Taxotere 80 mg/2 ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

20 mg vízmentes docetaxelnek megfelelő docetaxel-trihidrátot tartalmaz egyadagos injekciós üvegenként. A viszkózus oldat 40 mg/ml vízmentes docetaxelt tartalmaz.

13 m/m%, 95 V/V%-os etanolt tartalmaz injekcióhoz való vízben (252 mg 95 V/V%-os etanol) az oldószert tartalmazó egyadagos injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz. A koncentrátum tiszta, viszkózus, sárga, sárgásbarna oldat. Az oldószer színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A TAXOTERE doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

• operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
• operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). TAXOTERE doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. TAXOTERE monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. TAXOTERE kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőrák

Prosztatacarcinoma

Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Emlőcarcinoma

2 2

2

2 docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m . Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia

2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

2

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni.

előírást.

3

3

2 2 2

2 2

2

2

3

2

2

2

2

2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját hasmenés Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel

adagját. 4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU hasmenés adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden stomatitis/mucositis ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6 – 15. napokon). Különleges betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek 2 A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer 2 magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatázszint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A TAXOTERE biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A TAXOTERE-nek gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A docetaxelt nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási neutrophil 3 granulocytaszám 1500 sejt/mm alatt van. Rendelkezésre álló adatok hiányában a docetaxelt tilos súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

1. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF-kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt

esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel-kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás

Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális

minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt. Szembetegségek Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont). Második elsődleges rosszindulatú daganatok Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízis-

szindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése. Egyéb A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb)

incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 13 m/m% 95 V/V%-os etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 252 mg 95 V/V-os etanolt tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként, ami 6 ml sörrel vagy 2,6 ml borral megegyező adag. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek, például májbetegség vagy epilepszia esetén alkalmazása megfontolandó. Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxel befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel-kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak: 2, 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 221 beteg és II. fázisú

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg. Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos 3 neutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események ( ≥ 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek

Érbetegségek és Hypotonia; tünetek Hypertonia; Haemorrhagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: mellkasi és 2,7%) mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); 0,2%); 0,4%) Hasmenés (G3/4: 4%); Hasi fájdalom (súlyos Hányinger (G3/4: 4%); 1%); Hányás (G3/4: 3%) Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenessége k (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: Arthralgia izomrendszer, 1,4%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális eredetű

11,2%); mellkasi fájdalom Fájdalom (súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 SGOT (ASAT)szint emelkedése (<3%); G3/4 SGPT (ALAT)szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2

2

2 2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések

tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

kapcsolatos tünetek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Fájdalom

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált,75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 7,8%) parazitafertőzések

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4:
nyirokrendszeri	91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: neuropathia (G3/4: 0,4%) 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,4%);

Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi alkalmazás helyén 8,1%); reakciók fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(<2,5%);	(<1%);

G3/4 alkalikus	G3/4 emelkedett
foszfatázszint	SGPT (ALAT)-szint
emelkedése a vérben	(<1%)

(<2,5%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált,

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 5,7%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%); betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,7%);

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: izomrendszer, 0,5%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(2,1%);	(0,5%);

G3/4 emelkedett	G3/4 alkalikus
SGPT (ALAT)-szint	foszfatázszint
(1,3%);	emelkedése a vérben

(0,3%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek	Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások
Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4: 51,5%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paresthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet	végtagfájdalom; csontfájdalom;
betegségei és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az Asthenia; perifériás oedema; Letargia alkalmazás helyén fellépő pyrexia; kimerültség; reakciók nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, 2 mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést

szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) betegségek és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: Szédülés; <1%); Fejfájás (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%) Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4:

Alopecia (G3/4: 6%);	<1%);
Körömrendellenességek	Körömelszíneződés (6%);
(G3/4: 2%)	Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Súlycsökkenés; eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 0,6%) betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoros neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%) Ízérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia

betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: 1%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés neuropathia (≥G3: 2%) a Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel Hypotensio (G3: 0%) kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) Felső légúti fertőzés (G3: 1%) Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) tünetek Stomatitis (G3: 0%) Székrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) helyén fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 parazitafertőzések %); Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 3%);
nyirokrendszeri	Neutropenia (G3/4:
betegségek és tünetek	59,2%);

Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek 0,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) táplálkozási betegségek és tünetek

MedDRA –	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
szervrendszerek	mellékhatások	mellékhatások	mellékhatások
Idegrendszeri	Ízérzés zavara (G3/4:	Perifériás motoros	Ájulás (G3/4: 0%);
betegségek és tünetek	0,6%);	neuropathia (G3/4:	Neurotoxicitás (G3/4:

Perifériás szenzoros 0%); 0%); neuropathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4: <0,1%) 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás Fokozott szemészeti tünetek (G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4: <0,1%); Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos 0,2%); tünetek Érbetegségek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőr rendellenességek

(G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%)

A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,7%);
izomrendszer,	Arthralgia (G3/4:
valamint a kötőszövet	0,2%)

betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA); kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA%);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) 2 Lehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia esetén nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív

(GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%)

észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés 2 (1,8) 5 (1,2) (3-4-es fokozat)

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Thrombocytopenia

Lázas neutropenia

tünetek

betegségei és tünetei

kapcsolatos tünetek

Folyadékretenció

1%)

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Thrombocytopenia

tünetek

neuropathia (G3/4: 0,6%)

A fül és az egyensúly- Halláskárosodás

rendellenességek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 0,6%);
reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropeniás fertőzés parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és Daganatos fájdalom nem meghatározott (G3/4: 1,2%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási 12,0%) betegségek és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); 2,0%);

Perifériás szenzoros	Perifériás motoros
neuropathia (G3/4:	neuropathia (G3/4:
1,2%)	0,4%)

Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás érzékelő szerv (G3/4: 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Székrekedés (G3/4:

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

fellépő reakciók Folyadékretenció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Beszámoltak krónikus és akut veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikófaktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Farmakoterápiás csoport: Taxánok, ATC kód: L01CD 02

Emlőcarcinoma

2

2 2

2 2

2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

2

2 2

2 2 2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 >35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

Relatív hazárd

TAC FAC (TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-os CI) p-érték Megfelelnek a kemoterápia a relatív indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. TAXOTERE monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az

2 ajánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt 2 kapott monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport 2 paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). TAXOTERE doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC-kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

• A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138.

A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0).

• Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p =

0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is.

TAXOTERE trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel- (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter docetaxel és trasztuzumab docetaxel n = 92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95%-os CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) (95%-os CI) 11,4 5,1 (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián 10,6 5,7 idő (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) (26,8-nm) (17,6-28,9) “nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat,kezelendő) 2 A túlélés becsült medián ideje TAXOTERE kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01).

Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. TAXOTERE platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (TCis) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/ml×min) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (VCis) 25 mg/m 6-10 perces 2 infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n = 404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* 1 éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1, 12,0] 2 éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95%-os CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt medián 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 idő [95%-os CI: 0,876; 1,216] (hetek) Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95%-os CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: 2

• docetaxel 75 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

2

• docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

2

• mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan.

Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 335 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,0094 0,3624 -- Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 -- Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 -- Betegek száma 141 134 137 Tumor válaszarány (%) 12,1 8.2 6,6 95%-os CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

• Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
• Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában. Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott

szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43 95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12 Korrigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) p-értéka < 0,001

a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: 2

• ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
• ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel kombinációban alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi:

A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0.61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 -p-érték* P<0,0001 -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 --

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

• p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen,

2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglalták össze. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%-os CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8 Relatív hazárd 1,293 (95%-os CI) (1,041-1,606) *p-érték 0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p-érték 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9 Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log rang-próba A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m 2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor

kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

Medián progressziómentes túlélés 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95%-os CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042 Túlélés medián ideje (hónap) 18,6 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) 0,006 ***p-érték A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre (65,1-78,8) (51,0-65,8) [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 0,006

A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106 kematerápia + sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A performance status skála, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A 2 docetaxel-karon lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, 2 majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 2 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált 2 sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) 2 kaptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F)folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be:

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95%-os CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2) Relatív hazárd: 0,71 (95%-os CI) (0,56 – 0,90) **p-érték 0,004 A legjobb összesített válasz a 71,8 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95%-os CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 71,5 a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- (70,8-81,5) (65,5-77,1) sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] (%) (95%-os CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TAXOTERE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett, I. fázisú vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás

2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Májkárosodás Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5× nagyobb mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin

Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett.

Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg: poliszorbát 80, citomsav. Oldószeres injekciós üveg: 95%-os etanol, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

• 2 év.
• Premix oldat: A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz, és elkészítés után azonnal fel kell

használni. Mindamellett bizonyított, hogy a premix oldat kémiai és fizikai stabilitását mind o o 2°C és 8 C között, mind szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) 8 órán át megőrzi. o

• Infúziós oldat: a szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) tárolt infúziós oldatot 4 órán belül

fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

2°C felett, de legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Minden buborékcsomagolás tartalmaz:

• 1 db egyadagos koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és
• 1 db egyadagos oldószeres injekciós üveget.

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvege I-es típusú, 7 ml-es, átlátszó injekciós üveg zöld lepattintható kupakkal ellátva.

Az injekciós üveg 0,5 ml 40 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet térfogat: 24,4 mg/0,61 ml). Ezt a töltet térfogatot a TAXOTERE fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd 4 pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a „holt térfogat” miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a TAXOTERE injekciós üveghez járó oldószer teljes tartalmával történő hígítás után, minimumálisan kinyerhető 2 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel a feltüntetett 20 mg/0,5 ml injekciós üveg mennyiségnek. Oldószeres injekciós üveg I-es típusú 7 ml-es átlátszó injekciós üveg átlátszó lepattintható kupakkal ellátva. Az oldószeres injekciós üveg 1,5 ml 13 m/m%, 95%-os etanolt tartalmaz, injekcióhoz való vízben (töltet térfogat: 1,98 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a TAXOTERE 20 mg/0,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A TAXOTERE daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a TAXOTERE oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. Amennyiben a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Előkészítés az intravénás alkalmazásra

1. A TAXOTERE premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése

Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolták, akkor a kívánt számú TAXOTERE-es dobozt hagyja 5 percig o szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) állni. Tűvel ellátott fecskendőt használva, aszeptikusan szívja fel a TAXOTERE-hez való oldószeres injekciós üveg egész tartalmát azáltal, hogy részben felfordítja az injekciós üveget. A fecskendő teljes tartalmát fecskendezze a megfelelő TAXOTERE injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 45 másodpercig. Rázni nem szabad. o Hagyja a premix oldatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 Con) állni, majd ellenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás még 5 perc után is normális a készítményben lévő poliszorbát 80 miatt.) A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és azonnal fel kell használni az infúziós oldat o készítéséhez. Mindamellett bizonyított, hogy a premix oldat kémiai és fizikai stabilitását mind 2 C és o o 8 C között, mind szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) 8 órán át megőrzi.

1. Az infúziós oldat elkészítése

Egynél több premix injekciós üvegre lehet szükség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adagot megkapjuk. A beteg számára szükséges, milligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével aszeptikusan szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml

docetaxelt tartalmazó premix oldatot a kellő számú premix injekciós üvegből. Például egy 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szüksége. A megfelelő mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml-os (0,9%) nátriumklorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot használjon, így az infúziós oldat koncentrációja nem haladja meg a 0,74 mg/ml-t. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. A TAXOTERE infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között o egyórás infúzió formájában szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) és normál világítási körülmények mellett kell beadni. Mint minden parenterális készítményt, a TAXOTERE premix oldatot és infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat csapadékot tartalmaz, meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/002/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. november 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

80 mg vízmentes docetaxelnek megfelelő docetaxel-trihidrátot tartalmaz egyadagos injekciós üvegenként A viszkózus oldat 40 mg/ml vízmentes docetaxelt tartalmaz.

13 m/m%, 95 V/V%-os etanolt tartalmaz injekcióhoz való vízben (932 mg 95 V/V%-os etanol) az oldószert tartalmazó egyadagos injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz. A koncentrátum tiszta, viszkózus, sárga, sárgásbarna oldat. Az oldószer színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A TAXOTERE doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

• operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
• operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). TAXOTERE doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. TAXOTERE monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint származékot vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. TAXOTERE kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőrák

Prosztatacarcinoma

Gyomor adenocarcinoma

adenocarcinomában − beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját − szenvedő betegek

Fej- és nyaki carcinoma

Emlőcarcinoma

2 2 2 a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m az 50 mg/m doxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően 1 órával, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet).

2 docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m . Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia 2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

2

Fej- és nyaki carcinoma

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

2 napon, majd 5-fluorouracil750 mg/m /nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni.

előírást. Az adag módosítása kezelés közben:

3

3

2 2 2

2 2

2

2

3

2

Kapecitabin kombináció esetén:

• Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, ami fennáll a következő

docetaxel/kapecitabin-kezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0--1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés.

• Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-

as fokozatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell 2

2

2

2 újra 1 500 sejt/mm fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm fölé, a

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban

történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját hasmenés Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU hasmenés adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden stomatitis/mucositis ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6 – 15. napokon). Különleges betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek 2 A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer 2 magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatázszint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A TAXOTERE biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A TAXOTERE-nek gyermeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).

Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A docetaxelt nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási neutrophil 3 granulocytaszám 1500 sejt/mm alatt van. Rendelkezésre álló adatok hiányában a docetaxelt tilos súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

1. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF-kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél. (lásd 4.2 és 4.8 pont) Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség

kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni,

Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát,

és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.

részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás Azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták, szívelégtelenség kialakulását figyelték meg. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés során mindvégig monitorizálni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt. Szembetegségek Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni

Második elsődleges rosszindulatú daganatok Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma

Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése. Egyéb A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kongesztív szívelégtelenség tüneteinek monitorizálása a kezelés alatt és a follow up periódusban is szükséges. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi

reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutopéniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 13 m/m% 95 V/V%-os etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 252 mg 95 V/V-os etanolt tartalmaz oldószeres injekciós üvegenként, ami 6 ml sörrel vagy 2,6 ml borral megegyező adag. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek, például májbetegség vagy epilepszia esetén alkalmazása megfontolandó. Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem

befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxel befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel-kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak:

2, 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.

• 332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 221 beteg és II. fázisú

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg. Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos 3 neutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események ( ≥ 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzése, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegsége és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen ( beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás − jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinomábam TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia; tünetek Hypertonia; Haemorrhagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: mellkasi és 2,7%) mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); 0,2%); 0,4%) Hasmenés (G3/4: 4%); Hasi fájdalom (súlyos Hányinger (G3/4: 4%); 1%); Hányás (G3/4: 3%) Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenessége k (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: Arthralgia izomrendszer, 1,4%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális eredetű

11,2%); mellkasi fájdalom Fájdalom (súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 SGOT (ASAT)szint emelkedése (<3%); G3/4 SGPT (ALAT)szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőkarcinomábam TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások

73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2

2

2 2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések

tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

kapcsolatos tünetek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Fájdalom

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 7,8%) parazitafertőzések

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4:
nyirokrendszeri	91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: neuropathia (G3/4: 0,4%) 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,4%);

Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi alkalmazás helyén 8,1%); reakciók fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(<2,5%);	(<1%);

G3/4 emelkedett G3/4 alkalikus SGPT (ALAT)-szint foszfatázszint (<1%) emelkedése a vérben (<2,5%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált, 2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 5,7%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%); betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,7%);

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: izomrendszer, 0,5%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(2,1%);	(0,5%);

G3/4 emelkedett	G3/4 alkalikus
SGPT (ALAT)-szint	foszfatázszint
(1,3%);	emelkedése a vérben

(0,3%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek	Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások
Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4: 51,5%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paresthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet	végtagfájdalom; csontfájdalom;
betegségei és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az Asthenia; perifériás oedema; Letargia alkalmazás helyén fellépő pyrexia; kimerültség; reakciók nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, 2 mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) betegségek és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: Szédülés; <1%); Fejfájás (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%) Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4:

Alopecia (G3/4: 6%);	<1%);
Körömrendellenességek	Körömelszíneződés (6%);
(G3/4: 2%)	Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Súlycsökkenés; eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 0,6%) betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoros neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%) Ízérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia

betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: 1%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés neuropathia (≥G3: 2%) a Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel Hypotensio (G3: 0%) kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) Felső légúti fertőzés (G3: 1%) Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) tünetek Stomatitis (G3: 0%) Székrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) helyén fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 parazitafertőzések %); Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 3%);
nyirokrendszeri	Neutropenia (G3/4:
betegségek és tünetek	59,2%);

Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek 0,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: Perifériás motoros Ájulás (G3/4: 0%); betegségek és tünetek 0,6%); neuropathia (G3/4: Neurotoxicitás (G3/4: Perifériás szenzoros 0%); 0%); neuropathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4: <0,1%) 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás Fokozott szemészeti tünetek (G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4: <0,1%); Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos 0,2%); tünetek Érbetegségek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőr rendellenességek

(G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%)

A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,7%);
izomrendszer,	Arthralgia (G3/4:
valamint a kötőszövet	0,2%)

betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA); kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA%);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) 2 Lehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél. Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736

betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és

anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés (3-4- 2 (1,8) 5 (1,2) es fokozat)

2 5-fluorouracillal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Thrombocytopenia

Lázas neutropenia

tünetek

betegségei és tünetei

kapcsolatos tünetek

Folyadékretenció

1%)

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Thrombocytopenia

tünetek

neuropathia (G3/4: 0,6%)

A fül és az egyensúly- Halláskárosodás

rendellenességek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 0,6%);
reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropeniás fertőzés parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és Daganatos fájdalom nem meghatározott (G3/4: 1,2%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási 12,0%) betegségek és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); 2,0%);

Perifériás szenzoros	Perifériás motoros
neuropathia (G3/4:	neuropathia (G3/4:
1,2%)	0,4%)

Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás érzékelő szerv (G3/4: 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Székrekedés (G3/4:

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

fellépő reakciók Folyadékretenció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Beszámoltak krónikus és akut veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

elsődleges szövődményei a csontvelőszuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti

Emlőcarcinoma

2

2 2

2 2

2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

2

2 2

2 2 2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Életkor szerinti 1-es

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 >35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

Relatív hazárd

TAC FAC (TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-os CI) p-érték Megfelelnek a kemoterápia a relatív indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral.

TAXOTERE monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az 2 ajánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt 2 kapott monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport 2 paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). TAXOTERE doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC-kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

• A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138.

A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0).

• Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p =

0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt).

Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel- (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter docetaxel és trasztuzumab docetaxel n = 92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95%-os CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) (95%-os CI) 11,4 5,1 (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián 10,6 5,7 idő (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) (26,8-nm) (17,6-28,9) “nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat,kezelendő) 2 A túlélés becsült medián ideje TAXOTERE kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a

docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. TAXOTERE platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (TCis) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/ml×min) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (VCis) 25 mg/m 6-10 perces 2 infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n = 404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* 1 éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1, 12,0] 2 éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95%-os CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt medián 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 idő [95%-os CI: 0,876; 1,216] (hetek) Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95%-os CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: 2

• docetaxel 75 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

2

• docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

2

• mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 335 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,0094 0,3624 -- Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 -- Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 -- Betegek száma 141 134 137 Tumor válaszarány (%) 12,1 8.2 6,6 95%-os CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

• Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
• Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában.

Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43 95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12 Korrigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) p-értéka < 0,001

a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: 2

• ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
• ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel kombinációban alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003).

A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0.61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 -p-érték* P<0,0001 -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 --

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

• p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a

gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglalták össze. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%-os CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8 Relatív hazárd 1,293 (95%-os CI) (1,041-1,606) *p-érték 0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p-érték 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9 Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log rang-próba A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m 2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon

keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

Medián progressziómentes túlélés 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95%-os CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042 Túlélés medián ideje (hónap) 18,6 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) 0,006 ***p-érték A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre (65,1-78,8) (51,0-65,8) [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 0,006

A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106 kematerápia + sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A performance status skála, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A 2 docetaxel-karon lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, 2 majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 2 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált 2 sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) 2 kaptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F)folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült.

Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95%-os CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2) Relatív hazárd: 0,71 (95%-os CI) (0,56 – 0,90) **p-érték 0,004 A legjobb összesített válasz a 71,8 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95%-os CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 71,5 a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- (70,8-81,5) (65,5-77,1) sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] (%) (95%-os CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TAXOTERE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I.fázisú vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Májkárosodás Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5× nagyobb mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat

eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-je hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával. Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg: poliszorbát 80, citromsav. Oldószeres injekciós üveg: 95 %-os etanol, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

• 3 év.
• Premix oldat: A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz, és elkészítés után azonnal fel kell

használni. Mindamellett bizonyított, hogy a premix oldat kémiai és fizikai stabilitását mind 2°C o és 8°C között, mind szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) 8 órán át megőrzi. o

• Infúziós oldat: a szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) tárolt infúziós oldatot 4 órán belül fel

kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

o o 2 C felett, de legfeljebb 25 C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Minden buborékcsomagolás tartalmaz:

• 1 db egyadagos koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és
• 1 db egyadagos oldószeres injekciós üveget.

TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvege I-es típusú, 15 ml-es, átlátszó injekciós üveg zöld lepattintható kupakkal ellátva. Az injekciós üveg 2 ml 40 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltet térfogat: 94,4 mg/2,36 ml). Ezt a töltet térfogatot a TAXOTERE fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd 4 pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a „holt térfogat” miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a TAXOTERE injekciós üveghez járó oldószer teljes tartalmával történő hígítás után, minimálisan kinyerhető 8 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel a feltüntetett 80 mg/2 ml injekciós üveg mennyiségnek. Oldószeres injekciós üveg: I-es típusú 15 ml-es átlátszó injekciós üveg átlátszó lepattintható kupakkal ellátva. Az oldószeres injekciós üveg 6 ml 13 m/m%, 95%-os etanolt tartalmaz, injekcióhoz való vízben (töltet térfogat: 7,33 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a TAXOTERE 80 mg/2 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A TAXOTERE daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a TAXOTERE oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. Amennyiben a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a TAXOTERE koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni.

Előkészítés az intravénás alkalmazásra

1. A TAXOTERE premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése

Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolták, akkor a kívánt számú TAXOTERE-es dobozt hagyja 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) állni. Tűvel ellátott fecskendőt használva, aszeptikusan szívja fel a TAXOTERE-hez való oldószeres injekciós üveg egész tartalmát azáltal, hogy részben felfordítja az injekciós üveget. A fecskendő teljes tartalmát fecskendezze a megfelelő TAXOTERE injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd kézzel forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 45 másodpercig. Rázni nem szabad. o Hagyja a premix oldatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 Con) állni, majd ellenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás még 5 perc után is normális a készítményben lévő poliszorbát 80 miatt.) A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz és azonnal fel kell használni az infúziós oldat o készítéséhez. Mindamellett bizonyított, hogy a premix oldat kémiai és fizikai stabilitását mind 2 C és o o 8 C között, mind szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 C-on) 8 órán át megőrzi.

1. Az infúziós oldat elkészítése

Egynél több premix injekciós üvegre lehet szükség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adagot megkapjuk. A beteg számára szükséges, milligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével aszeptikusan szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a kellő számú premix injekciós üvegből. Például egy 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szüksége. A megfelelő mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml (0,9%) nátriumklorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot használjon, így az infúziós oldat koncentrációja nem haladja meg a 0,74 mg/ml-t. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. A TAXOTERE infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között egyórás infúzió formájában szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) és normál világítási körülmények mellett kell beadni. Mint minden parenterális készítményt, a TAXOTERE premix oldatot és infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/002/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. november 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

TAXOTERE 20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

20 mg docetaxelt tartalmaz az 1 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: 0,5 ml vízmentes etanolt tartalmaz (395 mg) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A TAXOTERE doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

• operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
• operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). TAXOTERE doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. TAXOTERE monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. TAXOTERE kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőrák

Prosztatacarcinoma

Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Adagolás:

Emlőcarcinoma

2 2

2

2 docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m . Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia 2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

2

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni.

előírást.

3

3

2 2 2

2 2

2

2

3

2

2

2

2

2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját hasmenés Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU hasmenés adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden stomatitis/mucositis ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6 – 15. napokon). Különleges betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek 2 A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer 2 magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatázszint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A TAXOTERE biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A TAXOTERE-nek gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő

adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3

A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

1. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF-kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél. (lásd 4.2 és 4.8 pont) Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos

gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni,

Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-

szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.

részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás

Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális

minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt. Szembetegségek Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni

Második elsődleges rosszindulatú daganatok Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése. Egyéb A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt

75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 50 térfogat % vízmentes etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 395 mg vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként, ami 10 ml sörrel vagy 4 ml borral megegyező adag. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek, például májbetegség vagy epilepszia esetén alkalmazása megfontolandó. Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére.

A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxel befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel-kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak: 2, 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.

• 255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
• 332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 221 beteg és II. fázisú

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg. Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos 3 neutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események ( ≥ 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia; tünetek Hypertonia; Haemorrhagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: mellkasi és 2,7%) mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); 0,2%); 0,4%) Hasmenés (G3/4: 4%); Hasi fájdalom (súlyos Hányinger (G3/4: 4%); 1%); Hányás (G3/4: 3%) Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenessége k (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: Arthralgia izomrendszer, 1,4%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális eredetű

11,2%); mellkasi fájdalom Fájdalom (súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 SGOT (ASAT)szint emelkedése (<3%); G3/4 SGPT (ALAT)szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások

73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2

2

2 2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések

tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

kapcsolatos tünetek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Fájdalom

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 7,8%) parazitafertőzések

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4:
nyirokrendszeri	91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: neuropathia (G3/4: 0,4%) 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,4%);

Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi alkalmazás helyén 8,1%); reakciók fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(<2,5%);	(<1%);

G3/4 alkalikus	G3/4 emelkedett
foszfatázszint	SGPT (ALAT)-szint
emelkedése a vérben	(<1%)

(<2,5%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált,

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 5,7%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%); betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,7%);

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: izomrendszer, 0,5%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(2,1%);	(0,5%);

G3/4 emelkedett	G3/4 alkalikus
SGPT (ALAT)-szint	foszfatázszint
(1,3%);	emelkedése a vérben

(0,3%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m²

dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek	Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások
Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4: 51,5%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paresthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
MedDRA – szervrendszerek	Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet	végtagfájdalom; csontfájdalom;
betegségei és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az Asthenia; perifériás oedema; Letargia alkalmazás helyén fellépő pyrexia; kimerültség; reakciók nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, 2 mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával.

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatásokp

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) betegségek és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: Szédülés; <1%); Fejfájás (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%) Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4:

Alopecia (G3/4: 6%);	<1%);
Körömrendellenességek	Körömelszíneződés (6%);
(G3/4: 2%)	Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Súlycsökkenés; eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 0,6%) betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoros neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%) Ízérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia

betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: 1%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés neuropathia (≥G3: 2%) a Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel Hypotensio (G3: 0%) kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) Felső légúti fertőzés (G3: 1%) Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) tünetek Stomatitis (G3: 0%) Székrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) helyén fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok. ál

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 parazitafertőzések %); Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 3%);
nyirokrendszeri	Neutropenia (G3/4:
betegségek és tünetek	59,2%);

Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek 0,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) táplálkozási betegségek és tünetek

MedDRA –	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
szervrendszerek	mellékhatások	mellékhatások	mellékhatások
Idegrendszeri	Ízérzés zavara (G3/4:	Perifériás motoros	Ájulás (G3/4: 0%);
betegségek és tünetek	0,6%);	neuropathia (G3/4:	Neurotoxicitás (G3/4:

Perifériás szenzoros 0%); 0%); neuropathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4: <0,1%) 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás Fokozott szemészeti tünetek (G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4: <0,1%); Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos 0,2%); tünetek Érbetegségek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőr rendellenességek

(G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%)

A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,7%);
izomrendszer,	Arthralgia (G3/4:
valamint a kötőszövet	0,2%)

betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA); kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA%);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) 2 Lehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél

Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni

követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés (3-4- 2 (1,8) 5 (1,2) es fokozat)

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Thrombocytopenia

Lázas neutropenia

tünetek

betegségei és tünetei

kapcsolatos tünetek

Folyadékretenció

1%)

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Thrombocytopenia

tünetek

neuropathia (G3/4: 0,6%)

A fül és az egyensúly- Halláskárosodás

rendellenességek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 0,6%);
reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropeniás fertőzés parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és Daganatos fájdalom nem meghatározott (G3/4: 1,2%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási 12,0%) betegségek és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); 2,0%);

Perifériás szenzoros	Perifériás motoros
neuropathia (G3/4:	neuropathia (G3/4:
1,2%)	0,4%)

Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás érzékelő szerv (G3/4: 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Székrekedés (G3/4:

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

fellépő reakciók Folyadékretenció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Emlőcarcinoma

2 alapján történő besorolást követően 1491 beteget randomizáltak. Az egyik csoport 50 mg/m 2 2

2 2

2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

2

2 2

2 2 2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 >35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

Relatív hazárd

TAC FAC (TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-os CI) p-érték Megfelelnek a kemoterápia a relatív indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. TAXOTERE monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az

2 ajánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt 2 kapott monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport 2 paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). TAXOTERE doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC-kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

• A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138.

A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0).

• Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p =

0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is.

TAXOTERE trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel- (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter docetaxel és trasztuzumab docetaxel n = 92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95%-os CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) (95%-os CI) 11,4 5,1 (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián 10,6 5,7 idő (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) (26,8-nm) (17,6-28,9) “nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat, kezelendő) 2 A túlélés becsült medián ideje TAXOTERE kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01).

Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. TAXOTERE platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (TCis) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/ml×min) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (VCis) 25 mg/m 6-10 perces 2 infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n = 404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* 1 éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1, 12,0] 2 éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95%-os CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt medián 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 idő [95%-os CI: 0,876; 1,216] (hetek) Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95%-os CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: 2

• docetaxel 75 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

2

• docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

2

• mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan.

Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 335 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,0094 0,3624 -- Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 -- Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 -- Betegek száma 141 134 137 Tumor válaszarány (%) 12,1 8.2 6,6 95%-os CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

• Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
• Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában. Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott

szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43 95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12 Korrigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) p-értéka < 0,001

a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: 2

• ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
• ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0.61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 -p-érték* P<0,0001 -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 --

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

• p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési

ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglalták össze. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%-os CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8 Relatív hazárd 1,293 (95%-os CI) (1,041-1,606) *p-érték 0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p-érték 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9 Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log rang-próba A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m 2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás

2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

Medián progressziómentes túlélés 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95%-os CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042 Túlélés medián ideje (hónap) 18,6 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) 0,006 ***p-érték A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre (65,1-78,8) (51,0-65,8) [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 0,006

A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106 kematerápia + sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba

*** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A performance status skála, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A 2 docetaxel-karon lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, 2 majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 2 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált 2 sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) 2 kaptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F)folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő

betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95%-os CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2) Relatív hazárd: 0,71 (95%-os CI) (0,56 – 0,90) **p-érték 0,004 A legjobb összesített válasz a 71,8 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95%-os CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 71,5 a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- (70,8-81,5) (65,5-77,1) sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] (%) (95%-os CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TAXOTERE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I.fázisú vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos

plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Májkárosodás Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5× nagyobb mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin

Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizolon

Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felbontást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.A gyógyszer hígítás utáni

tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml koncentrátumot tartalmazó 7 ml-es átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg zöld alumínium kupakkal és zöld lepattintható védőlappal.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A TAXOTERE daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a TAXOTERE oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt.

(Taxotere 20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós üveget tartalmaz),

mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A Taxotere 20 mg/1 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM szükséges oldószerrel

A „TAXOTERE 20 mg/ 1 ml”-t tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel koncentrációja

20 mg/ml.

Amennyiben 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot

Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni.

az 1 órás időtartam amíg a beteg az infúziót kapja.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/002/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. november 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

TAXOTERE 80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

80 mg docetaxelt tartalmaz a 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag: 2 ml vízmentes etanolt tartalmaz (1,58 g) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A TAXOTERE doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

• operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
• operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). TAXOTERE doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. TAXOTERE monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. TAXOTERE kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőrák

Prosztatacarcinoma

Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Emlőcarcinoma

2 2

2

2 docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m . Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia 2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

2

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni.

előírást.

3

3

2 2 2

2 2

2

2

3

2

2

2

2

2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban

történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját hasmenés Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU hasmenés adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden stomatitis/mucositis ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6 – 15. napokon). Különleges betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek 2 A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer 2 magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatázszint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A TAXOTERE biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A TAXOTERE-nek gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).

Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3

A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

1. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF-kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni,

Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem

javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.

részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás

Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális

minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt. Szembetegségek Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni

Második elsődleges rosszindulatú daganatok Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust

követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése. Egyéb A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a

kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 50 térfogat % vízmentes etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 1,58 g vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként, ami 40 ml sörrel, vagy 17 ml borral megegyezőadag. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek, például májbetegség vagy epilepszia esetén alkalmazása megfontolandó. Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal

magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxel befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel-kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt potenciális hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak:

2, 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak

feltüntetve).

• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 221 beteg és II. fázisú

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg. Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos 3 neutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események ( ≥ 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek

Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek

Érbetegségek és Hypotonia; tünetek Hypertonia; Haemorrhagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: mellkasi és 2,7%) mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); 0,2%); 0,4%) Hasmenés (G3/4: 4%); Hasi fájdalom (súlyos Hányinger (G3/4: 4%); 1%); Hányás (G3/4: 3%) Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenessége k (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: Arthralgia izomrendszer, 1,4%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális eredetű

11,2%); mellkasi fájdalom Fájdalom (súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 SGOT (ASAT)szint emelkedése (<3%); G3/4 SGPT (ALAT)szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2

2

2 2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések

tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

kapcsolatos tünetek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Fájdalom

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 7,8%) parazitafertőzések

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4:
nyirokrendszeri	91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: neuropathia (G3/4: 0,4%) 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,4%);

Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi alkalmazás helyén 8,1%); reakciók fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(<2,5%);	(<1%);

G3/4 alkalikus	G3/4 emelkedett
foszfatázszint	SGPT (ALAT)-szint
emelkedése a vérben	(<1%)

(<2,5%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált,

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 5,7%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%); betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,7%);

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: izomrendszer, 0,5%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(2,1%);	(0,5%);

G3/4 emelkedett	G3/4 alkalikus
SGPT (ALAT)-szint	foszfatázszint
(1,3%);	emelkedése a vérben

(0,3%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek	Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások
Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4: 51,5%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paresthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet	végtagfájdalom; csontfájdalom;
betegségei és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az Asthenia; perifériás oedema; Letargia alkalmazás helyén fellépő pyrexia; kimerültség; reakciók nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, 2 mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést

szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) betegségek és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: Szédülés; <1%); Fejfájás (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%) Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4:

Alopecia (G3/4: 6%);	<1%);
Körömrendellenességek	Körömelszíneződés (6%);
(G3/4: 2%)	Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Súlycsökkenés; eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben(9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 0,6%) betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoros neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%) Ízérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia

betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: 1%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés neuropathia (≥G3: 2%) a Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel Hypotensio (G3: 0%) kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) Felső légúti fertőzés (G3: 1%) Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) tünetek Stomatitis (G3: 0%) Székrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) helyén fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 parazitafertőzések %); Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 3%);
nyirokrendszeri	Neutropenia (G3/4:
betegségek és tünetek	59,2%);

Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek 0,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) táplálkozási betegségek és tünetek

MedDRA –	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
szervrendszerek	mellékhatások	mellékhatások	mellékhatások
Idegrendszeri	Ízérzés zavara (G3/4:	Perifériás motoros	Ájulás (G3/4: 0%);
betegségek és tünetek	0,6%);	neuropathia (G3/4:	Neurotoxicitás (G3/4:

Perifériás szenzoros 0%); 0%); neuropathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4: <0,1%) 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás Fokozott szemészeti tünetek (G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4: <0,1%); Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos 0,2%); tünetek Érbetegségek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőr rendellenességek

(G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%)

A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,7%);
izomrendszer,	Arthralgia (G3/4:
valamint a kötőszövet	0,2%)

betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA); kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA%);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 2 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomónegatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél.

Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni

követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés (3-4- 2 (1,8) 5 (1,2) es fokozat)

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Thrombocytopenia

Lázas neutropenia

tünetek

betegségei és tünetei

kapcsolatos tünetek

Folyadékretenció

1%)

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Thrombocytopenia

tünetek

neuropathia (G3/4: 0,6%)

A fül és az egyensúly- Halláskárosodás

rendellenességek

A csont-izomrendszer és a Myalgia (G3/4: 0,6%) kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 0,6%);
reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropeniás fertőzés parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és Daganatos fájdalom nem meghatározott (G3/4: 1,2%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási 12,0%) betegségek és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); 2,0%);

Perifériás szenzoros	Perifériás motoros
neuropathia (G3/4:	neuropathia (G3/4:
1,2%)	0,4%)

Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás érzékelő szerv (G3/4: 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Székrekedés (G3/4:

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

fellépő reakciók Folyadékretenció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

érintő súlyos mellékhatás, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Emlőcarcinoma

2

2 2

2 2

2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

2

2 2

2 2 2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 >35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

Relatív hazárd

TAC FAC (TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-os CI) p-érték Megfelelnek a kemoterápia a relatív indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint

faktorral. TAXOTERE monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az 2 ajánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt 2 kapott monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport 2 paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). TAXOTERE doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC-kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

• A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138.

A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0).

• Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p =

0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség),

az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel- (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter docetaxel és trasztuzumab docetaxel n = 92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95%-os CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) (95%-os CI) 11,4 5,1 (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián 10,6 5,7 idő (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) (26,8-nm) (17,6-28,9) “nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat,kezelendő) 2 A túlélés becsült medián ideje TAXOTERE kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs.

2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. TAXOTERE platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (TCis) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/ml×min) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (VCis) 25 mg/m 6-10 perces 2 infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n = 404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* 1 éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1, 12,0] 2 éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95%-os CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt medián 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 idő [95%-os CI: 0,876; 1,216] (hetek) Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95%-os CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták:

2

• docetaxel 75 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

2

• docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

2

• mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 335 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,0094 0,3624 -- Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 -- Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 -- Betegek száma 141 134 137 Tumor válaszarány (%) 12,1 8.2 6,6 95%-os CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

• Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
• Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t

randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában. Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43 95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12 Korrigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) p-értéka < 0,001

a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba:

2

• ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
• ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003).

A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0.61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 -p-érték* P<0,0001 -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 --

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

• p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a

gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglalták össze. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%-os CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8 Relatív hazárd 1,293 (95%-os CI) (1,041-1,606) *p-érték 0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p-érték 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9 Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log rang-próba A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m 2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon

keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

Medián progressziómentes túlélés 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95%-os CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042 Túlélés medián ideje (hónap) 18,6 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) 0,006 ***p-érték A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre (65,1-78,8) (51,0-65,8) [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 0,006

A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106 kematerápia + sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A performance status skála, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A 2 docetaxel-karon lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, 2 majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 2 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált 2 sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) 2 kaptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F)folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be:

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95%-os CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2) Relatív hazárd: 0,71 (95%-os CI) (0,56 – 0,90) **p-érték 0,004 A legjobb összesített válasz a 71,8 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95%-os CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 71,5 a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- (70,8-81,5) (65,5-77,1) sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] (%) (95%-os CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TAXOTERE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I.fázisú vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás

2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Májkárosodás Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5× nagyobb mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin

Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett.

Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felbontás követő tárolási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25° C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4 ml koncentrátumot tartalmazó 7 ml-es átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg magenta alumínium kupakkal és magenta műanyag lepattintható védőlappal.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A TAXOTERE daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a TAXOTERE oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt.

(Taxotere 80 mg/ 4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós üveget tartalmaz),

mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A TAXOTERE 80 mg/ 4 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM szükséges oldószerrel

A „Taxotere 80 mg/ 4 ml”-tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel koncentrációja 20 mg/ml.

Amennyiben 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot

Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni.

az 1 órás időtartam amíg a beteg az infúziót kapja.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/002/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. november 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

TAXOTERE 160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

160 mg docetaxelt tartalmaz a 8 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként.

4 ml vízmentes etanolt tartalmaz (3,16 g) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A TAXOTERE doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

• operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
• operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). TAXOTERE doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. TAXOTERE monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. TAXOTERE kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőrák

Prosztatacarcinoma

Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Emlőcarcinoma

2 2

2

2 docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m . Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia 2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

2

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni.

előírást.

3

3

2 2 2

2 2

2

2

3

2

2

2

2

2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját hasmenés Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU hasmenés adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden stomatitis/mucositis ismételt kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6 – 15. napokon). Különleges betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek 2 A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer 2 magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatázszint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A TAXOTERE biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A TAXOTERE-nek gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő

adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3

A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

1. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF-kezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos

gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni,

Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-

szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.

részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). Kardiotoxicitás

Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális

minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt. Szembetegségek Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni

Második elsődleges rosszindulatú daganatok Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése. Egyéb A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív

prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Ez a készítmény 50 térfogat % vízmentes etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 3,16 g vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként, ami 80 ml sörrel vagy 33 ml borral megegyező adag. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek, például májbetegség vagy epilepszia esetén alkalmazása megfontolandó. Figyelembe kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére.

A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxel befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel-kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt potenciális hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak:

2, 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.

•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 221 beteg és II. fázisú

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

• 545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg. Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos 3 neutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események ( ≥ 5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs

vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia; tünetek Hypertonia; Haemorrhagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: mellkasi és 2,7%) mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); 0,2%); 0,4%) Hasmenés (G3/4: 4%); Hasi fájdalom (súlyos Hányinger (G3/4: 4%); 1%); Hányás (G3/4: 3%) Gastrointestinalis vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenessége k (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: Arthralgia izomrendszer, 1,4%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális eredetű

11,2%); mellkasi fájdalom Fájdalom (súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 SGOT (ASAT)szint emelkedése (<3%); G3/4 SGPT (ALAT)szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások.emlőcarcinomában TAXOTERE 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások

73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2

2

2 2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések

tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

kapcsolatos tünetek

valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Fájdalom

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 7,8%) parazitafertőzések

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4:
nyirokrendszeri	91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: neuropathia (G3/4: 0,4%) 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,4%);

Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi alkalmazás helyén 8,1%); reakciók fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(<2,5%);	(<1%);

G3/4 alkalikus	G3/4 emelkedett
foszfatázszint	SGPT (ALAT)-szint
emelkedése a vérben	(<1%)

(<2,5%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált, 2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 5,7%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%); betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenessége
tünetei	k (súlyos: 0,7%);

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: izomrendszer, 0,5%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 emelkedett	G3/4 emelkedett
egyéb vizsgálatok	bilirubinszint a vérben	SGOT (ASAT)-szint
eredményei	(2,1%);	(0,5%);

G3/4 emelkedett	G3/4 alkalikus
SGPT (ALAT)-szint	foszfatázszint
(1,3%);	emelkedése a vérben

(0,3%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek	Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások
Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4: 51,5%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paresthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet	végtagfájdalom; csontfájdalom;
betegségei és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az Asthenia; perifériás oedema; Letargia alkalmazás helyén fellépő pyrexia; kimerültség; reakciók nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, 2 mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával.

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) betegségek és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: Szédülés; <1%); Fejfájás (G3/4: <1%); Paresthesia (G3/4: <1%) Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4:

Alopecia (G3/4: 6%);	<1%);
Körömrendellenességek	Körömelszíneződés (6%);
(G3/4: 2%)	Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Súlycsökkenés; eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben(9%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 0,6%) betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoros neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%) Ízérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia

betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: 1%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés neuropathia (≥G3: 2%) a Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel Hypotensio (G3: 0%) kapcsolatos tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) Felső légúti fertőzés (G3: 1%) Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) tünetek Stomatitis (G3: 0%) Székrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) helyén fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 parazitafertőzések %); Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 3%);
nyirokrendszeri	Neutropenia (G3/4:
betegségek és tünetek	59,2%);

Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%); Lázas neutropenia (G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek 0,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) táplálkozási betegségek és tünetek

MedDRA –	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori
szervrendszerek	mellékhatások	mellékhatások	mellékhatások
Idegrendszeri	Ízérzés zavara (G3/4:	Perifériás motoros	Ájulás (G3/4: 0%);
betegségek és tünetek	0,6%);	neuropathia (G3/4:	Neurotoxicitás (G3/4:

Perifériás szenzoros 0%); 0%); neuropathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4: <0,1%) 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás Fokozott szemészeti tünetek (G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4: <0,1%); Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos 0,2%); tünetek Érbetegségek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőr rendellenességek

(G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%)

A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,7%);
izomrendszer,	Arthralgia (G3/4:
valamint a kötőszövet	0,2%)

betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA); kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA%);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 2 75 mg/m dózisú TAXOTERE adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-

negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél. Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%)

észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés (3-4- 2 (1,8) 5 (1,2) es fokozat)

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Thrombocytopenia

Lázas neutropenia

tünetek

betegségei és tünetei

kapcsolatos tünetek

Folyadékretenció

1%)

2 75 mg/m dózisú TAXOTERE-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Thrombocytopenia

tünetek

neuropathia (G3/4: 0,6%)

A fül és az egyensúly- Halláskárosodás

rendellenességek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A csont-izomrendszer és a Myalgia (G3/4: 0,6%) kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 0,6%);
reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropeniás fertőzés parazitafertőzések Jó-, rosszindulatú és Daganatos fájdalom nem meghatározott (G3/4: 1,2%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási 12,0%) betegségek és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); 2,0%);

Perifériás szenzoros	Perifériás motoros
neuropathia (G3/4:	neuropathia (G3/4:
1,2%)	0,4%)

Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás érzékelő szerv (G3/4: 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

Székrekedés (G3/4:

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

fellépő reakciók Folyadékretenció

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Emlőcarcinoma

2

2 2

2 2

2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

2

2 2

2 2 2

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 >35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

Relatív hazárd

TAC FAC (TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-os CI) p-érték Megfelelnek a kemoterápia a relatív indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint

faktorral. TAXOTERE monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az 2 ajánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt 2 kapott monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport 2 paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). TAXOTERE doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC-kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

• A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138.

A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0).

• Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p =

0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség),

az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. TAXOTERE trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel- (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter docetaxel és trasztuzumab docetaxel n = 92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95%-os CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) (95%-os CI) 11,4 5,1 (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián 10,6 5,7 idő (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) (26,8-nm) (17,6-28,9) “nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat,kezelendő) 2 A túlélés becsült medián ideje TAXOTERE kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs.

2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. TAXOTERE platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (TCis) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/ml×min) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (VCis) 25 mg/m 6-10 perces 2 infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként. A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n = 404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* 1 éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1, 12,0] 2 éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95%-os CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt medián 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 idő [95%-os CI: 0,876; 1,216] (hetek) Összesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95%-os CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták:

2

• docetaxel 75 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

2

• docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

2

• mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 335 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,0094 0,3624 -- Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 -- Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 -- Betegek száma 141 134 137 Tumor válaszarány (%) 12,1 8.2 6,6 95%-os CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

• Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
• Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t

randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában. Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43 95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12 Korrigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) p-értéka < 0,001

a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba:

2

• ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
• ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003).

A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0.61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 -p-érték* P<0,0001 -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 --

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

• p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a

gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglalták össze. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%-os CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8 Relatív hazárd 1,293 (95%-os CI) (1,041-1,606) *p-érték 0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p-érték 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9 Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log rang-próba A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m 2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon

keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

Medián progressziómentes túlélés 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95%-os CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95%-os CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042 Túlélés medián ideje (hónap) 18,6 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) 0,006 ***p-érték A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre (65,1-78,8) (51,0-65,8) [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 0,006

A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106 kematerápia + sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A performance status skála, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A 2 docetaxel-karon lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, 2 majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 2 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált 2 sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) 2 kaptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F)folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be:

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95%-os CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2) Relatív hazárd: 0,71 (95%-os CI) (0,56 – 0,90) **p-érték 0,004 A legjobb összesített válasz a 71,8 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95%-os CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 71,5 a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- (70,8-81,5) (65,5-77,1) sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] (%) (95%-os CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TAXOTERE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I.fázisú vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás

2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Májkárosodás Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5× nagyobb mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin

Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett.

Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felbontás követő tárolási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

8 ml koncentrátumot tartalmazó 15 ml-es átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg kék alumínium kupakkal és kék műanyag lepattintható védőlappal.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A TAXOTERE daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a TAXOTERE oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt.

(Taxotere 160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós üveget

tartalmaz), mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A TAXOTERE 160 mg/8 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM szükséges oldószerrel

A „TAXOTERE 160 mg/8 ml”-tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel koncentrációja

20 mg/ml.

Amennyiben 190 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot

Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni.

az 1 órás időtartam, amíg a beteg az infúziót kapja.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/002/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. november 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. január 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján