Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temodal 5 mg kemény kapszula Temodal 20 mg kemény kapszula Temodal 100 mg kemény kapszula Temodal 140 mg kemény kapszula Temodal 180 mg kemény kapszula Temodal 250 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg temozolomidot tartalmaz (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 132,8 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

20 mg kemény kapszula 20 mg temozolomidot tartalmaz (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 182,2 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

100 mg kemény kapszula 100 mg temozolomidot tartalmaz (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 175,7 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

140 mg kemény kapszula 140 mg temozolomidot tartalmaz (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 246 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

180 mg kemény kapszula 180 mg temozolomidot tartalmaz (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 316,3 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

250 mg kemény kapszula 250 mg temozolomidot tartalmaz (temozolomidum) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): 154,3 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

5 mg kemény kapszula (kapszula)

A kemény kapszulák alsó része átlátszatlan fehér, felső része átlátszatlan zöld színű, és fekete színű

jelöléssel vannak ellátva. A felső részre „TEMODAL” felirat, az alsó részre „5 mg”, a Schering-

Plough logó és két sáv van nyomtatva.

20 mg kemény kapszula (kapszula)

A kemény kapszulák alsó része átlátszatlan fehér, felső része átlátszatlan sárga színű, és fekete színű

jelöléssel vannak ellátva. A felső részre „TEMODAL” felirat, az alsó részre „20 mg”, a Schering-

Plough logó és két sáv van nyomtatva.

100 mg kemény kapszula (kapszula)

A kemény kapszulák alsó része átlátszatlan fehér, felső része átlátszatlan rózsaszínű, és fekete színű

jelöléssel vannak ellátva. A felső részre „TEMODAL” felirat, az alsó részre „100 mg”, a Schering-

Plough logó és két sáv van nyomtatva.

140 mg kemény kapszula (kapszula)

A kemény kapszulák alsó része átlátszatlan fehér, felső része kék színű, és fekete színű jelöléssel

vannak ellátva. A felső részre „TEMODAL” felirat, az alsó részre „140 mg”, a Schering-Plough logó

és két sáv van nyomtatva.

180 mg kemény kapszula (kapszula)

A kemény kapszulák alsó része átlátszatlan fehér, felső része átlátszatlan narancssárga, és fekete színű

jelöléssel vannak ellátva. A felső részre „TEMODAL” felirat, az alsó részre „180 mg”, a

Schering-Plough logó és két sáv van nyomtatva.

250 mg kemény kapszula (kapszula)

A kemény kapszulák alsó és felső része átlátszatlan fehér színű, és fekete színű jelöléssel vannak

ellátva. A felső részre „TEMODAL” felirat, az alsó részre „250 mg”, a Schering-Plough logó és két

sáv van nyomtatva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temodal a következők kezelésére javallott:

- újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére

besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő

kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus

astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére,

akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temodalt csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temodalt fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

2 A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a

következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai

és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos

kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő

feltételek mindegyike teljesül:

9 − abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC)  1,5 × 10 /l

9 − thrombocytaszám  100 × 10 /l

− Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás

 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás). A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.
táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs

kezelés esetén

a Toxicitás TMZ megszakítás TMZ leállítás abszolút neutrofilszám 9 9  0,5 és  1,5 x 10 /l  0,5 x 10 /l thrombocytaszám 9 9  10 és  100 × 10 /l  10 × 10 /l CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és CTC 2-es súlyossági fok CTC 3-as vagy 4-es súlyossági fok hányás) a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

9 9 abszolút neutrofilszám:  1,5 x 10 /l, thrombocytaszám  100 × 10 /l; CTC nem hematológiai toxicitás  1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás

kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m naponta egyszer,

5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m -es emelt

dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás  2-es

9 súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC)  1,5 × 10 /l

9 és a thrombocytaszám  100 × 10 /l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került dózisemelésre, a

2 további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és

táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni

napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.
táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint TMZ adag Megjegyzés

2 (mg/m/nap)

- 1	100	Korábbi toxicitás miatti csökkentés
0	150	Az 1. ciklus dózisa
1	200	Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2-6. ciklus dózisa

táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

a Toxicitás Csökkentse a TMZ adagját 1 dózisszinttel Állítsa le a TMZ kezelést abszolút neutrofilszám 9 lásd „b” lábjegyzet  1,0 × 10 /l thrombocytaszám 9 lásd „b” lábjegyzet  50 × 10 /l CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia,

b hányinger és hányás) CTC 3-as súlyossági fok CTC 4-es súlyossági fok

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m ) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez
a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve

alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb

gyermekgyógyászati betegek:

A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át

200 mg/m -es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési

szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag

2 2 150 mg/m naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m -re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus

gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy vesekárosodásban való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai

alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő

betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idősek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ

clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban ( 70 év) neutropenia és

thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temodal kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni.

Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó

fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes

kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében,

beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a

TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii

pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan

TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap),

függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist

folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér  1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, a PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.

Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél,

különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben

halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a

kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell,

és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt

betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell

végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az

előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési

ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A

májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés

folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb

ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten

ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a

kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC

9 9  1,5 × 10 /l és a thrombocytaszám  100 × 10 /l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni

napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt

9 mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 10 /l, a thrombocytaszám pedig

9 9 > 100 × 10 /l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 10 /-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az

50 × 10 /l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot

2 2 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m , 150 mg/m

2 2 és 200 mg/m . Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m .

Gyermekek és serdülők

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat.

Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre

(lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idősek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez

képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Nőbetegek

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés

befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag alkalmazása után legalább 3 hónapig

kerüljék a gyermeknemzést, és a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló I. fázisú vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a

temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent. Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temodal-t étel nélkül kell bevenni.

A II. fázisú vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor

antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét.

Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.

Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és

a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját

(lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió

valószínűségét.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban,

2 amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást

mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temodal terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása

szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk és javasolni kell nekik, hogy az utolsó adag

alkalmazása után legalább 3 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek

tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll

az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A klinikai vizsgálatokban TMZ-vel kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a

hányinger, a hányás, a székrekedés, az anorexia, a fejfájás, a kimerültség, a convulsiók és a kiütések voltak. A legtöbb hematológiai mellékhatást gyakran jelentették; a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig a 4. táblázat után található.

Recidiváló vagy progrediáló gliomában szenvedő betegeknél a hányinger (43%) és a hányás (36%) általában 1. vagy 2. fokú volt (0 – 5 hányásos epizód 24 óra alatt), amelyek vagy maguktól

megszűntek, vagy hatásosan kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és

hányás gyakorisága 4% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a TMZ forgalomba hozatalát követő használat során jelentett mellékhatások felsorolását a 4 táblázat tartalmazza. Ezek a reakciók szervrendszerek és gyakoriság

szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon

gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000); Nem ismert (a gyakorsiág a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint

kerülnek megadásra.

4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a Gyakori: Fertőzések, herpes zoster, pharyngitis , szájüregi candidiasis † Nem gyakori: Opportunista fertőzések (köztük PCP), sepsis , herpeszes † agyvelőgyulladás , cytomegalovírus (CMV) fertőzés, CMV reaktiváció, hepatitis B vírus†, herpes simplex,

b reaktiválódó fertőzés, sebfertőzés, gastroenteritis

Jó-, vagy rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

Nem gyakori: Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia, anaemia

† Nem gyakori: Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia, pancytopenia, petechiák

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Allergiás reakció

Nem gyakori: Anafilaxia

Endokrin betegségek és tünetek

c Gyakori: Cushingoid tünetek Nem gyakori: Diabetes insipidus

4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Anorexia
Gyakori:	Hyperglykaemia
Nem gyakori:	Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint emelkedés

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Nyugtalanság, amnézia, depresszió, szorongás, zavartság, álmatlanság Nem gyakori: Viselkedési zavar, érzelmi labilitás, hallucináció, apátia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Convulsiók, hemiparesis, aphasia/dysphasia, fejfájás Gyakori: Ataxia, egyensúlyzavar, kognitív zavar, koncentrációzavar, tudatszint-csökkenés, szédülés, hypoesthesia, memóriazavar, neurológiai zavar,

d neuropathia , paraesthesia, aluszékonyság, beszédzavar, ízérzés-zavar, tremor Nem gyakori: Status epilepticus, hemiplegia, extrapiramidális zavar, szaglászavar, járászavar, hyperaesthesia, érzészavar, koordinációzavar

Szembetegségek és szemészeti tünetek

e Gyakori: Hemianopia, homályos látás, látászavar, látótérkiesés, diplopia, szemfájdalom Nem gyakori: Csökkent látásélesség, szemszárazság

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

f g Gyakori: Süketség, vertigo, tinnitus, fülfájás

Nem gyakori: Halláskárosodás, hyperacusis, otitis media

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Haemorrhagia, tüdőembólia, mélyvénás trombózis, hypertonia Nem gyakori: Agyvérzés, kipirulás, hőhullámok

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Pneumonia, dyspnoe, sinusitis, bronchitis, köhögés, felső

légúti fertőzés

† Nem gyakori: Légzési elégtelenség , interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis, orrdugulás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás

h Gyakori: Stomatitis, hasi fájdalom , dyspepsia, dysphagia

Nem gyakori: Hasi feszülés, széklet-inkontinencia, emésztőrendszeri zavar, aranyér, szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

† Nem gyakori: Májelégtelenség , májkárosodás, hepatitis, cholestasis, hyperbilirubinaemia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Kiütés, alopecia

4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Gyakori: Erythema, bőrszárazság, viszketés Nem gyakori: Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson szindróma, angiooedema, erythema multiforme, erythroderma, bőrhámlás, fényérzékenységi reakció, csalánkiütés, exanthema, dermatitis, fokozott izzadás, pigmentáció-zavar Nem ismert: Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Myopathia, izomgyengeség, arthralgia, hátfájás, csontés izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés, vizelet-visszatartási képtelenség

Nem gyakori: Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea, vaginitis,

emlőfájdalom, impotencia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Kimerültség Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek, asthenia, rossz közérzet,

i fájdalom, oedema, perifériás oedema Nem gyakori: Állapotromlás, hidegrázás, arc-oedema, nyelv-elszíneződés, szomjúságérzés, fogbetegség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

j Gyakori: Emelkedett májenzim-szintek, fogyás, hízás

Nem gyakori: Emelkedett gamma-GT

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

k Gyakori: Sugárkárosodás

a Beleértve a pharyngitist, a nasopharyngealis pharyngitist, a streptococcus okozta pharyngitist

b Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroenteritist

c Beleértve a cushingoid tüneteket, a Cushing szindrómát

d Beleértve a neuropathiát, a perifériás neuropathiát, a polyneuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, a perifériás

motoros neuropathiát

e Beleértve a csökkent látásélességet, a szem-rendellenességeket

f Beleértve a süketséget, a kétoldali süketséget, a neuroszenzoros süketséget, az egyoldali süketséget

g Beleértve a fülfájást, a kellemetlen érzést a fülben

h Beleértve a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortot

i Beleértve perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot

j Beleértve az emelkedett májfunkciós értékeket, az emelkedett GPT/ALAT szinteket, az emelkedett GOT/ASAT szinteket,

az emelkedett májenzim-szinteket

k Beleértve a sugárkárosodást, a sugárkezelés okozta bőrkárosodást † Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus gyógyszer, így a TMZ

esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás

is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

Laboratóriumi eredmények

vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek

19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához

8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az

első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint 1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia

esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg

esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb

9 arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 10 /l), a nők 12%-ánál, míg a

9 férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 10 /l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált

glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú

neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú

thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek és serdülők

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

2 Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m -es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat

értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében

előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát,

pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Beszámoltak olyan

betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek

során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy anélkül,

mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai

ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a

6 7

guanin O helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N helyzetben bekövetkező, további

alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő

(n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

2 (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m ) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel

2 az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m ) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrollcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%)

alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára

1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p  0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés

becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan

diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett

kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns

mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (Beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70)

rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a

progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy

tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS]  70)

vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett,

két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen

végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban

225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és procarbazinnal (előzetesen

67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a

progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt.

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt

2 TMZ-vel, mint procarbazinnal (21% vs 8% - chi p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya

2 szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a

KPS  80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és

ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a procarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 - 0,03).

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, II. fázisú prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és

hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS

46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a

progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a

hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a

progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy

javulásával.

Gyermekek és serdülők

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként,

5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a

felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely

feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a

6 7 guanin O és N -es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően

14 már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). C-vel jelölt TMZ orális

14 adagolása után a széklettel kiválasztott C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás

nem várható.

Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.

Elimináció

A plazma felezési idő (t ½) körülbelül 1,8 óra. A C elimináció főként a veséken át történik. Orális

adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési

idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai

vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai

profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális

tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat

végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis

rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és

hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs

klinikai jelentősége.

A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos

adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát

figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során

sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok

különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését

követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében

is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom: vízmentes laktóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium A típus,

borkősav,

sztearinsav.

Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E 171), nátrium-lauril-szulfát, sárga vas-oxid (E 172), indigokármin (E 132).

Jelölés: sellakk, propilénglikol (E 1520), tisztított víz, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, fekete vas-oxid (E 172).

20 mg kemény kapszula Kapszula tartalom: vízmentes laktóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium A típus,

borkősav,

sztearinsav.

Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E 171), nátrium-lauril-szulfát, sárga vas-oxid (E 172).

Jelölés: sellakk, propilénglikol (E 1520), tisztított víz, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, fekete vas-oxid (E 172).

100 mg kemény kapszula Kapszula tartalom: vízmentes laktóz,

vízmentes kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium A típus,

borkősav,

sztearinsav.

Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E 171), nátrium-lauril-szulfát, vörös vas-oxid (E 172).

Jelölés: sellakk, propilénglikol (E 1520), tisztított víz, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, fekete vas-oxid (E 172).

140 mg kemény kapszula Kapszula tartalom: vízmentes laktóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium A típus,

borkősav,

sztearinsav.

Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E 171), nátrium-lauril-szulfát, indigokármin (E 132).

Jelölés: sellakk, propilénglikol (E 1520), tisztított víz, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, fekete vas-oxid (E 172).

180 mg kemény kapszula Kapszula tartalom: vízmentes laktóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium A típus,

borkősav,

sztearinsav.

Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E 171), nátrium-lauril-szulfát, sárga vas-oxid (E 172), vörös vas-oxid (E 172).

Jelölés: sellakk, propilénglikol (E 1520),

tisztított víz, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, fekete vas-oxid (E 172).

250 mg kemény kapszula Kapszula tartalom: vízmentes laktóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, karboximetil-keményítő-nátrium A típus,

borkősav,

sztearinsav.

Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid (E 171), nátrium-lauril-szulfát.

Jelölés: sellakk, propilénglikol (E 1520), tisztított víz, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, fekete vas-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A tasakok lineáris, kis sűrűségű polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból és polietilén tereftalátból

készülnek. Minden egyes tasak 1 db kemény kapszulát tartalmaz és karton dobozban kerül kiszerelésre. A doboz 5 illetve 20, egyenként tasakba zárt kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne

érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temodal-t haladéktalanul és

alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A gyógyszer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/98/096/024 EU/1/98/096/025

20 mg kemény kapszula EU/1/98/096/013 EU/1/98/096/014

100 mg kemény kapszula EU/1/98/096/015 EU/1/98/096/016

140 mg kemény kapszula EU/1/98/096/017 EU/1/98/096/018

180 mg kemény kapszula EU/1/98/096/019 EU/1/98/096/020

250 mg kemény kapszula EU/1/98/096/021 EU/1/98/096/022

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. január 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Injekciós üvegenként 100 mg temozolomidot tartalmaz. Feloldás után 1 ml oldatos infúzió 2,5 mg temozolomidot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok): Injekciós üvegenként 55,2 mg nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temodal a következők kezelésére javallott:

- újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére

besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő

kezelésére.

olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus

astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére,

akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temodalt csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.

Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek

A Temodalt fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).

Kombinációs fázis

2 A TMZ napi 75 mg/m dózisban alkalmazandó, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő

TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem

hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:

abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC)  1,5 × 10 /l

thrombocytaszám  100 × 10 /l

Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás

 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a

TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az

táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.
táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs

kezelés esetén

9 9 abszolút neutrofilszám:  1,5 x 10 /l, thrombocytaszám  100 × 10 /l; CTC nem hematológiai toxicitás  1-es

súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).

Monoterápiás fázis

Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás

kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m naponta egyszer,

5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m -es emelt

dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás  2-es

9 súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC)  1,5 × 10 /l

táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni

napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.
táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint TMZ adag Megjegyzés

2 (mg/m/nap)

-1	100	Korábbi toxicitás miatti csökkentés
0	150	Az 1. ciklus dózisa
1	200	Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2-6. ciklus dózisa

táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során

b hányinger és hányás) CTC 3-as súlyossági fok CTC 4-es súlyossági fok

a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található

b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben:

a –1-es dózisszint (100 mg/m ) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez
a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve

alopecia, hányinger és hányás).

Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb

gyermekgyógyászati betegek:

2 A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek 200 mg/m -es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen

28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m naponta egyszer, amit

2 a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m -re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek

A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhe vagy mérsékelten súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy vesekárosodásban való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai

alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő

betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.

Idősek

A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ

clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban ( 70 év) neutropenia és

thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítményt kizárólag intravénás infúzió formájában szabad alkalmazni. A készítményt tilos egyéb alkalmazási módon, például intrathecalis, intramuscularis vagy subcutan adni. A Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítmény beadható 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval ugyanazon infúziós szereléket alkalmazva. Dextróz oldatokkal inkompatibilis.

A TMZ por oldatos infúzióhoz megfelelő adagját pumpa alkalmazásával, intravénás infúzió

formájában kell beadni 90 perc alatt.

Éppúgy, mint a hasonló kemoterápiás készítmények esetén, az extravasatio elkerülése érdekében óvatosan alkalmazandó. A Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítményt kapó betegek

esetében az injekció alkalmazásának helyén fellépő reakciókat jelentettek, melyek jobbára enyhék

voltak és rövid ideig tartottak. A preklinikai vizsgálatok nem mutattak ki maradandó szövetkárosodást (lásd 4.8 és 5.3 pont).

A Temodal kemény kapszula gyógyszerformában is hozzáférhető (szájon át történő alkalmazás). A

Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz, 90 perces infúzióban alkalmazva, bioekvivalens a kemény kapszula gyógyszerformával (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.

Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések

Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó

fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).

Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)

A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes

kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében,

beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.

Pneumocystis jirovecii pneumonia

Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a

TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii

pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan

TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap),

függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist

folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér  1-re.

A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint

alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket,

a PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.

Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél,

különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.

HBV

Jelentettek a hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben

halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a

kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell,

és annak megfelelően kell kezelni.

Hepatotoxicitás

Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt

betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell

végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az

előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési

ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A

folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb

ideig májtoxicitás léphet fel.

Malignus folyamatok

Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Hányáscsillapító kezelés

TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás.

A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek

Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten

ajánlott a monoterápiás fázis alatt.

Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek

Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.

Laboratóriumi paraméterek

TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát,

mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely

esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a

kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC

9 9  1,5 × 10 /l és a thrombocytaszám  100 × 10 /l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni

napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt

9 mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 10 /l, a thrombocytaszám pedig

9 9 > 100 × 10 /l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 10 /l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az

9 50 × 10 /l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot

2 2 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m , 150 mg/m

2 2 és 200 mg/m . Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m .

Gyermekek és serdülők

A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat.

Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre

(lásd 4.2 és 5.1 pont).

Idősek (70 év felett)

Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.

Nőbetegek

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés

befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.

Férfi betegek

A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag alkalmazása után legalább 3 hónapig

kerüljék a gyermeknemzést, és a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására

vonatkozóan (lásd 4.6 pont).

Nátrium

Ez a gyógyszer 55,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott

maximális napi 2 gramm nátriumbevitel 2,8%-ának felnőtteknél. Ezt ellenőrzött nátrium-bevitelű

diétát folytató betegek esetében figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló I. fázisú vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a

temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót.

A II. fázisú vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor

antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét.

Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns

mértékben csökkent.

a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját

(lásd 5.2 pont).

A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió

valószínűségét.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban,

2 amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást

mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temodal terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása

szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.

Férfi fertilitás

A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk és javasolni kell nekik, hogy az utolsó adag

alkalmazása után legalább 3 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek

tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll

az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Temodal kemény kapszulával klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok

A klinikai vizsgálatokban TMZ-vel kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a

hányinger, a hányás, a székrekedés, az anorexia, a fejfájás, a kimerültség, a convulsiók és a kiütések

voltak. A legtöbb hematológiai mellékhatást gyakran jelentették; a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig a 4. táblázat után található.

megszűntek, vagy hatásosan kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és

hányás gyakorisága 4% volt.

szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon

gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000); Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint

kerülnek megadásra.

4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

reaktiválódó fertőzés, sebfertőzés, gastroenteritis

Jó-, vagy rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

Nem gyakori: Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia, anaemia

† Nem gyakori: Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia, pancytopenia, petechiák

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Allergiás reakció

Nem gyakori: Anafilaxia

Endokrin betegségek és tünetek

c Gyakori: Cushingoid tünetek Nem gyakori: Diabetes insipidus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Anorexia
Gyakori:	Hyperglykaemia
Nem gyakori:	Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint emelkedés

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Nyugtalanság, amnézia, depresszió, szorongás, zavartság, álmatlanság Nem gyakori: Viselkedési zavar, érzelmi labilitás, hallucináció, apátia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Convulsiók, hemiparesis, aphasia/dysphasia, fejfájás

4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Gyakori: Ataxia, egyensúlyzavar, kognitív zavar, koncentrációzavar, tudatszint-csökkenés, szédülés, hypoesthesia, memóriazavar, neurológiai zavar,

Szembetegségek és szemészeti tünetek

e Gyakori: Hemianopia, homályos látás, látászavar, látótérkiesés, diplopia, szemfájdalom Nem gyakori: Csökkent látásélesség, szemszárazság

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

f g Gyakori: Süketség, vertigo, tinnitus, fülfájás

Nem gyakori: Halláskárosodás, hyperacusis, otitis media

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Haemorrhagia, tüdőembólia, mélyvénás trombózis, hypertonia Nem gyakori: Agyvérzés, kipirulás, hőhullámok

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Pneumonia, dyspnoe, sinusitis, bronchitis, köhögés, felső

légúti fertőzés

† Nem gyakori: Légzési elégtelenség , interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis, orrdugulás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás

h Gyakori: Stomatitis, hasi fájdalom , dyspepsia, dysphagia

Nem gyakori: Hasi feszülés, széklet-inkontinencia, emésztőrendszeri zavar, aranyér, szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

† Nem gyakori: Májelégtelenség , májkárosodás, hepatitis, cholestasis, hyperbilirubinaemia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Kiütés, alopecia
Gyakori:	Erythema, bőrszárazság, viszketés
Nem gyakori:	Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson

szindróma, angiooedema, erythema multiforme, erythroderma, bőrhámlás, fényérzékenységi reakció, csalánkiütés, exanthema, dermatitis, fokozott izzadás, pigmentáció-zavar Nem ismert: Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Myopathia, izomgyengeség, arthralgia, hátfájás, csontés izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés, vizelet-visszatartási képtelenség

Nem gyakori: Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea, vaginitis,

emlőfájdalom, impotencia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Kimerültség Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek, asthenia, rossz közérzet,

i fájdalom, oedema, perifériás oedema Nem gyakori: Állapotromlás, hidegrázás, arc-oedema, nyelv-elszíneződés, szomjúságérzés, fogbetegség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

j Gyakori: Emelkedett májenzim-szintek, fogyás, hízás

Nem gyakori: Emelkedett gamma-GT

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

k Gyakori: Sugárkárosodás

a Beleértve a pharyngitist, a nasopharyngealis pharyngitist, a streptococcus okozta pharyngitist

b Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroenteritist

c Beleértve a cushingoid tüneteket, a Cushing szindrómát

d Beleértve a neuropathiát, a perifériás neuropathiát, a polyneuropathiát, a perifériás szenzoros

neuropathiát, a perifériás motoros neuropathiát

e Beleértve a csökkent látásélességet, a szem-rendellenességeket

f Beleértve a süketséget, a kétoldali süketséget, a neuroszenzoros süketséget, az egyoldali süketséget

g Beleértve a fülfájást, a kellemetlen érzést a fülben

h Beleértve a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortot

i Beleértve a perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot

j Beleértve az emelkedett májfunkciós értékeket, az emelkedett GPT/ALAT szinteket, az emelkedett

GOT/ASAT szinteket, az emelkedett májenzim-szinteket

k Beleértve a sugárkárosodást, a sugárkezelés okozta bőrkárosodást † Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

Laboratóriumi eredmények

Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus gyógyszer, így a TMZ

esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás

kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.

Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma

Laboratóriumi eredmények

vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben

19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához

8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az

esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.

Nem

esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb

9 arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 10 /l), a nők 12%-ánál, míg a

glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú

neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú

thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.

Gyermekek és serdülők

Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high

grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma

szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Klinikai vizsgálati tapasztalatok az iv.kezeléssel

A Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz megfelelő adagú Temodal kemény kapszulákkal

egyenértékű TMZ adagot, valamint TMZ és MTIC (az aktív metabolit) expozíciót biztosít (lásd

5.2 pont). Két vizsgálat esetében (n=35) a következő, kezeléssel valószínűleg összefüggő

mellékhatásokat jelentettek az intravénás gyógyszerforma kapcsán, melyeket Temodal kemény kapszulákat alkalmazó vizsgálatok esetén nem jelentettek: fájdalom, irritáció, viszketés, melegség érzés, duzzanat és erythema, továbbá haematoma az injekció helyén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

2 Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m -es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat

értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében

pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Beszámoltak olyan

betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek

során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül,

mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03

Hatásmechanizmus

6 7

guanin O helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N helyzetben bekövetkező, további

alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme

573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő

(n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át

2 (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m ) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel

2 az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150 - 200 mg/m ) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrollcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.

Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%)

alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg

közül 62-nél volt erre szükség.

Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára

1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p  0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés

becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan

diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett

kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns

mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (Beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70)

rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a

progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy

tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.

Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma

Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS]  70)

vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett,

két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen

végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban

225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és procarbazinnal (előzetesen

67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a

A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt

2 szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi p = 0,019). A

korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS  80 volt.

A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és

Recidiváló anaplasticus astrocytoma

Egy multicentrikus, II. fázisú prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és

hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS

progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a

hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a

progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy

javulásával.

Gyermekek és serdülők

A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade

astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként,

5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a

felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a

Egy az orális és az intravénás TMZ farmakokinetikájával kapcsolatos nyílt, kétszeresen keresztezett

bioekvivalencia vizsgálatban, melyet primer KIR malignitásban szenvedő betegeken végeztek, a

2 Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítmény 150 mg/m dózisban, 90 perces infúzióban

adva egyenértékűnek bizonyult a Temodal kapszulával a TMZ és MTIC Cmax és AUC tekintetében. A

90 perces infúziót követően a TMZ és MTIC átlagos Cmax értékei sorrendben 7,4 g/ml és 320 ng/ml

voltak. A TMZ és MTIC átlagos AUC (0 → ) értékei sorrendben 25 gh/ml és 1004 ngh/ml voltak.

Felszívódás

Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően

14 már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). C-vel jelölt TMZ orális

14 adagolása után a széklettel kiválasztott C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.

Eloszlás

A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás

nem várható.

Elimináció

A plazma felezési idő (t ½) körülbelül 1,8 óra. A C elimináció főként a veséken át történik. Orális

A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési

idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok

A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai

vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai

profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.

Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális

tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat

végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis

hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs

klinikai jelentősége.

adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát

figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során

sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok

különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését

követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében

is.

Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

Az intravénás gyógyszerforma az injekció beadásának helyén nyulaknál és patkányoknál egyaránt helyi irritációt okozott. Az irritáció átmeneti volt és következményeképp nem alakult ki tartós szövetkárosodás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421) Treonin Poliszorbát 80 Nátrium-citrát (pH beállításhoz) Tömény sósav (pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg: 4 év

Feloldás után:

Feloldás után a készítmény kémiai és fizikai, használat közbeni stabilitása 25C-on 14 óra volt,

beleértve az infúzió időtartamát is.

Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha az azonnali felhasználás

nem történik meg, az alkalmazásig a tárolás időtartama és körülménye a felhasználó felelőssége, és

nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2°C – 8°C hőmérsékleten, hacsak a feloldás nem kontrollált és validált, aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 C- 8 C) tárolandó.

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Áttetsző, I-es típusú, brómbutil gumidugós injekciós üveg aluminium kupakkal és barackszínű

lepattintható fedéllel. Injekciós üvegenként 100 mg TMZ-ot tartalmaz.

A Temodal 2,5 mg/ml injekciós üveges kiszerelésben kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítményt körültekintően kell kezelni. Kesztyű és

aszeptikus eljárás használata kötelező. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temodal 2,5 mg/ml-t

haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.

Minden egyes injekciós üveg tartalmát 41 ml sterilizált, injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A keletkezett oldat 2,5 mg/ml TMZ-t tartalmaz. Az injekciós üvegeket nem szabad felrázni, csak finoman, körkörösen mozgatni. Az oldatot meg kell vizsgálni és olyan üveget, amelyben az oldatban

lebegő részecskék láthatók nem szabad felhasználni. Legfeljebb 40 ml-nyi feloldott oldatot kell

felszívni az előírt összdózis eléréséig és átfecskendezni egy üres 250 ml-es infúziószsákba (PVC vagy

poliolefin). A pumpa szerelékét a zsákhoz kell csatlakoztatni, a szereléket légteleníteni, majd a zárókupakot visszahelyezni. A Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítményt kizárólag intravénásan szabad alkalmazni, 90 perces infundálási időtartamban.

A Temodal 2,5 mg/ml por oldatos infúzióhoz készítmény beadható 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval ugyanazon infúziós szereléket alkalmazva. Dextróz oldatokkal inkompatibilis. További adatok hiányában ezt a gyógyszerkészítményt tilos egyéb gyógyszerkészítményekkel keverni vagy ugyanazon infúziós szereléket alkalmazva beadni.

Ez a készítmény egyszer használatos termék. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/98/096/023

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. január 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. december 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.