib farmakokinetikájára.
Rassz Egy napi 1mg talazoparibot monoterápiaként kapó, 490beteget felölelő populációs farmakokinetikai elemzés alapján –amelyben 41beteg ázsiai, 449pedig nem ázsiai volt (361 fehér bőrű, 16 fekete bőrű, 9 egyéb, 63 pedig nem ismert) –a talazoparib CL/F értéke magasabb volt az ázsiai betegeknél, mint a nem ázsiaiaknál, ami 19%-kalalacsonyabb expozíciónak felel meg az ázsiai betegeknél.
Gyermekek és serdülők A talazoparib farmakokinetikáját nem értékelték 18éves kor alatti betegeknél.
Vesekárosodás
Talazoparib monoterápia Egy előrehaladott rákbetegeknél végzett PK vizsgálat adatai szerint, ahol a betegek különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek, a talazoparib teljes expozíciója (AUC0–24) a több adagban, napi egyszer alkalmazott talazoparib hatására 92%-kal növekedett a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30ml/perc–<60ml/perc), illetve 169%-kal növekedett a súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR<30ml/perc) betegeknél az ép vesefunkciójú (eGFR ≥90ml/perc) betegekhez képest. A talazoparib Cmaxértéke 90%-kal növekedett a közepesen súlyos, illetve 107%-kal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ép vesefunkciójú betegekhez képest. A talazoparib expozíciója hasonló volt ez enyhe vesekárosodásban szenvedő (eGFR 60ml/perc–<90ml/perc) és az
ép vesefunkciójú betegeknél. Emellett egy 490betegbevonásával végzettpopulációs farmakokinetikai elemzés alapján –amelyben 132betegnek volt enyhe vesekárosodása (60ml/perc≤CrCl<90ml/perc), 33betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása (30ml/perc≤CrCl<60ml/perc), 1 betegnek pedig súlyos vesekárosodása volt (CrCl<30ml/perc) – a talazoparib CL/F értéke 14%-kal illetve 37%-kal csökkent az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél az épvesefunkciójú (CrCl≥90ml/perc) betegekhez képest, és ez megfelelt 17%-os, illetve 59%-os növekedésnek az AUC értékben. A talazoparib farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 4.2pont).
Talazoparib és enzalutamid egyidejű alkalmazása Egy 412,mCRPC-ben szenvedő, talazoparibot enzalutamiddal együttesen kapó beteg bevonásával végzettpopulációs farmakokinetikai elemzésalapján–amelyben 152betegnek enyhe vesekárosodása (60ml/perc≤CrCl<90ml/perc), 72betegnek közepesen súlyos vesekárosodása (30ml/perc≤CrCl<60ml/perc) és 2betegnek súlyos vesekárosodása (CrCl<30ml/perc) volt, a talazoparib CL/F értéke 8,0%-kal, illetve 27%-kal csökkent az enyheésa közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ép vesefunkciójú betegekhez képest, és ez megfelelt 9%-os, illetve37%-os AUC-emelkedésnek.A talazoparib farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél hemodialízisre volt szükség (lásd 4.2pont).
Májkárosodás Talazoparib monoterápia Egy napi 1mg talazoparibot monoterápiaként kapó490betegbevonásával végzettpopulációs farmakokinetikai elemzés alapján –amelyben 118betegnek volt enyhe májkárosodása (össz-bilirubin ≤1,0 × ULN és GOT >ULN, vagy össz-bilirubin >1,0–1,5 × ULN és bármely GOT) –az enyhe fokú májkárosodás nem befolyásolta a talazoparib farmakokinetikáját. A talazoparib farmakokinetikáját normál májműködésű, enyhefokúmájkárosodásban, közepesen súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin ≤1,5–3 × ULN és bármely GOT), vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (össz-bilirubin > 3 × ULN és bármely GOT) vizsgálták egyfarmakokinetikai vizsgálatban. A farmakokinetikai vizsgálatból származó adatokon végzett populációs farmakokinetika-analízis azt mutatta, hogy az enyhe, közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásnak nem volt jelentős hatása a talazoparib farmakokinetikájára (lásd 4.2pont).
Talazoparib és enzalutamid egyidejű alkalmazása Az enzalutamiddal együttesen alkalmazotttalazoparib farmakokinetikáját nemvizsgálták májkárosodásbanszenvedő betegeknél(lásd 4.2pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás
Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat atalazoparibbal.
Genotoxicitás
A talazoparib nem bizonyult mutagénnek bakteriális reverz mutagenitási teszt (Ames-teszt) során. A klinikailag releváns dózishoz hasonló talazoparib-expozíció klasztogénnek bizonyult egy humán perifériás vérből származó limfocitákkal végzett invitrokromoszóma-aberrációs vizsgálatban, valamint egy patkányokkal végzett in vivomikronukleusz vizsgálatban. Ez a klasztogén hatás konzisztens a talazoparib elsődleges farmakológiájából eredő genomikai instabilitással, ami a humán genotoxicitás iránti potenciált jelzi.
Ismételt adagolású dózistoxicitás
Patkánynál és kutyánál végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a legfontosabb eredmények szubterápiás expozíciók mellett a következők voltak: hypocellularis csontvelő a vérképző sejtek számának dózisfüggő csökkenésével, a limfoid szövet depléciója több szervben, valamint a
herét, a mellékherét és a tubuli seminiferit érintő atrófia és/vagy degeneratív elváltozások. Magasabb expozíciók mellett az apoptosis/necrosis dózisfüggő fokozódását is észlelték a gastrointestinalis (GI) tractusban, a májban és az ovariumban. A kórszövettani vizsgálati eredményektöbbsége általában reverzibilisvolt, míg a heréket érintő elváltozásokrészlegesen voltak reverzibilisek 4 héttelaz adagolás megszüntetését követően. Ezek a toxicitási eredmények konzisztensek a talazoparib farmakológiájával és szöveti eloszlásával.
Fejlődésre hatótoxicitás
Egy patkányokkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban a talazoparib embryofoetalis halálozást, magzati malformatiókat (besüllyedt szemgolyó, kis szem, sternebrák hasadása, a cervicalis gerincív fúziója) és csontszerkezeti változásokat eredményezett olyan anyai szisztémás AUC24 expozíció mellett, amely a javasolt adagban történő alkalmazás esetén kialakuló humán expozíció körülbelül 0,09-szeresének felelt meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma
Szilikátos mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz és szilícium-dioxid)
A 0,1mg-os kapszula héja
Hipromellóz Titán-dioxid (E171)
A 0,25mg-os kapszula héja
Hipromellóz Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171)
A 0,35mg-os kapszula héja:
Hipromellóz Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171)
A 0,5mg-os kapszula héja:
Hipromellóz Vörösvas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171)
Az 1mg-os kapszula héja
Hipromellóz Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171)
A nyomtatáshoz használt tinta
Sellak (E904) Propilénglikol (E1520) Ammónium-hidroxid (E527) Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid (E525)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Talzenna 0,1mg kemény kapszula
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály és polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30 kapszulát tartalmazó HDPE tartály, dobozban.
Talzenna 0,25mg kemény kapszula
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályés polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30 kapszulát tartalmazó HDPE tartály,dobozban.
Polivinil-klorid/polivinilidén-klorid (PVC/PVdC) adagonként perforált buborékcsomagolással, lehúzható alufólia fedőlappal. Kiszerelések: 30 × 1 kapszula, 60 × 1 kapszula vagy 90 × 1 kapszula adagolási egységenként csomagolva, buborékcsomagolásban, dobozban.
Talzenna 0,35mg kemény kapszula
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály és polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30 kapszulát tartalmazó HDPE tartály, dobozban.
Talzenna 0,5mg kemény kapszula
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály és polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30 kapszulát tartalmazó HDPE tartály, dobozban.
Talzenna 1mg kemény kapszula
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályés polipropilén kupak, hőkezelt záróborítással lezárva. Kiszerelés: 30dbkapszulát tartalmazó HDPE tartály,dobozban.
Polivinil-klorid/polivinilidén-klorid (PVC/PVdC) adagonként perforált buborékcsomagolással, lehúzható alufólia fedőlappal. Kiszerelés: 30 × 1 kapszula adagolási egységenként csomagolva, buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Talzenna 0,1mg kemény kapszula
EU/1/19/1377/007
Talzenna 0.25 mg kemény kapszula
EU/1/19/1377/001 EU/1/19/1377/002 EU/1/19/1377/003 EU/1/19/1377/004
Talzenna 0,35 mg kemény kapszula
EU/1/19/1377/008
Talzenna 0,5 mg kemény kapszula
EU/1/19/1377/009
Talzenna 1 mg kemény kapszula
EU/1/19/1377/005 EU/1/19/1377/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2024. április 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.