Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Tecovirimat SIGA 200 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg tekovirimatnak megfelelő tekovirimat-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 31,5 mg laktózt (monohidrát formájában) és 0,41 mg „sunset yellow” (E110) színezőanyagot tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula (kapszula) Átlátszatlan zselatin kapszula narancssárga alsó résszel és fekete felső résszel, amely fehér vagy törtfehér port tartalmaz. Az alsó részre fehér jelölőfestékkel a „SIGA” feliratot nyomtatták, valamint a SIGA logót (betűket tartalmazó ívelt háromszög), amit egy „®” jel követ. A felső részre fehér ® jelölőfestékkel az „ST-246 ” feliratot nyomtatták. A kapszula 21,7 milliméter hosszú és 7,64 milliméter átmérőjű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tecovirimat SIGA a következő vírusfertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, valamint legalább 13 kg testtömegű gyermekeknél:
| o | Feketehimlő |
| o | Majomhimlő (mpox) |
| o | Tehénhimlő |
A Tecovirimat SIGA javallott továbbá a felnőtteknél és legalább 13 kg testtömegű gyermekeknél alkalmazott feketehimlő elleni oltást követően, a vakcinia vírus replikációja okozta szövődmények kezelésére (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Tecovirimat SIGA a hivatalos ajánlások szerint alkalmazandó.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A tekovirimatkezelést mihamarabb el kell indítani a diagnózis felállítása után (lásd 4.1 pont). Felnőttek és legalább 13 kg testtömegű gyermekek
Az ajánlott adagok ismertetése az 1. táblázatban található.
1. táblázat: Testtömeg szerinti ajánlott adag
Testtömeg Adagolás Kapszulák száma
13 kg és kevesebb mint 200 mg 12 óránként 14 napig Egy darab Tecovirimat SIGA 200 mg 25 kg között kapszula 25 kg és kevesebb mint 400 mg 12 óránként 14 napig Két darab Tecovirimat SIGA 200 mg
| 40 kg között | kapszula |
| 40 kg és kevesebb, mint 600 mg 12 óránként 14 napig | Három darab Tecovirimat SIGA 200 mg |
| 120 kg között | kapszula |
120 kg vagy ennél több 600 mg 8 óránként 14 napig Három darab Tecovirimat SIGA 200 mg kapszula Ismételt adagolás hányás esetén Ha a tekovirimat kemény kapszula bevételét követő 30 percen belül következik be a hányás, azonnal beadható még egy adag. Ha a beteg a tekovirimat kemény kapszula bevétele után több mint 30 perccel hány, nem szabad még egy adagot bevennie, hanem 12 óra elteltével az adagolást a megszokott módon kell folytatnia. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A tekovirimatot nem szabad 13 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknek adni. Az adagra vonatkozóan nem állapítottak meg ajánlásokat. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A tekovirimat kemény kapszulát közepes vagy nagy zsírtartalmú étkezést követően kell bevenni, 30 percen belül (lásd 5.2 pont). Ha a beteg nem tudja lenyelni a tekovirimat kemény kapszulát, a kapszula felbontható és a tartalma összekeverhető körülbelül 30 ml folyadékkal (pl. tejjel) vagy pépes állagú étellel (pl. joghurttal), amit az étkezés befejezését követő 30 percen belül el kell fogyasztani (lásd 5.2 és 6.3 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása A repaglinid és a tekovirimat egyidejű alkalmazása enyhe vagy közepes fokú hypoglykaemiát okozhat (lásd 4.5 pont). A tekovirimat és a repaglinid egyidejű alkalmazása esetén monitorozni kell a vércukorszintet és a hypoglykaemiás tüneteket. A midazolám és a tekovirimat egyidejű alkalmazása csökkentheti a midazolám hatásosságát (lásd 4.5 pont). Tekovirimat és midazolám egyidejű alkalmazása esetén monitorozni kell a midazolám hatásosságát. Vesekárosodás A tekovirimatot körültekintően kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel erre a populációra vonatkozóan kevés klinikai adat áll rendelkezésre, és előfordulhat, hogy esetükben magasabb szabadgyógyszer-szint és metabolitszint figyelhető meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás A tekovirimatot körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel erre a populációra vonatkozóan kevés klinikai adat áll rendelkezésre, és előfordulhat, hogy esetükben magasabb szabadgyógyszer-szint és metabolitszint figyelhető meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Legyengült immunrendszerű populáció A tekovirimat biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták legyengült immunrendszerű egyéneknél. Az állatmodelleket alkalmazó nem klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a tekovirimat hatásossága csökkenhet legyengült immunrendszerű egyének esetében. (Lásd 5.1 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer „sunset yellow” (E110) színezőanyagot tartalmaz. Allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek tekovirimatot tartalmazó készítményekre gyakorolt hatása A tekovirimat az UGT1A1, 1A3 és 1A4 szubsztrátja. A tekovirimat együttes alkalmazása ezen UGT-k erős inhibitoraival vagy induktoraival várhatóan nem fejt ki klinikailag jelentős hatást a tekovirimat expozícióra. A tekovirimatot foszfátkötőkkel szemben vizsgálták embereknél, az eredmények a tekovirimat expozíciójának enyhe növekedését mutatták. Az eredményeket lásd a 2. táblázatban.
2. táblázat: Kölcsönhatások és adagolási ajánlások a tecovirimattal
Gyógyszerek A tekovirimat szintjére Ajánlás a tekovirimattal való együttes
terápiás terület kifejtett hatás. alkalmazásra vonatkozóan
a Az AUC, Cm átlagos
szerint ax
százalékos változása
a
Foszfátkötők :
Kalcium-acetát Tekovirimat: AUC: ↑ 16% Foszfátkötőkkel való együttes alkalmazás esetén a Cmax: ↑ 9% tekovirimat-plazmakoncentráció növekedésének kockázata nem zárható ki. A Tecovirimat SIGA és Lantán-karbonát Tekovirimat: a foszfátkötők együttes alkalmazása esetén AUC: ↑ 23% figyelemmel kell kísérni a mellékhatások jeleit Cmax: ↑ 21% vagy tüneteit. Szevelamer- Tekovirimat: karbonát AUC: ↑ 27% Cmax: ↑ 16% Szukroferri oxi- Tekovirimat: hidroxid AUC: ↑ 21% Cmax: ↑ 15% a Ezeket a kölcsönhatásokat egészséges felnőtteknél vizsgálták. A tekovirimat más gyógyszerekre gyakorolt hatása A tekovirimat és M4 metabolitja a citokróm P450 (CYP)3A és CYP2B6 induktorai. A tekovirimattal való egyidejű alkalmazás a CYP3A4 vagy CYP2B6 érzékeny szubsztrátjai plazma expozícióinak csökkenéséhez vezethet, ami a hatás csökkenését eredményezheti. A tekovirimat és a CYP3A4, illetve a CYP2B6 szűk terápiás ablakkal rendelkező szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén monitorozás javasolt. Példákat a 3. táblázatban talál. A tekovirimat a CYP2C8 és a CYP2C19 gyenge inhibitora. A tekovirimattal való egyidejű alkalmazás a CYP2C8 vagy CYP2C19 érzékeny szubsztrátjai plazmaexpozíciójának emelkedéséhez vezethet, ami növelheti a mellékhatások előfordulását. A tekovirimat és a CYP2C8, illetve a CYP2C19 szűk terápiás ablakkal rendelkező szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén monitorozás javasolt. Példákat a
- táblázatban talál.
3. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások és dózisajánlások más gyógyszerekkel való egyidejű
alkalmazás esetén
Gyógyszerek A gyógyszerszintekre Ajánlások a tekovirimattal való egyidejű
terápiás terület kifejtett hatás. alkalmazásra vonatkozóan
a
szerint Az AUC, Cmax átlagos
százalékos változása
Antidepresszáns:
a Bupropion A bupropion-szint Nincs szükség a dózis módosítására. A buproprion (150 mg) csökkenése hatásosságát monitorozni kell. AUC: ↓ 15% Cmax: ↓ 14%
Antidiabetikumok:
a Repaglinid (2 mg) Repaglinid: A tekovirimat a CYP2C8 gyenge inhibitora és a AUC: ↑ 27% replaglinid plazmakoncentrációjának emelkedését Cmax: ↑ 27% okozta. A repaglinid és a tekovirimat egyidejű alkalmazása enyhe vagy közepes fokú hypoglykaemiát okozhat. A tekovirimatot és a repaglinidet egyidejűleg kapó betegeknél monitorozni kell a vércukorszintet és a hypoglykaemiás tüneteket.
Gombaellenes szerek
Vorikonazol A kölcsönhatásokat nem A vorikonazol-plazmakoncentráció emelkedésének vizsgálták. kockázata nem zárható ki (CYP2C19 szubsztrát).
Várható: AUC: ↑ A tekovirimat és a vorikonazol kombinációját Cmax: ↑ körültekintően kell alkalmazni.
Vírusellenes szer – nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor
Rilpivirin A kölcsönhatásokat nem A rilpivirin-plazmakoncentráció csökkenésének vizsgálták. kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát). Várható: AUC: ↓ A tekovirimat és a rilpivirin kombinációját Cmax: ↓ körültekintően kell alkalmazni.
CCR5-antagonisták
Maravirok A kölcsönhatásokat nem A maravirok-plazmakoncentráció csökkenésének vizsgálták. kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát). Várható: AUC: ↓ A tekovirimat és a maravirok kombinációját Cmax: ↓ körültekintően kell alkalmazni.
KIR deprimáló szer:
a Midazolám (2 mg) Midazolám: A tekovirimat a CYP3A4 gyenge induktora és a AUC: ↓ 32% midazolám plazmakoncentrációjának Cmax: ↓ 39% csökkenéséhez vezetett. A midazolám hatásosságát monitorozni kell, és a dózist szükség szerint módosítani.
HMG Co-A-reduktázgátlók
Atorvasztatin A kölcsönhatásokat nem Az atorvasztatin-plazmakoncentráció vizsgálták. csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP3A4 Várható: szubsztrát). AUC: ↓ Cmax: ↓ A tekovirimat és az atorvasztatin kombinációját körültekintően kell alkalmazni.
Immunszuppresszív szerek
Takrolimusz A kölcsönhatásokat nem A takrolimusz-plazmakoncentráció csökkenésének vizsgálták. kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát). Várható: AUC: ↓ A tekovirimat és a takrolimusz kombinációját Cmax: ↓ körültekintően kell alkalmazni.
Kábító fájdalomcsillapítók
Metadon A kölcsönhatásokat nem A metadon-plazmakoncentráció csökkenésének vizsgálták. kockázata nem zárható ki (CYP2B6 szubsztrát). Várható: AUC: ↓ A tekovirimat és a metadon kombinációját Cmax: ↓ körültekintően kell alkalmazni.
Nem szteroid gyulladásgátló
a Flurbiprofen Flurbiprofen: Nincs szükség a dózis módosítására. (50 mg) AUC: ↔ Cmax: ↔
5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)
Szildenafil A kölcsönhatásokat nem A PDE-5-gátló-plazmakoncentráció csökkenésének Tadalafil vizsgálták. kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát). Vardenafil Várható: AUC: ↓ A tekovirimat és a PDE-5-gátlók kombinációját Cmax: ↓ körültekintően kell alkalmazni.
Proteázgátlók (PI-k)
Darunavir A kölcsönhatásokat nem A darunavir-plazmakoncentráció csökkenésének vizsgálták. kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát). Várható: AUC: ↓
Cmax: ↓ A tekovirimat és a darunavir kombinációját körültekintően kell alkalmazni.
Protonpumpagátlók:
a Omeprazol (20 mg) Omeprazol A tekovirimat a CYP2C19 gyenge inhibitora és az AUC: ↑ 73% omeprazol plazmakoncentrációinak emelkedéséhez Cmax: ↑ 83% vezetett. Lanzoprazol A kölcsönhatásokat nem Rabeprazol vizsgálták. A tekovirimat és a protonpumpagátlók Várható: kombinációját körültekintően kell alkalmazni. AUC: ↑ Cmax: ↑ a Ezeket a kölcsönhatásokat egészséges felnőtteknél azért vizsgálták, hogy a napi kétszeri 600 mg tekovirimat ismételt adagolásának a tesztszubsztrátok egyszeri dózisú farmakokinetikájára kifejtett hatását felmérjék. Vakcina Vakcinák és ezen gyógyszer közötti interakciós vizsgálatokat nem végeztek embereknél. Egyes állatkísérletek arra utalnak, hogy a tekovirimat és az élő, feketehimlő elleni vakcina (vakcinia vírus) egyidejű alkalmazása csökkentheti a vakcinára adott immunválaszt. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A tekovirimat terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A tekovirimat alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a tekovirimat, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai/biztonságossági adatok a tekovirimat kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A tekovirimat alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A tekovirimat termékenységre kifejtett hatását embereknél nem vizsgálták. A tekovirimat a termékenység heretoxicitás miatti csökkenését okozta hím egereknél (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A tekovirimat kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülés előfordulhat és figyelmeztetni kell őket, hogy legyenek óvatosak gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben, amíg ki nem derül, hogy a tekovirimat hogyan befolyásolja őket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a fejfájás (12,3%) és a hányinger (4,5%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatásokat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint csoportosítottuk. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat: Klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások gyakorisága szervrendszeri
kategóriák szerint
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori
kategória gyakori
| Vérképzőszervi és | Csökkent haematocrit érték |
| nyirokrendszeri | Csökkent haemoglobin érték |
| betegségek és tünetek | Leukopenia |
Thrombocytopenia Anyagcsere- és Csökkent étvágy táplálkozási betegségek és tünetek Máj- és Emelkedett májfunkciós epebetegségek, illetve vizsgálati értékek tünetek Pszichiátriai kórképek Szorongás Depresszió Dysphoria Ingerlékenység Pánikroham Idegrendszeri Fejfájás Szédülés Figyelemzavar betegségek és tünetek Ízérzés zavara Kóros elektroenkefalogram Insomnia Migrén Somnolentia Paraesthesia Szívbetegségek és a Emelkedet szívfrekvencia szívvel kapcsolatos Palpitatio tünetek Légzőrendszeri, Oropharyngealis fájdalom mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Gyoromtáji fájdalom Haspuffadás betegségek és tünetek Hasi diszkomfortérzés Aphtha Hasmenés Kicserepesedett ajkak Obstipatio Hányinger Szájszárazság Hányás Dyspepsia Eructatio Flatulentia Gastrooesophagealis refluxbetegség Renyhe bélmozgás Oralis paraesthesia
| A bőr és a bőr alatti | Tapintható purpura |
| szövet betegségei és | Generalizált viszketés |
| tünetei | Kiütés |
Viszkető kiütés A csont- és Arthralgia izomrendszer, Arthrosis valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Általános tünetek, az | Hidegrázás |
| alkalmazás helyén | Kimerültség |
| fellépő reakciók | Idegesség, nyugtalanságérzés |
Rossz közérzet Fájdalom Láz Szomjúság Gyermekek és serdülők A tekovirimatot gyermekek és serdülők körében nem vizsgálták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a betegeket monitorozni kell mellékhatások jelei és tünetei tekintetében. Hemodialízissel a tekovirimat nem távolítható el jelentős mértékben a túladagolt betegek szervezetéből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szer szisztémás alkalmazásra, egyéb vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX24. Hatásmechanizmus A tekovirimat gátolja az orthopoxvírus VP37 fehérjéjének hatását, amelyet egy nagymértékben konzervált gén kódol az orthopoxvírus nemzetség valamennyi tagjánál. A tekovirimat gátolja a VP37 és a celluláris Rab9 GTP-áz és TIP47 közötti kölcsönhatást, ami megakadályozza a kijutásra képes, burokkal rendelkező virionok kialakulását, amelyek szükségesek a vírus sejtek közti és nagy hatótávolságú terjedéséhez. Sejtkultúrákban kifejtett hatás Sejtkultúra vizsgálatokban, a vírus által indukált citopátiás hatás 50%-os csökkenéséhez (EC50) vezető hatásos tekovirimat-koncentráció 0,016–0,067 μM volt a feketehimlő-vírus, 0,014–0,039 µM a majomhimlő-vírus (mpox), 0,015 µM a nyúlhimlővírus és 0,009 µM a vakcinia vírus esetében. Rezisztencia
Természetben előforduló tekovirimat-rezisztens orthopoxvírusokról nincs tudomásunk, bár a gyógyszer szedése során kialakulhat tekovirimat-rezisztencia. A tekovirimat viszonylag alacsony rezisztenciabarrierrel rendelkezik, és bizonyos aminosavak szubsztitúciója a VP37 célfehérjében nagy mértékben csökkentheti a tekovirimat vírusellenes hatását. A tekovirimattal szembeni rezisztencia lehetősége fel kell, hogy merüljön a terápiára nem reagáló, illetve az olyan betegeknél, akiknél a kezdeti reagálás után visszaesés tapasztalható. Nem klinikai hatásosság Hatásossági vizsgálatokat majomhimlő vírussal megfertőzött cynomolgus makákókon és nyúlhimlő vírussal megfertőzött újzélandi fehér (New Zealand White, NZW) nyulakon végeztek. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a túlélés volt. A nem humán főemlősökkel végzett 7 vizsgálatokban a cynomolgus makákókat intravénásan alkalmazott, 5 × 10 plakk-képző egységnyi (plaque-forming unit, PFU) majomhimlő vírus halálos adagjával fertőzték meg. A tekovirimatot naponta egyszer alkalmazták szájon át 10 mg/ttkg-os adagokban 14 napig, a megfertőzést követő 4., 5. vagy 6. nappal kezdődően. A nyulakkal végzett vizsgálatokban az NZW nyulakat intradermálisan alkalmazott 1000 plakk-képző egységnyi nyúlhimlő vírus halálos adagjával fertőzték meg. A tekovirimatot naponta egyszer alkalmazták szájon át 40 mg/ttkg-os adagokban 14 napig, a megfertőzést követő 4. nappal kezdődően. Ezekben a vizsgálatokban a tekovirimat adagolás időzítésének célja a hatásosság értékelése olyan esetekben, amikor a kezelést azután kezdik el, hogy az állatnál kialakultak a betegség jelei, nevezetesen a bőr himlős elváltozásai a cynomolgus makákóknál, illetve a láz nyulaknál. Egyes állatoknál a betegség klinikai jelei a megfertőzés utáni 2–3. napon nyilvánultak meg, de a megfertőzés utáni 4. napon már minden állatnál jelen voltak. A túlélést minden modell esetében a kezeletlen állatok esetében a halál bekövetkeztéig eltelt átlagos idő 3–6-szorosát jelentő időtartamig monitorozták. A 14 napos tekovirimatkezelés a túlélés statisztikailag szignifikáns javulásához vezetett a placebóhoz viszonyítva, kivéve, amikor cynomolgus makákóknak adták a megfertőzés utáni 6. nappal kezdődően (5. táblázat).
5. táblázat: Az orthopoxvírus betegség klinikai jeleit mutató cynomolgus makákóknál és
NZW nyulaknál tapasztalt túlélési arányok a tekovirimatkezelés klinikai
vizsgálataiban
b c
A kezelés Százalékos túlélési arány p-érték Túlélési arány különbsége
a d
indítása (túlélők száma/n) (95%-os CI)
Placebo Tekovirimat
Cynomolgus makákók
| 1. vizsgálat 4. nap | 0% (0/7) | 80% (4/5) | 0,0038 | 80% (20,8%; 99,5%) |
| 2. vizsgálat 4. nap | 0% (0/6) | 100% (6/6) | 0,0002 | 100% (47,1%; 100%) |
| 3. vizsgálat 4. nap | 0% (0/3) | 83% (5/6) | 0,0151 | 83% (7,5%; 99,6%) |
- nap 83% (5/6) 0,0151 83% (7,5%; 99,6%)
- nap 50% (3/6) 0,1231 50% (-28,3%; 90,2%)
NZW nyulak
- vizsgálat 4. nap 0% (0/10) 90% (9/10) < 0,0001 90% (50,3%; 99,8%)
e
- vizsgálat 4. nap NA 88% (7/8) NA NA
a A tekovirimatkezelés elindításának napja, a megfertőzéstől számítva. b A p-érték az 1 oldalas Boschloo-féle próbából származik (ahol a Berger-Boos módosítással kapott gamma értéke = 0,000001) a placebóhoz viszonyítva. c Százalékos túlélési arány a tekovirimattal kezelt állatoknál mínusz a százalékos túlélési arány a placebóval kezelt állatoknál. d Pontos 95%-os konfidenciaintervallum a túlélési arányok különbségének pontszám-statisztikája alapján. e A vizsgálatba nem vontak placebokontrollos csoportot. JELMAGYARÁZAT: NA = Nincs adat Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A nem humán főemlős modellt és a nyúl PK/PD modellt a tekovirimatkezelés és a túlélés közötti expozíció-válasz kapcsolat megállapítása érdekében fejlesztették ki. Az emberek számára a dózist és az adagolási rendet ezt követően választották ki, olyan expozíciókat biztosítva ezáltal, amelyek meghaladták az állatoknál alkalmazott teljes hatású dózisokkal összefüggő expozíciókat. A PK/PD modellek elemzése arra utal, hogy a Cmin és az AUC a leginkább előrejelző értékű PK paraméterek a gyógyszerhatásosság tekintetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a tekovirimat vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az orthopoxvírus okozta betegség (feketehimlő, majomhimlő, tehénhimlő és vakcinia) kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – etikai okokból kifolyólag – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tekovirimat a maximális plazmakoncentrációt az étkezés közben, per os történő bevétel után 4-6 órával éri el. A tekovirimat közepes zsír- és kalóriatartalmú (~ 600 kalória és ~ 25 gramm zsír) étkezés közben történő bevétele 39%-kal növelte a gyógyszerexpozíciót (AUC) az éhgyomorra bevett tekovirimathoz képest. Eloszlás A tekovirimat 77,3–82,2%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egyetlen 600 mg-os 14 [ C]-tekovirimat dózis egészséges alanyoknál történő alkalmazását követően a teljes radioaktivitás koncentrációja minden időpontban alacsonyabb volt a teljesvérben, mint a plazmában, és a teljesvér/plazma arány 0,62–0,90 között mozgott valamennyi időpontban. A tekovirimat nagy eloszlási térfogattal rendelkezik (1356 l). Biotranszformáció Humán vizsgálatok alapján, a tekovirimat metabolizmusa során a következő metabolitok képződnek: M4 (N-{3,5-di-oxo-4-aza-tetraciklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4-il}amin), M5 (3,5-di-oxo-4amino-tetraciklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en) és TFMBA (4-[tri-fluor-metil]-benzoesav). Farmakológiai szempontból egyik metabolit sem aktív. A tekovirimat az UGT1A1 és az UGT1A4 szubsztrátja. A vizeletben az elsődleges tekovirimatglükuronid konjugátum és az M4-glükuronid konjugátum fordul elő a legnagyobb mennyiségben a dózis 24,4%-át, illetve 30,3%-át téve ki, az előbbiekben említett metabolitok sorrendjében. A plazmában azonban a fő metablitok között egyik glükuronid-konjugátum sem szerepelt. Elimináció 14 14 Egészséges alanyoknál alkalmazott egyetlen [ C]-tekovirimat adagot követően a [ C]-radioaktivitás körülbelül 95%-át vizeletből és székletből nyerték vissza az adagolást követő 192 órás időszakban. Az 14 alkalmazott [ C]-radioaktivitás körülbelül 73%-át a vizeletből, a 23%-át pedig a székletből nyerték vissza, ami arra utal, hogy a renalis útvonal a kiválasztás fő útvonala. Az anyavegyület renalis
kiválasztása minimális volt, kevesebb mint 0,02%. A renalis rendszeren keresztül kiválasztott gyógyszer nagy része glükuronidált formában volt jelen. A széklettel a tekovirimat főként változatlan formában ürült ki. A tekovirimat terminális felezési ideje 19,3 óra volt. Linearitás/nem-linearitás A 100–600 mg-os dózistartományban a tekovirimat lineáris farmakokinetikát mutat. Különleges betegcsoportok A tekovirimat farmakokinetikája tekintetében, egészséges alanyoknál nem voltak megfigyelhetőek klinikailag jelentős különbségek az életkor, a nem vagy a rassz alapján. Vesekárosodás Vesekárosodásban (a becsült GFR alapján) szenvedő alanyoknál nem voltak megfigyelhetőek klinikailag jelentős különbségek a tekovirimat farmakokinetikája tekintetében. Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos (Child–Pugh-féle pontszám alapján A, B, vagy C) májkárosodásban szenvedő alanyoknál nem voltak megfigyelhetőek klinikailag jelentős különbségek a tekovirimat farmakokinetikája tekintetében. Előfordulhat azonban, hogy a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a nem kötött gyógyszer és a metabolitok szintje magasabb lesz (lásd 4.2 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A tekovirimat farmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. A legalább 13 kg testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorú alanyok esetében ajánlott adagolási séma várhatóan a 18 és 50 év közötti életkorú felnőtt alanyokéhoz hasonló tekovirimat-expozíciót eredményez, populációs farmakokinetikai modellezés és szimulációs megközelítés alapján.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíciónak voltak következményei, ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély relevanciát mutat. A nem klinikai biztonságosságot egereknél 28 napos, majmoknál 3 hónapos vizsgálatban értékelték. A toxikológiai vizsgálatokban, a mellékhatást még nem okozó dózisszintek mellett tapasztalt Cmax expozíció és az ajánlott humán dózis (recommended human dose, RHD) mellett mért humán Cmax érték összehasonlítása alapján a biztonságossági határérték 23 volt az egerektől származó adatok és 2,5 a majmoktól származó adatok esetében. A kutya a tekovirimatra érzékenyebb faj. Kutyákat egyszeri vagy ismételt dózisok után vizsgálták. Egyszeri 300 mg/ttkg-os dózis után hat órával egy kutyánál (tónusos-klónusos) konvulziók alakultak ki, amit a görcsaktivitásnak megfelelő elektroencefalogram (EEG) is alátámasztott. Ez az adag az RHD mellett embereknél mért legmagasabb Cmax értéknél körülbelül 4-szer magasabb Cmax értéket eredményezett kutyáknál. Kutyáknál a mellékhatást még nem okozó dózisszintet 30 mg/ttkg értékben állapították meg, az RHD melletti Cmax biztonságossági határérték pedig 1 volt. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek tekovirimattal. In vitro vagy in vivo vizsgálatokban a tekovirimat nem volt genotoxikus. Egereknél végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatokban a tekovirimatnak nem volt megfigyelhető hatása a nőstények termékenységére az RHD-nál megfigyelt humán expozíciónál körülbelül 24-szer magasabb tekovirimat-expozíció (AUC) mellett. Egereknél végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatokban a tekovirimatnak nem volt megfigyelhető biológiailag jelentős hatása a hímek vagy a nőstények termékenységére az RHD-nál megfigyelt humán expozíciónál körülbelül 24-szer magasabb tekovirimat-expozíció (AUC) mellett.
Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat egereknél és nyulaknál végeztek. Pilot vizsgálatok alapján a végleges vizsgálathoz kiválasztott legmagasabb dózis nyulaknál 100 mg/ttkg, egereknél pedig 1000 mg/ttkg volt. Nyulaknál nem volt megfigyelhető embriofoetalis toxicitás legfeljebb 100 mg/ttkg/nap (az RHD-nál megfigyelt humán expozíció 0,4-szerese) dózisok mellett és egereknél sem volt megfigyelhető embriofoetalis toxicitás legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap (az RHD-nál megfigyelt humán expozíció körülbelül 23-szorosa) dózisok mellett. Nyulaknál nem volt megfigyelhető embriofoetalis toxicitás legfeljebb 100 mg/ttkg/nap (az RHD-nál megfigyelt humán expozíció 0,4-szerese) dózisok mellett. Nyulaknál 100 mg/ttkg/nap dózis mellett anyai toxicitást mutattak ki, ami többek között testtömegcsökkenésben és mortalitásban nyilvánult meg. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai/biztonságossági adatok a tekovirimat anyatejbe való kiválasztódását igazolták. Egy laktációs vizsgálatban, a 10. vagy 11. laktációs napon, egereknek per os alkalmazott legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap adagok mellett a tekovirimat átlagos anyatej-/plazmakoncencentráció aránya legfeljebb mintegy 0,8 volt az adagolás után 6 órával és 24 órával.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet vízmentes kolloid szilícium-dioxid kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz (E464) laktóz-monohidrát magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz (E460) nátrium-laurilszulfát (E487) Kapszulahéj zselatin brillantkék FCF (E133) eritrozin (E127) sunset yellow (E110) titán-dioxid (E171) Jelölőfesték sellak (E904) titán-dioxid (E171) izopropil-alkohol ammónium-hidroxid (E527) butil-alkohol propilénglikol szimetikon
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év. A felbontott kapszulák étellel vagy folyadékkal összekevert tartalmát 30 percen belül el kell fogyasztani (lásd 6.6 pont).
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer összekeverés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos polipropilén kupakkal lezárva. 84 kemény kapszulát tartalmazó csomagolás (2 db, 42 kapszulát tartalmazó tartály).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1600/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. JAN. 6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.