Tecartus 0,4 – 2 × 10^8 sejt diszperziós infúzió alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

8 Tecartus 0,4–2 × 10 sejt diszperziós infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1 Általános leírás

A Tecartus (brexukabtagén autoleucel) genetikailag módosított autológ sejtek felhasználásával készült gyógyszer, ami a CD28 kostimulátoros doménhez és a CD3 zéta jelátviteli doménhez kapcsolódó, rágcsáló anti-CD19 egyláncú változó fragmenst (scFv) tartalmazó, anti-CD19 kiméra antigénreceptort (CAR) expresszáló, retrovirális vektorral ex vivo transzdukált T-sejteket tartalmaz.

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel

Köpenysejtes lymphoma (Mantle cell lymphoma - MCL) A Tecartus betegspecifikus infúziós zsákonként brexukabtagén autoleucelt tartalmaz, amelyben az anti-CD19 kiméra antigénreceptort expresszáló, genetikailag módosított autológ T-sejtek (CARpozitív, életképes T-sejtek) koncentrációja gyártási tételtől függően változik. A gyógyszer kiszerelési 6 egysége egy infúziós zsák, ami 2 × 10 anti-CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt/testtömegkilogramm 8 céldózishoz elegendő diszperziós infúziót, összesen legfeljebb 2 × 10 anti-CD19 CAR-pozitív, 6 6 életképes T-sejtet (tartomány: 1 × 10 –2 × 10 sejt/kg) tartalmaz Cryostor CS10 oldatban szuszpendálva. Körülbelül 68 ml diszperziós infúziót tartalmaz infúziós zsákonként. Acut lymphoblastos leukaemia A Tecartus betegspecifikus infúziós zsákonként brexukabtagén autoleucelt tartalmaz, amelyben az anti-CD19 kiméra antigénreceptort expresszáló, genetikailag módosított autológ T-sejtek (CARpozitív, életképes T-sejtek) koncentrációja gyártási tételtől függően változik. A gyógyszer kiszerelési 6 egysége egy infúziós zsák, ami 1 × 10 anti-CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejt/testtömegkilogramm 8 céldózishoz elegendő diszperziós infúziót, összesen legfeljebb 1 × 10 anti-CD19 CAR-pozitív, életképes T-sejtet tartalmaz Cryostor CS10 oldatban szuszpendálva. Körülbelül 68 ml diszperziós infúziót tartalmaz infúziós zsákonként. Ismert hatású segédanyag(ok) 300 mg nátriumot tartalmaz. 0,05 ml dimetil-szulfoxidot (DMSO) tartalmaz milliliterenként a Tecartus minden egyes dózisa. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszperziós infúzió.

Átlátszó–opálos színű diszperzió, színe fehértől vörösig terjedhet.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Köpenysejtes lymphoma A Tecartus relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (mantle cell lymphoma, MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott kettő vagy több, Bruton-féle tirozinkináz- (BTK) inhibitort is tartalmazó szisztémás kezelést követően. Acut lymphoblastos leukaemia A Tecartus relabáló vagy refrakter B-sejt-prekurzor acut lymphoblastos leukaemiában (ALL) szenvedő, 26 évesnél idősebb felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tecartus-kezelést minősített kezelési központban a hematológiai malignitások kezelésében jártas és a Tecartus-szal kezelt betegek kezelésében és gyógyszerelésében képzett orvosnak kell végeznie. Az infúzió beadása előtt legalább 1 dózis tocilizumabnak és sürgősségi felszerelésnek rendelkezésre kell állnia citokinfelszabadulási szindróma (CRS) esetén történő alkalmazás céljára. A kezelést végző intézet számára biztosítani kell a hozzáférést egy további tocilizumab-dózishoz minden egyes előző dózis beadásától számított 8 órán belül. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, az infúzió előtt a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív kezelési módnak kell rendelkezésre állnia a CRS kezelésére. Adagolás A Tecartus kizárólag autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont). Köpenysejtes lymphoma A kezelés egydózisos infúziós zsákban kiszerelt, CAR-pozitív, életképes T-sejtet tartalmazó 6 diszperziós infúzió. A céldózis 2 × 10 CAR-pozitív, életképes T-sejt testtömeg-kilogrammonként 6 6 8 (tartomány: 1 × 10 –2 × 10 sejt/kg), de legfeljebb 2 × 10 CAR-pozitív, életképes T-sejt 100 kg-os vagy afeletti testtömegű betegeknél. A Tecartus infúziót az MCL-ben szenvedő betegeknek adott lymphodepletáló kemoterápia befejezése után 3–14 nappal javasolt beadni. A kezelés elérhetőségét (azaz azt az időpontot, amikor a termék rendelkezésre áll a szállításra) meg kell erősíteni a lymphodepletáló kezelés megkezdése előtt. MCL-ben szenvedő betegek előkezelése (lymphodepletáló kemoterápia)

• A Tecartus infúzió beadása előtt 500 mg/m² ciklofoszfamidból és 30 mg/m² fludarabinból álló

lymphodepletáló intravénás kemoterápiás kezelést kell adni. A javasolt napok a Tecartus infúzió beadása előtti 5., 4. és 3. napon javasolt beadni. Acut lymphoblastos leukaemia A kezelés egydózisos infúziós zsákban kiszerelt, CAR-pozitív, életképes T-sejtet tartalmazó 6 diszperziós infúzió. A céldózis 1 × 10 CAR-pozitív, életképes T-sejt testtömeg-kilogrammonként, de 8 legfeljebb 1 × 10 CAR-pozitív, életképes T-sejt 100 kg-os vagy a feletti testtömegű betegeknél. A Tecartus infúziót az ALL-ben szenvedő betegeknek adott lymphodepletáló kemoterápia befejezése után 2–14 nappal javasolt beadni. A lymphodepletáló kezelés megkezdése előtt meg kell győződni

arról, hogy ez a kezelés elérhető (azaz azt az időpontot, amikor a termék rendelkezésre áll a szállításra). ALL-ben szenvedő betegek előkezelése (lymphodepletáló kemoterápia) A Tecartus infúzió előtt 60 perc alatt beadott, 900 mg/m² ciklofoszfamid lymphodepletáló intravénás kemoterápiát kell alkalmazni. Ezt a kezelést 2 nappal a Tecartus infúzió beadása előtt javasolt alkalmazni. A Tecartus infúzió előtt 30 perc alatt intravénásan beadott, 25 mg/m² fludarabin-kezelést kell alkalmazni. A javasolt napok a Tecartus infúzió beadása előtti 4., 3. és 2. nap. Köpenysejtes lymphoma és acut lymphoblastos leukaemia Premedikáció

• A potenciális akut infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében 500–1000 mg per os

paracetamol és 12,5–25 mg intravénás vagy per os difenhidramin (vagy ezzel egyenértékű gyógyszer) premedikáció alkalmazása ajánlott kb. 1 órával a Tecartus infúzió beadása előtt.

• Profilaktikus szisztémás kortikoszteroid adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az infúziót megelőző monitorozás

• Bizonyos kockázatnak kitett betegcsoportoknál javallott lehet a Tecartus infúzió késleltetése

(lásd 4.4 pont, A kezelés elhalasztásának okai). Az infúziót követő monitorozás

• A betegnél az infúziót követően az első 7 napon monitorozni kell a potenciális CRS-okozta

jeleket és tüneteket, valamint a neurológiai eseményeket és egyéb toxicitásokat. A kezelőorvos fontolóra veheti a hospitalizációt az első 7 napon, vagy a CRS és/vagy neurológiai események okozta első jelek vagy tünetek megjelenése esetén.

• Az infúziót követő első 7 nap után a beteget a kezelőorvos döntése szerint kell ellenőrizni.
• A betegnek az infúziót követő 4 hétben valamelyik minősített kezelő intézet közelében kell

tartózkodnia. Speciális betegcsoportok Idősek 65 éves és annál idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A hepatitis B-vírus (HBV), hepatitis C-vírus- (HCV) vagy humán immundeficiencia vírus- (HIV) szeropozitív betegek A Tecartus HIV-pozitív, aktív HBV-fertőzött vagy aktív HCV-fertőzött betegek számára történő előállításával kapcsolatban nincs tapasztalat. Ezért ebben a populációban az előny–kockázat-arányát nem határozták meg. Gyermekek és serdülők A Tecartus biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Tecartus kizárólag intravénás alkalmazásra szolgál. A Tecartus-t nem szabad besugarazni. NE alkalmazzon leukodepletáló szűrőt. Az alkalmazás előtt igazolni kell,

• hogy a beteg azonosítója megegyezik a Tecartus infúziós zsákján és a kazettán feltüntetett

egyedi betegazonosító adatokkal. Alkalmazás

• Leukodepletáló szűrőt nem szabad használni.

• Tocilizumab és elsősegély-felszerelés legyen kéznél az infúzió beadása előtt, valamint a

monitorozási időszak alatt. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, az infúzió előtt a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív kezelési módnak kell rendelkezésre állnia a CRS kezelésére.

• Kizárólag autológ felhasználásra. Ellenőrizze a betegazonosítót, hogy megegyezik-e a Tecartus

infúziós zsákján lévő betegazonosítókkal.

• A szerelék feltöltése után, csepegtesse be a Tecartus infúziószsák teljes tartalmát 30 percen

belül, gravitáció vagy perisztaltikus pumpa segítségével. A Tecartus előkészítésére, alkalmazására, a véletlenszerű expozícióra és a megsemmisítésre vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelembe kell venni a lymphodepletáló kemoterápia ellenjavallatait.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerekre vonatkozó nyomonkövethetőségi követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség érdekében a készítmény nevét, a gyártási számot és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni. Autológ felhasználásra A Tecartus kizárólag autológ felhasználásra javallott, és semmilyen körülmények között nem adható be más betegnek. Az infúzió beadása előtt ellenőrizni kell, hogy a beteg személyazonossága megfelele a Tecartus infúziós zsákon és kazettán szereplő betegazonosítóknak. Ne infundálja a Tecartus-t, ha a betegspecifikus kazetta címkéjén lévő adatok nem egyeznek a kezelni szándékozott beteg azonosítására szolgáló adatokkal. Általános Figyelembe kell venni a lymphodepletáló kemoterápiával kapcsolatos figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket. A kezelés elhalasztásának okai A Tecartus-kezeléssel összefüggő kockázatok miatt az infúzió beadását el kell halasztani, ha a betegnél az alábbi állapotok bármelyike áll fenn:

• perzisztáló, súlyos mellékhatások (különösen pulmonalis mellékhatások, cardialis

mellékhatások vagy hypotonia), beleértve a korábbi kemoterápiák miatt kialakultakat;

• aktív, kezeletlen fertőzés vagy gyulladásos betegség;
• aktív graft-versus-host betegség (GvHD).

Néhány esetben a kezelést el lehet halasztani a lymphodepletáló kemoterápia alkalmazása után. Ha az infúzió több mint 2 héttel késik a lymphodepletáló kemoterápia beadása után, akkor a lymphodepletáló kemoterápiás kezelési protokollt meg kell ismételni (lásd 4.2 pont).

Az infúziót követő monitorozás A betegnél az infúziót követően az első 7 napon monitorozni kell a potenciális CRS okozta jeleket és tüneteket, valamint a neurológiai eseményeket és egyéb toxicitásokat. A kezelőorvos fontolóra veheti a hospitalizációt az első 7 napon, vagy a CRS és/vagy neurológiai események okozta első jelek vagy tünetek megjelenése esetén. Az infúziót követő első 7 nap után a beteget az orvos megítélése szerint kell monitorozni. A betegnek az infúzió után legalább 4 hétig valamelyik minősített kezelő intézet közelében kell tartózkodnia, és a CRS okozta jelek és tünetek vagy neurológiai mellékhatások megjelenése esetén azonnal forduljon orvoshoz. A reakció súlyosságától függően meg kell fontolni a vitális paraméterek és a szervfunkciók monitorozását. Szerológiai vizsgálat A Tecartus gyártásához szükséges sejtek begyűjtése előtt HBV-, HCV- és HIV-szűrést kell végezni (lásd 4.2 pont). Véradás, szerv-, szövet- és sejtdonáció A Tecartus-szal kezelt betegek nem adhatnak vért, és nem adományozhatnak transzplantáció céljára szerveket, szöveteket vagy sejteket. Aktív központi idegrendszeri (KIR) lymphoma A gyógyszer aktív KIR-lymphomában (meghatározása: képalkotó eljárással igazolt agyi metasztázisok) szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre tapasztalat. ALL esetében, a tünetmentes, maximum KIR-2 betegségben (meghatározása: a fehérvérsejtek száma <5/µl a liquorban, lymphoblastok jelenlétével) klinikailag egyértelmű neurológiai elváltozásokat nem mutató betegek kezelésben részesültek, azonban, ebben a betegcsoportban csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Ezért ezekben a betegcsoportokban a Tecartus előny–kockázat-arányát nem határozták meg. Kísérőbetegség Az anamnesisben szereplő vagy aktív KIR-betegség, valamint nem megfelelő vese-, máj-, tüdő- vagy szívműködés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatokból. Ezek a betegek valószínűleg érzékenyebbek az alábbi mellékhatások következményeire, és fokozott figyelmet igényelnek. Citokinfelszabadulási szindróma Majdnem minden beteg tapasztalt bizonyos mértékű CRS-t. Súlyos CRS-t, köztük halálos reakciókat megfigyeltek a Tecartus adagolásakor, átlagosan 3 napos (tartomány: 1–13 nap) kialakulási idővel. A betegeknél szorosan monitorozni kell az említett események által okozott panaszokat vagy tüneteket, beleértve a magas lázat, a hypotoniát, a hypoxiát, a hidegrázást, a tachycardiát és a fejfájást (lásd 4.8 pont). A CRS diagnózisa megköveteli a szisztémás gyulladásos reagálás egyéb okainak kizárását, többek között a fertőzést is. A Tecartus-szal összefüggő citokinfelszabadulási szindróma kezelése A Tecartus infúzió előtt legalább 1 dózis tocilizumabnak (interleukin-6 (IL-6) receptor inhibitor) kell rendelkezésre állnia a kezelés helyszínén. A minősített kezelési központ számára hozzáférést kell biztosítani a tocilizumab további dózisaihoz minden egyes előző dózis beadásától számított 8 órán belül. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiánynyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, a kezelési központnak a CRS kezelésére a tocilizumab helyett egyéb alternatív kezelési módról kell gondoskodnia.

A betegek kezelését egyéni klinikai állapotuk, valamint a vonatkozó helyi intézményi és/vagy nemzeti, illetve európai/nemzetközi klinikai irányelveknek megfelelően kell végezni. Ajánlott, hogy az orvosok klinikai döntéseiket ezen irányelvekkel összhangban hozzák meg. Ismert, hogy a CRS végszervi működési zavarral jár (például máj, vese, szív és tüdő). Továbbá a háttérben meghúzódó szervelváltozások súlyosbodhatnak a CRS kialakulása esetén. A klinikailag jelentős szívműködési zavarban szenvedő betegeket az intenzív ellátás szabályainak megfelelően kell kezelni, és megfontolandó egyéb intézkedések, például echocardiographia vizsgálat elvégzése. Néhány esetben macrofág aktivációs szindróma (MAS) és haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) következhet be a CRS kapcsán. A súlyos vagy nem reagáló CRS-es betegeknél tekintetbe kell venni a haemophagocytás lymphohistiocytosis/makrofág aktivációs szindróma (HLH/MAS) lehetőségét is. A HLH/MAS kezelése helyi intézményi és/vagy nemzeti, illetve európai/nemzetközi klinikai irányelvek szerint történjen. A Tecartus hatása a tocilizumab és a kortikoszteroidok alkalmazása után továbbra is kiterjed és fennmarad. A Tecartus-szal összefüggő CRS kezelésére a tumornekrózis-faktor- (TNF) antagonisták nem ajánlottak. Neurológiai mellékhatások Immuneffektor sejttel összefüggő neurotoxicitás syndroma (ICANS) néven is ismert súlyos neurológiai mellékhatásokat figyeltek meg a Tecartus-kezelés mellett, amelyek életveszélyesek vagy halálosak is lehetnek. Az átlagos kialakulási idő a Tecartus infúziót követő 7. nap (tartomány: 1– 262 nap) volt (lásd 4.8 pont). A betegek kezelését egyéni klinikai állapotuk, valamint a vonatkozó helyi intézményi és/vagy nemzeti, illetve európai/nemzetközi klinikai irányelveknek megfelelően kell végezni. Ajánlott, hogy az orvosok klinikai döntéseiket ezen irányelvekkel összhangban hozzák meg. Fertőzések és lázas neutropenia A Tecartus alkalmazásakor nagyon gyakran figyeltek meg súlyos fertőzéseket, amelyek életveszélyesek lehetnek (lásd 4.8 pont). Az infúzió adása előtt, alatt és után monitorozni kell a betegeknél a fertőzés okozta jeleket és tüneteket, valamint megfelelően kezelni kell azokat. A standard intézményi irányelvek szerint profilaktikus antibiotikumokat kell adni. A Tecartus infúzió beadását követően egyes betegeknél lázas neutropeniát figyeltek meg (lásd 4.8 pont), ami CRS-sel egyidejűleg jelentkezhet. Lázas neutropenia esetén ki kell vizsgálni a fertőzés lehetőségét, és széles spektrumú antibiotikummal, folyadékpótlással és egyéb, orvosilag indokolt szupportív ellátással kezelni kell. Immunszuppresszált betegeknél életveszélyes és halálos kimenetelű opportunista fertőzésekről, többek között disszeminált gombás fertőzésekről és vírusreaktivációról (pl. HHV-6 és progresszív multifocalis leukoencephalopathia) számoltak be. A neurológiai mellékhatásokat tapasztaló betegeknél figyelembe kell venni az említett fertőzések lehetőségét, és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni. Vírusreaktiváció A B-sejtek ellen irányuló gyógyszerekkel kezelt betegnél vírusreaktiváció (pl. a hepatitis B-vírus [HBV] reaktivációja) fordulhat elő, ami fulmináns hepatitishez, májelégtelenséghez és halálhoz is vezethet.

Elhúzódó cytopeniák A lymphodepletáló kemoterápiát és a Tecartus infúziót követően a betegeknél hetekig tartó cytopenia alakulhat ki, amit a standard irányelveknek megfelelően kell kezelni. A Tecartus infúziót követően 3. vagy annál magasabb fokozatú elhúzódó cytopenia nagyon gyakran fordult elő, úgymint thrombocytopenia, neutropenia, valamint anemia. (lásd 4.8 pont). A Tecartus infúziót követően monitorozni kell a vérképet. Hypogammaglobulinaemia A Tecartus-szal kezelt betegeknél előfordulhat hypogammaglobulinaemiához vezető B-sejtes aplasia. Hypogammaglobulinaemiát nagyon gyakran figyeltek meg Tecartus-szal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A hypogammaglobulinaemia hajlamossá teszi a betegeket a fertőzésekre. A Tecartus-kezelést követően az immunglobulinszinteket monitorozni kell. Szükség van a fertőzések elleni védelemre, antibiotikum profilaxisra, és immunglobulin-pótlásra az ismételt fertőzések esetén, a standard irányelveknek megfelelően. Túlérzékenységi reakciók A Tecartus-ban található DMSO vagy reziduális gentamicin súlyos túlérzékenységi reakciókat, többek között anafilaxiát válthat ki. Szekunder malignitások, beleértve a T-sejtes eredetűeket is A Tecartus-szal kezelt betegeknél szekunder malignitások alakulhatnak ki. Hematológiai malignitások BCMA vagy CD19 elleni, CAR T-sejt-terápiával történő kezelését követően T-sejtes malignitásokról számoltak be. T-sejtes malignitásokról – beleértve a CAR-pozitív malignitásokat – a CD19 vagy BCMA elleni, CAR T-sejt-terápia alkalmazását követően heteken belül vagy akár évek múlva számoltak be. Halálos kimenetelű esetek is előfordultak. A betegeket a szekunder malignitások szempontjából élethosszig monitorozni kell. Szekunder malignitás esetén fel kell venni a kapcsolatot a gyártóval a betegtől elemzés céljára gyűjtendő mintákra vonatkozó utasításokkal kapcsolatban. Tumorlízis-szindróma (TLS) Esetenként TLS-t figyeltek meg, amely súlyos lehet. A TLS kockázatának minimalizálására a magas húgysavszintű vagy magas tumorterhelésű betegeket allopurinollal vagy más, rendelkezésre álló profilaktikus terápiával kell kezelni a Tecartus infúzió beadása előtt. A TLS okozta jeleket és tüneteket monitorozni kell, és az eseményeket a standard irányelvek szerint kell kezelni. Előző őssejtátültetés (GvHD) Nem javasolt, hogy allogén őssejt-transzplantációban részesült és aktív akut vagy krónikus graft-versus-host betegségben (GvHD) szenvedő betegek kezelést kapjanak, mert fennáll annak a potenciális kockázata, hogy a Tecartus súlyosbítja a GvHD-t. Anti-CD19 terápiával végzett korábbi kezelés A Tecartus nem ajánlott, ha a beteg korábbi CD19-ellenes terápiát követően CD19-negatív betegséggel relabált. CD19-negatív akut limfoblasztos leukémia A Tecartus nem ajánlott CD19-negatív betegségben szenvedő vagy nem igazolt CD19-státuszú betegek számára.

Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 300 mg nátriumot tartalmaz infúziónként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 15%-ának felnőtteknél. Hosszú távú követés A betegek nyilvántartásba vételének célja a Tecartus hosszú távú hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó ismeretek bővítése.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Tecartus-szal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A profilaktikus szisztémás kortikoszteroidok adása zavarhatja a Tecartus hatását. Profilaktikus szisztémás kortikoszteroid adása ezért nem javasolt az infúzió előtt (lásd 4.2 pont). A kortikoszteroidokkal történő, toxicitás-kezelési irányelvek szerinti alkalmazás nem befolyásolja a CAR-pozitív T-sejtek expanzióját és perzisztenciáját. Élő vakcinák Az élő kórokozókat tartalmazó vírusvakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták a Tecartus-kezelés alatt és azt követően. Elővigyázatosságból nem javasolt élő vírus vakcinákkal történő oltás a lymphodepletáló kemoterápia megkezdése előtt legalább 6 hétig, a Tecartus-kezelés alatt, és amíg a kezelést követően helyre nem áll az immunműködés.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A Tecartus-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes korú nők terhességi állapotát ellenőrizni kell. A lymphodepletáló kemoterápiát kapó betegek hatékony fogamzásgátlásának szükségességéről olvassa el a lymphodepletáló kemoterápia felírására vonatkozó információt. Nem áll rendelkezésre elegendő expozíciós adat ahhoz, hogy ajánlást tegyünk a fogamzásgátlás időtartamára a Tecartus-kezelést követően. Terhesség A Tecartus terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Nem végeztek reproduktív és fejlődéstoxicitási állatkísérleteket a Tecartus-szal annak felmérésére, hogy terhes nőnél alkalmazva okozhat-e magzatkárosodást (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a Tecartus átjut-e a magzatba. A hatásmechanizmus alapján, ha az átvitt sejtek átjutnak a placentán, akkor magzati toxicitást okozhatnak, köztük B-sejt lymhocytopeniát. Ezért a Tecartus nem javasolt terhes nőknél és fogamzásgátlást nem használó fogamzóképes nőknél. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról. A Tecartus-kezelést követő teherbeesést meg kell beszélni a kezelőorvossal. A Tecartus-szal kezelt anyák újszülöttjeinél megfontolandó az immunglobulin szintek és a B-sejtek vizsgálata.

Szoptatás Nem ismert, hogy a Tecartus kiválasztódik-e a humán anyatejbe, vagy átkerül-e a szoptatott gyermekbe. A szoptató nőket tájékoztatni kell arról, hogy a szoptatott gyermek potenciális kockázatnak van kitéve. Termékenység A Tecartus termékenységre kifejtett hatásáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletekben nem értékelték a hím és a nőstény fertilitásra kifejtett hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tecartus nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A neurológiai események – beleértve a megváltozott mentális státuszt és a görcsrohamokat – esetleges előfordulása miatt a betegek ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépeket az infúziót követően legalább 8 hétig, illetve amíg a neurológiai mellékhatások el nem múlnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Köpenysejtes lymphoma A fejezetben leírt biztonságossági adatok a II. fázisú ZUMA-2 vizsgálat Tecartus-expozícióját tükrözik, amely vizsgálatban összesen 82 relabált vagy refrakter MCL-ben szenvedő beteg egyetlen, 6 6 CAR-pozitív életképes T-sejteket tartalmazó dózist (2 × 10 vagy 0,5 × 10 anti-CD19 CAR T sejt/kgot) kapott a testtömeg függvényében meghatározott ajánlott dózis alapján. A legjelentősebb és leggyakrabban előforduló mellékhatások a CRS (91%), a fertőzések (55%) és az encephalopathia (51%) voltak. Súlyos mellékhatások a betegek 56%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: encephalopathia (26%), fertőzések (28%) és citokinfelszabadulási szindróma (15%).

1. vagy magasabb fokozatú mellékhatásokat a betegek 67%-ánál jelentettek. A leggyakoribb legalább
2. fokozatú nem hematológiai mellékhatások a következők voltak: fertőzések (34%) és

encephalopathia (24%). A leggyakoribb legalább 3. fokozatú hematológiai mellékhatások a következők voltak: neutropenia (99%), leukopenia (98%), lymphopenia (96%), thrombocytopenia (65%) és anaemia (56%). Acut lymphoblastos leukaemia Az ebben részben leírt biztonságossági adatok a Tecartus-kezelésnek a ZUMA-3, I/II. fázisú vizsgálatban megfigyelt hatását tükrözik. A vizsgálatban 100, relabált/refrakter B-sejt prekurzor ALL- 6 6 ben szenvedő beteg kapott egyetlen dózis CAR-pozitív életképes T-sejtet (0,5 × 10 , 1 × 10 vagy 6 2 × 10 anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg) testtömeg alapján meghatározott ajánlott dózisban. A legjelentősebb és leggyakrabban előforduló mellékhatások a CRS (91%), encephalopathia (57%) és fertőzések (41%) voltak. Súlyos mellékhatások a betegek 70%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: CRS (25%), fertőzések (22%) és encephalopathia (21%).

1. vagy magasabb fokozatú mellékhatásokat a betegek 76%-ánál jelentettek. A leggyakoribb 3. vagy

magasabb fokozatú nem hematológiai mellékhatások a következők voltak: fertőzések (27%), CRS (25%) és encephalopathia (22%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ebben a pontban ismertetett mellékhatásokat két multicentrikus, pivotális klinikai vizsgálatban, a ZUMA-2 (n = 82) és a ZUMA-3 (n = 100) vizsgálatban összesen 182, Tecartus-szal kezelt betegnél azonosították. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A Tecartus-kezelés során azonosított mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori fertőzések nem meghatározott kórokozóval bakteriális fertőzések gombás fertőzések vírusfertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek a Nagyon gyakori leukopenia a neutropenia a lymphopenia a thrombocytopenia a anaemia lázas neutropenia Gyakori coagulopathia

Immunrendszeri betegségek és tünetek b Nagyon gyakori citokinfelszabadulási szindróma hypogammaglobulinaemia Gyakori túlérzékenység haemophagocytás lymphohistiocytosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek a Nagyon gyakori hypophosphataemia csökkent étvágy hypomagnesaemia a hyperglycaemia a Gyakori hypoalbuminaemia kiszáradás Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori delírium szorongás álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori encephalopathia remegés fejfájás immuneffektor sejtekkel összefüggő b, c neurotoxicitási szindróma (ICANS ) beszédzavar szédülés neuropathia Gyakori görcsrohamok, beleértve a status epilepticust is ataxia emelkedett intracranialis nyomás

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori tachycardia bradycardia Gyakori nem kamrai szívritmuszavarok Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori hypotonia hypertonia vérzés Gyakori thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori köhögés dyspnoe hydrothorax hypoxia Gyakori légzési elégtelenség tüdőödéma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger hasmenés székrekedés hasi fájdalom hányás szájüregi fájdalom Gyakori szájszárazság dysphagia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütés bőrbetegség A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom motoros működési zavar Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon gyakori veseelégtelenség Gyakori csökkent vizeletürítés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori ödéma kimerültség láz fájdalom hidegrázás Gyakori infúzióval összefüggő reakció Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori látáskárosodás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori emelkedett glutamát-piruváttranszamináz a emelkedett vér húgysavszint emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz a hypocalcaemia a hyponatraemia a emelkedett direkt bilirubinszint a hypokalaemia a Gyakori emelkedett bilirubinszint Az 1. táblázatban csak azok a cytopeniák szerepelnek, amelyek (i) új vagy súlyosbodó klinikai következményeket eredményeztek, illetve (ii) kezelést igényeltek, vagy (iii) az aktuális terápia módosítását igényelték.

a	A gyakoriság a 3. vagy magasabb fokozatú laboratóriumi értékeken alapul.
b	Lásd A kiválasztott mellékhatások leírása pontot.
c	Az ICANS gyakoriságát a forgalomba hozatalt követően jelentett események alapján becsülték meg.

ZUMA-2 adatgyűjtés lezárásának napja: 2021. július 24. ZUMA-3: adatgyűjtés lezárásának napja: 2021. július 23.

A kiválasztott mellékhatások leírása a ZUMA-2 és ZUMA-3 vizsgálatból (n = 182), és a forgalomba hozatal utáni jelentések alapján. Citokinfelszabadulási szindróma CRS a betegek 91%-ánál fordult elő. A betegek húsz százaléka (20%) 3. vagy magasabb fokozatú CRS-t tapasztalt (súlyos vagy életet veszélyeztető). A kialakulásig eltelt medián idő 3 nap volt (tartomány: 1–13 nap), és a fennállás medián időtartama 9 nap volt (tartomány: 1–63 nap). A betegek kilencvenhét százalékánál (97%) elmúlt a CRS. A CRS-sel összefüggő leggyakoribb jelek és tünetek a betegek körében a következők voltak: láz (94%), hypotonia (64%), hypoxia (32%), hidegrázás (31%), tachycardia (27%), sinus tachycardia (23%), fejfájás (22%), fáradtság (16%) és hányinger (13%). A CRS-sel összefüggő súlyos mellékhatások a következők voltak: hypotonia (22%), láz (15%), hypoxia (9%), tachycardia (3%), dyspnoe (2%) és sinus tachycardia (2%). A monitorozási és terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban. Neurológiai események és mellékhatások Neurológiai mellékhatások a betegek 69%-ánál fordultak elő. A betegek 32%-a 3. vagy magasabb fokozatú (súlyos vagy életet veszélyeztető) mellékhatást tapasztalt. A kialakulásig eltelt medián idő 7 nap volt (tartomány: 1–262 nap). 125 betegből 113-nál (90,4%) a neurológiai mellékhatások fennállásának medián időtartama 12 nap volt (tartomány: 1–708 nap). Három betegnél a halál időpontjában folyamatban voltak neurológiai mellékhatások, beleértve egy beteget, akinél súlyos encephalopathiát jelentettek, és egy másik beteget, akinél súlyos zavartságról számoltak be. A fennmaradó rendezetlen neurológiai mellékhatások 2. fokozatúak voltak. Az összes kezelt beteg kilencvenhárom százaléka az első CRS-t vagy neurológiai eseményt a Tecartus infúzió utáni első 7 napban tapasztalta. A leggyakoribb neurológiai mellékhatások, beleértve az ICANS-t is, a remegés (32%), a zavart állapot (27%), az encephalopathia (27%), a beszédzavar (21%) és az agitatio (11%) voltak. A Tecartus-t kapó betegeknél súlyos mellékhatásokról számoltak be, mint az encephalopathia (15%), beszédzavar (6%), zavart állapot (5%) és súlyos agyi ödéma, amely halálos kimenetelű is lehet. A monitorozási és terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban. Lázas neutropenia és fertőzések A Tecartus infúziót követően a betegek 12%-ánál észleltek lázas neutropeniát. A ZUMA-2 és ZUMA-3 vizsgálatban a 182, Tecartus-szal kezelt beteg közül 87 betegnél fordultak elő fertőzések. A betegek 26%-ánál volt 3. vagy magasabb fokozatú (súlyos, életet veszélyeztető vagy halálos kimenetelű) a fertőzés, beleértve a következőket is: nem meghatározott kórokozóval történő, bakteriális, fungális vagy vírusfertőzés a betegek 23%-ánál, 8%-ánál, 2%-ánál, illetve 4%-ánál fordult elő. A monitorozási és terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban. Elhúzódó cytopeniák A cytopeniák nagyon gyakoriak korábbi lymphodepletáló kemoterápiák és Tecartus-kezelés után. Elhúzódó (a 30. napon fennálló, vagy a 30. napon vagy azon túl jelentkező) 3. vagy magasabb fokozatú cytopenia a betegek 48%-ánál fordult elő; ezek közé tartozott neutropenia (34%) thrombocytopenia (27%) és anemia (15%). A terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban. Hypogammaglobulinaemia Hypogammaglobulinaemia a betegek 12%-ánál fordult elő. A betegek 1%-ánál 3. vagy magasabb fokozatú hypogammaglobulinaemia fordult elő. A terápiás irányelveket lásd a 4.4 pontban. Immunogenitás A Tecartus immunogenitását egy enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálattal (ELISA) értékelték az FMC63 (amelynek az anti-CD19 CAR a származéka) elleni kötődő antitestek kimutatására. Mindeddig nem figyelték meg anti-CD19 CAR T-sejt antitest immunogenitás kialakulását MCL-ben szenvedő betegeknél. A kezdeti szűrővizsgálat (assay) alapján 17 beteg teszteredménye volt pozitív az

antitestekre a ZUMA-2 vizsgálat mindegyik vizsgált időpontjában; ennek ellenére a megerősítés céljából végzett orthogonalis sejt alapú assay szerint a ZUMA-2 vizsgálatban mind a 17 beteg teszteredménye negatív volt az antitestre minden vizsgált időpontban. A kezdeti szűrővizsgálat alapján 16 beteg teszteredménye volt pozitív az antitestekre a ZUMA-3 vizsgálatban minden vizsgált időpontban. A megerősítés céljából végzett vizsgálathoz értékelhető mintát adó betegek közül kettő adott igazolt antitest-pozitív eredményt a kezelés után. Az egyik beteg az igazolt pozitív antitest eredményt a 6. hónapban adta. A másik betegnek az ismételt kezelés 28. napján és a 3. hónapban volt igazolt pozitív antitest eredménye. Nem állnak rendelkezésre bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy ezeknél a betegeknél megváltoztak a kezdeti expanzió kinetikai paraméterei, a CAR T-sejt funkciója és a Tecartus perzisztenciája, vagy a Tecartus biztonságossága vagy hatásossága. Szekunder malignitások Más CAR T-sejt-készítményekkel végzett kezelést követően az alábbi mellékhatás(ok) eseteiről számoltak be, amelyek a Tecartus-kezelést követően is előfordulhatnak: T-sejtes eredetű szekunder malignitások. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Tecartus-szal történő túladagolás okozta jeleket illetően nem állnak rendelkezésre adatok.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, daganatellenes sejt- és génterápia, ATC-kód: L01XL06. Hatásmechanizmus A Tecartus a CD19 által vezérelt, genetikailag módosított autológ T-sejt immunterápiás készítmény, ami kötődik a CD19-et expresszáló daganatos sejtekhez és a normális B-sejtekhez. Az anti-CD19 CAR T-sejt CD19 expresszáló célsejtekkel történő összekapcsolódását követően a CD28 kostimulátoros doménje és a CD3 zéta jelátviteli doménje aktiválják a követő jelátvivő kaszkádot, ami T-sejt aktiválódáshoz, proliferációhoz, az effektor funkciók megszerzéséhez, valamint a gyulladásos citokinek és kemokinek szekréciójához vezet. Ezen események láncolata a CD19-expresszáló célsejtek elpusztításához vezet. Farmakodinámiás hatások A ZUMA-2 és ZUMA-3 vizsgálatban a Tecartus infúzióját követően értékelték a farmakodinámiás reakciókat egy 4 hetes időtartamban a citokinek, kemokinek és más, vérben lévő molekulák átmeneti emelkedésének mérésével. Olyan citokin és kemokin szinteket elemeztek, mint az IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF α, interferon-gamma (IFN-γ) és IL-2 receptor alfa. Az emelkedés csúcspontja általában az infúziót követő első 8 napban volt megfigyelhető, és a szintek általában 28 napon belül visszatértek a kiindulási értékre. A kezelést követően a Tecartusnak a célpontra és a tumortól független célpontra kifejtett hatása miatt B-sejt-aplasiás periódus fordulhat elő.

A citokinszintek és a CRS, illetve a neurológiai események előfordulása közötti összefüggések azonosításához végzett transzlációs elemzések kimutatták, hogy magasabb (csúcs és AUC 1 hónap alatt) szérum analitszintek, beleértve az IL-6-, az IL-10- és TNF-α szintjét, 3. vagy magasabb fokozatú neurológiai mellékhatásokkal és 3. vagy magasabb fokozatú CRS-sel voltak összefüggésben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relabáló vagy refrakter MCL: ZUMA-2 A Tecartus biztonságosságát és hatásosságát olyan, relabáló vagy refrakter MCL-ben szenvedő olyan felnőtteknél értékelték II. fázisú, egykaros, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban, akik korábban antraciklin- vagy bendamusztin-tartalmú kemoterápiát, anti-CD20 antitestet és Bruton-féle tirozin-kináz inhibitort (BTKi) (ibrutinib vagy acalabrutinib) kaptak. Az alkalmas betegeknél előfordult a betegség progressziója is az utolsó kezelési rend után, vagy refrakter volt a legutóbbi kezelésre. Azok a betegek, akik aktív vagy súlyos fertőzésben szenvedtek, akik korábban allogén hemopoetikus őssejt-transzplantáción (HSCT) estek át, akiknél a cerebrospinális folyadékban malignus sejteket vagy az agyban metasztázisokat mutattak ki, és akiknek KIR-lymphomája vagy betegsége volt, nem voltak beválaszthatók. Összesen 74 beteget vontak be a ZUMA-2 vizsgálatba (vagyis kezeltek leukapheresissel), és közülük 68 beteget kezeltek Tecartus-szal. Három beteg nem kapott Tecartus-t az előállításban fellépő problémák miatt. Két másik beteget azért nem kezeltek, mivel a leukapheresist követően a betegség progrediált (halál). Egy beteg nem kapott Tecartus-kezelést lymphodepletáló kemoterápia után, mivel aktív pitvarfibrillációban szenvedett. A teljes elemzési halmazt (full analysis set, FAS) az összes leukapheresisen átesett beteg alkotta. A betegek kiindulási jellemzőinek összefoglalását a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat A ZUMA-2 demográfiai kiindulási jellemzőinek összefoglalása

Kategória Összes leukapheresissel kezelt (FAS)

(n=74)

Életkor (év) Medián (min, max) 65 (38, 79) ≥ 65 58% Férfi 84% Korábbi terápiák medián száma (min, max) 3 (1; 5) Relabáló/refrakter alcsoport

Auto-SCT után relabált betegek	42%
Refrakter az utolsó MCL terápiára	39%
Relabált az utolsó MCL terápia után	19%

IV. stádiumú betegek 86% Csontvelő érintettséget mutató betegek 51% Morfológiai jellemzők

Klasszikus MCL	54%
Blastoid MCL	26%
Egyéb	1%
Ismeretlen	19%

Áthidaló terápiában részesült Igen 38% Nem 62% Ki-67 IHC a központi laboratórium szerint N 49 Medián 65% Auto-SCT: autológ őssejtátültetés; IHC: immunhisztokémia; Max: maximum; MCL: köpenysejtes lymphoma; Min: minimum. 6 A Tecartus-t egydózisos intravénás infúzióban adagolták 2 × 10 anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg 8 céldózisban (maximális megengedett dózis: 2 × 10 sejt) a kezelés előtti 5., 4. és 3. napon adott

500 mg/m² intravénás ciklofoszfamid és 30 mg/m² intravénás fludarabin lymphodepletáló kemoterápiás kezelés után. A leukapheresis és a lymphodepletáló kemoterápia közötti áthidaló terápia a betegségterhelés kezelésére megengedett volt. A Tecartus-szal kezelt betegeknél a leukapheresistől a készítmény felszabadításáig eltelt idő átlagosan 13 nap volt (tartomány: 9–20 nap), és a leukapheresistől a Tecartus infúzió beadásáig eltelt idő átlagosan 27 nap volt (tartomány: 19–74 nap, egy 134 napos kiugró érték kivételével). A medián dózis 6 2,0 × 10 anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg volt. Minden beteg a 0. napon kapta a Tecartus infúziót, és legalább 7 napig a kórházban maradt. Az elsődleges végpont az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, ahogy azt egy független ellenőrző bizottság a Lugano 2014-es kritériumok alapján megállapította. A másodlagos végpontok közé tartoztak a válasz időtartama (duration of response, DOR), teljes túlélés (overall survival, OS), a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a mellékhatások súlyossága. Az elsődleges elemzésben a Tecartus-szal kezelt első 60 beteg a priori meghatározott csoportját vizsgálták a Tecartus infúzió beadását követő 4. heti betegség-felméréstől számított 6 hónappal később a terápiás válasz szempontjából. A 60 beteget tartalmazó csoportban az ORR 93% volt, a CR 67%. Az ORR szignifikánsan nagyobb volt az előre megszabott historikus 25%-os kontroll ráta 0,025 (p < 0,0001) egyoldalú szignifikancia szint mellett. A hatásosság 24 hónapos utánkövetésének frissített elemzését a módosított, beválogatás szerinti (modified intent to treat, mITT) elemzési halmazzal végezték, amely 68, Tecartus-szal kezelt betegből állt. A 24 hónapos utánkövetés elemzésében az mITT elemzési halmaz 68 betegénél az ORR aránya 91%, míg a CR aránya 68% volt. Mind az elsődleges elemzés, mind pedig a 24 hónapos utánkövetés elemzésének teljes elemzési halmaza (FAS) eredményeit a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat A hatásossági eredmények összefoglalása a ZUMA-2 vizsgálatban

a

Kategória Összes leukapheresissel kezelt

(FAS)

(n = 74)

Elsődleges 24 hónapos utánkövetés

elemzés

Objektív válaszadási arány (ORR), n (%) [95%-os CI] 62 (84%) [73,4; 62 (84%) [73,4; 91,3]

91,3] CR n (%) [95%-os CI] 44 (59%) [47,4; 46 (62%) [50,1; 73,2] 70,7] PR n (%) [95%-os CI] 18 (24%) [15,1; 16 (22%) [12,9; 32,7] 35,7] b

Válasz időtartama (DOR)

Medián hónapban [95%-os CI] NR [10,4; NE] 28,2 (13,5%; 47,1) c Tartomány hónapban 0,0+ – 35,0+ 0,0+ –53.0 d Folyamatban lévő válaszok, CR+PR, CR, n (%) 32 (43%), 30 25 (34%), 25 (34%) (41%)

Progressziómentes túlélés

Medián, hónap [95%-os CI] 16,2 [9,9; NE] 24,0 (10,1; 48,2) CI: konfidenciaintervallum; CR: teljes válasz; FAS: teljes elemzési halmaz; NE: nem megbecsülhető (not estimable); NR: nem került elérésre (not reached); PR: részleges remisszió. a A 74 bevont betegből (vagyis a leukapheresissel kezelt betegek) 69 lymphodepletáló kemoterápiát és 68 Tecartus-t kapott. b Minden reagáló körében. A DOR mérése az első objektív válasz napja és a progresszió vagy a halál napja között történik. c A „+” jel cenzorált értékre utal. d Az adatgyűjtés lezárásának napján. A százalék kiszámítása az elemzési halmazba sorolt összes beteget figyelembe véve (a nevezőben) történt.

1. ábra Kaplan–Meier DOR a teljes elemzési halmazban

1,0 Válasz időtartama (valószínűsége)

Cenzorált		Medián (95%-os CI)
		28,2 (13,5; 47,1)

0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

Idő (hónap) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Tecartus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az MCL kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Relabáló vagy refrakter B-sejt-prekurzor ALL: ZUMA-3 Egy II. fázisú, nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték a Tecartus hatásosságát és biztonságosságát relabált vagy refrakter ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A relabált vagy refrakter a meghatározás szerint a következők közül egy: primer refrakter; legfeljebb 12 hónapig tartó remissziót követő első relapszus; másodvonalbeli vagy magasabb szintű terápiát követő relabált vagy refrakter betegség; relabált vagy refrakter betegség allogén őssejt-transzplantációt (alloSCT) követően (feltéve, hogy a transzplantáció a vizsgálatba történő bevonás előtt ≥ 100 napon belül történt, és a beteg nem kapott immunszuppresszív gyógyszereket a bevonás előtti ≤ 4 héten belül). A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik aktív vagy súlyos fertőzésben, aktív graft-versus-host betegségben szenvedtek, vagy kórtörténetükben szerepelt valamely KIR-betegség. A klinikailag egyértelmű neurológiai elváltozások nélküli KIR-2 betegségben szenvedő betegek bevonhatók voltak. A II. fázisú ZUMA-3 vizsgálatba összesen 71 beteget vontak be (vagyis kaptak leukapheresis-kezelést), és 55 beteget kezeltek Tecartusszal. Hat beteg nem kapott Tecartust gyártási hiba miatt. Nyolc másik beteg kezelésére elsősorban a leukapheresis után jelentkező mellékhatások miatt nem került sor. Két olyan beteg, aki átesett leukapheresisen és kapott lymphodepletáló kemoterápiát, nem kapott Tecartus-kezelést; egyiküknél bacteriemia és neutropeniás láz lépett fel, a másik beteg pedig nem felelt meg a bevonási kritériumoknak a lymphodepletáló kemoterápia után. A teljes elemzett populáció (FAS) tartalmazza az összes beteget, aki átesett leukapheresisen, míg a módosított beválasztás szerinti (mITT) populáció magában foglalja a leukapheresisen átesett és a II. fázisban Tecartus-szal kezelt összes beteget. A vizsgálat kiindulására vonatkozó betegjellemzőket a 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat A ZUMA-3 II. fázisú vizsgálat kiindulási betegjellemzőinek összefoglalása

Kategória Összes leukapheresis (FAS) Összes kezelt (mITT)

(n = 71) (n = 55)

Kor (év) Medián (min, max) 44 (19–84) 40 (19–84)

Férfi	58%	60%
Fehér bőrű etnikai csoport	72%	67%
Primer refrakter betegség	30%	33%
Relabáló/refrakter betegség	76%	78%

≥2 vonalbeli terápia után Első relapszus, amennyiben az első 28% 29% remisszió legfeljebb 12 hónapig tart Előzetes terápiás vonalak száma Medián (min, max) 2 (1-8) 2 (1-8) ≥ 3 48% 47% Előzetes terápiák

Allo-SCT	39%	42%
Blinatumomab	46%	45%
Inotuzumab	23%	22%

+ Philadelphia-kromoszóma (Ph ) 27% 27% Allo-SCT, allogén őssejt-transzplantáció; Max, maximum; Min, minimum A lymphodepletáló kemoterápiát követően a Tecartus-t a betegek egyetlen intravénás infúzióban 6 kapták meg 1 × 10 anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg céldózisban (a maximális megengedett dózis: 8 1 × 10 sejt). A lymphodepletáló kezelés a Tecartus infúzió előtt 2 nappal, intravénásan 60 perc alatt 2 adott 900 mg/m ciklofoszfamidból és a Tecartus infúzió előtti 4., 3., és 2. napon, intravénásan, 2 30 perc alatt adott 25 mg/m fludarabinból állt. A Tecartus-kezelésben részesült 55 beteg közül 51 kapott a leukapheresis és a lymphodepletáló kemoterápia közötti áthidaló kezelést a betegségterhelés kezelésére. A Tecartus-szal kezelt betegeknél a leukapheresistől a készítmény megérkezéséig eltelt idő átlagosan 16 nap volt (tartomány: 11–42 nap), és a leukapheresistől a Tecartus infúzió beadásáig eltelt idő 6 átlagosan 29 nap volt (tartomány: 204–60 nap). A medián dózis 1,0 × 10 anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg volt. Mindegyik beteg a 0. napon kapta a Tecartus infúziót, és legalább 7 napig a kórházban maradt. Az elsődleges végpont a teljes remissziós ráta (OCR) (teljes remisszió [CR] + teljes remisszió nem teljes hematológiai gyógyulással [CRi] volt, a független ellenőrző bizottság megállapítása szerint. A Tecartus-szal kezelt 55 beteg (mITT) esetében az OCR arány 70,9% volt 56,4%-os CR mellett (5. táblázat), ami szignifikánsan nagyobb volt, mint az előre meghatározott 40%-os kontrollráta. A CR-t vagy CRi-t elérő 39 betegnél a válaszig eltelt medián idő 1,1 hónap volt (tartomány: 0,85-2,99 hónap). Mindegyik kezelt betegnél adott volt a követés lehetősége legalább 18 hónapon át, és a követés medián időtartama 20,5 hónap volt (95%-os CI: 0,3, 32,6 hónap), az OS medián követési időtartama 24,0 hónap volt (95%-os CI: 23,3, 24,6 hónap).

5. táblázat A ZUMA-3 II. fázisú vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása

a

FAS mITT

n = 71 n = 55

OCR arány (CR + CRi) n (%) [95%-os CI] 39 (54,9) [43, 67] 39 (70,9) [57,0, 82,0]

CR arány, n (%) [95%-os CI] 31 (43,7) [32, 56] 31 (56,4) [42,0, 70,0]

a

FAS mITT

n = 71 n = 55

Minimális reziduális betegség (MRD) negatív aránya az n = 39 n = 39

OCR (CR vagy CRi) betegek között, n (%) 38 (9VV7áá%llaa)ss zz iiddőőttaarrttaammaa ((vvaallóó3ss8zz (íínn9űű7ss%éégg) ))

b c c A remisszió időtartama, medián, hónapokban [95%-os CI] 14,6 [9,4, NE] 14,6 [9,4, NE] Medián tartomány hónapban megadva (0,03+, 24,08+) (0,03+, 24,08+)

CI: konfidenciaintervallum; CR: teljes remisszió; NE: nem becsülhető; OS: teljes túlélés

1. A 71 bevont (és leukapheresist kapott) beteg közül 57 kapott kondícionáló kemoterápiát és 55 kapott

Tecartus-t.

1. A vizsgálati alanyokat cenzorálták az utolsó értékelhető betegség-felméréskor az új rákellenes terápia (a

tirozin-kináz inhibitor terápiát nem lehetett újraindítani) vagy az allo-SCT megkezdése előtt, kizárva ezzel annak lehetőségét, hogy az új terápia hozzájárulhasson a DOR-hez, ami zavarta volna a KTE-X19 hatásának értékelését. A következő allo-SCT vagy az új rákellenes terápia megkezdése szempontjából nem cenzorált elemzések eredményei összhangban voltak az eseményekre cenzorált elemzések eredményeivel.

1. A remisszió időtartamát csak azoknál a vizsgálati alanyoknál határozták meg, akik elérték az OCR-t, ezért

az FAS és az mITT elemzése azonos eredményt mutat.

a

2. ábra Kaplan–Meier DOR az mITT elemzési populációban

1.0 M

Cenzorált) edián: (95%-os KI) CI

CR: . .

NE

CRi:

. . NE

CR + CRi:

0.8 . . NE

0.6

0.4

0.2

0.0

Idő (hónap)

CR N CRi N CR+CRi N

A DOR-t csak az OCR-t elérő alanyoknál határozták meg, ezért az FAS és az mITT elemzése azonos eredményt mutat. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén halasztást engedélyez a Tecartus vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermekek egy vagy több alcsoportjában, és eltekint a Tecartus-szal az ALL kezelésére végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 6 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetén. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. Feltételes engedélyezés Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani mind az MCL, mind az ALL betegcsoport vonatkozásában. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felül fogja vizsgálni a gyógyszerrel kapcsolatos új információkat, és szükség szerint ez az alkalmazási előírás is frissítve lesz.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Sejtkinetika Köpenysejtes lymphoma 6 A Tecartus 2 × 10 anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg dózisának infúziója után a ZUMA–2 vizsgálatban után az anti-CD19 CAR T-sejtek kezdeti gyors expanziót mutattak, amit a közel a kiindulási szintre való visszatérés követett a 3. hónapban. Az anti-CD19 CAR T-sejtek csúcskoncentrációjukat az infúzió utáni első 7–15 napon érték el. Az MCL-ben szenvedő betegeknél anti-CD19 CAR T-sejtek száma a vérben összefüggésben volt az objektív válasszal (CR vagy PR) (6. táblázat).

6. táblázat A brexukabtagén autoleucel farmakokinetikájának összefoglalása a ZUMA-2

vizsgálat alapján

Az anti-CD19 CAR T sejtek száma Reagáló betegek Nem reagáló betegek P-érték

(CR vagy PR)

(n=63) (n=5)

Csúcs (sejt/μl) 97,52 [0,24; 2 589,47], 62 0,39 [0,16; 22,02], 5 0,0020 Medián [min; max], n

4 AUC0–28 (sejt/μl·nap) 1 386,28 [3,83–2,77 × 10 ], 5,51 [1,81; 293,86], 5 0,0013 Medián [min; max], n 62 A P-érték kiszámítása a Wilcoxon-teszttel történt. A medián anti-CD19 CAR T-sejt AUC csúcsértéke 74,08 sejt/μl∙nap volt a 65 éves és idősebb MCLbetegeknél (n=39), illetve 112,45 sejt/μl∙nap a 65 év alatti MCL-betegeknél (n=28). A medián anti- CD19 CAR T-sejt AUC értéke 876,48 sejt/μl∙nap volt a 65 éves és idősebb MCL-betegeknél, illetve 1640,21 sejt/μl∙nap a 65 év alatti MCL-betegeknél. Acut lymphoblastos leukaemia 6 A Tecartus 1 × 10 anti-CD19 CAR T-sejt/ttkg céldózisának infúziója után a ZUMA-3 (II. fázisú) vizsgálatban az anti-CD19 CAR T-sejtek kezdeti gyors expanziót mutattak, amit gyors, a kiinduláshoz közeli értékre való visszaesés követett a 3. hónapra. Az anti-CD19 CAR T-sejtek csúcsértékeinek kialakulásáig eltelt medián idő a Tecartus infúzióját követő első 15 napon belülre esett. A Tecartus farmakokinetikája időbeli alakulásának a teljes válasz központi értékelésén alapuló összefoglalását a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat A brexukabtagén autoleucel farmakokinetikájának összefoglalása a ZUMA-3

II. fázisú vizsgálat alapján

Anti-CD19 CAR T-sejtek száma Teljes remissziót mutató Nem teljes remissziót P-érték

a

betegek (CR/CRi) mutató betegek

(n = 39) (n = 16)

c Csúcs (sejt/μl) 38,35 [1,31, 1533,4], 0,49 [0,00, 183,50], 0,0001 b b Medián [min; max], n 36 14

b c AUC0–28 (sejt/μl·nap) 424,03 [14,12-19 390,42], 36 4.12 [0,00, 642,25], 00001 b Medián [min; max], n 14

1. A 39, CR-t vagy CRi-t elérő alany közül 3 esetében és a 16, CR/CRi-t nem mutató beteg közül 2 esetében nem voltak

anti-CD19 CAR T-sejt adatok az infúzió utáni vizitekről.

1. A nem teljes remisszió magában foglalja a következőket: az összes nem-CR/Cri alany, akik válaszát nem teljes

válaszként osztályozták részleges hematológiai gyógyulással, blasztmentes hipoplasztikus vagy aplasztikus csontvelővel (N = 4), részleges válasz (N = 0), válasz hiánya (N = 9) vagy nem értékelhető (N = 3).

1. A P-érték kiszámítása a Wilcoxon-teszttel történt.

Az anti-CD19 CAR T-sejt medián csúcsérték 34,8 sejt/μl volt a ≥ 65 éves ALL-betegeknél (n = 8) és 17,4 sejt/μl volt a < 65 éves ALL-betegeknél (n = 47). A medián anti-CD19 CAR T-sejt AUC-érték

425,0 sejt/μl×nap volt a ≥ 65 éves ALL-betegeknél és 137,7 sejt/μl×nap volt a < 65 éves ALL-betegeknél. Az MCL- és az ALL-betegeknél a nemnek nem volt jelentős hatása a Tecartus AUC0–28. nap és a cmax értékére. A Tecartus-t nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Tecartus tervezett humán T-sejtekből áll, ezért nincsenek reprezentatív in vitro assayk, ex vivo modellek vagy in vivo modellek, amelyek a humán termék toxikológiai jellemzőit megfelelően tudnák megcélozni. Ezért a gyógyszerfejlesztésnél alkalmazott hagyományos toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek. Karcinogenitási vagy genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Nem végeztek vizsgálatokat a kezelés termékenységre, reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett hatásainak értékelésére.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Cryostor CS10 (DMSO-t tartalmaz) nátrium-klorid humán albumin

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

1 év. A Tecartus a teljes felolvasztás után szobahőmérsékleten (20–25 °C-on) maximum 3 óráig stabil, ugyanakkor a Tecartus infúziót a teljes felolvasztás utáni 30 percen belül el kell indítani, és a teljes infúziós idő nem haladhatja meg a 30 percet.

6.4 Különleges tárolási előírások

A Tecartus-t ≤ –120 °C-on kell tárolni, és annak érdekében, hogy életképes élő autológ sejteket adjanak be a betegnek, addig fagyasztva kell maradnia, amíg a beteg készen nem áll a beadásra. A Tecartus egyszeri alkalommal −80 °C-on (±10 °C), legfeljebb 90 napig tárolható. A −80 °C-on (±10 °C) történő tárolást követően a terméket a 90 napos időszakon belül vagy a címkén feltüntetett lejárati idő előtt kell felhasználni, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Ezen időpontok után a terméket nem szabad felhasználni, és meg kell semmisíteni. A felolvasztott készítményt nem szabad újra lefagyasztani. A gyógyszer felolvadás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszköz(ök) a használathoz,

alkalmazáshoz vagy az implantációhoz

Etilén-vinil-acetát kriotároló zsák, ami körülbelül 68 ml sejtdiszperziót tartalmaz, zárt toldalékcsővel és két szabad tűcsatlakozóval. A kriotároló zsákot egyenként csomagolják egy szállító fémkazettába.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A besugarazás a készítmény inaktiválódását eredményezheti. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A Tecartus-t az intézményen belül zárt, törésálló, szivárgásmentes tartályokban kell szállítani. Ez a gyógyszer humán vérsejteket tartalmaz. A Tecartus-t kezelő egészségügyi szakembereknek meg kell tenniük a megfelelő óvintézkedéseket (kesztyűt kell húzniuk és védőszemüveget kell viselniük), hogy elkerüljék a fertőző betegségek átvitelét. Az alkalmazás előkészítése

• Ellenőrizze, hogy a betegazonosító megegyezik-e a Tecartus fémkazettán lévő

betegazonosítóval.

• A Tecartus infúziós zsákját nem szabad a kazettából eltávolítani, ha a betegspecifikus címkén

lévő adat nem egyezik a kezelni szándékozott betegével.

• Miután a beteg azonosító számát megerősítette, távolítsa el az infúzió zsákját a fémkazettából.
• Ellenőrizze, hogy a kazetta címkéjén szereplő betegadatok megegyeznek-e az infúziós zsák

címkéjén szereplőkkel.

• Felolvasztás előtt vizsgálja meg az infúziós zsákot, és ellenőrizze, hogy a tartály nem sérült-e.

Ha az infúziós zsák sérült, kövesse az emberi eredetű anyagok hulladékaira vonatkozó helyi irányelveket (és azonnal lépjen kapcsolatba a Kite vállalattal). Felolvasztás

• Helyezze az infúziós zsákot egy második zsákba.
• A Tecartus-t körülbelül 37 °C-on olvassza fel vízfürdőben vagy száraz olvasztással, amíg már

nincs látható jég az infúziós zsákban. A sejtes anyagcsomók eloszlatása érdekében az infúziós zsák tartalmát finoman keverje fel. Ha látható sejtcsomók maradnak, folytassa az infúziós zsák tartalmának finom keverését. A sejtes anyag kisebb csomóinak a finom kézi keveréstől el kell oszolniuk. A Tecartus-t nem szabad mosni, centrifugálni, és/vagy új közegben reszuszpendálni az infúzió előtt. A felolvasztásnak körülbelül 3–5 percet kell igénybe vennie.

• Felolvasztás után a Tecartus szobahőmérsékleten (20–25 °C-on) legfeljebb 3 óráig stabil.

Ugyanakkor az infúziót a teljes felolvasztás utáni 30 percen belül el kell indítani. Alkalmazás

• Kizárólag egyszeri autológ felhasználásra.
• Tocilizumab és elsősegély-felszerelés legyen kéznél az infúzió beadása előtt, valamint a

monitorozási időszak alatt. Abban a kivételes esetben, ha a tocilizumab – az Európai Gyógyszerügynökség gyógyszerhiány-nyilvántartásában is feltüntetett – készlethiány miatt nem áll rendelkezésre, az infúzió előtt a tocilizumabot helyettesítő megfelelő alternatív kezelési módnak kell rendelkezésre állnia a CRS kezelésére.

• Leukodepletáló szűrőt nem szabad használni.
• A beadáshoz centrális vénás hozzáférés biztosítása javasolt.

• Ellenőrizze ismét a betegazonosítót, hogy megegyezik-e a Tecartus infúziós zsákján lévő

betegazonosítókkal.

• Az infúzió előtt töltse fel a szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal (0,154 mmol

nátrium/ml).

• Csepegtesse be a Tecartus infúziós zsák teljes tartalmát 30 percen belül, gravitáció vagy

perisztaltikus pumpa segítségével.

• Finoman mozgassa az infúziós zsákot az infúzió alatt, hogy megakadályozza a sejtek

összecsomósodását.

• Miután az infúziós zsák teljes tartalma beadásra került, öblítse át a szereléket 0,9%-os nátrium-

klorid oldattal (0,154 mmol nátrium/ml), ugyanazzal az infúziósebességgel, hogy a kezelés teljes mennyiségének beadása megtörténjen. A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések A fel nem használt gyógyszert és minden anyagot (szilárd és folyékony hulladékot), ami a Tecartusszal érintkezett, az emberi eredetű anyagok hulladékainak kezelésére vonatkozó helyi irányelvek szerint potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és ártalmatlanítani. Véletlen expozíció A Tecartus-szal való véletlen expozíció esetén az emberi eredetű anyagok kezelésével kapcsolatos helyi irányelveket kell követni. Azokat a munkafelületeket és anyagokat, amelyek esetleg érintkezésbe kerültek a Tecartus-szal, megfelelő fertőtlenítőszerekkel dekontaminálni kell.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Kite Pharma EU B.V. Tufsteen 1 2132 NT Hoofddorp Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/20/1492/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. november 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.