Temozolomide SUN 180 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Temozolomide SUN 5 mg kemény kapszula Temozolomide SUN 20 mg kemény kapszula Temozolomide SUN 100 mg kemény kapszula Temozolomide SUN 140 mg kemény kapszula Temozolomide SUN 180 mg kemény kapszula Temozolomide SUN 250 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg kemény kapszula Minden kemény kapszula 5 mg temozolomidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 30,97 mg laktóz kemény kapszulánként. 20 mg kemény kapszula Minden kemény kapszula 20 mg emozolomidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 18,16 mg laktóz kemény kapszulánként. 100 mg kemény kapszula Minden kemény kapszula 100 mg temozolomidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 90,801 mg laktóz kemény kapszulánként. 140 mg kemény kapszula Minden kemény kapszula 140 mg temozolomidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 127,121 mg laktóz kemény kapszulánként. 180 mg kemény kapszula Minden kemény kapszula 180 mg emozolomidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 163,441 mg laktóz kemény kapszulánként. 250 mg kemény kapszula Minden kemény kapszula 250 mg temozolomidot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag 227,001 mg laktóz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

5 mg kemény kapszula (kapszula) Keményzselatin kapszulák, fehér átlátszatlan kapszulatetővel és kapszulatesttel, melyek zöld színű jelöléssel vannak ellátva. A kapszulatetőre „890” van nyomtatva. A kapszulatestre „5 mg” és két sáv van nyomtatva.

20 mg kemény kapszula (kapszula) Keményzselatin kapszulák, fehér átlátszatlan kapszulatetővel és kapszulatesttel, melyek sárga színű jelöléssel vannak ellátva. A kapszulatetőre „891” van nyomtatva. A kapszulatestre „20 mg”és két sáv van nyomtatva. 100 mg kemény kapszula (kapszula) Keményzselatin kapszulák, fehér átlátszatlan kapszulatetővel és kapszulatesttel,melyek rózsaszínű jelöléssel vannak ellátva. A kapszulatetőre „892” van nyomatva. A kapszulatestre „100 mg” és két sáv van nyomtatva. 140 mg kemény kapszula (kapszula) Keményzselatin kapszulák, fehér átlátszatlan kapszulatetővel és kapszulatesttel, melyek kék színű jelöléssel vannak ellátva. A kapszulatetőre „929” van nyomtatva. A kapszulatestre „140 mg” és két sáv van nyomtatva. 180 mg kemény kapszula (kapszula) Keményzselatin kapszulák, fehér átlátszatlan kapszulatetővel és kapszulatesttel, melyek piros színű jelöléssel vannak ellátva. A kapszulatetőre „930” van nyomtatva.A kapszulatestre „180 mg” és két sáv van nyomtatva. 250 mg kemény kapszula (kapszula) Keményzselatin kapszulák, fehér átlátszatlan kapszulatetővel és kapszulatesttel, melyek fekete színű jelöléssel vannak ellátva. A kapszulatetőre „893” van nyomtatva. A kapszulatestre „250 mg”és két sáv van nyomtatva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Temozolomide SUN a következők kezelésére javallott:

• újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére

besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére,

• olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus

astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Temozolomide SUN kemény kapszulát csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti. Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont). Adagolás Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek A Temozolomide SUN fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis). Kombinációs fázis 2 A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel

kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: 9

• abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count ANC) ≥ 1,5 × 10 /l

9

• thrombocytaszám ≥ 100 × 10 /l
• Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás

≤ 1- es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás). A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.

1. táblázat A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ

kombinációs kezelés esetén a Toxicitás TMZ megszakítás TMZ leállítás

9 9 abszolút neutrofilszám ≥ 0,5 és < 1,5 x 10 /l < 0,5 x 10 /l

9 9 thrombocytaszám ≥ 10 és < 100 × 10 /l < 10 × 10 /l CTC nem hematológiai toxicitás CTC 2-es súlyossági fok CTC 3-as vagy 4-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás)

a :TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike 9 9 teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 x 10 /l, thrombocytaszám ≥ 100 × 10 /l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás). Monoterápiás fázis Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás 2 kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m naponta egyszer, 5 2 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m -es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) 9 9 ≥ 1,5 × 10 /l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 10 /l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot. Ha azonban sor került 2 dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a

1. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.

A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). Az adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.

1. táblázat A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során

Dózisszint TMZ adag Megjegyzés 2 (mg/m /nap) -1 100 Korábbi toxicitás miatti csökkentés 0 150 Az 1. ciklus dózisa 1 200 Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2-6. ciklus dózisa

1. táblázat A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés

során a Toxicitás Csökkentse a TMZ adagját 1 dózisszinttel Állítsa le a TMZ kezelést 9 abszolút neutrofilszám < 1,0 × 10 /l lásd „b” lábjegyzet

9 thrombocytaszám < 50 × 10 /l lásd „b” lábjegyzet

CTC nem hematológiai b toxicitás (kivéve alopecia, CTC 4-es hányinger és hányás) CTC 3-as súlyossági fok súlyossági fok a : a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b : a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben: 2  a –1-es dózisszint (100 mg/m ) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez  a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás). Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek: 2 A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ 2 (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m naponta 2 egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m -re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák. Idős betegek A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Temozolomide SUN kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.

A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni. Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy b a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység. Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont). Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica) A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak. Pneumocystis jirovecii pneumonia Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re. A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, a PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva. HBV Jelentettek a hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni. Hepatotoxicitás Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés

folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel. Malignus folyamatok Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont). Hányáscsillapító kezelés TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható. Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt. Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség. Laboratóriumi paraméterek TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC 9 9 ≥ 1,5 × 10 /l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 10 /l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni

1. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt

9 mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 10 /l, a thrombocytaszám pedig 9 9 9 ≥ 100 × 10 /l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 10 /les érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 10 /les érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel 2 2 2 csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m, 150 mg/m és 200 mg/m . 2 Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m . Gyermekek és serdülők A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont). Idős betegek (70 év felett) Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják. Nőbetegek A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést. Férfi betegek A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag alkalmazása után legalább 3 hónapig

kerüljék a gyermeknemzést, és a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont). Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy különálló fázis-I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazénoimidazolkarboxamid (MTIC) expozíciót. Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%kal csökkent. Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide SUN-t étel nélkül kell bevenni. A fázis-II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondansetronnal, H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont). A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést. Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, 2 amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temozolomide SUN terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről. Szoptatás Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Férfi fertilitás A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk és javasolni kell nekik, hogy az utolsó adag alkalmazása után legalább 3 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzíbilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok A klinikai vizsgálatokban TMZ- vel kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a hányinger, a hányás, a székrekedés, az anorexia, a fejfájás, a kimerültség, a kconvulsziók és a kiütések voltak. Gyakran jelentették a legtöbb hematológiai mellékhatást; a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig a 4. táblázat után található. Recidiváló vagy progrediáló gliomában szenvedő betegeknél a hányinger (43 %) és a hányás (36 %) általában 1. vagy 2. fokú volt (0 – 5 hányásos epizód 24 óra alatt), amelyek vagy maguktól megszűntek, vagy könnyenhatásosan kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a TMZ forgalomba hozatalát követő használat során jelentett mellékhatások felsorolását a 4 táblázat tartalmazza. Ezek a reakciók szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: Nagyon gyakori (≥ 1/10), Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); Nagyon ritka (< 1/10 000); Nem ismert (a gyakorsiág a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a Gyakori: Fertőzések, herpes zoster, pharyngitis , szájüregi candidiasis † Nem gyakori: Opportunista fertőzések (köztük PCP), sepsis , herpeszes † agyvelőgyulladás , cytomegalovírus (CMV) fertőzés, † CMV reaktiváció, hepatitis B vírus , herpes simplex, b reaktiválódó fertőzés, sebfertőzés, gastroenteritis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok

Nem gyakori: Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia, anaemia † Nem gyakori: Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia , pancytopenia, petechiák

1. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Allergiás reakció Nem gyakori: Anafilaxia

Endokrin betegségek és tünetek

c Gyakori: Cushingoid tünetek Nem gyakori: Diabetes insipidus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Anorexia
Gyakori:	Hyperglykaemia
Nem gyakori:	Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint emelkedés

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Nyugtalanság, amnézia, depresszió, szorongás, zavartság, álmatlanság Nem gyakori: Viselkedési zavar, érzelmi labilitás, hallucináció, apátia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Convulsiók, hemiparesis, aphasia/dysphasia, fejfájás Gyakori: Ataxia, egyensúlyzavar, kognitív zavar, koncentrációzavar, tudatszint-csökkenés, szédülés, hypoesthesia, memóriazavar, neurológiai zavar, d neuropathia , paraesthesia, aluszékonyság, beszédzavar, ízérzés-zavar, tremor Nem gyakori: Status epilepticus, hemiplegia, extrapiramidális zavar, szaglászavar, járászavar, hyperaesthesia, érzészavar, koordinációzavar

Szembetegségek és szemészeti tünetek

e Gyakori: Hemianopia, homályos látás, látászavar , látótérkiesés, diplopia, szemfájdalom Nem gyakori: Csökkent látásélesség, szemszárazság

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

f g Gyakori: Süketség, vertigo, tinnitus, fülfájás

Nem gyakori: Halláskárosodás, hyperacusis, otitis media

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Nem gyakori: Palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Haemorrhagia, tüdőembólia, mélyvénás trombózis, hypertonia Nem gyakori: Agyvérzés, kipirulás, hőhullámok

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Pneumonia, dyspnoe, sinusitis, bronchitis, köhögés, felső légúti fertőzés † Nem gyakori: Légzési elégtelenség , interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis, orrdugulás

1. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás h Gyakori: Stomatitis, hasi fájdalom , dyspepsia, dysphagia

Nem gyakori: Hasi feszülés, széklet-inkontinencia, emésztőrendszeri zavar, aranyér, szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

† Nem gyakori: Májelégtelenség , májkárosodás, hepatitis, cholestasis, hyperbilirubinaemia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:	Kiütés, alopecia
Gyakori:	Erythema, bőrszárazság, viszketés
Nem gyakori:	Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson

szindróma, angiooedema, erythema multiforme, erythroderma, bőrhámlás, fényérzékenységi reakció, csalánkiütés, exanthema, dermatitis, fokozott izzadás, pigmentáció-zavar Nem ismert: Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: Myopathia, izomgyengeség, arthralgia, hátfájás, csontés izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: Gyakori vizelés, vizelet-visszatartási képtelenség Nem gyakori: Vizeletürítési zavar

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom, impotencia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Kimerültség Gyakori: Láz, influenzaszerű tünetek, asthenia, rossz közérzet, i fájdalom, oedema, perifériás oedema Nem gyakori: Állapotromlás, hidegrázás, arc-oedema, nyelv-elszíneződés, szomjúságérzés, fogbetegség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

j Gyakori: Emelkedett májenzim-szintek, fogyás, hízás Nem gyakori: Emelkedett gamma-GT

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

k Gyakori: Sugárkárosodás

1. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások

a Beleértve a pharyngitist, a nasopharyngealis pharyngitist, a streptococcus okozta pharyngitist b Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroenteritist c Beleértve a cushingoid tüneteket, a Cushing szindrómát d Beleértve a neuropathiát, a perifériás neuropathiát, a polyneuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, a perifériás motoros neuropathiát e Beleértve a csökkent látásélességet, a szem-rendellenességeket f Beleértve a süketséget, a kétoldali süketséget, a neuroszenzoros süketséget, az egyoldali süketséget g Beleértve a fülfájást, a kellemetlen érzést a fülben h Beleértve a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortot i Beleértve perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot j Beleértve az emelkedett májfunkciós értékeket, az emelkedett GPT/ALAT szinteket, az emelkedett GOT/ASAT szinteket, az emelkedett májenzim-szinteket k Beleértve a sugárkárosodást, a sugárkezelés okozta bőrkárosodást † Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme Laboratóriumi eredmények Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek. Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma Laboratóriumi eredmények

1. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek 19%-ában,

illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint 1- 2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata. Nem A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb 9 arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 10 /l), a nők 12%-ánál, míg a 9 férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (< 20 × 10 /l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegen végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során. Gyermekek és serdülők Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high

grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

2 Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m -es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy anélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03 Hatásmechanizmus A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a 6 7 guanin O helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is. Klinikai hatásosság és biztonságosság Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át 2 (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m ) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel 2 az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m ) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrollcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis. Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség. Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés

becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).

1. ábra Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (Beválasztás szerinti populáció)

A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen. Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MRI felvételek alapján 8% volt. A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ- 2 vel, mint procarbazinnal (21% vs 8% - chi p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89 illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan 2 nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt. A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető ateljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a procarbazin esetén (log-rang p = < 0,01 - 0,03). Recidiváló anaplasticus astrocytoma Egy multicentrikus, fázis-II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és

hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával. Gyermekek és serdülők A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a 6 7 guanin O és N -es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra. Felszívódás Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően 14 már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). C-vel jelölt TMZ orális 14 adagolása után a széklettel kiválasztott C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal. Eloszlás A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható. Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak. Elimináció 14 A plazma felezési idő (t ½) körülbelül 1,8 óra. A C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki. A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.

Különleges betegcsoportok A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májelégtelenségben szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez. Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális 2 tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy ciklusból (5 nap adagolás, 23 nap kezelési szünet), 3 és 6 ciklusból álló toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál és kutyáknál. A toxicitás elsődleges célpontja a csontvelő, a lymphoreticularis rendszer, a herék, a gyomor-bélrendszer, és nagyobb adagoknál, amelyek a vizsgált patkányok és kutyák 60-100%-ánál halálosak voltak, a retina degenerációja alakult ki. A legtöbb toxicitási reakció reverzibilis volt, kivéve a hím reproduktív szervekre kifejtett mellékhatásokat és a retina degenerációját. Mivel azonban a retina degenerációt okozó adagok a letális dózistartományba estek, és hasonló hatást a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg, ennek az eredménynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. A TMZ embriotoxikus, teratogén és genotoxikus alkiláló szer. A TMZ sokkal toxikusabb patkányokra és kutyákra, mint emberre, és a klinikai adagok megközelítik a patkányok és kutyák minimális halálos adagját. Számos daganatot, közöttük emlődaganatot, a bőr keratocanthomáját és basalsejtes adenomát figyeltek meg a patkányokon végzett, 6 ciklusból álló vizsgálatokban, míg a kutya vizsgálatok során sem daganatos, sem precancerosus elváltozásokat nem észleltek. Úgy tűnik, hogy a patkányok különösen érzékenyek a TMZ onkogén hatása iránt, és az első daganatok az adagolás megkezdését követően 3 hónapon belül jelentkeznek. Ez a latenciaidő nagyon rövid, még egy alkiláló szer esetében is. Az Ames/szalmonella és Humán Perifériás Lymphocyta (HPBL) kromoszóma aberrációs vizsgálatok pozitív mutagenitási eredményt adtak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

5 mg kemény kapszula A kapszula tartalma Laktóz Nátrium-keményítő-glikolát (B típusú) Borkősav Sztearinsav Kapszulatok Zselatin Titánium-dioxid (E171) Nátrium-laurilszulfát A nyomtatáshoz használt tinta Sellak Propilén-glikol Sárga vasoxid (E172) Kék #1/Brillantkék FCF alumínium lakk (E133)

20 mg kemény kapszula A kapszula tartalma Laktóz Nátrium-keményítő-glikolát (B típusú) Borkősav Sztearinsav Kapszulatok Zselatin Titánium-dioxid (E171) Nátrium-laurilszulfát A nyomtatáshoz használt tinta Sellak Propilén-glikol Sárga vasoxid (E172) 100 mg kemény kapszula A kapszula tartalma Laktóz Nátrium-keményítő-glikolát (B típusú) Borkősav Sztearinsav Kapszulatok Zselatin Titánium-dioxid (E171) Nátrium-laurilszulfát A nyomtatáshoz használt tinta Sellak Propilén-glikol Vörös vasoxid (E172) Sárga vasoxid (E172) Titánium-dioxid (E171) 140 mg kemény kapszula A kapszula tartalma Laktóz Nátrium-keményítő-glikolát (B típusú) Borkősav Sztearinsav Kapszulatok Zselatin Titánium-dioxid (E171) Nátrium-laurilszulfát A nyomtatáshoz használt tinta Sellak Propilén-glikol Titánium-dioxid (E171) Kék #1/Brillantkék FCF alumínium lakk (E133) 180 mg kemény kapszula A kapszula tartalma Laktóz

Nátrium-keményítő-glikolát (B típusú) Borkősav Sztearinsav Kapszulatok Zselatin Titánium-dioxid (E171) Nátrium-laurilszulfát A nyomtatáshoz használt tinta Sellak Propilén-glikol Vörös vasoxid (E172) 250 mg kemény kapszula A kapszula tartalma Laktóz Nátrium-keményítő-glikolát (B típusú) Borkősav Sztearinsav Kapszulatok Zselatin Titánium-dioxid (E171) Nátrium-laurilszulfát A nyomtatáshoz használt tinta Sellak Propilén-glikol Fekete vasoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem alkalmazható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba, amely csomagolás egy OPA [orientált poliamid]/alumínium/PVC [polivinil klorid] formázófilmből és egy lehúzható alumínium fedőfóliából áll, amelyeket hőre keményedő lakk tart össze. Kiszerelés: A buborékcsomagolások 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmazó dobozokban kerülnek forgalomba Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákat nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, a benne található pornak a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését el kell kerülni. Ha a Temozolomide SUN érintkezésbe kerül a bőrrel vagy a nyálkahártyával, azonnal és alaposan le kell mosni vízzel és szappannal. A pácienseket fel kell szólítani, hogy a kapszulákat a gyermekektől elzárva, lehetőség szerint zárt szekrényben tartsák. A kapszulák véletlen lenyelése gyermekek számára halálos lehet. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

5 mg kemény kapszula EU/1/11/697/013 (5 kapszula buborékcsomagolásban) EU/1/11/697/014 (20 kapszula buborékcsomagolásban) 20 mg kemény kapszula EU/1/11/697/015 (5 kapszula buborékcsomagolásban) EU/1/11/697/016 (20 kapszula buborékcsomagolásban) 100 mg kemény kapszula EU/1/11/697/017 (5 kapszula buborékcsomagolásban) EU/1/11/697/018 (20 kapszula buborékcsomagolásban) 140 mg kemény kapszula EU/1/11/697/019 (5 kapszula buborékcsomagolásban) EU/1/11/697/020 (20 kapszula buborékcsomagolásban) 180 mg kemény kapszula EU/1/11/697/021 (5 kapszula buborékcsomagolásban) EU/1/11/697/022 (20 kapszula buborékcsomagolásban) 250 mg kemény kapszula EU/1/11/697/023 (5 kapszula buborékcsomagolásban) EU/1/11/697/024 (20 kapszula buborékcsomagolásban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. április 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.