1. A GYÓGYSZER NEVE

Taxespira20mg/1ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Taxespira80mg/4ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Taxespira120mg/6ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Taxespira140mg/7ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Taxespira160mg/8ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum milliliterenként 20mg docetaxelt tartalmaz (trihidrát formájában).

t

2 n

0mg/1ml ű Az injekciós üvegben lévő 1ml koncentrátum 20mg docetaxelt tartalmaz. z

s

8 g

0mg/4ml e Az injekciós üvegben lévő 4ml koncentrátum 80mg docetaxelt tartalmaz.

m

120mg/6ml e

A ly

z injekciós üvegben lévő 6ml koncentrátum 120mg docetaxelt tartalmaz.

é

1 d

40mg/7ml e Az injekciós üvegben lévő 7ml koncentrátum 140mg docetaxelt tartgalmaz.

n

1 e

60mg/8ml li Az injekciós üvegben lévő 8ml koncentrátum 160mg doceataxelt tartalmaz.

t

I a

smert hatású segédanyag z

o

20mg/1ml h Az 1ml-es injekciós üvegben lévő koncentrátaum 0,5ml (395mg) vízmentes etanolt tartalmaz.

80mg/4ml m

A o

4ml-es injekciós üvegben lévő konlcentrátum 2ml (1580mg) vízmentesetanolt tartalmaz.

a

1 g

20mg/6ml r A 6ml-es injekciós üvegbenf olévő koncentrátum 3ml (2370mg) vízmentesetanolt tartalmaz.

140mg/7ml e 7ml-es injekcióss üvegben lévő koncentrátum 3,5ml (2765mg) vízmentesetanolt tartalmaz.

1 g

60mg/8mló A 8ml-es iynjekciós üvegben lévő koncentrátum 4ml (3160mg) vízmentesetanolt tartalmaz.

g

A A

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

A koncentrátum halványsárga, vagy barnássárgaoldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A Taxespiradoxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:  operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma  operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1pont). t

n

A ű

Taxespiradoxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarciznoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részgesültek citotoxikus kezelésben. e

A m

Taxespiramonoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia sorány egy antraciklint vagy

e l

gy alkiláló szert kellett alkalmazni. é

A Taxespiratrasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábbangnem kaptak metasztatikus

b n

etegség miatt kemoterápiát. e

A Taxespirakombinációban kapecitabinnal citotoxikus ketzaelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Aaz előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni. z

o

N h

em-kissejtes tüdőcarcinoma A Taxespiraelőzetes kemoterápiás kezelésre naem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus

n b

em-kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt.

m

Taxespiraciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy

m a

etasztatikus nem-kissejtes tüdőgcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem résrzesültek kemoterápiás kezelésben.

P r

rosztatacarcinoma

A e

Taxespiraprednizoznnal vagy prednizolonnal kombinációban hormon rezisztens metasztatikus prosztata carcinomas kezelésére javallt.

G g

yomor adenóocarcinoma A Taxespiryaciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor adenoca rgcinomában –beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját –szenvedő betegek kezeAlésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben korábban nem részesültek.

Fej-és nyaki carcinoma A Taxespiraciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban lokálisan előrehaladott fej-és nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indukciós kezelésére javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A docetaxel-kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6pont).

Adagolás

Emlő-, nem-kissejtes tüdő-, gyomor-valamint fej-és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, oralis kortikoszteroidot tartalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16mg dexametazonnaponta (pl.naponta kétszer 8mg) 3napig, a docetaxel adagolás előtt 1nappal elkezdve (lásd 4.4pont).

Prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8mg oralis dexametazon 12órával, 3órával és 1órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4pont).

Profilaktikus céllal G-CSF adható a hematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére.

t

A n

docetaxelt egyórás infúzióban kell beadni háromhetente. ű

z

Emlőcarcinoma s

A g

z operábilis, nyirokcsomó-pozitív é2s nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma adjuváns keezelése esetén 2 a docetaxel ajánlott adagja 75mg/m , amit 1órával az 50mg/m adagban alkalmazott doxorubicin és a 2 m z 500mg/m adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll)(lásd még az „Adag módosítása kezelés közbene” fejezetet).

lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőca2rcinomában szenveddő beteg kezelésére a docetaxel ajánlott adagja2 monoterápiában 100mg/m . Elsővonalbeli keezelésben a kombinációs terápia 2 ajánlott adagja 75mg/m docetaxel és 50mg/m doxorubicin. g

n

T e 2

rasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 heltienként 100mg/m , a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A pivotal vizsgálatban az első docaetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját

k t

övetőnapon adták. A soronkövetkező docetaxel adagoakat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a traosztuzumab alkalmazási előírását.

K a 2 2 apecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75mg/m 3 hetenként és 1250mg/m

k b

apecitabin,naponta kétszer (étkezés után 30percen belül) 2héten át, amit 1hetes szünet követ. A kapecitabin dózisának testfelszínnek memgfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási

e o

lőírásában. l

a

N g

em-kissejtes tüdőcarcinoma r 2 Nem-kissejtes tüdőcarcinomfao elsővonalbeli kezelésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75mg/m d 2 ocetaxel, amelyet közvertlenül 75mg/m ciszplatin követ 30-60perces infúzióban. Egy előzetes sikertelen, platinaalapúe kemoterápiás kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja

2 z

75mg/m. s

P g

rosztatacarócinoma 2 A docetaxeyl ajánlott adagja 75mg/m. 5mg prednizon vagy prednizolon adandó oralisannaponta kétszer , gfolyamatosan (lásd 5.1pont).

G A

yomor adenocarcinoma 2 2 A docetaxel ajánlott adagja 75mg/m egyórás infúzióban, ezt 1-3órán át tartó infúzióban 75mg/m ciszplatin követi (mindkettő csak az 1.nap), majd a ciszplatin infúzió befejezése után 5napig 2 750mg/m /nap 5-fluorouracil 24órás folyamatos infúzió következik. A kezelést háromhetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin alkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő hidratációban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentésevégett profilaktikus G-CSF-t kell használni (lásd még „Az adag módosítása kezelés közben”).

Fej-nyaki carcinoma A betegeket (a ciszplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidrálásban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében profilaktikus G-CSF-t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban, mindegyik docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült.

 Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej és nyaki squamosus sejtes carcinoma („squamous cell carcinoma of the head neck” –SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 2 2 75mg/m egyórás infúzióban, melyet 75mg/m ciszplatin egyórás infúziója követ az első 2 kezelésinapon, majd 5-fluorouracil 750mg/m /nap folyamatos infúziója következik 5napon keresztül. Ez a kezelési séma 4cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük. t

n

 ű

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) z A lokálisan előrehaladott (tehnikailag inoperábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gsyógyítható

é g

s szervmegőrző célú) fej-és nyaki squamosus sejtes carcinomában 2(SCCHN)szeenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel 2ajánlott adagja 75mg/m egyórás mintravénás infúzióban az elsőnapon, melyet 100mg/m ciszplatin 30perces –háromórá s intravénás i 2 e nfúziója követ, végülnaponta 1000mg/m 5-fluorouracil követi, folyamyatos infúzióban az 1-től

a l

4.napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3kezelési céikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemdoterápiában kell részesíteni.

e

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóagn lásd a megfelelő alkalmazási

e n

lőírást. e

Az adag módosítása kezelés közben ta

Á a

ltalánosságban z 3 A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500sejt/mm .

Azoknál a betegeknél, akiknél a docetaxel-kezaelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig 5 3 b 00sejt/mm alatti neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kumulatív bőrelváltozás, illetve súlyos p m 2 2 erifériás2 neuropathia jelentkezik, a doocetaxel adagját 100mg/m -ről 75mg/m -re és/vagy 7 2 l 2 5mg/m -ről 60mg/m -re kell csökkenteni. Amennyiben a betegnél a 60mg/m dózis mellett ovábbra is fennállnak ezek a reagkciók, akkor abba kell hagyni a kezelést.

A o

z emlőcarcinoma adjuván sf kezelése Meg kell fontolni a G-CSrF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik

e e

mlőcarcinoma miattzi docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésben részesülnek. Azoknsál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/v2agy neutropeniás fertőzés alakul ki, a docetaxel dózisyát az összes soron következő ciklusban 60mg/m -re kell csökkenteni (lásd 4.4 és

4 g

.8pont). A ó3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60mg/m²-re kell csökkentenyi.

g

CiszpAlatinnal kombinációban: 2 Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75mg/m docetaxelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és 3 akiknek a minimális thrombocytaszám 25000sejt/mm alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a 2 következő ciklus során 65mg/m -re kell csökkenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást.

Kapecitabin kombináció esetén  A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.  Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin-kezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a

kezelés.  Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell 2 halasztani, majd a továbbiakban a docetaxel-kezelést 55mg/m -esdózissal kell folytatni.  Bármely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel adagolását abba kell hagyni.

A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.

Ciszplatin és5-fluorouracillal kombinációban Amennyiben a G-CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy 2 neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60mg/m -re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel t a 2 n dagját 60-ról 45mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxeűl adagját 75-ről 60m3 g/m -re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emzelkedik ú 3 s jra 1500sejt/mm fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100000sejt/mm föglé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek ea toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.4pont). m A javasolt adagmódosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU ) kombinációban

t e

örténő docetaxellel kezelt betegeknél: y

l

T é

oxicitás Adagbeállítás d

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FUe adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkgentse a docetaxel adagját.

4 n

-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse ea docetaxel és az 5-FU adagját.

M

ásodik esemény: kezelés megslziakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkteantse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: csak az a5-FU alkalmazását hagyja abba, minden ismételt kezelési ciklusbazn.

H o

armadik esemény: h20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csaak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, minden ismételt stomatitis/mucositis kezelési ciklusbban. Második esemmény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

ciszplatin és az 5-fluorouracil adaagjának beállításával kapcsolatban lásd a megfelelő alkalmazási előírást. g

zSCCHN pivotális vizsg álatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia

( r

beleértve az elhúzódó evagy lázas neutropeniát, illetve fertőzést) jelentkezett, a profilaktikus védettség biztosítása érdekébenz ajánlatos volt minden további ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6-15.napon).

s

S y

peciális beteggcsoportok:

Májkárosoydásban szenvedő betegek A g 2 100m g/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegAeknél, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normálérték felső határának 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer magasabb lett a 2 normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75mg/m (lásd 4.4 és 5.2pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT-és AST-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatázszint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése –esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.

A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a pivotális klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése –esetükben a

docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más indikációkban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Gyermekek A Taxespirabiztonságosságát és hatásosságát 1hónaposnál idősebb, de 18évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták.

A Taxespirakészítménynek gyermekeknél emlőcarcinoma, nem-kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

Idősek t

A n

populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosításáűra.

z

60évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabins kezdő

a g

dagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). e

A m

z alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontbaen.

4 é

.3 Ellenjavallatok d

e

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

t n

úlérzékenység. e

3 1500sejt/mm alatti kiindulási neutrophil granulocytaszámaa betegnél.

t

S a

úlyosmájkárosodásban szenvedő betegek(lásd 4.2 ézs 4.4pont).

o

docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

a

4 b

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

m

E lo

mlőcarcinoma és nem-kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egynappal

e a

lkezdett 3napos orális kortikoszgteroid előkezeléssel, pl.napi 16mg (pl.naponta kétszer 8mg) dexametazonnal –amennyiben rnincs ellenjavallata –a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi rfeoakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a

p

remedikáció 8mg oralisr dexametazon 12órával, 3órával és 1órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2pont). e

z

s

Hematológia y

A g

docetaxel óleggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a 7.napon éryi el a mélypontot, de ez az időszakrövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén. A doce tagxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek doceAtaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre tér vissza (lásd 4.2 pont).

3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (<500sejt/mm , hét vagy többnapig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2pont).

Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus

G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2és 4.8pont).

Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8pont).

Gastrointestinalis reakciók

Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulásta

s n

zemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séműa első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a beztegség kezdetének első napjánhalálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos s

g g

astrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). e

T m

úlérzékenységi reakciók

A e

betegeket –különösen az első és a második infúzió alatt –a túlérzékenységi yreakciók miatt szoros

m l

egfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány épercen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hödrgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylikga kezelés megszakítását. A

s n

úlyos reakciók azonban –amilyen a súlyos vérnyomásesés, a höergőgörcs vagy a generalizált kiütés,

i

lletve erythema –azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezleilés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenytsaégi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést.Azoknál a betegeknél, akaiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, fennálla docataxelz-kezeléssorán kialakuló túlérzékenység kockázata, beleértve a súlyosabbtúlérzékenységi reoakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan

e h

llenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti idősz akában.

a

B b

őrreakciók

M m

egfigyelték a végtagok (a kezeken ao tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mlint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a

d a

ocetaxel-kezelés megszakításáhgoz vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2pont).

F o

olyadékretenció f A súlyos folyadékretenciórban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket

s e

zoros megfigyelés alzatt kell tartani.

s

L y

égzőrendszerig zavarok Akut respiratóórikus distressz szindrómát, interstitiális pneumoniát/pneumonitist, interstitiális tüdőbetegsyéget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehet ngek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegAeknél.

Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek, a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni.

Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és

gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2pont.)

Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése –esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.

A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső t

h n

atárának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát ű meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetüzkben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más s

i g

ndikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkeozó adatok nem állnak rendelkezésre.

m

Vesekárosodásban szenvedő betegek e

N ly

incs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő

b é

etegek esetén. d

e

Idegrendszer g Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését ingényli (lásd 4.2pont).

K e

ardiotoxicitás li Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegaeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal

k t

ombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubiacin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelűz (lásd 4.8pont).

o

Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombin áhlt docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapaotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl.

m b

inden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab malkalmazási előírásában.

K a

amrai arrhythmia,beleértve akgamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-frluorouracil és/vagyciklofoszafamid kombináltkezelést együtt kapó

b o

etegeknél (lásd4.8pont). f

E e

lőzetes kardiológiaizvizsgálatjavasolt.

s

Szembetegségeky

D g

ocatexelleló kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknély azonnaliés teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnos zgtizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8pAont).

Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6pont).

Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5pont).

Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések

Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, illetve hasmenés súlyosgyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell.

Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek t onitorozása. Kimutatták, hogy aTAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív ű emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést kövzető elsőévben magasabb (lásd 4.8 és 5.1pont). s

g

L e

eukaemia

D m

oxorubicinnal és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben (TAC) része sülő betegeknél, a későn jelentkező myelodysplasia és a myeloid leukemia kockázata hematológiai eutánkövetést tesz

s ly

zükségessé.

é

4 d

vagy több pozitív nyirokcsomó e Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozgitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túnlélés (overall survival, OS)

t e

ekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy töblib pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elaemzésnél nem volt teljes mértékben

b t

izonyított (lásd 5.1pont). a

z

Idősek o Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre d ohxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70évfeletti baetegek esetén.

Egy háromhetente docetaxel-kezelésbenm részesülő, 333beteggel folytatott prosztata carcinoma

v o

izsgálatban 209beteg 65évesvagy lennél idősebb volt, és 68beteg volt 75évfelett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betaegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások lőfordulási aránya ≥10%-kal nragyobb a 65éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezelésself öosszefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema

g

yakorisága ≥10%-kal nargyobb a 75éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65évesnél fiatalabbaknál. e

z

s

A gyomorrák vizysgálata során, 300,ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg

k g

özül (221bóeteg a fázis III vizsgálatban és 79beteg a fázis II vizsgálatban), 74beteg 65éves vagy még idősebyb és 4beteg 75éves vagy idősebb volt. Az időseknéla fiatalabb betegekkel összeha sgonlítva nagyobb volt a súlyos,nemkívánatos események előfordulása. A köAvetkező nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. A TCF-fel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell.

Segédanyagok

20mg/1ml: Ez a gyógyszer 50térfogat%, vagyis legfeljebb 395mg vízmentes etanolt (alkoholt) tartalmaz 1ml-es injekciós üvegenként. Ez 10ml sörnek vagy 4ml bornak felel meg.

80mg/4ml: Ez a gyógyszer 50térfogat%, vagyis legfeljebb 1580mg vízmentes etanolt (alkoholt) tartalmaz 4mles injekciós üvegenként. Ez 40ml sörnek vagy 17ml bornak felel meg.

120mg/6ml: Ez a gyógyszer 50térfogat%, vagyis legfeljebb 2370mg vízmentes etanolt (alkoholt) tartalmaz 6mles injekciós üvegenként. Ez 60ml sörnek vagy 25ml bornak felel meg.

140mg/7ml: Ez a gyógyszer 50térfogat%,vagyis legfeljebb 2765mg vízmentes etanolt (alkoholt) tartalmaz 7mles injekciós üvegenként. Ez 70ml sörnek vagy 29ml bornak felel meg.

160mg/8ml: t

E n

z a gyógyszer 50térfogat%, vagyis legfeljebb 3160mg vízmentes etanolt (alkoholt) tartalmaz ű8mles injekciós üvegenként. Ez 80ml sörnek vagy 33ml bornak felel meg. z

s

K g

áros az alkoholbetegek számára. e

A m

z alkoholtartalmat figyelembe kell venni terhes vagy szoptató nőknél, gyermekek nél és nagy kockázatú csoportoknál, pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedő beteygeknél. Figyelembe kell vennia központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásoklat.

é

4 d

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

g

A n

gyógyszerben lévő alkohol módosíthatja más gyógyszerek hateását.

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metaabolizmusát olyan vegyületek egyidejű

a t

lkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3Aa-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatjákz az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő beteogek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás

l h

ehetősége miatt óvatosságra van szükség.

a

C b

YP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása.o Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, lnefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és

v a

orikonazol) történő együttadásag nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő krezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd

4 o

.4pont). Egy7 beteggel v éfgzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkarlmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett.

e

docetaxel farmaksokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegeknél vizsgálták. A docyetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A

p g

rednizon neóm befolyásolta statisztikailag szignifikánsmértékben a docetaxel farmakokinetikáját.

A doce tagxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalAmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel –mint az eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát –meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését.Továbbá, a dexametazon sem befolyásolja a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxinkötődésére.

A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve ha az egyértelműen javallt.

A docetaxel-kezelésben részesülő, fogamzásképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy óvakodjanak a teherbeeséstől, ha pedig az mégis bekövetkezne, akkorazonnal értesítsék a kezelőorvosukat.

t

S n

zoptatás ű A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatoztt csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szsoptatást fel

k g

ell függeszteni. e

F m

ogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. e

T é

ermékenység d Nem-klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van ése befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3pont). g Ennek megfelelően docetaxel kezelésben részesülő férfiak számáran a kezelés ideje alatt és azt

k e

övetően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, és jalivasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan. a

t

4 a

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez zés a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

o

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gép ehk kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.Az ebben a gyógyszearbentalálható alkoholmennyisége és agyógyszer

m b

ellékhatásai ronthatjáka gépjárműveztéshez és a gépek kezeléséhezszükséges képességeket(lásd 4.4és 4.8pont).Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol

m o

ennyiségének és a gyógyszer mellélkhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt keall nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket,

h g

a a kezelés során ilyen mellékrhatásokat észlelnek.

4

.8 Nemkívánatos hatrások, mellékhatások

e

biztonságossági psrofil összefoglalása Lehetséges vagy yvalószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra

v g

onatkozó inóformációk, az a2lábbi kezelési adatokból származnak: 2  1312ybeteg 100mg/m, 121beteg pedig 75mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.  2 5g8, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.  A406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.

	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
	332, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a

kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).  1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).  300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221beteg és fázis III vizsgálatban 79beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben

részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).  174 és 251, fej-és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat=G3, 3-4-es fokozat=G3/4, 4-es fokozat=G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

t

A n

z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek ű megadásra. z

s

A g

kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következőek: neutropenia (mely reverzíbilis volt ésnem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7napalatt érte el és a súlyos n 3 m eutropenia (<500sejt/mm ) átlagos időtartama 7napvolt), anaemia, alopecia, hán yinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A mellékhatásoksúlyossága fokozódhat, ha ae docetaxelt más

k ly

emoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. é

T d

rasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥10%-ban előfoerduló mellékhatások(minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumgabbal kombinált kezelési kart a

d n

ocetaxelmonoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos melelékhatások(40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) mellékhatásokelőfordulási gyakloi risága.

Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribab, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésrez nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentetteok, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin

a h

lkalmazási előírását).

a

z alábbi mellékhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán:

m

I lo

mmunrendszeri betegségek és tünetek

T a

úlérzékenységi reakciók általábgan percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, amelyek súlyossága általában ernyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a

k o

övetkezők voltak: kipirulá sf, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint lázr vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütése, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4pont).

z

s

Idegrendszeri betyegségek és tünetek

S g

úlyos periféóriás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.4pont). Az enyhétől kyözepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemz őg. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi.

A

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo-vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás –jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4pont).

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában,100mg/m Taxespiramonoterápia esetén

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori t

szervrendszer ellékhatások mellékhatások mellékhatásoűk

adatbázis z

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: 5,7%; G4 neutropéniaval s

p g

arazitafertőzések beleértve a szepszist és a összefüggő fertőzés e tüdőgyulladást is, (G3/4: 4,6%) m amelyek 1,7%-a halálos

k e

imenetelű y

V l

érképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia (Gé4: nyirokrendszeri 76,4%);Anaemia (G3/4: 0,2%) d betegségek és tünetek 8.9%);Lázas e

n g

eutropenia n Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: e betegségek és tünetek 5,3%) li Anyagcsere-és Anorexia ta táplálkozási a

b z

etegségek és tünetek o Idegrendszeri Perifériás szenzoros h betegségek és tünetek neuropathia(G3: 4a,1%); Perifériás motorobs neuropathia(mG3/4: 4%); Ízérzés zalvoara (súlyos: 0,07%)a

S g

zívbetegségek és a r Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos fo 0,7%)

t

ünetek r Érbetegségek és e Hypotonia;

t z

ünetek s Hypertonia; y Haemmorrhagia

L g

égzőrendsózeri, Dyspnoe (súlyos: 2,7%) mellkasi éys media sgtinalis beteAgségek és tünetek Emésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: 5,3%); Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek Hasmenés (G3/4: 4%); 0,2%);Hasi fájdalom 0,4%) Hányinger (G3/4: 4%); (súlyos 1%); Hányás (G3/4: 3%) Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;Bőrreakció
szövet betegségei és	(G3/4: 5,9%);Köröm
tünetei	rendellenességek

(súlyos: 2,6%)

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A csont-és Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Folyadékretenció Az infúzió beadását alkalmazás helyén (súlyos: 6,5%);Asthenia követő helyi reakciók; fellépő reakciók (súlyos: 11,2%); Nem kardiális mellkasi Fájdalom fájdalom (súlyos: 0,4%) Laboratóriumi G3/4 bilirubinszint t vizsgálatok emelkedése a vérben n eredményei (<5%);G3/4 alkalikus ű

f z

oszfatáz szint s emelkedése a vérben g (<4%);G3/4 AST-szint e emelkedése (<3%); m G3/4 ALT-szint e emelkedése (<2%) ly

2 é

A d

kiválasztott mellékhatások emlőcarcinomában 100mg/m Taxespiraemonoterápia esetén

V g

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek n Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával e

I a

degrendsz2eri betegségek és tünetek t 100mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus amellékhatások a betegek 35,3%-ánál

r z

everzíbilisek voltak. Az események 3hónapon belüol spontán reverzíbilisek voltak.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneatei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem rbeverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21napon belül reverzíbilis volt. m

Általános tünetek, az alkalmazás healyén fellépő reakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott rkgumulatív dózis középértéke több mint 1000mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig elteltf iodő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a prr2e medikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis középértéke: 818,9mg/em2) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatívdózis középértéke: 489,7mzg/m ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették.

s

y 2

A mellékhatásogk táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomában 75mg/m Taxespira monoterápiaó esetén

M g

edDRA szervrendszer Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

a A

datbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: 5%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: 54,2%); Lázas neutropenia nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 10,8%); tünetek Thrombocytopenia (G4: 1,7%) Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység (nem súlyos) tünetek Anyagcsere-és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Perifériás szenzoros neuropathia Perifériás motoros neuropathia

tünetek (G3/4: 0,8%) (G3/4: 2,5%) Szívbetegségek és a szívvel Arrhythmia (nem súlyos) kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés és tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Körömrendellenességek (súlyos: betegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) 0,8%) A csont-és izomrendszer, Myalgia valamint a kötőszövet t betegségei és tünetei n Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: 12,4%); ű

a z

lkalmazás helyén fellépő Folyadékretenció (súlyos: s reakciók 0,8%); g

F e

ájdalom Laboratóriumi és egyéb G3/4 emelke dmett bilirubinszint a vizsgálatok eredményei vérben(<2e%)

A é 2 mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicidnnel kombinált,75mg/m dózisú Taxespiraterápia esetén e

g

M n

edDRA Nagyon gyakori Gyakori meellékhatások Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások li mellékhatások

adatbázis a

F t

ertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: 7,8%) a parazitafertőzések z Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: o

9 h

nyirokrendszeri 1,7%);Anaemia (G3/4:

9 a

betegségek és tünetek ,4%);Lázas b neutropenia; m Thrombocyotopenia (G4:

0 l

,8%) a Immunrendszeri rg Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek o 1,2%)

A f

nyagcsere-és r Anorexia táplálkozási e betegségek és tünetezk

I s

degrendszeri y Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek ésg tünetek neuropathia(G3: 0,4%) neuropathia(G3/4: ó 0,4%)

S y

zívbetgegségek és a Szívelégtelenség;

s

zívAvel kapcsolatos Arrhythmia (nem tünetek súlyos) Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,4%);

Bőrreakció (nem súlyos) A csont-és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: 8,1%); Az infúzió beadását t alkalmazás helyén Folyadékretenció követő helyi reakciók n fellépő reakciók (súlyos: 1,2%);Fájdalom ű

L z

aboratóriumi és G3/4 emelkedett G3/4 emelskedett egyéb vizsgálatok bilirubinszint (<2,5%)a AST-szignt (< 1%); eredményei vérben;G3/4 alkalikus G3/4 eALT-szint foszfatáz szint e melkedése (< 1%) emelkedése a vérben(< e 2,5%) ly

é

A d

mellék2hatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomeában ciszplatinnal kombinált, 75mg/m dózisú Taxespiraterápia esetén g

n

M e

edDRA Nagyon gyakori Gyakorii mellékhatások Nem gyakori

s l

zervrendszer mellékhatások a mellékhatások

adatbázis t

F a

ertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: 5,7%) z parazitafertőzések o

h L

Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: ázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%);Anaemia (aG3/4:

6 b

betegségek és tünetek ,9%); Thrombocytompenia (G4:

0 lo

,5%)

I a

mmunrendszeri Túlérzgékenység (G3/4: betegségek és tünetek 2,5%r) nyagcsere-és Anorexia

t r

áplálkozási e betegségek és tünetezk Idegrendszeri s Perifériás szenzoros

b y

etegségek ésg tünetek neuropathia(G3: 3,7%); ó Perifériás motoros

y n

g europathia(G3/4: 2%) Szívbe tegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség

s A

zívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: 0,7%) tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;Köröm-
szövet betegségei és	rendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,7%);

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont-és Myalgia (súlyos: 0,5%) izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: 9,9%); Az infúzió beadását t alkalmazás helyén Folyadékretenció követő helyi reakciók; n fellépő reakciók (súlyos: 0,7%); Fájdalom ű

L z

áz (G3/4: 1,2%) s

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emgelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	AST-eszint (0,5%);
eredményei	(2,1%);	G 3m/4 ALT-szint

G3/4 alkalikus foszfatáz eemelkedése (0,3%) szint emelkedése ly (1,3%); é

A e

mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztugzumabbal kombinált 100mg/m² dózisú Taxespiraterápia esetén n

e

M li

edDRA szervrendszer Nagyon gyakori mellékhaatások Gyakori mellékhatások

adatbázis t

Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 3a2%);

L z

nyirokrendszeri betegségek és ázas neutropenoia (beleértve a tünetek lázas neutrop ehniát antibiotikum alkalmazásaával) vagy neutropebniás szepszist Anyagcsere-és táplálkozási Anoremxia betegségek és tünetek lo Pszichiátriai kórképek aInsomnia

I rg

degrendszeri betegségek és Paresthesia; fejfájás; ízérzés

t o

ünetek f zavara; Hypoaesthesia Szembetegségek és szemrészeti Fokozott könnyezés;

t e

ünetek z kötőhártya-gyulladás Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség

k y

apcsolatos tügnetek Érbetegségeók és tünetek Lymphoedema Légzőrenydszeri, mellkasi és Epistaxis; pharyngolaryngealis

m g

ediastinalis betegségek és fájdalom; nasopharyngitis;

tünAetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek	Hányinger; hasmenés; hányás;
és tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont-és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet	végtagfájdalom; csontfájdalom;
betegségei és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az Asthenia; perifériás ödéma; Letargia alkalmazás helyén fellépő pyrexia; kimerültség; reakciók nyálkahártya-gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Testtömeg-gyarapodás vizsgálatok eredményei

A kiválasztott mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100mg/m² dózisú

T t

axespiraterápia esetén n

ű

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek z

T s

ünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapgó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A edocetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuvmáns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával.

e

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek é Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás edlőfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozeatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az agdat valószínűleg alulértékelt,

2 n

mivel adocetaxel 100mg/m dózisú monoterápiában közismerteen a betegek 97%-ánál okoz

n

eutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapjláin ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szinttaén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagáaban történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). z

o

A h 2 mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75mg/m

d a

ózisú Taxespiraterápia esetén b

M m

edDRA szervrendszer Noagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis l

F a

ertőző betegségek és g Oralis candidiasis (G3/4: <1%) parazitafertőzések r

Vérképzőszervi és e Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: 3%) nyirokrendszeri betezgségek és Anaemia (G3/4: 10%) tünetek s

A y

nyagcsere-égs táplálkozási Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) betegségek óés tünetek Csökkent étvágy

I y

degrengdszeri betegségek és Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Szédülés;Fejfájás (G3/4: <1%); tünete k Paresthesia (G3/4: <1%) Perifériásneuropathia

S A

zembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis fájdalom Dyspnoe (G3/4: 1%);Köhögés mediastinalis betegségek és (G3/4:2%) (G3/4: <1%);Epistaxis (G3/4: tünetek <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Felhasi fájdalom;Szájszárazság tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Hányinger (G3/4: 6%);Hányás (G3/4: 4%);Székrekedés (G3/4: 1%);Hasi fájdalom (G3/4: 2%);Dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis;Erythemás kiütések betegségei és tünetei 24%); (G3/4: 1%); Alopecia (G3/4: 6%); Körömelszíneződés (6%); Körömrendellenességek (G3/4: Onycholysis (G3/4: 1%) 2%) A csont-és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: <1%); valamint a kötőszövet Arthralgia (G3/4: 1%) Hátfájás(G3/4: 1%) betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%);Pyrexia Letargia; helyén fellépő reakciók (G3/4: 1%); Fájdalom

K t

imerültség/gyengeség (G3/4: n 5%);Perifériás ödéma (G3/4: ű 1%) z

L s

aboratóriumi és egyéb Testtömeg-csökkengés;G3/4 vizsgálatok eredményei bilirubin-vérszinte emelkedés (9%) m

A e

mellékhatások táb2lázatos összefoglalása prosztatacarcinomában prednizonnlayl vagy prednizolonnal kombinált 75mg/m dózisú Taxespiraterápia esetén é

M e

edDRA szervrendszer Nagyon gyakori mellékhatások gGyakori mellékhatások

adatbázis n

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) e

p i

arazitafertőzések l Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 3t2a%); Thrombocytopenia (G3/4: nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 4,9a%) 0,6%);Lázas neutropenia

t z

ünetek o Immunrendszeri betegségek és h Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) tünetek a Anyagcsere-és táplálkozási Anorexbia (G3/4: 0,6%) betegségek és tünetek m Idegrendszeri betegségek és Ploerifériás szenzoros Perifériás motoros neuropathia tünetek aneuropathia(G3: 1,2%); (G3/4: 0%)

g Í

r zérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemésfzoeti Fokozott könnyezés (G3/4:

t

ünetek r 0,6%)

S e

zívbetegségek és az szívvel Csökkent balkamra funkció kapcsolatos tünetesk (G3/4: 0,3%)

L y

égzőrendszegri, mellkasi és Epistaxis (G3/4: 0%); mediastinalóis betegségek és Dyspnoe (G3/4: 0,6%); tünetek y Köhögés (G3/4: 0%)

E g

mész tőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünAetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%);Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: betegségei és tünetei Körömrendellenességek (nem 0,3%); súlyos) A csont-és izomrendszer, Arthralgia (G3/4: 0,3%); valamint a kötőszövet Myalgia (G3/4: 0,3%) betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%)

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása Taxespira-del és ciklofoszfamiddal kombinált, 75mg/m dózisú docetaxel adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél –összevont adatok

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások

adatbázis t

F n

Fertőző betegségekés ertőzés (G3/4: 2,4 %); ű parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés z (G3/4: 2,6%) s

A g

Vérképzőszervi és naemia (G3/4:3%); e nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: m betegségek és tünetek 59,2%);

T e

hrombocytopenia y

( l

G3/4: 1,6%);Lázas é neutropenia(G3/4: NA) d Immunrendszeri Túlérzékenység (eG3/4:

0 g

betegségek és tünetek ,6%) n Anyagcsere-és Anorexia (G3/4:1,5%) e táplálkozási li betegségek és tünetek ta Idegrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: Paerifériás motoros Ájulás (G3/4:0%); 0,6%);Perifériás zneuropathia (G3/4:0%) Neurotoxicitás betegségek és tünetek o szenzorosneuropathiah (G3/4:0%);

(

G3/4:<0,1%) a Aluszékonyság b (G3/4:0%) Szembetegségek és Kötőhártyagymulladás Fokozottkönnytermelés szemészeti tünetek (G3/4): <0l,o1%) (G3/4:<0,1%) Szívbetegségek és a a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos rg 0,2%) tünetek fo Érbetegségek és r Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema tünetek e 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) (G3/4:0%)

L z

égzőrendszeri, s Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és y mediastinalis g

b ó

etegségeyk és tünetek Emész tgőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: beteAgségek és tünetek 5,0%);Stomatitis (G3/4: 0,4%) 6,0%);Hányás (G3/4: 4,2%);Hasmenés (G3/4: 3,4%);Székrekedés (G3/4:0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőrrendellenességek

(G3/4: 0,6%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%)

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások

A csont-és Myalgia (G3/4: 0,7%); izomrendszer, Arthralgia (G3/4:0,2%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA) kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Asthenia (G3/4: 10,0%); t alkalmazás helyén Láz (G3/4: NA%); n fellépő reakciók Perifériás oedema ű (G3/4: 0,2%) z

T s

Laboratóriumi esttömeg-gyarapodás g vizsgálatok (G3/4: 0%); e eredményei Testtömeg-csökkenés m

(

G3/4: 0,2%) e

ly 2

A kiválasztott mellékhatások Taxespira-del és ciklofoszfamiddal kombinálté, 75mg/m dózisú docetaxel adjuváns terápia esetén nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyidrokcsomó-negatív (GEICAM

9 e

805) emlőcarcinomás betegeknél g

n

Idegrendszeri betegségek és tünetek e

A i

TAX 316 vizsgálatban perifériás szenzoros neuropathia a klezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%),t éas a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (mediánkövetési idő 8év) a TAaC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon

p z

edig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoroos neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatbanakezelés során j ehlentkezőperifériás szenzoros neuropathiaa TACkaron 10betegnél (1,9%)és a FAC-karon 4beategnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (mediánkövetési idbő 10évés5hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észlmeltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatloos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelerngség. Több mint 30nappala kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével mindefno betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2beteg, míg a FAC-karonr 4beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgeálatban a TAC-karon 3betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3betegnél (0,6%) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges

m s

edián követési iydő 10évés5hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és 1 beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatta TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0ó,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget.

A g

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744betegből687-nél(92,3%), a FAC-karon pedig 736betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát.

A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött ésa követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt.A követési periódus végén (medián

követési idő 10évés5hónap) a TAC-karon 3betegnél (0,6%),a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utánikövetési periódusig perzisztált,a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek.Amenorrheát akövetési periódus végén (mediánkövetési idő 8év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a kezelési időszakban jelentkezett és a követési periódusig perzisztált amenorrhea a TAC-karon 18betegnél (3,4%), a FAC-karon pedig 5betegnél (1,0%) volt megfigyelhető.A követési időszak végén (medián követési idő 10év és 5hónap) a TAC karon 7betegnél (1,3%), a FAC karon pedig 4betegnél (0,8%) figyeltek meg fennálló amenorrheát. t

n

Á ű

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók z A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápisa

b g

efejezése utánikövetési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744betegből 119–nél (1e6,0%), míg a FAC-karon 736betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési pemriódus végén (tényleges mediánkövetési idő 8év) a TAC-karon 19 betegnél,a FAC-karon pedig 4betegnél (0,5%)

é e

szleltek. y

A l

TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és aé kemoterápia befejezése utánikövetési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744betegből 11–nél d(1,5%), és a FAC-karon 736betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódeus végén (tényleges medián

k g

övetési idő 8év) a TAC-karon 6betegnél (0,8%) a FAC-karon pendig 1betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdőd öett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744betegből 236-lniál (31,7%) és a FAC-karon 736betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követtaési periódus végén (tényleges medián követési idő 8év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FaAC karon pedig 16betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. z

o

GEICAM 9805 vizsgálatbanperifériás oedeamát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4betegbnél (0,8%), míg a FAC-karon 2betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követésmi periódus végén (tényleges mediánkövetési idő 10év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél semlo (0%) észleltek, míg a FAC karon 1betegnél (0,2%) volt megfigyelhető. a Lymphoedema, mely a kezelés raglatt kezdődött a TAC-karon 5betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2betegnél (0,4%) perzisztálft oa követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC-karon 4 betegnél (0r, 8%) a FAC karon pedig 1betegnél (0,2%) észleltek.

e

Astheniát, mely a ksezelés alatt kezdődött és a követési időszakigperzisztált a TAC-karon 12betegnél (2,3%), a FAC-kayron pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2bgetegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

A y

kut leugkaemia / Myelodysplasiás szindróma

A

TAAX 316 vizsgálatban a 10éves követési periódust követően 744TAC betegből 3-nál(0,4%), míg 736FAC betegből 1-nél(0,1%)jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (mediánkövetési idő 8év). Myelodysplasia-szindrómát 744TAC betegből 2esetben(0,3%), míg 736FAC betegből 1esetben (0,1%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem.

Neutropeniás szövődmények

Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon –GEICAM vizsgálat.

Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer G-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n=421)

(n=111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) t

N n

eutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) ű Neutropeniás fertőzés (3-4-es 2 (1,8) 5 (1,2) z

f s

okozat) g

e

A mellékhatások táblázatos összefog2lalása gyomor adenocarcinomában ciszplatinnaml és 5-fluorouracillal kombinált 75mg/m dózisú Taxespiraterápia esetén

e

MedDRA szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori meéllékhatások

adatbázis mellékhatások d

Fertőző betegségek és Neutropéniás fertőzés; e parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 11,7%) g

A n

Vérképzőszervi és naemia (G3/4: 20,9%); e

N i

nyirokrendszeri betegségek eutropenia (G3/4: 83,2%);l és tünetek Thrombocytopenia (G3/4t:a 8,8%); a Lázas neutropenia z

I o

mmunrendszeri betegségek Túlérzékenység h(G3/4:

é

s tünetek 1,7%) a Anyagcsere-és táplálkozási Anorexia (bG3/4: 11,7%) betegségek és tünetek m Idegrendszeri betegségek és Perilfoériás szenzoros Szédülés (G3/4: 2,3%);Perifériás tünetek neauropathia(G3/4: 8,7%) motoros neuropathia(G3/4: 1,3%)

Szembetegségek és fo Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) szemészeti tünetek r A fül és az egyensúly-e Halláskárosodás (G3/4: 0%)

é z

rzékelő szerv betsegségei és tünetei y

S g

zívbetegséógek és a szívvel Arrhythmia (G3/4: 1,0%) kapcsolatyos tünetek Emész tgőrendszeri Hasmenés (G3/4: 19,7%); Székrekedés (G3/4: 1,0%); beteAgségek és tünetek Hányinger (G3/4: 16%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: Stomatitis (G3/4: 23,7%); 1,0%); Hányás (G3/4: 14,3%) Oesophagitis/dysphagia/odynophagia (G3/4: 0,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 4%); Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%); betegségei és tünetei Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%);Hámlás (G3/4: 0%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 19,0%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 2,3%);
reakciók	Folyadékretenció

(súlyos/életveszélyes 1%)

A kiválasztott mellékhatások leírása gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal 2 kombinált, 75mg/m dózisú Taxespiraterápia esetén

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál, illetve 13,5%-ánál fordultak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF-kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál, illetve 12,9%-ánál fordult elő profilaktikus G-CSF-kezelés nélkül (lásd 4.2pont).

A mellékhatások táblázatos ös2szefoglalása fej és nyaki carcinomában, ciszplatinnal és 5-fluorouraciltlal

k n

ombinált Taxespira75mg/m terápia esetén ű

z

 Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) s

g

N e

MedDRA agyon gyakori Gyakori mellékhatások mNem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások

a e

datbázis y

F l

ertőző Fertőzés (G3/4: é betegségek és 6,3%);Neutropéniás d parazitafertőzések fertőzés e

J g

ó-, rosszindulatú Daganatos fájdalomn (G3/4: 0,6%) és nem e meghatározott li daganatok ta (beleértve a a cisztákat és z

p o

olipokat is) h

N

Vérképzőszervi és eutropenia (G3/4: aLázas neutropenia nyirokrendszeri 76,3%); Anaemia b betegségek és (G3/4: 9,2%); m tünetek Thrombocytopleonia (G3/4: 5,2%a); Immunrendszeri rg Túlérzékenység (nem súlyos) betegségek és fo tünetek r Anyagcsere-és Aenorexia (G3/4:

z0

táplálkozási s ,6%) betegségek és y tünetek g

I ó

degrendsyzeri Dysgeusia/parosmia; Szédülés betegs égek és Perifériás szenzoros tünAetek neuropathia(G3/4: 0,6%) Szembetegségek Fokozott könnyezés; és szemészeti Conjunctivitis tünetek A fül és az Halláskárosodás egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások

Szívbetegségek és Myocardialis ischaemia (G3/4: Arrhythmia a szívvel 1,7%) (G3/4: 0,6%) kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Vénás rendellenességek (G3/4: tünetek 0,6%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés; betegségek és 0,6%); Oesophagitis/dysphagia/odynophagia tünetek Stomatitis (G3/4: (G3/4: 0,6%); Hasi fájdalom; t 4,0%); Dyspepsia; Gastrointestinalis vérzés n Hasmenés (G3/4: (G3/4: 0,6%) ű

2 z

,9%); s Hányás (G3/4: 0,6%) g A bőr és a bőr Alopecia (G3/4: Viszkető bőrkiütés; e alatti szövet 10,9%); Száraz bőr; m betegségei és Hámlás (G3/4: 0,6%) e tünetei ly A csont-és Myalgia (G3/4: 0,6%) é

i d

zomrendszer, e valamint a g kötőszövet n

b e

etegségei és i

t l

ünetei a Általános tünetek, Letargia (G3/4: t

3 a

az alkalmazás ,4%); z helyén fellépő Láz (G3/4: 0,6%); o

F h

reakciók olyadékretenció; Oedema a

L b

aboratóriumi és Testtömeg-gyarapodás

e m

gyéb vizsgálatok o eredményei l

a

 Kemoterápiával kombionált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

M r

edDRA e Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások Nem gyakori

szervrendszer z mellékhatások mellékhatások

adatbázis s

F y

ertőző beteggségek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropéniás fertőzés parazitafertóőzések

J y

ó-, rosgszindulatú és Daganatos fájdalom nem m eghatározott (G3/4: 1,2%)

d A

aganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%);Anaemia (G3/4:
betegségek és tünetek	12,4%);

Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások

Anyagcsere-és Anorexia (G3/4: 12,0%) táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: 2,0%); betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); Perifériás motoros Perifériás szenzoros neuropathia(G3/4: neuropathia(G3/4: 0,4%) 1,2%) Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis t szemészeti tünetek n A fül és az egyensúly- Halláskárosodás (G3/4: ű

é z

rzékelő szerv 1,2%) s betegségei és tünetei g Szívbetegségek és a Arrhythmia Myoceardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) is cmhaemia tünetek e Érbetegségek és ly Vénás tünetek é rendellenességek

D d

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: yspepsia (G3/4e: 0,8%); betegségek és tünetek 13,9%); Gastrointestinaglis Stomatitis (G3/4: fájdalom (Gn3/4: 1,2%);

G e

20,7%); astroilni testinalis vérzés Hányás (G3/4: 8,4%); (G3/a4: 0,4%)

H t

asmenés (G3/4: 6,8%); a Oesophagitis/ z dysphagia/odynophagia o

( h

G3/4: 12,0%); Székrekedés (G3/4a:

0 b

,4%)

A m

bőr és a bőr alatti Alopecia (Go3/4: 4,0%); Száraz bőr; szövet betegségei és Viszkető blőrkiütés Hámlás ünetei g

A r

csont-és o Myalgia (G3/4: 0,4%) izomrendszer, f

v r

alamint a kötőszövete betegségei és tünetezi Általános tünetek,s az Letargia (G3/4: 4,0%);

a y

lkalmazás heglyén Láz (G3/4: 3,6%); fellépő reakóciók Folyadékretenció (G3/4:

y 1

g ,2%);Oedema (G3/4: 1,2%)

L A

aboratóriumi Testtömeg-csökkenés Testtömegvizsgálatok gyarapodás eredményei

A forgalombahozatalt követő tapasztalatok

Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Akut myeloid leukemia és mylodysplasiás szindróma eseteiről akkor számoltak be docetaxellel összefüggésben, amikor más kemoterápiás szerrel és/vagy sugárterápiával együtt alkalmazták.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Csontvelőszuppressziót és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek.

Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak.

Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek.

t

S n

zembetegségek és szemészeti tünetek ű Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókzkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés)s

j g

elentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jeleentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnymezéssel járó könnycsatorna elzáródást. Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema ( CMO) eseteit jelentették. e

fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei d Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről.

g

S n

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek e Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. li Kamrai arrhythmia, beleértve a kamraitachycardia (gyakoraiság nem ismert) néha fatális kimenetelű

e t

seteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluoroauracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. z

o

É h

rbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordualásáról számoltak be.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalims betegségek és tünetek

R lo

itkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/ pneumonitist, interstitiális üdőbetegséget, pulmonalis fibrogsist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonirtis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg

s o

ugárkezelést is kaptak. f

E e

mésztőrendszeri betzegségek és tünetek Enterocolitis, beleésrtve colitis, ischaemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak

b y

e, potenciálisagn halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert).

Gastrointesytinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is,köve tkgeztében jelentkező dehydratioritka előfordulását jelentették.

A

Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.

Máj-és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis nagyon ritkán előfordultak docetaxel alkalmazása során. Egyes esetekben ezek kialakulását valószínűleg más kísérő faktorok váltották ki.

Docetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerűelváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Permanensalopecia (gyakoriság nem ismert) eseteit jelentették.

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Beszámoltak krónikus és akut veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktorok, mint például vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. Az injekció beadását követőenún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követően, a korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyeltek meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). t

A n

folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve ű pulmonális ödémát ritkán jelentettek. z

s

A g

nyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek e Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették.Hypokalaemiát, hypo magnesaemiát és hypocalcaemiátfigyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főeképp hasmenés

e ly

setén. é

F d

eltételezett mellékhatások bejelentése e A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékghatások bejelentése, mert ez

f n

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profiljáte folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsélki be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségekena keresztül.

t

4 a

.9 Túladagolás z

o

N h

éhány esetben beszámoltak túladagolásról. A d ocetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlaegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan

e b

llenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szmuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti

k a

ezelés szükség szerint alkalmazgandó.

5 r

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

e

5 z

.1 Farmakodinsámiás tulajdonságok

F g

armakoteráópiás csoport: daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD 02

Hatásm egchanizmus A doAcetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát.

In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat.

Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberitumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül

a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Emlőcarcinoma

A Taxespiradoxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia

Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicenteres, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) t

≥ n

80% esetén 18-70évközötti betegekben. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3, 4+2) alapján törtűénő besorolást 2követően 1491beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50mg/m doxorubicizn és 5 2 s 00mg/m ciklofoszfamid adását követően egyórával 75mg/m docetaxelt (TAC csoport), míg a m 2 2 g2 ásik csoport 50mg/m doxorubicin adását követően 500mg/m fluorouracilt és 500meg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt 6

c m

ikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás b olusban került beadásra az elsőnapon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra aezon betegeknél,

a ly

kiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxiskéntnadpi kétszer 500mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10napon át minden ciklus 5.napjától kezdődően vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követőeng az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportbannnapi 20mg tamoxifent kaptak

5 e

éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-álinál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést íartak elő a részvevő intézményekben.

K t

ét interim és egy végső elemzést végeztek. Az első intaerim elemzést 3évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim zelemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. Ao végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10éves követési periódust (kivéve hakiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az ealsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés

( b

DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.

m

V o

égső elemzést végeztek átlagos 96 hlónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmaentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. 10év lteltével a TAC-kezelésben résrzesülő betegekben a 10.évben a visszaesések száma csökkent a FAC kezelésben részesülőkkel ösfsozehasonlítva (39% ill. 45%), ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek elel meg (p=0,0043). Tízrévelteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TACkezelés esetén a FACz kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76%ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatscsökkenést jelent (p=0,002). Mivel a haszon a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem ayz OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, az előny/kockázat arány a

T g

AC kezelésóben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében ybizonyított.

g

ÖsszAfoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FACkarral összehasonlítva.

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95% CI p= Relatív 95% CI p=

alcsoportok száma hazárd* hazárd*

Pozitív

nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93 0,0043	0,74	0,61-0,90 0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91 0,0047	0,62	0,46-0,82 0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09 0,2290	0,87	0,67-1,12 0,2746

• az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel

kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805) Egy multicenteres, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a Taxespiraadjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában olyan betegek esetén, akik alkalmasak a 2 2 kemoterápiára. Ezerhatvan, olyan beteget randomizáltak 50mg/m Taxespiraés 500mg/m 2 ciklofoszfamid adását követően egyórával 75mg/m docetaxel (539 beteg a TAC-karon) vagy 2 2 2 50mg/m doxorubicin adását követően 500mg/m fluorouracil és 500mg/m ciklofoszfamid (521 beteg a FAC karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilis, nyirokcsomó-negatív t

e n

mlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumok szerint (tumor mérűet >2cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear grade (grade 2-3) és/vagy <z35év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt, 6 ciklusson

k g

eresztül. A a Taxespiraegyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban kereült beadásra az elsőnapon, háromhetente. Primer profilaxisként G-CSF-kezelést rendeltek el a TACm-karon, miután 230beteget randomizáltak. A 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a n eutropeniás fertőzés

i e

ncidenciája csökkent azoknál a betegeknél, akik primer G-CSF profilaxisban ryészesültek (lásd

4 l

.8pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy proégeszteron-receptor pozitív tumoros betegek mindkét vizsgálati karonnapi 20mg tamoxifent kaptak d5éven keresztül. A TACkezelésben részesülő betegek 57,3%-ánál, ill. A FAC-kezelésben részeseülők 51,2%-ánál a részvevő intézmények helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezeléstg alkalmaztak.

n

E e

gy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődlegelsi elemzés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5évnél hosszabb volt (mediánt kaövetési idő 77 hónap). A frissített elemzés akkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10éves kaövetési periódust (medián követési idő 10évés 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ ezseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek a követés során). Az elsődleges hatásossági végponot a betegségmentes túlélés (DFS), míg a

m h

ásodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt.

a

medián követési periódus 77. hónapjában a TAC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes

t m

úlélés volt kimutatható, mint a FAC-koaron. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a visszaesés kockázata a FAlC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd=0,68, 95%-os

C a

I (0,49-0,93), p=0,01). A 10évgés 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kalr csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz

k o

épest (relativ hazard=0,84 ,f 95%-os CI (0,65-1,08), p=0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de ra tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív.

e

medián követési speriódus 77. hónapjában az össz-túlélés szignifikánsan magasabb volt a TACkaron, a halálozáysi kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív

h g

azárd=0,76;ó 95%-os CI (0,46-1,26), p=0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözöytt szignifikánsan a két csoportban. A 10év gés 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a halálAozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relativ hazard=0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10éves követési időpontban.

A TAC-kezelés előny/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest.

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültekelemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot).

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett

vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent-to-Treat” analízis)

Beteg alcsoportok Betegek száma a Betegségmentes túlélés

TAC csoportban

Relatív hazárd* 95%-os CI

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es

Kategória

<50év 260 0,67 0,43-1,05 ≥50év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

Kategória

<35év 42 0,31 0,11-0,89 t ≥35év 497 0,73 0,52-1,01 n

Hormonreceptor ű

s z

tátusz s

Negatív 195 0,7 0,4g5-1,1 Pozitív 344 0,62 0e,4-0,97

Tumor mérete m

<2 cm 285 0,69 e 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 ly 0,45-1,04

Szövettani grade é

G d

rade 1 (ide tartozik a e meg nem határozott 64 0,79 g 0,24-2,6 grade is) n Grade 2 216 0e,77 0,46-1,3

G li

rade 3 259 0,59 0,39-0,9

M a

enopauza státusza t

Premenopauza 285 a 0,64 0,40-1

P z

ostmenopauza 254 o 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TA hC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléassel összehasonlítva.

Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemotmerápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratílvo analízise –(ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra a

fToAC FAC Relatív hazárd

r (TAC/FAC)

Alcsoportok e (n=539) (n=521) (95% CI) p-érték

M z

egfelelnek a s kemoterápia y relatív g i óa ndikációyinak Nem g 18/214 26/227 0,798 0,4593 A (8,4%) (11,5%) (0,434-1,459) Igen 48/325 69/294 0,606 0,0072 (14,8%) (23,5%) (0,42-0,877) TAC=docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC=5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI=konfidencia intervallum, ER=ösztrogén-receptor PR=progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret

A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral.

Taxespiramonoterápia Két randomizált, fázis III összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 2 100mg/m docetaxelt kaptak háromhetente egyszer.

Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15hónap, doxorubicin 14hónap, p=0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27hét, doxorubicin 23hét, p=0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p=0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12hét szemben a 23héttel, p=0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). t

n

A ű

ntraciklinre nem reagáló bet2egeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjávazl h 2 s asonlították össze (12mg/m hathetente és 6mg/m háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a

v g

álaszarány (33% szemben 12%, p <0,0001), ésa progresszióig eltelt idő (11hétről 19ehétre, p=0,0004), valamint az teljes túlélés (9hónapról 11hónapra, p=0,01).

m

A két,fázis III vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a fázis II vizsegálatok során

é ly

szlelttel megegyezett (lásd 4.8pont).

é

E d

gy nyílt, multicenteres, randomizált, fázis III vizsgálatban a docetaxele monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknélg, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449,randomizált beteg egnyik csoportja docetaxelt kapott

m 2 e

onoterápiaként, 100mg/2m adagban és egyórás infúzióban allikalmazva, a másik csoport paklitaxelkezelést kapott 175mg/m adagban, háromórás infúzió formaájában. Mindkét kezelési sémát

h t

áromhetente alkalmazták. a

z

Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna -összesített válaszarány (32% vs 25%, p=0,10) –a docetaxel meghosszabította a p hrogresszióig eltelt középidőt (24,6hét vs. 15,6hét, p<0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3haónap vs.12,7hónap, p=0,03).

A docetaxel monoterápiás csoportban (5m5,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint

a o

paklitaxel csoportban (23,0%). l

a

A g

Taxespiradoxorubicinnal komrbinációban Egy nagy, randomizált, fázisf oIII vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló b 2 2 etegségben szenvedő bertegnél,2 akiknél a doxorubicint (50mg/m ) docetaxellel (75mg/m ) (AT kar), i e 2 lletve a doxorubicintz (60mg/m ) ciklofoszfamiddal (600mg/m ) (ACkar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromshetente, a kezelési ciklus elsőnapján adták.

 g

A progóresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p=0,0138. A progyresszióig eltelt közép-idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az A gC-karon (95% CI: 27,4-36,0).

A

 Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p=0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2).

Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség),

az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az EORTC kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is.

Taxespiratrasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a pivotal vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részénélfluorescentsz

i n

n-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapjánű 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. zA hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: s

g

1 e 1 Paraméter Docetaxel és trasztuzumab Domcetaxel n=92 n=94

e

álaszarány 61% é 34% (95% CI) (50-71) d (25-45) A reagálás középideje (hónap) e (95% CI) 11,4 g 5,1

( n

9,2-15,0) e (4,4-6,2) A progresszióig eltelt 10,6 li 5,7 középidő (hónap) (7,6-12,9) ta (5,0-6,5) (95% CI) 2 a 2 A túlélés középideje (hónap) 30,5z 22,1 (95% CI) (26,8o-nm) (17,6-28,9)

“ h

nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1T a 2 eljes analízis csoport („intent-to-treat”) b A túlélés becsült középideje

m

Taxespirakapecitabinnal kombinaációban Egy multicenteres, randomizált, gkontrollosfázisIII klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinárlt alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus

e fo

mlőcarcinoma kezelésébe n előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét2 követően. Ebben a vizsgárlatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75mg/m e e 2 gyórás infúzióban házrom hetente) és kapecitabinnal (1250mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes ny2ugalmi speriódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba

( y

100mg/m eggyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb óvolt (p=0,0126). A túlélés középideje 442napvolt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352nappaly (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljesrandomizált populációban (a klinikus gértékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p=0,A0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p<0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186nap(docetaxel + kapecitabin), illetve 128napvolt (csak docetaxel).

Nem-kissejtes tüdőcarcinoma

Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül

A fázis III vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél aprogresszióig eltelt idő (12,3hét vs. 2 7hét) és az össz-túlélés jelentősen hosszabb volt a 75mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban(40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel

2 összehasonlítva a 75mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p<0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p<0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p=0,06), valamint a sugárterápia (p<0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, aválasz átlagos időtartama 26,1hét volt.

A Taxespiraplatinaszármazékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél

Egy fázis III vizsgálatban 1218,olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (TCis) 75mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombináció2ban (AUtC

6 n

mg/ml x min)30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (VCis) 25m2g/m ű 6-10perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22.napon a ciklus elsőnapján adott 100mg/m ciszplaztinnal kombinációban 4 hetenként. s

g

A e

vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány

a m

datokat a következő táblázat tartalmazza:

e

T ly

Cis VCis é Statisztikai analízis n=408 n=404 d Összesített túlélés e (Elsődleges végpont): g

A n

túlélés középideje 11,3 10,1e Relatív hazárd: 1,122 (hónap) li [97,2% CI: 0,937; 1,342]*

1-éves túlélés (%) 46 a 41 Különbség: 5,4% z [95% CI: -1,1; 12,0]

o

2 h

2-éves túlélés (%) 1 a 14 Különbség: 6,2% b [95% CI: 0,2; 12,3] A progresszióig eltelt 22m,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 középidő lo [95%CI: 0,876; 1,216] (hetek) a Összesítettválaszarány rg 31,6 24,5 Különbség: 7,1% (%) o [95% CI: 0,7; 13,5]

* f

A többszörös összehasonrl ításokhoz és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az érteékelhető betegpopuláció alapján.

z

A s

másodlagos véygpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüngeti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eróedményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit.

A g

docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia

k A

ezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva.

Prosztata carcinoma

A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát hormonrezisztens metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus fázis III vizsgálatban értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: 2  docetaxel 75mg/m háromhetente, 10alkalommal 2  docetaxel 30mg/m 6hetes ciklusban, az első 5héten át heti egyszer alkalmazva, 5alkalommal 2  mitoxantron 12mg/m háromhetente, 10alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportbannapi kétszeri 5mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan.

Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb összesített túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel karban tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karjában tapasztaltakhoz képest. A docetaxel különböző karjainak hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze:

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 335 334 337

A t

túlélés középideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 n 95% CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6)ű Relatív hazárd 0,761 0,912 -- z

9 s

5% CI† (0,619-0,936) (0,747-1,113) -gp-érték * 0,0094 0,3624 e-- Betegek száma 291 282 m300

P

SA** válasz arány (%) 45,4 47,9 e 31,7 95% CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) ly (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 é -- Betegek száma 153 154 d 157

F e

ájdalom válasz arány (%) 34,6 31,2g 21,7 95% CI (27,1-42,7) (24,0n-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 e0,0798 --

li 1

Betegek száma 141 134 37

a 6

Tumor válaszarány (%) 12,1 t 8,2 ,6

a (

95% CI (7,2-18,6)z (4,2-14,2) 3,0-12,1) p-érték* 0,1112o 0,5853 -- †R h éteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 a **PSA: Prosztata-specifikus antigén b

m

F o

igyelembe véve azt a tényt, hogya hletente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adotat docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél a heti adagolást lőnyben részesíteni,mint a háromhetente adott docetaxelt.

A

globális életminőség terkintetében,nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás

c e

soportok között. z

s

Gyomor adenocayrcinoma

g

Egy multicyenteres, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a

d g

ocetax el biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikusgyomor adenocarcinomában –beleértve a gastrAoesophagealis junkció adenocarcinomáját –szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS>70volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75mg/m az elsőnapon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750mg/m naponta 5napig) kombinált docetaxellel (T) (75mg/m az elsőnapon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal (100mg/m az elsőnapon) és 5-fluorouracillal (1000mg/m naponta 5napig).A kezelési ciklus időtartama 3hét volt a TCF karon és 4hét a CF karon. A TCF karon az alkalmazott kezelési ciklus medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p=0,0004, a TCF kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan

hosszabb volt (p=0,0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve.

A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n=221 n=224 A progresszióig eltelt középidő (hónap) 5,6 3,7 (95%CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)

Relatív hazárd 1,473 (95%CI) (1,189-1,825) t *p-érték 0,0004 n A túlélés középideje(hónap) 9,2 8,6 ű

( z

95%CI) (8,38-10,58) (7,16s-9,46) 2éves becsült érték (%) 18,4 g8,8

e

Relatív hazárd 1, 2m93 (95%CI) (1,0e41-1,606) *p-érték ly0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7é 25,4

p d

-érték e 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb összesített válasz (%) g 16,7 25,9

* n

Nem rétegzett log rang-próba e

A kor, nem és faj alapján meghatározott alcsoportokon belüali analíziskövetkezetesen a TCF kezelési

c t

soportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest.a

z

Egy átlagosan 41,6hónapos utánkövetési időtartamoú aktuális túlélési analízis már nem mutatott

s h

tatisztikailag szignifikáns különbséget, habár m indvégig a TCF kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30hónapja között egyértelmaűen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó

e b

lőny, a CF kezeléssel szemben.

m

Ö lo

sszességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást

m a

utattak aTCF kezelési csoport gelőnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p=0,0121) az árltalános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmféony állapot (p=0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel

ö

sszehasonlítva. r

e

F z

ej-és nyaki carcinsoma

 g

Sugártóerápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Egy fázis IyII, multicenteres, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX 323) a docetax egl indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej-és nyaki squamosus carciAnomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358,inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel karon szereplő betegek, 75mg/m docetaxel (T), majd 2 2 75mg/m ciszplatin (P), végül 750mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptaknaponta, 5napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, 7hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) 2 2 részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100mg/m ciszplatint (P) és 1000mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptaknaponta (PF) 5napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően

legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gynapi egyszer 5napon keresztül, 66-70Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6óra szünettel, ötnapon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10napon keresztülnapi kétszer, szájon át alkalmazott 500mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5.napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p=0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3hónap) átlagosan 33,7hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés középideje, mely a t ortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p=0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabbű volt a TPF karon, mint a PF karon (teljes túlélés középideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredzmények a következő táblázatban vannak összesítve. s

g

A e

docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben

s m

zenvedőbetegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

e

égpont Docetaxel+Cis +5-FéU Cis + 5-FU

n=177 d n=181

Medián progressziómentes túlélés (hónap) 11,4 e 8,3 (95% CI) (10,1-1g4,0) (7,4-9,1)

K n

orrigált relatív hazárd e 0,70

( i

95% CI) l (0,55-0,89) *p-érték ta 0,0042 Túlélés középideje (hónap) a 18,6 14,5 (95% CI) z (15,7-24,0) (11,6-18,7)

R o

elatív hazárd h 0,72

(

95% CI) a (0,56-0,93) **p-érték b 0,0128 A legjobb összesített válasz a kemoterámpiára (%) 67,8 53,6 (95% CI) lo (60,4-74,6) (46,0-61,0) ***p-érték a 0,006 A legjobb összesített válasz a rvgizsgálati kezelésre 72,3 58,6 [kemoterápia+/-sugárterápfioa] (%) (65,1-78,8) (51,0-65,8)

(

95% CI) r ***p-érték e 0.006 válasz medián isdőtartama a kematerápia + n=128 n=106 sugárterápiára y 15,7 11,7

( g

95% CI) ó (13,4-24,6) (10,2-17,4) Relatívhayzárd 0,72 (95% CgI) (0,52-0,99) **pA-érték 0,0457 Az egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez. *Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO performance státuszhoz korrigálva) **Nem rétegzett log rang-próba ***Khí-négyzet teszt

Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p=0,01, az EORTC QLQ- C30-skálát alkalmazva).

Klinikai előny paraméterek A performance status skála szerint, melyet a fej-és nyak alskálájára alkalmaztak annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF karon szereplő betegek esetén, mint a PF karon lévőknél.

A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt középidő lényegesen hosszabb volt a TPF kar esetén mint a PF karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt, fázis III klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej-és nyaki squamosus t

c n

arcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehalaűdott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a kétz kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszeskábilis

d g

aganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatóek és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizmárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikeres2ségét formálisan nem ért ékelték. A d e ocetaxel karon szereplő be2tegek, az elsőnapon 75mg/m docetaxelt (T) kaptayk intravénás infúzióban, majd 100mg/m ciszplatint (P) 30 perces –háromórás intravénás linfúzió formájában, v 2 é égülnaponta 1000mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-tőld a 4.napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Mindeen nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápigával kombinált sugárkezelésben r n 2 észesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100meg/m ciszplatint (P2) kaptak az elsőnapon, 30 perces –háromórás intravénás infúzió formájálbia n, majd 1000mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5.napig. Ezt a kezeléasi sémát háromhetenként ismételték,

3 t

kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív baetegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT kezelésben részesült. z

o

z indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétőlszámított minimum 3, maximum 8héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56.napjáig), mindakét kezelési karon szereplő betegek, 7 hetes CRT

k b

ezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egyórás intravénás infúzió formájában, maximoum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel,napi egyszeri frakcionállással biztosították (2 Gynaponta egyszer, hetente 5napon

k a

eresztül, hét hétig, 70-72 Gy telgjes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulrási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden

d o

ocetaxel karon szereplő b efteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjakénrt a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR)=0,e70, 95% konfidencia intervallum (CI)=0,54-0,90), szignifikánsan hosszabb volt

( z

log rank teszt, p=0s,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (túlélés középideyje: 70,6 vs 30,1 hónap), egyátlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A

m g

ásodlagos vóégpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22hónaypos javulást a PFS középidejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statiszti kgailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 0,56-0,90-os 95% CI ; log-rank teszt p=0,004. A hatásAossági eredményeket a következő táblázat mutatja be:

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel+ Cis+ 5-FU Cis+ 5-FU

n=255 n=246

Össz-túlélés középideje (hónapok) 70,6 30,1 (95% CI) (49,0 -NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95% CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 PFS középideje (hónapok) 35,5 13,1

( t

95% CI) (19,3 -NA) (10,6-20,2) n Relatív hazárd: 0,71 ű (95% CI) (0,56 –0,90) z

* s

*p-érték 0,004 g A legjobb összesített válasz a 71,8 64e,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (5 7m,9 -70,2) (95% CI) e

* y

**p-érték 0,070l legjobb összesített válasz (CR + PR) a 76,5 d 71,5 vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- (70,8-81,5) e (65,5-77,1)

s g

ugárkezeléssel kombinált kemoterápia] n (%) e (95%CI) li ***p-érték ta 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + faluorouracil kombinációjának kedvez.

* z

Nem korrigált rétegzett log rang-próba o **Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többsz öhrös összehasonlításra nem korrigálva ***Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlaításhoz nem korrigálva NA -nem értelmezhető b

m

Gyermekek lo Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Taxespira

v g

izsgálati eredményeinek benyúrjtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem-kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorfcoarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as

t

ípusú kevéssé differenciárlt nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozóe információk).

z

5 s

.2 Farmakokyinetikai tulajdonságok

g

F ó

elszívódáys

g

A doAcetaxel fa2rmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett fázis I. vizsgálatokban 20-115mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma szakaszra pedig 11,1órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből.

Eloszlás

2 A 100mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7μg/ml-es átlagos csúcsplazmaszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6óraμg/ml volt. A teljes test clearance 2 középértéke 21l/h/m , a dinamikus egyensúlyú megoszlási téré pedig 113l volt. A teljestest-clearance

interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció

14 Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hétnapon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott.

Különleges betegcsoportok t

n

K ű

or és nem z 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A mosdell által

b g

ecsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak a fázis I. vizsgálatok alapjáen becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme.

m

Májkárosodás e

K ly

isszámú beteg (n=23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALT, ST ≥5x és az alkalikus foszfatáz ≥2,5x nagyobb, mint a normál érték fedlső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2pont). e

g

Folyadékretenció n

E e

nyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxell-iclearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatoka nem állnak rendelkezésre.

t

K a

ombinált kezelés z

o

Doxorubicin h Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befaolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol

( b

doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazmásuk nem befolyásolta.

Kapecitabin a

A g

kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó fázis I. vizsgálat eredményei szerint a kapecitaobin nembefolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (C f max és AUC), míg a docetaxelr sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. e

z

s

Ciszplatin y

C g

iszplatinnaól kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Ryöviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monote rgápiában alkalmazott ciszplatin profiljával.

C A

iszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját.

Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett.

Prednizon Nem észlelték a prednizonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel lehetséges karcinogén hatását nem tanulmányozták.

A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus próba során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával.

A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

t

6 n

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ű

z

6.1 Segédanyagok felsorolása s

g

P e

oliszorbát 80

E m

tanol (vízmentes) Citromsav-monohidrát e

6 é

.2 Inkompatibilitások d

e

Ez a gyógyszerkizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel kevgerhető.

n

6 e

.3 Felhasználhatósági időtartam li

F ta

elbontatlan injekciós üveg: a 24hónap. z

o

Az injekciós üveg első felbontását követően: h Minden injekciós üveg csak egyszeri használatra alkalmas, és felnyitás után azonnal felhasználandó. mennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felbontás követő tárolási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. m

Az infúziós zsákhoz történő hozzgáadást követően Mikrobiológiai szempontból a freloldást/hígítást kontrollált, aszeptikus körülmények között kell

e o

lvégezni, és a terméket ha lfadéktalanul fel kell használni. Amennyiben a felhasználásranem azonnal kerül sor, az elkészítést körvető, felhasználás előtti tárolási idő és a tárolási körülmények a felhasználó

f e

elelőssége. z

s

Az ajánlások szeryint az infúziós zsák tartalmához adott docetaxel oldatos infúzió 25°C alatt tárolva

6 g

órán kereszótül marad stabil.Az infúziós oldatot 6 órán belül fel kell használni (beleértve az infúzió beadásánaky 1órás időtartamát is).

g

EzenA felül a PVC-menteszsákban, 9mg/ml (0,9%-os ) nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval, illetve üveg infúziós palackban 5%-os glükóz oldattal elkészített oldatos infúzió fizikai és kémiai stabilitását2-8°C közöttigazoltan 48órán keresztül, míg 25°C alatt tárolva legfeljebb 6órán át őrzi meg.

A docetaxel oldatos infúzió túltelített, ezért idővel kristályosodás mehet végbe benne. Ha kristályok jelennek meg, az oldat a továbbiakban nem használható fel, és meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

o Legfeljebb25 C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Az injekciós üveg felbontást követő és a hígított gyógyszer tárolási körülményeit lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen (I. típusú) injekciós üveg, klórbutil gumidugóvalés rollnizott alumíniumszalaggal, valamint lepattintható kupakkallezárva.

A 20mg/1ml készítmény 1ml koncentrátumot tartalmaz.

A 80mg/4ml készítmény 4ml koncentrátumot tartalmaz.

t

A n

120mg/6ml készítmény 6ml koncentrátumot tartalmaz. ű

z

A 140mg/7ml készítmény 7ml koncentrátumot tartalmaz. s

g

A e

160mg/8ml készítmény 8ml koncentrátumot tartalmaz.

m

Kiszerelés: e

D é

obozonként 1db injekciós üveg. d

e

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalombag.

n

6 e

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkeldiések

A Taxespiraegy daganatellenes szer, ezért atöbbi potenaciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a Taxespiraoldatok kezelése és elkészítése során is óvatzosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. o

Amennyiben a Taxespirakoncentrátum vagy ainfúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, azt szappannal

é b

s vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a Taxespirakoncentrátum vagy infúziós oldat

é m

rintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal,o akkor azt vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

l

E a

lőkészítés intravénás alkalmazágshoz

z oldatos infúzió elkészít ése

E r

zzel a készítménnyele (Taxespira20mg/1ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak

1injekciós üveget tazrtalmaz) együtt NE használjon más, 2db injekciós üvegből (koncentrátum

és oldószer) álló, dsocetaxelt tartalmazó gyógyszert.

g

Ezzel a készóítménnyel (Taxespira80mg/4ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak

1 y

injekcgiós üveget tartalmaz) együtt NE használjon más, 2db injekciós üvegből (koncentrátum

és oldó szer) álló, docetaxelt tartalmazó gyógyszert.

A

Ezzel a készítménnyel (Taxespira120mg/6ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak

1injekciós üveget tartalmaz) együtt NE használjon más, 2db injekciós üvegből(koncentrátum

és oldószer) álló, docetaxelt tartalmazó gyógyszert.

Ezzel a készítménnyel (Taxespira140mg/7ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak

1injekciós üveget tartalmaz) együtt NE használjon más, 2db injekciós üvegből (koncentrátum

és oldószer) álló, docetaxelt tartalmazó gyógyszert.

Ezzel a készítménnyel (Taxespira160mg/8ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak

1injekciós üveget tartalmaz) együtt NE használjon más, 2db injekciós üvegből (koncentrátum

és oldószer) álló, docetaxelt tartalmazó gyógyszert.

A Taxespiraoldatos infúzióhoz való koncentrátumotNEMszükségesoldószerrel előzetesen

feloldani, a gyógyszer közvetlenül az infúziós oldathoz adható.

Minden egyes injekciós üveg egyszeri felhasználásra alkalmas és azonnal fel kell használni.

Amennyiben az injekciós üvegeket hűtve tárolják, a szükséges mennyiségű Taxespirakoncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt felhasználás előtt 5 percig tartsa 25°C alatt.

S t

zükséges lehet többTaxespiraoldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazása a szükséges adnag beadásához. Aszeptikuskörülmények között, kalibrált 21G tűvel ellátott fecskendőbe szívja felaű Taxespiraoldatos infúzióhozvaló koncentrátum szükséges mennyiségét. z

s

A g

Taxespira20mg/1ml, 80mg/4ml,120mg/6ml,140mg/7ml és 160mg/8ml -t teartalmazó

injekciós üvegben a docetaxel koncentrációja20mg/ml. m

A e

Taxespiraoldatos infúzióhoz való koncentrátum megfelelő adagját 5%-os gllyükóz oldatot vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó, 250 ml-es infúzióés zsákba vagy palackba kell injektálni egyszeri injektálással (egy beszúrással). d

e

A g

mennyiben 190mg-nál nagyobb docetaxeladag szükséges, nagynobb infúziós térfogatot kell alkalmazni annak érdekében, hogy a 0,74mg/ml docetaxel konceentrációt ne lehessen túllépni.

Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot tkaézzel, ringató mozdulatokkal kell összekeverni. a

z

M o

int minden parenterális készítményt, a docetaxehlinfúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódá st tartalmaz, meg kell semmisíteni.

a

B b

ármilyen fel nem használt gyógyszer, imlletve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végreohajtani.

l

a

7. A FORGALOMBA HoOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

H r

ospira UK Limited e Horizon, z Honey Lane, s

H y

urley, g Maidenhead,ó

S y

L6 6RJg Egyesü lt Királyság

A

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1017/001 EU/1/15/1017/002 EU/1/15/1017/003 EU/1/15/1017/004 EU/1/15/1017/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2015. augusztus 28

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

t

n

ű

z

s

g

e

m

e

é

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

e

z

s

g

g

A