1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Telzir 700 mg filmtabyletta

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

M r

inden filmtabletta 700 mg fozamprenkavirt tartalmaz fozamprenavir-kalcium formájában (kb. 600 mg

a é

mprenavirnak felel meg). s

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.t m

é

n

y

3. GYÓGYSZERFORMA f

o

F rg

ilmtabletta a

Rózsaszínű, filmbevonatú, kapszula alakú, mindkét oldalon domború tablettámk, egyik oldalon GXLL7 jelzéssel. b

a

4 o

. KLINIKAI JELLEMZŐK z

a

4.1 Terápiás javallatok l

e

A Telzir kis adagú ritonavirrel kombinálva 1-es emberi immunhiány vírussal (HIV-1) fertőzött n

f g

elnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére javallott, más antiretrovirális e gyógyszerekkel kombinációban. d

é

Korábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült felnőtteknél a Telzir kis dózisú ritonavirrel e kombinációban nem bizonyult olyan hatásosnak, mint a lopinavir/ritonavir. Gyermekeknél és m serdülőknél nem végeztek összehasonlító vizsgálatokat. e

g

E s

lőzőleg intenzív kezelésben részesült betegeken a Telzir és a kis dózisú ritonavir kombinációját még z

n ű

em vizsgálták kellő részletességgel. n

t

Proteázgátlókkal (PI) már kezelt betegek esetében a Telzir-kezelés választásakor az egyéni vírusrezisztencia-vizsgálat eredményét és a beteg előzetes kezelését kell figyelembe venni (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Telzir csak kis dózisú ritonavirrel kombinálva adható – amely farmakokinetikai úton fokozza az amprenavir hatását –, továbbá kombinációban más antiretrovirális gyógyszerekkel. Ezért a Telzir-kezelés megkezdése előtt a ritonavir alkalmazási előírásában foglaltakat is figyelembe kell venni. A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elrendelnie. A fozamprenavir az amprenavir pro-drug-ja, és nem adható egyidejűleg más, amprenavirt tartalmazó gyógyszerekkel. A betegek figyelmét fel kell hívni a teljes előírt adagolás betartásának a fontosságára. Óvatosság szükséges, amennyiben túllépik a ritonavirrel adott Telzir alábbiakban részletezett ajánlott adagjait (lásd 4.4 pont).

Telzir tabletta s zájon át alkalmazandó. A Telzir tabletta tápglálékkal vagy anélkül egyaránt bevehető.

y

A g

Telzir belsőleges szuszpenyzió formában is forgalomban van, a tablettát lenyelni képtelen betegek, valamint a 39 kg-nál kisebb tessttözmegű gyermekek részére (lásd a Telzir belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását). e

Felnőttek é

sz

z ajánlott adag 700 mg fozamprenavir naponta kémtszer és 100 mg ritonavir naponta kétszer.

é

Pediátriai betegek 6 éves kortól n

y

A Telzir tablettát a felnőtteknek előírt adagolásban (700 mg napoonta kétszer és 100 mg ritonavir

n rg

aponta kétszer) kaphatják gyermekek is, ha testtömegük legalább 39 kg, és le tudják nyelni a

t a

ablettát. lo A 39 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek számára a testtömeg alapján számmított pontos adagolás érdekében a Telzir belsőleges szuszpenzió ajánlott (lásd a Telzir belsőleges szuszbpenzió alkalmazási előírását). a

G o

yermekek 6 éves kor alatt z

a

A Telzir adása ritonavirrel nem javasolt 6 év alatti gyermekek számára a farmakokinetikára, a l

b i

iztonságosságra és az antivirális válaszra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont). e

n

I g

dőskorúak (65 éves kor felett) e

A é

fozamprenavir farmakokinetikáját ebben a betegcsoportban nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Ezért ly ebben a betegcsoportban dózisajánlás nem adható. e

m

Vesekárosodás e

g

sz

Nem tűnik szükségesnek az adag módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). ű

n

Májkárosodás t Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő felnőttek részére az ajánlott adag 700 mg fozamprenavir naponta kétszer és 100 mg ritonavir naponta egyszer. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő felnőttek részére az ajánlott adag 450 mg fozamprenavir naponta kétszer és 100 mg ritonavir naponta egyszer. Ezt a csökkentett dózist nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban, extrapolációból származik (lásd 5.2 pont). Mivel ezt a fozamprenavir dózist tablettából nem lehet biztosítani, ezeket a betegeket fozamprenavir belsőleges szuszpenzióval kell kezelni. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 10-15) szenvedő felnőtteknél a fozamprenavir körültekintő alkalmazása szükséges, a fozamprenavirt alacsonyabb, 300 mg-os adagban kell alkalmazni naponta kétszer, naponta egyszeri 100 mg ritonavirrel. Mivel ezt a fozamprenavir dózist tablettából nem lehet biztosítani, ezeket a betegeket fozamprenavir belsőleges szuszpenzióval kell kezelni. Összességében, még a májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknek javasolt ezen dózismódosítás mellett is néhány betegnél az egyének közötti fokozott variabilitás következtében a vártnál magasabb vagy alacsonyabb amprenavir- illetve ritonavir-plazmakoncentrációk alakulhatnak ki, összehasonlítva

a normális májműködésű betegekkel (lásd 5.2 pont), ezért a biztonságosság és a virológiai válasz

g A

ondos megfigyel ése szükséges.

g

y

Májkárosodásban szenvóedő gyermekek és serdülők részére nem adható dózisajánlás, mivel ezekben a orcsoportokban nem végeztyek vizsgálatokat.

sz

4.3 Ellenjavallatok e

A fozamprenavirral, amprenavirral vagy réitonavirrel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

sz

segédanyaggal szembeni túlérzékenység. í

A Telzir nem adható együtt szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel, melyek a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim szubsztrátjai, pl. alfuzozin, anmiodaron, asztemizol, bepridil, ciszaprid,

d y

ihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kvetiapin, kinidin, terf efnadin, per os midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos figyelmezotetéseket lásd a 4.5 pontban), per os

t rg

riazolám, szildenafil, ha azt a pulmonális artériás hypertonia kezelésérae alkalmazzák (a szildenafil alkalmazásáról erectilis diszfunkcióban szenvedő betegeknél, lásd 4.4 és l4o.5 pont).

m

Az antipszichotikum lurazidon és a fozamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) együttesb alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). a

o

A paritaprevir és a FPV/RTV együttes alkalmazása ellenjavallt, a paritaprevir-expozíció várzhaató növekedése és az ezen növekedés mértékére vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt (lásd 4.5 potnt).

a

A Telzir szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt a lovasztatin e és a szimvasztatin plazmakoncentrációjának megemelkedése miatt, ami fokozhatja a myopathia, ezen n

b g

elül a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). e

A d

Telzir és a ritonavir nem adható együtt olyan szűk terápiás ablakú gyógyszerekkel, melyeknél a é CYP2D6 metabolizmus nagyon meghatározó, pl. flekainid és propafenon (lásd 4.5 pont). ly

e

R m

ifampicin és a kis dózisú ritonavirrel együtt adott Telzir kombinációja ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

e

T g

elzir-t kapó betegek nem szedhetnek orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény s készítményeket, mert az együttes alkalmazás során csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációja és zű terápiás hatása (lásd 4.5 pont). n

t

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Telzir, illetve bármely más jelenlegi antiretrovirális terápia nem szünteti meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben még kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. A fozamprenavir egy szulfonamid szerkezeti elemet tartalmaz. A szulfonamidok csoportjába tartozó gyógyszerek és a fozamprenavir közötti keresztérzékenység lehetősége nem ismert. A Telzir-rel végzett kulcsfontosságú vizsgálatok során a ritonavirrel együtt fozamprenavirt szedő beteg körében nem volt arra bizonyíték, hogy a bőrkiütések kockázata fokozódott volna azoknál a betegeknél, akiknek ismert volt a szulfonamid-allergiája, azokhoz viszonyítva, akik nem voltak allergiásak szulfonamidokra. Mindazonáltal, ismert szulfonamid-allergiás betegek esetében a Telzir alkalmazásakor óvatosság szükséges. A naponta kétszer 700 mg Telzir együttadását naponta kétszer 100 mg-nál nagyobb ritonavir adagokkal klinikai szempontból még nem értékelték. Nagyobb ritonavir adagok alkalmazása megváltoztathatja a kombináció gyógyszerbiztonsági profilját, és ezért nem ajánlott.

Májbetegség

A

g

A Telzir ritonavirral óyvatosan és csökkentett adagban adható enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvóedő felnőtteknek (lásd 4.2 pont).

g

y

A krónikus hepatitis B-ben vagsy zC-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő seúlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirrálkis kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. é

sz

zoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialmakult májműködési zavar, így krónikus aktív hepatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkéció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért állapotukat a szokánsos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen

b y

etegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérleg elni kell a kezelés megszakítását vagy

l fo

eállítását.

Gyógyszerkészítmények – interakciók a

m

Telzir egyidejű alkalmazása nem ajánlott halofantrinnal vagy (szisztémás) lidokabinnal (lásd 4.5 pont).

a

E h

rectilis diszfunkció kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: Telzir egyidejű alkalmazása nem

a o

jánlott PDE5-inhibitorokkal (pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil) (lásd 4.5 pont). z A Telzir együttadása alacsony dózisú ritonavirrel és ezekkel a gyógyszerekkel várhatóan jelenatősen megnöveli azok koncentrációját és PDE5-inhibitorokkal összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgy l mint hypotonia, látászavar és priapismus (lásd 4.5 pont). Figyelembe kell venni, hogy a kis dózisú i

e

ritonavirrel adott Telzir együttadása a pulmonális arteriális hypertonia kezelésére alkalmazott n

s g

zildenafillal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). e

A é

rifabutin adagjainak legalább 75%-os csökkentése ajánlott, ha Telzir-rel és ritonavirrel együtt ly alkalmazzák. A dózis további csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.5 pont). e

m

Mivel fozamprenavir, ritonavir és orális fogamzásgátlók együttadása esetén fokozott lehet a máj- e transzaminázértékek emelkedésének kockázata, és a hormonszintek megváltozhatnak, ezért a g

f sz

ogamzóképes nőknek más, nem hormonális fogamzásgátló módszerek alkalmazása ajánlott (lásd ű 4.5 pont). n Nem állnak rendelkezésre adatok a fozamprenavir és ritonavir együttadásáról hormonpótló kezelés t céljából alkalmazott ösztrogénekkel és/vagy progesztogénekkel. Ezeknek e terápiáknak a hatásosságát és biztonságosságát fozamprenavirral és ritonavirral együtt adva, még nem állapították meg. Antikonvulzív szerek (karbamazepin, fenobarbitál) alkalmazása esetén óvatosság szükséges. A Telzir hatékonysága csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációjának csökkenése következtében azokban a betegekben, akik egyidejűleg szedik ezeket a gyógyszereket (lásd 4.5 pont). Az immunszuppresszív gyógyszerek (ciklosporin, takrolimusz, rapamicin) terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, Telzir-rel történő együttadásuk esetén (lásd 4.5 pont). A triciklusos antidepresszánsok (pl. dezipramin és nortriptilin) terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, Telzir-rel történő együttadásuk esetén (lásd 4.5 pont). Ha warfarint vagy más orális antikoagulánst adnak Telzir-rel együtt, az INR (International Normalised Ratio) fokozott monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont). A Telzir-ritonavir kombináció és a flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-szupressziót (lásd 4.5 pont).

fozamprenavir/ ritonavir és a CYP3A enzim által metabolizálódó egyéb daganatellenes szerek (pl.

d g

azatinib, nilotinib, ibyrutinib, vinblasztin és everolimusz) egyidejű alkalmazása megnövelheti ezen gyógyszerek koncentrácóióját, potenciálisan megnövelve az ezen gyógyszerekhez általában köthető

m g

ellékhatások előfordulásányak kockázatát. Kérjük figyelembe venni a vonatkozó gyógyszerek alkalmazási előírását (lásd 4.5 psoznt).

e

H rk

epatitis C vírusra (HCV) direkt ható antivirális szerek: Ha a hepatitis C vírusra direkt ható antivirális

s é

zereket (DAA), amelyeket a CYP3A4 metasbolizál vagy a CYP3A4 induktorai/inhibitorai, együtt alkalmazzák fozamprenavir/ritonavirral, a gyózgyíszerek plazmakoncentrációjának változása várható, a

C t

YP3A4 enzim aktivitásának gátlása vagy serkentmése révén (lásd 4.3 és 4.5 pont).

é

K n

iütés/bőrreakciók y

A o

legtöbb beteg, akin enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütés alakurlt ki, folytathatja a Telzir szedését. Megfelelő antihisztaminokkal (pl. cetirizin-dihidroklorid) a viszketésg csökkenthető, és a kiütés

a

megszűnése gyorsítható. Súlyos és életveszélyes bőrreakciókat, köztük Stleovens–Johnson-szindrómát, a klinikai gyógyszerfejlesztési programba bevont betegek kevesebb, mint 1%m-ánál jelentettek. A Telzir-t végleg le kell állítani súlyos kiütés jelentkezésekor, vagy ha a közepes súblyosságú kiütéshez

s a

zisztémás vagy nyálkahártyatünetek társulnak (lásd 4.8 pont).

o

Haemophiliás betegek za

Proteázgátlókkal (PI-k) kezelt A és B típusú haemophiliás betegeken a vérzékenység fokozódását li figyelték meg, beleértve spontán bőrhaematomák és haemarthrosisok jelentkezését. Egyes betegeknek e VIII-as faktort kellett adni. A közölt esetek több mint felében a proteázgátló kezelést folytatták, vagy a n

m g

egszakított kezelést újraindították. Oki összefüggés feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem e ismert. A haemophiliás betegekkel közölni kell, hogy fennáll a fokozott vérzés veszélye. d

é

Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek e

m

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat e

e g

lő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A s lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés zű kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a n vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A t lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú

kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek

t A

anácsolni kell, ho gy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézségegt észlelnek.

y

S g

egédanyagok y

sz

A készítmény kevesebb, mint 1 mmeol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. rk

é

4 s

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb inzteírakciók

Fozamprenavir és ritonavir együttes alkalmazása eésetén a ritonavir metabolikus

gyógyszerkölcsönhatási profilja lehet a meghatározó, nmivel a ritonavir az erősebb CYP3A4

i y

nhibitor, ezért a ritonavir teljes alkalmazási előírását át k efll tekinteni, mielőtt elkezdik a Telzir-

vagy ritonavir-kezelést. A ritonavir gátolja a CYP2D6 enzimoet is, de kisebb mértékben, mint a

CYP3A4-et. A ritonavir a CYP3A4, a CYP1A2, a CYP2C9, valamiant a glukuronozil-transzferáz

induktora. lo

m

Továbbá, mind a fozamprenavir aktív metabolitja, az amprenavir, mind a ritonavbir elsősorban a májban a CYP3A4 enzimen metabolizálódik. Ezért azok a gyógyszerek, amelyek sazintén itt metabolizálódnak vagy amelyek módosítják a CYP3A4 aktivitását, megváltoztathatják azo amprenavir és a ritonavir farmakokinetikáját. Ugyanígy a fozamprenavir adása ritonavirrel, módosíthatjza oalyan egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ugyanilyen módon metabolizálódnak. t

a

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. e

n

g

Ha másképp nincs jelezve, az alábbi vizsgálatokat a fozamprenavir/ritonavir ajánlott adagolásával e

v d

égezték el (vagyis 700/100 mg naponta kétszer), és a kölcsönhatásokat steady-state állapotban é vizsgálták, amikor a gyógyszereket 10-21 napig alkalmazták. ly

e

G m

yógyszerek terápiás Kölcsönhatás Együttes alkalmazásra

terület szerint vonatkozó javaslat e

A g

változás mértani átlaga s

(%) zű

n

(Lehetséges mechanizmus) t

ANTIRETROVIRÁLIS GYÓGYSZEREK

Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók: Efavirenz Nem észleltek klinikailag Adagmódosítás nem szükséges. 600 mg naponta egyszer jelentős interakciót. Nevirapin Nem észleltek klinikailag Adagmódosítás nem szükséges. 200 mg naponta kétszer jelentős interakciót. Etravirin Amprenavir AUC ↑ 69% A Telzir adagjának csökkentésére Amprenavir Cm ↑ 77% lehet szükség (belsőleges oldat in Amprenavir Cm ↑ 62% alkalmazásával). ax (8 betegen végzett vizsgálat) a Etravirin AUC ↔

a

Etravirin Cmin↔ a Etravirin Cmax↔

a Összehasonlítás történelmi kontrollok alapján.

Nukleozid/nukleotid reverztranszkriptáz-gátlók:

A

g

Abakavir y Nem várható klinikailag Adagmódosítás nem szükséges. Lamivudin ó jelentős interakció.

Z g

idovudin y

sz

Amprenavirral végzett e izsgálat. k

é

sz

Nem végeztek FPV/RTV í interakciós vizsgálatokat. tm Didanozin rágótabletta Nem várható klinikaiélag Adagszétválasztás vagy jelentős interakció. n adagmódosítás nem szükséges

y (

Nem végeztek interakciós f lásd Antacidok). vizsgálatokat. o

D r

idanozin gyomorsav- Nem várható klinikailag Agdagmódosítás nem szükséges.

r a

ezisztens kapszula jelentős interakció. l

o

m

Nem végeztek interakciós b vizsgálatokat. a

T h

enofovir-dizoproxil Nem észleltek klinikailag Adagmódosítás nem szükséges.

2 o

45 mg naponta egyszer jelentős interakciót. z

a

P ta

roteázgátlók: l A jelenleg érvényes terápiás ajánlás szerint kettős terápia proteáz inhibitorokkal nem javasolt. i

e

n

Lopinavir/ritonavir Egyidejű alkalmazásuk nem g Lopinavir: Cmax ↑ 30% e 400 mg/100 mg Lopinavir: AUC ↑ 37% ajánlott. d

n é

aponta kétszer Lopinavir: Cm ↑ 52%

in ly

e

A

mprenavir: Cmax ↓ 58% m Amprenavir: AUC ↓ 63% e

A g

mprenavir: Cmin ↓ 65% s

Lopinavir: Cmax ↔* n

L t

opinavir: AUC ↔* Lopinavir: Cmin ↔*

• napi kétszeri 400 mg/100 mg

lopinavir/ritonavirral összehasonlítva

Lopinavir/ritonavir	Amprenavir: Cmax ↓ 13%*
533 mg/133 mg naponta	Amprenavir: AUC ↓ 26%*
kétszer	Amprenavir: Cm ↓ 42%*

in

• napi kétszeri 700 mg/100 mg

fozamprenavir/ritonavirral (Telzir 1400 mg naponta összehasonlítva kétszer) (Vegyes CYP3A4 indukció/gátlás, Pgp indukció) Indinavir Dózisajánlás nem adható.

Szakvinavir

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat.

Atazanavir Atazanavir: Cmax ↓ 24%* Adagmódosítás nem szükséges.

A

g Atazanavir: AUC ↓ 22%* 300 mg naponta egyszer Atazanavir: Cm ↔* y in ó *napi egyszeri 300 mg/100 mg

g

y atazanavir/ ritonavirral sözsszehasonlítva

e

mprenaévir: Cmax ↔ Amprenavirs: AUC ↔

A z

mprenavir: Cmíitn ↔ Integrázgátlók m

é

R n

altegravir Éhomi állapotban y Egyidejű alkalmazásuk nem fo ajánlott. Az amprenavirnál és 400 mg naponta kétszer Amprenavir: rraltegravirnál egyaránt

(g

Cmax ↓ 14% (-36%; +15%)	küalönösen jóllakott állapotban)
AUC ↓ 16% (-36%; +8%)	megfligoyelt, jelentősen csökkent
C ↓ 19% (-42%; +13%)	expozícimó és Cmin-érték

min következménbye a betegeknél a

v a

Raltegravir: irológiai válasz elmaradása

l h

Cm ↓ 51% (-75%; -3%) ehet. o ax

A z

UC ↓ 55% (-76%; -16%) a Cm ↓ 36 % (-57%; -3%) t in a

Étkezés után e

n

g

Amprenavir: e Cmax ↓ 25% (-41%; -4%) é UC ↓ 25% (-42%; -3%) e Cmin ↓ 33% (-50%; -10%) m

e

Raltegravir: g C ↓ 56% (-70%; -34%) s max z AUC ↓ 54% (-66%; -37%) ű

C n

min ↓ 54 % (-74%; -18%) t Dolutegravir Dolutegravir A klinikai adatokban megfigyelt expozíció-válasz kapcsolat 50 mg naponta egyszer Cmax ↓ 24% alapján nem javasolt a AUC ↓ 35% fozamprenavir, illetve a Cτ ↓ 49% dolutegravir adagjának módosítása. Óvatosság szükséges Amprenavir: C ↔ és szoros monitorozás ajánlott, max ha e kombinációt Amprenavir: AUC ↔ integrázgátlókkal szemben Amprenavir: Cmin ↔ rezisztens betegeknek adják.

CCR5-receptor antagonisták

M A

aravirok Maravirok: AUC12 ↑ 2,49 Egyidejű alkalmazásuk nem

g

Maravirok: Cm ↑ 1,52 ajánlott. Az amprenavir y ax 300 mg naponta kétszóer Maravirok: C ↑ 4,74 Cmin-értékében jelentős g 12 y csökkenést figyeltek meg, s amelynek következménye a Azmprenavir: AUC12 ↓ 0,65 A e betegeknél a virológiai válasz mprrenavir: Cmax ↓ 0,66 A k elmaradása lehet. mprenaévir: C12 ↓ 0,64

sz

Ritonavir: AUCí1t2 ↓ 0,66 Ritonavir: C ↓ 0m,61 max

R é

itonavir: C12 ↓ 0,86 n Hepatitis C vírus-ellenes gyógyszerek y

o

Szimeprevir Nem vizsgálták. rNgem ajánlott. Daklatazvir Az egyéb HIV proteázgátlókkal

é lo

s szimeprevirrel vagy

d m

aklatazvirral végzett

v b

izsgálatok eredményei arra a utalnak, hogy a h fozamprenavir/ritonavirral o

t z

örténő egyidejű alkalmazása a

v t

alószínűleg a szimeprevir vagy a daklatazvir plazma li

e e

xpozíciójának növekedéséhez n vezet, a CYP3A4 enzim gátlása g iatt. d Paritaprevir Nem vizsgálták. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). é kombinációs Az egyéb HIV proteázgátlókkal e készítményben és paritaprevir/ritonavir/ m ritonavirral és ombitaszvirral +/- daszabuvirral e ombitaszvirral, valamint végzett vizsgálatok eredményei g

e s

gyütt alkalmazva arra utalnak, hogy a z daszabuvirral) fozamprenavir/ritonavir és ű

n

paritaprevir/ritonavir/ombitaszvir t +/- daszabuvir egyidejű alkalmazása valószínűleg a paritaprevir plazma expozíciójának növekedéséhez vezet, a CYP3A4 enzim gátlása és a magasabb ritonavir dózis miatt.

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

Amiodaron	Amiodaron: ↑ várható	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Bepridil	Bepridil: ↑ várható	Súlyos és/vagy életet
Kinidin	Kinidin: ↑ várható	veszélyeztető reakciók

Flekainid lehetségesek, pl. Propafenon szívritmuszavarok. (CYP indukció FPV/RTV-vel) Flekainid: ↑ várható Propafenon: ↑ várható (CYP2D6 gátlás RTV-vel)

ERGOT-SZÁRMAZÉKOK

A

g

Dihidroergotaminy Dihidroergotamin: ↑ várható Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ergotamin ó Ergonovin: ↑ várható Súlyos és/vagy életveszélyes

g r

Ergonovin y Ergotamin: ↑ várható eakciók lehetségesek, pl. akut Metilergonovin s ergot toxicitás, amit perifériás Mzetilergonovin: ↑ várható e vasospasmus és a végtagok és

r m

(CYP3kA4 gátlás FPV/RTV-vel) ás szövetek ischaemiája é jellemez.

sz

GASTROINTESTINALIS MOTILITÁSRAí HATÓ SZEREK

Ciszaprid Ciszaprid: ↑ várható é Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). n Súlyos és/vagy életveszélyes

y r

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-v efl) eakciók lehetségesek, pl. o szívritmuszavarok.

A rg

NTIHISZTAMINOK (HISZTAMIN H1 RECEPTOR ANTAGONISTÁK)

a

Asztemizol Asztemizol: ↑ várható Ellenjavamllt (lásd 4.3 pont). Terfenadin Terfenadin: ↑ várható Súlyos és/vabgy életveszélyes reakciók lehetsaégesek, pl.

s h

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) zívritmuszavarok.

N o

EUROLEPTIKUMOK z

a

Pimozid Pimozid: ↑ várható Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). l

S i

úlyos és/vagy életveszélyes e (CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) reakciók lehetségesek, pl. n

s g

zívritmuszavarok. e

ANTIPSZICHOTIKUMOK d

é

Kvetiapin A Telzir CYP3A gátló hatásának A Telzir és kvetiapin egyidejű e

k

övetkeztében a kvetiapin- alkalmazása ellenjavallt, mivel m koncentráció várhatóan megnő. megnövelheti a kvetiapinnal e összefüggő toxicitást. A g

m sz

egnövekedett kvetiapin- ű plazmakoncentráció kómát n idézhet elő. t Lurazidon Lurazodin: ↑ várható A fozamprenavir/ritonavir és (CYP3A4 gátlás) lurazidon egyidejű alkalmazása ellenjavallt, a lurazidonhoz köthető lehetséges súlyos Nem végeztek FPV/RTV és/vagy életveszélyes reakciók interakciós vizsgálatokat. miatt (lásd 4.3 pont).

FERTŐZÉS

Antibakteriális szerek: Klaritromicin Klaritromicin: közepes ↑ várható Alkalmazása során óvatosság szükséges. Amprenavirral végzett (CYP3A4 gátlás) vizsgálat. Nem végeztek FPV/RTV interakciós vizsgálatokat.

Eritromicin Eritromicin: ↑ várható Alkalmazása során óvatosság

A

szükséges. Nem végeztek ingterakciós y (CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) vizsgálatokat. ó

A g

ntimycobacterialis szereky:

sz

Rifabutin Rifeabutin: Cmax ↓ 14%* A 25-O-dezacetilrifabutin (aktív

1 r

50 mg másnaponként Rifabuktin: AUC(0-48) ↔* metabolit) emelkedése é potenciálisan a rifabutinnal

s

25-O-dezacetzilríifabutin: összefüggő mellékhatások, t nevezetesen az uveitis, számának Cmax ↑ 6-szoros* m 25-O-dezacetilrifabutién: növekedéséhez vezethet.

n

AUC(0-48) ↑ 11-szeres* y *napi egyszeri 300 mg f A standard rifabutin adag o 75%-os (vagyis másnaponként rifabutinnal összehasonlítva r 1g50 mg-ra történő) csökkentése ajáanlott. További Amprenavir-kitettség változatlan lo a történelmi kontrollokkal dóziscsömkkentésre is szükség összehasonlítva lehet (lásd 4b.4 pont). a (Vegyes CYP3A4 o indukció/gátlás) z

R a

ifampicin Amprenavir: AUC ↓ 82% Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). t

6 a

00 mg naponta egyszer l Az amprenavir AUC-érték e (Amprenavir ritonavir Jelentős ↓ APV várható csökkenésének következménye a n

n g

élkül) virológiai válasz elmaradása és e rezisztencia kialakulása lehet. d

N é

em végeztek FPV/RTV (CYP3A4 indukció Amikor az expozíció ly interakciós vizsgálatokat. rifampicinnel) csökkenését a ritonavirrel adott e egyéb proteázgátlók adagjának m emelésével próbálták kivédeni, a e májreakciók gyakoriságának g

n s

övekedését észlelték. z

G ű

ombaellenes szerek: n

t

Ketokonazol	Ketokonazol: Cmax ↑ 25%	Nagy (>200 mg/nap)
200 mg naponta egyszer	Ketokonazol: AUC ↑	ketokonazol vagy itrakonazol
4 napig	2,69-szeres.	dózisok alkalmazása nem

ajánlott. Amprenavir: Cm ↔ ax Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔

Itrakonazol

Itrakonazol: ↑ várható Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) vizsgálatokat.

ANTACIDOK, HISZTAMIN H2 RECEPTOR ANTAGONISTÁK ÉS PROTON-PUMPA

ÁTLÓK

g

y

Egyetlen 30 ml antaócid Amprenavir: Cmax ↓ 35% Antacidokkal, proton-pumpa

s g

zuszpenzió adag y Amprenavir: AUC ↓ 18% gátlókkal vagy hisztamin H2 (megfelel 3,6 g sAmprenavir: C (C ) ↔ receptor antagonistákkal történő z min 12 óra alumínium-hidroxidnak e együttadás esetén adagmódosítás

é r

s 1,8 g magnézium- k nem szükséges.

hidroxidnak) é

s

(Telzir egyetlen 1400 mg t

m

adag) é n

y

Amprenavir: Cmax ↓ 51% f

Ranitidin o

Amprenavir: AUC ↓ 30% r Egyetlen 300 mg adag A g mprenavir: Cmin (C12 óra) ↔ a (Telzir egyetlen 1400 mg m adag) A a E mprenavir Cmax ↔

zomeprazol A h

2 mprenavir AUC ↔ o 0 mg naponta egyszer z Amprenavir Cmin (C12 óra) ↔ a

(

Gyomorsav pH emelkedés) e

A n

NTIKONVULZÍV SZEREK g

e

F d

enitoin Fenitoin: Cmax ↓ 20% Ajánlatos a fenitoin é 300 mg naponta egyszer Fenitoin: AUC ↓ 22% plazmakoncentrációjának ly monitorozása, és a fenitoin e Fenitoin: Cmin ↓ 29% adagjának megfelelő emelése. m

e

(Mérsékelt CYP3A4 indukció g FPV/RTV-vel) sz

Amprenavir: C ↔ n max t Amprenavir: AUC ↑ 20% Amprenavir: Cmin ↑ 19% Fenobarbitál Amprenavir: ↓ várható Alkalmazása során óvatosság Karbamazepin szükséges (lásd 4.4 pont). (Enyhe CYP3A4 indukció) Nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Lidokain Lidokain: ↑ várható Egyidejű alkalmazásuk nem (szisztémásan adva) ajánlott. Ez súlyos (CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) mellékhatásokat okozhat (lásd Nem végeztek interakciós 4.4 pont). vizsgálatokat. Halofantrin Halofantrin: ↑ várható Egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott. Ez súlyos Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) mellékhatásokat okozhat (lásd vizsgálatokat. 4.4 pont).

PDE5-INHIBITOROK

A

g

Szildenafil y PDE5 inhibitorok: ↑ várható Egyidejű alkalmazásuk nem Vardenafil ó ajánlott. A PDE5-inhibitorokkal

T g

adalafil y (CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) összefüggő mellékhatások, s z köztük a hypotonia, látászavarok Nem végeztek interakciós e és priapismus, gyakorisága izsgálatokat. k növekedhet (lásd a é PDE5-inhibitorok alkalmazási

sz

í előírását). PDE5-inhibitorok és tm Telzir/ritonavir együtt történő é alkalmazása esetén a betegeket n figyelmeztetni kell ezekre a

y l

ehetséges mellékhatásokra (lásd

fo 4

.4 pont). Figyelembe kell venni,

rh

gogy a kis dózisú ritonavirrel adoatt Telzir együttadása a

p lo

ulmonámlis arteriális hypertonia kezelésére albkalmazott szildenafillal eallenjavallt (lásd

4

.3 pont). h

INHALÁCIÓS/NASALIS SZTEROIDOK o

t

Flutikazon-propionát Flutikazon-propionát: ↑ Egyidejű alkalmazásuk nem a

5 li

0 µg intranasalisan ajánlott, kivéve ha a kezelésből e naponta 4-szer 7 napig Intrinsic kortizol-szintek: ↓ 86%. származó előny meghaladja a n szisztémás kortikoszteroid-hatás g

( e

Ritonavir 100 mg A magas szisztémás flutikazon kockázatát (lásd 4.4 pont). d kapszula naponta kétszer expozíció hatása a ritonavir Mérlegelni kell a glükokortikoid é

7 l

napig) plazmaszintekre nem ismert. adagjának csökkentését a lokális e és a szisztémás hatások fokozott m Nagyobb hatás várható a ellenőrzése mellett, vagy az e flutikazon-propionát áttérést egy olyan glükortikoidra, g amely nem a CYP3A4 s belélegzésekor. z szubsztrátja (pl. beklometazon). ű

A n

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV-vel) glükokortikoidok t megvonásakor az adagok fokozatos csökkentésére lehet szükség, amit hosszabb idő alatt kell elvégezni (lásd 4.4 pont).

ALFA-1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTÁK

Alfuzozin Az alfuzozin koncentrációja A TELZIR/ritonavir együttadása megemelkedhet, ami hypotoniát alfuzozinnal ellenjavallt (lásd okozhat. A kölcsönhatás 4.3 pont). mechanizmusa: a fozamprenavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.

GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK

A

g

Orbáncfű (Hyperiycum Amprenavir ↓ várható Orbáncfüvet tartalmazó perforatum) ó gyógynövénykészítményeket nem y (CYP3A4 indukció szabad Telzir-rel együtt adni (lásd szFPV/RTV-vel) 4.3 pont). Ha a beteg már szedi az e orbáncfüvet, az amprenavir-, a

r r

k itonavir-, és a HIV RNS-szintet é ellenőrizni kell, és le kell állítani

sz

í az orbáncfű szedését. Az orbáncfű tm szedésének abbahagyása után az é amprenavir- és a ritonavir-szintek n emelkedhetnek. Az indukciós

y h

atás az orbáncfű-kezelés bbahagyása után legalább 2 hétig

tr

argt.

HMG-COA REDUKTÁZ INHIBITOROK a

m

Lovasztatin Lovasztatin: ↑ várható Ellenjavallt (lábsd 4.3 pont).

Szimvasztatin a

Szimvasztatin: ↑ várható A HMG-CoA reduktház gátlók

o

megemelkedett koncentrázcióban Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- myopathiát, így rhabdomyoalysist

v ta

izsgálatokat. vel) okozhatnak.

e

A pravasztatin és a fluvasztatin n ajánlott, mivel ezek g etabolizmusa nem függ a d CYP3A4 enzimtől, és nem várható é ölcsönhatásuk proteázgátlókkal). e Atorvasztatin Atorvasztatin: Cmax ↑ 184% Az atorvasztatin adagja nem lehet m 10 mg naponta egyszer Atorvasztatin: AUC ↑ 153% nagyobb napi 20 mg-nál, az e 4 napig Atorvasztatin: Cm ↑ 73% atorvasztatin toxicitás gondos g in s monitorozása mellett. z Amprenavir: Cmax ↔ n Amprenavir: AUC ↔ t Amprenavir: Cmin ↔ (CYP3A4 gátlás FPV/RTVvel)

IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin	Ciklosporin: ↑ várható	Az immunszuppresszív szerek
Rapamicin	Rapamicin: ↑ várható	terápiás koncentrációinak gyakori
Takrolimusz	Takrolimusz: ↑ várható	monitorozása ajánlott, amíg a

szintek stabilizálódnak (lásd Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- 4.4 pont). vizsgálatokat. vel)

BENZODIAZEPINEK

A

g

Midazolám y Midazolám: ↑ várható Telzir/ritonavir nem adható együtt ó (3-4-szeres a parenterális per os adott midazolámmal (lásd

N g

em végeztek interakciós y midazolám esetén) 4.3 pont), míg Telzir/ritonavir és vizsgálatokat. sz parenterális midazolám egyidejű Meás proteázgátlókra alkalmazása esetén óvatosság vonatkkozó adatok alapján zükséges. várható, éhogy a midazolám

sz

plazmakoncentírációja szájon	Ha a Telzir/ritonavirt parenterális
át történő alkalmtamzás esetén	midazolámmal egyidejűleg
lényegesen magasabbé.	alkalmazzák, ezt intenzív

n osztályon vagy hasonló

y k

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV- örülmények között kell végezni, vel) hol légzésdepresszió és/vagy

er

lhgúzódó sedatio esetén a beteg gondaos klinikai megfigyelése és megfelelő morvosi ellátása biztosítható. Mbérlegelni kell a midazolám adagjaának módosítását,

k

ülönösen, ha nem chsak egyetlen midazolám dózist alkalomaznak.

TRICIKLUSOS ANTIDEPRESSZÁNSOK t

a

D li

ezipramin Triciklusos antidepresszáns: ↑ A triciklusos antidepresszánsok e Nortriptilin várható terápiás és mellékhatásainak n gondos monitorozása ajánlott (lásd g

4 e

Nem végeztek interakciós (Enyhe RTV okozta CYP2D6 .4 pont). d vizsgálatokat. gátlás) é

OPIOIDOK e

m

Metadon (R-) metadon: Cmax ↓ Az (R-) metadon (aktív e ≤200 mg naponta egyszer 21% enantiomer) csökkenésének.

s

(R-) metadon: AUC ↓ 18% feltételezhetően nincs klinikai z jelentősége. ű

n

(CYP indukció FPV/RTV-vel) A betegeknél elővigyázatosságból t figyelni kell az elvonási tünetekre.

ORALIS ANTIKOAGULÁNSOK

Warfarin Az antitrombotikus hatás ↓ Az International Normalised Ratio Egyéb oralis vagy ↑ lehetséges. fokozott monitorozása javasolt

antikoagulánsok (lásd 4.4 pont).

Nem végeztek interakciós (CYP indukció és vagy vizsgálatokat. inhibició FPV/RTV-vel)

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

A

g

Etinilösztradiol y Etinilösztradiol: Cmax ↓ 28% Fogamzóképes nőknek más, nem 0,035 mg/noretiszteróon Etinilösztradiol: AUC ↓ 37% hormonális fogamzásgátló

0 g

,5 mg naponta egyszer y módszerek alkalmazása ajánlott sNoretiszteron: C ↓38% (lásd 4.4 pont). z max Noeretiszteron: AUC ↓34% Noretiszéteron e: Cmin ↓ 26

s

( z

CYP indukcióí FtPV/RTV-vel)

m

Amprenavir: Cmax ↔*é

A n

mprenavir: AUC ↔* y Amprenavir: C ↔* min fo

• történelmi adatokkal rg

összehasonlítva a

Ritonavir: C ↑63%* m max Ritonavir: AUC ↑45%* b

a

• történelmi adatokkal h

összehasonlítva o

A máj-transzaminázértékek ta klinikailag jelentős li

e e

melkedése fordult elő néhány

s n

zemélynél. g

SZELEKTÍV SZEROTONIN REUPTAKE INHIBITOROK (SSRI-K) e

é

Paroxetin Paroxetin: Cm ↓ 51% A paroxetin dózisának a beállítását ly ax ajánlott az antidepresszív válasz e Paroxetin: AUC ↓ 55% 20 mg naponta egyszer klinikai értékelése alapján végezni. m Azoknál a betegeknél, akiknél a e Amprenavir: Cmax ↔* g Amprenavir: AUC ↔* paroxetin adagját már beállították, s

é z

A s elkezdik a Telzir- és ritonavir- ű mprenavir: Cmin ↔* kezelést, ellenőrizni kell az n

• történelmi adatokkal t

antidepresszív választ. összehasonlítva Mechanizmusa nem ismert.

A CYP3A ÁLTAL METABOLIZÁLT DAGANATELLENES SZEREK

Példák a daganatellenes	dazatinib: ↑ várható	A CYP3A által metabolizált
szerekre:	nilotinib: ↑ várható	daganatellenes szerek és a
dazatinib	ibrutinib: ↑ várható	fozamprenavir/ritonavir egyidejű
nilotinib	vinblasztin: ↑ várható	alkalmazása esetén ezen

ibrutinib daganatellenes szerek everolimusz: ↑ várható vinblasztin koncentrációja megnőhet, (CYP3A4 gátlás) everolimusz potenciálisan megnövelve az ezen gyógyszerekhez általában köthető Nem végeztek FPV/RTV mellékhatások előfordulásának interakciós vizsgálatokat. kockázatát. A CYP3A által metabolizált daganatellenes szerek egyidejű alkalmazása esetén kérjük figyelembe venni a vonatkozó gyógyszerek alkalmazási előírását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

g

Terhesség y

Á g

ltalános szabályként, amikoyr terhes nők HIV-fertőzésének kezelése, és ezzel együtt a HIV fertőzés az újszülöttre való vertikális trasnszzmissziója kockázatának csökkentésére antiretrovirális gyógyszerek alkalmazásáról kell dönteni, figyeleembe kell venni az állatkísérletekből származó adatokat (lásd 5.3 pont), és a terhes nőkkel kapcsolartoks klinikai tapasztalatokat is.

é

A sz

fozamprenavir terhes nőknél történő alkalmazíása tekintetében korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre (kevesebb mint 300 ttemrhességi kimenetel). Embereknél kimutatták az amprenavir átjutását a placentán. é

n

Á y

llatkísérletekben a Telzir-rel kezelt betegek terápiás expozíc iójánál alacsonyabb amprenavir

s f

zisztémás plazmaszintek (AUC) esetében némi egyedfejlődési tooxicitás megfigyelhető volt (lásd

5 r

.3 pont). Tekintettel a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban elért aglacsony expozícióra, a Telzir egyedfejlődésre gyakorolt potenciális toxicitását még nem derítették feal teljesen.

m

Terhesség alatt a Telzir csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyöbk ellensúlyozzák a magzat várható veszélyeztetését. a

Szoptatás o

P t

atkányok tejében találtak amprenavir-származékot, de az nem ismeretes, hogy az amprenavir a iválasztódik-e az anyatejbe. A pre-és postnatalisan amprenavir és fozamprenavir hatásnak kitett i

p e

atkánykölykökön egyedfejlődési toxicitás jelentkezett (lásd 5.3 pont). n

g

A e

HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák d csecsemőjüket. é

T e

ermékenység m

e

Nem állnak rendelkezésre adatok a fozamprenavir humán termékenységre gyakorolt hatásáról. g Patkányoknál a fozamprenavir nem gyakorolt jelentős hatást a termékenységre vagy a reprodukciós sz képességre (lásd 5.3 pont). ű

n

t

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a ritonavirrel kombinációban adott Telzir-nek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaival kapcsolatban. A Telzir mellékhatásprofilját figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatásprofil azonos volt az összes érintett, felnőtteken végzett vizsgálatban: az antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél (APV30002, ESS10732) és a proteázgátló kezelésben már részesült (napi kétszeri adagolás, APV30003) betegeknél. Ennek alapját annak az összesen 864 betegnek a biztonságossági adatai képezik, akik ebben a három vizsgálatban fozamprenavir/ritonavirt kaptak. A fozamprenavir/ritonavir kombinációval kapcsolatban leggyakrabban (a kezelt felnőtt betegek >5%-ánál) jelentett mellékhatások a gasztrointesztinális hatások (hányinger, hasmenés, hasi fájdalom és hányás) és a fejfájás voltak. A fozamprenavir/ritonavir kombinációs terápiával összefüggésbe hozható mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, korán jelentkezett és ritkán

korlátozta a kezelést. Súlyosabb mellékhatásokról, úgymint súlyos bőrkiütésekről és a máj

t A

ranszaminázok sz intjének emelkedéséről, is beszámoltak (vö. az Egyes, kiválasztott mellékhatások

l g

eírása c. résszel). y

A g

mellékhatások összefoglaylása táblázat formájában

sz

A mellékhatások a MedDRA szerverendszer szerinti osztályozása és az abszolút gyakoriság szerint annak felsorolva. A gyakoriság meghaktározása: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 – <1/10),

n é

em gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/1s0 000 – <1/1000) vagy nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert. zí

Az alábbi mellékhatások gyakorisági kategóriái a kliniékai vizsgálatokon és a posztmarketing

t n

apasztalatokon alapulnak. y

A o

z alábbi mellékhatások többségét három, felnőtteken végzett nagyr klinikai vizsgálat során jelentették, amelyekben a nemkívánatos hatások legalább közepes súglyosságúak voltak (2. fokozat

a

vagy afelett), legalább a betegek 1%-ánál előfordultak, és a vizsgálók a vlizosgálati gyógyszerekkel összefüggésbe hozhatónak jelentették. m

S a

zervrendszer Nemkívánatos hatás Gya khoriság o

I z

degrendszeri betegségek és Fejfájás, szédülés, orális Gyakori a tünetek paraesthesia ta

e

n

Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori g tünetek e Laza széklet, hányinger, hányás, Gyakori é

h ly

asi fájdalom

e

m

S e

A bőr és a bőr alatti szövetek tevens–Johnson-szindróma Ritka g betegségei és tünetei sz Angio-oedema Nem gyakori ű

n

t

Bőrkiütés (lásd alább Gyakori „Bőrkiütés/bőrreakciók”) Általános tünetek, az alkalmazás Fáradtság Gyakori helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Emelkedett szérum Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei koleszterinszint Emelkedett szérum Gyakori triglicerid-szint Emelkedett Gyakori alanin-aminotranszferáz-szint Emelkedett Gyakori aszpartát-aminotranszferáz-szint Emelkedett lipázszint Gyakori

A

E g

gyes, kiválasztott myellékhatások leírása

B g

őrkiütés/bőrreakciók: A kezyelés alatt előfordulhatnak erythemás vagy maculopapulosus bőr eruptiók, viszketéssel vagy anélkül. A kisützés általában spontán megszűnik anélkül, hogy szükséges lenne a fozamprenavir- vagy ritonavir-kezeelést leállítani.

B é

őrreakciók súlyos vagy életveszélyes esetesi, köztük Stevens–Johnson-szindróma, ritkán fordulnak elő. A ritonavirrel kombinált fozamprenavir kzezíelést feltétlenül le kell állítani, ha súlyos kiütés

j tm

elentkezik, vagy ha a közepes súlyosságú kiütéshez szisztémás vagy nyálkahártya tünetek társulnak (lásd 4.4 pont). é

n

y

Klinikai kémiai rendellenességek: A ritonavirrel adott fozamp rfenavirral esetleg összefüggésbe

h o

ozható, a felnőtt betegek 1%-ánál vagy gyakrabban észlelt klinikari kémiai rendellenességek (3. és

4 g

. fokozat) közé tartoznak: emelkedett GPT/ALT (gyakori), GOT/ASTa (gyakori), szérum lipáz (gyakori) és trigliceridek (gyakori). lo

m

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-b és vércukorszint

m a

egemelkedhet (lásd 4.4 pont).

o

Rhabdomyolysis: Proteázgátlókkal, elsősorban a nukleozid-analógokkal kapcsolatosan, emezlkaedett CPK, myalgia, myositis és ritkán rhabdomyolysis fordult elő. ta

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a e kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista n

g

fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és e

a d

utoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések é szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése ly után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

m

Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú e

b g

etegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). zű

n

G t

yermekek/egyéb populációk

Gyermekek és serdülők: A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó mellékhatásprofil alapjául két vizsgálat (24 hetes adatok az APV29005-ből és 168 hetes adatok az APV20003-ból [végső adatok]) összesített biztonságossági adatai szolgálnak, amelyekben 158, HIV-1 fertőzésben szenvedő, 2-18 éves korú egyén kapott fozamprenavirt ritonavirral, nukleozid-reverz-transzkriptáz-inhibitor háttérkezelés mellett (az egyes korcsoportok adagolási rendjére vonatkozó információt lásd az 5.1 pontban). A kezeltek 79%-ánál az expozíció meghaladta a 48 hetet. A biztonságossági profil ennél a 158 gyermeknél és serdülőnél összességében hasonló volt ahhoz, amit a felnőtt populációban megfigyeltek. A gyermekkorú betegeknél gyakrabban fordult elő hányás. A gyógyszerrel összefüggő mellékhatások gyakoribbak voltak az APV20003 vizsgálatban (57%), amelyben naponta egyszer adták a fozamprenavir/ritonavirt, mint az APV29005 vizsgálatban (33%), amelyben naponta kétszer adták a fozamprenavir/ritonavirt. Az APV29005, illetve az APV20002 vizsgálat 48 hetes adatainak elemzése során nem azonosítottak új biztonságossági problémát. Ebben az elemzésben 54, 4 hetes – < 2 éves korú beteg kapott naponta kétszer fozamprenavir/ritonavir kombinációt nukleozid reverz-transzkriptázgátló háttérkezeléssel együtt, míg 5 beteg csak egyszeri fozamprenavir adagokat kapott ritonavirral vagy ritonavir nélkül. Haemophiliás betegek: Antiretrovirális proteázgátlókat kapó haemophiliás betegeknél fokozódó spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése gyógyszer enge délyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze anngak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k y

ísérni. ó

A g

z egészségügyi szakembereyket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben találshaztó elérhetőségek valamelyikén keresztül.

e

4.9 Túladagolás rk

é

sz

A Telzir-nek nincs ismert antidotuma. Nem ismíeretes, hogy az amprenavir eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel. Túladagolás esettémn a beteget meg kell figyelni a toxicitás jelei szempontjából (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standéard szupportív kezelést kell alkalmazni.

n

y

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK o

5 a

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok lo

m

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitor; ATCb kód: J05A E07

a

H h

atásmechanizmus o

A fozamprenavirral kapcsolatban megfigyelt in vitro antivirális aktivitás a nyomokban jelenléavő amprenavirnak köszönhető. Az amprenavir a HIV-1 proteáz kompetitív inhibitora. Az amprenavir a l HIV-1 proteáz aktív helyéhez kötődik, és ezáltal megakadályozza a vírusokban a gag és gag-pol i

e

poliprotein prekurzorok képződését, miáltal éretlen, nem fertőző vírusrészecskék jönnek létre. n

g

e

Ha naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt adnak naponta kétszer 100 mg ritonavirral, olyan d lazmakoncetrációk alakulnak ki (az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken végzett l

A y

PV30003 vizsgálat adatai), melyek 21,7 (1,19 és 240 között), ill. 3,21 (0,26 és 30,0 között) Cmin/IC50 e és Cm /IC protein korrigált arány mediánértéket eredményeznek. in 95 m

e

In vitro antivirális aktivitás g

sz

Az amprenavir in vitro antivirális hatását HIV-1 IIIB-vel szemben vizsgálták, akutan és krónikusan ű

n

fertőzött lymphoblast sejtvonalon (MT-4, CEM-CCRF, H9) és perifériás vérből származó t lymphocytákon. Az 50%-os gátlást okozó amprenavir koncentráció (IC50) 0,012 és 0,08 µM között volt akutan fertőzött sejtekben. és 0,41 µM krónikusan fertőzött sejtekben (1 µM = 0,50 µg/ml). Az amprenavir in vitro HIV-1-ellenes aktivitása és a HIV-1 replikáció gátlása közötti összefüggés emberben még nincs tisztázva.

Rezisztencia

In vivo

1. Antiretrovirális vagy PI-kezelésben még nem részesült betegek

Különféle gyógyszerkombinációkat vizsgáltak az amprenavir/fozamprenavir fejlesztési programjai során, ritonavir hozzáadásával vagy anélkül. A virológiai szempontból sikertelen minták analízise a fent említett gyógyszerkombinációk esetén 4 fő rezisztencia-útvonalat határozott meg: V32I+I47V, I50V, I54L/M és I84V. További megfigyelt mutációk, amelyeknek szerepe lehet a rezisztenciában: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L. Amikor antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegeket kezeltek a jelenleg jóváhagyott dózisokban fozamprenavir/ritonavirral, csakúgy, mint egyéb, ritonavirral támogatott proteázgátló kezelések esetén, az említett mutációkat nem gyakran észlelték. Az ESS100732 vizsgálatban a vizsgált 434, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, és naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt és

100 mg ritonavirt kapó beteg közül 16-nál tapasztaltak sikertelen virológiai választ a vizsgálat

4 A

1. hetére, 14 izol átum genotipizálásával. A 14 izolátumból 3 bizonyult proteáz-rezisztens

mutációnak. A hárogm izolátum mindegyikében csupán egy rezisztencia-mutációt figyeltek meg:

K y

20K/R, I54I/L és I93I/óL.

g

y

A 81, PI-kezelésben még nem rsészzesült, fozamprenavir/ritonavir kombinációval kezelt gyermekkorú beteg közül 15-nél állt fenn a protoekoll szerint definiált virológiai kudarc az APV29005 vizsgálat 48 hetén át, valamint az APV20003 vrizksgálat legfeljebb 108. hetéig. Kezelés közben kialakult jelentős, illetve APV-vel társult proteáz mutációkaét figyeltek meg 2 betegből származó vírusizolátumban. A ezisztencia-jellemzők hasonlóak voltak a felnzőtteknél tapasztaltakhoz.

m

1. PI-kezelésben már részesült betegek é

n

A y

mprenavir

A r

PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett PRO30017 gvizsgálatban (naponta kétszer 600 mg amprenavir és 100 mg ritonavir az A és B alvizsgálatban, 80 illaetve 37 beteg bevonásával) a

v lo

irológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki:m L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58bE, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M és I93L/M. a

Fozamprenavir o

A t

PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett APV30003 vizsgálatban és annak a iterjesztésében, az APV30005-ben (fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer adva: i

n e

=107), a virológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki 96 hét alatt: n L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V és g

a e

z L90M. d

é

z APV20003 és APV29005 gyermekgyógyászati vizsgálatban PI-kezelésben már részesült e 77 beteget kezeltek fozamprenavir/ritonavir alapú terápiás protokoll szerint, és 43 betegnél álltak fenn m a vizsgálatban definiált virológiai kudarc kritériumai az APV29005 vizsgálat 48 hetén át, valamint az e APV20003 vizsgálat legfeljebb 108. hetéig. Kezelés közben kialakult jelentős proteáz, illetve APV-vel g társult mutációkat figyeltek meg 1 betegből származó vírusizolátumban az APV29005 vizsgálatban, sz valamint 6 betegből származó vírusizolátumban az APV20003 vizsgálatban. A mutációs profil hasonló ű

v n

olt, mint amit a korábban PI-kezelésben részesült, fozamprenavir/ritonavir kombinációval kezelt t felnőtteknél írtak le.

A genotípusos/fenotípusos rezisztencia szerinti antivirális aktivitás

Genotípusos rezisztenciatesztek Genotípus interpretációs rendszerek alkalmazhatók az amprenavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan személyeknél, akikből PI-rezisztens izolátumokat nyertek. A fozamprenavirral/ritonavirral kapcsolatban jelenleg (2006. július) elfogadott ANRS AC-11 algoritmus úgy határozza meg a rezisztenciát, hogy jelen van a V32I+I47A/V, vagy a I50V mutáció, vagy a következő mutációk közül legalább négy: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V és L90M, ami a ritonavirral adott fozamprenavirral szemben fokozott fenotípusos rezisztenciával, és a virológiai válasz valószínűségének csökkenésével (rezisztencia) is jár. Az egyes mutációk és mutáció minták jelentőségével kapcsolatban levonható következtetések a további adatok birtokában változhatnak, és a rezisztenciatesztek eredményeinek elemzése során ajánlatos az elfogadott interpretációs rendszerek tanulmányozása. Fenotípusos rezisztenciatesztek Klinikailag validált fenotípus interpretációs rendszerek alkalmazhatók a genotípus adatokkal összefüggésben az amprenavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan

betegeknél, akikből PI-rezisztens izolátumokat nyertek. A rezisztencia tesztelésével foglalkozó

d A

iagnosztikai cége k olyan klinikai fenotípusos határértékeket („cut-off”) fejlesztettek ki az FPV/RTVre, amelyek révén ignterpretálhatók a rezisztencia vizsgálatok eredményei.

y

K g

linikai tapasztalatok y

sz

A ritonavirrel támogatott fozampreenavirral kapcsolatos klinikai tapasztalatok elsősorban két nyílt vizsgálatból származnak. Egy vizsgálratkot antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken (ESS100732 vizsgálat), egyet pedig antireétrovirális kezelésben már részesült betegeken végeztek

( s

APV30003 vizsgálat). Mindkét vizsgálatban za fozamprenavir/ritonavirt hasonlították össze

l ít

opinavir/ritonavirral. m

é

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betnegek

y

Egy antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken végozett, randomizált nyílt vizsgálatban (ESS100732 - KLEAN) fozamprenavirt (700 mg) adtak együtt kis rdógzisú ritonavirrel (100 mg), naponta kétszeri adagolási rendben, hozzáadva naponta egyszer egy abaakavir/lamivudin

( lo

600 mg/300 mg) fix dózisú kombinációs tablettát. A 48 hétig tartó kezelés smorán a hatásosság hasonló volt, mint a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) esetében, amelyet naponta kétszber adtak kombinációban abakavir/lamivudinnal (600 mg/300 mg naponta egyszer). a

Nem igazoltak gyengébb hatást a ritonavirrel adott fozamprenavir és a lopinavir/ritonaviro között,

f z

igyelembe véve azoknak a betegeknek az arányát, akiknél < 400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinteaket

m t

értek a 48. héten (elsődleges végpont). Az ITT (E) populációra (ITT: intent-to-treat – kezelésbe a bevont) vonatkozó Time to loss of virological response (TLOVR – a virológiai válasz megszűnéséigl i eltelt idő) analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél < 400 kópia/ml szinteket mértek, 73% e

n

volt (315/434) a fozamprenavirt ritonavirrel együtt kapó csoportban, összehasonlítva a g

l e

opinavir/ritonavirrel kezelteknél talált 71%-kal (317/444), és 95% volt a [-4,84%; 7;05%] különbség d konfidencia-intervalluma. é

A e

hatásossági eredményeket az alábbi táblázat alcsoportok szerint mutatja.

m

e

g

sz

n

t

1. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az ESS100732 vizsgálatban (antiretrovirális

k A

ezelésben még n em részesült betegek)

g

y

ó F

g PV/RTV 700 mg/100 mg LPV/RTV 400 mg/100 mg

ynaponta kétszer (n = 434) naponta kétszer (n = 444)

sz

I e

TT-E populáció <40r0 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

T k

LOVR elemzés é

sz

Összes vizsgálati alany 72,5% ít 71,4%

m

Kiindulási HIV-1 RNS 69,% (n = 197) é 69,4% (n = 209)

< n

100 000 kópia/ml y

K o

iindulási HIV-1 RNS 75,1% (n = 237) r 73,2% (n = 235)

≥ g

100 000 kópia/ml a

<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkemzők aránya

Ö a

sszes vizsgálati alany 66% 65%

o

Kiindulási HIV-1 RNS 67% (n = 197) 64% (n = 209) za

<100 000 kópia/ml t

a

Kiindulási HIV-1 RNS 65% (n = 237) 66% (n =235) e

≥100 000 kópia/ml n

g

e

A CD4 sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest d

é

(sejt/µl) ly

e

I m

TT-E 176 (n = 323) 191 (n = 336)

O e

bszervációs elemzés g

sz

A 48 hetes kezelés befejezése után az Európában és Kanadában kezelt betegek részt vehettek a n vizsgálat 144 hétig tartó kiterjesztésében, folytatva azt a kezelési rendet, melybe eredetileg t randomizálták őket. Az eredeti KLEAN vizsgálati populációnak mindössze 22%-át vonták be a vizsgálat kiterjesztésébe.

A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

A

g

2. táblázat. Hatásossyági eredmények a 96. és 144. héten az ESS100732 kiterjesztésében

(antiretrovirális kezeléósben még nem részesült betegek)

g

y

s

zFPV/RTV 700 mg/100 mg LPV/RTV 400 mg/100 mg

e

napornkta kétszer (n = 105) naponta kétszer (n = 91)

é

I s

TT (Ext) populáció <400 kópzia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

TLOVR elemzés m

é

9 n

1. hét 93% y 87%

1 o

1. hét 83% r 70%

g

a

<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel relnodelkezők aránya

m

1. hét 85% 7b5%

a

1 h

1. hét 73% 60% o

ITT (Ext) A CD4 sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest t (sejt/µl) a

Obszervációs elemzés li

e

9 n

1. hét 292 (n = 100) 286 (n = 84) g

e

1 d

1. hét 300 (n = 87) 335 (n =66) é

e

Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek m

e

Egy randomizált nyílt vizsgálatban (APV30003), proteázgátlókkal (kettő vagy kevesebb PI-vel) g

k s

orábban virológiailag sikertelenül kezelt betegeknél a fozamprenavir és ritonavir kombináció z (700/100 mg naponta kétszer vagy 1400/200 mg naponta egyszer) nem igazolt gyengébb hatást a ű

l n

opinavir/ritonavirhoz képest a vírus szupresszió tekintetében, melyet a HIV-1 RNS átlagos görbe t alatti terület mínusz kiindulási érték (AAUCMB) alapján mértek 48 héten keresztül ( elsődleges végpont). Az eredmények kedvezőbbek voltak a lopinavir/ritonavirra nézve, a részleteket lásd alább. Ebben a vizsgálatban minden betegnél sikertelen volt egy korábbi proteázgátló kezelés (vagyis a plazma HIV-1 RNS soha nem ment 1000 kópia/ml alá legalább 12 hetes folyamatos kezelést követően, vagy egy kezdeti szupresszió után a HIV-1 RNS visszaállt ≥ 1000 kópia/ml-re). Azonban csak a betegek 65%-a kapott PI alapú kezelést a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálatba bevont populáció túlnyomórészt korábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült betegekből állt. A korábbi NRTI (nukleozid-analóg reverztranszkrpitáz-inhibitor) kezelés időtartama átlagosan 257 hét volt azoknál a betegeknél, akik fozamprenavirt kaptak ritonavirrel naponta kétszer (79% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t), és 210 hét a lopinavir/ritonavirt kapó betegeknél (64% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t). A korábbi proteázgátló kezelés időtartama átlagosan 149 hét volt azoknál a betegeknél, akik fozamprenavirt kaptak ritonavirrel naponta kétszer (49% kapott előzőleg kettő vagy több PI-t), és 130 hét a lopinavir/ritonavirt kapó betegeknél (40% kapott előzőleg kettő vagy több PI-t). A 48. héten mért átlagos AAUCMB-értékeket (log10 c/ml) az ITT (E) populációban (obszervációs elemzés, elsődleges végpont) és más hatásossági eredményeket alcsoportok szerint, a következő táblázatok mutatják be:

3. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az APV30003 ITT(E) populációnál

(A

anti retrovirális kezelésben már részesült betegek)

g

y

ó F

g PV/RTV naponta LPV/RTV naponta

y kétszer kétszer

sz

e (N = 107) (N = 103)

AAUCMB obszervációs elemzés é Átlag (n) Átlag (n)

sz

Ö ít

sszes beteg m-1,53 (105) -1,76 (103)

é

1000 – 10 000 kópia/ml -1,5n3 (41) -1,43 (43)

y

>10 000 – 100 000 kópia/ml -1,59 (45) o -1,81 (46)

>100 000 kópia/ml -1,38 (19) a -2,61 (14)

F m

PV/RTV naponta kétszer vs LPV/RTV AAUCMB átlagos különbség (97,5%-os CI)

n b

aponta kétszer a

Összes beteg 0,244 (-0,047, 0,536) o

1000 – 10 000 kópia/ml -0,104 (-0,550, 0,342) ta

>10 000 – 100 000 kópia/ml 0,216 (-0,213, 0,664) e

n

g

>100 000 kópia/ml 1,232 (0,512, 1,952) e

é

AAUCMB obszervációs elemzés Átlag (n) Átlag (n) ly

e

m

Összes beteg -1,53 (105) -1,76 (103)

e

g

CD4-szám <50 -1,28 (7) -2,45 (8) s

≥50 -1,55 (98) -1,70 (95) n

t

<200 -1,68 (32) -2,07 (38)

≥200 -1,46 (73) -1,58 (65)

1

GSS to OBT 0 -1,42 (8) -1,91 (4)

1 -1,30 (35) -1,59 (23)

≥2 -1.68 (62) -1.80 (76)

2

Összes beteg, RD=F elemzés n (%) n (%)

<50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS- 49 (46%) 52 (50%)

szinttel rendelkező vizsgálati

alanyok (%)

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS- 62 (58%) 63 (61%)

szinttel rendelkező vizsgálati

alanyok (%)

Vizsgálati alaAnyok, akiknél a plazma 62 (58%) 71 (69%)

HIV-1 RNS kiin dgulási értékhez

viszonyított változáysa >1 log10

g

A CD4 sejtszám kiindulásyi értékhez Medián (n) Medián (n)

v s

iszonyított változása (sejt/µl)z e

Összes beteg é 81 (79) 91 (85)

M 1 sz

agyarázat: GSS (genotype sensitivity score) tío OBT (optimized background therapy): genotípus szenzitivitási pontszám az optimalizált háttérkezetlémshez képest. A GSS-t az ANRS 2007 ajánlások 2 segítségével határozták meg. RD=F: „Rebound vagy aé kezelés abbahagyása a kezelés sikertelenségének felel meg”-analízis, mely megegyezik a TLOVR-rel. FPVn/RTV naponta kétszer – Fozamprenavir

r y

itonavirrel együtt adva naponta kétszer, LPV/RTV naponta k étszer – Lopinavir/ritonavir naponta kétszer.

4 r

. táblázat. AAUCMB a 48. héten a genotípus szenzitivitási pontsgzám szerint, optimalizált

háttérkezeléssel és az FPV/RTV-hez viszonyított kiindulaási rezisztencia szerint

m

AAUCMB a 48. héten b

a

(n) h

o

R z

Genotípus Összes alany Érzékeny a FPV/RTV-re ezisztens aaz

s t

zenzitivitási < FPV/RTV-re a

p 4 mutáció a pontszámból l

ontszám, ≥ i

o 4 mutáció a e

ptimalizált p n

ontszámból

háttérkezeléssel g

e

0 -1,42 (8) -1,83 (4) -1,01 (4) é

1 e

-1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6)

- e

≥2 1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6) g

sz

Összes beteg -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16) ű

n

t

Mint a fenti táblázat mutatja, az ANRS pontszám szerint csupán 16 beteg hordozott a vizsgálat megkezdésekor az FPV/RTV-vel szemben rezisztens vírust. Ezen kisszámú esetből származó adatokat, melyeket GSS-alcsoportonként tovább elemeztek, óvatosan kell értelmezni. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a fozamprenavirt ritonavirrel ajánlani lehessen többszörösen előkezelt betegeknek. Gyermekek és serdülőkorú betegek, hat éves kor felett A ritonavirral együtt, NRTI-kkel kombinációban alkalmazott fozamprenavir tablettát és belsőleges szuszpenziót értékelték proteázgátló kezelésben még nem részesült, valamint proteázgátlóval már kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Az erre a korcsoportra vonatkozó kedvező eredmények elsősorban az APV29005 vizsgálatból származnak, amely nyílt elrendezésű, 48 hetes, HIV-1 fertőzött, proteázgátló kezelésben már részesült, valamint proteázgátlóval még nem kezelt 2-18 éves betegeknek naponta kétszer, ritonavirrel adott fozamprenavir farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és antivirális aktivitását értékelő vizsgálat. A 48 hetes kezelés eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra. Az APV29005 vizsgálatba bevontak közül 30 beteg 6-11 éves volt (ezek többsége naponta kétszer 18/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt vagy pedig a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott), 40 beteg 12-18 éves volt (ezek többsége a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott).

5 A

. táblázat: Az A PV29005 vizsgálat ITT (E) populációjának kiindulási jellemzői és hatásossági

végpontjai a 48. hgéten

y

g

y 6-11 éves betegek 12-18 éves betegek sz N=30 N=40

Kiindulási jellemzők e

ART/PI státusz, n (%) k

A é

RT-kezelésben még nem részesült betegesk 2 (7) 14 (35) ART-kezelésben már részesült, PI-kezelésbezn í 8 (27) 12 (30) még nem részesült betegek tm PI-kezelésben már részesült betegek é 20 (67) 14 (35) Az előzetes ART-expozíció medián időtartama n

y

(hét) f NRTI 38o6 409 PI 253 a 209 Plazma HIV-1 RNS log10 kópia/ml medián 4,6 (n=29) lo 4,7 értéke m >100 000 kópia/ml, n (%) 9 (31) b 13 (33)

C a

D4 sejtszám/μl medián értéke 470 250

C h

D4 sejtszám < 350 sejt/μl, n (%) 10 (33) 27 o(68)

Hatásossági végpontok za

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkel 16 (53%) 25 (63%) ta rendelkező betegeknél; Snapshot elemzés li A CD4 sejtszám (sejt/μl) kiindulási időponttól 210 (n=21) 140 (n=35) e megfigyelt változásának medián értéke; n

g

megfigyeléses elemzés e

é

Ezeket az adatokat a szupportív APV20003 vizsgálat is megerősítette. Ugyanakkor ebben a ly vizsgálatban más volt az adagolási rend, mint amit az APV29005-vizsgálatban alkalmaztak. e

m

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok e

g

sz

Orális alkalmazás után a fozamprenavir hidrolízissel gyorsan és majdnem teljes mértékben ű amprenavirrá és szervetlen foszfáttá alakul, még mielőtt a szisztémás keringésbe jutna. A n fozamprenavir átalakulása amprenavirrá valószínűleg főként a bél epitheliumában zajlik. t A Telzir ritonavirrel történő együttadását követően a amprenavir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteken és HIV-fertőzött betegeken vizsgálták, és nem találtak számottevő különbséget a két csoport között. A Telzir-t tablettában és belsőleges szuszpenzióban éhgyomorra adva, mindkét esetben egyforma plazma amprenavir AUC∞ értékek alakultak ki, és a Telzir belsőleges szuszpenzió adása után 14%-kal magasabb volt a plazma amprenavir Cmax a szájon át adott tabletta után mérthez képest. Felszívódás Egyetlen adag fozamprenavir alkalmazását követően az amprenavir csúcskoncentrációja a plazmában kb. két órával a bevétel után alakult ki. A fozamprenavir AUC értékei általában kevesebb, mint 1%-át érték el az amprenavirénak. A fozamprenavir abszolút biohasznosulása emberben még nem tisztázott. Ekvivalens fozamprenavir és amprenavir adagok többszöri per os adását követően hasonló amprenavir AUC értékeket találtak; azonban a Cmax értékek mintegy 30%-kal alacsonyabbak és a Cmin értékek mintegy 28%-kal magasabbak voltak fozamprenavir adása után.

Az önmagában adott fozamprenavirhoz képest a ritonavir fozamprenavirral történő együttes adása

k A

özel kétszeresére növeli a plazma amprenavir AUC-értékét és 4-6-szorosára a Cτ,ss-értéket.

g

y

Naponta kétszer 700 mgó fozamprenavir és 100 mg ritonavir többszöri per os adását követően az

a g

mprenavir gyorsan felszívódyott, a 6,08 (5,38-6,86) µg/ml-es mértani átlagos (95%-os CI) steady state plazma amprenavir koncentrácisó (Cm ) kb. 1,5 (0,75-5,0) órával a bevétel után alakult ki (t ). Az z ax max átlagos plazma amprenavir steady setate koncentráció (Cmin) 2,12 (1,77-2,54) µg/ml, és az AUC0-tau

3 rk

9,6 (34,5-45,3) óra•µg/ml volt.

é

sz

A fozamprenavir tabletta jóllakott állapotban töríténő bevétele (standard, nagy zsírtartalmú étel:

9 t

67 kcal, 67 gramm zsír, 33 gramm fehérje, 58 grammm szénhidrát) nem változtatta meg az amprenavir farmakokinetikáját a plazmában (Cmax, Tmax vagy AUCé0-∞), ezen gyógyszerforma éhgyomorra történő

b n

evételéhez képest. A Telzir tabletta bevehető tekintet nélkyül az étkezésekre.

Az amprenavir grapefruitlével együtt történő bevétele nem okozoott klinikailag jelentős változásokat az amprenavir plazma farmakokinetikájában. a

Megoszlás m

Telzir adását követően az amprenavir látszólagos megoszlási térfogata kb. 430 litera (6 l/ttkg, 70 kg-os

t h

esttömeggel számolva), ami nagy megoszlási térfogatra utal és arra, hogy az amprenavir oszabadon penetrál a szövetekbe a szisztémás keringésből. Ez az érték kb. 40%-kal csökkent, amikor az Telzir-t

r a

itonavirrel együtt adták, oka valószínűleg az amprenavir biohasznosulásának növekedése. t

a

In vitro vizsgálatokban az amprenavir fehérjekötődése kb. 90% volt. Az amprenavir az alfa1 savas- e glikoproteinhez (AAG) és az albuminhoz kötődik, de nagyobb az affinitása az AAG-hez. Kimutatták, n

h g

ogy az AAG koncentráció csökken az antiretrovirális terápia folyamán. Ezen változás következtében e csökken a teljes hatóanyag-koncentráció a plazmában, de a szabad amprenavir, az aktív szerkezeti d

e é

lem, mennyisége valószínűleg nem változik. l

y

e

Az amprenavir penetrációja a CSF-be emberben elhanyagolható. Az amprenavir valószínűleg bejut a m spermába, de itt alacsonyabb a koncentrációja, mint a plazmában. e

g

B s

iotranszformáció z

n

Orális alkalmazás után a fozamprenavir gyorsan és majdnem teljes mértékben amprenavirrá és t szervetlen foszfáttá alakul hidrolízissel, mivel a bél epitheliumából szívódik fel. Az amprenavirt elsődlegesen a máj metabolizálja, a vizelettel 1%-nál kevesebb választódik ki változatlan formában. A metabolizmust elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim végzi. Az amprenavir metabolizmusát a ritonavir gátolja, a CYP3A4 gátlása útján, ennek következtében emelkedik az amprenavir plazmakoncentrációja. Emellett az amprenavir ugyancsak a CYP3A4 enzim inhibitora, bár kisebb mértékben, mint a ritonavir. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a ritonavirrel adott Telzir-t olyan gyógyszerekkel adjuk együtt, melyek a CYP3A4 induktorai, inhibitorai vagy szubsztrátjai (lásd 4.3 és 4.5 pont). Elimináció Telzir adását követően az amprenavir felezési ideje 7,7 óra. Ha a Telzir-t ritonavirrel adják együtt, az amprenavir felezési ideje 15-23 órára növekszik. Az amprenavir eliminációja elsődlegesen a máj-metabolizmus útján történik, és kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A metabolitok az alkalmazott amprenavir dózis kb. 14%-át teszik ki a vizeletben, míg kb. 75% a széklettel távozik.

Különleges betegcsoportok

A

g

Gyermekek és serdülőyk

E g

gy klinikai vizsgálatban, amyelyben a fozamprenavir farmakokinetikáját tanulmányozták gyermekgyógyászati betegekens, nzyolc, 12-18 éves személy kapta a standard fozamprenavir felnőtt, tablettában adott adagját, naponta keétszer 700 mg dózisban (naponta kétszer 100 mg ritonavirrel). Összehasonlítva a korábbi tanulmányrokkban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponta kéétszer, a 12-18 éves személyeknél a plazma APV AUC( s 0 24) 20%-kal, a Cmax 23%-kal és a Cmin 20%-kal vozlt alacsonyabb. A 6-11 éves gyermekeknél (n=9), akik

1 ít

8/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt kaptak naponmta kétszer, az AUC(0-24) 26%-kal magasabb, a Cmax és a Cmin pedig hasonló volt, összehasonlítva a korábbié tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponnta kétszer.

y

Az APV20002 egy 48-hetes, II. fázisú nyílt vizsgálat, amelyet a oritonavirrel vagy anélkül adott fozamprenavir farmakokinetikájának, biztonságosságának, tolerálhratgóságának és antivirális aktivitásának 4 hetestől legfeljebb 2 éves korú gyermek betegekben töraténő értékelésére terveztek.

Ö lo

sszehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amelmy 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott, egy 5 gyermekből álló alcsoportban (6-24 hónapbos korúak, akik 45/7 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt kaptak naponta kétszer) azt mutatták ki, hogy abár a fozamprenavir és ritonavir dózisok mg/kg alapon számítva kb. 5-szörösre emelkedtek , ha gyermekekben a plazma amprenavir AUC kb. 48%-kal, a C 26%-kal és a C 29%-koal volt (0-τ) max τ z alacsonyabb. Az egészen kiskorú, 2 évesnél fiatalabb gyermekek számára nem adható dózisajaánlás, és

a t

Telzir ritonavirrel nem ajánlott ennek a betegpopulációnak a kezelésre (lásd 4.2 pont). a

I e

dőskorúak n

g

A e

ritonavirrel kombinációban adott fozamprenavir farmakokinetikáját nem vizsgálták 65 évesnél d idősebb betegeknél. é

V e

esekárosodás m

e

Vesekárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek célzott vizsgálatokat. Az amprenavir terápiás g adagjának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A ritonavir renalis clearance-e sz ugyancsak elhanyagolható, ezért a vesekárosodás hatása az amprenavir és a ritonavir kiválasztására ű

v n

alószínűleg minimális. t Májkárosodás A fozamprenavir emberben amprenavirrá alakul át. Az amprenavir és a ritonavir eliminációjának fő útja a májmetabolizmus. Az amprenavir farmakokinetikáját a plazmában egy 14 napos, ismételt adagolással végzett vizsgálatban értékelték, amelybe enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő, HIV-1 fertőzött, és fozamprenavirt ritonavirrel kapó betegeket vontak be, hasonlóan kiválasztott, normális májműködésű egyénekkel összehasonlítva. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 700 mg fozamprenavir adagolása a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel, kissé magasabb plazma amprenavir Cmax-értéket (17%), kissé magasabb plazma amprenavir AUC(0-12)-értéket (22%), hasonló plazma össz-amprenavir C12-értéket és megközelítőleg 117%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményezett, összehasonlítva normális májműködésű egyénekkel, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 450 mg-os, csökkentett adagú fozamprenavir a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer

adagolt 100 mg ritonavirrel, várhatóan hasonló plazma amprenavir Cmax-értéket és plazma amprenavir UC(0-12)-értéke t, ugyanakkor megközelítőleg 35%-kal alacsonyabb plazma össz-amprenavir C12-értéket, és meggközelítőleg 88%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményez, mint a normóális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri

7 g

00 mg/100 mg fozamprenavyir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Az előrejelzett expozíciók a közepesen súlyos májkárosodássbzan szenvedő betegeknél napi kétszer 300 mg fozamprenavir naponta egyszer 100 mg ritonavirrel történt ealkalmazását követően megfigyelt adatok extrapolációján alapulnak. rk

s

Súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Childz-Pugh pontszám: 10-13) a fozamprenavir csökkentett,

n ít

api kétszeri 300 mg-os adagja, a csökkentett gyakmorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel együtt 19%-kal alacsonyabb plazma ampreénavir Cmax-, 23%-kal alacsonyabb AUC(0-12)- és 38%-kal alacsonyabb C12-értéket, de hasnonló nem kötött plazma amprenavir

C y

12-értéket eredményezett, mint a normális májműködésű eg yéneknél, akiknél a standard, napi

k f

étszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendeot alkalmazták. Annak ellenére, hogy a ritonavir adagolási gyakoriságát csökkentették, a súlyos májkárosordágsban szenvedőknél 64%-kal magasabb ritonavir Cm -, 40%-kal magasabb ritonavir AUC(0-24)- és a38%-kal magasabb ritonavir ax l C12-értéket értek el, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a ostandard, napi kétszeri

7 m

00 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. b

a

A ritonavirrel adott fozamprenavirt az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkáros ohdásban szenvedő betegek általában jól tolerálták, és ezen kezelési rendek esetében hasonlóan alakoultak a

n z

emkívánatos események és a klinikai laboratóriumi eredmények, mint a korábbi vizsgálatokbaan a

n t

ormális májműködésű HIV-1-fertőzött egyéneknél. a

Terhesség e

n

g

A e

z amprenavir (APV) farmakokinetikáját naponta kétszer 700/100 mg FPV/RTV-t kapó, terhes d nőknél vizsgálták a második trimeszterben (n = 6) vagy a harmadik trimeszterben (n = 9) és a szülést é övetően. Az APV expozíciója 25-35%-kal alacsonyabb volt a terhesség ideje alatt. Az APV mértani e átlaga (95%-os CI) és Cτ-értéke 1,31 (0,97, 1,77) µg/ml volt a második trimeszterben, 1,34 (0,95, m 1,89) µg/ml a harmadik trimeszterben, 2,03 (1,46, 2,83) µg/ml a szülés utáni időszakban, és az e FPV/RTV-t tartalmazó azonos kezelésekben részesülő, nem terhes betegeknél mért értékek g tartományán belül volt. sz

5 n

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei t

A toxicitás hasonló volt az amprenaviréhoz, és alacsonyabb amprenavir plazmaszintek mellett jelentkezett, mint az emberben mért értékek, amikor a fozamprenavirt ritonavirrel kombinációban adták, az ajánlott adagolásban. Felnőtt patkányokon és kutyákon ismételt adagolással végzett toxicitási vizsgálatokban a fozamprenavir emésztőrendszeri zavarok (salivatio, hányás és lágy-folyékony széklet) és májelváltozások (a máj súlyának növekedése, fokozott májenzim aktivitás és mikroszkópikus elváltozások mint máj-necrosis) jeleit váltotta ki. A felnőtt állatokhoz képest a toxicitás nem volt súlyosabb a fiatal állatok kezelésekor, de az adatok fokozottabb dózis–válaszra utalnak. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányoknál a hímek fertilitása nem változott. Vemhes nőstényekben, magasabb dózisoknál csökkent az uterus tömege (0-16%), feltehetően az ovariumban a sárgatestek számának, valamint a beágyazódások számának csökkenése miatt. Vemhes nyulakban és patkányokban az embrio-foetalis fejlődést lényegesen érintő hatások nem voltak. Azonban a vetélések száma emelkedett. Nyulakban a magas dózisszinteknél a szisztémás expozíció csak 0,3-szorosa volt az emberben a legnagyobb dózisok után kialakuló expozíciónak, és ezért a fozamprenavir egyedfejlődésre gyakorolt toxicitását nem lehetett teljesen feltárni. A pre- és postnatalisan fozamprenavir hatásának kitett patkányoknál a kölykök fizikai és funkcionális fejlődése romlott, és lassult a növekedésük. Csökkent a kölykök túlélése. Továbbá, csökkent az almonkénti petebeágyazódások száma, és elhúzódott a gestatio, amikor az ivarérett utódokat pároztatták.

fozamprenavir nem volt mutagén vagy genotoxikus az in vitro és in vivo tesztek standard sorozatában. Patkángyokon és egereken végzett hosszú távú carcinogenitási vizsgálatokban a

h y

epatocellularis adenomóák és hepatocellularis carcinomák száma emelkedett egerekben olyan

e g

xpozíciós szinteknél, amelyyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir adása után az emberben elért 0,1-0,3-szeresséznek feleltek meg, patkányokban pedig a hepatocellularis adenomák és a pajzsmirigy follicularis sejt adeenomák száma emelkedett olyan expozíciós szinteknél, amelyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavrirk és 100 mg ritonavir adása után az emberben elért 0,3-0,6-szeresének feleltek meg. A rágcsáélóknál észlelt hepatocelluláris jelenségek jelentősége

e s

mberek esetén bizonytalan. Mindazonáltal a zklinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni

t ít

apasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felmismeréseknek klinikai jelentősége lenne. Patkányokon fozamprenavir ismételt adagolásával végézett vizsgálatokban a májenzim-indukcióval megegyező hatások jelentkeztek, amelyek patkányoknál npajzsmirigydaganatok kialakulására

h y

ajlamosítanak. A pajzsmirigyet érintő tumorképző potenciál fajspecifikusnak tekinthető. Ezeknek a

m f

egfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Csak patkánoyoknál a hímekben gyakoribb volt az interstitialis sejt hyperplasia olyan expozíciós szinteknél, amelyek razg emberben elért 0,5-szeresének feleltek meg, és a nőstényekben gyakoribb volt az uterus endometrium aadenocarcinoma olyan

e lo

xpozíciós szinteknél, amelyek az emberben elért 1,1-szeresének feleltek memg. Az endometrium esetén észlelt jelenségek gyakorisága kissé meghaladta a párhuzamos kontrollokét, de ab nőstény patkányokra jellemző alaptartományon belül maradt. Az uterus endometrium adenocarcinoma jealentősége emberek esetén bizonytalan. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal után i htapasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felismeréseknek klinikai jelentősége lenne. o

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK li

e

n

6.1 Segédanyagok felsorolása g

Tabletta mag: é

M ly

ikrokristályos cellulóz e Kroszkarmellóz-nátrium m Povidon K30 e Magnézium-sztearát g

V s

ízmentes kolloid szilícium-dioxid z

A n

tabletta filmbevonata: t Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Glicerin-triacetát Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE tartály, melyben 60 tabletta van.

6 A

.6 A megsemm isítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

g

y

Bármilyen fel nem haszónált gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint ell végrehajtani. y

sz

e

7 rk

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

é

sz

ViiV Healthcare BV í

V t

an Asch van Wijckstraat 55H m 3811 LP Amersfoort é

H n

ollandia y

o

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA a

EU/1/04/282/001 m

a

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ o

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA za

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. július 12. li

A

forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. május 15. e

n

g

e

1 d

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA é

e

m

A készítményről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. e

g

sz

n

t

1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Telzir 50 mg/ml belsőyleges szuszpenzió

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

A r

belsőleges szuszpenzió ml-enként 50k mg fozamprenavirt tartalmaz fozamprenavir-kalcium

f é

ormájában (kb. 43 mg amprenavirnak felel smeg).

Segédanyagok: tm Metil-parahidroxibenzoát (E218) 1,5 mg/ml é Propil-parahidroxibenzoát (E216) 0,2 mg/ml n

y

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. o

a

3. GYÓGYSZERFORMA m

Belsőleges szuszpenzió a

A o

szuszpenzió fehér vagy majdnem fehér színű. z

a

l

4 i

. KLINIKAI JELLEMZŐK e

n

4 g

.1 Terápiás javallatok e

A é

Telzir kis adagú ritonavirrel kombinálva 1-es emberi immunhiány vírussal (HIV-1) fertőzött ly felnőttek, serdülők és 6 éves vagy idősebb gyermekek kezelésére javallott, más antiretrovirális e gyógyszerekkel kombinációban. m

e

Korábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült felnőtteknél a Telzir kis dózisú ritonavirrel g

k s

ombinációban nem bizonyult olyan hatásosnak, mint a lopinavir/ritonavir. Gyermekeknél és z

s ű

erdülőknél nem végeztek összehasonlító vizsgálatokat. n

t

Előzőleg intenzív kezelésben részesült betegeken a Telzir és a kis dózisú ritonavir kombinációját még nem vizsgálták kellő részletességgel. Proteázgátlókkal (PI) már kezelt betegek esetében a Telzir kezelés választásakor az egyéni vírusrezisztencia-vizsgálat eredményét és a beteg előzetes kezelését kell figyelembe venni (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Telzir csak kis dózisú ritonavirrel kombinálva adható – amely farmakokinetikai úton fokozza az amprenavir hatását –, továbbá kombinációban más antiretrovirális gyógyszerekkel. Ezért a Telzir-kezelés megkezdése előtt a ritonavir alkalmazási előírásában foglaltakat is figyelembe kell venni. A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elrendelnie. A fozamprenavir az amprenavir pro-drug-ja, és nem adható egyidejűleg más, amprenavirt tartalmazó gyógyszerekkel. A betegek figyelmét fel kell hívni a teljes előírt adagolás betartásának a fontosságára.

Ó A

vatosság szüksé ges, amennyiben túllépik a ritonavirrel adott Telzir alábbiakban részletezett ajánlott adagjait (lásd 4.4 pgont).

y

A g

Telzir szuszpenzió szájon yát alkalmazandó.

sz

Az első adag bevétele előtt a palackeot 20 másodpercig, majd a következő adagok előtt 5 másodpercig erőteljesen fel kell rázni. rk

é

A s

Telzir 700 mg-os filmtabletta formában is fzorgalomban van.

m

Felnőttek é

n

F y

elnőtteknek a belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül és üre s gyomorra kell bevenni.

A r

felnőtteknek szóló adagolási ajánlásokat lásd az alábbi táblázatbang.

a

Pediátriai betegek 6 éves kortól m

Gyermekkorú betegeknek a belsőleges szuszpenziót a jobb íz biztosítása és a betega

e h

gyüttműködésének elősegítése érdekében táplálékkal kell bevenni (lásd 5.2 pont). o

A Telzir belsőleges szuszpenzió az ajánlott készítmény gyermekeknek, a testtömeg alapján szaámított pontos adagolás érdekében. l

e

A gyermekkorú betegeknek szóló adagolási ajánlásokat lásd az alábbi táblázatban. n

g

e

25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek részére nem adható dózisajánlás. d

é

Gyermekek 6 éves kor alatt e

m

A Telzir adása ritonavirrel nem javasolt 6 év alatti gyermekek számára a farmakokinetikára, a e

b g

iztonságosságra és az antivirális válaszra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont). s

n

t

Dózisajánlás ritonavirrel együtt adott Telzir-hez

A

g

Életkor Tesyttömeg Telzir adag Ritonavir adag ó (NAPONTA KÉTSZER) (NAPONTA KÉTSZER)

F g

elnőttek y Tabletta vagy belsőleges Kapszula vagy oldat (18 éves kor sz szuszpenzió felett) e

r7k

00é mg (1 tabletta vagy 100 mg 14 mls szuszpenzió

A tm

belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül kéell

b n

evenni y 6-17 év 39 kg felett Tabletta vagy belsőlege s f Kapszula vagy oldat

s o

zuszpenzió r a 700 mg (1 tabletta vagy 100 mlgo 14 ml szuszpenzió) m

A a

belsőleges szuszpenziót

t h

áplálékkal kell bevenni o 33-38 kg Belsőleges szuszpenzió Kapszula vagy oldat za

18 mg/kg (0,36 ml/kg); 100 mg li

m

aximum 700 mg vagy e

1 n

4 ml g

e

A d

belsőleges szuszpenziót é táplálékkal kell bevenni ly 25-32 kg Belsőleges szuszpenzió Oldat e

m

18 mg/kg (0,36 ml/kg) 3 mg/kg e

g

s

A z

belsőleges szuszpenziót ű táplálékkal kell bevenni n

t

25 kg alatt Nincs dózisajánlás 6 éves kor Nem ajánlott alatt Időskorúak (65 éves kor felett) A fozamprenavir farmakokinetikáját ebben a betegcsoportban nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Ezért ebben a betegcsoportban dózisajánlás nem adható. Vesekárosodás Nem tűnik szükségesnek az adag módosítása vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő felnőttek részére az ajánlott adag 700 mg fozamprenavir naponta kétszer és 100 mg ritonavir naponta egyszer.

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő felnőttek részére az ajánlott

a A

dag 450 mg foza mprenavir (azaz 9 ml Telzir belsőleges szuszpenzió) naponta kétszer és 100 mg

r g

itonavir naponta egyyszer. Ezt a csökkentett dózist nem tanulmányozták klinikai vizsgálatokban, extrapolációból származóik (lásd 5.2 pont).

g

y

Súlyos májkárosodásban (Childs-Pzugh pontszám 10-15) szenvedő felnőtteknél a fozamprenavir körültekintő alkalmazása szükségese, a fozamprenavirt alacsonyabb, 300 mg-os adagban kell

a r

lkalmazni naponta kétszer, naponta egkyszeri 100 mg ritonavirrel.

é

sz

Összességében, még a májkárosodásban szenvedíőfelnőtt betegeknek javasolt ezen dózismódosítás mellett is néhány, betegnél az egyének közötti fotkomzott variabilitás következtében a vártnál magasabb vagy alacsonyabb amprenavir-, illetve ritonavir-plazméakoncentrációk alakulhatnak ki, összehasonlítva a normális májműködésű betegekkel (lásd 5.2 pont), ezérnt a biztonságosság és a virológiai válasz

g y

ondos megfigyelése szükséges. f

o

E r

bben a betegpopulációban a belsőleges szuszpenziót táplálék nélkügl, üres gyomorra kell bevenni.

a

Májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők részére nem adható dózismajánlás, mivel ezekben a korcsoportokban nem végeztek vizsgálatokat. b

a

4 h

.3 Ellenjavallatok o

A fozamprenavirral, amprenavirral vagy ritonavirrel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely a segédanyaggal szembeni túlérzékenység. l

e

A Telzir nem adható együtt szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel, melyek a citokróm n

P g

450 3A4 (CYP3A4) enzim szubsztrátjai, pl. alfuzozin, amiodaron, asztemizol, bepridil, ciszaprid, e dihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kvetiapin, kinidin, terfenadin, per os midazolám (a d arenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos figyelmeztetéseket lásd a 4.5 pontban), per os ly triazolám, szildenafil, ha azt a pulmonális artériás hypertonia kezelésére alkalmazzák (a szildenafil e

a

lkalmazásáról erectilis diszfunkcióban szenvedő betegeknél, lásd 4.4 és 4.5 pont). m

e

A g

z antipszichotikum lurazidon és a fozamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). zű

n

A paritaprevir és a fozamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) együttes alkalmazása ellenjavallt, a t paritaprevir-expozíció várható növekedése és az ezen növekedés mértékére vonatkozó klinikai adatok hiánya miatt (lásd 4.5 pont). A Telzir szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt a lovasztatin és a szimvasztatin plazmakoncentrációjának megemelkedése miatt, ami fokozhatja a myopathia, ezen belül a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). A Telzir és a ritonavir nem adható együtt olyan szűk terápiás ablakú gyógyszerekkel, melyeknél a CYP2D6 metabolizmus nagyon meghatározó, pl. flekainid és propafenon (lásd 4.5 pont). Rifampicin és a kis dózisú ritonavirrel együtt adott Telzir kombinációja ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Telzir-t kapó betegek nem szedhetnek orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményeket, mert az együttes alkalmazás során csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációja és terápiás hatása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Telzir, illetve bármely más jelenlegi antiretrovirális terápia nem szünteti meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben még kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei.

fozamprenavir egy szulfonamid szerkezeti elemet tartalmaz. A szulfonamidok csoportjába tartozó

g g

yógyszerek és a fozaymprenavir közötti keresztérzékenység lehetősége nem ismert. A Telzir-rel végzett kulcsfontosságúó vizsgálatok során a ritonavirrel együtt fozamprenavirt szedő beteg körében

n g

em volt arra bizonyíték, hogyy a bőrkiütések kockázata fokozódott volna azoknál a betegeknél, akiknek ismert volt a szulfonamsidz-allergiája, azokhoz viszonyítva, akik nem voltak allergiásak szulfonamidokra. Mindazonáltal, isemert szulfonamid-allergiás betegek esetében a Telzir

a rk

lkalmazásakor óvatosság szükséges.

é

sz

A Telzir belsőleges szuszpenzió propil- és metilí-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Ezek az anyagok

e t

gyes egyénekben allergiás reakciót válthatnak ki. mA reakció késleltetve is jelentkezhet.

é

A n

naponta kétszer 700 mg Telzir együttadását naponta kétsyzer 100 mg-nál nagyobb ritonavir adagokkal klinikai szempontból még nem értékelték. Nagyob b fritonavir adagok alkalmazása

m o

egváltoztathatja a kombináció gyógyszerbiztonsági profilját, és erzért nem ajánlott.

g

a

Májbetegség lo

m

A Telzir óvatosan és csökkentett adagban adható enyhe, közepesen súlyos vagy sbúlyos

m a

ájkárosodásban szenvedő felnőtteknek (lásd 4.2 pont).

o

A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben rézszaesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kocktázata.

A a

hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is li figyelembe kell venni. e

n

A g

zoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialakult májműködési zavar, így krónikus aktív e hepatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált d

a é

ntiretrovirális kezelés során, és ezért állapotukat a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen ly betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy e

l

eállítását. m

e

Gyógyszerkészítmények – interakciók g

sz

Telzir egyidejű alkalmazása nem ajánlott halofantrinnal vagy (szisztémás) lidokainnal (lásd 4.5 pont). n

t

Erectilis diszfunkció kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: Telzir egyidejű alkalmazása nem ajánlott PDE5-inhibitorokkal (pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil) (lásd 4.5 pont). A Telzir együttadása alacsony dózisú ritonavirrel és ezekkel a gyógyszerekkel várhatóan jelentősen megnöveli azok koncentrációját és PDE5-inhibitorokkal összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgy mint hypotonia, látászavar és priapismus (lásd 4.5 pont). Figyelembe kell venni, hogy a kis dózisú ritonavirrel adott Telzir együttadása a pulmonális arteriális hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafillal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A rifabutin adagjainak legalább 75%-os csökkentése ajánlott, ha Telzir-rel és ritonavirrel együtt alkalmazzák. A dózis további csökkentésére is szükség lehet (lásd 4.5 pont). Mivel fozamprenavir, ritonavir és orális fogamzásgátlók együttadása esetén fokozott lehet a májtranszaminázértékek emelkedésének kockázata, és a hormonszintek megváltozhatnak, ezért a fogamzóképes nőknek más, nem hormonális fogamzásgátló módszerek alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok a fozamprenavir és ritonavir együttadásáról hormonpótló kezelés céljából alkalmazott ösztrogénekkel és/vagy progesztogénekkel. Ezeknek e terápiáknak a hatásosságát és biztonságosságát fozamprenavirral és ritonavirral együtt adva, még nem állapították meg.

Antikonvulzív szerek (karbamazepin, fenobarbitál) alkalmazása esetén óvatosság szükséges. Telzir hatékony sága csökkenhet az amprenavir plazmakoncentrációjának csökkenése következtében

a g

zokban a betegekbeny, akik egyidejűleg szedik ezeket a gyógyszereket (lásd 4.5 pont).

A g

z immunszuppresszív gyógyyszerek (ciklosporin, takrolimusz, rapamicin) terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, Telzir-resl ztörténő együttadásuk esetén (lásd 4.5 pont).

e

triciklusos antidepresszánsok (pl. dezipramin és nortriptilin) terápiás koncentrációjának

m é

onitorozása ajánlott, Telzir-rel történő egysüttadásuk esetén (lásd 4.5 pont).

H t

a warfarint vagy más orális antikoagulánst adnakm Telzir-rel együtt, az INR (International Normalised Ratio) fokozott monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont)é.

n

y

A Telzir-ritonavir kombináció és a flutikazon vagy más CYP3 Af4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előnyo meghaladja a szisztémás

r

kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a maellékvese-szupressziót (lásd 4.5 pont). lo

m

A fozamprenavir/ritonavir és a CYP3A enzim által metabolizálódó egyéb daganabtellenes szerek (pl.

d a

azatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblasztin és everolimusz) egyidejű alkalmazása megn övelheti ezen

g h

yógyszerek koncentrációját, potenciálisan megnövelve az ezen gyógyszerekhez általábaon köthető mellékhatások előfordulásának kockázatát. Kérjük figyelembe venni a vonatkozó gyógyszerzeka alkalmazási előírását (lásd 4.5 pont). t

a

Hepatitis C vírus (HCV) proteázgátlók: a fozamprenavir egyidejű alkalmazása ritonavirrel és a e HCV proteázgátló telaprevirrel vagy boceprevirrel, mind a fozamprenavir, mind a telaprevir vagy a n

b g

oceprevir szubterápiás szintjeihez vezethet. Ezért a Telzir egyidejű alkalmazása ezekkel a e

H d

CV proteázgátlókkal nem ajánlott (lásd 4.5 pont). é

Hepatitis C vírusra (HCV) direkt ható antivirális szerek: Ha a hepatitis C vírusra direkt ható antivirális e

s m

zereket (DAA), amelyeket a CYP3A4 metabolizál vagy a CYP3A4 induktorai/inhibitorai, együtt alkalmazzák fozamprenavir/ritonavirral, a gyógyszerek plazmakoncentrációjának változása várható, a e

C g

YP3A4 enzim aktivitásának gátlása vagy serkentése révén (lásd 4.3 és 4.5 pont). s

Kiütés/bőrreakciók n

t

A legtöbb beteg, akin enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütés alakult ki, folytathatja a Telzir szedését. Megfelelő antihisztaminokkal (pl. cetirizin-dihidroklorid) a viszketés csökkenthető, és a kiütés megszűnése gyorsítható. Súlyos és életveszélyes bőrreakciókat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát, a klinikai gyógyszerfejlesztési programba bevont betegek kevesebb, mint 1%-ánál jelentettek. A Telzir-t végleg le kell állítani súlyos kiütés jelentkezésekor, vagy ha a közepes súlyosságú kiütéshez szisztémás vagy nyálkahártyatünetek társulnak (lásd 4.8 pont). Haemophiliás betegek. Proteázgátlókkal (PI-K) kezelt A és B típusú haemophiliás betegeken a vérzékenység fokozódását figyelték meg, beleértve spontán bőrhaematomák és haemarthrosisok jelentkezését. Egyes betegeknek VIII-as faktort kellett adni. A közölt esetek több mint felében a proteázgátló kezelést folytatták, vagy a megszakított kezelést újraindították. Oki összefüggés feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem ismert. A haemophiliás betegekkel közölni kell, hogy fennáll a fokozott vérzés veszélye. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés

kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a

v A

ércukorszintek re ndszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességgeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

y

I g

mmunreaktivációs szindrómya

sz

Súlyos immunhiányban szenvedő HeIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia

( r

combination antiretroviral therapy, CAkRT) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulléadásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot

sz

kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásáhozí vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek mtemg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzéseké, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgánlni, illetve szükség esetén kezelni kell.

A y

utoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepa tiftis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakuloás időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. a

Osteonecrosis m

A a

nnak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortik oszteroidok

h h

asználatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-oindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszúztáavú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegekntek

t a

anácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetvel i mozgási nehézséget észlelnek. e

n

g

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

é

Fozamprenavir és ritonavir együttes alkalmazása esetén a ritonavir metabolikus ly

gyógyszerkölcsönhatási profilja lehet a meghatározó, mivel a ritonavir az erősebb CYP3A4 e

m

inhibitor, ezért a ritonavir teljes alkalmazási előírását át kell tekinteni, mielőtt elkezdik a Telzir

vagy ritonavir-kezelést. A ritonavir gátolja a CYP2D6 enzimet is, de kisebb mértékben, mint a e

g

CYP3A4-et. A ritonavir a CYP3A4, a CYP1A2, a CYP2C9, valamint a glukuronozil-transzferáz sz

induktora. ű

n

t

Továbbá, mind a fozamprenavir és aktív metabolitja, az amprenavir, mind a ritonavir elsősorban a májban a CYP3A4 enzimen metabolizálódik. Ezért azok a gyógyszerek, amelyek szintén itt metabolizálódnak vagy amelyek módosítják a CYP3A4 aktivitását, megváltoztathatják az amprenavir és a ritonavir farmakokinetikáját. Ugyanígy a fozamprenavir adása ritonavirrel, módosíthatja olyan egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ugyanilyen módon metabolizálódnak. Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. Ha másképp nincs jelezve, az alábbi vizsgálatokat a fozamprenavir/ritonavir ajánlott adagolásával végezték el (vagyis 700/100 mg naponta kétszer), és a kölcsönhatásokat steady-state állapotban vizsgálták, amikor a gyógyszereket 10-21 napig alkalmazták.

yógyszerek t erápiás Kölcsönhatás Együttes alkalmazásra

terület szerint g vonatkozó javaslat

y

ó A változás mértani átlaga

g (

y %)

sz

(Leehetséges mechanizmus)

A r

NTIRETROVIRÁLIS GYÓGYSkZEREK

é

sz

Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók: í

Efavirenz Nem észleltek klinikaéilag Adagmódosítás nem szükséges. 600 mg naponta egyszer jelentős interakciót. n

N y

evirapin Nem észleltek klinikailag f Adagmódosítás nem szükséges. 200 mg naponta kétszer jelentős interakciót. o

E rg

travirin Amprenavir AUC ↑ 69% A Telzir adagjának csökkentésére

a

Amprenavir Cm ↑ 77% lehet szükség (belsőleges oldat in lo Amprenavir Cm ↑ 62% alkalmazámsával). ax (8 betegen végzett b vizsgálat) a a Etravirin AUC ↔ a h Etravirin Cmin↔ o a Etravirin Cmax↔ z

a

a ta

Összehasonlítás történelmi l

k i

ontrollok alapján. e Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók: n

g

e

Abakavir Nem várható klinikailag Adagmódosítás nem szükséges. d

L é

amivudin jelentős interakció. ly

Zidovudin e

m

Amprenavirral végzett e vizsgálat. g

sz

N ű

em végeztek FPV/RTV n interakciós vizsgálatokat. t Didanozin rágótabletta Nem várható klinikailag Adagszétválasztás vagy jelentős interakció. adagmódosítás nem szükséges Nem végeztek interakciós (lásd Antacidok). vizsgálatokat. Didanozin gyomorsav- Nem várható klinikailag Adagmódosítás nem szükséges. rezisztens kapszula jelentős interakció. Nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Tenofovir-dizoproxil Nem észleltek klinikailag Adagmódosítás nem szükséges. 245 mg naponta egyszer jelentős interakciót.

Proteázgátlók: jelenleg érvé nyes terápiás ajánlás szerint kettős terápia proteáz inhibitorokkal nem javasolt.

g

y

Lopinavir/ritonavir ó Lopinavir: Cmax ↑ 30% Egyidejű alkalmazásuk nem

4 g

00 mg/100 mg y Lopinavir: AUC ↑ 37% ajánlott. naponta kétszer sLopinavir: C ↑ 52% z min

e

mprenaévir: Cmax ↓ 58% Amprenavisr: AUC ↓ 63%

A z

mprenavir: Címtin ↓ 65%

m

Lopinavir: Cm ↔* é ax n Lopinavir: AUC ↔* y

L

opinavir: Cmin ↔* fo

• napi kétszeri 400 mg/100 mg rg

lopinavir/ritonavirral a összehasonlítva lo

m

Lopinavir/ritonavir Amprenavir: Cmax ↓ 13%* a

5 h

33 mg/133 mg naponta Amprenavir: AUC ↓ 26%*

k o

étszer Amprenavir: Cm ↓ 42 %* in z

a

• napi kétszeri 700 mg/100 mg t

fozamprenavir/ritonavirral a

( li

Telzir 1400 mg naponta összehasonlítva e kétszer) n

g

(Vegyes CYP3A4 e indukció/gátlás, Pgp indukció) d

I é

ndinavir Dózisajánlás nem adható. ly

Szakvinavir e

m

Nem végeztek interakciós e vizsgálatokat. g

A s

tazanavir Atazanavir: Cmax ↓ 24%* Adagmódosítás nem szükséges. z Atazanavir: AUC ↓ 22%* n 300 mg naponta egyszer Atazanavir: C ↔* t min *napi egyszeri 300 mg/100 mg atazanavir/ ritonavirral összehasonlítva Amprenavir: Cmax ↔ Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔

Integrázgátlók

A

g

Raltegravir y Éhomi állapotban Egyidejű alkalmazásuk nem ó ajánlott. Az amprenavirnál és

4 g

00 mg naponta kétszer y Amprenavir: raltegravirnál egyaránt (különösen sCm ↓ 14% (-36%; +15%) jóllakott állapotban) megfigyelt, z ax AUeC ↓ 16% (-36%; +8%) jelentősen csökkent expozíció és

r C

Cm ↓k 19% (-42%; +13%) min-érték következménye a in é s betegeknél a virológiai válasz Raltegravir: zí elmaradása lehet.

C tm

max ↓ 51% (-75%; -3%) AUC ↓ 55% (-76%; -é16%)

C n

min ↓ 36 % (-57%; -3%) y

É o

tkezés után r

g

a

Amprenavir: lo Cmax ↓ 25% (-41%; -4%) m AUC ↓ 25% (-42%; -3%) b

C a

min ↓ 33% (-50%; -10%) h

o

Raltegravir: za Cmax ↓56% (-70%; -34%) ta AUC ↓54% (-66%; -37%) li Cm ↓ 54 % (-74%; -18%) e in n Dolutegravir Dolutegravir A klinikai adatokban megfigyelt g expozíció-válasz kapcsolat e

5 d

0 mg naponta egyszer Cmax ↓ 24% alapján nem javasolt a é A fozamprenavir, illetve a ly UC ↓ 35% e Cτ ↓ 49% dolutegravir adagjának

m m

ódosítása. Óvatosság szükséges és szoros monitorozás ajánlott, ha e Amprenavir: Cmax ↔ g A e kombinációt integrázgátlókkal s mprenavir: AUC ↔ z A szemben rezisztens betegeknek ű mprenavir: Cmin ↔ n adják. t

CCR5-receptor antagonisták

M A

aravirok Maravirok: AUC12 ↑ 2,49 Egyidejű alkalmazásuk nem

g

Maravirok: Cm ↑ 1,52 ajánlott. Az amprenavir y ax 300 mg naponta kétszóer Maravirok: C ↑ 4,74 Cmin-értékében jelentős g 12 y csökkenést figyeltek meg, s amelynek következménye a zAmprenavir: AUC12 ↓ 0,65 Ae betegeknél a virológiai válasz mprrenavir: Cmax ↓ 0,66 A k elmaradása lehet. mprenaévir: C12 ↓ 0,64

sz

Ritonavir: AUCít12 ↓ 0,66 Ritonavir: C ↓ m0,61 max

R é

itonavir: C12 ↓ 0,86 n Hepatitis C vírus-ellenes gyógyszerek y

o

Szimeprevir Nem vizsgálták. rgNem ajánlott. Daklatazvir Az egyéb HIV proteázgátlókkal a

é lo

s szimeprevirrel vagy

d m

aklatazvirral végzett

v b

izsgálatok eredményei arra a utalnak, hogy a h fozamprenavir/ritonavirral o

t z

örténő egyidejű alkalmazása a

v t

alószínűleg a szimeprevir vagy a daklatazvir plazma li

e e

xpozíciójának növekedéséhez n vezet, a CYP3A4 enzim gátlása g iatt. d Paritaprevir Nem vizsgálták. Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). é kombinációs Az egyéb HIV proteázgátlókkal e készítményben és paritaprevir/ritonavir/ m ritonavirral és ombitaszvirral +/- daszabuvirral e ombitaszvirral, valamint végzett vizsgálatok eredményei g

e s

gyütt alkalmazva arra utalnak, hogy a z daszabuvirral) fozamprenavir/ritonavir és ű

n

paritaprevir/ritonavir/ombitaszvir t +/- daszabuvir egyidejű alkalmazása valószínűleg a paritaprevir plazma expozíciójának növekedéséhez vezet, a CYP3A4 enzim gátlása és a magasabb ritonavir dózis miatt.

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK

Amiodaron	Amiodaron: ↑ várható	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Bepridil	Bepridil: ↑ várható	Súlyos és/vagy életet
Kinidin	Kinidin: ↑ várható	veszélyeztető reakciók

Flekainid lehetségesek, pl. Propafenon szívritmuszavarok. (CYP indukció FPV/RTV-vel) Flekainid: ↑ várható Propafenon: ↑ várható (CYP2D6 gátlás RTV-vel)

ERGOT-SZÁRMAZÉKOK

A

g

Dihidroergotaminy Dihidroergotamin: ↑ várható Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ergotamin ó Ergonovin: ↑ várható Súlyos és/vagy életveszélyes

g r

Ergonovin y Ergotamin: ↑ várható eakciók lehetségesek, pl. akut Metilergonovin s ergot toxicitás, amit perifériás zMetilergonovin: ↑ várható e vasospasmus és a végtagok és

r m

(CYP3kA4 gátlás FPV/RTV- ás szövetek ischaemiája é jellemez. vel) s

G z

ASTROINTESTINALIS MOTILITÁSRAít HATÓ SZEREK

m

Ciszaprid Ciszaprid: ↑ várható é Ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

n S

y úlyos és/vagy életveszélyes (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- f reakciók lehetségesek, pl.

os

vel) rzívritmuszavarok.

A g

NTIHISZTAMINOK (HISZTAMIN H1 RECEPTOR ANTAGaONISTÁK)

Asztemizol Asztemizol: ↑ várható Ellenjavalmlt (lásd 4.3 pont). Terfenadin Terfenadin: ↑ várható Súlyos és/vagby életveszélyes

r a

eakciók lehetsége sek, pl.

s h

(CYP3A4 gátlás FPV/RTV- zívritmuszavarok. o vel) za

NEUROLEPTIKUMOK ta

P e

imozid Pimozid: ↑ várható Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). n Súlyos és/vagy életveszélyes g (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- reakciók lehetségesek, pl. e

s d

vel) zívritmuszavarok. é

ANTIPSZICHOTIKUMOK ly

K m

vetiapin A Telzir CYP3A gátló A Telzir és kvetiapin egyidejű hatásának következtében a alkalmazása ellenjavallt, mivel e

g

kvetiapin-koncentráció megnövelheti a kvetiapinnal sz várhatóan megnő. összefüggő toxicitást. A ű megnövekedett kvetiapin- n

p t

lazmakoncentráció kómát idézhet elő. Lurazidon Lurazodin: ↑ várható A fozamprenavir/ritonavir és (CYP3A4 gátlás) lurazidon egyidejű alkalmazása ellenjavallt, a lurazidonhoz köthető lehetséges súlyos és/vagy Nem végeztek FPV/RTV életveszélyes reakciók miatt (lásd interakciós vizsgálatokat. 4.3 pont).

FERTŐZÉS

Antibakteriális szerek: Klaritromicin Klaritromicin: közepes ↑ Alkalmazása során óvatosság várható szükséges. Amprenavirral végzett vizsgálat. (CYP3A4 gátlás) Nem végeztek FPV/RTV interakciós vizsgálatokat.

Eritromicin Eritromicin: ↑ várható Alkalmazása során óvatosság

A

szükséges. Nem végeztek ingterakciós y (CYP3A4 gátlás FPV/RTVvizsgálatokat. ó vel)

A g

ntimycobacterialis szereky:

sz

Rifabutin Riefabutin: Cm ↓ 14%* A 25-O-dezacetilrifabutin (aktív r ax 150 mg másnaponként Rifabuktin: AUC(0-48) ↔* metabolit) emelkedése

é p

s otenciálisan a rifabutinnal 25-O-dezaceztilírifabutin: összefüggő mellékhatások, C tm nevezetesen az uveitis, számának max ↑ 6-szoros* 25-O-dezacetilrifabutéin: növekedéséhez vezethet.

n

AUC(0-48) ↑ 11-szeres* y *napi egyszeri 300 mg f A standard rifabutin adag 75%-os o(vagyis másnaponként 150 mg-ra rifabutinnal összehasonlítva r tögrténő) csökkentése ajánlott.

T a

Amprenavir-kitettség ováblbi dóziscsökkentésre is

s o

változatlan a történelmi zükség lemhet (lásd 4.4 pont). kontrollokkal összehasonlítva b

a

(Vegyes CYP3A4 o indukció/gátlás) z

R a

ifampicin Amprenavir: AUC ↓ 82% Ellenjavallt (lásd 4.3 pont). t

6 a

00 mg naponta egyszer li Az amprenavir AUC-érték e (Amprenavir ritonavir Jelentős ↓ APV várható csökkenésének következménye a n

n g

élkül) virológiai válasz elmaradása és rezisztencia kialakulása lehet. d

N é

em végeztek FPV/RTV (CYP3A4 indukció Amikor az expozíció csökkenését ly interakciós vizsgálatokat. rifampicinnel) a ritonavirrel adott egyéb e proteázgátlók adagjának m emelésével próbálták kivédeni, a e májreakciók gyakoriságának g

n s

övekedését észlelték. zű Gombaellenes szerek: n

t

Ketokonazol	Ketokonazol: Cmax ↑ 25%	Nagy (>200 mg/nap) ketokonazol
200 mg naponta egyszer	Ketokonazol: AUC ↑	vagy itrakonazol dózisok
4 napig	2,69-szeres.	alkalmazása nem ajánlott.

Amprenavir: Cm ↔ ax Amprenavir: AUC ↔ Amprenavir: Cmin ↔

Itrakonazol

Itrakonazol: ↑ várható Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTVvizsgálatokat. vel)

ANTACIDOK, HISZTAMIN H2 RECEPTOR ANTAGONISTÁK ÉS PROTON-PUMPA

ÁTLÓK

g

y

Egyetlen 30 ml antaócid Amprenavir: Cmax ↓ 35% Antacidokkal, proton-pumpa

s g

zuszpenzió adag y Amprenavir: AUC ↓ 18% gátlókkal vagy hisztamin H2 (megfelel 3,6 g sAmprenavir: C (C ) ↔ receptor antagonistákkal történő z min 12óra alumínium-hidroxidnak e együttadás esetén adagmódosítás

é r

s 1,8 g magnézium- k nem szükséges.

hidroxidnak) é

s

(Telzir egyetlen 1400 mg t

m

adag) é n

y

Amprenavir: Cmax ↓ 51% f

Ranitidin o

Amprenavir: AUC ↓ 30% r Egyetlen 300 mg adag A g mprenavir: Cmin (C12óra) ↔ a (Telzir egyetlen 1400 mg m adag) A a E mprenavir Cmax ↔

zomeprazol A h

2 mprenavir AUC ↔ o 0 mg naponta egyszer z Amprenavir Cmin (C12óra) ↔ a

(

Gyomorsav pH emelkedés) e

A n

NTIKONVULZÍV SZEREK g

e

F d

enitoin Fenitoin: Cmax ↓ 20% Ajánlatos a fenitoin é 300 mg naponta egyszer Fenitoin: AUC ↓ 22% plazmakoncentrációjának ly monitorozása, és a fenitoin e Fenitoin: Cmin ↓ 29% adagjának megfelelő emelése. m

e

(Mérsékelt CYP3A4 indukció g FPV/RTV-vel) sz

Amprenavir: C ↔ n max t Amprenavir: AUC ↑ 20% Amprenavir: Cmin ↑ 19% Fenobarbitál Amprenavir: ↓ várható Alkalmazása során óvatosság Karbamazepin szükséges (lásd 4.4 pont). (Enyhe CYP3A4 indukció) Nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Lidokain Lidokain: ↑ várható Egyidejű alkalmazásuk nem (szisztémásan adva) ajánlott. Ez súlyos (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- mellékhatásokat okozhat (lásd Nem végeztek interakciós vel) 4.4 pont). vizsgálatokat. Halofantrin Halofantrin: ↑ várható Egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott. Ez súlyos Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- mellékhatásokat okozhat (lásd vizsgálatokat. vel) 4.4 pont).

PDE5-INHIBITOROK

A

g

Szildenafil y PDE5 inhibitorok: ↑ várható Egyidejű alkalmazásuk nem Vardenafil ó ajánlott. A PDE5-inhibitorokkal

T g

adalafil y (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- összefüggő mellékhatások, köztük szvel) a hypotonia, látászavarok és Nem végeztek interakciós e priapismus, gyakorisága izsgálatokat. k növekedhet (lásd a é PDE5-inhibitorok alkalmazási

sz

í előírását). PDE5-inhibitorok és tm Telzir/ritonavir együtt történő é alkalmazása esetén a betegeket n figyelmeztetni kell ezekre a

y l

ehetséges mellékhatásokra (lásd

fo4

.4 pont). Figyelembe kell venni,

rh

oggy a kis dózisú ritonavirrel adotat Telzir együttadása a

p lo

ulmonálims arteriális hypertonia kezelésére alkbalmazott szildenafillal ellaenjavallt (lásd

4

.3 pont). h

INHALÁCIÓS/NASALIS SZTEROIDOK o

t

Flutikazon-propionát Flutikazon-propionát: ↑ Egyidejű alkalmazásuk nem a

5 li

0 µg intranasalisan ajánlott, kivéve ha a kezelésből e naponta 4-szer 7 napig Intrinsic kortizol-szintek: ↓ származó előny meghaladja a n 86%. szisztémás kortikoszteroid-hatás g

( e

Ritonavir 100 mg kapszula kockázatát (lásd 4.4 pont). d naponta kétszer 7 napig) A magas szisztémás flutikazon Mérlegelni kell a glükokortikoid é expozíció hatása a ritonavir adagjának csökkentését a lokális e plazmaszintekre nem ismert. és a szisztémás hatások fokozott m ellenőrzése mellett, vagy az e Nagyobb hatás várható a áttérést egy olyan glükortikoidra, g amely nem a CYP3A4 s flutikazon-propionát z belélegzésekor. szubsztrátja (pl. beklometazon). A ű

g n

lükokortikoidok megvonásakor t (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- az adagok fokozatos vel) csökkentésére lehet szükség, amit hosszabb idő alatt kell elvégezni (lásd 4.4 pont).

ALFA-1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTÁK

Alfuzozin Az alfuzozin koncentrációja A TELZIR/ritonavir együttadása megemelkedhet, ami alfuzozinnal ellenjavallt (lásd hypotoniát okozhat. A 4.3 pont). kölcsönhatás mechanizmusa: a fozamprenavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et .

GYÓGYNÖVÉNY KÉSZÍTMÉNYEK

A

g

Orbáncfű (Hyperiycum Amprenavir ↓ várható Orbáncfüvet tartalmazó perforatum) ó gyógynövénykészítményeket nem y (CYP3A4 indukció szabad Telzir-rel együtt adni (lásd szFPV/RTV-vel) 4.3 pont). Ha a beteg már szedi az e orbáncfüvet, az amprenavir-, a

r r

k itonavir-, és a HIV RNS-szintet é ellenőrizni kell, és le kell állítani

sz

í az orbáncfű szedését. Az orbáncfű tm szedésének abbahagyása után az é amprenavir- és a ritonavir-szintek n emelkedhetnek. Az indukciós

y h

atás az orbáncfű-kezelés bbahagyása után legalább 2 hétig

tr

argt.

HMG-COA REDUKTÁZ INHIBITOROK a

m

Lovasztatin Lovasztatin: ↑ várható Ellenjavallt (lábsd 4.3 pont).

Szimvasztatin a

Szimvasztatin: ↑ várható A HMG-CoA reduktház gátlók

o

megemelkedett koncentrázcióban Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- myopathiát, így rhabdomyoalysist

v ta

izsgálatokat. vel) okozhatnak.

e

A pravasztatin és a fluvasztatin n ajánlott, mivel ezek g etabolizmusa nem függ a d CYP3A4 enzimtől, és nem várható é ölcsönhatásuk proteázgátlókkal. e Atorvasztatin Atorvasztatin: Cmax ↑ 184% Az atorvasztatin adagja nem lehet m 10 mg naponta egyszer Atorvasztatin: AUC ↑ 153% nagyobb napi 20 mg-nál, az e 4 napig Atorvasztatin: Cm ↑ 73% atorvasztatin toxicitás gondos g in s monitorozása mellett. z Amprenavir: Cmax ↔ n Amprenavir: AUC ↔ t Amprenavir: Cmin ↔ (CYP3A4 gátlás FPV/RTVvel)

IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin	Ciklosporin: ↑ várható	Az immunszuppresszív szerek
Rapamicin	Rapamicin: ↑ várható	terápiás koncentrációinak gyakori
Takrolimusz	Takrolimusz: ↑ várható	monitorozása ajánlott, amíg a

szintek stabilizálódnak (lásd Nem végeztek interakciós (CYP3A4 gátlás FPV/RTV- 4.4 pont). vizsgálatokat. vel)

BENZODIAZEPINEK

A

g

Midazolám y Midazolám: ↑ várható Telzir/ritonavir nem adható együtt ó (3-4-szeres a parenterális per os adott midazolámmal (lásd

N g

em végeztek interakciós y midazolám esetén) 4.3 pont), míg Telzir/ritonavir és vizsgálatokat. sz parenterális midazolám egyidejű Meás proteázgátlókra alkalmazása esetén óvatosság vonatkkozó adatok alapján zükséges. várható, éhogy a midazolám

sz

plazmakoncentírációja szájon	Ha a Telzir/ritonavirt parenterális
át történő alkalmtamzás esetén	midazolámmal egyidejűleg
lényegesen magasabbé.	alkalmazzák, ezt intenzív

n osztályon vagy hasonló

y k

(CYP3A4 gátlás örülmények között kell végezni, FPV/RTV-vel) hol légzésdepresszió és/vagy

er

lhgúzódó sedatio esetén a beteg gondaos klinikai megfigyelése és megfelelő morvosi ellátása biztosítható. Mbérlegelni kell a midazolám adagjaának módosítását,

k

ülönösen, ha nem chsak egyetlen midazolám dózist alkalomaznak.

TRICIKLUSOS ANTIDEPRESSZÁNSOK t

a

D li

ezipramin Triciklusos antidepresszáns: ↑ A triciklusos antidepresszánsok e Nortriptilin várható terápiás és mellékhatásainak n gondos monitorozása ajánlott (lásd g

4 e

Nem végeztek interakciós (Enyhe RTV okozta CYP2D6 .4 pont). d vizsgálatokat. gátlás) é

OPIOIDOK e

m

Metadon (R-) metadon: Cmax ↓ Az (R-) metadon (aktív e ≤200 mg naponta egyszer 21% enantiomer) csökkenésének.

s

(R-) metadon: AUC ↓ 18% feltételezhetően nincs klinikai z jelentősége. ű

n

(CYP indukció FPV/RTV-vel) A betegeknél elővigyázatosságból t figyelni kell az elvonási tünetekre.

ORALIS ANTIKOAGULÁNSOK

Warfarin Az antitrombotikus hatás ↓ Az International Normalised Ratio Egyéb oralis vagy ↑ lehetséges. fokozott monitorozása javasolt

antikoagulánsok (lásd 4.4 pont).

Nem végeztek interakciós (CYP indukció és vagy vizsgálatokat. inhibició FPV/RTV-vel)

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

A

g

Etinilösztradiol y Etinilösztradiol: Cmax ↓ 28% Fogamzóképes nőknek más, nem 0,035 mg/noretiszteróon Etinilösztradiol: AUC ↓ 37% hormonális fogamzásgátló

0 g

,5 mg naponta egyszer y módszerek alkalmazása ajánlott sNoretiszteron: C ↓ 38% (lásd 4.4 pont). z max Noeretiszteron: AUC ↓ 34% Noretiszéteron e: Cmin ↓ 26

s

( z

CYP indukcióí FtPV/RTV-vel)

m

Amprenavir: Cmax ↔*é

A n

mprenavir: AUC ↔* y Amprenavir: C ↔* min fo

• történelmi adatokkal rg

összehasonlítva a

Ritonavir: C ↑63%* m max Ritonavir: AUC ↑45%* b

a

• történelmi adatokkal h

összehasonlítva o

A máj-transzaminázértékek ta klinikailag jelentős li

e e

melkedése fordult elő néhány

s n

zemélynél. g

SZELEKTÍV SZEROTONIN REUPTAKE INHIBITOROK (SSRI-K) e

é

Paroxetin Paroxetin: Cm ↓ 51% A paroxetin dózisának a beállítását ly ax ajánlott az antidepresszív válasz e Paroxetin: AUC ↓55% 20 mg naponta egyszer klinikai értékelése alapján végezni. m Azoknál a betegeknél, akiknél a e Amprenavir: Cmax ↔* g Amprenavir: AUC ↔* paroxetin adagját már beállították, s

é z

A s elkezdik a Telzir- és ritonavir- ű mprenavir: Cmin ↔* kezelést, ellenőrizni kell az n

• történelmi adatokkal t

antidepresszív választ. összehasonlítva Mechanizmusa nem ismert.

A CYP3A ÁLTAL METABOLIZÁLT DAGANATELLENES SZEREK

Példák a daganatellenes	dazatinib: ↑ várható	A CYP3A által metabolizált
szerekre:	nilotinib: ↑ várható	daganatellenes szerek és a
dazatinib	ibrutinib: ↑ várható	fozamprenavir/ritonavir egyidejű
nilotinib	vinblasztin: ↑ várható	alkalmazása esetén ezen

ibrutinib daganatellenes szerek everolimusz: ↑ várható vinblasztin koncentrációja megnőhet, (CYP3A4 gátlás) everolimusz potenciálisan megnövelve az ezen gyógyszerekhez általában köthető Nem végeztek FPV/RTV mellékhatások előfordulásának interakciós vizsgálatokat. kockázatát. A CYP3A által metabolizált daganatellenes szerek egyidejű alkalmazása esetén kérjük figyelembe venni a vonatkozó gyógyszerek alkalmazási előírását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

g

Terhesség y

Á g

ltalános szabályként, amikoyr terhes nők HIV-fertőzésének kezelése, és ezzel együtt a HIV fertőzés az újszülöttre való vertikális trasnszzmissziója kockázatának csökkentésére antiretrovirális gyógyszerek alkalmazásáról kell dönteni, figyeleembe kell venni az állatkísérletekből származó adatokat (lásd 5.3 pont), és a terhes nőkkel kapcsolartoks klinikai tapasztalatokat is.

é

A sz

fozamprenavir terhes nőknél történő alkalmazíása tekintetében korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre (kevesebb mint 300 ttemrhességi kimenetel). Embereknél kimutatták az amprenavir átjutását a placentán. é

n

Á y

llatkísérletekben a Telzir-rel kezelt betegek terápiás expozíc iójánál alacsonyabb amprenavir

s f

zisztémás plazmaszintek (AUC) esetében némi egyedfejlődési tooxicitás megfigyelhető volt (lásd

5 r

.3 pont). Tekintettel a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban elért aglacsony expozícióra, a Telzir egyedfejlődésre gyakorolt potenciális toxicitását még nem derítették feal teljesen.

m

Terhesség alatt a Telzir csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előnyöbk ellensúlyozzák a magzat várható veszélyeztetését. a

Szoptatás o

P t

atkányok tejében találtak amprenavir-származékot, de az nem ismeretes, hogy az amprenavir a iválasztódik-e az anyatejbe. A pre-és postnatalisan amprenavir és fozamprenavir hatásnak kitett i

p e

atkánykölykökön egyedfejlődési toxicitás jelentkezett (lásd 5.3 pont). n

g

A e

HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák d csecsemőjüket. é

T e

ermékenység m

e

Nem állnak rendelkezésre adatok a fozamprenavir termékenységére gyakorolt hatásáról. Patkányoknál g a fozamprenavir nem gyakorolt jelentős hatást a termékenységre vagy a reprodukciós teljesítményre sz (lásd 5.3 pont). ű

n

t

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a ritonavirrel kombinációban adott Telzir-nek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaival kapcsolatban. A Telzir mellékhatásprofilját figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeinek mérlegelésekor (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Meg kell jegyezni, hogy a Telzir belsőleges szuszpenzióval nem végeztek klinikai vizsgálatokat felnőtteken, és az e fejezetben leírt mellékhatásprofil a Telzir filmtablettával felnőtteknél szerzett tapasztalatokon alapszik.

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatásprofil azonos volt az összes érintett, felnőtteken végzett vizsgálatban: az antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél (APV30002, ESS10732) és a proteázgátló kezelésben már részesült (napi kétszeri adagolás, APV30003) betegeknél. Ennek alapját annak az összesen 864 betegnek a biztonságossági adatai képezik, akik ebben a három vizsgálatban fozamprenavir/ritonavirt kaptak.

A fozamprenavir/ritonavir kombinációval kapcsolatban leggyakrabban (a kezelt felnőtt betegek

> A

5%-ánál) jelente tt mellékhatások a gasztrointesztinális hatások (hányinger, hasmenés, hasi fájdalom és hányás) és fejfájgás voltak. A fozamprenavir/ritonavir kombinációs terápiával összefüggésbe

h y

ozható mellékhatások tóöbbsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, korán jelentkezett és ritkán orlátozta a kezelést. Súlyosaybb mellékhatásokról, úgymint súlyos bőrkiütésekről és a máj transzaminázok szintjének emeslkzedéséről, is beszámoltak (vö. az Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása c. résszel). e

A mellékhatások összefoglalása táblázaét formájában

sz

mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerintmi osztályozása és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyoén gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1n000) vagy nagyon ritka (<1/10 000) vagy

n y

em ismert. f

o

A rg

z alábbi mellékhatások gyakorisági kategóriái a klinikai vizsgálatokoan és a posztmarketing tapasztalatokon alapulnak. lo

m

Az alábbi mellékhatások többségét három, felnőtteken végzett nagy klinikai vizsbgálat során jelentették, amelyekben a nemkívánatos hatások legalább közepes súlyosságúak voaltak (2. fokozat vagy afelett), legalább a betegek 1%-ánál előfordultak, és a vizsgálók a vizsgálati gyógysozerekkel összefüggésbe hozhatónak jelentették. z

a

Szervrendszer Nemkívánatos hatás Gyakoriság li

e

I n

degrendszeri betegségek és Fejfájás, szédülés, orális Gyakori g tünetek paraesthesia e

é

E e

mésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori

m

tünetek Laza széklet, hányinger, hányás, Gyakori e

g

hasi fájdalom sz

n

S t

A bőr és a bőr alatti szövetek tevens–Johnson-szindróma Ritka betegségei és tünetei Angio-oedema Nem gyakori Bőrkiütés (lásd alább Gyakori „Bőrkiütés/bőrreakciók”) Általános tünetek, az Fáradtság Gyakori alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Emelkedett szérum Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei koleszterinszint Emelkedett szérum Gyakori triglicerid-szint Emelkedett Gyakori alanin-aminotranszferáz-szint

A E

melkedett Gyakori g aszpartát-aminotranszferáz-szint

y

g E

y melkedett lipázszint Gyakori

sz

e

E r

gyes, kiválasztott mellékhatások leíkrása

é

sz

Bőrkiütés/bőrreakciók: A kezelés alatt előfordulíhatnak erythemás vagy maculopapulosus bőr eruptiók,

v t

iszketéssel vagy anélkül. A kiütés általában spontmán megszűnik anélkül, hogy szükséges lenne a fozamprenavir- vagy ritonavir-kezelést leállítani. é

n

y

Bőrreakciók súlyos vagy életveszélyes esetei, köztük Stevens –Jfohnson-szindróma, ritkán fordulnak elő. A ritonavirrel kombinált fozamprenavir kezelést feltétlenül loe kell állítani, ha súlyos kiütés jelentkezik, vagy ha a közepes súlyosságú kiütéshez szisztémás vagy nayálkahártya tünetek társulnak (lásd 4.4 pont). lo

m

Klinikai kémiai rendellenességek: A ritonavirrel adott fozamprenavirral esetleg öbsszefüggésbe

h a

ozható, a felnőtt betegek 1%-ánál vagy gyakrabban észlelt klinikai kémiai rendellen ességek (3. és

4 h

. fokozat) közé tartoznak: emelkedett GPT/ALT (gyakori), GOT/AST (gyakori), szérumo lipáz (gyakori) és trigliceridek (gyakori). za

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint li megemelkedhet (lásd 4.4 pont). e

n

R g

habdomyolysis: Proteázgátlókkal, elsősorban a nukleozid-analógokkal kapcsolatosan, emelkedett e CPK, myalgia, myositis és ritkán rhabdomyolysis fordult elő. d

é

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a e

k m

ombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és e

a g

utoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések s szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése zű után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). n

t

Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek/egyéb populációk

Gyermekek és serdülők: A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó mellékhatásprofil alapjául két vizsgálat (24 hetes adatok az APV29005-ből és 168 hetes adatok az APV20003- ból [végső adatok]) összesített biztonságossági adatai szolgálnak, amelyekben 158, HIV-1 fertőzésben szenvedő, 2-18 éves korú egyén kapott fozamprenavirt ritonavirral, nukleozid-reverz-transzkriptáz-inhibitor háttérkezelés mellett (az egyes korcsoportok adagolási rendjére vonatkozó információt lásd az 5.1 pontban). A kezeltek 79%-ánál az expozíció meghaladta a 48 hetet. A biztonságossági profil ennél a 158 gyermeknél és serdülőnél összességében hasonló volt ahhoz, amit a felnőtt populációban megfigyeltek. A gyermekkorú betegeknél gyakrabban fordult elő hányás. A gyógyszerrel összefüggő mellékhatások gyakoribbak voltak az APV20003 vizsgálatban (57%), amelyben naponta egyszer adták a fozamprenavir/ritonavirt, mint az APV29005 vizsgálatban (33%), amelyben naponta kétszer adták a fozamprenavir/ritonavirt. Az APV29005, illetve az APV20002 vizsgálat 48 hetes adatainak elemzése során nem azonosítottak új biztonságossági problémát. Ebben az elemzésben 54, 4 hetes – < 2 éves korú beteg kapott naponta

kétszer fozamprenavir/ritonavir kombinációt nukleozid reverz-transzkriptázgátló háttérkezeléssel

e A

gyütt, míg 5 bete g csak egyszeri fozamprenavir adagokat kapott ritonavirral vagy ritonavir nélkül.

g

H y

aemophiliás betegek: Aóntiretrovirális proteázgátlókat kapó haemophiliás betegeknél fokozódó

s g

pontán vérzésekről számoltayk be (lásd 4.4 pont).

sz

Feltételezett mellékhatások bejelenetése A gyógyszer engedélyezését követőenr lkényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer eélőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k s

ísérni. z z egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelenmtsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valaémelyikén keresztül.

n

4 y

.9 Túladagolás

A r

Telzir-nek nincs ismert antidotuma. Nem ismeretes, hogy az amprgenavir eltávolítható-e peritoneális

d a

ialízissel vagy hemodialízissel. Túladagolás esetén a beteget meg kell figlyelni a toxicitás jelei

s o

zempontjából (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelésmt kell alkalmazni.

a

5 h

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

o

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok t

a

F li

armakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitor; ATC kód: J05A E07 e n

H g

atásmechanizmus e

A é

fozamprenavirral kapcsolatban megfigyelt in vitro antivirális aktivitás a nyomokban jelenlévő l

a y

mprenavirnak köszönhető. Az amprenavir a HIV-1 proteáz kompetitív inhibitora. Az amprenavir a e HIV-1 proteáz aktív helyéhez kötődik, és ezáltal megakadályozza a vírusokban a gag és gag-pol m poliprotein prekurzorok képződését, miáltal éretlen, nem fertőző vírusrészecskék jönnek létre. e

g

H s

a naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt adnak naponta kétszer 100 mg ritonavirral, olyan z plazmakoncetrációk alakulnak ki (az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken végzett ű

n

APV30003 vizsgálat adatai), melyek 21,7 (1,19 és 240 között), ill. 3,21 (0,26 és 30,0 között) Cmin/IC50 t és Cmin/IC95 protein korrigált arány mediánértéket eredményeznek. In vitro antivirális aktivitás Az amprenavir in vitro antivirális hatását HIV-1 IIIB-vel szemben vizsgálták, akutan és krónikusan fertőzött lymphoblast sejtvonalon (MT-4, CEM-CCRF, H9) és perifériás vérből származó lymphocytákon. Az 50%-os gátlást okozó amprenavir koncentráció (IC50) 0,012 és 0,08 µM között volt akutan fertőzött sejtekben. és 0,41 µM krónikusan fertőzött sejtekben (1 µM = 0,50 µg/ml). Az amprenavir in vitro HIV-1-ellenes aktivitása és a HIV-1 replikáció gátlása közötti összefüggés emberben még nincs tisztázva.

Rezisztencia

In vivo

1. Antiretrovirális vagy PI-kezelésben még nem részesült betegek

Különféle gyógyszerkombinációkat vizsgáltak az amprenavir/fozamprenavir fejlesztési programjai során, ritonavir hozzáadásával vagy anélkül. A virológiai szempontból sikertelen minták analízise a fent említett gyógyszerkombinációk esetén 4 fő rezisztencia-útvonalat határozott meg: V32I+I47V,

I50V, I54L/M és I84V. További megfigyelt mutációk, amelyeknek szerepe lehet a rezisztenciában:

L A

10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V, and I93L.

g

A y

mikor antiretrovirális ókezelésben még nem részesült felnőtt betegeket kezeltek a jelenleg jóváhagyott

d g

ózisokban fozamprenavir/riytonavirral, csakúgy, mint egyéb, ritonavirral támogatott proteázgátló kezelések esetén, az említett mutázciókat nem gyakran észlelték. Az ESS100732 vizsgálatban a vizsgált 434, antiretrovirális kezelésben méeg nem részesült, és naponta kétszer 700 mg fozamprenavirt és 100 mg ritonavirt kapó beteg közül 16r-knál tapasztaltak sikertelen virológiai választ a vizsgálat

1. hetére, 14 izolátum genotipizálásával.é A 14 izolátumból 3 bizonyult proteáz-rezisztens

m s

utációnak. A három izolátum mindegyikébezn csupán egy rezisztencia-mutációt figyeltek meg:

K ít

20K/R, I54I/L és I93I/L. m

é

A 81, PI-kezelésben még nem részesült, fozamprenavir/rnitonavir kombinációval kezelt gyermekkorú

b y

eteg közül 15-nél állt fenn a protokoll szerint definiált viroló giai kudarc az APV29005 vizsgálat

4 f

8 hetén át, valamint az APV20003 vizsgálat legfeljebb 108. hetoéig. Kezelés közben kialakult jelentős, illetve APV-vel társult proteáz mutációkat figyeltek meg 2 betegbőrl gszármazó vírusizolátumban. A rezisztencia-jellemzők hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz.a

b m

) PI-kezelésben már részesült betegek b

a

Amprenavir h

o

A z

PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett PRO30017 vizsgálatban (naponta kétszer

6 t

00 mg amprenavir és 100 mg ritonavir az A és B alvizsgálatban, 80 illetve 37 beteg bevonásávala) a virológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki: L10F/I/V, V11I, I13V,l i

K e

20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, n A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M és az I93L/M. g

e

Fozamprenavir é

A e

PI-kezelésben már részesült felnőtt betegeken végzett APV30003 vizsgálatban és annak m kiterjesztésében, az APV30005-ben (fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer adva: e n=107), a virológiai választ nem mutató betegeknél a következő mutációk alakultak ki 96 hét alatt: g L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, és sz L90M. ű

n

t

Az APV20003 és APV29005 gyermekgyógyászati vizsgálatban PI-kezelésben már részesült 77 beteget kezeltek fozamprenavir/ritonavir alapú terápiás protokol szerint, és 43 betegnél álltak fenn a vizsgálatban definiált virológiai kudarc kritériumai az APV29005 vizsgálat 48 hetén át, valamint az APV20003 vizsgálat legfeljebb 108. hetéig. Kezelés közben kialakult jelentős proteáz, illetve APV-vel társult mutációkat figyeltek meg 1 betegből származó vírusizolátumban az APV29005 vizsgálatban, valamint 6 betegből származó vírusizolátumban az APV20003 vizsgálatban. A mutációs profil hasonló volt, mint amit a korábban PI-kezelésben részesült, fozamprenavir/ritonavir kombinációval kezelt felnőtteknél írtak le.

A genotípusos/fenotípusos rezisztencia szerinti antivirális aktivitás

Genotípus rezisztenciatesztek Genotípus interpretációs rendszerek alkalmazhatók az amprenavir/ritonavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan személyeknél, akikből PI-rezisztens izolátumokat nyertek. A fozamprenavirral/ritonavirral kapcsolatban jelenleg (2006. július) elfogadott ANRS AC-11 algoritmus úgy határozza meg a rezisztenciát, hogy jelen van a V32I+I47A/V, vagy a I50V mutáció, vagy a következő mutációk közül legalább négy: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V és L90M, ami a ritonavirral adott fozamprenavirral szemben fokozott fenotípusos rezisztenciával, és a virológiai válasz valószínűségének csökkenésével (rezisztencia) is jár. Az egyes mutációk és mutáció minták jelentőségével kapcsolatban levonható

következtetések a további adatok birtokában változhatnak, és a rezisztenciatesztek eredményeinek

e A

lemzése során aj ánlatos az elfogadott interpretációs rendszerek tanulmányozása.

g

F y

enotípusos rezisztenciaótesztek

g

y

Klinikailag validált fenotípus instezrpretációs rendszerek alkalmazhatók a genotípus adatokkal összefüggésben az amprenavir/ritoneavir vagy a fozamprenavir/ritonavir aktivitásának becslésére olyan betegeknél, akikből PI-rezisztens izolrátkumokat nyertek. A rezisztencia tesztelésével foglalkozó diagnosztikai cégek olyan klinikai fenotípéusos határértékeket („cut-off”) fejlesztettek ki az FPV/RTVe, amelyek révén interpretálhatók a rezisztenczia vizsgálatok eredményei.

m

Klinikai tapasztalatok é

n

A y

ritonavirrel támogatott fozamprenavirral kapcsolatos klinik ai tapasztalatok elsősorban két nyílt

v f

izsgálatból származnak. Egy vizsgálatot antiretrovirális kezelésoben még nem részesült betegeken (ESS100732 vizsgálat), egyet pedig antiretrovirális kezelésben márr rgészesült betegeken végeztek (APV30003 vizsgálat). Mindkét vizsgálatban a fozamprenavir/ritonavirt hlasonlították össze lopinavir/ritonavirral. o

m

A b

ntiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek a

Egy antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken végzett, randomizált nyílt viozsgálatban

( z

ESS100732 - KLEAN) fozamprenavirt (700 mg) adtak együtt kis dózisú ritonavirrel (100 mga),

n t

aponta kétszeri adagolási rendben, hozzáadva naponta egyszer egy abakavir/lamivudin a (600 mg/300 mg) fix dózisú kombinációs tablettát. 48 hétig tartó kezelés során a hatásosság hasonlól i volt, mint a lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) esetében, amelyet naponta kétszer adtak e

n

kombinációban abakavir/lamivudinnal (600 mg/300 mg naponta egyszer). g

e

Nem igazoltak gyengébb hatást a ritonavirrel adott fozamprenavir és a lopinavir/ritonavir között, é

f ly

igyelembe véve azoknak a betegeknek az arányát, akiknél < 400 kópia/ml HIV-1 RNS szinteket e mértek a 48. héten (elsődleges végpont). Az ITT (E) populációra (ITT: intent-to-treat – kezelésbe

b m

evont) vonatkozó Time to loss of virological response (TLOVR – a virológiai válasz megszűnéséig

e e

ltelt idő) analízisben azoknak a betegeknek az aránya, akiknél < 400 kópia/ml szinteket mértek, 73% g volt (315/434) a fozamprenavirt ritonavirrel együtt kapó csoportban, összehasonlítva a sz lopinavir/ritonavirrel kezelteknél talált 71%-kal (317/444), és 95% volt a [-4,84%; 7;05%] különbség ű konfidenciaintervalluma. n

t

A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat alcsoportok szerint mutatja.

1. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az ESS100732 vizsgálatban (antiretrovirális

kezelésben még nem részesült betegek)

FPV/RTV 700 mg/100 mg LPV/RTV 400 mg/100 mg

naponta kétszer (n = 434) naponta kétszer (n = 444)

ITT-E populáció <400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

TLOVR elemzés

Összes vizsgálati alany 72,5% 71,4%

Kiindulási HIV-1 RNS 69,% (n = 197) 69,4% (n = 209)

<100 000 kópia/ml

Kiindulási HIV-1 RNS 75,1% (n = 237) 73,2% (n = 235)

≥100 000 kópia/ml

A <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

g

Összes vizsgálati alyany 66% 65%

g

Kiindulási HIV-1 RNS y 67% (n = 197) 64% (n = 209)

< s

100 000 kópia/ml z

e

Kiindulási HIV-1 RNS 65%é (n = 237) 66% (n =235)

≥100 000 kópia/ml sz

A CD4 sejtszám mmedián változása a kiindulási értékhez képest é (sejt/µl)

n

y

ITT-E 176 (n = 323) f 191 (n = 336)

o

O r

bszervációs elemzés g

a

A 48 hetes kezelés befejezése után az Európában és Kanadában kezelt betegemk részt vehettek a vizsgálat 144 hétig tartó kiterjesztésében, folytatva azt a kezelési rendet, melybe beredetileg

r a

andomizálták őket. Az eredeti KLEAN vizsgálati populációnak mindössze 22%-át vo nhták be a vizsgálat kiterjesztésébe. o

A hatásossági eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. ta

2. táblázat. Hatásossági eredmények a 96. és 144. héten az ESS100732 kiterjesztésében e

(antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegek) n

g

e

FPV/RTV 700 mg/100 mg LPV/RTV 400 mg/100 mg é

naponta kétszer (n=105) naponta kétszer (n = 91) e

m

ITT (Ext) populáció <400 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya e

g

TLOVR elemzés sz

1. hét 93% 87% n

t

144. hét 83% 70%

<50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkezők aránya

96. hét 85% 75%

144. hét 73% 60%

ITT (Ext) A CD4 sejtszám medián változása a kiindulási értékhez képest (sejt/µl)

Obszervációs elemzés

1. hét 292 (n = 100) 286 (n = 84)

144. hét 300 (n = 87) 335 (n = 66)

Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek Egy randomizált nyílt vizsgálatban (APV30003), proteázgátlókkal (kettő vagy kevesebb PI-vel) korábban virológiailag sikertelenül kezelt betegeknél a fozamprenavir és ritonavir kombináció

(700/100 mg naponta kétszer vagy 1400/200 mg naponta egyszer) nem igazolt gyengébb hatást a

l A

opinavir/ritonavi rhoz képest a vírus szupresszió tekintetében, melyet a HIV-1 RNS átlagos görbe alatti terület mínuszg kiindulási érték (AAUCMB) alapján mértek 48 héten keresztül (elsődleges

v y

égpont). Az eredményeók kedvezőbbek voltak a lopinavir/ritonavirra nézve, a részleteket lásd alább.

g

y

Ebben a vizsgálatban minden bsetzegnél sikertelen volt egy korábbi proteázgátló kezelés (vagyis a plazma HIV-1 RNS soha nem mente 1000 kópia/ml alá legalább 12 hetes folyamatos kezelést

k r

övetően, vagy egy kezdeti szupressziók után a HIV-1 RNS visszaállt ≥ 1000 kópia/ml-re). Azonban csak a betegek 65%-a kapott PI alapú kezéelést a vizsgálatba való belépéskor.

sz

vizsgálatba bevont populáció túlnyomórészt kormábban mérsékelt antiretrovirális kezelésben részesült betegekből állt. A korábbi NRTI (nukleozid-aénalóg reverztranszkriptáz-inhibitor) kezelés időtartama átlagosan 257 hét volt azoknál a betegeknél, ankik fozamprenavirt kaptak ritonavirrel

n y

aponta kétszer (79% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t), és 210 hét a lopinavir/ritonavirt kapó

b f

etegeknél (64% kapott előzőleg 3 vagy több NRTI-t). A korábboi proteázgátló kezelés időtartama

á r

tlagosan 149 hét volt azoknál a betegeknél, akik fozamprenavirt kapgtak ritonavirrel naponta kétszer (49% kapott előzőleg kettő vagy több PI-t), és 130 hét a lopinavir/ritonaavirt kapó betegeknél (40%

k lo

apott előzőleg kettő vagy több PI-t). m

A 48. héten mért átlagos AAUCMB-értékeket (log10 c/ml) az ITT (E) populációbana (obszervációs elemzés, elsődleges végpont) és más hatásossági eredményeket alcsoportok szerint, a khövetkező táblázatok mutatják be: o

3 t

. táblázat. Hatásossági eredmények a 48. héten az APV30003 ITT(E) populációnál a

( li

antiretrovirális kezelésben már részesült betegek)

e

n

F g

PV/RTV naponta LPV/RTV naponta e

kétszer kétszer d

é

N = 107) (N = 103) e

m

AAUCMB obszervációs elemzés Átlag (n) Átlag (n)

e

g

Összes beteg -1,53 (105) -1,76 (103) sz

1000 – 10 000 kópia/ml -1,53 (41) -1,43 (43) t

>10 000 – 100 000 kópia/ml -1,59 (45) -1,81 (46)

>100 000 kópia/ml -1,38 (19) -2,61 (14)

FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID AAUCMB átlagos különbség (97,5%-os CI)

Összes beteg 0,244 (-0,047, 0,536)

1000 – 10 000 kópia/ml	-0,104 (-0,550, 0,342)
>10 000 – 100 000 kópia/ml	0,216 (-0,213, 0,664)
>100 000 kópia/ml	1,232 (0,512, 1,952)

AAUCMB obszervációs elemzés Átlag (n) Átlag (n)

Összes beteg -1,53 (105) -1,76 (103)

CD4-szám <50 -1,28 (7) -2,45 (8)

A ≥50 -1,55 (98) -1,70 (95)

g

<y200 -1,68 (32) -2,07 (38)

g

≥200 y -1,46 (73) -1,58 (65)

sz

1 e

GSS to OBT 0 r -1,42 (8) -1,91 (4)

k

é

1 sz -1,30 (35) -1,59 (23)

m-1.68 (62) -1.80 (76) ≥2

é

2 n

Összes beteg, RD=F elemzés n (%y) n (%)

< o

50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS- 49 (46%) rg 52 (50%)

szinttel rendelkező vizsgálati a

alanyok (%) lo

m

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS- 62 (58%) 6b3 (61%)

s a

zinttel rendelkező vizsgálati h

alanyok (%) o

Vizsgálati alanyok, akiknél a plazma 62 (58%) 71 (69%) ta

HIV-1 RNS kiindulási értékhez li

viszonyított változása >1 log

10 e

n

A g

CD4 sejtszám kiindulási értékhez Medián (n) Medián (n) e

v d

iszonyított változása (sejt/µl) é

Összes beteg 81 (79) 91 (85) e

m

1 Magyarázat: GSS (genotype sensitivity score) to OBT (optimized background therapy): genotípus e szenzitivitási pontszám az optimalizált háttérkezeléshez képest. A GSS-t az ANRS 2007 ajánlások g s 2 s egítségével határozták meg. RD=F: „Rebound vagy a kezelés abbahagyása a kezelés sikertelenségének z felel meg”-analízis, mely megegyezik a TLOVR-rel. FPV/RTV naponta kétszer – Fozamprenavir ű

r n

itonavirrel együtt adva naponta kétszer, LPV/RTV naponta kétszer – Lopinavir/ritonavir naponta kétszer. t

4. táblázat. AAUCMB a 48. héten a genotípus szenzitivitási pontszám szerint, optimalizált

háttér kezeléssel és az FPV/RTV-hez viszonyított kiindulási rezisztencia szerint

g

y

g AAUCMB a 48. héten

y (

s n)

ze

Genotípus Összes alanry k Érzékeny a FPV/RTV-re Rezisztens az

szenzitivitási é FPV/RTV-re

p s <4 mutáció a pontszámból

ontszám, z ≥

o ít 4 mutáció a

ptimalizált m p

ontszámból

háttérkezeléssel é

n

0 -1,42 (8) y-1,83 (4) -1,01 (4)

o

1 -1,30 (35) -1,42 (29g) -0,69 (6)

a

- lo

≥2 1,68 (62) -1,76 (56) m -0,89 (6)

Ö b

sszes beteg -1,53 (105) -1,65 (89) a -0,85 (16)

o

Mint a fenti táblázat mutatja, az ANRS pontszám szerint csupán 16 beteg hordozott a vizsgázlat

m a

egkezdésekor az FPV/RTV-vel szemben rezisztens vírust. Ezen kisszámú esetből származó adtatokat,

m a

elyeket GSS-alcsoportonként tovább elemeztek, óvatosan kell értelmezni. l

e

Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a fozamprenavirt ritonavirrel ajánlani lehessen többszörösen n

e g

lőkezelt betegeknek. e

G é

yermekek és serdülőkorú betegek, hat éves kor felett ly

e

A ritonavirral együtt, NRTI-kkel kombinációban alkalmazott fozamprenavir tablettát és belsőleges m szuszpenziót értékelték proteázgátló kezelésben még nem részesült, valamint proteázgátlóval már e kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Az erre a korcsoportra vonatkozó kedvező eredmények g

e s

lsősorban az APV29005 vizsgálatból származnak, amely nyílt elrendezésű, 48 hetes, HIV-1 fertőzött, zű proteázgátló kezelésben már részesült, valamint proteázgátlóval még nem kezelt 2-18 éves betegeknek n naponta kétszer, ritonavirrel adott fozamprenavir farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és t antivirális aktivitását értékelő vizsgálat. A 48 hetes kezelés eredményei az alábbiakban kerülnek bemutatásra. Az APV29005 vizsgálatba bevontak közül 30 beteg 6-11 éves volt (ezek többsége naponta kétszer 18/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt vagy pedig a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott), 40 beteg 12-18 éves volt (ezek többsége a felnőtteknek megfelelő adagban tablettát kapott).

5. táblázat: Az APV29005 vizsgálat ITT (E) populációjának vizsgálat kiindulási jellemzői és

hatásossági végpontjai a 48. héten

6-11 éves betegek 12-18 éves betegek N=30 N=40

Kiindulási jellemzők

ART/PI státusz, n (%) ART-kezelésben még nem részesült betegek 2 (7) 14 (35) ART-kezelésben már részesült, PI-kezelésben 8 (27) 12 (30) még nem részesült betegek PI-kezelésben már részesült betegek 20 (67) 14 (35) Az előzetes ART-expozíció medián időtartama (hét)

NRTI 386 409

P A

I 253 209

P g

lazma HIV-1 RNS ylog10 kópia/ml medián 4,6 (n=29) 4,7 értéke ó

> g

100 000 kópia/ml, n (%) y 9 (31) 13 (33) CD4 sejtszám/μl medián értékse z 470 250 CD4 sejtszám < 350 sejt/μl, n (%)e 10 (33) 27 (68)

H rk

atásossági végpontok é

<400 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkesl 16 (53%) 25 (63%) rendelkező betegeknél; Snapshot elemzés zí

A tm

CD4 sejtszám (sejt/μl) kiindulási időponttól 210 (n=21) 140 (n=35) megfigyelt változásának medián értéke; é

m n

egfigyeléses elemzés y

E o

zeket az adatokat a szupportív APV20003 vizsgálat is megerősítertte. Ugyanakkor ebben a vizsgálatban más volt az adagolási rend, mint amit az APV29005 vizgsgálatban alkalmaztak.

a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok m

Orális alkalmazás után a fozamprenavir hidrolízissel gyorsan és majdnem teljes méartékben amprenavirrá és szervetlen foszfáttá alakul, még mielőtt a szisztémás keringésbe jutna. Ao fozamprenavir átalakulása amprenavirrá valószínűleg főként a bél epitheliumában zajlik. z

a

A Telzir ritonavirrel történő együttadását követően a amprenavir farmakokinetikai tulajdonságait l

e i

gészséges felnőtteken és HIV-fertőzött betegeken vizsgálták, és nem találtak számottevő különbséget e a két csoport között. n

g

e

A Telzir-t tablettában és belsőleges szuszpenzióban éhgyomorra adva, mindkét esetben egyforma d lazma amprenavir AUC∞ értékek alakultak ki, és a Telzir belsőleges szuszpenzió adása után 14%-kal ly magasabb volt a plazma amprenavir Cmax a szájon át adott tabletta után mérthez képest. A e bioegyenértékűség azonban nem volt kimutatható, amennyiben a belsőleges szuszpenzió bevétele m étkezés közben történt. Ezért a felnőtt betegeknek a Telzir belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül, e üres gyomorra kell bevenni (lásd 4.2 pont). g

sz

F ű

elszívódás n

t

Egyetlen adag fozamprenavir alkalmazását követően az amprenavir csúcskoncentrációja a plazmában kb. két órával a bevétel után alakult ki. A fozamprenavir AUC értékei általában kevesebb, mint 1%-át érték el az amprenavirénak. A fozamprenavir abszolút biohasznosulása emberben még nem tisztázott. Ekvivalens fozamprenavir és amprenavir adagok többszöri per os adását követően hasonló amprenavir AUC értékeket találtak; azonban a Cmax értékek mintegy 30%-kal alacsonyabbak és a Cmin értékek mintegy 28%-kal magasabbak voltak fozamprenavir adása után. Az önmagában adott fozamprenavirhoz képest a ritonavir fozamprenavirral történő együttes adása közel kétszeresére növeli a plazma amprenavir AUC-értékét és 4-6-szorosára a Cτ,ss-értéket. Naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir többszöri per os adását követően az amprenavir gyorsan felszívódott, a 6,08 (5,38-6,86) µg/ml-es mértani átlagos (95%-os CI) steady state plazma amprenavir koncentráció (Cmax) kb. 1,5 (0,75-5,0) órával a bevétel után alakult ki (tmax). Az átlagos plazma amprenavir steady state koncentráció (Cmin) 2,12 (1,77-2,54) µg/ml, és az AUC0-tau 39,6 (34,5-45,3) óra*µg/ml volt. A fozamprenavir belsőleges szuszpenzió nagy zsírtartalmú étellel történő bevétele (967 kcal, 67 gramm zsír, 33 gramm fehérje, 58 gramm szénhidrát) az amprenavir AUC(0-∞)-értékét 28%-kal, a Cmax-értéket 46%-kal csökkentette, a Tmax pedig 0,72 órával hosszabb lett. Felnőtteknek a

fozamprenavir belsőleges szuszpenziót táplálék nélkül és üres gyomorra kell bevenni. Gyermekeknek

é A

s serdülőknek a f ozamprenavir belsőleges szuszpenziót táplálékkal kell bevenni. Ebben a populációban a dózgisajánlásnál figyelembe kell venni a táplálék ezt a megfigyelt hatását (lásd

4 y

.2 pont). ó

g

y

Az amprenavir grapefruitlével segzyütt történő bevétele nem okozott klinikailag jelentős változásokat az amprenavir plazma farmakokinetikeájában.

Megoszlás é

sz

T ít

elzir adását követően az amprenavir látszólagos mmegoszlási térfogata kb. 430 liter (6 l/ttkg, 70 kg-os testtömeggel számolva), ami nagy megoszlási térfogatéra utal és arra, hogy az amprenavir szabadon penetrál a szövetekbe a szisztémás keringésből. Ez az értnék kb. 40%-kal csökkent, amikor a Telzir-t

r y

itonavirrel együtt adták, oka valószínűleg az amprenavir bioh asznosulásának növekedése.

I r

n vitro vizsgálatokban az amprenavir fehérjekötődése kb. 90%-volt.g Az amprenavir az alfa1 savasglikoproteinhez (AAG) és az albuminhoz kötődik, de nagyobb az affiniatása az AAG-hez. Kimutatták,

h lo

ogy az AAG koncentráció csökken az antiretrovirális terápia folyamán. Ezemn változás következtében csökken a teljes hatóanyag-koncentráció a plazmában, de a szabad amprenavir, abz aktív szerkezeti elem, mennyisége valószínűleg nem változik. a

Az amprenavir penetrációja a CSF-be emberben elhanyagolható. Az amprenavir valószínoűleg bejut a

s z

permába, de itt alacsonyabb a koncentrációja, mint a plazmában. a

Biotranszformáció li

e

n

Orális alkalmazás után a fozamprenavir gyorsan és majdnem teljes mértékben amprenavirrá és g szervetlen foszfáttá alakul hidrolízissel, mivel a bél epitheliumából szívódik fel. Az amprenavirt d elsődlegesen a máj metabolizálja, a vizelettel 1%-nál kevesebb választódik ki változatlan formában. A é

m ly

etabolizmust elsősorban a citokróm P450 3A4 enzim végzi. Az amprenavir metabolizmusát a e ritonavir gátolja, a CYP3A4 gátlása útján, ennek következtében emelkedik az amprenavir m plazmakoncentrációja. Emellett az amprenavir ugyancsak a CYP3A4 enzim inhibitora, bár kisebb e mértékben, mint a ritonavir. Ezért óvatosan kell eljárni, ha a ritonavirrel adott Telzir-t olyan g gyógyszerekkel adjuk együtt, melyek a CYP3A4 induktorai, inhibitorai vagy szubsztrátjai (lásd 4.3 és sz 4.5 pont). ű

n

t

Elimináció Telzir adását követően az amprenavir felezési ideje 7,7 óra. Ha a Telzir-t ritonavirrel adják együtt, az amprenavir felezési ideje 15-23 órára növekszik. Az amprenavir eliminációja elsődlegesen a máj-metabolizmus útján történik, és kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A metabolitok az alkalmazott amprenavir dózis kb. 14%-át teszik ki a vizeletben, míg kb. 75% a széklettel távozik. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a fozamprenavir farmakokinetikáját tanulmányozták gyermekgyógyászati betegeken, nyolc, 12-18 éves személy kapta a standard fozamprenavir felnőtt, tablettában adott adagját, naponta kétszer 700 mg dózisban (naponta kétszer 100 mg ritonavirrel). Összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponta kétszer, a 12-18 éves személyeknél a plazma APV AUC(0-24) 20%-kal, a Cmax 23%-kal és a Cmin 20%-kal volt alacsonyabb. A 6-11 éves gyermekeknél (n=9), akik 18/3 mg/kg fozamprenavir/ritonavirt kaptak naponta kétszer, az AUC(0-24) 26%-kal magasabb, a Cmax és a Cmin pedig hasonló volt, összehasonlítva a korábbi tanulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapott naponta kétszer.

z APV20002 eg y 48-hetes, II. fázisú nyílt vizsgálat, amelyet a ritonavirrel vagy anélkül adott fozamprenavir farmgakokinetikájának, biztonságosságának, tolerálhatóságának és antivirális

a y

ktivitásának 4 hetestől ólegfeljebb 2 éves korú gyermek betegekben történő értékelésére terveztek.

Ö g

sszehasonlítva a korábbi taynulmányokban kezelt felnőtt populációval, amely 700/100 mg fozamprenavir/ritonavirt kapotts, ezgy 5 gyermekből álló alcsoportban (6-24 hónapos korúak, akik 45/7 mg/kg fozamprenavir/ritonaviert kaptak naponta kétszer) azt mutatták ki, hogy bár a fozamprenavir és ritonavir dózisok mrg/kkg alapon számítva kb. 5-szörösre emelkedtek, a gyermekekben a plazma amprenavir AUCé(0-τ) kb. 48%-kal, a Cm 26%-kal és a Cτ 29%-kal volt s ax alacsonyabb. Az egészen kiskorú, 2 évesnél fizataílabb gyermekek számára nem adható dózisajánlás, és a Telzir ritonavirrel nem ajánlott ennek a betegpotpmulációnak a kezelésre (lásd 4.2 pont).

é

Időskorúak n

y

A ritonavirrel kombinációban adott fozamprenavir farmakokinetoikáját nem vizsgálták 65 évesnél

i r

dősebb betegeknél. g

a

Vesekárosodás m

Vesekárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek célzott vizsgálatokat. Az amparenavir terápiás

a

dagjának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel. A ritonavir renahlis clearance-e ugyancsak elhanyagolható, ezért a vesekárosodás hatása az amprenavir és a ritonavir kiváolasztására valószínűleg minimális.

M li

ájkárosodás

e

n

A fozamprenavir emberben amprenavirrá alakul át. Az amprenavir és a ritonavir eliminációjának fő g

ú e

tja a májmetabolizmus. d

é

z amprenavir farmakokinetikáját a plazmában egy 14 napos, ismételt adagolással végzett e vizsgálatban értékelték, amelybe enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő, m HIV-1-fertőzött és fozamprenavirt ritonavirrel kapó betegeket vontak be, hasonlóan kiválasztott, e normális májműködésű egyénekkel összehasonlítva. g

sz

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-6) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 700 mg ű

f n

ozamprenavir adagolása a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel, t kissé magasabb plazma amprenavir Cmax-értéket (17%), kissé magasabb plazma amprenavir AUC(0-12)-értéket (22%), hasonló plazma össz-amprenavir C12-értéket és megközelítőleg 117%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményezett, összehasonlítva normális májműködésű egyénekkel, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 7-9) szenvedő egyéneknél a naponta kétszer 450 mg-os csökkentett adagú fozamprenavir a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel, várhatóan hasonló plazma amprenavir Cmax-értéket és plazma amprenavir AUC(0-12)-értéket, ugyanakkor megközelítőleg 35%-kal alacsonyabb plazma össz-amprenavir C12értéket és megközelítőleg 88%-kal magasabb szabad plazma amprenavir C12-értéket eredményez, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Az előrejelzett expozíciók a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél napi kétszer 300 mg fozamprenavir naponta egyszer 100 mg ritonavirrel történt alkalmazását követően megfigyelt adatok extrapolációján alapulnak. Súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh pontszám 10-13) a fozamprenavir csökkentett, napi kétszeri 300 mg-os adagja, a csökkentett gyakorisággal, naponta egyszer adagolt 100 mg ritonavirrel együtt 19%-kal alacsonyabb plazma amprenavir Cmax-, 23%-kal alacsonyabb AUC(0-12)- és 38%-kal alacsonyabb C12-értéket, de hasonló nem kötött plazma amprenavir C12-értéket eredményezett, mint a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi

kétszeri 700 mg/100 mg fozamprenavir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták. Annak ellenére, hogy a

r A

itonavir adagolás i gyakoriságát csökkentették, a súlyos májkárosodásban szenvedőknél 64%-kal magasabb ritonavirg C -, 40%-kal magasabb ritonavir AUC(0-24)- és 38%-kal magasabb ritonavir ymax C12-értéket értek el, miónt a normális májműködésű egyéneknél, akiknél a standard, napi kétszeri

7 g

00 mg/100 mg fozamprenavyir/ritonavir adagolási rendet alkalmazták.

sz

A ritonavirrel adott fozamprenavirte az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek általában jól tolerálrtákk, és ezen kezelési rendek esetében hasonlóan alakultak a nemkívánatos események és a klinikai labéoratóriumi eredmények, mint a korábbi vizsgálatokban a

n s

ormális májműködésű HIV-1-fertőzött egyénzeknél.

m

Terhesség é

n

A y

z amprenavir (APV) farmakokinetikáját naponta kétszer 700 /100 mg FPV/RTV-t kapó, terhes

n f

őknél vizsgálták a második trimeszterben (n = 6) vagy a harmadoik trimeszterben (n = 9) és a szülést követően. Az APV expozíciója 25-35%-kal alacsonyabb volt a terhregsség ideje alatt. Az APV mértani átlaga (95%-os CI) és Cτ-értéke 1,31 (0,97, 1,77) µg/ml volt a második trlimeszterben, 1,34 (0,95, 1,89) µg/ml a harmadik trimeszterben, 2,03 (1,46, 2,83) µg/ml a szülés utáoni időszakban, és az

m

FPV/RTV-t tartalmazó azonos kezelésekben részesülő, nem terhes betegeknél mbért értékek tartományán belül volt. a

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei o

A t

toxicitás hasonló volt az amprenaviréhoz, és alacsonyabb amprenavir plazmaszintek mellett a

j li

elentkezett, mint az emberben mért értékek, amikor a fozamprenavirt ritonavirrel kombinációban

a e

dták, az ajánlott adagolásban. n

g

F e

elnőtt patkányokon és kutyákon ismételt adagolással végzett toxicitási vizsgálatokban a d fozamprenavir emésztőrendszeri zavarok (salivatio, hányás és lágy-folyékony széklet) és é

m ly

ájelváltozások (a máj súlyának növekedése, fokozott májenzim aktivitás és mikroszkópikus e elváltozások mint máj-necrosis) jeleit váltotta ki. A felnőtt állatokhoz képest a toxicitás nem volt m súlyosabb a fiatal állatok kezelésekor, de az adatok fokozottabb dózis–válaszra utalnak. e

g

A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányoknál a hímek fertilitása nem változott. Vemhes sz nőstényekben, magasabb dózisoknál csökkent az uterus tömege (0-16%), feltehetően az ovariumban a ű

s n

árgatestek számának, valamint a beágyazódások számának csökkenése miatt. Vemhes nyulakban és t patkányokban az embrio-foetalis fejlődést lényegesen érintő hatások nem voltak. Azonban a vetélések száma emelkedett. Nyulakban a magas dózisszinteknél a szisztémás expozíció csak 0,3-szorosa volt az emberben a legnagyobb dózisok után kialakuló expozíciónak, és ezért a fozamprenavir egyedfejlődésre gyakorolt toxicitását nem lehetett teljesen feltárni. A pre-és postnatalisan fozamprenavir hatásának kitett patkányoknál a kölykök fizikai és funkcionális fejlődése romlott, és lassult a növekedésük. Csökkent a kölykök túlélése. Továbbá, csökkent az almonkénti petebeágyazódások száma, és elhúzódott a gestatio, amikor az ivarérett utódokat pároztatták. A fozamprenavir nem volt mutagén vagy genotoxikus az in vitro és in vivo tesztek standard sorozatában. Patkányokon és egereken végzett hosszú távú carcinogenitási vizsgálatokban a hepatocellularis adenomák és hepatocellularis carcinomák száma emelkedett egerekben olyan expozíciós szinteknél, amelyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir adása után az emberben elért 0,1-0,3-szeresének feleltek meg, patkányokban pedig a hepatocellularis adenomák és a pajzsmirigy follicularis sejt adenomák száma emelkedett olyan expozíciós szinteknél, amelyek naponta kétszer 700 mg fozamprenavir és 100 mg ritonavir adása után az emberben elért 0,3-0,6-szeresének feleltek meg. A rágcsálóknál észlelt hepatocelluláris jelenségek jelentősége emberre nézve bizonytalan. Mindazonáltal a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felismeréseknek klinikai jelentősége lenne. Patkányokon fozamprenavir ismételt adagolásával végzett vizsgálatokban a májenzim-indukcióval megegyező hatások jelentkeztek, amelyek patkányoknál pajzsmirigydaganatok kialakulására hajlamosítanak. A pajzsmirigyet érintő tumorképző potenciál fajspecifikusnak tekinthető. Ezeknek a

megfigyeléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Csak patkányoknál a hímekben gyakoribb volt az

i A

nterstitialis sejt h yperplasia olyan expozíciós szinteknél, melyek az emberben elért 0,5-szeresének feleltek meg, és a ngőstényekben gyakoribb volt az uterus endometrium adenocarcinoma olyan

e y

xpozíciós szinteknél, aómelyek az emberben elért 1,1-szeresének feleltek meg. Az endometrium esetén

é g

szlelt jelenségek gyakoriságya kissé meghaladta a párhuzamos kontrollokét, de a nőstény patkányokra jellemző alaptartományon belüsl mzaradt. Az uterus endometrium adenocarcinoma jelentősége emberek esetén bizonytalan. Mindazonáltal ae klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok nem utalnak arra, hogy ezeknek a felirsmkeréseknek klinikai jelentősége lenne.

é

sz

6 ít

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

é

6.1 Segédanyagok felsorolása n

y

Hipromellóz o

S r

zukralóz g

P a

ropilénglikol l

M o

etil-parahidroxibenzoát (E218) m Propil-parahidroxibenzoát (E216) b Poliszorbát 80 a

K h

alcium-klorid-dihidrát o Mesterséges szőlő rágógumi aroma z Természetes borsmenta aroma a Tisztított víz l

e

6.2 Inkompatibilitások n

g

e

Mivel nem történtek kompatibilitási vizsgálatok, ez a gyógyszerkészítmény nem keverhető más d

g é

yógyszerkészítményekkel. ly

e

6

.3 Felhasználhatósági időtartam m

e

2 g

év s Felbontás után 28 nappal ki kell önteni. zű

n

6.4 Különleges tárolási előírások t

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott HDPE palack, melyben 225 ml belsőleges szuszpenzió van. A csomagolás tartalmaz még egy polietilén csatlakozó feltétet a fecskendőhöz, és egy 10 ml-es orális adagoló fecskendőt is, amely (ml-es beosztású) polipropilén hengerből és polietilén dugattyúból áll.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A

g

ViiV Healthcare BV y Van Asch van Wijckstraóat 55H

3 g

811 LP Amersfoort y Hollandia sz

e

8 é

. A FORGALOMBA HOZATALI EsNGEDÉLY SZÁMA

E t

U/1/04/282/002 m

é

n

y

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ f KIADÁSÁNAK/

M o

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA r

g

a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. július 12.l o A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. májmus 15.

a

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA o

t

A a

készítményről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján li (http://www.ema.europa.eu) található. e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t