1. A GYÓGYSZER NEVE
Tegsedi 284 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
189 mg inoterszent tartalmaz (nátriumsó formájában) milliliterenként 284 mg inoterszent tartalmaz (nátriumsó formájában) 1,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat (pH: 7,5-8,8)
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tegsedi 1. vagy 2. stádiumú polyneuropathia kezelésére javallott örökletes transthyretin amyloidosisban (hATTR – hereditary transthyretin amyloidosis) szenvedő felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát az örökletes transthyretin amyloidosisban szenvedő felnőtt betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie, és a későbbiekben felügyelnie. Adagolás Az ajánlott dózis 284 mg inoterszen subcutan injekció formájában. A dózisokat hetente egyszer kell beadni. A következetes adagolás érdekében fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy az injekciót minden héten, ugyanazon a napon kell megkapniuk. Dózismódosítás a thrombocytaszám csökkenése esetén Az inoterszen a thrombocytaszám csökkenésével társul, ami thrombocytopeniához vezethet. A dózist az alábbiak szerint kell módosítani a laboratóriumi értékek alapján:
1. táblázat: Az inoterszen thrombocytaszám szerinti monitorozása és az adagolásra vonatkozó
javaslatok
9
Thrombocytaszám (×10 /l) Ellenőrzés gyakorisága Adagolás
> 100 2 hetenként A hetenkénti adagolást kell folytatni. ≥ 75 – < 100* Hetente Az adagolási gyakoriságot 2 hetente alkalmazott 284 mg-ra kell csökkenteni. < 75* Hetente kétszer, amíg 3 egymást Az adagolást szüneteltetni kell, követő alkalommal az érték 75 amíg 3 egymást követő alkalommal az érték 100 fölé
9
Thrombocytaszám (×10 /l) Ellenőrzés gyakorisága Adagolás
fölé nem emelkedik, majd nem emelkedik. A kezelés hetenkénti ellenőrzés. újraindításakor az adagolási gyakoriságot 2 hetente alkalmazott 284 mg-ra kell csökkenteni. < 50‡† Hetente kétszer, amíg 3 egymást Az adagolást szüneteltetni kell,
| követő alkalommal az érték 75 | amíg 3 egymást követő |
| fölé nem emelkedik, majd | alkalommal az érték 100 fölé |
| hetenkénti ellenőrzés. | nem emelkedik. A kezelés |
| Meg kell fontolni a gyakoribb | újraindításakor az adagolási |
| ellenőrzést, ha vérzéssel | gyakoriságot 2 hetente |
| kapcsolatos további kockázati | alkalmazott 284 mg-ra kell |
| tényezők vannak jelen. | csökkenteni. |
Meg kell fontolni a kortikoszteroidok alkalmazását, ha vérzéssel kapcsolatos további kockázati tényezők vannak jelen. < 25† Naponta, amíg 2 egymást A kezelést le kell állítani. követő alkalommal az érték 25 Kortikoszteroidok adása fölé nem emelkedik. Majd javasolt. hetente kétszeri ellenőrzés, amíg 3 egymást követő alkalommal az érték 75 fölé nem emelkedik. Ezután hetenkénti ellenőrzés, a stabil állapot eléréséig.
- Ha a következő vizsgálatok igazolják a kezdeti vizsgálati eredményt, az ellenőrzés gyakoriságát és az
adagolást a táblázatban szereplő ajánlások szerint kell módosítani. ‡ A vérzés további kockázati tényezői közé tartoznak: 60 év fölötti életkor, antikoaguláns vagy thrombocyta-aggregáció-gátló gyógyszerek alkalmazása és/vagy súlyos vérzéses események a kórtörténetben † A thrombocytaszám csökkenésének visszafordítása érdekében erősen ajánlott a beteget glükokortikoid-kezelésben részesíteni (hacsak a kortikoszteroidok nem ellenjavallottak). A terápiát nem 9 szabad újraindítani azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést 25 × 10 /l alatti thrombocytaszám miatt szakították meg. Kihagyott dózisok Ha kimarad egy inoterszen-dózis, a következő dózist mihamarabb be kell adni, kivéve, ha a következő beütemezett dózis két napon belül esedékes, amely esetben a kihagyott dózist nem kell pótolni, a következő dózist pedig ütemezés szerint kell beadni. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebb betegeknél nem kell a dózist módosítani (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az inoterszen nem alkalmazható, ha a beteg vizeletében a fehérje/kreatinin arány (UPCR – urine protein to creatinine ratio) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g), vagy ha a becsült glomeruláris filtrációs ráta 2 (eGFR) < 45 ml/perc/1,73 m (lásd 4.3 pont).
A glomerulonephritis kockázata és a vesefunkció lehetséges csökkenése miatt a UPCR- és eGFR-értékeket az inoterszen-kezelés alatt ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Igazolt akut glomerulonephritis esetén megfontolandó a kezelés végleges felfüggesztése. Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az inoterszent súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Májátültetésen áteső betegek Az inoterszen hatását még nem vizsgálták májátültetésen áteső betegeknél. Ezért az inoterszen alkalmazását javasolt felfüggeszteni májátültetésen áteső betegeknél. Gyermekek és serdülők Az inoterszen biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra! Minden egyes előretöltött fecskendő csak egyszer használható. A betegnek vagy gondozójának megfelelően képzett egészségügyi szakember felügyelete alatt kell beadnia első alkalommal az injekciót. A betegeket és/vagy gondozókat meg kell tanítani a Tegsedi subcutan beadására. Az injekció beadására alkalmas területek a has, a comb felső része, illetve a felkar külső területe. Fontos, hogy mindig más-más helyre adják be az injekciót. A felkarba csak másik személy adhatja be az injekciót. Az injekció beadásakor kerülni kell a derékvonalat, illetve egyéb olyan területeket, amelyekre a ruházat nyomást gyakorolhat vagy kidörzsölhet. A Tegsedi-t nem szabad beteg vagy sérült bőrterületekre befecskendezni. Kerülni kell a tetoválásokat és hegeket is. A befecskendezés előtt hagyni kell, hogy az előretöltött fecskendő elérje a szobahőmérsékletet. Alkalmazás előtt legalább 30 perccel ki kell venni a hűtőszekrényből. Nem szabad más felmelegítési eljárásokat alkalmazni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 9 Kezelés előtt a thrombocytaszám < 100 × 10 /l. Kezelés előtt a fehérje/kreatinin arány a vizeletben (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g). 2 A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) < 45 ml/perc/1,73 m . Súlyos májkárosodás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Thrombocytopenia Az inoterszen a thrombocytaszám csökkenésével társul, ami a kezelés alatt bármikor thrombocytopeniához vezethet (lásd 4.8 pont). A thrombocytaszámot az inoterszen-kezelés teljes időtartama alatt 2 hetente, a kezelés felfüggesztését követően pedig 8 hétig kell ellenőrizni. Az ellenőrzés gyakoriságára és az inoterszen adagolásra vonatkozó módosításokkal kapcsolatos ajánlások az
- táblázatban kerültek feltüntetésre (lásd 4.2 pont).
A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha bármilyen szokatlan vagy elhúzódó vérzésre utaló jeleket (pl. petechiák, spontán kialakuló véraláfutások, subconjunctivalis bevérzés, orrvérzések, fogínyvérzés, véres vizelet vagy széklet, szemfehérjevérzés), tarkókötöttséget vagy atípusos, erős fejfájást tapasztalnak, mivel ezeket a tüneteket agyvérzés is okozhatja. Idős, valamint antithromboticus, thrombocyta-aggregáció-gátló vagy a thrombocytaszámot csökkentő gyógyszereket szedő betegeknél, illetve olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében súlyos vérzéses események szerepelnek, különös körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.5 pont). Glomerulonephritis/vesefunkció-csökkenés Az inoterszennel kezelt betegeknél előfordult glomerulonephritis (lásd 4.8 pont). A vesefunkció romlását megfigyelték glomerulonephritis jeleit nem mutató, számos betegnél is (lásd 4.8 pont). A UPCR- és eGFR-értékeket 3 havonta vagy még gyakrabban ellenőrizni kell, ahogy az klinikailag indokolt, az anamnézisben szereplő krónikus vesebetegség és/vagy renalis amyloidosis alapján. A kezelés felfüggesztése után a UPCR- és eGFR-értékeket 8 hétig ellenőrizni kell. Ismételt vizsgálatok során igazolt, a normálérték felső határának kétszeresével egyenlő vagy ennél magasabb UPCR-érték, vagy 60 ml/percnél alacsonyabb eGFR esetében – egyéb magyarázat hiányában – az értékeket 4 hetente ellenőrizni kell. A 30%-nál nagyobb mértékű eGFR-csökkenés esetében, más magyarázat hiányában, az etiológia kivizsgálásának idejére megfontolandó az inoterszen adagolás szüneteltetése. Ismételt vizsgálatokkal igazolt UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol) érték esetén az inoterszen adagolását szüneteltetni kell, amíg elvégzik az akut glomerulonephritis irányában történő kivizsgálást. Igazolt akut glomerulonephritis esetén az inoterszen alkalmazását végleg abba kell hagyni. Ha a glomerulonephritis kizárható, az adagolás folytatható, ha ez klinikailag javallott, és a vesefunkció javult (lásd 4.3 pont). Igazolt glomerulonephritis esetén az immunszuppresszív kezelés korai elindítása megfontolandó. Körültekintően kell eljárni nephrotoxicus, illetve olyan egyéb gyógyszerek esetén, amelyek károsíthatják a vesefunkciót (lásd 4.5 pont). A-vitamin-hiány Az inoterszen hatásmechanizmusa alapján, az inoterszennel kezelt betegeknél a plazma A-vitamin (retinol) szintje várhatóan a normálérték alá csökken (lásd 5.1 pont). A normálérték alsó határánál alacsonyabb A-vitamin- (retinol-) szinteket korrigálni kell, és az inoterszenkezelés elindítása előtt az A-vitamin-hiány minden esetleges szemészeti tünetét meg kell szüntetni. Az inoterszent kapó betegek napi körülbelül 3000 NE per os A-vitamin-készítményt kell szedjenek az A-vitamin-hiány okozta potenciális ocularis toxicitás kockázatának csökkentése érdekében. Az A-vitamin pótlását a kezelés alatt mindvégig folytatni kell. Szemészeti kivizsgálás javasolt, ha a betegnél A-vitamin-hiányra utaló szemtünetek alakulnak ki, például csökkent éjszakai látás vagy éjszakai vakság, makacs szemszárazság, szemgyulladás, szaruhártya-gyulladás vagy -kifekélyesedés, szaruhártya-megvastagodás, szaruhártya-perforáció. A terhesség első 60 napja alatt a túl magas és a túl alacsony A-vitamin-szintek egyaránt a magzati fejlődési rendellenességek fokozott kockázatával társulhatnak. Ezért a kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni, és a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Ha a beteg teherbe kíván esni, az inoterszen és az A-vitamin alkalmazását meg kell szakítani, az A-vitamin plazmaszintjét pedig ellenőrizni kell, és a fogamzás előtt vissza kell állítani a normálértékre.
Nem tervezett terhesség esetében az inoterszen alkalmazását meg kell szakítani. Az inoterszen hosszú felezési ideje miatt (lásd 5.2 pont) az A-vitamin-hiány kialakulhat akár a kezelés abbahagyását követően is. Nem adható ajánlás arra vonatkozóan, hogy folytatni kell-e vagy sem az A-vitamin-pótlást a nem tervezett terhesség első trimeszterében. Az A-vitamin-pótlás folytatása esetén a napi dózis nem lépheti túl a 3000 NE/nap mennyiséget, tekintve, hogy nem állnak rendelkezésre a magasabb dózisok szükségességét alátámasztó adatok. Ezt követően a napi 3000 NE dózisú A-vitamin-pótlást folytatni kell a második és a harmadik trimeszterben, ha a plazma retinolszintek még nem tértek vissza a normális értékre, tekintve, hogy a harmadik trimeszterben fokozott az A-vitamin-hiány kialakulásának kockázata. Nem ismert, hogy a terhesség alatti A-vitamin-pótlás elegendő-e az A-vitamin-hiány megelőzésére, ha a terhes nő továbbra is kapja az inoterszent. Mindemellett, ha az A-vitamin dózisát napi 3000 NE fölé emelik terhesség alatt, az inoterszen hatásmechanizmusa miatt nem valószínű, hogy ezzel korrigálni lehet a plazmaretinolszinteket, ugyanakkor pedig káros lehet az anyára és a magzatra nézve. A máj monitorozása és gyógyszer indukálta májkárosodás Inoterszennel kezelt betegeknél gyakran előfordul emelkedett transzaminázszint. Gyógyszer indukálta májkárosodás (drug induced liver injury, DILI) súlyos eseteiről is beszámoltak, beleértve hosszú idő (legfeljebb 1 év) múlva kialakuló eseteket is. Az inoterszen-kezelés megkezdése előtt a májfunkciót értékelni kell. A májenzimszinteket az inoterszen-kezelés elindítása után 4 hónappal, majd ezt követően évente vagy gyakrabban – ahogy az klinikailag indokolt – meg kell mérni. Azonnali klinikai értékelést és a májfunkciós tesztek mérését kell elvégezni lehetőleg 72 órán belül azoknál a betegeknél, akik olyan tünetekről számolnak be, amelyek májkárosodásra utalhatnak, beleértve a fáradtságot, étvágytalanságot, kellemetlen érzést a has jobb felső részén, sötét vizeletet vagy sárgaságot. A klinikai és májfunkciós értékelés elvégzéséig megfontolandó az adagolás felfüggesztése. Ha a betegnél gyanítható, hogy inoterszen-okozta májkárosodást szenvedett, az inoterszen-kezelést véglegesen le kell állítani. Az inoterszen nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.3 pont). Májátültetés utáni kilökődési reakció Az inoterszen hatását még nem vizsgálták májátültetésen áteső betegeknél klinikai vizsgálatok során (lásd 4.2 pont). Jelentettek májátültetés utáni kilökődési reakciót inoterszent alkalmazó betegeknél. Az inoterszen-kezelés alatt a májtranszplantált betegeket monitorozni kell a májátültetés utáni kilökődési reakcióra utaló jelek és tünetek azonosítása érdekében. Ezeknél a betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat havonta kell elvégezni. Az inoterszen alkalmazásának felfüggesztése megfontolandó májátültetésen áteső betegeknél. Óvintézkedések az inoterszen-kezelés megkezdése előtt A thrombocytaszámot, a becsült glomeruláris filtrációs rátát (eGFR), a vizelet fehérje-kreatinin arányát (UPCR), a májenzimszinteket, a terhességet és az A-vitamin szintjét a Tegsedi-kezelés előtt meg kell határozni. Az inoterszen-kezelés elkezdése után a C-reaktív fehérje (CRP) szintje és a thrombocytaszám egyes betegeknél átmenetileg megemelkedhet. Ez a reakció jellemzően néhány napos kezelés után spontán megoldódik. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz 1,5 ml-enként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Antithromboticus, thrombocyta-aggregáció-gátló vagy a thrombocytaszámot csökkentő gyógyszerek (például acetilszalicilsav, klopidogrél, warfarin, heparin, alacsony molekulasúlyú heparinok,
Xa faktor-inhibitorok, például rivaroxaban és apixaban és thrombingátlók, például dabigatran) esetében körültekintően kell eljárni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Körültekintően kell eljárni nephrotoxicus, illetve egyéb olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek károsíthatják a vesefunkciót, mint például a szulfonamidok, az aldoszteronantagonisták, az anilidek, a természetes opiumalkaloidák és más opioidok (lásd 4.4 pont). Az inoterszen és a potenciálisan nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását szisztematikusan még nem vizsgálták. A populációs farmakokinetikai elemzésbe azonban bevontak néhány olyan gyógyszert, amelyhez nephrotoxicitás társult, de nem volt igazolható, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek klinikailag jelentős hatást gyakoroltak volna az inoterszen clearance-ére, vagy befolyásolták volna a vesefunkciót.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Az inoterszen csökkenti az A-vitamin plazmaszintjét, amely elengedhetetlen a normális magzati fejlődéshez. Nem ismert, hogy az A-vitamin pótlása elegendő-e a magzati kockázat csökkentéséhez (lásd 4.4 pont). Ezért az inoterszen-kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni, és a fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség Az inoterszen terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az ingadozó A-vitamin-szintek okozta lehetséges teratogén kockázat miatt az inoterszen alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az inoterszennel történő kezelést. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az inoterszennel végzett kezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az inoterszen/metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az inoterszen metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Tegsedi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az inoterszen emberi termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek nem utaltak arra, hogy az inoterszennek bármilyen hatása lenne a hímneműek vagy nőneműek termékenységére.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tegsedi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az inoterszen-kezelés alatt leggyakrabban észlelt mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő események voltak (50,9%). Az inoterszennel kapcsolatosan jelentett további leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (31,3%), fejfájás (23,2%), láz (19,6%), perifériás oedema (18,8%),
hidegrázás (17,9%), hányás (15,2%), anaemia (13,4%), thrombocytopenia (13,4%) és csökkent thrombocytaszám (10,7%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázatban a gyógyszermellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint csoportosítva kerültek felsorolásra. Minden egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatásokat gyakoriság szerint lettek rangsorolva, a leggyakoribb mellékhatásokkal kezdve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszermellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ezenkívül az egyes gyógyszermellékhatások gyakorisági csoportjai a következő egyezményen alapulnak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).
2. táblázat: Klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások
felsorolása
Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Nagyon gyakori
kategória
Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Eosinophilia
| nyirokrendszeri | Anaemia |
| betegségek és | Csökkent |
| tünetek | thrombocytaszám |
Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Étvágycsökkenés táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Fejfájás betegségek és tünetek Érbetegségek és Orthostaticus tünetek hypotensio Hypotensio Haematoma Emésztőrendszeri Hányás betegségek és Hányinger tünetek Máj- és Emelkedett Gyógyszer epebetegségek, transzaminázértékek indukálta illetve tünetek májkárosodás A bőr és a bőr Viszketés alatti szövet Bőrkiütés betegségei és tünetei
| Vese- és húgyúti | Glomerulonephritis |
| betegségek és | Proteinuria |
| tünetek | Veseelégtelenség |
Akut vesekárosodás Vesekárosodás Általános tünetek, Láz Influenzaszerű az alkalmazás Hidegrázás megbetegedés
Szervrendszeri Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Nagyon gyakori
kategória
helyén fellépő Az injekció Perifériás duzzanat reakciók beadásának helyén Elszíneződés az fellépő reakciók injekció beadásának Perifériás oedema helyén Sérülés, mérgezés Véraláfutás és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A leggyakrabban észlelt események közé tartoztak az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (az injekcióbeadás helyén fellépő fájdalom, erythema, viszketés, duzzanat, kiütés, induratio, véraláfutás és vérzés). Ezek az események spontán megszűnnek vagy tüneti kezeléssel megoldhatók. Thrombocytopenia Az inoterszen a thrombocytaszám csökkenésével társul, ami thrombocytopeniához vezethet. A III. fázisú NEURO-TTR klinikai vizsgálatban az inoterszennel kezelt betegek 54%-ánál és a placebóval kezelt 9 betegek 13%-ánál figyelték meg a thrombocytaszám normálérték alá (140×10 /l) történő csökkenését, 9 100×10 /l-nél alacsonyabb thrombocytaszámot pedig az inoterszennel kezelt betegek 23%-ánál és a placebót kapó betegek 2%-ánál tapasztalták. Az inoterszennel kezelt betegek 10,7%-ánál igazoltak 9 9 75×10 /l-nél alacsonyabb thrombocytaszámot. Három (3%) betegnél tapasztaltak 25×10 /l alatti thrombocytaszámot. Közülük egy betegnél alakult ki halálos kimenetelű intracranialis vérzés. Az inoterszen-kezelés alatt a betegeknél monitorozni kell a thrombocytopeniát (lásd 4.4 pont). Immunogenitás A kulcsfontosságú (pivotális) II/III. fázisú vizsgálatban az inoterszennel kezelt betegek 30,4%-ánál gyógyszerellenes antitest pozitivitást mutattak ki 15 hónapos kezelést követően. Az inoterszennel szembeni gyógyszerellenes antitestek képződésére késői megjelenés (medián megjelenési idő > 200 nap) és alacsonyabb titer (284-es medián csúcstiter a kulcsfontosságú [pivotális] vizsgálatban) volt jellemző. A megfigyelések alapján a gyógyszerellenes antitestek jelenléte nem befolyásolta az inoterszen farmakokinetikai tulajdonságait (maximális plazmakoncentráció (Cmax), görbe alatti terület (AUC) vagy felezési idő), de a gyógyszerellenes antitesttel rendelkező betegeknél több reakció jelentkezett az injekcióbeadás helyén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén szupportív kezelést ellátást kell biztosítani, ideértve az egészségügyi szakemberrel való konzultációt, és a beteg klinikai állapotának szoros ellenőrzését. A thrombocytaszámot és a vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC-kód: N07XX15 Hatásmechanizmus Az inoterszen a humán transthyretin (TTR) termelés 2′-O-2-metoxTi-TeRti l (2′-MOE) foszforotioát antiszensz oligonukleotid (ASO) gátlója. Az inoterszen TTR m%es-osse nvágletorz-áRs Na kSi-inhdeuzl á(smhoRz NkéSpe)s vt aló szelektív kötődése a mutáns és vad típusú (normál) TTR mRNS lebontásához vezet. Ez megakadályozza a TTR fehérje szintézisét a májban, ami a máj által kiválasztott, keringésbe jutó, mutáns és vad típusú TTR fehérjék szintjének jelentős csökkenéséhez vezet. A TTR az A-vitamin fő hordozójának, a retinolkötő fehérje 4-nek (RBP4) a hordozó proteinje. Ezért a TTR plazmaszintek csökkenése várhatóan a plazmaretinolszintek normálérték alsó határa alá történő csökkenéséhez vezet. Farmakodinámiás hatások A „II/III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat az ISIS 420915 hatásosságának és biztonságosságának értékelésére familiáris amyloid polyneuropathiában szenvedő betegeknél” című pivotális vizsgálatban (NEURO-TTR) az inoterszen kezelési csoportban a keringő TTR-szintek masszív csökkenését figyelték meg a teljes 15 hónapos kezelési időszak alatt. A szérum-TTR-szint kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változása a 68,41% és 74,03% közötti tartományban mozgott (medián tartomány: 74,64–78,98%) a 13. és a 65. hét között (1. ábra). A placebocsoportban az átlagos TTR-koncentráció a szérumban 8,50%-kal csökkent a 3. héten, majd többé-kevésbé állandó maradt a teljes kezelési időszak alatt.
Placebo Inoterszen
Vizsgálati hét Transztiretin (TTR) Legkisebb négyzetek átlaga (LSM) Standard hiba (SE)
1. ábra: A szérum-TTR időbeni százalékos változása a kiindulási értékhez viszonyítva
(LSM = legkisebb négyzetek átlaga)
Klinikai hatásosság és biztonságosság A multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos NEURO-TTR klinikai vizsgálatba 172, polyneuropathiával járó, örökletes transthyretin amyloidosisban (hATTR-PN) szenvedő, kezelt beteget vontak be. A hATTR-PN-betegségnek 3 stádiumát különböztetik meg: i) az 1. stádiumban a betegeknek segítség nélkül tudnak járni, ii) a 2. stádiumban a betegek csak segítséggel tudnak járni, és iii) a 3. stádiumban a betegek kerekesszékhez kötöttek. A pivotális NEURO-TTR klinikai vizsgálatba olyan 1. és
- stádiumú hATTR-PN betegségben szenvedő betegeket vontak be, akiknél a neuropathiás károsodási
pontszám (Neuropathy Impairment Score, NIS) értéke ≥ 10 és ≤ 130 volt. A vizsgálatban egyetlen
subcutan injekció formájában hetente egyszer alkalmazott 284 mg inoterszen hatását mérték fel a 65 hetes kezelési időszakban. A betegeket 2:1 arányban randomizálták az inoterszen-, illetve a placebocsoportba. Az elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: a módosított neuropathiás károsodási pontszám (Neuropathy Impairment Score) + 7 teszt (mNIS+7) kompozit pontszámának kiindulástól a 66. hétig mért változása, illetve a Norfolk-féle életminőség – diabeteses neuropathia (Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN) kérdőívben elért teljes pontszám. A betegeket a betegségstádium (1. stádium vagy
- stádium), a TTR-mutációk (V30M- vagy nem V30M- típusú mutáció) és a megelőző tafamidisz- vagy
difluniszal-kezelés (igen vagy nem) szerint csoportosították. A kiindulási demográfiai adatokat és betegségjellemzőket a 3. táblázatban lettek összefoglalva.
3. táblázat: Kiindulási demográfiai adatok
Placebo Inoterszen (N = 60) (N = 112) Életkor (év), átlag (SD) 59,5 (14,05) 59,0 (12,53) 65 éves és idősebb, n (%) 26 (43,3) 48 (42,9) Férfi, n (%) 41 (68,3) 77 (68,8) mNIS+7, átlag (SD) 74,75 (39,003) 79,16 (36,958) Norfolk QoL-DN, átlag (SD) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503) Betegségstádium, n (%)
- stádium 42 (70,0) 74 (66,1)
- stádium 18 (30,0) 38 (33,9)
1 V30M TTR mutáció , n (%) Igen 33 (55,0) 56 (50,0) Nem 27 (45,0) 56 (50,0) 1 Korábbi tafamidisz- vagy difluszinal-kezelés , n (%) Igen 36 (60,0) 63 (56,3) Nem 24 (40,0) 49 (43,8) 2 hATTR-CM , n (%) 33 (55,0) 75 (66,4) 3 hATTR-PN-betegség időtartama (hónap) átlag (SD) 64,0 (52,34) 63,9 (53,16) 3 hATTR-CM-betegség időtartama (hónap) átlag (SD) 34,1 (29,33) 44,7 (58,00) 1 A klinikai adatbázis alapján 2 Meghatározás: a vizsgálatba történő belépéskor, cardiomyopathiával társuló veleszületett transthyretin amyloidosis (hATTR-CM) diagnózissal vagy (ismert tartós hypertonia kórelőzmény nélkül kialakult) 1,3 cm-nél vastagabb kamra falvastagsággal rendelkező összes beteg 3 A tünetek megjelenése és a Beleegyező nyilatkozat aláírásának dátuma között eltelt idő mNIS: módosított neuropathiás károsodási pontszám QoL-DN: életminőség – diabeteses neuropathia hATTR-PN: polyneuropathiával járó, örökletes transthyretin amyloidosis SD: standard eltérés Mindkét elsődleges végpont (mNIS+7 és Norfolk QoL-DN) esetében a kiinduláshoz viszonyított változások statisztikailag szignifikáns előnyöket mutattak az inoterszen-kezelés javára a 66. héten (4. táblázat). A 66. héten kapott, a különféle betegségjellemzőkkel [TTR mutáció (V30M, nem V30M)], a betegségstádiumokkal (1. stádium, 2. stádium), a megelőző tafamidisz- vagy difluniszal-kezeléssel (igen, nem), a hATTR-CM jelenlétével (igen, nem) kapcsolatos eredmények statisztikailag szignifikáns előnyöket igazoltak az összes alcsoport esetében az mNIS+7 kompozit pontszám alapján, illetve egy alcsoport (CM-Echo csoport; p = 0,067) kivételével az összes alcsoportban a Norfolk QoL-DN teljes pontszám alapján (5. táblázat). Ezen túlmenően az mNIS+7 egyes komponenseire és a Norfolk QoL-DN kompozitpontszámok egyes doménjeire vonatkozó eredmények összhangban voltak az elsődleges végpont elemzéssel, előnyös kedvező hatást igazolva a motoros, szenzoros és vegetatív neuropathiák tekintetében (2. ábra).
4. táblázat: Elsődleges végpontok (mNIS+7 és Norfolk QoL-DN) elemzése
mNIS+7 Norfolk-QOL-DN Placebo Inoterszen Placebo Inoterszen (N = 60) (N = 112) (N = 60) (N = 112) Kiindulás n 60 112 59 111 Átlag (SD) 74,75 (39,003) 79,165 (36,958) 48,68 (26,746) 48,22 (27,503)
Változás a 66. héten n 60 112 59 111 LSM (SE) 25,43 (3,225) 10,54 (2,397) 12,94 (2,840) 4,38 (2,175) 95%-os CI 19,11; 31,75 15,85; 15,24 7,38; 18,51 0,11; 8,64 Különbség az LSM tekintetében (Tegsedi – Placebo) -14,89 -8,56 95%-os CI –22,55; –7,22 –15,42; –1,71 p-érték < 0,001 0,015 QoL-DN: életminőség – diabeteses neuropathia SD: standard eltérés LSM: legkisebb négyzetek átlaga
5. táblázat: Az mNIS+7 és a Norfolk QoL-DN alcsoport elemzése
mNIS+7 Norfolk QoL-DN Alcsoport Változás a kiinduláshoz Változás a kiinduláshoz viszonyítva viszonyítva inoterszen – placebo inoterszen – placebo Alcsoport n LSM különbség n LSM különbség (placebo, (SE) (placebo, (SE) inoterszen) inoterszen)
- hét
V30M 32, 58 –13.52 p < 0,001 32, 58 –8.14 p = 0,042 (3.795) (3.998) Non-V30 28, 54 –19,06 p < 0,001 27, 53 –9,87 p = 0,034 (5,334) (4,666)
- stádiumú 39, 74 –12,13 p = 0,002 38, 73 –8,44 p = 0,023
betegség (3,838) (3,706)
- stádiumú 21, 38 –24,79 p < 0,001 21, 38 –11,23 p = 0,033
betegség (5,601) (5,271) Stabilizátorok 33, 61 –18,04 p < 0,001 32, 60 –9,26 p = 0,022 korábbi (4,591) (4,060) alkalmazása Még nem 27, 51 –14,87 p < 0,001 27, 51 –10,21 p = 0,028 kapott (4,377) (4,659) kezelést CM-Echo 33, 75 –14,94 p < 0,001 33, 75 –7,47 p = 0,067 csoport (4,083) (4,075) Nincs CM- 27, 37 –18,79 p < 0,001 26, 36 –11,67 p = 0,006 Echo csoport (5,197) (4,213)
mNIS+7 (p < 0,001)
NIS (p<0.001)
módosított +7 (p=0.020)
NIS-W (p<0.001)
NIS-R (p=0.177)
NIS-S (p<0.001)
HRDB (p=0.704)
Idegvezetés (p=0.051)
Érintés-nyomás (p=0.101)
Hő-fájdalom (p=0.007)
Inoterszen mellett szól Placebo mellett szól
Az LSM eltérései a kiinduláshoz viszonyított változás tekintetében a 66. héten
Inoterszen-placebo hatásméret, 95%-os CI
LSM: legkisebb négyzetek átlaga QoL-DN: életminőség – diabeteses neuropathia mNIS: módosított neuropathiás károsodási pontszám NIS-W - a gyengeség alpontszáma NIS-R - az izomnyújtási reflexek alpontszáma NIS-S - a klinikai érzékelés alpontszáma HRDB: szívfrekvencia mélylégzés közben
2. ábra: A legkisebb négyzetek átlagának (LSM) kiindulási értékhez viszonyított
változásának eltérései a kezelési csoportok között az mNIS+7 és a komponensek tekintetében
Az mNIS+7, a kiinduláshoz viszonyított 0 pontos és 30 pontos emelkedési tartományban mozgó küszöbértékek felhasználásával (a biztonságossági csoporttal) végzett reszponderelemzése során kimutatták, hogy az inoterszen csoportban körülbelül 2-szer nagyobb volt a válaszarány, mint a placebo csoportban minden egyes vizsgált küszöbérték esetében, ami következetes terápiás válaszra utalt. A reszponder meghatározása: olyan vizsgálati alany, akinél a vizsgálat megkezdésétől számítva a küszöbértékkel egyenlő vagy annál kisebb változás következett be. Azokat a betegeket, akik idő előtt befejezték a kezelést (függetlenül attól, hogy ennek mi volt az oka), vagy hiányoznak a 66. heti adataik, non reszpondereknek tekintik. Az inoterszennek kedvező statisztikai szignifikanciáját igazoltak minden 0pontos változást meghaladó küszöbérték esetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Tegsedi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől transthyretin amyloidosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Subcutan alkalmazást követően az inoterszen gyorsan, dózisfüggő módon felszívódik a szisztémás keringésbe. Az inoterszen a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) jellemzően 2-4 óra alatt (medián érték) érte el. Eloszlás Az inoterszen erősen kötődik a humán plazmaproteinekhez (> 94%). A kötött frakció nem függ a koncentrációtól. A hATTR-ben szenvedő betegeknél, dinamikus egyensúlyi állapotban az inoterszen látszólagos eloszlási térfogata 293 l. A nagy eloszlási térfogat arra utal, hogy subcutan beadást követően az inoterszen kiterjedten eloszlik a szövetekben. Biotranszformáció Az inoterszen nem szubsztrátja a CYP450 anyagcserének, a szövetekben endonukleázok hatására metabolizálódik, ami rövidebb inaktív oligonukleotidok kialakulásához vezet, amelyek exonukleázok által támogatott további metabolizáció szubsztrátjai. A túlsúlyban lévő keringő komponens a változatlan formájú inoterszen. Elimináció Az inoterszen eliminációja szöveti metabolizmussal és a vizelettel történő kiválasztással történik. Embereknél az inoterszen és rövidebb oligonukleotid metabolitjai egyaránt a vizelettel választódnak ki. Az anya hatóanyag vizeletből történő visszanyerése korlátozott, az adagolást követő 24 órán belül kevesebb mint 1%. Subcutan alkalmazást követően az inoterszen eliminációs felezési ideje körülbelül 1 hónap. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai analízis szerint az életkornak, a testtömegnek, a nemnek és a rasszbeli hovatartozásnak nincs klinikailag releváns hatása az inoterszen-expozícióra. Egyes esetekben a végleges vizsgálatok korlátozottak voltak, mivel a kovariánsokat az általánosan alacsony számok korlátozták. Idősek Összességében nem voltak megfigyelhetők farmakokinetikai különbségek az idős betegek és a többi felnőtt között.
Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai analízis arra utal, hogy az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásnak nincs klinikailag releváns hatása az inoterszen szisztémás expozíciójára. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás Az inoterszen farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem vizsgálták. Az inoterszen nem a májban történő anyagcsere útján ürül ki elsősorban, nem szubsztrátja a CYP450oxidációnak, és nukleázok metabolizálják széles körben az összes szövetben, ahol eloszlik. Ezért a gyógyszer farmakokinetikáját az enyhe és közepesen súlyos májkárosodás elvileg nem módosíthatja.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Toxikológia Egerekkel, patkányokkal és majmokkal végzett krónikus toxicitási vizsgálatok során csökkent thrombocytaszámot figyeltek meg az ajánlott terápiás inoterszen dózisnál, a humán AUC 1,4–2-szeres értéke mellett. Egyes majmoknál a thrombocytaszám nagyfokú csökkenését figyelték meg fokozott vérzékenység vagy véraláfutásokra való hajlammal összefüggésben. A kezelés leállításakor a thrombocytaszám visszatért a normálértékre, az inoterszen-kezelés folytatásakor azonban még alacsonyabb szintre csökkent. Ez immunológiai mechanizmusra utal. Az inoterszen kiterjedt és tartós felvételét figyelték meg az összes vizsgált állatfajnál, a különböző szervek különböző sejttípusaiban (ideértve a monocytákat/macrophagokat, a proximális vesetubulusok epitheliumát, a máj Kupffer-setjeit és a nyirokcsomókban, valamint az injekcióbeadás helyén keletkező hisztiocitás sejtinfiltrátumokat). Patkányoknál az inoterszen felhalmozódásához a vesékben proteinuria társult a humán AUC 13,4-szeres értéke mellett, az ajánlott terápiás inoterszen dózisnál. Ezenkívül egereknél és patkányoknál a lymphocyták kiürülése miatt bekövetkezett thymustömeg-csökkenést figyeltek meg. Majmoknál több szervben is észleltek perivascularis lymphohystiocytás infiltrációt. Ezek a proinflammatorikus szervelváltozások különféle citokinek/kemokinek plazmaszintjének emelkedésével társultak, és az összes vizsgált állatfajnál az ajánlott terápiás dózisnál, a humán AUC 1,4-6,6-szoros értéke mellett figyelték meg őket. Genotoxicitás/karcinogenitás Az inoterszen nem rendelkezik in vitro és in vivo genotoxikus potenciállal, és transzgenikus rasH2 egereknél nem volt karcinogén. Az inoterszen Sprague-Dawley patkányoknál, legfeljebb 94 hétig, 0,5, 2 és 6 mg/ttkg/hét dózisokban történő subcutan alkalmazásakor subcutan pleiomorf fibrosarcoma és (monomorf típusú) subcutan fibrosarcoma dózisfüggő előfordulását figyelték meg a 2 és 6 mg/ttkg/hét dózisok mellett az injekcióbeadás helyén vagy az injekcióbeadás régiójában. Ezeknek az eredményeknek az emberekre vonatkozó relevanciáját alacsonynak tekintik. Reproduktív toxicitás Egereknél és nyulaknál nem mutattak ki a termékenységre, az embriofoetalis vagy postnatalis fejlődésre kifejtett hatást az ajánlott maximális humán dózis körülbelül 3-szorosának megfelelő dózis mellett. Egereknél az inoterszen kis mértékben választódott ki az anyatejbe. Az inoterszen azonban farmakológiailag nem aktív egereknél és nyulaknál. Következésképpen ezekben a vizsgálatokban csupán az inoterszen kémiájával kapcsolatos hatásokat lehetett tanulmányozni. Mindemellett, egérspecifikus inoterszen analóggal (amely ~60%-ban gátolta – sőt egyéni esetekben, akár 90%-kal csökkentette – a TTR mRNS expresszióját) végzett vizsgálatokban sem figyeltek meg az egereknél az embriofoetalis fejlődésre kifejtett hatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
injekcióhoz való víz sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év. A Tegsedi legfeljebb 6 hétig tárolható hűtés nélkül 30 °C alatti hőmérsékleten. Hulladékként kell kezelni, ha 6 héten belül nem használják fel.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1,5 ml oldat átlátszó, I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőben. Tálca lehúzható fedéllel. 1 vagy 4 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével
kapcsolatos információk
A Tegsedi-t alkalmazás előtt meg kell tekinteni. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ha az oldat zavaros vagy látható részecskéket tartalmaz, a fecskendő tartalmát tilos befecskendezni. Minden előretöltött fecskendőt csak egyszer szabad felhasználni, ami után éles tárgyak hulladékkezelésére szolgáló tartályba kell helyezni, ártalmatlanítás céljából. Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AkceaTherapeutics Ireland Ltd St. James House, 72 Adelaide Road, Dublin 2
D02 Y017, Írország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/18/1296/001 EU/1/18/1296/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. március 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.