1. A GYÓGYSZER NEVE
TAVLESSE 100 mg filmtabletta TAVLESSE 150 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
TAVLESSE 100 mg filmtabletta 126,2 mg fosztamatinib-dinátrium-hexahidrátot tartalmaz filmtablettánként, ami 100 mg fosztamatinibnek felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok) 100 mg-os filmtablettánként 23 mg nátriumot tartalmaz (a segédanyagokból és a fosztamatinibdinátrium-hexahidrátból adódóan). TAVLESSE 150 mg filmtabletta 189,3 mg fosztamatinib-dinátrium-hexahidrátot tartalmaz filmtablettánként, ami 150 mg fosztamatinibnek felel meg. Ismert hatású segédanyag(ok) 150 mg-os filmtablettánként 34 mg nátriumot tartalmaz (a segédanyagokból és a fosztamatinibdinátrium-hexahidrátból adódóan). A segédanyagok teljes felsorolását lásd: 6.1 szakasz.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. TAVLESSE 100 mg filmtabletta Körülbelül 9,0 mm-es, kerek, bikonvex, sötét narancssárga színű filmtabletta, egyik oldalán „100”, másik oldalán „R” mélynyomással. TAVLESSE 150 mg filmtabletta Körülbelül 7,25 mm x 14,5 mm-es, ovális, bikonvex, világos narancssárga színű filmtabletta, egyik oldalán „150”, másik oldalán „R” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1. Terápiás javallatok
A TAVLESSE a chronicus immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik más kezelésre nem reagálnak (lásd 5.1 pont).
4.2. Adagolás és alkalmazás
A fosztamatinib-kezelést a hematológiai betegségek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és folytatni.
Adagolás A fosztamatinib adagolását egyénileg kell beállítani a beteg thrombocytaszáma alapján. A fosztamatinib azon legalacsonyabb adagját kell alkalmazni, amellyel legalább 50 000/mikroliter thrombocytaszám elérhető és fenntartható. A dózist a thrombocytaszám változásában mért válasz és a tolerálhatóság alapján lehet módosítani (lásd 2. táblázat). A fosztamatinib javasolt kezdő adagja naponta kétszer 100 mg. A fosztamatinib-kezelés megkezdését követően 4 hét elteltével az adag naponta kétszer 150 mg-ra emelhető a thrombocytaszámtól és a tolerálhatóságtól függően. A napi 300 mg-os adagot nem szabad túllépni. Kihagyott adag Amennyiben a beteg kihagyott egy fosztamatinib adagot, a következő adagot a tervezett időpontban kell bevennie. A kezelés leállítása A fosztamatinib-kezelést 12 hét után le kell állítani, amennyiben a thrombocytaszám nem emelkedik olyan megfelelő szintre, hogy elkerülhető legyen a klinikailag jelentős vérzés. Ellenőrzés és dózismódosítás A fosztamatinib adagját a tolerálhatóság és a thrombocytaszám alapján ajánlott módosítani. Egyes mellékhatások kezelése érdekében szükségessé válhat a kezelés felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása (lásd 1. és 2. táblázat). A fosztamatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a klinikai hematológiai, vérnyomás- és májfunkciós értékeket (lásd 4.4 pont) és az adagot az 1. táblázat szerint kell módosítani. Például, ha a beteg a mellékhatás jelentkezésének idején a maximális adagot kapja, a dózist először napi 300 mg-ról napi 200 mg-ra kell csökkenteni.
1. táblázat: A dóziscsökkentés menete
Beadva:
Napi dózis Reggel Este
napi 300 mg 150 mg 150 mg
napi 200 mg 100 mg 100 mg
1 napi 150 mg 150 mg ---
2 1 napi 100 mg 100 mg ---
1 A napi egyszeri fosztamatinibet reggel kell bevenni. 2 Amennyiben napi 100 mg-nál kisebb dózisra lenne szükség, a fosztamatinib-kezelést le kell állítani. A mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások a 2. táblázatban találhatók.
2. táblázat. Mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
Mellékhatás Javasolt teendő
Hypertonia
| 1. stádium: systolés | Fokozott cardiovascularis kockázatú betegek esetén kezdjen |
| 130-139 Hgmm között vagy | antihypertensiv gyógyszeres kezelést vagy növelje annak |
| diastolés 80-89 Hgmm között | adagját, és szükség szerint módosítsa azt, amíg a vérnyomás |
helyreáll. Amennyiben a megcélzott vérnyomásértéket 8 hét alatt sem éri el, csökkentse a fosztamatinib adagját a következő alacsonyabb napi dózisra (lásd 1. táblázat).
| 2. stádium: systolés legalább | Kezdjen antihypertensiv gyógyszeres kezelést vagy növelje |
| 140 Hgmm vagy diastolés | annak adagját, és szükség szerint módosítsa azt, amíg a |
| legalább 90 Hgmm | vérnyomás beáll. |
Amennyiben a vérnyomás több mint 8 hétig 140/90 Hgmm vagy annál magasabb marad, csökkentse a fosztamatinib adagját a következő alacsonyabb napi dózisra (lásd 1. táblázat). Amennyiben a vérnyomás több mint 4 hétig 160/100 Hgmm vagy annál magasabb marad az agresszív antihypertensiv kezelés ellenére, függessze fel vagy állítsa le a fosztamatinibkezelést.
| Hypertensiv krízis: systolés | Függessze fel vagy állítsa le a fosztamatinib-kezelést. |
| több mint 180 Hgmm és/vagy | Kezdjen antihypertensiv gyógyszeres kezelést vagy növelje |
| diastolés több mint 120 Hgmm | annak adagját, és szükség szerint módosítsa azt, amíg a |
vérnyomás helyreáll. Amennyiben a vérnyomás a célérték alá csökken, kezdje újra a fosztamatinib-kezelést változatlan napi dózisban. Amennyiben a vérnyomás több mint 4 hétig ismételten 160/100 Hgmm vagy annál magasabb az agresszív antihypertensiv kezelés ellenére, állítsa le a fosztamatinibkezelést.
Hepatotoxicitás
| GOT/GPT a normálérték felső | Amennyiben a betegnek tünetei vannak (például émelygés, |
| határának legalább 3-szorosa és | hányás, hasi fájdalom): |
| legfeljebb 5-szöröse | Függessze fel a fosztamatinib-kezelést. |
Ellenőrizze a májfunkciós paramétereket 72 óránként, amíg a GOT/GPT értékek már nem emelkedettek (a normálérték felső határának 1,5-szerese alatt) és az összbilirubin kevesebb, mint a normálérték felső határának 2-szerese. Kezdje újra a fosztamatinib-kezelést a következő alacsonyabb napi adagban (lásd 1. táblázat). Amennyiben a betegnek nincsenek tünetei: Ellenőrizze a májfunkciós paramétereket 72 óránként, amíg a GOT/GPT értékek a normálérték felső határának 1,5-szerese alá csökkennek és az összbilirubin kevesebb, mint a normálérték felső határának 2-szerese. Mérlegelje a fosztamatinib-kezelés felfüggesztését vagy a dózis csökkentését, ha a GOT/GPT és az összbilirubin ebben a kategóriában marad (GOT/GPT a normálérték felső határának 3-5-szöröse; és az összbilirubin kevesebb, mint a normálérték felső határának 2-szerese). Ha felfüggesztette a fosztamatinib-kezelést, kezdje azt újra a következő alacsonyabb napi adagban (lásd 1. táblázat), amint a GOT/GPT értékek már nem emelkedettek (a normálérték felső határának 1,5-szerese alatt) és az összbilirubin kevesebb, mint a normálérték felső határának 2-szerese.
Mellékhatás Javasolt teendő
| GOT/GPT a normálérték felső | Függessze fel a fosztamatinib-kezelést. |
| határának legalább 5-szöröse és | Ellenőrizze a májfunkciós paramétereket 72 óránként: |
| az összbilirubin kevesebb, mint | Amennyiben a GOT és a GPT csökken, ellenőrizze azokat, |
a normálérték felső határának 2- amíg a GOT és a GPT már nem emelkedett (a normálérték felső szerese határának 1,5-szerese alatt) és az összbilirubin kevesebb, mint a normálérték felső határának 2-szerese; kezdje újra a fosztamatinib-kezelést a következő alacsonyabb napi adagban (lásd 1. táblázat). Amennyiben a GOT/GPT legalább 2 hétig a normálérték felső határának legalább 5-szöröse, állítsa le a fosztamatinib-kezelést. GOT/GPT a normálérték felső Állítsa le a fosztamatinib-kezelést. határának legalább 3-szorosa és az összbilirubin meghaladja a normálérték felső határának 2szeresét
| Emelkedett nem konjugált | Folytassa a fosztamatinib-kezelést gyakori ellenőrzés mellett, |
| (indirekt) bilirubin, egyéb | mivel a nem konjugált (indirekt) bilirubinszint izolált |
| májfunkciós eltérések nélkül | emelkedése az UGT1A1-gátlás következménye lehet. |
Hasmenés
Hasmenés A tünetek jelentkezése után korán kezelje a diarrhoeát szupportív intézkedések segítségével (például diétamódosítás, hidrálás és/vagy diarrhoea elleni gyógyszer), amíg a tünet(ek) megszűnik (megszűnnek). Amennyiben a tünet(ek) súlyossá válik (válnak) (3. fokozatú vagy súlyosabb), átmenetileg függessze fel a fosztamatinibkezelést. Amennyiben a diarrhoea súlyossága enyhül (1. fokozat), folytassa a fosztamatinib-kezelést a következő alacsonyabb napi dózisban (lásd 1. táblázat).
Neutropenia
9 Neutropenia Amennyiben az abszolút neutrophilszám csökken (1,0 × 10 /l alatt) és 72 óra múlva is alacsony marad, átmenetileg függessze fel a fosztamatinib-kezelést, amíg ez normalizálódik (abszolút 9 neutrophilszám 1,5 × 10 /l felett). Kezdje újra a fosztamatinib-kezelést a következő alacsonyabb napi dózisban (lásd 1. táblázat). GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT = glutamát-piruvát-tramszamináz Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Májkárosodás A fosztamatinib súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a fosztamatinib-kezelés során a májfunkció ellenőrzése szükséges. A thrombocytaszám és a tolerálhatóság alapján szükség lehet az adagolási rend módosítására (lásd 1. és 2. táblázat, illetve 4.4 pont). Idősek Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
Gyermekek és serdülők A fosztamatinib 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél a nemklinikai vizsgálatok során az aktívan növekedő csontokra kifejtett mellékhatások miatt (lásd 5.3 pont) nem alkalmazható. Az alkalmazás módja A fosztamatinib szájon át alkalmazandó. A tablettákat naponta kétszer, egészben, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni (lásd 5.2 pont). Gyomorproblémák esetén a tablettákat étkezés közben kell bevenni.
4.3. Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az adatok placebo-kontrollos ITP populáción alapulnak, ha nincs másként jelölve. Hypertonia Az egészséges önkénteseknél tanulmányozott dózisokban az R406 (a fosztamatinib fő aktív metabolitja) vérnyomásra kifejtett hatása dózisfüggőnek tűnik és különbözik az egyes alanyok között. A placebokontrollos ITP populációban emelkedett vérnyomásról, azon belül hypertonia kialakulásáról számoltak be a fosztamatinibbel kezelt betegeknél. Hypertensiv krízis 1 betegnél (1%) fordult elő. Az ismerten hypertoniás betegek érzékenyebbek lehetnek a fosztamatinib hypertensiv hatásaira. Klinikai vizsgálatokban a vérnyomásra gyakorolt hatások a kezelés leállítása után egy héten belül megszűntek. A fosztamatinib-kezelés alatt a beteg vérnyomását – amíg az stabil nem lesz –kéthetente, majd havonta ellenőrizni kell, és a vérnyomás szabályozottságának biztosítása érdekében antihypertensiv kezelést kell kezdeni, illetve annak adagját módosítani kell. Amennyiben a megfelelő kezelés ellenére perzisztál a magas vérnyomás, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a fosztamatinib-kezelés felfüggesztését, az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását (lásd 4.2 pont). Kóros májfunkciós értékek és a hepatotoxicitás kockázata A placebo-kontrollos vizsgálatokban a fosztamatinibbel kezelt betegek 9%-ánál mutattak a laboratóriumi vizsgálatok a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GOT/GPT szinteket, ami a placebóval kezelt betegeknél nem fordult elő. Szórványos adatok a hyperbilirubinaemia fokozott kockázatára utalnak az UGT1A1 genetikai polymorphismusa, azaz Gilbert-kór esetén, így ezeket a betegeket a kezelőorvosnak rendszeres megfigyelés alatt kell tartania (lásd 4.2 pont). A transzaminázszintek minden beteg esetében a dózismódosítás után 2-6 héten belül általában visszatértek a kiindulási szintre. A kezelés alatt a kezelőorvosnak havonta ellenőriznie kell a májfunkciót. Amennyiben a GOT vagy GPT emelkedése meghaladja a normálérték felső határának 3szorosát, a kezelőorvosnak a kezelés felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása révén kell kezelnie a hepatotoxicitást. A normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó, egyidejű összbilirubinszint-emelkedés esetén a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont).
Teljes vérkép A kezelőorvosnak havonta ellenőriznie kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocytaszámot, amíg stabil thrombocytaszámot (legalább 50 000/mikroliter) nem ér el. Ezután továbbra is rendszeresen ellenőriznie kell a teljes vérképet, beleértve a neutrophilszámot is. Diarrhoea A diarrhoea a fosztamatinib-kezelés leggyakoribb mellékhatása, ugyanakkor súlyos diarrhoea a betegek 1%-ánál fordult elő. Ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki diarrhoea a betegeknél, és azt a tünetek jelentkezése után korán szupportív intézkedések segítségével (például diétamódosítás, hidrálás és/vagy diarrhoea elleni gyógyszerek) kezelni kell. Amennyiben a diarrhoea súlyossá válik (3. fokozatú vagy súlyosabb), a fosztamatinib alkalmazását fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, illetve a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Neutropenia A fosztamatinibbel kezelt betegek 7%-ánál neutropenia, 1%-uknál pedig lázas neutropenia fordult elő. A neutropeniás betegek érzékenyebbek lehetnek a fertőzésekkel szemben. A kezelőorvosnak havonta ellenőriznie kell az abszolút neutrophilszámot. A kezelőorvosnak a toxicitást a fosztamatinib alkalmazásának felfüggesztése, a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása révén kell kezelnie (lásd 4.2 pont). Fertőzések A klinikai vizsgálatokban fertőzésekről, köztük pneumoniáról és légúti infekciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki fertőzés a betegnél. Fertőzés esetén a kezelőorvosnak értékelnie kell a terápia folytatásából eredő előnyöket, illetve annak kockázatát. Csont remodeling Mivel in vitro kimutatták, hogy a fosztamatinib nem csupán az SYK-t, hanem más, a csontmetabolizmusban szerepet játszó tirozin-kinázokat is célba vesz (például VEGFR, RET), a csont remodelingre vagy csontképződésre kifejtett, lehetséges, nem célzott hatásokat még nem határozták meg, különösen osteoporosisban szenvedő betegeknél, fracturát elszenvedett betegeknél vagy fiatal felnőtteknél, akiknél az epiphysis fúzió még nem történt meg. Ezért az ilyen betegek szorosabb ellenőrzése javasolt. Csonttörés gyógyulása alatt a kezelőorvosnak alaposan értékelnie kell a terápia folytatásából eredő előnyöket, illetve annak kockázatát. Segédanyagok TAVLESSE 100 mg filmtabletta E gyógyszer tablettánként 23 mg nátriumot tartalmaz, ami az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által felnőttek esetében ajánlott napi legfeljebb 2 g nátriumbevitelnek az 1,2% a. TAVLESSE 150 mg filmtabletta E gyógyszer tablettánként 34 mg nátriumot tartalmaz, ami az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által felnőttek esetében ajánlott napi legfeljebb 2 g nátriumbevitelnek az 1,7% a.
4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a fosztamatinibre A rifampicin, egy erős CYP3A4 induktor (600 mg naponta egyszer 8 napig) és a fosztamatinib egyszeri, 150 mg-os adagjának egyidejű alkalmazása mellett az R406 AUC 75%-kal, a Cmax pedig 59%-kal csökkent. A fosztamatinib erős CYP3A4 induktorokkal való egyidejű alkalmazása csökkenti az R406 expozícióját, ami csökkent hatásosságot eredményezhet. Ezért a fosztamatinib erős CYP3A4 induktorokkal való egyidejű alkalmazása nem javasolt. A fosztamatinib erős CYP3A4 gátlókkal való egyidejű alkalmazása növeli az R406 (a fő aktív metabolit) expozícióját, ami növelheti a mellékhatások kockázatát. Erős CYP3A4 gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén a betegeknél figyelemmel kell kísérni, hogy nem alakul-e ki náluk olyan fosztamatinib-toxicitás, amely dóziscsökkentést igényelne (lásd 2. táblázat). Erős CYP3A4 gátlókkal történő, rövid ideig tartó, például gombaellenes vagy antibakteriális kezelés esetén a kiegészítő kezelés kezdetétől fogva indokolt lehet a dóziscsökkentés. Erős CYP3A4 gátló jelenléte esetén a fosztamatinib adagolási gyakoriságának felére csökkentése indokolt (vagyis naponta kétszer 150 mg-ról naponta egyszer 150 mg-ra, illetve naponta kétszer 100 mg-ról naponta egyszer 100 mg-ra). Az erős CYP3A4 gátlóval végzett kezelés leállítása után 2-3 nappal a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a fosztamatinib erős CYP3A4 gátló egyidejű alkalmazása előtti adagjának visszaállítását. A ketokonazol, egy erős CYP3A4 gátló (200 mg naponta kétszer 3,5 napig) és a fosztamatinib egyszeri, 80 mg-os (a 150 mg adat 0,53-szorosa) adagjának egyidejű alkalmazása mellett az R406 AUC 102%-kal, a Cmax pedig 37%-kal növekedett. A fosztamatinibbel történő egyidejű alkalmazás esetén erős CYP3A4 gátló hatással bíró, egyéb gyógyszerek a következők: boceprevir, kobicisztát, konivaptán, danoprevir és ritonavir, elvitegravir és ritonavir, grapefruit lé, indinavir és ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir és ritonavir, paritaprevir és ritonavir és (ombitaszvir és/vagy daszabuvir), pozakonazol, ritonavir, szakvinavir és ritonavir, telaprevir, tipranavir és ritonavir, troleandomicin, vorikonazol, klaritromicin, diltiazem, idelaliszib, nefazodon, nelfinavir A verapamil, egy közepes erősségű CYP3A4 gátló (80 mg naponta háromszor 4 napig) és a fosztamatinib egyszeri, 150 mg-os adagjának egyidejű alkalmazása mellett az R406 (a fő aktív metabolit) AUC 39%-kal, a Cmax pedig 6%-kal növekedett. A gyomor pH növekedése nem befolyásolja az R406 expozícióját A fosztamatinib 150 mg ranitidinnel (egy H2-blokkoló, amely növeli a gyomor pH-ját) való alkalmazása mellett nem változott klinikailag relevánsan az R406 expozíció. A fosztamatinib hatása egyéb gyógyszerekre CYP3A4 szubsztrát A fosztamatinib egyidejű alkalmazása növelheti egyes CYP3A4 szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját. A betegeknél ellenőrizni kell a CYP3A4 szubsztrátját képező olyan gyógyszerek esetleges toxikus hatásait, amelyek esetén dóziscsökkentésre lehet szükség, ha fosztamatinibbel egyidejűleg alkalmazzák azokat. A szimvasztatin (egyszeri 40 mg-os dózis) és a fosztamatinib naponta kétszer alkalmazott, 100 mg-os adagjának egyidejű adása 64%-kal növelte a szimvasztatin AUC értékét és 113%-kal a Cmax-ot, illetve 66%-kal a szimvasztatinsav AUC értékét és 83%-kal a Cmax-ot.
A midazolám (egyszeri 7,5 mg-os dózis) és a fosztamatinib naponta kétszer alkalmazott, 100 mg-os adagjának egyidejű adása 23%-kal növelte a midazolám AUC értékét és 9%-kal a Cmax-ot. A 0,03 mg etinilösztradiol tartalmú kombinált hormonális fogamzásgátlók és a fosztamatinib naponta kétszer alkalmazott, 100 mg-os adagjának egyidejű adása 28%-kal növelte az AUC értéket és 34%-kal a Cmax-ot. BCRP és P-gp szubsztrát A fosztamatinib egyidejű alkalmazása növelheti a P-gp szubsztrátok (pl. digoxin) és a BCRP szubsztrátok (pl. roszuvasztatin) koncentrációját. Ezeknek a gyógyszereknek a toxicitását figyelemmel kell kísérni, mivel dóziscsökkentésre lehet szükség a fosztamatinibbel való egyidejű alkalmazás esetén. A roszuvasztatin esetében mérlegelni kell egy másik kezelésre történő átváltást, míg a digoxinnál további terápiás gyógyszerszint-monitorozásra lehet szükség. A roszuvasztatin (egyszeri 20 mg-os dózis) és a fosztamatinib naponta kétszer alkalmazott, 100 mg-os adagjának egyidejű adása 95%-kal növelte a roszuvasztatin AUC értékét és 88%-kal a Cmax-ot. A digoxin (naponta egyszeri 0,25 mg) és a fosztamatinib naponta kétszer alkalmazott, 100 mg-os adagjának egyidejű adása 37%-kal növelte a digoxin AUC értékét és 70%-kal a Cmax-ot. CYP2C8 szubsztrát A fosztamatinib egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a CYP2C8 szubsztrátját képező gyógyszerek expozícióját. A CYP2C8 szubsztrát gyógyszereknél nem szükséges a dózis módosítása. A pioglitazon (egyszeri 30 mg-os dózis) és a fosztamatinib naponta kétszer alkalmazott, 100 mg-os adagjának egyidejű adása 18%-kal növelte a pioglitazon AUC értékét és 17%-kal a Cmax-ot. A hidroxipioglitazon AUC értéke 10%-kal, a Cmax pedig 9%-kal csökkent. A warfarinra kifejtett hatás Mivel az SYK-gátlás hatást fejthet ki a thrombocyta-aggregációra, szükség esetén monitorozni kell az antikoaguláns aktivitást (pl. INR), amikor szűk terápiás indexszel rendelkező antikoaguláns szereket, például warfarint alkalmaznak fosztamatinibbel egyidejűleg. A JAK-inhibitorokkal, TPO-RA szerekkel, rituximabbal vagy egyéb immunmoduláns szerekkel történő, egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. In vitro vizsgálatok A fosztamatinib in vitro a humán P-gp efflux transzporter inhibitora. A CYP3A4 és az UGT1A9 szerepet játszik az R406 metabolizmusában. Az R406 a P-gp szubsztrátja, de nem szubsztrátja az egyéb fő transzportereknek (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 és BCRP). Az R406 gátolhatja a CYP3A4 és a BCRP, illetve indukálhatja a CYP2C8 aktivitását. Az R406 nem gátolja a CYP2C8-at és az UGT2B7-et. Az R406 az UGT1A1 inhibitora. Az UGT1A1 gátlása a nem konjugált bilirubin szintjének emelkedését eredményezheti egyéb májfunkciós eltérések nélkül. A nagyrészt az UGT1A1 révén metabolizálódó gyógyszerek esetén a betegeknél monitorozni kell a toxikus hatásokat. Bár az R406 in vitro nem mutat gátló aktivitást az UGT2B7 ellen és in vivo gyenge UGT1A1inhibitornak tekinthető, az egyéb UGT-kre kifejtett hatást nem határozták meg. Ezért a paracetamollal történő együttes alkalmazás esetén a lehetséges farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatás nem ismert.
4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább egy hónapig az utolsó adag bevételét követően. Terhesség Az állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmusa alapján a fosztamatinib magzati károsodást válthat ki, ha terhes nőknél alkalmazzák. A terhes nőket fel kell világosítani a magzattal kapcsolatos potenciális kockázatról. A klinikai vizsgálatok során létrejött terhességek egészséges újszülötteket, valamint halvaszületéseket/spontán abortust és vetéléseket eredményeztek (lásd 4.3 és 5.3 pont). Amennyiben a beteg a fosztamatinib szedése alatt esik teherbe, a kezelést le kell állítani. A fosztamatinib ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 és 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a fosztamatinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a fosztamatinib metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A fosztamatinib alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adagot követő legalább egy hónapra a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a fosztamatinib emberi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan. Az állatkísérletekben megfigyelt, csökkent vemhességi ráta alapján a fosztamatinib hatással lehet a női termékenységre (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek során a hím termékenységre kifejtett mellékhatást nem igazoltak. Mivel nincs bizonyíték a mutagén vagy klasztogén potenciálra, apai gyógyszeralkalmazás miatti fejlődési rendellenességek miatt nem merülnek fel aggályok.
4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A fosztamatinib várhatóan nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegnek kerülnie kell a gépjárművezetést és a gépek kezelését, ha szédül.
4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A placebokontrollos ITP vizsgálatokban a súlyos mellékhatások a febrilis neutropenia, a diarrhoea, a pneumonia és a hypertensiv krízis voltak, amelyek a fosztamatinibbel kezelt betegek 1-1%-ánál fordultak elő. Emellett a fosztamatinibbel kezelt betegeknél megfigyelt, súlyos mellékhatások közé tartozott a dyspnoea és a hypertonia (mindkettő 2%); valamint a neutropenia, arthralgia, mellkasi fájdalom, diarrhoea, szédülés, nephrolithiasis, végtagfájdalom, fogfájás, syncope és a hypoxia (mind 1%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alapján és a primer szervrendszeri kategória (SOC) szerint rendezve az egyes MedDRA által preferált kifejezések tekintetében kerülnek bemutatásra. A mellékhatásokat az egyes szervrendszeri kategóriákon belül gyakoriság alapján osztályoztuk és csökkenő súlyossági sorrendben soroltuk fel. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedDRA szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatások
kategória
Fertőző betegségek és Nem gyakori Tüdőgyulladás parazitafertőzések Gyakori Felső légúti fertőzés, légúti fertőzés, bronchitis, alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés Vérképzőszervi és Gyakori Neutropenia, febrilis neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Nagyon Szédülés tünetek gyakori Gyakori Dysgeusia, fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon Hypertonia gyakori Nem gyakori Hypertensiv krízis Emésztőrendszeri Nagyon Diarrhoea, nausea, gyakori bélmozgás betegségek és tünetek gyakori Gyakori Gyomortáji fájdalom, hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Kiütés, erythemás kiütés, macularis kiütés betegségei és tünetei Általános tünetek, az Gyakori Mellkasi fájdalom, fáradékonyság, influenzaszerű alkalmazás helyén fellépő betegség reakciók Laboratóriumi és egyéb Nagyon Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz szint, vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz szint, megnövekedett vérnyomás, kóros diastolés vérnyomás, emelkedett diastolés vérnyomás, emelkedett systolés vérnyomás, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkciós eredmények Gyakori Csökkent neutrophilszám Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A fosztamatinib alkalmazásával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypertonia, a májfunkciós eltérések, a diarrhoea, a neutropenia és a fertőzések voltak. Hypertonia Egészséges alanyoknál a fosztamatinibbel végzett, korai vizsgálatokban a vérnyomás emelkedése dózisfüggő volt (lásd 4.4 pont). A hypertensiós események ezeknél az alanyoknál a kezelés elhagyását követően napokon belül reverzibilisek voltak. A placebo-kontrollos ITP populációban hypertensióval kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a fosztamatinibbel kezelt betegek 27,5%-ánál, valamint a placebóval kezelt betegek 12,5%-ánál a placebo-kontrollos vizsgálatokban. A hypertoniával kapcsolatos mellékhatások többségében enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, súlyos hypertonia a fosztamatinibbel kezelt betegek közül 2-nél, a placebóval kezeltek közül pedig 1 betegnél jelentkezett. Súlyos mellékhatásként hypertensiv krízisről számoltak be, amely a fosztamatinibbel kezelt betegek közül 1-nél (1%) jelentkezett.
Dózismódosításra (csökkentés vagy a kezelés megszakítása) a fosztamatinibbel kezelt betegek közül 4-nél volt szükség, a placebóval kezeltek közül pedig senkinél sem. Hypertoniával kapcsolatos mellékhatás miatt a vizsgálati gyógyszert a placebocsoportban 1 betegnél, a fosztamatinib csoportban pedig egynél sem vonták vissza. A fosztamatinibbel kezelt betegeknek körülbelül 20%-a igényelt legalább 1 beavatkozást hypertonsiával kapcsolatos események miatt: az antihypertensiv gyógyszer adagjának növelését és/vagy új antihypertensiv gyógyszer beállítását. Kóros májfunkciós értékek és a hepatotoxicitás kockázata Az egészséges önkéntesekkel végzett, I. fázisú vizsgálatokban a májenzimek (GOT és GPT) enyhe vagy közepes mértékű emelkedését figyelték meg a fosztamatinibbel kezelt alanyoknál, amely gyakrabban fordult elő a magasabb vizsgált dózisoknál (250 mg szájon át, naponta kétszer). Ezek az elváltozások enyhék voltak és mind reverzibilisek (lásd 4.4 pont). A placebo-kontrollos ITP populációban a fosztamatinibbel kezel betegek 11%-ánál, illetve 9%-ánál jelentettek a transzamináz-szint emelkedésével járó mellékhatásokat (GOT emelkedés, illetve GPT emelkedés). A transzaminázszint emelkedése minden esetben enyhe vagy közepes mértékű volt, és 8 betegnél tett szükségessé dózismódosítást (dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása). Egy beteg hagyta abba a fosztamatinib-kezelést a transzaminázszint emelkedése (GPT emelkedés) miatt; ez a kezelés abbahagyása után normalizálódott. A placebo-kontrollos ITP populációban a fosztamatinibbel kezelt betegek 9%-ánál mutattak a laboratóriumi vizsgálatok a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GOT/GPT szinteket, ami a placebóval kezelt betegeknél nem fordult elő. A maximális GOT és/vagy GPT szint 1 fosztamatinibbel kezelt betegnél meghaladta a normálérték felső határának 10-szeresét. A dózismódosítás után 2-4 héten belül a transzamináz-szintek visszatértek a kiindulási szintre. A transzamináz-szint megemelkedéséig eltelt, medián (tartomány) idő 58 nap (43-127), az egyes események medián (tartomány) időtartama pedig 14,5 nap (6-28 nap) volt. Hasmenés A klinikai fejlesztési programban a gastrointestinalis panaszok, nevezetesen a nem fertőző hasmenéses események, a leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoztak a fosztamatinibbel kezelt betegeknél. A nem fertőző hasmenéses események egyértelműen a fosztamatinib-kezeléshez köthetőnek tekinthetők (lásd 4.4 pont). A placebo-kontrollos ITP populációban a nem fertőző diarrhoea volt a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis panasz, a fosztamatinibbel kezelt alanyok 31%-ánál jelentkezett. A nem fertőző hasmenéses események leggyakrabban enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Közepesen súlyos diarrhoea esetén az alanyok többsége diarrhoea elleni gyógyszert (loperamid) kapott a tünetek enyhítése céljából. Súlyos diarrhoeáról a fosztamatinibbel kezelt betegek 1%-ánál számoltak be a placebo-kontrollos időszakban. A fosztamatinibbel kezelt alanyok körülbelül 5%-ánál tettek jelentést dózismódosításról (kezelés megszakítása vagy az adag csökkentése); azonban diarrhoeával kapcsolatos nemkívánatos reakciók miatt egyetlen fosztamatinibbel kezelt alany hagyta abba a vizsgálati gyógyszer szedését a placebo-kontrollos időszakban. A placebo-kontrollos időszakban a fosztamatinibbel kezelt betegek hozzávetőleg 25%-ánál jelentkezett nem fertőző diarrhoea a kezelés első 12 hete alatt. Azon fosztamatinibbel kezelt betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos diarrhoea jelentkezett, a közepesen súlyos vagy súlyos diarrhoea első megjelenéséig eltelt medián idő 57 nap, az események medián időtartama pedig 15 nap volt. Neutropenia Az I. fázisú, humán alanyokkal végzett, kezdeti vizsgálatban megfigyelték, hogy magasabb fosztamatinib dózisok esetén (legfeljebb 300 mg naponta kétszer) a fosztamatinib biológiailag aktív komponense szignifikánsan csökkentette a neutrophilszámot, ami a kezelés leállítása után gyorsan visszaállt (lásd 4.4 pont). A normalizálódás gyorsasága inkább kompartment hatásra utalt, semmint a progenitorokra kifejtett hatásra. A neutrophilekre gyakorolt hatást valamennyi klinikai programban megfigyelték.
A placebo-kontrollos ITP populációban neutropenia mellékhatásról számoltak be a fosztamatinib csoportba tartozó betegek 7%-ánál, míg a placebo csoportban egy betegnél sem jelentkezett ilyen mellékhatás. A legtöbb esetben a neutropenia mellékhatás nem társult fertőzéssel és enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos neutropeniáról 2 betegnél számoltak be; közülük egynél súlyos mellékhatásként febrilis neutropenia alakult ki, amelyet ismeretlen fertőzésnek tulajdonítottak. Három beteg igényelt dózismódosítást neutropenia miatt a protokoll szerint, míg a vizsgálati gyógyszert neutropenia miatt egy betegnél leállították. Egy kivételével valamennyi neutropenia mellékhatás megszűnt a vizsgálat végéig. A placebo-kontrollos ITP populációban a placebóval kezel betegeknél egy sem, a fosztamatinibbel 9 kezelt betegek közül pedig 2-nél a neutrophilszám ≥ 0,5 és < 1,0 × 10 /l közé csökkent. A fosztamatinibbel kezelt betegek közül 7-nél, a placebóval kezeltek közül pedig 1-nél a neutrophilszám 9 9 ≥ 1,0 és < 1,5 × 10 /l közé csökkent. Egy betegnél sem csökkent a neutrophilszám 0,5 × 10 /l alá. Fertőzések A placebo-kontrollos ITP populációban fertőzéssel kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a fosztamatinibbel kezelt betegek 30%-ánál, valamint a placebóval kezelt betegek 20%-ánál (lásd 4.4 pont). A légutakat érintő fertőzések alkották a mellékhatások 60%-át a fosztamatinib csoportban és 40%-át a placebo csoportban. A fosztamatinib programban nem számoltak be szisztémás opportunista fertőzésekről. Fertőzések kapcsán a súlyos mellékhatások nem voltak gyakoriak. A súlyos fertőzéses események közé tartozott a pneumonia és az influenzaszerű betegség (1-1 beteg a fosztamatinib csoportban) és a sepsis (1 beteg a placebo csoportban). A fosztamatinib csoportban 1 beteg hagyta abba a vizsgálati kezelést fertőzés (pneumonia) miatt. A neutropenia ritkán társult fertőzéssel. Idősek A fosztamatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban az összes beteg 16,4%-a volt 65 éves vagy idősebb, 2,4% pedig 75 éves vagy idősebb. Általánosságban a mellékhatások incidenciája magasabb volt az időseknél. A 65 éves vagy idősebb betegek közül 6-nál (21%) jelentkezett súlyos mellékhatás és 5-nél (18%) jelentkezett olyan mellékhatás, amely a kezelés leállítását eredményezte, míg a 65 évesnél fiatalabb betegek közül 7-nél (9%) jelentkezett súlyos mellékhatás és 5-nél (7%) vezetett a mellékhatás a kezelés megvonásához. A fosztamatinibbel kezelt, 65 éves vagy idősebb betegek közül 11 betegnél (39%), a placebo csoportban pedig 2-nél (18%) jelentkezett hypertonia, míg a 65 évesnél fiatalabb betegeknél fosztamatinib esetén 17 (23%), illetve placebo esetén 4 (11%) betegnél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9. Túladagolás
A fosztamatinib túladagolásnak nem létezik specifikus ellenszere, és a dialysissel eltávolított R406 mennyisége elhanyagolható. A klinikai fejlesztési programban nem tapasztaltak túladagolást. Túladagolás esetén a kezelőorvosnak szoros megfigyelés alatt kell tartania a beteget a 4.2 pontban leírt mellékhatások jeleinek és tüneteinek szempontjából, és szupportív terápiával kell kezelnie a mellékhatásokat.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vérzésellenes szerek, egyéb systemás haemostaticumok ATC kód: B02BX09 Hatásmechanizmus A fosztamatinib a hatását fő metabolitján, az R406-on keresztül fejti ki hatékony módon. Ez egy tirozinkináz-inhibitor, amely igazolt aktivitást mutat a lép tirozin-kináz (SYK) ellen. Az R406 gátolja a B-sejt receptorok és az Fc-aktiváló receptorok szignáltranszdukcióját, amelyek kulcsszerepet játszanak az antitest-mediált sejtválaszban. A fosztamatinib metabolitja, az R406 csökkenti a thrombocyták antitestmediált destrukcióját. Klinikai hatásosság és biztonságosság A fosztamatinib hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (C788-047 és C788-048) igazolták korábban kezelt, perzisztens (diagnózis óta 3-12 hónapja fennálló) vagy chronicus (diagnózis óta több mint 12 hónapja fennálló) ITP-ben szenvedő, felnőtt betegeknél. Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok Összesen 150 olyan, perzisztens vagy chronicus ITP-ben szenvedő beteget vontak be két identikus, kettős vak, placebo-kontrollos, különböző országokban végzett vizsgálatba, akik nem reagáltak megfelelően a korábbi kezelésre (beleértve a kortikoszteroidokat, az immunglobulinokat, a splenectomiát és/vagy a thrombopoietin-receptor-agonistákat). Mindkét vizsgálatban 2:1 arányban sorolták be véletlenül a betegeket 24 hetes fosztamatinib- vagy placebo-kezelésre; a véletlen besorolást az azt megelőző splenectomia és a thrombocytopenia súlyossága szerint stratifikálták. A stabil, egyidejű ITP kezelés (glükokortikoidok [kevesebb mint 20 mg prednizon ekvivalens naponta], azatioprin vagy danazol) megengedett volt, és szükség esetén engedélyezett volt a mentő kezelés. Minden beteg kezdetben napi kétszer 100 mg adagban kapta a vizsgálati gyógyszert (vagy annak megfelelő placebót). A thrombocytaszám és a tolerálhatóság alapján a dózist a betegek 86%-ánál napi kétszer 150 mg-ra (vagy annak megfelelő placebo) emelték a 4. héten vagy később. A placebo-kontrollos vizsgálatokba bevont betegek medián életkora 54 év volt (tartomány: 20-88 év; medián életkor a C788-047-ben 57,0 év, a C788-048-ban pedig 49,5 év), a betegek többsége nő (61%) és fehér (93%) volt. A megelőző ITP kezelések száma eltérő volt (medián 3, tartomány 1-14), a leggyakoribbak a kortikoszteroidok (94%), az immunglobulinok (53%) és a thrombopoietin-receptoragonisták (TPO-RA) (48%) voltak. A legtöbb beteg chronicus ITP-ben szenvedett (93%), az ITP diagnózisának felállítása óta eltelt medián idő 8,5 év volt, és 35%-nál végeztek splenectomiát. A vizsgálat indulásakor a medián thrombocytaszám 16 000/mikroliter volt (a betegek csaknem felénél [45%] kevesebb mint 15 000/mikroliter), és 47% kapott stabil ITP terápiát. A fosztamatinibbel kezelt 102, ITPben szenvedő beteg közül 28 (27%) volt 65 éves vagy idősebb, 11 (11%) pedig 75 éves vagy idősebb. A C788-047 vizsgálatba 76 beteget soroltak be véletlenszerűen; 51 beteget a fosztamatinib csoportba, 25-öt pedig a placebo csoportba. A C788-048 vizsgálatba 74 beteget soroltak be véletlenszerűen; 50 beteget a fosztamatinib csoportba, 24-et pedig a placebo csoportba. A fosztamatinib hatásossága az elsődleges végponton, a stabil thrombocytaszám válaszon alapult (legalább 50 000/mikroliter a 6 vizit közül legalább 4-nél a 14-24. hét között). A 4. táblázat mutatja be a vizsgálati eredményeket a C788- 047 és a C788-048 vizsgálatban.
4. táblázat: A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok eredményei
6
Összesített Refrakter populáció
Vizsgálati Statisztikai C788-047 vizsgálat C788-048 vizsgálat vizsgálatok
eredménye paramétere Foszta PBO Foszta PBO Foszta PBO Foszta PBO
k k (N = 51) (N = 25) (N = 50) (N = 24) (N = 101) (N = 49) (N = 72) (N = 33)
Stabil n (%) 8 (16) 0 (0) 9 (18) 1 (4) 17 (17) 1 (2) 10 (14) 0 (0) thrombocytas CI 95% (5,7, 25,7) (0, 0) (7,4, 28,7) (0, 12,2) (9,5, 24,1) (0, 6,0) (5,9, 21,9) (0,0, 0,0) 1,2 3 3 3 zám válasz p-érték p = 0,0471 NS p = 0,0071 p = 0,0287 Alkalmas a C788-049 vizsgálatban 4 n (%) 28 (55) 22 (88) 33 (66) 19 (79) 61 (60) 41 (84) 43 (60) 29 (88) való részvételre a 5 12 héten Befejezett vizsgálat (24. n (%) 12 (24) 1 (4) 13 (26) 2 (8) 25 (25) 3 (6) 16 (22) 1 (3) hét) 1 Beleértve minden beteget, akiknél rendelkezésre áll a thrombocytaszám, és kizárva az olyan betegeket, akiknél a thrombocytaszámot a mentő kezelés után mérték a 10. hetet követően. 2 Stabil thrombocytaszám válasz meghatározása: legalább 50 000/mikroliter thrombocytaszám a 6 vizitből legalább 4-en a 14-24. hét között. 3 p-érték a Fisher-féle egzakt próbából 4 C788-049: nyílt jelölésű kiterjesztéses vizsgálat 5 A 12 hét elteltével a kezelésre nem reagáló betegek voltak alkalmasak a nyílt jelölésű kiterjesztéses vizsgálatba történő részvételre. 6 A refrakter betegpopuláció azon betegek alcsoportja, akik korábban legalább három ITP-terápiában részesültek Foszta = fosztamatinib; PBO = placebo; NS = a kezelési karok között nem igazolódott statisztikailag szignifikáns különbség A legtöbb reszponder esetében (17 reszponder közül 11-nél) 6 héten belül, a stabil reszponderek esetében pedig 12 héten belül figyeltek meg kezdeti terápiás választ (thrombocytaszám legalább 50 000/mikroliter). A stabil reszpondereknél a medián thrombocytaszám 95 000/mikroliterre emelkedett a kiindulás utáni viziteken, maximális értéke 150 000/mikroliter volt. A fosztamatinibbel kezelt betegek 30%-ánál és a placebóval kezelt betegek 45%-ánál volt szükség mentő gyógyszeres kezelésre. A placebo-kontrollos vizsgálatok során a vérzés incidenciája 29% volt a fosztamatinib karon és 37% a placebo karon. A közepesen súlyos vagy súlyos vérzéssel kapcsolatos nemkívánatos események (16,3%, illetve 9,9%) és a súlyos nemkívánatos események (10,2%, illetve 5,0%) incidenciája körülbelül kétszeres volt a placebo csoportban a fosztamatinib csoporthoz képest. Csupán egy fosztamatinibbel kezelt alany tapasztalt súlyos vérzéssel kapcsolatos eseményt (contusio), míg a placebóval kezelt alanyok közül háromnál jelentkezett súlyos esemény (haemorrhagia gastrointestinalis, menorrhagia és petechiák). Összefoglalva, a fosztamatinib alkalmazása kapcsán csökkenő tendencia mutatkozott a vérzéssel kapcsolatos nemkívánatos események tekintetében a placebóhoz képest; a csoportok közötti eltérések nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Alcsoportok elemzése A Tavlesse-szel kezelt betegeknél a thrombocytaszám választ az 5. táblázatnak megfelelően további elemzésnek vetették alá. A táblázat az összevont populációra (a C788-047 és a C788-048 vizsgálatból) és a refrakter betegpopulációra (azon betegek alcsoportja, akik korábban legalább három ITPterápiában részesültek) vonatozó eredményeket egyaránt tartalmazza. Az összes thrombocytaszámparaméter esetében az összevont populációra vonatkozó eredmények összehasonlíthatóak a refrakter betegpopulációra vonatkozó eredményekkel.
5. táblázat: A thrombocytaszám-paraméterek összefoglalása alcsoportonként – összevont
betegpopuláció (C788-047 és C788-048) és refrakter betegpopuláció
Összevont populáció Refrakter betegpopuláció
Fosztamatinib Fosztamatinib
Paraméterek N = 101 N = 72
Thrombocytaszám válasz legalább 50 000/mikroliter a 12. héten, n(%) Igen 23 (22,8%) 14 (19,4%) Nem 78 (77,2%) 58 (80,6%) Thrombocytaszám változása (mikroliter) a 12. héten a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest Medián 4000 3000 Tartomány (-15 000, 220 000) (-5000, 159 000) Medián thrombocytaszám (/mikroliter) változása az idő függvényében Medián 22 000 16 750 Tartomány (1000, 254 500) (1000, 105 500) Kiterjesztéses vizsgálat A C788-049 vizsgálat egy nyílt jelölésű kiterjesztéses vizsgálat. A C788-047-ben és a C788-048-ban részt vevő betegek, akik befejezték a 24 hetes kezelést, illetve akik nem reagáltak a kezelésre 12 hét után, alkalmassá váltak arra, hogy ebbe a vizsgálatba beválasszák őket. A betegek továbbra sem ismerhették meg, hogy a korábbi vizsgálatban milyen kezelést kaptak (fosztamatinib vagy placebo), így ebben a vizsgálatban a kezdőadagjuk az utolsó thrombocytaszámon alapult. A C788-049 vizsgálatban 123 beteg vett részt, 44 beteget soroltak be korábban véletlenszerűen placebóra, 79 beteget pedig fosztamatinibre. Placebo keresztezés: Egy prospektíven meghatározott elemzésben a korábbi vizsgálatban placebóval kezelt 44 alanynál a fosztamatinibre adott, stabil választ értékelték (a vizsgálat első 24 hetétől), amelynél a placebóra vonatkozó adatok szolgáltak komparátorként ehhez az objektív méréshez. Az alanyok közül 10 (22,7%) (beleértve azt az egyetlen alanyt, akit a korábbi vizsgálatban placebo reszponderként soroltak be) felelt meg a stabil válasz kritériumainak. Ezáltal a fosztamatinibre és a placebóra adott válasz eltérése 20,5% volt (95%-os CI = 8,5-32,4). Kiterjesztés: A C788-047, C788-048 és C788-049 vizsgálatokban stabil választ elérő betegek közül 18 alanynál sikerült a legalább 50 000/mikroliter thrombocytaszámot legalább 12 hónapon keresztül fenntartani. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a fosztamatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az olyan, chronicus immun thrombocytopeniában (ITP) szenvedő betegeknél a thrombocytopenia kezelésében, akik nem reagáltak kellőképpen a korábbi kezelésre (pl. kortikoszteroidok) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően vélhetően a bélben található enzimek által a fosztamatinib előanyag gyorsan átalakul az aktív R406 metabolittá. A fosztamatinib szájon át történő alkalmazását követően az R406 átlagos abszolút biológiai hasznosulása 55% volt, nagymértékű variabilitás mellett (tartomány 30 – 85%). Az R406 medián tmax értéke körülbelül 1,5 óra volt (tartomány 1–4 óra). A plazmában elhanyagolható mennyiségben volt jelen fosztamatinib.
A fosztamatinib egyszeri, 150 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása után az R406 átlagos (± szórás [SD]) becsült expozíciója a Cmax esetén 550 (± 270) ng/ml, az AUC esetén pedig 7080 (± 2670) ng/ml volt. Az R406 expozíciója hozzávetőleg dózisarányos volt naponta kétszer 200 mg adagig (150 mg-os dózis 1,3-szerese). Az R406 körülbelül 2-3-szoros mennyiségben akkumulálódik naponta kétszer 100-160 mg esetén (150 mg-os dózis 0,67–1,06-szorosa). Eloszlás A fosztamatinib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (98,3% a humán plazmában) és reverzibilisen oszlik el a vérsejtekben. Az átlagos (± SD) eloszlási térfogat az R406 egyensúlyi állapotában 256 (± 92) liter volt. Biotranszformáció A fosztamatinibet a bélben az alkalikus foszfatáz alakítja át az R406 fő aktív metabolittá. Az R406 nagyrészt metabolizálódik, főként CYP450-mediált oxidáció (CYP3A4 révén) és glükuronidáció (UDPglükurozil-tanszferáz [UGT]1A9 révén) útján. Az R406 a fő összetevő a szisztémás keringésben, és minimális volt az expozíció az R406 metabolitjai esetén. Elimináció/Kiválasztás Embernél az R406 átlagos (± SD) terminális felezési deje körülbelül 15 (± 4,3) óra. A beadott mennyiség radioaktivitásának körülbelül 20%-a volt kimutatható a vizeletben, főként az R406 N-glükuronidja formájában. Az anyagyógyszer renalis kiválasztása alacsony volt. A fennmaradó radioaktivitás (~80%) a székletben jelent meg, főként az R406 két fő metabolitja formájában. Linearitás/nem-linearitás Az R406 farmakokinetikája lineáris és expozíciója hozzávetőleg dózisarányos volt naponta kétszer 200 mg adagig (150 mg-os dózis 1,3-szerese). Az R406 körülbelül 2-3-szoros mennyiségben akkumulálódik naponta kétszer 100–160 mg esetén (150 mg-os dózis 0,67–1,06-szorosa). Kölcsönhatások élelmiszerekkel A fosztamatinib beadása magas kalóriatartalmú, magas zsírtartalmú (fehérjéből 150, szénhidrátból 250 és zsírból 500-600 kalóriát nyújtó) ételekkel együtt 23%-kal növelte az R406 AUC értékét és 15%-kal a Cmax-ot, ami arra utal, hogy a fosztamatinib alkalmazható étkezés közben vagy attól függetlenül is. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a fosztamatinib hatása nem változik az életkor, nem, rassz vagy etnikum függvényében. A fosztamatinib farmakokinetikája nem változik vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CLcr] = 30 – < 50 ml/perc, a Cockcroft Gault egyenlet alapján becsült érték, és dialysist igénylő végstádiumú vesebetegség), illetve májkárosodásban (Child-Pugh A, B és C) szenvedő betegeknél.
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Két fosztamatinibbel végzett, 4 hetes patkánykísérletben (kalcium- és nátrium-sók) a femurfej chondrodystrophiáját figyelték meg egyes állatoknál a legmagasabb dóziscsoportokban (amelyek még juvenilisek/fiatalok voltak a kezelési intervallumban), amely nem volt teljes mértékben reverzibilis a regenerációs időszak végére. Egy 1 hónapos, juvenilis nyulakkal végzett vizsgálatban a fosztamatinib növekedésilemez- dysplasiát eredményezett a proximalis femurban és a femoro-tibialis ízületben, és csökkentette a csontvelő cellularitását a femurban és a sternumban napi 30 és 60 mg/kg dózis mellett. A nőstényeknél minden
fosztamatinib dózisnál (beleértve a napi 10 mg/kg adagot) növekedett a degenerált/necroticus ovarialis folliculusok száma. A növekedési lemezekben és az ovariumokban észlelt elváltozások megfelelnek az antiangiogenetikus hatásnak. A fosztamatinib nem mutatkozott karcinogénnek egy 2 éves, egerekkel végzett vizsgálatban, amelyben az állatok gyomorszondán keresztül legfeljebb napi 500/250 mg/kg adagot kaptak, és nem volt karcinogén patkányoknál sem, gyomorszondán keresztül napi 45 mg/kg adagban alkalmazva. A fosztamatinib és fő aktív metabolitja (R406) nem volt mutagén egy in vitro bakteriális reverz mutációs (Ames) vizsgálatban, illetve nem volt klasztogén egy in vitro humán lymphocyta kromoszómális aberrációs vizsgálatban és egy in vivo egércsontvelő micronucleus vizsgálatban. Az állatkísérletek során a hím termékenységre kifejtett mellékhatást nem igazoltak. Mivel nincs bizonyíték a mutagén vagy klasztogén potenciálra, a férfi által közvetített születési rendellenességek miatt nem merülnek fel aggályok. Egy, szájon át alkalmazott fosztamatinibbel végzett termékenységi vizsgálatban az akár napi 40 mg/kg-os dózisok nem befolyásolták hím patkányoknál a párzási jellemzőket (pl. párzásig eltelt idő, szaporodókészség), a spermaparamétereket (pl. szám és motilitás) és a szervtömeget (pl. páros heretömeg). Ez a dózis a maximális ajánlott humán adag (MRHD) körülbelül 3,8szeresének megfelelő R406 AUC-t jelent. Nőstény patkányoknál a párzási és termékenységi paraméterek egyikét sem befolyásolta az akár napi 11 mg/kg dózis. Ez a dózis az MRHD-hez hasonló R406 AUC-t jelent. Napi 25 mg/kg dózisnál a vemhességi arány enyhe csökkenését és a beágyazódás utáni vetélések növekedését figyelték meg. Ez a dózis az MRHD 2,6-szeresének megfelelő R406 AUC-t jelent. A reprodukciós állatkísérletekben a fosztamatinib alkalmazása vemhes patkányoknál és nyulaknál az organogenesis során nemkívánatos fejlődési kimenetelt eredményezett, beleértve az embryo-foetalis mortalitást (beágyazódás utáni vetélés), a növekedés zavarát (alacsony foetalis súly) és a struktúrális elváltozásokat (variációk és malformációk) a maximális ajánlott humán adagnál (MRHD) kialakuló humán expozíció körülbelül 0,3–10-szeresének megfelelő anyai expozíció (AUC) esetén. Nőstény patkányoknál a vemhességi arány enyhe csökkenését és a beágyazódás utáni vetélések növekedését figyelték meg. Nemklinikai vizsgálatokban igazolták, hogy a fosztamatinib alkalmazása vemhesség alatt növelheti a magzati vetélés, növekedési retardáció kockázatát, és a vese (agenesis), valamint a társuló urogenitalis szövetek (pl. ureter) specifikus malformációjához, illetve a főerek és a csontrendszer fejlődésének variációihoz/malformációihoz vezethet. Ezek a hatások megfelelnek a fosztamatinib ismert célpontjainak, beleértve az SYK-t (célpont), a VEGFR-2-t (célon kívül) és a Retkinázt (célon kívül). A nemklinikai vizsgálatok alapján, a női termékenységgel kapcsolatos látens problémák nem várhatók a fosztamatinib elhagyása után. Vemhes patkányoknál és nyulaknál az R406-ról bebizonyosodott, hogy átjut a placentán. Általánosságban véve az anyai plazma R406 koncentrációja magasabb volt, mint a foetalis plazma R406 koncentrációja. Rágcsálóknál az anyai plazmánál 5–10-szer magasabb koncentrációban mutatták ki az R406-ot az anyatejben.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1. Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mannitol Nátrium-hidrogén-karbonát Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Povidon (K30) Magnézium-sztearát
Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol (3350) Talkum Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
6.2. Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3. Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4. Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.
6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése
Magas sűrűségű fehér polietilén (HDPE) tartály alumínium fólia garanciazárral és fehér polipropilén (PP) gyermekbiztonsági kupakkal, két fehér, nem átlátszó, HDPE, szilikongélt tartalmazó nedvszívó tartállyal. Kiszerelés: 30 és 60 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Instituto Grifols, S.A. Can Guasc, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Tavlesse 100 mg filmtabletta EU/1/19/1405/001 Tavlesse 150 mg filmtabletta EU/1/19/1405/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. január 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítás dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján. (https://www.ema.europa.eu) található.