1. A GYÓGYSZER NEVE
Tandemact 30 mg/2 mg tabletta Tandemact 30 mg/4 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Tandemact 30 mg/2 mg tabletta 30 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) és 2 mg glimepirid tablettánként. Ismert hatású segédanyag Kb. 125 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). Tandemact 30 mg/4 mg tabletta 30 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) és 4 mg glimepirid tablettánként. Ismert hatású segédanyag Kb. 177 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes felsorolását lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Tandemact 30 mg/2 mg tabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, domború tabletta egyik oldalán „4833 G”, másik oldalán „30/2” mélynyomású jelzéssel. Tandemact 30 mg/4 mg tabletta Fehér vagy törtfehér, kerek, domború tabletta egyik oldalán „4833 G”, másik oldalán „30/4” mélynyomású jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tandemact 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, pioglitazon és glimepirid kombinációjával már kezelésben részesült felnőtt betegek második vonalbeli terápiájára javallott metformin intolerancia esetén, vagy ha ellenjavallt a metformin alkalmazása. A pioglitazonkezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c-érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak megfelelő választ, a pioglitazonkezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert felíró orvosnak rendszeres felülvizsgálatok során ellenőriznie kell a pioglitazon előnyeinek fennmaradását (lásd 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A Tandemact ajánlott adagja egy tabletta naponta egyszer.
Ha a beteg hypoglykaemiáról számol be, akkor csökkenteni kell a Tandemact adagját, vagy mérlegelni kell a szabad kombinációs kezelést. A pioglitazon és más, a glimeripidtől eltérő szulfonilurea kombinációjával kezelt betegeket a Tandemact-ra történő átállítás előtt egyidejűleg adott pioglitazonnal és glimepiriddel kell stabilizálni. Különleges populációk Időskorúak Az orvosnak a kezelést a rendelkezésre álló legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség). Vesekárosodás Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nem szabad Tandemact-ot adni (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Károsodott májműködésű betegeknek nem szabad Tandemact-ot adni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Tandemact biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Tandemact-ot szájon át, röviddel a napi első főétkezés előtt, illetve azzal együtt kell bevenni. A tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A Tandemact ellenjavallt a következő esetekben:
- A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más
szulfonilureákkal vagy szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység
| - | Szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I-IV. fokozat) |
| - | Húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben |
| - | Kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria |
| - | Májkárosodás |
| - | 1-es típusú diabetes mellitus |
| - | Diabéteszes kóma |
| - | Diabéteszes ketoacidosis |
| - | A veseműködés súlyos zavarai (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) |
| - | Terhesség |
| - | Szoptatás (lásd 4.6 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A klinikai vizsgálatok során nem szereztek tapasztalatot a Tandemact-tal, vagy a glimepirid és pioglitazon kombinációjával végzett kezelés kiegészítéseképpen adott egyéb oralis antidiabetikumok alkalmazásával. Hypoglykaemia Rendszertelen időben történő étkezés, illetve étkezések kihagyása esetén a Tandemact-kezelés – szulfonilurea összetevője miatt – hypoglykaemiát idézhet elő. A tünetek majdnem mindig azonnal megszüntethetők szénhidrátok (cukor) azonnali bevitelével. A mesterséges édesítőszerek hatástalanok.
Más szulfonilureák alapján ismert, hogy a kezdetben hathatós beavatkozás ellenére kiújulhat a hypoglykaemia. A súlyos vagy elhúzódó – szokványos mennyiségű cukor elfogyasztásával csak átmenetileg uralható – hypoglykaemia esetén azonnali orvosi ellátás, illetve esetenként kórházi kezelés szükséges. A Tandemact-kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát. Folyadékretenció és szívelégtelenség A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosbíthatja azt. Olyan betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség legalább egy kockázati tényezője (pl. korábbi szívinfarktus vagy tüneteket okozó koszorúér-betegség vagy idősek) az orvosnak a pioglitazon legalacsonyabb rendelkezésre álló dózisával kell elkezdenie a kezelést, majd fokozatosan növelnie az adagot. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testsúly növekedésére vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezervkapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása vagy olyan betegek esetén, akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaránt folyadékretenciót okoz, az egyidejű alkalmazás fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot bármely romlása esetén a Tandemact-kezelést fel kell függeszteni. Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazonvizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta; mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Idős kor A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni. Idős betegek esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembe vételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni. Húgyhólyag carcinoma Egy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló metaanalízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12 506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban (10 212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31; p = 0,029). Azon betegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert, a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést. A pioglitazon kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás ágensek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén. A pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizsgálni. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.
Májműködés A pioglitazonnal és glimepiriddel szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatok között májenzimszint emelkedés és hepatocellularis diszfunkció ritka előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Azonban nagyon ritkán fatális kimenetelről is beszámoltak. Az ok-okozati összefüggés nem bizonyított. Ezért ajánlott a Tandemact-tal kezelt betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a Tandemact-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Tandemact-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzim-szinteket mértek (ALT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén. A Tandemact-terápia elkezdését követően a májenzim-szintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha az ALT-szintek a normál érték felső határának háromszorosa fölé emelkednek a Tandemact terápia során, a májenzim-szinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALT a normál érték felső határának háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha bármelyik betegnél rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A Tandemact-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi eredmények megérkezéséig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszeres kezelést fel kell függeszteni. Hízás A monoterápiában vagy kombinációban adott pioglitazonnal és szulfonilureával végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, ami zsírlerakódás, ill. esetenként folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a súlygyarapodás szívelégtelenség tünete lehet, ezért a testsúly szoros ellenőrzése szükséges. A diabetes mellitus kezelésének része a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell az ellenőrzött kalóriájú diéta szigorú betartására. Hematológia A glimepiridkezelés során ritkán észleltek haematológiai elváltozásokat (lásd 4.8 pont). Ennél fogva, a Tandemact-kezelés ideje alatt rendszeres haematológiai monitorozás (mindenekelőtt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám ellenőrzése) szükséges. A pioglitazonkezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokritérték kismértékű csökkenését (sorrendben 4%-os, illetve 4,1%-os relatív csökkenés) figyelték meg, ami haemodilúcióval magyarázható. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollált vizsgálatokban a metforminnal (3-4%-os hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os hematokritérték relatív csökkenés), valamint – kisebb mértékben – szulfonilureákkal és inzulinnal (1-2%-os hemoglobinszint és 1-3,2%-os hematokritérték relatív csökkenés) is. A G6P-deficienciában szenvedő betegek szulfonilurea típusú gyógyszerekkel történő kezelése haemolitikus anémiához vezethet. Mivel a glimepirid a szulfonilurea típusú gyógyszerek kémiai osztályába sorolható, ezért a szert elővigyázatossággal kell alkalmazni G6P-deficienciában szenvedő betegek esetén, továbbá nem szulfonilurea típusú, alternatív kezelés lehetőségét is meg kell fontolni. Szembetegségek és szemészeti tünetek A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint újonnan kialakuló vagy rosszabbodó diabéteszes maculaoedema lépett fel látásélesség-csökkenéssel tiazolidinedionok, köztük a pioglitazon esetében. A legtöbb beteg egyidejű perifériás oedemát jelzett. Nem világos, hogy van-e közvetlen összefüggés a pioglitazon és a maculaoedema között, a gyógyszert felíró orvosnak azonban gondolnia kell a maculaoedema lehetőségére, ha a beteg látásélesség-zavarokra panaszkodik. Ilyen esetben mérlegelni kell a beteg megfelelő szemészeti kivizsgálását.
Policisztás ovarium szindróma Az inzulinhatás fokozásának következményeként a polycystás ovarium szindrómás betegeknél a pioglitazonkezelés az ovuláció újraindulását eredményezheti. E betegeknél fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegeknek tudniuk kell a teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg teherbe akar esni, vagy ha teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont). Egyebek Egy randomizált, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték (lásd 4.8 pont). A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 betegév és a komparatorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 betegév volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év. Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél. A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a törések kockázatát (lásd 4.8 pont). A pioglitazon citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) történő együttes alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni. A vércukorszint beállítását szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont). A tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért nem alkalmazható ritka örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban zavarban szenvedő betegek esetében. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Tandemact-tal nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, de a klinikai gyakorlatban a hatóanyagok együttes alkalmazásával kezelt betegeknél nem alakult ki semmilyen váratlan kölcsönhatás. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (pioglitazon és glimepirid) vonatkoznak. Pioglitazon Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén a pioglitazon AUC-értéke háromszorosára nő. A gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a vércukorszint-beállítás szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása esetén a pioglitazon AUC-értékének 54%-os csökkenéséről számoltak be. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a vércukorszint-beállítás szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, illetve farmakodinamikájára. A pioglitazon és szulfonilureák egyidejű alkalmazása valószínűleg nem befolyásolja a szulfonilurea farmakokinetikáját. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktorhatást a legfontosabb, indukálható citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzim esetében sem. Az ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal, pl. oralis
fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-blokkolók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok, kölcsönhatások nem várhatók. Glimepirid A glimepirid bizonyos gyógyszerekkel történő együttadása esetén előfordulhat a glimepirid hypoglykaemiás hatásának nemkívánatos fokozódása és csökkenése egyaránt előfordulhat. Ez okból a Tandemact-tal egyidejűleg más gyógyszer csak az orvos tudtával (vagy az orvos utasítására) szedhető. A glimepiriddel és más szulfonilureákkal szerzett tapasztalatok alapján a következő kölcsönhatásokat szükséges megemlíteni. A vércukorszint-csökkentő hatás fokozása, ennek következtében néhány esetben hypoglykaemia fordulhat elő a következő hatóanyagok valamelyikének együttadása esetén: fenilbutazon, azapropazon és oxyfenbutazon inzulin és oralis antidiabetikumok metformin szalicilátok és p-amino-szalicilsav anabolikus szteroidok és férfi nemi hormonok kloramfenikol klaritromicin kumarin típusú véralvadásgátlók dizopiramid fenfluramin fibrátok angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók fluoxetin allopurinol szimpatolitikumok ciklo-, tro- és ifoszfamidok szulfinpirazon bizonyos hosszú hatástartamú szulfonamidok tetraciklinek MAO-gátlók kinolon típusú antimikrobás szerek probenecid mikonazol pentoxifllin (nagy dózisban, parenterálisan adva) tritokvalin flukonazol. A következő hatóanyagok alkalmazásakor gyengülhet a vércukorszint-csökkentő hatás, és emiatt megemelkedhet a vércukorszint: ösztrogének és progesztogének, szaluretikumok, tiazid diuretikumok, a pajzsmirigy működését serkentő szerek, glükokortikoidok, fenotiazinszármazékok, klórpromazin, adrenalin és szimpatomimetikumok, nikotinsav (nagy adagban) és származékai, hashajtók (hosszan tartó alkalmazás esetén), fenitoin, diazoxid, glukagon, barbiturátok és rifampicin, acetozolamid.
A H2-receptor-antagonisták, a béta-blokkolók, a klonidin és a reserpin potencírozhatják, illetve gyengíthetik a vércukorszint-csökkentő hatást. Szimpatolitikus hatóanyagok, így a béta-blokkolók, a klonidin, a guanetidin és a reszerpin hatására a hypoglykaemia adrenerg ellenregulációjának tünetei gyengülhetnek vagy hiányozhatnak. Az alkoholfogyasztás kiszámíthatatlan módon fokozhatja vagy gyengítheti a glimepirid vércukorszint-csökkentő hatását. A glimepirid fokozhatja vagy gyengítheti a kumarinszármazékok hatásait.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A Tandemact alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Amennyiben a beteg teherbe kíván esni, a Tandemact-kezelést fel kell függeszteni. Terhesség A pioglitazonnal kapcsolatos kockázatok Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a pioglitazon tekintetében. A pioglitazonnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A glimepiriddel kapcsolatos kockázatok A glimepirid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, ami nagy valószínűséggel a glimepirid farmakológiai hatásával (hypoglykaemia) volt kapcsolatos. A Tandemact ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Terhesség bekövetkezése esetén a Tandemact-kezelést fel kell függeszteni. Szoptatás A szulfonilureaszármazékok (pl. a glimepirid) kiválasztódnak az anyatejbe. A pioglitazont kimutatták a szoptató nőstény patkányok tejében. Nem ismert, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Tandemact alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatokon pioglitazonnal végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre gyakorolt hatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tandemact kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg összpontosító- és reakcióképessége a glimepirid hatására kialakuló hypo- vagy hyperglykaemia, illetve látászavar következtében egyaránt károsodhat. Ez veszélyt jelenthet olyan helyzetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés, gépek kezelése). Tanácsolni kell a betegeknek, hogy tegyenek óvintézkedéseket a járművezetés közben fellépő hypoglykaemia elkerülésére. Ez különösen fontos azoknál a betegeknél, akik kevéssé vagy egyáltalán nem érzékelik a hypoglykaemia figyelmeztető tüneteit, vagy akiknél gyakran ismétlődnek a
hypoglykaemiás epizódok. Mérlegelni kell, hogy ilyen körülmények között tanácsos-e egyáltalán járművet vezetni vagy gépeket kezelni. Látászavarokat tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokat végeztek együttesen alkalmazott pioglitazonnal és glimepiriddel (lásd 5.1 pont). A hypoglykaemiás reakció a Tandemact szulfonilurea komponense miatt legtöbbször azonnal jelentkezik. A tünetek szénhidrát- (cukor-) bevitellel csaknem mindig gyorsan megszüntethetők. Ez egy súlyos mellékhatás, ami nem gyakran (≥ 1/1000 - < 1/100) fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Középsúlyos vagy súlyos thrombocytopenia, leukopenia, erythrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia és pancytopenia ritkán (≥ 1/10 000 - < 1/1000) fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Egyéb reakciók, mint a csonttörés, a testtömeg-növekedés és az ödéma gyakran (≥ 1/100 - < 1/10) fordulhat elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Kettős vak vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság és súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Mellékhatás Mellékhatások gyakorisága
Pioglitazon Glimepirid Tandemact
Fertőző betegségek
és parazitafertőzések
felső légúti fertőzések gyakori gyakori sinusitis nem gyakori nem gyakori
Jó-, rosszindulatú és
nem meghatározott
daganatok (beleértve
a cisztákat és
polipokat is)
húgyhólyag nem gyakori nem gyakori carcinoma
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri
betegségek és
tünetek
1 vérkép eltérések ritka ritka
Immunrendszeri
betegségek és
tünetek
2 allergiás sokk nagyon ritka nagyon ritka 2 allergiás vasculitis nagyon ritka nagyon ritka túlérzékenység és nem ismert nem ismert 3 allergiás reakciók
Anyagcsere- és
táplálkozási
Mellékhatás Mellékhatások gyakorisága
Pioglitazon Glimepirid Tandemact
betegségek és
tünetek
hypoglykaemia nem gyakori étvágynövekedés nem gyakori
Idegrendszeri
betegségek és
tünetek
szédülés gyakori hypaesthesia gyakori gyakori fejfájás nem gyakori álmatlanság nem gyakori nem gyakori
Szembetegségek és
szemészeti tünetek
4 látászavar gyakori nem gyakori maculaoedema nem ismert nem ismert
A fül és az
egyensúly-érzékelő
szerv betegségei és
tünetei
vertigo nem gyakori
Emésztőrendszeri
betegségek és
5
tünetek
flatulentia gyakori
| hányás | nagyon ritka | nagyon ritka |
| hasmenés | nagyon ritka | nagyon ritka |
| hányinger | nagyon ritka | nagyon ritka |
| hasi fájdalom | nagyon ritka | nagyon ritka |
| hasi nyomásérzés | nagyon ritka | nagyon ritka |
| teltségérzet a | nagyon ritka | nagyon ritka |
gyomorban
Máj- és
epebetegségek, illetve
6
tünetek
hepatitis nagyon ritka nagyon ritka a májműködés nagyon ritka nagyon ritka károsodása (cholestasissal és sárgasággal)
A bőr és a bőr alatti
szövet betegségei és
tünetei
izzadás nem gyakori fényérzékenység nagyon ritka nagyon ritka 2 urticaria nem ismert nem ismert 2 viszketés nem ismert nem ismert 2 kiütés nem ismert nem ismert
Mellékhatás Mellékhatások gyakorisága
Pioglitazon Glimepirid Tandemact
A csont- és
izomrendszer,
valamint a
kötőszövet betegségei
és tünetei
7 csonttörés gyakori gyakori
Vese- és húgyúti
betegségek és
tünetek
glycosuria nem gyakori proteinuria nem gyakori
Általános tünetek, az
alkalmazás helyén
fellépő reakciók
8 oedema gyakori fáradtság nem gyakori
Laboratóriumi és
egyéb vizsgálatok
eredményei
9 testtömeg-növekedés gyakori gyakori gyakori laktát- nem gyakori dehidrogenáz-szint emelkedése szérum nagyon ritka nagyon ritka nátriumkoncentráció csökkenése alanin- nem ismert nem ismert aminotranszferáz-szint 10 emelkedése A kiválasztott mellékhatások leírása 1 Középsúlyos vagy súlyos thrombocytopenia, leukopenia, erythrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia és pancytopenia fordulhat elő. Ezek a kezelés abbahagyásakor általában reverzíbilisek. 2 Nagyon ritkán az enyhe túlérzékenységi reakció súlyos, légszomjjal, vérnyomáseséssel és olykor sokkal járó reakcióvá fajulhat. A bőrön jelentkező túlérzékenységi reakció tüneteként viszketés, bőrkiütés és csalánkiütés jelentkezik. Szulfonilureákkal, szulfonamidokkal és hasonló szerkezetű vegyületekkel keresztallergia állhat fenn. 3 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel. 4 Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgora és törésmutatója átmeneti változásainak a következménye, amint azt más vércukorszintet csökkentő hatóanyagok esetében is megfigyelték. 5 Az emésztőrendszeri panaszok nagyon ritkák, és csak ritkán teszik szükségessé a kezelés abbahagyását. 6 A májenzimszintek emelkedése előfordulhat. Nagyon ritkán a májműködés károsodása (pl. cholestasissal és sárgasággal) fordulat elő, továbbá hepatitis is, ami májelégtelenséggé progrediálhat.
7 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses nemkívánatos események összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%, 1,0 törés 100 betegévenként), míg a 905, komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%, 0,5 törés 100 betegévenként) szenvedett törést. A pioglitazonnal kezelt nőknél a törések esetén megfigyelt többletkockázat ebben a vizsgálatban tehát 0,5 törés 100 betegévenkénti alkalmazás esetén. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%). A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4 pont). 8 Oedemát a több mint egy éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6-9%-ánál jeleztek kontrollos klinikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2-5% volt. Általában enyhe vagy közepes fokú oedemáról számoltak be, amelyek rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását. 9 Aktív összehasonlító készítménnyel végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testsúlynövekedés egy év alatt 2-3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktív összehasonlító csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban egy szulfonilureához adott pioglitazon egy év alatt átlagosan 2,8 kg testsúlynövekedést eredményezett. 10 A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó mértékű ALT-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo mellett észlelttel, de kevesebb annál, amit a metformin, illetve a szulfonilurea komparátor csoportokban figyeltek meg. A pioglitazonkezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazonkezelés során kialakult szívelégtelenségről közölt beszámolók gyakorisága azonos volt a placebóval, a metforminnal és a szulfonilureával kezelt csoportokban észlelttel, azonban megnőtt, ha inzulinkezeléssel kombinálták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával elvégzett, kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt a pioglitazon, mint placebo adása esetén, ha inzulint tartalmazó kezelés kiegészítéseként alkalmazták. Mindazonáltal, ez nem vezetett a halálozás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves, vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a 65 éves, vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelégtelenségről beszámoltak a pioglitazon forgalomba hozatala után is, és ez gyakrabban fordult elő, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva adták, vagy olyan betegeknél alkalmazták, akik kórelőzményében szívelégtelenség szerepelt (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban, egyes esetekben a betegek a 45 mg/nap ajánlott legmagasabb dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett adag 120 mg/nap volt 4 napon át, majd 180 mg/nap 7 napon át, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sem. A glimepirid túladagolása után 12-72 órán keresztül fennálló hypoglykaemia alakulhat ki, amely a kezdeti javulás után kiújulhat. Tünetek a gyógyszer bevétele után akár 24 órán keresztül sem
jelentkeznek. Általában ajánlatos kórházban obszerválni a beteget. Émelygés-hányás, epigastrialis fájdalom léphet fel. A hypoglykaemiát neurológiai tünetek (pl. nyugtalanság, remegés, látászavarok, mozgáskoordinációs zavarok, álmosság, kóma és epileptiform görcsök) kísérhetik. A Tandemact-túladagolás kezelése mindenekelőtt a glimepirid felszívódásának megelőzéséből (hánytatás) áll. Ezt követően vízzel vagy limonádéval aktív szenet (adszorbenst) és nátrium-szulfátot (hashajtót) kell itatni a beteggel. Nagy mennyiségű gyógyszer bevétele után gyomormosás javallt, ez után úgyszintén aktív szenet és nátrium-szulfátot kell adni. Súlyos túladagolás után indokolt a hospitalizáció és az intenzív osztályon történő ellátás. A lehető leghamarabb el kell kezdeni a glükóz adását, szükség esetén intravénás bolusban kell 50 ml 50%-os oldatot adni, majd 10%-os glükóz infúziót bekötni, és gondosan monitorozni a vércukorszintet. A továbbiakban tüneti kezelést kell alkalmazni. A Tandemact véletlen bevétele következtében kialakult hypoglykaemia kezelésekor különösen a csecsemőknél és kisgyermekeknél kell gondosan ellenőrizni a beadott glükóz adagját a veszélyes hyperglykaemia előidézésének lehetősége miatt. Gondosan monitorozni kell a vércukorszintet.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi; ATC kód: A10BD06. A Tandemact két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás hatóanyag kombinációja, a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek vércukorszint beállításának javítására: pioglitazon, mely a tiazolidin-dionok, és glimepirid, mely a szulfonilureák osztályába tartozik. A tiazolidin-dionok elsősorban az inzulinrezisztencia csökkentésével fejtik ki a hatásukat, míg a szulfonilureák mindenekelőtt a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek inzulinelválasztását serkentik. Pioglitazon A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazonkezelés csökkenti a máj glükóztermelését és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glükózhasznosítás mértékét. A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális vércukorszint beállítása javul. A jobb vércukorszint-beállítás révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk. Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c ≥ 8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a vércukorszint-beállítás (HbA1c < 8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek 50%-ánál egyensúlyban volt. Egy kétéves vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere állapota, amelyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA1c-érték romlása kisebb mértékű volt a pioglitazonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében. Egy placebokontrollos vizsgálatban három hónapos optimalizált inzulinkezelés után sem megfelelően beállított vércukorszintű betegeket randomizáltak 12 hónapos pioglitazon- vagy placebokezelésre. A pioglitazonnal kezelt betegek HbA1c-szintje átlagosan 0,45%-kal csökkent a továbbra is inzulin monoterápiában részesülőkéhez képest, továbbá az inzulin adagja is csökkent a pioglitazonnal kezelt csoportban.
A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta-sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták. Egyéves időtartamú klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre statisztikailag jelentős mértékben csökkentette az albumin/kreatinin arányt a kiindulási értékhez képest. A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18-hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon kezelést jelentős testsúlynövekedés kísérte. A visceralis zsír jelentősen csökkent, míg az extraabdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterin-szintek emelkedését figyelték meg, míg az LDL-koleszterin-szintek csekély, azonban klinikai szempontból nem jelentős mértékben emelkedtek. Maximum két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin- vagy gliklazidkezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsavszintet, és növelte a HDL-koleszterint. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL-koleszterin-szinteket, míg metformin- és gliklazidkezelés esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban – a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén – az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertriglyceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól, és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától. A kardiovaszkuláris végpontú PROactive vizsgálatban 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és régebb óta fennálló, jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteget randomizáltak a folyamatban lévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris terápia kiegészítéseként legfeljebb 3,5 éven keresztül pioglitazonnal vagy placebóval végzett kezelésre. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év, a diabétesz fennállásának időtartama átlagosan 9,5 év volt. A betegek kb. harmadát inzulin és metformin és/vagy szulfonilurea kombinációjával kezelték. A vizsgálatban azok a betegek vehettek részt, akiknél a következők közül legalább egy fennállt: szívinfarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy koszorúér-bypass graft, akut koszorúér-szindróma, koszorúér-betegség, perifériás érszűkület. A betegek közel felének korábban már volt szívinfarktusa és kb. 20%-uk szenvedett el stroke-ot. Szinte az összes alany (95%) szedett kardiovaszkuláris gyógyszereket (béta-blokkolókat, ACE gátlókat, angiotenzin II antagonistákat, kalcium-antagonistákat, diuretikumokat, acetilszalicilsavat, sztatinokat, fibrátokat). Bár a vizsgálat az elsődleges kompozit-végpontját (bármely okból eredő halálozás, nem halálos szívinfarktus, stroke, akut koszorúér-szindróma, alsó végtagi major amputáció, koszorúér-revaszkularizáció és alsó végtagi revaszkularizáció) tekintve kudarcot vallott, az eredmények amellett szólnak, hogy a pioglitazon alkalmazása esetén nem várhatók hosszú távon szív- és érrendszeri szövődmények. Mindazonáltal, nőtt az ödéma, a súlygyarapodás és a szívelégtelenség gyakorisága. A szívelégtelenség okozta halálozás fokozódását nem észlelték. Glimepirid A glimepirid elsősorban a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek inzulinelválasztásának serkentésével fejti ki hatását. A többi szulfonlinureához hasonlóan ez a hatása a hasnyálmirigy béta-sejtek élettani glükózingerre adott reakcióképességének fokozásán alapul. Úgy tűnik továbbá, hogy a glimepirid kifejezett – a többi szulfonamid esetében is feltételezett – extrapancreatikus hatásokat is kifejt. Inzulinelválasztás A szulfonilureák a béta-sejt-membrán ATP-érzékeny káliumcsatornájának zárásával szabályozzák az inzulinelválasztást. A káliumcsatorna zárása a béta-sejt depolarizációját váltja ki és – a kalciumcsatornák megnyitása révén – fokozott kalciumbeáramlást eredményez a sejtbe. Az utóbbi exocytosissal történő inzulinelválasztáshoz vezet. A glimepirid nagy kicserélődési sebességgel kötődik
a béta-sejtek membránproteinjéhez, amely kapcsolatban áll az ATP-érzékeny káliumcsatornával, de különbözik a szulfonilureák általános kötődési helyétől. Extrapancreatikus aktivitás Extrapancreatikus hatás például a perifériás szövetek inzulinérzékenységének fokozása és a máj inzulinfelvételének csökkentése. A glükóz vérből a perifériás izomzatba és zsírszövetbe történő felvétele a sejtmembrán különleges transzportfehérjéinek közvetítésével zajlik. Ez a transzportfolyamat a glükóz hasznosításának ütemét meghatározó lépés („rate-limiting step”). Glimepirid hatására rendkívül gyors ütemben nő az aktív glükóztranszport-molekulák száma az izom és a zsírsejtek sejtmembránjában, ez meggyorsítja a glükóz felvételét. A glimepirid fokozza a glikozil-foszfatidilinozitol-specifikus (az izolált zsír- és izomszövetben megfigyelt lipo- és glikogenezisben feltehetően közreműködő) foszfolipáz C enzim aktivitását. A glimepirid gátolja a máj glükóztermelését: növeli az intracelluláris térben a – glükoneogenezist gátló – fruktóz-2,6-biszfoszát koncentrációját. Általános tudnivalók Az egészséges önkéntesekben meghatározott legkisebb hatásos oralis dózis megközelítőleg 0,6 mg. A glimepirid hatása dózisfüggően és következetesen érvényesül. A glimepiridkezelés során érintetlen marad az inzulinelválasztás akut fizikai megterhelés által kiváltott csökkenése. A glimepiridet közvetlenül étkezés előtt vagy 30 perccel korábban adva nem különbözött számottevően a terápiás hatás. Cukorbetegek kezelésekor napi egyszeri dózis adásával 24 órán keresztül megfelelő anyagcsere-beállítás érhető el. Bár egészséges önkéntesekben a glimepirid hidroxi-metabolitja csekély, azonban szignifikáns mértékben csökkentette a szérum glükózszintjét, ez a teljes hatásnak csak kis részét okozza. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Tandemact vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Tandemact Önkénteseken elvégzett vizsgálatok kimutatták, hogy a Tandemact bioekvivalens a külön tablettaként beadott pioglitazonnal és glimepiriddel. A következő megállapítások a Tandemact egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkoznak. Pioglitazon Felszívódás Az oralis alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek 2-60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A steady state állapot 4-7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, illetve a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biohasznosulása nagyobb mint 80%. Eloszlás Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg.
A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%). Biotranszformáció A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P450 2C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális. In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja. Az interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, illetve farmakodinamikájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) emeli, illetve csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Elimináció Jelzett pioglitazon embernek történő oralis adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon plazma eliminációs átlagos felezési ideje 5-6 óra, míg az összes aktív metabolitjaié 16-23 óra. Linearitás/nem-linearitás Egyszeri adaggal végzett vizsgálatok a terápiás dózistartományban a farmakokinetika linearitását igazolják. Idős kor A dinamikus egyensúlyi farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon peroralis clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik. Májkárosodásban szenvedő betegek A pioglitazon plazma összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul. Glimepirid Felszívódás Oralisan alkalmazott glimepirid biohasznosulása teljes. A táplálékbevitel nem befolyásolja lényegesen a felszívódás mértékét, csupán az ütemét csökkenti kismértékben. A maximális szérumkoncentráció (Cmax) a gyógyszer peroralis bevétele után kb. 2,5 órával alakul ki (4 mg-os napi adagok ismételt adása esetén átlagosan 0,3 µg/ml szinten). Eloszlás A glimepirid eloszlási térfogata rendkívül csekély, kb. 8,8 liter – ez nagyjából azonos az albuminéval. Fehérjekötődése nagymértékű (> 99%), plazma-clearance-e alacsony (kb. 48 ml/perc).
Állatokban a glimepirid kiválasztódik az anyatejbe. A glimepirid átjut a placentába. A vér-agy gáton kevéssé hatol át. Biotranszformáció és elimináció Az ismételt adagolás során kialakuló szérumszint szempontjából fontos, domináns felezési ideje átlagosan kb. 5-8 óra szérumban. Nagy dózisok adása után valamivel hosszabb volt a felezési idő. Izotóppal jelölt glimepirid egyszeri dózisának beadása után a radioaktivitás 58%-át a vizeletből, 35%-át a székletből nyerték vissza. A vizeletben nem mutattak ki natív glimepiridet. Mind a vizeletben, mind a székletben két – minden bizonnyal a (javarészt CYP2C9-függő) májmetabolizmus során keletkező – metabolitot azonosítottak: egy hidroxi- és egy karboxi-származékot. A glimepiridet szájon át adva 3-6, illetve 5-6 óra volt ezen metabolitok terminális felezési ideje. A glimepirid egyszeri, illetve naponta ismételt adagolását összehasonlítva nem mutatkozott lényeges különbség a farmakokinetikai jellemzőkben, illetve azok intraindividuális ingadozása is rendkívül csekély mértékű volt. Jelentős akkumuláció nem következett be. A glimepirid farmakokinetikája férfiakban és nőkben, továbbá fiatal, illetve idős (> 65 éves) betegekben hasonló volt. Alacsony kreatinin-clearance esetén tendenciaszerűen nőtt a glimepirid-clearance és csökkent a szérumkoncentráció átlagértéke – ennek legvalószínűbb oka a kisebb mértékű fehérjekötődés miatt gyorsabb ütemű elimináció. A két metabolit renalis eliminációja is csökkent. Összességében véve azonban ebben a betegcsoportban nem kell az akkumuláció további kockázatával számolni. A glimepirid farmakokinetikai jellemzői, diabetesben nem szenvedő 5 betegnél epeúti műtétet követően hasonlóak voltak az egészséges önkénteseken észleltekhez. Linearitás/nem-linearitás Lineáris összefüggés van a dózis és mind a Cmax, mind pedig az AUC (idő/plazmakoncentráció görbe alatti terület) között.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A Tandemact-ban található hatóanyagok kombinációjával nem végeztek állatkísérleteket. A következő adatok külön-külön pioglitazonnal, illetve glimepiriddel végzett klinikai vizsgálatok eredményeiből származnak. Pioglitazon Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzíbilis excentrikus kardiális hypertrophiával járó plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható volt egereknek, patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon is megfigyelték. A pioglitazonnal végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium hyperplasia (hímek és nőstények), illetve daganatok (hímek) előfordulásának fokozódását mutatták ki. Feltehetően a húgykő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím patkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányokon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag hyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi
növelése jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt. Egérben egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát 12 hónapos pioglitazonkezelést követően. A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes. Glimepirid A megfigyelt preklinikai hatások csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónál léptek fel, amelyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentőségük, vagy a vegyület farmakodinámiás hatására (a hypoglykaemiára) voltak visszavezethetők. Ez a megállapítás a hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokra alapul. Ez utóbbi vizsgálatok során (amelyek kiterjedtek az embriotoxicitásra, teratogenitásra és fejlődési toxicitásra) a megfigyelt mellékhatásokat a hatóanyag által az anyaállatokban és utódaikban előidézett hypoglykaemia következményeinek minősítették.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropil-cellulóz Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Poliszorbát 80
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás, 28 tablettát tartalmazó kiszerelések.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/366/006 EU/1/06/366/018
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 09.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
08/2023 A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.