Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Tauvid 800 MBq/ml oldatos injekció Tauvid 1900 MBq/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Tauvid 800 MBq/ml oldatos injekció 18 Az oldatos injekció 800 MBq [ F]flortaucipirt tartalmaz milliliterenként a kalibrálás napján és időpontjában (time of calibration, ToC). Az injekciós üvegenkénti (1–15 ml oldat) aktivitás tartománya 800 MBq–12 000 MBq a kalibrálás időpontjában. 18 18 A fluor-18 ( F) stabil oxigénre ( O) bomlik, körülbelül 110 perces felezési idővel, 634 keV pozitronsugárzás kibocsátása mellett, amit 511 keV annihilációs fotonsugárzás követ. Ismert hatású segédanyagok Az oldat legfeljebb 79 mg etanolt és 3,2 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Tauvid 1900 MBq/ml oldatos injekció 18 Az oldatos injekció 1900 MBq [ F]flortaucipirt tartalmaz milliliterenként a kalibrálás napján és időpontjában (time of calibration, ToC). Az injekciós üvegenkénti (1–15 ml oldat) aktivitás tartománya 1900 MBq–28 500 MBq a kalibrálás időpontjában. 18 18 A fluor-18 ( F) stabil oxigénre ( O) bomlik, körülbelül 110 perces felezési idővel, 634 keV pozitronsugárzás kibocsátása mellett, amit 511 keV annihilációs fotonsugárzás követ. Ismert hatású segédanyagok Az oldat legfeljebb 79 mg etanolt és 3,4 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen oldat. Tauvid 800 MBq/ml oldatos injekció Az oldat pH-ja 4,5–8,0; az ozmolalitása körülbelül 2356 mOsm/kg.
Tauvid 1900 MBq/ml oldatos injekció Az oldat pH-ja 6,0–8,0; az ozmolalitása körülbelül 2373 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. 18 A [ F]flortaucipir az agy pozitronemissziós tomográfiás (PET) képalkotó vizsgálatához javallott radioaktív gyógyszer, az aggregált tau-fehérjék által alkotott neurofibrilláris kötegek (neurofibrillary tangles, NFT-k) neocorticalis eloszlásának vizsgálatára olyan kognitív zavarban szenvedő felnőtt betegeknél, akiket Alzheimer-kór (Alzheimer’s disease, AD) szempontjából vizsgálnak. A 18 [ F]flortaucipir kiegészíti a klinikai és az egyéb diagnosztikai értékeléseket. Az alkalmazás korlátait lásd a 4.4 és 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
18 A [ F]flortaucipirrel végzett PET-vizsgálatot a neurodegeneratív betegségek klinikai ellátásában jártas orvos rendelheti el. A Tauvid-dal készített felvételeket kizárólag olyan szakembereknek szabad kiértékelniük, akik a 18 [ F]flortaucipirrel készült PET-felvételek értelmezésével kapcsolatos képzésben részesültek (lásd 4.4 pont). Adagolás 18 Az ajánlott egyszeri intravénás dózis egy 70 kg testtömegű felnőtt esetében 370 MBq [ F]flortaucipir, 10 ml-es vagy annál kisebb dózistérfogatban. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján nem javasolt a dózismódosítás. Vese- és májkárosodás 18 A [ F]flortaucipir alkalmazását klinikailag jelentős vese- vagy májbetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Vese- vagy májbetegségben szenvedő betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő, ezért a beadandó dózis aktivitását gondosan kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 18 A [ F]flortaucipirnek gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása az Alzheimer-kór meglétének vizsgálata miatt az aggregált-tau-NFT-k neocorticalis eloszlásának értékelésére végzett agyi PET-képalkotó eljárás javallatában. Az alkalmazás módja 18 A [ F]flortaucipir átvételét, tárolását, hígítását és beadását csak képzettséggel és tapasztalattal 18 rendelkező, arra felhatalmazott személy végezheti. A [ F]flortaucipir csak nukleáris medicinára szakosodott létesítményben alkalmazható. 18 A [ F]flortaucipir intravénás alkalmazásra való. 18 A [ F]flortaucipir többadagos injekciós üvegben kerül forgalomba.
A dózist intravénás bolus injekció formájában kell beadni, melyet a teljes dózis bejuttatásának biztosítása érdekében legfeljebb körülbelül 10 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő átöblítésnek kell követnie. A radioaktív gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. A beteg előkészítésére vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban. Felvételkészítés 18 Az intravénás [ F]flortaucipir-injekció beadása után körülbelül 80 perccel kell elkezdeni a 20 perces PET-felvétel elkészítését. A betegnek hanyatt fekvő helyzetben kell lennie úgy, hogy az agy (a kisagyat is ideértve) a PET-kamera látómezejének közepén legyen. A fej mozgásának mérséklésére gumiszalag vagy más rugalmas rögzítőeszköz használható. A képalkotás során elnyeléskorrekciót kell alkalmazni. Az anatómiai azonosítás érdekében ajánlott a betegről friss, egyszerre rögzített komputertomográfiás (CT) vagy mágneses rezonanciás (MR) felvételt készíteni, hogy fúziós PET-CTvagy PET-MR-képet kapjunk.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az egyénre vonatkozó előny-kockázat arány igazolása A sugárterhelésnek minden egyes beteg esetében a várható előnyök alapján indokoltnak kell lennie. A beadott aktivitásnak minden esetben a szükséges diagnosztikai információ megszerzéséhez elegendő, lehető legalacsonyabbnak kell lennie. Az alkalmazás korlátai 18 A [ F]flortaucipirrel készített pozitív felvétel önmagában nem igazolja, illetve nem cáfolja az AD diagnózisát, és csak a klinikai vagy más egyéb diagnosztikai értékelésekkel együtt használható és értelmezhető (lásd 4.1 pont). A megfigyelt változó specificitás arra utal, hogy lehetségesek álpozitív 18 eredmények is (lásd 5.1 pont). A [ F]flortaucipirrel készített negatív felvétel nem zárja ki az AD diagnózisát vagy a korai NFT-patológia, mint pl. a B2-szint jelenlétét. 18 A tau-patológia kimutatására szolgáló [ F]flortaucipir teljesítményét olyan végstádiumban lévő betegeknél értékelték, akik többsége AD-demenciában szenvedett B3-as szintű NFT-patológiával (lásd 18 5.1 pont). A tau-patológia kimutatására szolgáló [ F]flortaucipir teljesítménye csökkent mértékű lehet a betegségspektrum korábbi stádiumában lévő betegek esetében. 18 A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a [ F]flortaucipir nem informatív az amiloid-negatív 18 betegeknél, ezért ezeknél a betegeknél a [ F]flortaucipir alkalmazása nem ajánlott. 18 A [ F]flortaucipir hatásosságát a betegség progressziójának előrejelzésében vagy monitorozásában, illetve a kezelés hatásaira vonatkozóan nem igazolták (lásd 5.1 pont). 18 18 A [ F]flortaucipir kötődik az AD típusú neurofibrilláris kötegekhez. A [ F]flortaucipir biztonságosságát és hatásosságát a krónikus traumás encephalopathia (chronic traumatic encephalopathy, CTE), a nem AD típusú demenciák vagy a neurodegeneratív állapotok miatt kialakuló tau-eloszlás vizsgálatában nem igazolták.
A beteg előkészítése A betegnek a vizsgálat megkezdése előtt jól hidratált állapotban kell lennie, és ösztönözni kell a beteget arra, hogy a vizsgálat befejezését követő pár órán belül minél többször ürítsen vizeletet, ezzel csökkentve a sugárzást. Az eljárás után Az injekció beadását követő első 4 órában korlátozni kell a csecsemőkkel és a terhes nőkkel való szoros érintkezést. Vese- és májkárosodás 18 A [ F]flortaucipir a hepatobiliaris, valamint a renalis rendszeren keresztül választódik ki. Az előny/kockázat arányt körültekintően kell meghatározni, mivel ilyen betegeknél fokozott sugárexpozíció fordulhat elő (lásd 4.2 pont). 18 A [ F]flortaucipirrel készített felvételek értelmezése A Tauvid-dal készített felvételeket kizárólag olyan szakembereknek szabad kiértékelniük, akik a 18 [ F]flortaucipirrel készült PET-felvételek értelmezésével kapcsolatos képzésben részesültek. 18 A felvételek értékelésének célja a [ F]flortaucipir-aktivitás azon területeinek azonosítása és lokalizálása a neocortexben, melyek nagyobbak a háttéraktivitásnál (a háttéraktivitás a definíció szerint a mért kisagyi aktivitás átlagának legfeljebb 1,65-szorosa). Az optimális megjelenítéshez olyan színskálát kell választani, amely éles átmenetet biztosít két eltérő szín között, és úgy kell módosítani a skálát, hogy az átmenet a küszöbérték 1,65-szorosánál történjen. Mindkét oldalon meg kell vizsgálni a posterolateralis temporalis (PLT), occipitalis, parietalis és frontalis régiókat. A neocortex bármely féltekében kimutatott aktivitásának szerepe van a felvétel értelmezésében. A fehérállomány, a subcorticalis régiók vagy az agyon kívüli régiók (pl. agyhártya, csont) aktivitása is látható lehet, de ennek nincs szerepe a felvétel értelmezésében. Hogy a PLT-régió beazonosítható legyen, fontolóra vehető a temporalis lebeny négy kvadránsra történő osztása az alábbi instrukciók alapján. Az elülső és medialis temporalis lebenyben is megfigyelhető az aktivitás, de nem bizonyították, hogy ez specifikus 18 az AD-re, így nincs szerepe az AD-re jellemző [ F]flortaucipir-mintázat képi megjelenítésének értékelésében. A felvételek megjelenítése és iránya A felvételeket a transversalis, sagittalis és coronalis síkban kell megjeleníteni. Be kell állítani a transversalis és coronalis síkokat úgy, hogy eltűnjön a fej dőlésszöge. A középvonaltól éppen csak eltérő sagittalis metszeti képet kell használni, úgy, hogy az alsó frontalis és az alsó occipitalis pólus egy vonalban legyen a horizontális síkban. A színskála kiválasztása és beállítása A pozitivitás vizuális küszöbértékének meghatározása:
- A transversalis síkban ki kell jelölni a vizsgálandó területet a kisagy környékén.
- Ki kell választani azt a síkot, amely a kisagy legnagyobb keresztmetszeti területén keresztül
metszi a kisagyat.
- Rögzíteni kell az átlagos aktivitást vagy az átlagos kisagyi értéket (mean cerebellar counts,
MCC). A vizsgálandó területet a szürkeárnyalatos felvételen, a transversalis síkban kell kijelölni, ahogy az az 1. ábra példáján látható.
1. ábra: Példa a vizsgálandó kisagyi területre
- A képmegjelenítéshez ki kell választani egy olyan színskálát, ahol a maximális intenzitás
25-60%-os általános tartományában két, jól elkülöníthető szín között éles átmenet van.
- Be kell állítani a színskála felső kontrasztértékét (upper contrast value, UCV). Az alábbi képlet
alapján be kell állítani az 1,65 × MCC vizuális határértéket, hogy megfeleljen a színskála éles színátmenetének:
UCV = (MCC × 1,65) × (100% / a színátmenet szintjének %-os értéke)
Felkészülés a felvétel értelmezésére
- A felvétel értelmezése előtt át kell vizsgálni az agyat a lebenyek anatómiájának
meghatározásához. A felvételek értelmezése során mindkét oldalon először a temporalis lebenyeket, majd az occipitalis, a parietalis, végül a frontalis lebenyeket kell értékelni.
- A temporalis lebenyek értékelésekor négy kvadránsra kell osztani őket úgy, hogy a horizontális
keresztvonalat közvetlenül az agytörzsi magvak mögé kell helyezni, majd lefelé görgetni úgy, hogy a vertikális keresztvonalat a temporalis pólus legszélesebb részén keresztül kell elhelyezni, és így megkapjuk az anterolateralis temporalis (ALT), az anterior mesialis temporalis (AMT), a posterolateralis temporalis (PLT) és a posterior mesialis temporalis (PMT) kvadránsokat. Lásd a
- ábra példáját (a bal- és jobboldali képrészlet ugyanazt a felvételt mutatja két különböző
színskálán).
2. ábra: A temporalis lebeny kvadránsai
1. színskála 2. színskála
A felvétel értelmezésnek lehetséges hibái 18 A [ F]flortaucipirrel készített felvételeknél előfordulhatnak képértelmezési hibák. A 18 [ F]flortaucipirrel készített PET-felvételeket a neocortex szürkeállományában található radioaktív jelintenzitás mintázata és denzitása alapján kell értékelni (és nem a fehérállomány vagy más, agyon kívüli területek jelintenzitása alapján). A képértékeléshez csak a neocortex szürkeállományának területén beépülő nyomjelző izotópokat szabad figyelembe venni.
Célterületen kívüli kötődés látható a plexus choroideusban, a striatumban és az agytörzsi magvakban. A nem egybefüggő nyomjelzőizotóp-beépülés apró gócai álpozitív értelmezéshez vezethetnek. Azokat a felvételeket, amelyek bármelyik régióban elkülönült vagy nem egybefüggő, apró gócokat tartalmaznak, körültekintően kell értékelni. Néhány felvételt a képzaj vagy a mozgási műtermék miatt nehezen lehet értelmezni. Azokban az esetekben, ahol bizonytalan a neocorticalis beépülés helye, egyidejűleg készített anatómiai felvételeket kell használni a beépülés helyének pontosabb meghatározása vagy az elnyeléskorrekció céljából. 18 Az Alzheimer-kór diagnózisát alátámasztó pozitív [ F]flortaucipir-aktivitási mintázat Azok a felvételek, amelyeknél megnövekedett neocorticalis aktivitás látható a posterolateralis temporalis (PLT), az occipitalis vagy a parietalis/precuneus régió(k)ban, a frontalis régió(k)ban látható aktivitással vagy anélkül, a tau-B3-NFT-k jelenlétére utalnak (a tau-patológia értékelése; 5.1 pont). Az 18 a [ F]flortaucipirrel készített PET-felvétel, amely a B3-NFT-k jelenlétére utal, klinikai és más diagnosztikai értékelésekkel együtt alátámasztja az AD diagnózisát. A neocortex bármely féltekében kimutatott aktivitása hozzájárulhat a mintázat felismeréséhez. 18 Az AD-pozitív [ F]flortaucipir-mintázat két kategóriába sorolható:
18
- a közepesen súlyos AD [ F]flortaucipir-mintázata (3. ábra, 1. és 2. sor): megnövekedett
neocorticalis aktivitás a PLT-ben vagy az occipitalis régió(k)ban; 18
- az előrehaladott AD [ F]flortaucipir-mintázata (3. ábra, 3., 4. és 5. sor): megnövekedett
neocorticalis aktivitás a parietalis/precuneus régió(k)ban, vagy megemelkedett aktivitás a frontalis régió(k)ban, a PLT, parietalis vagy occipitalis régió(k) aktivitásának emelkedése mellett.
3. ábra Példák az AD diagnosztikai felvételeire
1. színskála 2. színskála
A: Célterületen kívüli kötődés a striatumban.
- sor: Példa egy betegre, akinél megnövekedett akkumuláció van jelen a PLT-ben (tömör
nyilak).
- sor: Példa egy betegre, akinél megnövekedett akkumuláció van jelen a PLT-ben és az
occipitalis régiókban (tömör nyilak).
- és 4. sor: Példa egy betegre, akinél megnövekedett neocorticalis aktivitás van jelen a
PLT-ben, az occipitalis lebenyben (tömör nyilak) és a precuneusban (szaggatott nyilak) (3. sor: a temporalis lebeny szintjében, 4. sor: a parietalis/precuneus szintjében).
- sor: Példa egy betegre, akinél megnövekedett neocorticalis aktivitás van jelen a medialis
prefrontalis/cingularis, lateralis prefrontalis, PLT-, parietalis, occipitalis és precuneus régiókban.
18 Negatív [ F]flortaucipir-mintázat Azok a felvételek, amelyeken nincs megemelkedett neocorticalis aktivitás, vagy a megemelkedett neocorticalis aktivitás csak a mesialis temporalis, az anterolateralis temporalis és/vagy a frontalis 18 régiókban jelentkezik, negatív [ F]flortaucipir-mintázatúnak tekinthetők (4. ábra).
4. ábra Példák a negatív felvételekre
1. színskála 2. színskála
B: Célterületen kívüli kötődés a plexus chorioideusban vagy az agytörzsi magvakban.
- sor: Példa egy betegre, akinél nincs megnövekedett neocorticalis aktivitás (az aktivitás
hasonló intenzitású, mint a kisagyi referenciarégióban).
- sor: Példa egy betegre, akinél a mesialis temporalis régióra korlátozódik a megnövekedett
aktivitás (tömör nyilak).
- sor: Példa egy betegre, akinél a frontalis lebenyre korlátozódik a megnövekedett
neocorticalis aktivitás (tömör nyilak).
- sor: Példa egy betegre, akinél nem egybefüggő és egyenetlen akkumulációjú, apró, izolált
gócok vannak jelen a PLT-ben (tömör nyilak); és megnövekedett aktivitás van jelen az ALT-ben (szaggatott nyilak). Ez a mintázat az occipitalis és a parietalis régiókban is előfordulhat. Ismert hatású segédanyagok Nátrium A Tauvid 800 MBq/ml oldatos injekció legfeljebb 32 mg nátriumot tartalmaz dózisonként, ami a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel kevesebb mint 2%-ának felel meg felnőtteknél. A Tauvid 1900 MBq/ml oldatos injekció legfeljebb 34 mg nátriumot tartalmaz dózisonként, ami a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel kevesebb mint 2%-ának felel meg felnőtteknél. Etanol Ez a készítmény 790 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz 10 ml-es dózisonként, amely egyenértékű 11,3 mg/kg (70 kg-os felnőtt esetén alkalmazott) alkohollal. A készítmény 10 ml dózisában található alkoholmennyiség kevesebb mint 20 ml sörnek vagy 8 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
A környezeti veszélyre vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 18 Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a [ F]flortaucipir farmakokinetikájának klinikailag jelentős változásai valószínűleg nem a citokrómenzimekkel vagy a P-glikoprotein-transzporterrel való 18 kölcsönhatások miatt következnek be. Hasonlóképpen, a [ F]flortaucipir várhatóan nem befolyásolja más gyógyszerek farmakokinetikáját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A radioaktív gyógyszerek fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén fontos a terhesség kizárása. Minden nőt, akinek kimaradt egy menstruációs ciklusa, terhesnek kell tekinteni mindaddig, amíg ennek ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha bizonytalanság áll fenn a lehetséges terhességet illetően (ha a nőnek kimaradt egy menstruációja vagy a ciklusa nagyon rendszertelen stb.), fel kell ajánlani a betegnek olyan alternatív eljárások alkalmazását, amelyek nem járnak ionizáló sugárzással (amennyiben létezik ilyen eljárás). 18 A fogamzóképes nőknek ajánlott tartózkodniuk a közösüléstől a [ F]flortaucipir alkalmazását követő 18 24 órán belül (ami több mint 10-szerese a F-izotóp radioaktív bomlási felezési idejének), kivéve, ha hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak. Terhesség 18 Nem állnak rendelkezésre adatok a [ F]flortaucipir terhes nőknél történő alkalmazásáról. A 18 [ F]flortaucipir reprodukcióra gyakorolt hatásait állatkísérletekben nem vizsgálták. A terhes nőknél radionuklidokkal végzett eljárások során a magzatot is éri sugárterhelés. Minden 18 18 radioaktív gyógyszer, így a [ F]flortaucipir is, potenciálisan magzatkárosító hatású. A [ F]flortaucipir alkalmazása nem javasolt terhes nőknél. Ezért csak a feltétlenül szükséges vizsgálatokat szabad elvégezni a terhesség alatt, amelyeknél a valószínűsíthető előny jóval meghaladja az anyát és a magzatot érintő kockázatot. Szoptatás 18 Nem ismert, hogy a [ F]flortaucipir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A radioaktív gyógyszer szoptató anyáknál történő alkalmazása előtt fontolóra kell venni a radionuklid-alkalmazás elhalasztásának lehetőségét, amíg az anya abba nem hagyja a szoptatást, illetve azt is, hogy melyik a legmegfelelőbb radioaktív gyógyszer, figyelembe véve a radioaktivitás anyatejbe történő bejutását. Amennyiben a gyógyszer alkalmazását szükségesnek ítélik, a szoptatást 24 órára fel kell függeszteni, és a lefejt anyatejet meg kell semmisíteni. Az injekció beadását követő első 4 órában korlátozni kell a csecsemőkkel, kisgyermekekkel, gyermekekkel és terhes nőkkel való szoros érintkezést. Termékenység 18 Nem ismert, hogy a [ F]flortaucipirnek van-e bármilyen hatása a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tauvid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása 18 A [ F]flortaucipir leggyakrabban jelentett mellékhatásai a fejfájás (0,9%), az injekció beadásának helyén kialakuló fájdalom (0,6%), valamint a vérnyomás-emelkedés (0,5%). A mellékhatások táblázatos felsorolása 18 A [ F]flortaucipir biztonságossági profilja 4652 vizsgálati alany adatain alapul, akik a klinikai vizsgálatok során egy vagy több injekciót kaptak. A mellékhatások szervrendszer szerinti osztályozásban (system organ class, SOC) és gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve az alábbi meghatározás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). 18
1. táblázat A [ F]flortaucipir megfigyelt mellékhatásai
| Szervrendszer | Gyakoriság és mellékhatás |
| Idegrendszeri betegségek és | Nem gyakori: fejfájás |
| tünetek | Nem gyakori: dysgeusia |
Általános tünetek, az alkalmazás Nem gyakori: az injekció beadásának helyén kialakuló helyén fellépő reakciók fájdalom a Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori: vérnyomás-emelkedés vizsgálatok eredményei aBeleértve a hypertensiót, a szisztolés vérnyomás emelkedését, valamint a hipertenzív sürgősségi állapotot is. Az ionizáló sugárzásnak való kitettség összefüggésbe hozható a daganatos megbetegedések előidézésével, valamint az örökletes rendellenességek kialakulásának lehetőségével. Tekintettel arra, hogy az effektív dózis az ajánlott maximális 370 MBq-es aktivitás alkalmazása esetén 9,6 mSv, ezek a mellékhatások várhatóan kis valószínűséggel fordulnak elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
18 A [ F]flortaucipir injekciós üvegenkénti kis mennyisége miatt a túladagolás várhatóan nem okoz farmakológiai hatást. A sugárdózis túladagolása esetén, ha lehetséges, a beteg szervezete által elnyelt dózist a radionuklid szervezetből történő eliminációjának fokozásával – gyakori vizelet- és székletürítéssel – kell csökkenteni. Hasznos lehet az alkalmazott effektív dózis megbecslése.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: radioaktív diagnosztikumok – központi idegrendszer, ATC kód: V09AX07
Hatásmechanizmus 18 A [ F]flortaucipir az aggregált tau-fehérjékhez kötődik. Az Alzheimer-kóros (AD) betegek agyában a tau páros helikális filamentumai (paired helical filament, PHF) aggregátumokat alkotnak, amelyek neurofibrilláris kötegekké (neurofibrillary tangles, NFT) állnak össze, ami az AD neuropatológiai 18 diagnózisának egy szükséges eleme. In vitro körülmények között a [ F]flortaucipir kötődik az AD-ben szenvedő donorok agyhomogenizátumaiból megtisztított tau-PHF-hez. Egyéb, nem AD típusú taupathiákból származó tau-aggregátumok esetében gyenge kötődést és kismértékű kolokalizációt 18 figyeltek meg. In vivo körülmények között a [ F]flortaucipir differenciáltan megmarad az aggregált 18 taut tartalmazó neocorticalis területeken. A [ F]flortaucipirnek nem célpontja az amiloid. Farmakodinámiás hatások 18 A diagnosztikai vizsgálatokhoz használt kémiai koncentrációkban a [ F]flortaucipirnek nincs kimutatható farmakológiai hatása. Klinikai hatásosság és biztonságosság 18 A [ F]flortaucipirrel történő képalkotás hatásosságát és biztonságosságát egy kulcsfontosságú (pivotális) korrelációs neuropatológiai AD-vizsgálat (1. vizsgálat), valamint egy további képértékelési vizsgálat (2. vizsgálat) alapján értékelték, amit alátámasztott a közzétett szakirodalom. Az 1. és 2. vizsgálatban az aggregált-tau-NFT-k eloszlásának meghatározására végzett, 18 [ F]flortaucipirrel történő képalkotás diagnosztikai teljesítményét a post mortem vizsgálatokkal vetették össze. Mindkét vizsgálatban 5, klinikai információkat nem ismerő, független értékelő 18 osztályozta a [ F]flortaucipirrel készített felvételeket pozitív vagy negatív kategóriába. Ezt követően sem a klinikai, sem a képfelvételek eredményeit nem ismerő, független patológusok végezték el az agy post mortem vizsgálatát. A patológusok által rögzített tau-NFT-értékek a Braak-féle osztályozás B0-tól B3-ig terjedő skálájából származtak (2. táblázat).
2. táblázat A tau-patológia értékelése
A tau-patológia értéke A tau-NFT-k eloszlása az agyban
| B0 | nincs NFT |
| B1 | az NFT-k a transentorhinalis agyi régiókra korlátozódnak |
| B2 | B1 + az NFT-k a limbikus agyi régiókra korlátozódnak |
| B3 | B2 + az NFT-k az egész neocortexben megtalálhatók |
18 Az 1. vizsgálatban 64 végstádiumú beteg pre mortem [ F]flortaucipir-felvételeinek kiértékelését hasonlították össze a post mortem agyvizsgálatok eredményeivel. A 64 beteg átlagéletkora 83 év volt (tartomány: 55–100 éves); közülük 34 volt nő; 49 beteg szenvedett demenciában, 1 betegnek volt enyhe kognitív zavara (mild cognitive impairment, MCI), és 14 betegnek a klinikai értékelés alapján 18 nem volt kognitív zavara a [ F]flortaucipirrel végzett vizsgálat készítésekor. Formális neurológiai diagnózist nem állítottak fel. 18 A vizsgálatban az AD-re vonatkozó [ F]flortaucipir-mintázat felvételeinek teljesítményét értékelték, a B3 (valódi pozitív) és B0–B2 (valódi negatív) tau-patológiák megkülönböztetése vonatkozásában. 18 A 2. vizsgálatban, ami egy képértékelési vizsgálat volt, a [ F]flortaucipir-felvételek diagnosztikai teljesítményét értékelték 82 végstádiumú betegnél (az 1. vizsgálattal megegyező 64 betegnél, illetve további 18 végstádiumú betegnél). A felvételek szenzitivitását és specificitását a végstádiumú betegek esetében ugyanazoknak a neuropatológiailag igazolt standard eredményeknek a segítségével
értékelték, mint az 1. vizsgálatban. Az AD-vel összefüggő NFT-k jelenlétének megerősítésére szolgáló, AD-re jellemző 18 [ F]flortaucipir-mintázatnak a két vizsgálatban mutatott diagnosztikai teljesítménye a 3. táblázatban látható.
18
3. táblázat: A [ F]flortaucipirrel készített felvételek diagnosztikai teljesítménye felboncolt
betegeknél – 1. és 2. vizsgálat
Szenzitivitás (%) Specificitás (%)
Vizsgálat
Igazolt standard (medián és (medián és
(n)
tartomány) tartomány)
- vizsgálat 92 76
B3-NFT (64) (92–100) (52–92) (1. elsődleges elemzés) 2. vizsgálat 89 77 (82) (87–94) (63–91) Az 1. vizsgálatban minden vizuálisan értékelt esetben (függetlenül attól, hogy a beteg boncolásra került-e vagy sem, n = 105) az 5 értékelő szakember közötti egyezésre vonatkozó Fleiss-féle kappa együttható 0,80 (95%-os konfidenciaintervallum: 0,74–0,86) volt. A 2. vizsgálatban minden értékelt esetben, beleértve mind az 1. vizsgálat boncolásra került betegeinek felvételeit, mind a klinikailag megállapított MCI-s és AD-s betegek felvételeit (n = 241), a Fleiss-féle kappa együttható 0,87 (95%-os konfidenciaintervallum: 0,83–0,91) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Tauvid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, tekintettel arra, hogy az a betegség vagy állapot, amelyre az adott gyógyszert alkalmazni javasolják, kizárólag felnőtteknél fordul elő (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás 18 A [ F]flortaucipir gyorsan eloszlik és metabolizálódik a szervezetben. A vérben az injekcióval 18 bejuttatott F-radioaktivitás kevesebb mint 10%-a marad meg 5 perccel a beadás után, és kevesebb, mint 5%-a van jelen 10 perccel a beadás után. A szervekbe történő felvétel A radioaktivitás maximális agyi akkumulációja az injekció beadását követő néhány percen belül megtörténik, amit fokozatos, régióspecifikus agyi clearance követ, majd körülbelül 80 perccel az injekció beadása után megközelíti a pszeudo-egyensúlyi állapotot. 18 Az egészséges kontrollalanyoknál viszonylag alacsony szintű [ F]flortaucipir-felhalmozódás mutatható ki a cortexben, illetve a kisagyban. Amiloid-pozitív AD-ben és MCI-ben szenvedő betegeknél a corticalis régiók jelentősen nagyobb akkumulációt mutatnak a kognitív szempontból normális kontrollalanyokhoz képest. Az AD-ben és MCI-ben szenvedő betegeknél, a kontrollalanyokhoz hasonlóan, a kisagyban alacsony volt a felhalmozódás mértéke. Idősebb, amiloidnegatív kontrollalanyoknál, nagymértékű felhalmozódást figyeltek meg a plexus choroideusban, a striatumban és az agytörzsi magvakban, emiatt feltételezhető, hogy ezeken a területeken a kötődés célterületen kívüli.
Elimináció 18 A képalkotási eljárás időintervallumában (80–100. perc) a keringésben visszamaradó [ F]flortaucipir körülbelül 28–34%-a a kiindulási készítmény, a többi pedig metabolit. A clearance elsősorban a hepatobiliaris és a renalis rendszeren keresztül történik. Felezési idő 18 Az intravénás injekció beadását követően a [ F]flortaucipir nagyon gyorsan kiürül a keringésből. A 18 plazma radioaktivitása (beleértve a kiindulási [ F]flortaucipirt és az összes metabolitját) az elméleti 18 maximális koncentráció 10%-a alatt van a beadást követő 5. percben. A [ F]flortaucipir radioaktív felezési ideje 110 perc. Vesekárosodás/májkárosodás A hatóanyag farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem jellemezték.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, mutagenitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 19 A [ F]flortaucipir in vitro blokkolta a hERG-csatornát, de az elméleti maximális humán 19 plazma-csúcskoncentrációt körülbelül 340-szeresen meghaladó IC50-értékkel. A [ F]flortaucipir nem okozott QTc-megnyúlást a kutyáknál. 19 Egy in vitro bakteriális reverz-mutációs tesztben (Ames-teszt) az 5, [ F]flortaucipir-expozíciónak kitett törzs közül 4 esetében a revertáns telepek számának növekedését figyelték meg. Egy kínaihörcsög-ovarium- (CHO) sejteken végzett in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálatban a 3 órás, 19 aktiválással vagy anélkül történő [ F]flortaucipir-expozíció megnövelte a szerkezeti rendellenességgel rendelkező sejtek arányát. A 24 órás, aktiválás nélküli expozíció minden vizsgált koncentrációban megnövelte a szerkezeti rendellenességek számát. A flortaucipir potenciális in vivo genotoxicitását egy patkány-mikronukleusz-vizsgálatban értékelték. 19 Ebben a vizsgálatban a [ F]flortaucipir 2 egymást követő napon beadott 1600 μg/kg/nap dózisban – az elérhető legmagasabb dózisszinten – nem növelte meg a mikronukleusszal rendelkező polikromáziás erythrocyták számát. 18 A [ F]flortaucipir karcinogenitásra, termékenységre és reprodukcióra gyakorolt potenciális hatását állatokon nem vizsgálták.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tauvid 800 MBq/ml oldatos injekció vízmentes etanol nátrium-klorid injekcióhoz való víz
Tauvid 1900 MBq/ml oldatos injekció dinátrium-foszfát (a pH beállításához) hígított sósav vízmentes etanol nátrium-klorid injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció kivételével nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 7,5 órán át (Tauvid 800 MBq/ml), illetve 10 órán át (Tauvid 1900 MBq/ml) igazolt. A 12. pontban leírt, elkészítésre vonatkozó utasítások szerint hígított készítményt a hígítást követő 3 órán belül vagy a radioaktív gyógyszer lejárati ideje előtt (amelyik hamarabb következik be) fel kell használni. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás vagy a hígítás módja kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és a tárolási körülményekért a felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A radioaktív gyógyszereket a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell tárolni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Tauvid klórbutil vagy fluorpolimer-bevonatú gumidugóval és alumíniumkupakkal lezárt 15 ml-es, átlátszó, I-es típusú boroszilikát injekciós üvegben kerül forgalomba. Tauvid 800 MBq/ml oldatos injekció A 15 ml kapacitású, többadagos injekciós üveg 1–15 ml oldatot tartalmaz – ez 800–12 000 MBq-nek felel meg a kalibrálás időpontjában. Tauvid 1900 MBq/ml oldatos injekció A 15 ml kapacitású, többadagos injekciós üveg 1–15 ml oldatot tartalmaz – ez 1900–28 500 MBq-nek felel meg a kalibrálás időpontjában. A különböző gyártási eljárások eredményeként előfordulhat, hogy a készítmény egyes gyártási tételeiben az injekciós üvegek átszúrt gumidugóval kerülnek forgalomba. A környezet sugárterhelésének minimalizálása érdekében minden injekciós üveg megfelelő falvastagságú sugárvédett tartályban van. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, tárolhatják, hígíthatják és adhatják be, kizárólag az e célra kijelölt klinikai körülmények között. A radioaktív anyagok átvétele, tárolása, felhasználása, szállítása és ártalmatlanítása a vonatkozó szabályozás és/vagy a hatáskörrel rendelkező hatóság megfelelő engedélyei alapján kell, hogy történjen. A radioaktív gyógyszereket úgy kell előkészíteni, hogy az megfeleljen a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek is. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell tenni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Ha az injekciós üveg a radioaktív gyógyszer előkészítése során bármikor megsérül, a készítményt nem szabad felhasználni. Az alkalmazási eljárásokat úgy kell elvégezni, hogy a lehető legkisebb legyen a radioaktív gyógyszer szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata. A megfelelő sugárvédelem alkalmazása kötelező. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása más személyek (beleértve a terhes egészségügyi dolgozókat is) számára külső sugárzásból eredő, illetve a vizelet, a hányadék stb. kifröccsenéséből származó kontamináció kockázatával jár. Ezért a nemzeti előírásoknak megfelelő sugárvédelmi óvintézkedéseket kell tenni. Bármilyen fel nem használt radioaktív gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1799/001 EU/1/24/1799/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. augusztus 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS
18 18 A [ F]flortaucipir alkalmazása sugárterhelésnek teszi ki a beteget. A [ F]flortaucipir emberi testben mért biodisztribúciós adatai alapján a szervenkénti elnyelt sugárdózist és az effektív dózist az alábbi táblázat tartalmazza. A felnőtt referenciaférfira, illetve -nőre vonatkozó elnyelt dózis kiszámítása figyelembe veszi a súlyozási tényezőket (sugárzás és szövet), az ICRP (International Commission on Radiological Protection; Nemzetközi Sugárvédelmi Bizottság) 103. számú közleményének ajánlása szerint. A gastrointestinalis traktus struktúráinak különbözősége miatt a gastrointestinalis struktúrákban az idő szerint integrált aktivitás az ICRP 100. közlemény GI-traktus-modellje alapján az OLINDA-val került meghatározásra. Az összes többi forrásszerv idő szerint integrált aktivitási görbéje változatlan maradt. A referenciaszemélyek egyenértékdózisát használták a referenciaszemélyek effektív dózisának kiszámításához a B.3.9. egyenlet segítségével. 18
4. táblázat A [ F]flortaucipir becsült elnyelt sugárdózisa
mGy/MBq
Célszerv Referencia – felnőtt férfi Referencia – felnőtt nő
Mellékvese 0,02362 0,0242 Agy 0,00828 0,00946 Emlő -- 0,00890
| Nyelőcső | 0,01344 | 0,01631 |
| Szem | 0,0057 | 0,00702 |
| Epehólyagfal | 0,04668 | 0,04749 |
| Bal oldali vastagbél | 0,05478 | 0,04606 |
| Vékonybél | 0,10391 | 0,12426 |
| Gyomorfal | 0,01388 | 0,01669 |
| Jobb oldali vastagbél | 0,13027 | 0,12983 |
| Végbél | 0,01963 | 0,01831 |
| Szívfal | 0,03124 | 0,03731 |
| Vese | 0,04102 | 0,04726 |
| Máj | 0,06203 | 0,07666 |
| Tüdő | 0,03047 | 0,03728 |
Petefészek -- 0,01617 Hasnyálmirigy 0,02217 0,02616 Prosztata 0,01208 --
| Nyálmirigy | 0,00671 | 0,00767 |
| Vörös csontvelő | 0,00950 | 0,01186 |
| Csontképző sejtek | 0,00846 | 0,00967 |
| Lép | 0,01148 | 0,01494 |
Here 0,00654 --
| Csecsemőmirigy | 0,01093 | 0,01393 |
| Pajzsmirigy | 0,00855 | 0,00968 |
| Húgyhólyagfal | 0,03757 | 0,04341 |
Uterus -- 0,01867 Teljes test 0,01079 0,01506
Effektív dózis 0,02598 mSv/MBq
Így a 70 kg testtömegű felnőttek számára (a maximálisan ajánlott) 370 MBq aktivitás alkalmazásából származó effektív dózis körülbelül 9,6 mSv. Ha a PET-eljárás részeként egyidejűleg CT-vizsgálatot is alkalmaznak, az ionizáló sugárzással történt expozíció a CT-felvétel készítésénél használt beállításoktól függően megnövekszik. A 370 MBq alkalmazott aktivitás mellett a célszervet (agy) érő jellemző sugárdózis 3,1 mGy, illetve a kritikus szerveket érő sugárdózisok a következők: a jobb oldali vastagbél esetén 48,2 mGy, a vékonybél esetén 38,4 mGy, a máj esetén pedig 23,0 mGy.
12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK
Felhasználás előtt ellenőrizni kell a csomagolást, és aktivitásmérő segítségével meg kell mérni az aktivitást. A felszívást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Az injekciós üvegeket nem szabad felnyitni a dugó fertőtlenítése előtt, az oldatot a dugón át egy megfelelő sugárvédelemmel és egy egyszer használatos steril tűvel ellátott egyadagos fecskendővel vagy egy engedélyezett automatizált adagolórendszer segítségével kell felszívni. Ha az injekciós üveg sérült, a gyógyszer nem használható fel. A különleges kezelésre vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. Az elkészítés módja 18 Amennyiben a dózis beadásakor nagyobb térfogatra van szükség, akkor beadás előtt a [ F]flortaucipir oldatos injekció aszeptikus körülmények között, a maximális 1:5 hígítási arányig, 9 mg/ml-es 18 (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítható, pl. 0,5 ml [ F]flortaucipir-oldatot össze lehet keverni 2 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. A hígított készítményt a hígítást követő 3 órán belül vagy a radioaktív gyógyszer lejárati ideje előtt (amelyik hamarabb következik be) fel kell használni. Minőségellenőrzés A radioaktív gyógyszer dózisát alkalmazás előtt megfelelő radioaktivitásmérővel meg kell mérni, és szemrevételezéssel ellenőrizni kell, nincsenek-e benne részecskék vagy nem színeződött-e el az oldat. Csak tiszta, látható részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.