Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Tavneos 10 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg avakopánt tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 245 mg makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. Kapszula világos narancssárga felső résszel és sárga alsó résszel, fekete színű „CCX168” felirattal. A kapszula hossza 22 mm, átmérője 8 mm (0-s méret).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tavneos rituximab- vagy ciklofoszfamid-kezeléssel kombinálva a súlyos, aktív polyangiitis granulomatosában (GPA, Wegener-granulomatosis) vagy mikroszkópos polyangiitisben (MPA) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.2 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést olyan egészségügyi szakembernek kell elkezdenie és felügyelnie, aki jártas a GPA vagy MPA diagnosztikájában és kezelésében (lásd 4.4 pont). Adagolás Az ajánlott dózis 30 mg Tavneos (3 darab, egyenként 10 mg-os kemény kapszula) naponta kétszer, reggel és este, étkezés közben, szájon át alkalmazva. A Tavneos-t egy rituximab- vagy ciklofoszfamid-kezeléssel kombinációban kell alkalmazni a következők szerint:
- rituximab 4 héten át, hetente intravénásan adagolva, vagy
- intravénás vagy per os ciklofoszfamid 13 vagy 14 hétig, ezt követően per os azatioprin vagy
mikofenolát-mofetil, és
- glükokortikoidok a klinikumnak megfelelően.
Az adagolásra, az együttesen alkalmazott glükokortikoidokra, valamint a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozó részletekért, kérjük, olvassa el a 4.8 és 5.1 pontokat.
A klinikai vizsgálati adatok korlátozottak; 52 hét expozícióra, majd azt követően 8 hét megfigyelésre vonatkoznak. Kimaradt dózis Ha a beteg kihagyott egy dózist, annak bevételét mielőbb pótolni kell, kivéve, ha a következő dózis bevétele három órán belül esedékes. Ha három órán belül esedékes a következő dózis, a kihagyott dózist nem szabad bevenni. Adagolás módosítása Klinikailag újra kell értékelni a kezelést, és fel kell függeszteni a kezelést, ha:
- az alanin-aminotranszferáz (ALAT [GPT]) vagy aszpartát-aminotranszferáz (ASAT [GOT])
szintje a normál érték felső határának (ULN) több mint 3-szorosa. A kezelést ideiglenesen le kell állítani, ha:
- az ALAT (GPT) vagy ASAT (GOT) szintje a normál érték felső határának több mint 5-szöröse;
9
- a betegnél leukopenia (fehérvérsejtszám < 2 × 10 /l) vagy neutropenia (neutrofilszám
9 9 < 1 × 10 /l) vagy lymphopenia (limfocitaszám < 0,2 × 10 /l) alakult ki;
- a betegnek aktív, súlyos fertőzése van (azaz kórházi kezelésre vagy elhúzódó kórházi kezelésre
szorul). A kezelés folytatható:
- ha az értékek normalizálódtak, figyelembe véve az egyéni előny-kockázat értékelését.
Ha a kezelést folytatják, a máj transzaminázok szintjeit és az összbilirubinszintet gondosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a kezelés végleges abbahagyását, ha:
| - | az ALAT [GPT] vagy ASAT [GOT] > 8 × ULN; |
| - | az ALAT [GPT] vagy ASAT [GOT] > 5 × ULN több mint 2 héten át; |
| - | az ALAT [GPT] vagy ASAT [GOT] > 3 × ULN és az összbilirubin > 2 × ULN vagy az INR- |
érték (nemzetközi normalizált ráta) > 1,5;
- az ALAT [GPT] vagy ASAT [GOT] > 3 × ULN, emellett jelentkezik fáradtság, nausea, hányás,
fájdalom vagy érzékenység a jobb felső kvadránsban, láz, kiütés és/vagy eosinophilia (> 5%);
- az avakopán és a máj működési zavara közötti összefüggést igazolták.
Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe–közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Az avakopánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél, ezért alkalmazása nem javasolt ebben a betegcsoportban. Vesekárosodás A vesefunkció alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Az avakopánt nem vizsgálták olyan betegeknél, akik antineutrophil citoplazmatikus antitest (ANCA-) asszociált vasculitisben szenvednek, a becsült glomerulus filtrációs ráta (eGFR) értékük kisebb mint
15 ml/perc/1,73 m², akiknél dialíziskezelést alkalmaznak, illetve dialízisre vagy plazmacserére van szükség. Súlyos, alveoláris vérzésként jelentkező betegség Az avakopánt nem vizsgálták alveoláris vérzés formájában manifesztálódó, súlyos betegségben szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Az avakopán biztonságosságát és hatásosságát (12 és 17 év közötti) gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az avakopán biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert szájon át kell alkalmazni. A kemény kapszulákat étkezés közben kell bevenni, és vízzel, egészben kell lenyelni, nem szabad összetörni, szétrágni vagy felnyitni. Az avakopánnal kezelt betegeknek tartózkodniuk kell a grépfrút és a grépfrútlé fogyasztásától (lásd 4.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hepatotoxicitás Súlyos mellékhatásokat, a máj transzaminázok szintjeinek emelkedését és emelkedett összbilirubinértékeket figyeltek meg olyan betegeknél, akik az avakopán mellett egyidejűleg ciklofoszfamidot (majd azatioprint vagy mikofenolátot) vagy rituximabot, trimetoprimet és szulfametoxazolt kaptak. A forgalomba hozatalt követően gyógyszer okozta májkárosodás, valamint eltűnőepeút-szindróma (VBDS) eseteit (ezek között halálos kimenetelűeket is) jelentették (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a májtranszaminázok és az összbilirubin szintjét. A májbetegség jeleit (emelkedett ASAT [GOT], ALAT [GPT], alkalikus foszfatáz [ALP] szintek vagy összbilirubinszint > 3 × ULN) mutató betegeknél az avakopán-kezelést kerülni kell. A betegek májtranszamináz- és összbilirubin-értékeit a terápia kezdetét követően minimum 4 hetente monitorozni kell a kezelés első 6 hónapjában, és ha klinikailag indokolt, tovább is (lásd 4.2 pont). Vérképző- és immunrendszer A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a fehérvérsejtszámot, és monitorozni kell ezt az értéket, ha klinikailag indokolt, és a beteg alapbetegségének rutin utánkövetésének részeként (lásd 4.2 pont). 9 Tilos az avakopán-kezelést elkezdeni, ha a fehérvérsejtszám < 3,5 × 10 /liter, vagy a 9 9 neutrofilszám < 1,5 × 10 /liter, vagy a limfocitaszám < 0,5 × 10 /liter.
Utasítani kell az avakopánt kapó betegeket, hogy azonnal jelentsenek bármilyen fertőzést, váratlanul jelentkező véraláfutást, vérzést, vagy a csontvelő-elégtelenség bármilyen egyéb tünetét. Súlyos fertőzések Súlyos fertőzéseket jelentettek azoknál a betegeknél, akik a GPA vagy az MPA kezelésére kombinációs kezelést kaptak, beleértve rituximabbal vagy ciklofoszfamiddal kombinációban avakopánt (lásd 4.8 pont). A betegeket a súlyos fertőzésekre vonatkozóan meg kell vizsgálni. Az avakopánt nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél hepatitis B-, hepatitis C- vagy humán immundeficiencia vírus (HIV-) fertőzés állt fenn. A kezelés előtt és alatt a betegeknek értesíteniük kell kezelőorvosukat, ha náluk tuberculosist, hepatitis B-, hepatitis C- vagy HIV-fertőzést diagnosztizáltak. Körültekintően kell eljárni, ha olyan betegeket kezelnek, akiknek kórtörténetében tuberculosis, hepatitis B-, hepatitis C- vagy HIV-fertőzés szerepel. Az avakopán nem csökkenti a membránkárosító komplex (C5b-9) vagy a terminális komplement komplex (TCC) kialakulását. Az avakopán klinikai vizsgálata során nem azonosítottak Neisseria meningitidis-fertőzés eseteket. Az ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő betegeket a standard gyakorlatnak megfelelően kell monitorozni a Neisseria fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia prophylaxis A Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia prophylaxis a felnőtt GPA-s vagy MPA-s betegek esetében ajánlott az avakopán-kezelés alatt, a helyi klinikai irányelveknek megfelelően. Immunizáció Az avakopán-kezelést követő, élő kórokozót tartalmazó oltóanyagokkal történő immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. A védőoltásokat lehetőleg az avakopán-kezelés megkezdése előtt kell beadni, illetve a betegség nyugalmi időszakában. Angiooedema Angiooedemát jelentettek avakopánt kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknek értesíteniük kell kezelőorvosukat, ha olyan tüneteket észlelnek, mint például az arc, ajak vagy nyelv duzzanata, torokszorító érzés vagy légzési nehézség. Angiooedema esetén az avakopán-kezelést abba kell hagyni. Erős CYP3A4-induktorokkal való kölcsönhatás Az erős CYP3A4-enzim-induktorok (pl. karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) és az avakopán együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). Azok a betegek, akiknek várhatóan hosszú távon alkalmazniuk kell ezeket a gyógyszereket, nem kezelhetők avakopánnal. Ha a rövid távú, egyidejű alkalmazás nem kerülhető el azoknál a betegeknél, akik már az avakopánt szedik, a betegeket szorosan monitorozni kell a betegség bármilyen kiújulásának észlelése érdekében. Szívbetegségek A GPA-ban vagy MPA-ban szenvedő betegeknél fokozott a szívbetegségek – például a myocardialis infarctus, szívelégtelenség vagy cardialis vasculitis – kockázata.
Az avakopánnal kezelt betegeknél szívbetegség súlyos nemkívánatos eseményeit jelentették. A ciklofoszfamiddal kombinált, majd azatioprin alkalmazásán alapuló kezelési rend fokozottabb kockázatot jelenthet a szívbetegségek észlelése érdekében, mint a rituximabbal kombinált kezelés. Rosszindulatú elváltozások Az immunmodulátor hatású gyógyszerek fokozhatják a rosszindulatú elváltozások kockázatát. Az erre vonatkozó klinikai adatok jelenleg még korlátozottak (lásd 5.1 pont). Makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát-tartalom Ez a gyógyszer makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearátot tartalmaz, ami gyomortáji kellemetlen érzést és hasmenést okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az avakopán a CYP3A4 szubsztrátja. Az enzim induktorainak vagy inhibitorainak egyidejű alkalmazása hatással lehet az avakopán farmakokinetikájára. Az erős CYP3A4-induktorok hatása az avakopánra Az avakopán és a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása csökkentette az avakopán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területét (AUC) körülbelül 93%-kal és maximális plazmakoncentrációját (Cmax), körülbelül 79%-kal. Mivel a kölcsönhatás csökkentheti az avakopán hatásosságát, az erős CYP3A4-enzim-induktorok (pl. karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű) és az avakopán együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akiknek várhatóan hosszú távon alkalmazniuk kell ezeket a gyógyszereket, nem kezelhetők avakopánnal. Ha a rövid távú, egyidejű alkalmazás nem kerülhető el azoknál a betegeknél, akik már az avakopánt szedik, a betegeket szorosan monitorozni kell a betegség bármilyen kiújulásának észlelése érdekében. A közepesen súlyos CYP3A4-induktorok hatása az avakopánra Ha az avakopánnal egyidejűleg alkalmazandó gyógyszerekként mérsékelt CYP3A4-induktorokat (pl. bozentán, efavirenz, etravirin és modafinil) is felírtak, kellő óvatossággal kell eljárni, illetve körültekintően mérlegelni kell az avakopán-kezelés előnyeit/kockázatait. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatása az avakopánra Az avakopán és az itrakonazol, egy erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása növelte az AUC-t körülbelül 2,2-szeresére, és a Cmax-ot körülbelül 1,9-szeresére. Ezért az erős CYP3A4-enziminhibitorokat (pl. boceprevir, klaritromicin, konivaptán, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin és vorikonazol) az avakopánnal kezelt betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A fokozott avakopán-expozíció miatt a betegeket monitorozni kell a mellékhatások potenciális fokozódása miatt. A grépfrút és a grépfrútlé megemelheti az avakopán koncentrációját, ezért az avakopánnal kezelt betegeknek tartózkodniuk kell a grépfrút és a grépfrútlé fogyasztásától. Az avakopán más gyógyszerekre gyakorolt hatása Az avakopán in vivo a CYP3A4 közepesen erős inhibitora, és megemelheti az egyidejűleg alkalmazott olyan gyógyszerek plazmaexpozícióját, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, szirolimusz és takrolimusz). A betegeket az együttesen
alkalmazott gyógyszerek alkalmazási előírásainak megfelelően kell kezelni. Szükséges lehet a dózis csökkentése és a nemkívánatos események monitorozása. Egy klinikai vizsgálatban az avakopán és a szimvasztatin (egy érzékeny CYP3A4-szubsztrát) egyidejű alkalmazása 3,5-szeresére növelte a szimvasztatin teljes szisztémás expozícióját (AUC) és 3,2szeresére a Cmax-értéket. A megfelelő dózismódosítás tekintetében, el kell olvasni a szimvasztatin alkalmazási előírását. A makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát hatása az érzékeny P-glikoprotein (P-gp)-szubsztrátokra Nem zárható ki a makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát segédanyag klinikailag releváns hatása az érzékeny, viszonylag alacsony biohasznosulású P-gp-szubsztrátokra (pl. dabigatrán-etexilát). Avakopánnal kezelt betegeknél körültekintéssel kell eljárni az alacsony biohasznosulású P-gp szubsztrátok alkalmazásakor.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Terhesség Az avakopán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az avakopán alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Az avakopán koncentrációját nem mérték a szoptató állatok tejében, ugyanakkor az avakopánt kimutatták a szoptató állatok utódainak plazmájában, de ez az utódokra láthatóan nem volt hatással (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az avakopán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az avakopán-kezelést szakítják meg/halasztják el
- figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység Az avakopán emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok adatai nem mutatták a hímek és a nőstények termékenységének károsodását (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tavneos nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: hányinger (23,5%), fejfájás (20,5%), csökkent fehérvérsejtszám (18,7%), felső légúti fertőzés (14,5%), hasmenés (15,1%), hányás (15,1%) és nasopharyngitis (15,1%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: májfunkciós eltérések (5,4%) és pneumonia (4,8%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ANCA-asszociált vasculitis pivotális, III. fázisú vizsgálatában avakopánnal kezelt betegeknél, valamint a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az 1. táblázatban találhatók, szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva. A gyakoriságok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
(≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100) Fertőző Felső légúti Pneumonia, betegségek és fertőzés, Rhinitis, parazitafertőzések Nasopharyngitis Húgyúti fertőzés, Sinusitis, Bronchitis, Gastroenteritis, Alsó légúti fertőzés, Cellulitis, Herpes zosterfertőzés, Influenza, Oralis candidiasis, Oralis herpes, Otitis media 1 Vérképzőszervi Neutropenia és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri Fejfájás betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger, Gyomortáji betegségek és Hasmenés, fájdalom 1 tünetek Hányás Máj- és Emelkedett Gyógyszer epebetegségek, májfunkciós okozta 1 illetve tünetek vizsgálati májkárosodás , 1,2 értékek eltűnőepeút- 1 szindróma 1 A bőr és a bőr Angiooedema alatti szövet betegségei és tünetei Laboratóriumi és Csökkent Emelkedett 3 egyéb vizsgálatok fehérvérsejtszám kreatineredményei foszfokináz 1 vérszint 1 Lásd „A kiválasztott mellékhatások leírása” pont. 2 Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, vér emelkedett összbilirubinszintje, kóros májfunkció, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint, emelkedett májenzimszint, emelkedett transzaminázszint. 3 Beleértve a leukopeniát.
A kiválasztott mellékhatások leírása Hepatotoxicitás A pivotális, III. fázisú vizsgálatban, amelyben 330 beteg kapott a vizsgálati készítményből, az avakopán-csoportban a betegek 13,3%-ánál és a prednizon-csoportban a betegek 11,6%-ánál, tapasztaltak mellékhatásként emelkedett májfunkciós értéket (LFT). Az avakopán-csoportban az LFT-érték emelkedését jelentették a III. fázisú vizsgálatban, beleértve az alábbiakat: hepatitis (1,2%), cholestaticus hepatitis (0,6%), amelyek közül egy beteg esetében mind hepatitis, mind cholestaticus hepatitis diagnózisa fennállt, hepatocellularis károsodás (0,6%) egy tünetmentes hepatitisszel diagnosztizált betegnél, cytolysis, valamint anictericus cholestasis, hepatocellularis elégtelenség nélkül. A pivotális, III. fázisú vizsgálatban gyakrabban jelentettek hepatobiliaris betegségeket és tüneteket nemkívánatos eseményként azoknál a betegeknél, akiket ciklofoszfamiddal, majd azatioprinnel kombinált kezelésen alapuló rend szerint kezeltek (10,2%), szemben a rituximabbal kombinált kezelési renddel (3,7%). A vizsgálati készítmény alkalmazását az LFT-értékek emelkedése miatt fel kellett függeszteni vagy végleg le kellett állítani az avakopán-csoport betegeinek 5,4%-ánál és a prednizon-csoport betegeinek 3,0%-ánál. Az LFT-értékek súlyos emelkedését jelentették az avakopán-csoport betegeinek 5,4%-ánál és a prednizon-csoport betegeinek 3,7%-ánál. Minden súlyos, a májat érintő mellékhatás megszűnt az avakopán és/vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszer – pl. a trimetoprim és a szulfametoxazol – adagolásának abbahagyásával. A forgalomba hozatalt követően gyógyszer okozta májkárosodás, valamint eltűnőepeút-szindróma (VBDS) eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). Neutropenia A pivotális, III. fázisú vizsgálatban neutropeniát mindegyik kezelési csoportban 4 betegnél (2,4%) jelentettek. Egyetlen eset agranulocytosist is jelentettek mind a prednizon-, mind az avakopán-csoportban. Az avakopán-csoport egyik betegénél csontvelő-biopszia során centralis neutropeniát észleltek, amely spontán módon, további kezelés nélkül rendeződött. Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint A pivotális, III. fázisú vizsgálatban az avakopán-csoportban 6 betegnél (3,6%), a prednizoncsoportban 1 betegnél (0,6%) tapasztaltak emelkedett kreatin-foszfokináz (CPK) értéket mellékhatásként. Túlérzékenység beleértve angiooedemát A pivotális, III. fázisú vizsgálatban az avakopán-csoportban 2 betegnél (1,2%) tapasztaltak angiooedemát mellékhatásként. Az egyik beteg az esemény miatt kórházba került. Az avakopán alkalmazását felfüggesztették, és mindkét eset rendeződött következmények nélkül. Az egyik betegnél újrakezdték az avakopán alkalmazását, és az angiooedema nem fordult elő újra. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A pivotális, III. fázisú vizsgálatban mellékhatásként emésztőrendszeri panaszokat figyeltek meg azon betegek 74,6%-ánál, akiket avakopánnal és ciklofoszfamiddal, majd azatioprinnel kombinált kezelési rend szerint kezeltek, szemben a rituximabbal kombinált kezelési renddel (53,3%).
Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Összesen 3 serdülő vett részt a III. fázisú vizsgálatban, egy a prednizon-csoportban, kettő az avakopán-csoportban. A 12 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok (5.1 pont). Idősek A klinikai vizsgálatok szerint a biztonságossági profil hasonló volt a ≥ 65 évesek és a < 65 éves felnőtt betegek esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A vizsgálatok nem mutattak dóziskorlátozó toxicitást az avakopán 200 mg-os (napi kétszer 100 mg) maximális összdózisával, 7 napon keresztül kezelt egészséges alanyoknál. Túladagolás esetén javasolt a beteg monitorozása a nemkívánatos hatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti és szupportív kezelés szükséges.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: komplementinhibitorok, ATC kód: L04AJ05 Hatásmechanizmus Az avakopán a humán komplement 5a receptor (C5aR1 vagy CD88) szelektív antagonistája, és kompetitív módon gátolja a C5aR1 és az anafilatoxin C5a közötti kölcsönhatást. A C5aR1 avakopán általi specifikus és szelektív gátlása csökkenti a C5a gyulladáskeltő hatását, beleértve a neutrophilek aktiválását, migrációját, illetve a kisebb erek gyulladásban lévő helyeihez való kötődését, a vascularis endothelsejtek visszahúzódását és permeabilitását. Farmakodinámiás hatások Az avakopán gátolja a CD11b (alfa-M integrin) C5a által indukált upregulációját az avakopánnal kezelt betegek neutrophiljei esetében. A CD11b segíti a neutrophilek tapadását a vascularis endothel felszínén, amely a vasculitis betegség egy lépése. Klinikai hatásosság és biztonságosság Összesen 330, polyangiitis granulomatosában (GPA) (54,8%) vagy mikroszkópos polyangiitisben (MPA) (45,2%) szenvedő, 13 éves vagy idősebb beteget kezeltek 52 hétig az aktív komparátoros, randomizált, kettős vak, double dummy, multicentrikus, pivotális, III. fázisú ADVOCATE vizsgálatban. Az ADVOCATE vizsgálat vizsgálati terve az 1. ábrán látható.
1. ábra: Az ADVOCATE vizsgálat vizsgálati terve
AZA = azatioprin; CYC = ciklofoszfamid; iv. = intravénás; MMF = mikofenolát-mofetil; RTX = rituximab A betegeket 1:1 arányban randomizálták a két csoport egyikébe:
- Avakopán-csoport (N = 166): A betegek 52 héten át napi kétszer kaptak 30 mg avakopánt,
emellett prednizonnak megfelelő placebót, fokozatosan csökkentett dózisban alkalmazva, 20 héten át.
- Komparátor csoport (N = 164): A betegek 52 héten át napi kétszer kaptak avakopánnak
megfelelő placebót, emellett prednizont (napi 60 mg dózisról indulva napi 0 mg dózisig, 20 héten át). A két csoport minden betege részesült standard immunszuppresszív kezelésben az alábbi protokollok valamelyike szerint:
- intravénásan adott rituximab 375 mg/m² adagolásban hetente, 4 héten át, vagy
- intravénásan adott ciklofoszfamid 13 héten át (15 mg/ttkg legfeljebb 1,2 g-ig, 2–3 hetente),
majd a 15. héttől kezdve napi 1 mg/ttkg per os azatioprin, napi 2 mg/ttkg dózisig titrálva (napi 2 g mikofenolát-mofetil megengedett volt az azatioprin helyett). (Ha a mikofenolát-mofetilt nem tolerálták vagy nem volt elérhető, bélben oldódó gyógyszerformában mikofenolát-nátrium adható volt 1440 mg/nap céldózisban), vagy
- per os ciklofoszfamid 14 héten át (2 mg/ttkg naponta), majd per os azatioprin vagy mikofenolát-
mofetil/-nátrium a 15. héttől (ugyanaz az adagolási rend, mint az intravénásan adott ciklofoszfamid esetében). Az első rituximab-infúzió beadása előtt 100 mg metilprednizolont vagy azzal egyenértékű készítményt alkalmaztak. A glükokortikoid premedikáció a második, harmadik és negyedik rituximab-infúzió beadásakor is megengedett volt. A ciklofoszfamid, azatioprin és mikofenolát dózisának csökkentése vagy módosítása megengedett volt, hogy az általános gyakorlatnak megfelelően ezen gyógyszerek biztonságossága maximalizálva legyen. Az alábbiakban a vizsgálatban alkalmazott, a glükokortikoid-kezelés fokozatos csökkentésének rendje látható (2. táblázat).
2. táblázat: A glükokortikoid-kezelés fokozatos csökkentésének rendje – Prednizon dózis
(mg/nap)
Vizsgálati nap Avakopán Komparátor
Minden ≥ 55 kg < 55 kg
| 1–7 | 0 | 60 | 45 |
| 8–14 | 0 | 45 | 45 |
| 15–21 | 0 | 30 | 30 |
| 22–42 | 0 | 25 | 25 |
| 43–56 | 0 | 20 | 20 |
| 57–70 | 0 | 15 | 15 |
| 71–98 | 0 | 10 | 10 |
| 99–140 | 0 | 5 | 5 |
| ≥141 | 0 | 0 | 0 |
A vizsgálat során lehetőség szerint kerülni kellett a nem vizsgálatban adott glükokortikoidok alkalmazását, hacsak nem volt nélkülözhetetlen egy glükokortikoidok alkalmazását igénylő betegség miatt (mint például a mellékvese-elégtelenség). Azonban azok a betegek, akik az ANCA-asszociált vasculitisük súlyosbodását tapasztalták vagy relapszus jelentkezett a vizsgálat során, korlátozott ideig glükokortikoidokkal kezelhetőek voltak. A betegeket a randomizálásnál rétegezték, hogy az alábbi 3 tényező alapján kiegyensúlyozzák a kezelési csoportokat:
| - | újonnan diagnosztizált vagy relapszált ANCA-asszociált vasculitis; |
| - | proteináz-3 (PR3)-pozitív vagy mieloperoxidáz (MPO)-pozitív ANCA-asszociált vasculitis; |
| - | intravénásan rituximabot, intravénásan ciklofoszfamidot vagy per os ciklofoszfamidot kapó |
betegek. A két kezelési csoport jól kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai és betegségjellemzők szempontjából (3. táblázat).
3. táblázat: Kiválasztott kiindulási jellemzők a pivotális, III. fázisú ADVOCATE vizsgálatban
(beválasztás szerinti populáció)
Demográfiai jellemzők Avakopán Komparátor
(N = 166) (N = 164)
Életkor a szűréskor Átlag (SD), év 61 (14,6) 61 (14,5) Tartomány, év 13–83 15–88 ANCA-asszociált vasculitis státusz, n (%) Újonnan diagnosztizált 115 (69,3) 114 (69,5) Relapszált 51 (30,7) 50 (30,5) ANCA-pozitivitás, n (%) PR3 72 (43,4) 70 (42,7) MPO 94 (56,6) 94 (57,3) ANCA-asszociált vasculitis típusa, n (%) Polyangiitis granulomatosa (GPA) 91 (54,8) 90 (54,9) Mikroszkópos polyangiitis (MPA) 75 (45,2) 74 (45,1) BVAS-pontszám Átlag (SD) 16,3 (5,87) 16,2 (5,69) eGFR 2 Átlag (SD), ml/perc/1,73 m 50,7 (30,96) 52,9 (32,67) Korábbi glükokortikoid-kezelés (szűrés során) n (%) 125 (75,3) 135 (82,3) Átlag (SD), prednizon-ekvivalens dózis (mg) 907 (1145,9) 978 (1157,5) ANCA = antineutrophil citoplazmatikus autoantitest; BVAS = Birmingham vasculitisaktivitási pontszám; MPO = mieloperoxidáz; PR3 = proteináz-3, SD = szórás A vizsgálat célja annak meghatározása volt, hogy az avakopán képes-e hatásosan kezelni az ANCAasszociált vasculitisben szenvedő betegeket, illetve lehetővé teszi-e a glükokortikoidok alkalmazásának csökkentését anélkül, hogy az károsan befolyásolná a biztonságosságot vagy a hatásosságot. Az elsődleges cél a fent leírt kezelési rendek hatásosságának értékelése volt abból a szempontból, hogy az képes-e előidézni és fenntartani a remissziót az ANCA-asszociált vasculitisben szenvedő betegeknél, az alábbi két elsődleges végpont szerint:
- azon betegek aránya, akiknél a betegség remissziója a Birmingham vasculitisaktivitási pontszám
(BVAS) 0 értékének elérésével volt meghatározva, és akik emellett nem kaptak glükokortikoidokat az ANCA-asszociált vasculitis kezelésére a 26. hetet megelőző 4 hétben,
- azon betegek aránya, akiknél a betegség tartós remissziója a következőképpen volt
meghatározva: remisszió a 26. héten, az 52. hétig relapszus nélkül, BVAS-értékük 0 volt, és akik emellett nem kaptak glükokortikoidokat az ANCA-asszociált vasculitis kezelésére az
- hetet megelőző 4 hétben.
A két elsődleges végpontot egymás után tesztelték a „nem rosszabb, mint a másik” (noninferioritás) és a „jobb, mint a másik” (szuperioritás) vizsgálati hipotézis szempontjából, egy olyan kontroll eljárást alkalmazva, ami az első fajta hibát 0,05-ös értéken tartja. A vizsgálat eredményei a 4. táblázatban láthatók.
4. táblázat: Remisszió a 26. héten és tartós remisszió az 52. héten a pivotális, III. fázisú
ADVOCATE vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)
Avakopán Komparátor Becsült kezelési
N = 166 N = 164 különbség %-ban
a
n (%) n (%) megadva
Remisszió a 26. héten 120 (72,3) 115 (70,1) 3,4 95%-os CI 64,8; 78,9 62,5; 77,0 −6,0; 12,8 b
Tartós remisszió az 52. héten 109 (65,7) 90 (54,9) 12,5
95%-os CI 57,9; 72,8 46,9; 62,6 2,6; 22,3 CI = konfidenciaintervallum a A kétoldali 95%-os CI értékeket a randomizációs rétegződési tényezőkhöz igazítva számolták ki. b Szuperioritási p-érték = 0,013 (kétoldalú). A megfigyelt hatásosság konzisztens volt az egyes betegcsoportoknál, azaz az újonnan diagnosztizált és relapszáló betegség; PR3 és MPO ANCA-pozitív; GPA és MPA; férfiak és nők. A háttérkezelés szerinti hatásossági eredményeket az 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat: Remisszió a 26. héten és tartós remisszió az 52. héten a pivotális, III. fázisú
ADVOCATE vizsgálatban, háttérkezelés szerint (beválasztás szerinti populáció)
Avakopán Komparátor %-os különbség,
a
n/N (%) n/N (%) 95%-os CI
Remisszió a 26. héten
Betegek, akik intravénásan 83/107 (77,6) 81/107 (75,7) 1,9 (−9,5; 13,2) rituximabot kaptak Betegek, akik intravénásan vagy 37/59 (62,7) 34/57 (59,6) 3,1 (−14,7; 20,8) per os ciklofoszfamidot kaptak
Tartós remisszió az 52. héten
Betegek, akik intravénásan 76/107 (71,0) 60/107 (56,1) 15,0 (2,2; 27,7) rituximabot kaptak Betegek, akik intravénásan vagy 33/59 (55,9) 30/57 (52,6) 3,3 (−14,8; 21,4) per os ciklofoszfamidot kaptak a A kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumokat (CI) az arányok szerinti különbségek szerint (avakopán mínusz komparátor) számolták ki Wald-módszer alkalmazásával. Glükokortikoid-toxicitás A pivotális, III. fázisú ADVOCATE vizsgálatban az átlagos teljes kumulatív prednizon-ekvivalens dózis az 1. naptól a kezelés végéig körülbelül 2,3-szer volt nagyobb a komparátor csoportban (3846,9 mg), mint az avakopán-csoportban (1675,5 mg). A kiindulástól a 26. hétig az avakopánt szedő betegek 86,1%-a kapott nem a vizsgálatban adott glükokortikoidokat. A komparátor csoportban a glükokortikoid-alkalmazás nagyrészt a vizsgálati terv által meghatározott prednizon-kezeléssel magyarázható.
1. ábra: Az egy betegre vetített, átlagos, napi prednizon-ekvivalens glükokortikoid összdózis
(mg-ban) vizsgálati hetenkénti, kezelési csoportokra vonatkozó bontásbanÁ atzl agos teljes napi prednizon-ekvivalens dózis (mg)
ADVOCATE vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció) Mean Daily Total Prednisone-Equivalent Dose (mg)
80
70
60
50
40 PrePdrneidsonniezon AvAacvoapkanopán
30
20
10
0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Study Week
Vizsgálati hét
A glükokortikoid-toxicitási index (GTI) értékeli a glükokortikoidokkal kapcsolatos morbiditást, beleértve az alábbiakat: testtömegindex, glükóztolerancia, lipidek, szteroid myopathia, bőrtoxicitás, neuropszichiátriai toxicitás és fertőzés. A nagyobb GTI-érték nagyobb glükokortikoid-toxicitást jelent. A GTI magába foglalja a kumulatív súlyosbodási pontszámot (Cumulative Worsening Score, CWS), amely a kumulatív toxicitást jellemzi az idő előrehaladtával, valamint az aggregált javulás pontszámot (Aggregate Improvement Score, AIS), amely a toxicitás javulását és romlását is jellemzi az idő előrehaladtával. Az avakopán-csoport és a komparátor csoport GTI pontszámaiak (CWS és AIS) összefoglalása a
- táblázatban látható. A GTI-mérések másodlagos végpontok voltak a vizsgálatban, és nem voltak
multiplicitás-kontrolláltak.
6. táblázat: A glükokortikoid-toxicitási index eredményei a pivotális, III. fázisú ADVOCATE
vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)
Csoportok közötti
Avakopán Komparátor különbség, 95%-os
N = 166 N = 164 CI
Kumulatív súlyosbodási pontszám (CWS)
- hét (legkisebb négyzetek átlaga) 25,7 36,6 −11,0 (−19,7; −2,2)
- hét (legkisebb négyzetek átlaga) 39,7 56,6 −16,8 (−25,6; −8,0)
Aggregált javulás pontszám (AIS)
- hét (legkisebb négyzetek átlaga) 9,9 23,2 −13,3 (−22,2; −4,4)
- hét (legkisebb négyzetek átlaga) 11,2 23,4 −12,1 (−21,1; −3,2)
Gyermekek és serdülők Összesen 3 serdülő vett részt a pivotális, III. fázisú ADVOCATE vizsgálatban; kettő az avakopáncsoportban, egy a komparátor csoportban. Az avakopán-csoportban az egyik serdülő abbahagyta a kezelést renalis vasculitisének súlyosbodása miatt. A második serdülő, aki a teljes az avakopánkezelést megkapta, a 26. hétre remissziót, az 52. hétre pedig tartós remissziót ért el. A komparátor csoportba sorolt serdülő a fogamzásgátlás be nem tartása miatt abbahagyta a kezelést. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az avakopán ANCA-asszociált vasculitis kezelésével kapcsolatos vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Étel nélkül bevéve az avakopán a csúcs plazmakoncentrációját (Cmax) körülbelül 2 óra (medián érték) (tmax) alatt éri el. Az avakopán esetében a szisztémás expozíció hozzávetőlegesen dózisarányos növekedést mutatott a 10–30 mg közötti dózistartományban. A 30 mg-os kapszulát magas zsír- és kalóriatartalmú étellel együtt bevéve az avakopán plazmaexpozíciója (AUC) körülbelül 72%-kal nőtt, míg a tmax-értéke körülbelül 3 órával nőtt. Ugyanakkor a Cmax-értékét nem befolyásolta. Eloszlás Az avakopán és az M1 metabolit reverzibilis plazmafehérje-kötődése (pl. albuminhoz és α-1-savas glikoproteinhez) nagyobb mint 99,9%. A látszólagos megoszlási térfogat nagy (Vz/F 3000–11 000 l), ami a hatóanyag széleskörű szöveti eloszlását jelzi. Biotranszformáció Az avakopán eliminációja során főként I. fázisú reakciók során metabolizálódik. Izotóppal jelölt avakopán per os alkalmazásakor a hatóanyaggal kapcsolatos anyagok nagy része a székletből volt visszanyerhető, I. fázisú reakciók során keletkezett metabolitok formájában. Az egyik fő keringő metabolit (M1), az avakopán egy monohidroxilált terméke körülbelül 12%-át tette ki a plazmában jelen lévő, hatóanyaghoz köthető anyagoknak. Ez a metabolit jelenti az eredeti gyógyszerexpozíció 30–50%-át, és körülbelül ugyanolyan aktivitású a C5aR1 esetében, mint az avakopán. Az avakopán clearance-éért, valamint az M1 metabolit kialakulásáért és clearance-éért felelős fő enzim a citokróm P450 (CYP) 3A4. Az avakopán és az érzékeny CYP3A4-szubsztrát szimvasztatin közötti klinikai kölcsönhatást a 4.5 pont ismerteti. Az avakopán a CYP2C9 gyenge inhibitora, amelyet a vizsgált celekoxib hatóanyag AUC-értékének enyhe (1,15-szoros) emelkedése jelez. Az avakopán in vitro nem inhibitora más CYP enzimeknek, és nem induktora a CYP enzimeknek. Az avakopán in vitro elhanyagolható vagy gyenge gátló hatásúnak mutatkozott a gyakori transzportereket illetően. Ezért klinikailag jelentős kölcsönhatások nem valószínűek, ha az avakopánt olyan készítményekkel együtt alkalmazzák, amelyek ezen transzporterek szubsztrátjai vagy gátlószerei. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az avakopán látszólagos teljes test clearance-e (CL/F) 16,3 l/óra (95%-os CI: 13,1–21,1 l/óra). A medián terminális eliminációs felezési idő 510 óra (21 nap) a populációs farmakokinetikai elemzés szerint. Ha a dinamikus egyensúlyi állapot elérése után
leállítják az avakopán alkalmazását, az avakopán maradék plazmakoncentrációja a becslések szerint a dinamikus egyensúlyi állapot maximális koncentrációjának körülbelül 20%-ára körülbelül 4 hét, <10%-ára 7 hét és <5%-ára 10 hét alatt csökken az utolsó dózist követően. Az izotóppal jelölt avakopán per os alkalmazását követően a radioaktivitás körülbelül 77%-a volt visszanyerhető a székletből és 10%-a a vizeletből, a radioaktív dózisnak pedig 7%-a változatlan avakopánként volt visszanyerhető a székletből, illetve < 0,1%-a vizeletből. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az avakopán-clearance fő útvonala a metabolizmus, majd a metabolitok az epével választódnak ki a székletbe, valamint, hogy az avakopánnak a vizelettel, illetve az epén keresztül a széklettel történő közvetlen kiválasztása elhanyagolható. Különleges betegcsoportok Idősek A populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki az avakopán plazmaexpozíciójára gyakorolt jelentős hatást a kor tekintetében (felnőttek körében), ugyanakkor a klinikai vizsgálatokból csak korlátozott farmakokinetikai adatok állnak rendelkezésre a 75 év felettiekre vonatkozóan. Időseknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az avakopán farmakokinetikai jellemzőit 16, enyhe (Child–Pugh A osztály) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő beteg esetében vizsgálták meg. Normál májműködésű kontrollokkal összehasonlítva nem figyeltek meg farmakológiailag releváns különbséget az avakopán vagy a fő M1 metabolitjának expozíciójában (a Cmax és az AUC átlagaránya ≤ 1,3), így dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Az avakopánt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján az avakopán plazmaexpozíciója hasonló a vesekárosodásban szenvedő és az egészséges alanyoknál. A vesefunkció alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 pont). Az avakopán nem vizsgálták olyan betegeknél, akik ANCA-asszociált vasculitisben szenvednek, eGFR-értékük kisebb mint 15 ml/perc/1,73 m², akiknél dialíziskezelést alkalmaznak, illetve dialízisre vagy plazmacserére van szükség.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Termékenység és korai embrionális fejlődés Az avakopán hörcsögök esetében nem volt hatással a hím és nőstény reprodukciós teljesítményre (termékenységre) és a korai fejlődésre a klinikai AUC-érték 6,8-szeresének megfelelő per os dózisokat alkalmazva. Embryofoetalis fejlődés Az avakopán nem bizonyult teratogénnek hörcsögök és nyulak esetében, per os alkalmazva. Hörcsögök esetében a csontrendszerben látható eltérések (rövid, thoracolumbalis, számfeletti borda)
fokozott előfordulása volt megfigyelhető a klinikai AUC érték 5,3-szeresével megegyező expozíció esetén. Nyulaknál az avakopán anyai toxicitást idézett elő (nemkívánatos klinikai jelek és vetélés), de magzati toxicitást nem okozott a klinikai AUC-érték 0,6-szeresével megegyező expozíció esetén. Pre- és postnatalis fejlődés Az avakopán nem okozott mellékhatásokat a nőstény utódoknál hörcsögök esetében, a klinikai AUCérték 6,3-szeresével megegyező expozíció mellett a gestatiós időszakban, illetve a szoptatás alatt, elválasztásig. Hímek esetében enyhe késés volt megfigyelhető a fityma kialakulásában a klinikai AUC-érték 3,7-szeresének megfelelő expozíció mellett. Ez az izolált megfigyelés alacsony toxikológiai jelentőséggel bír és nem járt együtt a termékenység károsodásával. Az avakopán plazmaszintjeinek elemzése a szoptató nőstényeknél és az anyatejjel táplált utódoknál kimutatta az avakopán jelenlétét, ami arra utal, hogy az avakopán valószínűleg kiválasztódik a szoptató hörcsögök anyatejébe. Karcinogenitás Az avakopán lehetséges karcinogén hatását egy 2 éves, patkányokon és hörcsögökön végzett vizsgálat során értékelték. Az avakopánnal kezelt patkányok esetében a hím patkányoknál a C-sejtes pajzsmirigy-adenoma incidenciájának enyhe emelkedését figyelték meg; ez nem volt statisztikailag szignifikáns, és az incidencia a korábbi adatokból származó kontrolltartományon belül volt. Az avakopán nem bizonyult karcinogénnek hörcsögök, a farmakológiailag releváns faj, esetében.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma Makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát Makrogol (4000) Kapszulahéj Zselatin Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Poliszorbát 80 Jelölőfesték Fekete vas-oxid (E172) Sellak Kálium-hidroxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekzárral és hővel lezárt fóliával. 30 vagy 180 kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés, illetve 540 kemény kapszulát (3 db 180 db-os csomagolás) tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1605/001 EU/1/21/1605/002 EU/1/21/1605/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 11.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.