Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

TemybricEllipta 92 mikrogramm/55 mikrogramm/22 mikrogramm adagolt inhalációs por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

92 mikrogramm flutikazon-furoátot, 65 mikrogramm umeklidinium-bromidot (amely megfelel t

5 n

5 mikrogramm umeklidiniumnak), és 22 mikrogramm vilanterolt (trifenatát formájában) tartalmazű kifújt adagonként (szájfeltétből kiáramló adag). Ez 100 mikrogramm flutikazon-furoát, 74,2 mikrogramzm umeklidinium-bromid (amely megfelel 62,5 mikrogramm umeklidiniumnak), és 25 mikrogramms vilanterol

( g

trifenatát formájában) készülékben levő adagnak felel meg. e

m

Ismert hatású segédanyag

K e

1. 25 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) kifújt adagonként. y

l

A é

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. d

e

g

3 n

. GYÓGYSZERFORMA e

A l

dagolt inhalációs por (inhalációs por). a

t

F a

ehér por világosszürke színű inhalátorban (Ellipta), bézzs színű szájfeltét fedővel és adagszámlálóval.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK a

4.1 Terápiás javallatok m

lo

A a

Temybric Ellipta olyan felnőttek gközepesen súlyos, illetve súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségének (COPD) a fenntartó kezelésére javrallott, akik nem kezelhetők megfelelően inhalációs kortikoszteroid és

h o

osszú hatástartamú béta2-ago nfista vagy hosszú hatástartamú béta2-agonista és hosszú hatástartamú muszkarin-antagonista kombrinációjával (a tünetek kontrolljára és az exacerbatiók megelőzésére kifejtett hatásokat lásd az 5.1 ponteban).

z

s

4.2 Adagolás és aylkalmazás

g

Adagolás y

g

FelnőtteAk Az ajánlott és maximális adag egy belégzés az Temybric Ellipta 92/55/22 mikrogrammból naponta egyszer, minden nap a nap azonos időszakában. Ha egy adag kimaradt, a soron következő adagot a következő napon, a szokásos időpontban kell belélegezni. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 évesnél idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos illetve súlyos fokú májkárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. A Temybric Ellipta-t óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők

t

A Temybric Ellipta-nak (18 évesnél fiatalabb) gyermekeknél és serdülőknél fennálló COPD javallat ensetén

n ű

incs releváns alkalmazása. z

s

A g

z alkalmazás módja e

A m

Temybric Ellipta csak inhalációra alkalmazható.

e

H ly

asználati útmutató:

A 30 adagos inhalátor (30 napra elegendő adag) alábbiakban bemutatott haesználati útmutatója a 14 adagos Ellipta inhalátorra (14 napra elegendő adag) is vonatkozik. g

n

a e

) Egy adag előkészítése li

a

Nyissa fel a fedelet, ha készen áll az adag belégzésére. Ne ráztza fel az inhalátort!

a

z

Húzza lefelé a fedelet addig, amíg egy kattanást hall. Ao gyógyszer most készen áll a belégzésre.

Az adagszámláló 1-gyel kisebb számot mutat ennaek jelzéseként. Ha az adagszámláló nem mutat 1-gyel kisebb számot, amikor a kattanó hang hallatszibk, az inhalátor nem fogja kibocsátani az adagot. Vigye vissza a készüléket a gyógyszerészhez, és kérjen tamnácsot.

lo

b) Hogyan lélegezze be a gyógyszerat

rg

Tartsa az inhalátort távol a szájfáotól, és lélegezzen ki kényelmesen, közben ne fújja a levegőt az inhalátorba.

r

Vegye a szájfeltétet az ajkeai közé, majd szorosan zárja össze körülötte az ajkait. Ne zárja el ujjaival a

l z

égnyílást. s

• Vegyen egyg hosszú, egyenletes, mély lélegzetet. Tartsa vissza a lélegzetét, ameddig tudja (legalább

3 ó

-4 máysodpercig).

• Veg yge ki az inhalátort a szájából.
• LAassan és finoman fújja ki a levegőt.

Nem feltétlenül fogja érezni a gyógyszer ízét, illetve bejutását akkor sem, ha helyesen használja az inhalátort. Az inhalátor szájfeltétje a fedél lecsukása előtt száraz textíliával tisztítható.

c) Csukja be az inhalátort és öblítse ki a száját

Húzza felfelé a fedelet addig, amíg az el nem fedi a szájfeltétet. Az inhalátor használata után öblítse ki a száját, de ne nyelje le a vizet.

Így csökken a valószínűsége annak, hogy mellékhatásként sebek alakulnak ki a szájban vagy a torokban. A készülék használatára vonatkozó további útmutatásért lásd a 6.6 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Asthma t

n

A ű

Temybric Ellipta nem alkalmazható asthmás betegek kezelésére, mert nem vizsgálták ennél a z betegcsoportnál. s

g

e

Nem alkalmas akut alkalmazásra

m

Nem áll rendelkezésre klinikai adat a Temybric Ellipta alkalmazásának alátámasztáseára akut

b ly

ronchospasmus epizódok vagy akut COPD exacerbatiók kezelésében (azaz sürgősségi kezelésként).

A betegség súlyosbodása e

g

A n

tünetek enyhítésére alkalmazott rövid hatástartamú bronchodilatáetorok fokozódó alkalmazása a betegség feletti kontroll romlását jelezheti. Amennyiben a Temybric Elliptai- kezelés alatt a COPD súlyosbodik, a beteg

ú l

jbóli kivizsgálása és a COPD kezelési rendjének újraértékelésae szükséges.

t

A a

beteg nem hagyhatja abba a Temybric Ellipta-kezeléstz orvosi felügyelet nélkül, mivel a kezelés leállítását követően a tünetek kiújulhatnak. o

Paradox bronchospasmus a

A flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanteroml alkalmazása paradox bronchospasmust válthat ki, az adagolást

k o

övető azonnali sípoló légzéssel és légszlomjjal, ami életveszélyes lehet. A Temybric Ellipta alkalmazását azonnal abba kell hagyni, ha paradox abroncospasmus alakul ki. A beteget ki kell vizsgálni, és szükség esetén

a g

lternatív terápiát kell alkalmazni.r

Szív- és érrendszeri hatásokr

e

C z

ardiovascularis hatássok, mint a szívritmuszavarok (pl. pitvarfibrillatio és tachycardia) jelentkezhetnek a muszkarin-receptor-yantagonisták és szimpatomimetikumok alkalmazását követően, beleértve az umeklidiniumot égs vilanterolt. Ezért a Temybric Ellipta-t óvatosan kell adni instabil vagy életveszélyes

c ó

ardiovasculayris betegségben szenvedő betegeknek.

g

MájkároAsodásban szenvedő betegek A Temybric Ellipta-val kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a szisztémás kortikoszteroiddal kapcsolatos mellékhatásokat (lásd 5.2 pont). Szisztémás kortikoszteroid-hatások Szisztémás hatások előfordulhatnak bármely inhalációs kortikoszteroiddal, különösen hosszú időtartamra rendelt, nagy dózisok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel alakulnak ki, mint az orális kortikoszteroidoknál.

Látászavarok A kortikoszteroid szisztémás és helyi alkalmazással kapcsolatban látászavarokat is jelenthetnek. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint a homályos látás vagy egyéb látászavarok, mérlegelni kell a beteg szemészeti beutalását a lehetséges okok kivizsgálására, amelyek között előfordulhat szürkehályog, zöldhályog vagy ritka betegségek, mint pl. a chorioretinopathia centralis serosa (CSCR), amelyeket szisztémás és helyi kortikoszteroid kezelés után is jelentettek. Egyidejűleg fennálló kórállapotok A Temybric Ellipta-t óvatosan kell alkalmazni convulsiókkal járó betegségekben, illetve thyreotoxicosisban, továbbá olyan betegeknél, akik szokatlanul erősen reagálnak a béta2-adrenerg agonistákra.

t

A n

Temybric Ellipta óvatosan adható tüdő tuberculosisban, valamint krónikus vagy kezeletlen fertőzűések fennállása esetén. z

s

A g

ntikolinerg aktivitás e

m

A Temybric Ellipta óvatosan adható szűkzugú glaucomában vagy vizeletürítési zavarb an szenvedő

b e

etegeknél. A betegeket tájékoztatni kell az akut szűkzugú glaucoma okozta panasyzokról és tünetekről,

v l

alamint arról, hogy hagyják abba a Temybric Ellipta alkalmazását és azonnal élépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal, ha bármilyen ilyen panasz vagy tünet lép fel. d

e

COPD-ben szenvedő betegek tüdőgyulladása g

n

e

Az inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő COPD-s betelgieknél a pneumonia incidenciájának növekedését figyelték meg, beleértve a kórházi kezelést igénylaő eseteket is. Néhány bizonyíték a pneumonia

m t

egnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid adagokaat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. z

N h

incsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy a z inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatánaka mértékében.

Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pmneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az

i lo

lyen fertőzések klinikai tüneteit a COaPD exacerbatiói elfedhetik.

g

A pneumonia kockázati tényezői CrOPD-s betegeknél a dohányzás, az előrehaladott életkor, az alacsony

t o

esttömegindex (BMI) és a sú lyfos COPD.

r

Hypokalaemia e

z

s

A béta2-adrenerg agyonisták jelentős hypokalaemiát okozhatnak egyes betegeknél, amelyek esetlegesen szív-

é g

s érrendszeri móellékhatásokat válthatnak ki. A szérum káliumszintjének csökkenése rendszerint átmeneti, és nem igényel pyótlást.

g

A TemyAbric Ellipta-val végzett klinikai vizsgálatokban az ajánlott terápiás adag mellett nem figyeltek meg klinikailag jelentős hypokalaemiát. Óvatosság szükséges, ha a Temybric Ellipta-t olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek szintén képesek hypokalaemia kiváltására (lásd 4.5 pont). Hyperglykaemia A béta2-adrenerg agonisták egyes betegeknél átmeneti hyperglykaemiát okozhatnak. A flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol kombinációval klinikai vizsgálatokban, az ajánlott terápiás adag mellett nem figyeltek meg a plazma glükózszintre gyakorolt, klinikailag jelentős hatást. Érkeztek jelentések vércukorszint-emelkedésről flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol készítménnyel kezelt cukorbetegeknél, amelyeket figyelembe kell venni, ha ezt a készítményt cukorbetegségben szenvedőknek

rendelik. A Temybric Ellipta-kezelés kezdetén a vércukorszintet cukorbetegségben szenvedőknél szorosabban kell ellenőrizni. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol kombináció klinikai dózisai mellett nem valószínű a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kialakulása a belélegzett dózisokat követő alacsony plazmakoncentráció miatt. t

n

K ű

ölcsönhatások béta--blokkolókkal z

s

A g

béta2-adrenerg blokkolókat tartalmazó gyógyszerek csökkenthetik vagy antagonizálhatjáek a béta2-adrenerg agonisták, pl. a vilanterol hatását. Ha béta-blokkolók alkalmazására van szükség, kardiomszelektív bétablokkolók alkalmazását kell fontolóra venni, azonban óvatosság szükséges mind a nem szelektív, mind a

s e

zelektív béta---blokkolókkal való egyidejű alkalmazás esetén. y

l

CYP3A4-inhibitorokkal való kölcsönhatás d

e

A flutikazon-furoát és a vilanterol egyaránt gyorsan ürül a jelentős first pgass metabolizmus útján, amelyet a

C n

YP3A4 májenzim végez. e

Ó l

vatosság tanácsos az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, ritonavir, kobicisztát tartalmú

g t

yógyszerek) egyidejű alkalmazása során, mert fennáll minada flutikazon, mind a vilanterol emelkedett szisztémás expozíciójának veszélye, amely a mellékhatászok előfordulási esélyének megnövekedéséhez vezethet. Az egyidejű alkalmazást kerülni kell, kivéve oha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás

k h

ortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid mellékhaatások. Egy ismételt dózisos CYP3A4

g b

yógyszerinterakciós vizsgálatot végeztek flutikazon-furoát/vilanterol kombinációval (184/22 mikrogramm) és ketokonazollal (400 mg, erős CYP3A4-imnhibitor) egészséges személyek bevonásával. Az egyidejű

a lo

lkalmazás a flutikazon-furoát átlagos AUC(0-24)-et 36%-kal, míg a Cmax-ot 33%-kal fokozta. A flutikazon-

f a

uroát-expozíció emelkedése a 0-24g órás szérum kortizolszint 27%-os csökkenésével járt együtt. Az egyidejű alkalmazás a vilanterol AUC(0-t) átrlagértékét 65%-kal, míg Cmax átlagértékét 22%-kal növelte. A vilanterol-expozíció emelkedéseo nem mutatott összefüggést a béta -agonistákkal kapcsolatos, a pulzusszámra

f 2

és a szérum káliumszintre gyrakorolt szisztémás mellékhatásokkal.

e

K z

ölcsönhatás a CYP2Ds6-inhibitorokkal/CYP2D6 polimorfizmus

A g

z umeklidiniuóm a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) szubsztrátja. Az umeklidinium dinamikus egyensúlyi állapotú farmyakokinetikáját olyan egészséges önkénteseknél vizsgálták, akiknek hiányzott CYP2D6 enzimje (gyenge m egtabolizálók). A terápiás dózisnál nyolcszor nagyobb dózisnál nem észleltek az umeklidinium AUC, ilAletve Cmax értékére gyakorolt hatást. Az umeklidinium AUC kb. 1,3-szeres emelkedését figyelték meg 16-szor magasabb adag mellett, miközben az umeklidinium Cmax-értéke nem változott. Ezeknek a változásoknak a nagyságát figyelembe véve nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, ha az umeklidinium/vilanterol kombinációt CYP2D6-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, vagy ha genetikailag CYP2D6 aktivitás hiányos betegeknek (gyenge metabolizálóknak) adják. P-glikoproteinekkel való kölcsönhatás A flutikazon-furoát, az umeklidinium és a vilanterol egyaránt a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A közepes hatású CYP3A4-gátló verapamil (240 mg naponta egyszer) hatását az umeklidinium és a vilanterol dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban

vizsgálták. Nem figyeltek meg a verapamil által az umeklidinium és vilanterol Cmax értékére gyakorolt hatást. Az umeklidinium AUC-értékének hozzávetőlegesen 1,4-szeres növekedését figyelték meg, a vilanterol változatlan AUC-értéke mellett. Ezen változások mértékét figyelembe véve nem várható klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatás flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol és P-gp gátlók egyidejű alkalmazása esetén. Specifikus P-gp-inhibitorral és flutikazon-furoáttal nem végeztek kliniko-farmakológiai vizsgálatokat. Egyéb hosszú hatástartamú antimuszkarin gyógyszerek és hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonisták A Temybric Ellipta más, hosszú hatástartamú muszkarin-antagonistákkal vagy hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonistákkal való egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és nem ajánlott, mert potencírozhatja a mellékhatásokat (lásd 4.8 és 4.9 pont).

t

Hypokalaemia n

ű

z

A metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy a nem káliumspóroló diuretikumokkal végzsett egyidejű,

h g

ypokalaemiát okozó kezelés potencírozhatja a béta2-adrenerg agonisták lehetséges hypokaelaemiás hatásait, így alkalmazásuk esetén óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

m

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e

T é

erhesség d

e

A flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol kombináció terhes nőknél tgörténő alkalmazása tekintetében csak

k n

orlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérleteke során klinikailag nem releváns expozíciós szinteken történő alkalmazását követően reproduktív tio xicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

l

A Temybric Ellipta alkalmazása terhes nőknél csak abban aaz esetben mérlegelhető, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatot fenyegető potenciázlis kockázatok mértékét.

Szoptatás h

a

Nem ismert, hogy a flutikazon-furoát, az umekblidinium, illetve a vilanterol vagy a metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Azonbman más kortikoszteroidokat, muszkarin-antagonistákat és

b o

éta2-adrenerg agonistákat kimutattak azl anyatejben. Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a sazoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Temybric Ellipta

k g

ezelést, figyelembe véve a szoptartás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység r

e

N z

incs adat a flutikazons-furoát/umeklidinium/vilanterol kombináció emberi termékenységre gyakorolt hatásairól. Az állatkyísérletek nem jeleztek termékenységre gyakorolt hatásokat a flutikazon-furoát/ umeklidinium/vilagnterol kombinációval.

4.7 A k égszítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A

A flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol kombináció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Temybric Ellipta-val kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a nasopharyngitis (7%), a fejfájás (5%) és a felső légúti fertőzés (2%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Temybric Ellipta biztonságossági profilja három 3. fázisú klinikai vizsgálaton és spontán mellékhatásjelentéseken alapul. Az első vizsgálat 911 olyan COPD-s beteg biztonságossági adatain alapul, akik naponta egyszer 92/55/22 mikrogramm flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol készítményt kaptak legfeljebb 24 héten át, illetve akik közül 210 betegnél alkalmaztak naponta egyszer 92/55/22 mikrogram flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol készítményt, legfeljebb 52 héten át egy aktív komparátoros klinikai vizsgálatban (CIT116853, FULFIL vizsgálat). A második vizsgálatban 527 olyan COPD-s beteg biztonságossági adatai szerepeltek, akik flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol (92/55/22 mikrogramm)-ot, valamint 528 olyan COPD-s betegé,

a t

kik flutikazon-furoát/vilanterol (92/22 mikrogramm) + umeklidinium (55 mikgrogramm)-ot kaptak nnaponta egyszer, 24 héten át (200812 számú vizsgálat). ű

z

A s

harmadik vizsgálat 4151 olyan COPD-s beteg adatait dolgozta fel, akik g flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol 92/55/22 mikrogrammot alkalmaztak naponta egeyszer, legfeljebb 52 hétig, két aktív komparátorral való összehasonlításban (CTT116855, IMPACT vizs gmálat).

e

Ahol a mellékhatások gyakorisága eltért a vizsgálatok között, ott az alábbiakban lay nagyobb gyakoriságot tüntetjük fel. é

A e

mellékhatásokat a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozás alapjágn soroljuk fel.

n

A gyakorisági adatok csoportosítására az alábbi kategóriákat alkalm eazták: nagyon gyakori ( ≥ 1/10),

g li

yakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000);

n a

agyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendtelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). a

z

Szervrendszer Mellékhatás h Gyakoriság

a

Fertőző betegségek és Pneumonia b Gyakori parazitafertőzések Felső légmúti fertőzés Bronclhoitis Pharyngitis rRghinitis fo Sinusitis r Influenza e Nasopharyngitis z Száj- és torok-candidiasis

s H

y úgyúti fertőzés g Vírusos légúti fertőzés Nem gyakori

I y

degrendgszeri betegségek és Fejfájás Gyakori tünetek A Dysgeusia Nem gyakori Immunrendszeri betegségek Túlérzékenységi reakciók, köztük Ritka és tünetek anaphylaxia, angiooedema, csalánkiütés és bőrkiütés Szembetegségek és Homályos látás (lásd 4.4 pont) Nem gyakori szemészeti tünetek Glaucoma Szemfájdalom Megnövekedett intraocularis nyomás Ritka Szívbetegségek és szívvel Supraventricularis tachyarrhythmia Nem gyakori kapcsolatos tünetek Tachycardia Pitvarfibrillatio

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés Gyakori mediastinalis betegségek és Oropharyngealis fájdalom tünetek Dysphonia Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek Székrekedés Gyakori és tünetek Szájszárazság Nem gyakori A csont- és izomrendszer, Arthralgia Gyakori valamint a kötőszövet Hátfájás betegségei és tünetei Csonttörések Nem gyakori Egyes kiválasztottmellékhatások leírása t

n

Pneumonia ű

A z

nnál az összesen 1810, előrehaladott COPD-s (a hörgtágító alkalmazását követő szűrővizsgálast során az előrejelzett FEV1 45%-os átlagértéke, 13%-os szórás [SD] érték) beteg 65%-ánál, akik a viezsgálatba (CTT116853 vizsgálat), való beválogatást megelőző évben közepesen súlyos/súlyos COPDexacerbatiót tapasztaltak, nagyobb pneumonia kockázatot észleltek a Temybric Ellipta-t legfeljebb 2m4 hétig alkalmazóknál (20 beteg, 2%), szemben a budezonid/formoterol kombinációt szedőkekel (7 beteg, <1%).

H y

ospitalizációt igénylő pneumonia a legfeljebb 24 hétig alkalmazott Temybric Ellipta-t szedő betegek 1%ánál és a budezonid/formoterol készítményt ugyanennyi ideig alkalmazók keveésebb, mint 1%-ánál fordult

e d

lő. Egy halálos kimenetelű pneumonia esetet jelentettek egy Temybric Elelipta-t kapó betegnél. A legfeljebb 52 héten át kezelt 430 beteg alcsoportjában a mind a Temybric Ellipta ésg mind a budezonid/formoterol karon kezelt betegeknél a pneumonia előfordulási gyakorisága egyaránt 2% nvolt. A Temybric Ellipta-t

a e

lkalmazónál kialakuló pneumonia előfordulási gyakorisága összei vethető a COPD-s betegekkel végzett flutikazon-furoát/vilanterol (FF/VI) klinikai vizsgálatokban alkallmazott FF/VI 100/25 karon megfigyelt

é ta

rtékekkel.

a

z

Egy 52 hetes vizsgálatban, amelyben összesen 10 355, oaz előző 12 hónapban közepesen súlyos, illetve súlyos exacerbatiókat mutató COPD-s beteg vett részt (a h öhrgőtágító alkalmazását követő szűrővizsgálati FEV1átlagérték az előrejelzettnek a 46%-a, SD 15%) (aCTT116855 vizsgálat), a Temybric Ellipta (n=4151) esetén a pneumonia incidenciája 8% (317 beteg), a flubtikazon furoát/vilanterol (n=4134) esetében 7% (292 beteg), míg az umeklidinium/vilanterol (n=2070) emsetén 5% (97 beteg) volt. A Temybric Ellipta csoportban a 4151 beteg közül 12 fő (3,5/1000 betegév), a flloutikazon-furoát/vilanterolt használó 4134 beteg közül 5 fő (1,7/1000 betegév), míg az umeklidiniaum/vilanterolt alkalmazó 2070 beteg közül 5 fő (2,9/1000 betegév) esetében fordult elő halálos kimenretgelű pneumonia.

Feltételezett mellékhatások rbe jelentése A gyógyszer engedélyezéseét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gzyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

A s

z egészségügyi szaykembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben taglálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 y

.9 Túlagdagolás

A A

túladagolás valószínűleg az egyes összetevők farmakológiai hatásaival kapcsolatos mellékhatások jeleit és tüneteit mutatja (pl. Cushing szindróma, Cushingoid jellemzők, mellékvesekéreg-szuppresszió, a csont ásványianyag sűrűség csökkenése, szájszárazság, a látásélesség alkalmazkodási zavarai, tachycardia, arrhythmiák, tremor, fejfájás, palpitatiók, émelygés, hyperglykaemia és hypokalaemia). A Temybric Ellipta túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, szükség szerinti megfelelő ellenőrzés mellett. Kardioszelektív béta---blokádot csak olyan nagymértékű vilanterol túladagolásból származó tünetek esetén kell mérlegelni, amelyek klinikailag jelentősek és nem reagálnak a tüneti kezelésre. Kardioszelektív

béta--blokkoló gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kórtörténetében bronchospasmus szerepel. A további kezelést a klinikai szükségletek, illetve a nemzeti toxikológiai központ ajánlásai szerint kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg gyógyszerek kombinációi, köztük a kortikoszteroidokkal való hármas kombinációkkal. ATC kód: R03AtL08.

n

H ű

atásmechanizmus z

s

A g

flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol egy inhalációs, szintetikus kortikoszteroid, hoesszú hatástartamú muszkarinreceptor antagonista és hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonista (ICS/LAMA/LABA)

k m

ombinációja. Per os inhalálást követően az umeklidinium és vilanterol helyileg fejti k ihatását a légutakban, ahol különböző mechanizmusokkal bronchodilatátiót idéz elő, a flutikazon-furoát gyeulladáscsökkentő hatású.

F é

lutikazon-furoát d A flutikazon-furoát egy erős gyulladáscsökkentő hatással rendelkező kortiekoszteroid. A pontos hatásmechanizmus, amelyen keresztül a flutikazon-furoát hatást gyakorogl a COPD-re, nem ismert. A

k n

ortikoszteroidok széles hatáskörben befolyásolnak sokféle sejttípuset (pl. eosinophilek, macrophagok, lymphocyták) és gyulladásos folyamatokban szerepet játszó mediiá torokat (pl. citokinek és kemokinek).

l

Umeklidinium a Az umeklidinium hosszú hatástartamú muszkarinreceptozr antagonista (antikolinergnek is nevezik). Az umeklidinium azáltal fejt ki bronchodilatátor hatást, hogy kompetitíven gátolja az acetilkolin kötődését a muszkarinerg receptorokhoz a légutak simaizomzat áhban. Az umeklidinium in vitro lassú reverzibilitást mutat a humán M3 muszkarinerg receptor altípuson, míag in vivo hosszú időtartamú hatást, amikor preklinikai modellekben közvetlenül a tüdőbe adagolták. b

m

V o

ilanterol l A vilanterol egy szelektív, hosszú hatáastartamú béta -adrenerg receptor agonista (LABA). A

g 2

béta2-adrenoreceptor agonista gyórgyszerek, köztük a vilanterol farmakológiai hatásai legalább részben az intracelluláris adenilát-cikláz sftiomulálására vezethetők vissza, amely enzim az adenozin-trifoszfát (ATP) ciklikus-3’, 5’-adenozin-morno foszfáttá (ciklikus AMP) való átalakulását katalizálja. A megnövekedett ciklikus AMP-szint ellazíteja a hörgő simaizomzatát és gátolja az azonnali túlérzékenységi reakció

m z

ediátorainak felszabsadulását a sejtekből, különösen a hízósejtekből.

Farmakodinámiásg hatások

A szív elek tgrofiziológiás jellemzőire gyakorolt hatás A flutikAazon-furoát/umeklidinium/vilanterol kombináció QT-szakaszra gyakorolt hatását nem tanulmányozták alapos QT (TQT) vizsgálatban. A flutikazon-furoát/vilanterol kombinációval (FF/VI) és umeklidinium/vilanterol kombinációval (UMEC/VI) végzett TQT vizsgálatok nem mutattak a QT-szakaszra gyakorolt klinikailag jelentős hatást az FF (flutikazon-furoát), UMEC (umeklidinium) és VI (vilanterol) klinikai dózisai mellett. Nem figyeltek meg a QTc-intervallumra gyakorolt klinikailag jelentős hatást 911, flutikazon furotát/umeklidinium/vilanterol kombinációval 24 héten át kezelt, COPD-ben szenvedő betegnél, illetve egy 210 beteget magába foglaló, 52 héten át kezelt alcsoport betegeinél centrálisan mért EKG eredményeinek áttekintése alapján.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A naponta egyszer alkalmazott Temybric Ellipta (92/55/22 mikrogramm) hatásosságát klinikailag diagnosztizált COPD-s betegeken két aktív kontrollos, valamint egyetlen noninferioritási vizsgálatban értékelték. Mind a három multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben bevonási feltételként szerepelt a tünetekkel járó állapot (a COPD Assessment Test (CAT) ≥10 pontszám), valamint a COPD napi fenntartó kezelése a bevonás előtti legalább három hónapban. A FULFIL (CTT116853) egy 24 hetes vizsgálat volt (n = 1810), legfeljebb 52 hetes kiterjesztéssel a betegek egy alcsoportjában (n = 430), amelyben a Temybric Ellipta (92/55/22 mikrogramm) kezelést hasonlították össze a naponta kétszer alkalmazott budezonid/formoterol 400/12 mikrogram (BUD/FOR) kezeléssel. A beválogatáskor a hörgőtágító alkalmazását követő, százalékban kifejezett prediktív FEV1-érték átlaga 45% volt, míg a kórtörténetben egy vagy több közepesen súlyos/súlyos exacerbatiót jelentő betegeknél 65%.

t

A n

z IMPACT (CTT16855) egy 52 hétig tartó vizsgálat volt (n = 10 355), amelyben a Temybric Elliűpta (92/55/22 mikrogramm) kezelést a flutikazon-furoát/vilanterol 92/22 mikrogramm (FF/VI) kezelézssel és az

u s

meklidinium/vilanterol 55/22 mikrogramm (UMEC/VI) kezeléssel hasonlították össze. A begválogatáskor a hörgőtágító alkalmazását követő, százalékban kifejezett prediktív FEV1-érték átlaga 46% veolt, és a betegek 99%-a számolt be az elmúlt egy évben egy vagy több közepesen súlyos/súlyos exacerb amtióról.

e

A vizsgálatba való belépéskor a FULFIL és az IMPACT vizsgálatban a leggyakrlaybban jelentett COPDgyógyszerek közé az ICS+LABA+LAMA (28% és 34%), az ICS+LABA (29%é és 26%), LAMA+LABA (10% és 8%), valamint LAMA (9% és 7%) voltak. Ezek a betegek egyéb COdPD-gyógyszereket is szedhettek

( e

pl. mukolitikumokat vagy leukotrién-antagonistákat). g

n

A 200812 vizsgálat egy 24 hetes noninferioritási vizsgálat volt (n = e1055), amelyben a Temybric Ellipta

( li

92/55/22 mikrogramm) kezelést hasonlították össze az FF/VI (92/22 mikrogramm) + UMEC

( a

55 mikrogramm) kezeléssel, amelyeket egyidejűleg adagoltatk naponta egyszer multi-inhaler kezelésként olyan betegeknek, akik anamnézisében az előző 12 hónap saorán közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók

s z

zerepeltek. o

Légzésfunkció a A FULFIL vizsgálatban a Temybric Ellipta brobnchodilatációs hatásai már a kezelés első napján nyilvánvaló voltak és a 24 hetes kezelés során fennmaramdt (a FEV1-érték indulási értékhez viszonyított átlagosváltozása 90–222 ml volt az első napon és 160–33l9o ml a 24. héten). A Temybric Ellipta szignifikánsan (p < 0,001) javította a légzésfunkciót (az indulástóal a 24. héten mért mélyponti FEV1 változásának átlagértéke szerint

d g

efiniálva) (lásd 1. táblázat), és a jravulás fennmaradt azon betegek alcsoportjában, akik a vizsgálatot az

1. hétig folytatták. fo

r

1. táblázat: A FULFIL vizesgálat légzésfunkció végpontja

z

s Temybric Kezelési különbség

y BUD/FOR (

Ellipta 95%-os CI)

g

ó ( A BUD/FOR-ral való

n = 899)

y (n = 911) összehasonlítás

M g

élypont i FEV1 (L) a 24. héten, az LS 0,142 -0,029 0,171 a átlagánAak változása a kiindulási értéktől (SE) (0,0083) (0,0085) 0,148, 0,194

FEV1= erőltetett kilégzési másodperc térfogat; LS = legkisebb négyzetek; SE= standard hiba (standard error); n=a a beválasztás szerinti populáció betegszáma; CI = konfidenciaintervallum; az FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR esetében megfigyelt statisztikailag szignifikáns kezelési különbség, amelyet más értékelési időpontokban is megfigyeltek (2., 4. és 12. héten). Az IMPACT vizsgálatban a Temybric Ellipta szignifikánsan (p < 0,001) javította a légzésfunkciót az FF/VIvel és az UMEC/VI-vel összehasonlítva, egy 52 hetes időszak során (lásd 2. Táblázat).

2 Táblázat: Az IMPACT vizsgálat légzésfunkció végpontja

Temybric FF/VI UMEC/VI Kezelési különbség

Ellipta (n = 4134) (n = 2070) (95%-os CI)

(n = 4151) Temybric vs. Temybric vs.

FF/VI UMEC/VI

összehasonlítás összehasonlítás

Mélyponti FEV1 (L) az 52. héten, az LS átlagának változása a 0,094 -0,003 0,040 0,097 0,054 a kiindulási értéktől (SE) (0,004) (0,004) (0,006) 0,085, 0,109 0,039, 0,069

FEV1= erőltetett kilégzési másodperctérfogat; LS = legkisebb négyzetek; SE= standard hiba (standard error); n=a a beválasztás szerinti populáció betegszáma; CI = konfidenciaintervallum; az FF/UMEC/VI vs. FF/VI és FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI esetében megfigyelt statisztikailag szignifikáns kezelési különbség, amelyet más értékelési időponttokban is megfigyeltek (4., 16., 28. és 40. héten). n

ű

A 200812 számú vizsgálatban a Temybric Ellipta a mélyponti FEV1 kiindulási értéktől a 24. hétigz mért

j s

avulásában noninferioritást mutatott az FF/VI+UMEC kezeléssel, amelyet két inhalátorben agdtak egyidejűleg. Az előre specifikált noninferioritási határérték 50 ml volt. e

m

E

xacerbatiók e Az IMPACT vizsgálat 52 hete alatt a Temybric Ellipta szignifikánsan (p < 0,001l),y 15%-kal (95%-os CI: 10,

1. csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók éves előfordulási aránéyát az FF/VI-vel

összehasonlítva (arány: 0,91 vs. 1,07 esemény/betegév), illetve 25%-kal (95%d-os CI: 19, 30) az UMEC/VI-

v e

el szemben (arány: 0,91 vs. 1,21 esemény/betegév). A FULFIL vizsgálgatban a 24 hétig terjedő adatok alapján a Temybric Ellipta szignifikánsan (p = 0,002), 35%-kal (95%-nos CI: 14, 51) csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók éves előfordulási arányát a B eUD/FOR-ral szemben.

li

A a

z IMPACT-ban a Temybric Ellipta meghosszabbította az eltső közepesen súlyos/súlyos exacerbatióig terjedő időt és szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette a köazepesen súlyos/súlyos exacerbatiók kockázatát az

e z

lső exacerbatióig terjedő időtartamban kifejezve, mindo az FF/VI (14,8%; 95%-os CI: 9.3, 19,9), mind az UMEC/VI (16,0%; 95%-os CI: 9,4, 22,1) kezelésse l hösszehasonlításban. A FULFIL-ben a Temybric Ellipta 24 hét alatt szignifikánsan csökkentette a közepesaen súlyos/súlyos exacerbatiók kockázatát a BUD/FOR-ral szemben (33%; 95%-os CI: 12, 48; p = 0,004).b

m

Az IMPACT-ban a Temybric Ellipta kezleolés 13%-kal csökkentette a súlyos (vagyis hospitalizációt igénylő, illetve halálos kimenetelű) exacerbatióak éves előfordulási arányát az FF/VI (95%-os CI: -1, 24; p = 0,064)

t g

erápiával szemben. A Temybric Erllipta szignifikánsan, 34%-kal csökkentette a súlyos exacerbatiók éves rátáját az UMEC/VI kezelésself sozemben (95%-os CI: 22, 44; p < 0,001).

r

Egészséggel Kapcsolatos eÉletminőség

A z

Temybric Ellipta szsignifikánsan (p < 0,001) javította az Egészséggel Kapcsolatos Életminőséget (a Szt. György Légzési Kérydőívvel mérve (St George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] összpontszám)) mind a FULFIL-ben (24g hét) a BUD/FOR-ral összehasonlításban (-2,2 egység; 95%-os CI: -3,5, -1,0) és az

g

A

IMPACT-ban (52 hét) az FF/VI-hez (-1,8 egység; 95%-os CI: -2,4, -1,1) és az UMEC/VI-hez hasonlítva (-1,8 egység; 95%-os CI: -2,6, -1,0). A Temybric Ellipta kezelésben részesülő betegek nagyobb százalékos arányban reagáltak klinikailag jelentős SGRQ összpontszámban kifejezett javulással a 24. héten a FULFIL-ben (50% ), a BUD/FOR-ral összehasonlítva (41%); a terápiás válasz vs. terápiás válasz hiánya esélyhányadosa (OR) (1,41; 95%-os CI: 1,16, 1,70), valamint az IMPACT-ban, az 52. héten (42%), az FF/VI-vel (34%) és az UMEC/VI-vel (34%) összehasonlítva; OR vs. FF/VI (1,41; 95%-os CI: 1,29, 1,55) és OR vs. UMEC/VI (1,41; 95%-os CI: 1,26, 1,57); az összes kezelési összehasonlítás statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) volt. A FULFIL vizsgálatban a CAT-reszponder betegek aránya (definíció szerint legalább 2 egységgel a kiindulási érték alatt) a 24. héten szignifikánsan (p < 0,001) magasabb volt a Temybric Ellipta-val kezelt

b t

etegeknél, a BUD/FOR-ral összehasonlítva (53% vs. 45%; OR 1,44; 95%-os CI: 1,19, 1,75). Az IMnPACTban az 52, héten a CAT-reszponderek aránya szignifikánsan (p < 0,001) magasabb volt a Temybricű Ellipta kezelésben részesülő betegek körében (42%) az FF/VI kezeléssel (37%; OR 1,24; 95%-os CI: 1,1z4, 1,36) és

U s

MEC/VI kezeléssel szemben (36%; OR 1,28; 95%-os CI: 1,15, 1,43). g

e

A tünetek enyhülése m A légszomjat a TDI (Transitional Dyspnoea Index) aktuális értéke alapján határoztáek meg a 24. héten a FULFIL-ben és az 52. héten az IMPACT-ban (a betegek egy alcsoportjánál, n=50ly58). A FULFIL-ben a reszponderek aránya a TDI alapján (definíció szerint legalább 1 egység) szigniéfikánsan magasabb volt (p < 0,001) a Temybric Ellipta csoportban a BUD/FOR-ral szemben (61% vsd. 51%, OR 1,6; 95%-os CI:

1 e

,33, 1,95). Az IMPACT-ban a reszponderek aránya szintén szignifikánsgan magasabb volt (p < 0,001) a Temybric Ellipta csoportban (36%), szemben az FF/VI csoporttal (29%n; OR 1,36; 95%-os CI: 1,19, 1,55) és UMEC/VI (30%; OR 1,33; 95%-os CI: 1,13, 1,57). e

li

A a

FULFIL vizsgálatban a Temybric Ellipta javította a COPDt napi tüneteit az E-RS (Evaluating Respiratory Symptoms) tüneti score szerint értékelve: a COPD összponatszám a BUD/FOR-ral összehasonlítva (≥ 2

e z

gység csökkenés a kiindulási értékről). A reszpondereok aránya a 21.-24. héten szignifikánsan magasabb volt (p < 0,001) a Temybric Ellipta-val kezelt betegekné lh, szemben a BUD/FOR csoporttal (47% és 37% a megadott sorrendben; OR 1,59; 95%-os CI: 1,30,a 1,94).

A rescue gyógyszerek használata m A FULFIL vizsgálatban a Temybric Ellilpota szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette a rescue gyógyszerek használatát az 1. és 24. hét között, szeamben a BUD/FOR kezeléssel (kezelési különbség: -0,2 eset/nap; 95%-

o g

s CI: -0,3, -0,1). r

A

z IMPACT vizsgálatban a rTemybric Ellipta szignifikánsan (p < 0,001) csökkentette a rescue gyógyszerek használatát (esetszám/nape) minden 4 hetes időszakban, az FF/VI és az UMEC/VI csoporttal összehasonlítva.

A z

1. és 52. hét közötts a különbség -0,28 volt (95%-os CI: -0,37, -0,19) amikor az eredményeket az FF/VI,

és -0,30 (95%-os CIy: -0,41 – 0,19), amikor az UMEC/VI csoportéval hasonlították össze.

g

Éjszakai felébyredések Az IMPAC gT vizsgálatban a Temybric Ellipta statisztikailag szignifikánsan csökkentette a COPD miatti éjszakaiA felébredések számának átlegértéket az FF/VI csoporttal (-0,05; 95%-os CI: - 0,08, -0,01; p = 0,005) és az UMEC/VI csoporttal (-0,10; 95%-os CI: -0,14, -0,05; p < 0,001) összehasonlítva a 49. és az 52. hét között. Szignifikáns csökkenéseket figyeltek meg az összes egyéb időpontban az UMEC/VI csoportban (p < 0,001) és kettő kivételével az összes időpontban az FF/VI csoportban (p ≤ 0,021). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Temybric Ellipta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Amikor a flutikazon-furoátot, az umeklidiniumot és a vilanterolt kombinációban egyazon inhalációs készülékből, inhalációs úton alkalmazták egészséges önkéntesek, mindkét hatóanyag farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, mint amit flutikazon-furoát/vilanterol vagy umeklidinium/vilanterol kombinációban, illetve umeklidinium monoterápiában észleltek. A FF/UMEC/VI populáció farmakokinetikai elemzését a III. fázisú vizsgálat 821 COPD-s betegének kombinált farmakokinetikai adatainak felhasználásával végezték el. A FF/UMEC/VI egy inhalátorból történő (hármas kombinációs) alkalmazása utáni FF, UMEC és VI szisztémás hatóanyagszintek (dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax és AUC) egy tartományban voltak azokkal az értékekkel, amelyeket az FF/VI + UMEC két inhalátorból, a kettős kombinációk (FF/VI és UMEC/VI), valamint a monokomponensek (FF, UMEC és VI) külön-külön inhalátorból történt beadása után mértek. A kovarianciaanalízis magasabb látszólagos FF-clearance értéket (42%) mutatott, amikor az az FF/VI-t az FF/UMEC/VI-vel hasonlították össze; azonban ezt nem tekintették klinikailag relevánsnak. t

n

F ű

elszívódás z

s

F g

lutikazon-furoát e Flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol egészséges személyeknél történt inhalációs amlkalmazását követően a flutikazon-furoát Cmax 15 perc múlva alakult ki. A flutikazon-furoát abszol út biohasznosulása flutikazon-furoát/vilanterolként történt alkalmazása esetén 15,2% volt, főként a dózies tüdőbe jutó inhalált

r ly

észének felszívódása révén. A per os felszívódás biohasznosuláshoz való hozzéájárulása elhanyagolható volt. A flutikazon-furoát/vilanterol ismételt inhalációs adagolását követően a dinadmikus egyensúly 6 napon belül alakult ki, legfeljebb 1,6-szeres akkumulációval. e

g

U n

meklidinium e

A i

flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol egészséges önkéntelseknél történő inhalációs alkalmazását követően az umeklidinium Cmax 5 perc múlva alakult ki. Az itnhaalált umeklidinium abszolút biohasznosulásának átlagértéke 13% volt. A per os felszívóadás biohasznosuláshoz való hozzájárulása elhanyagolható volt. Az umeklidinium ismételt inhalációzs adagolását követően a dinamikus egyensúly

( o

steady state) 7-10 napon belül alakult ki, 1,5-2-szerehs akkumulációval.

V a

ilanterol b Flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol emgészséges személyeknél történt inhalációs alkalmazását követően a vilanterol Cmax 7 perc múlva laolakult ki. Az inhalált vilanterol abszolút biohasznosulása 27% volt. A per os felszívódás biohasznosuláshoaz való hozzájárulása elhanyagolható volt. Az umeklidinium/vilanterol ismételt inhalációs adagolását kövretgően a dinamikus egyensúly 6 napon belül alakult ki, legfeljebb 1,5-szeres akkumulációval. o

f

E r

loszlás e

z

Flutikazon-furoát s

A y

flutikazon-furoágt egészséges önkénteseknek történő intravénás adagolását követően a megoszlási térfogat átlagértéke dinaómikus egyensúlyi állapot esetén 661 l volt. A flutikazon-furoát kis mértékben kötődik a vörös vértestekhez. yAz in vitro plazmafehérje kötődés a humán plazmában a flutikazon-furoát esetében magas volt,

á g

tlagértéke > 99,6%.

A

Umeklidinium Az umeklidinium egészséges önkénteseknek történő intravénás adagolását követően a megoszlási térfogat átlagértéke 86 liter volt. In vitro a humán plazmában a fehérjekötődés átlagértéke 89% volt. Vilanterol A vilanterol egészséges önkénteseknek történő intravénás adagolását követően a megoszlási térfogat átlagértéke 165 liter volt dinamikus egyensúlyi állapotban. In vitro a humán plazmában a fehérjekötődés átlagértéke 94% volt. Biotranszformáció

Flutikazon-furoát In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a flutikazon-furoátot főként a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim metabolizálja, valamint, hogy ez a hatóanyag a P-gp transzporter szubsztrátja. A flutikazon-furoát metabolizmusának fő útvonala az S-fluorometil-karbotioát csoport hidrolízise olyan metabolitokká, amelyek kortikoszteroid aktivitása jelentősen kisebb. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony. Umeklidinium In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az umeklidiniumot elsősorban a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) enzim metabolizálja, és szubsztrátja a P-glikoprotein (P-gp)-transzporternek is. Az umeklidinium elsődleges lebomlási útja oxidatív jellegű (hidroxileződés, O-dealkileződés), amelyet konjugáció követ (glukuronidáció, stb.). Ez számos metabolitot eredményez vagy csökkent, vagy meg nem határozott farmakológiai aktivitással. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony.

t

Vilanterol n

I ű

n vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a vilanterolt elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) eznzim metabolizálja, és szubsztrátja a P-gp-transzporternek is. A vilanterol elsődleges lebomlási útja asz

O g

-dealkileződés. Ez számos metabolitot eredményez jelentősen csökkent béta1- és béta2-aderenerg agonista hatással. A vilanterol per os adagolást követő plazma metabolikus profilja egy humán jelzett hatóanyagos

v m

izsgálatban összhangban volt a first pass metabolizmussal. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony.

e

E ly

limináció

Flutikazon-furoát e Az inhalációs úton alkalmazott flutikazon-furoát/vilanterol látszólagos pglazma eliminációs féléletideje

á n

tlagosan 24 óra volt. Intravénás alkalmazást követően az eliminációes szakasz féléletideje átlagosan 15,1 óra volt. Intravénás alkalmazást követően a plazma clearance 65,4 liteir /óra volt. Az intravénásan beadott adag

h l

ozzávetőleg 2%-a választódik ki a vizelettel. Per os alkalmazaást követően a flutikazon-furoát az emberi szervezetben főként metabolizmus útján, csaknem teljes mérttékben a széklettel ürülő metabolitok formájában

v a

álasztódott ki, a visszanyert radioaktív dózis kevesebb mzint 1%-a eliminálódott a vizelettel.

Umeklidinium h Az umeklidinium 10 napon át végzett inhalációs adagolást követő plazma eliminációs felezési ideje átlagosan 19 óra volt; dinamikus egyensúlyi állbapotban a hatóanyag 3-4%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel. A plazma-clearance imntravénás alkalmazást követően 151 liter/óra volt. Intravénás

a o

lkalmazást követően az izotóppal jelzetlt beadott adag kb. 58%-a választódott ki a székletbe, és az izotóppal jelzett beadott adag kb. 22%-a választaódott ki a vizeletbe. Az intravénás adagolást követően a

g g

yógyszereredetű anyag székletber való kiválasztódása az epébe történő ürülést jelezte. Per os alkalmazást követően az izotóppal jelzett befaodott adag 92%-a főként a széklettel választódott ki. A per os beadott adag kevesebb, mint 1%-a (a vissrza nyert radioaktivitás 1%-a) választódott ki a vizelettel, amely a per os alkalmazást követő elhanyeagolható felszívódásra utal.

z

s

Vilanterol y A vilanterol plazmga eliminációs felezési ideje 10 napon át történő inhalációs adagolást követően átlagban

1 ó

1 óra volt.A yvilanterol plazma clearance értéke intravénás alkalmazást követően 108 liter/óra volt. Izotóppal jelzett vila ngterol per os beadását követően a tömeg-egyensúly vizsgálat 70%-os radioaktivitási arányt mutatotAt a vizeletben és 30%-osat a székletben. A vilanterol elsődleges eliminációs útja a metabolizmust követően a bomlástermékek vizelettel és széklettel történő kiürülése. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor hatását a flutikazon-furoát, umeklidinium és vilanterol farmakokinetikájára populáció farmakokinetikai elemzéssel értékelték. Nem figyeltek meg semmilyen olyan klinikailag releváns hatást, amely dózismódosítást igényelne.

Vesekárosodás A flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol hatását nem értékelték vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban olyan vizsgálatokat végeztek flutikazon-furoát/vilanterollal és umeklidinium/vilanterollal, amelyek nem igazolták a flutikazon-furoát, az umeklidinium, illetve a vilanterol szisztémás expozíciójának növekedését. Összehasonlító in vitro fehérjekötő vizsgálatokat végeztek súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve egészséges személyek között, amelyekben nem figyeltek meg a fehérjekötődés megváltozát mutató klinikailag jelentős bizonyítékot. A hemodialízis hatásait nem vizsgálták. Májkárosodás A flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol hatását nem értékelték májkárosodásban szenvedő betegeken. Azonban végeztek vizsgálatokat flutikazon-furoát/vilanterollal és umeklidinium/vilanterollal. t

n

A ű

Temybric Ellipta flutikazon-furoát/vilanterol összetevőjét értékelték mindenféle súlyosságú z májkárosodásban (Child-Pugh A, B or C) szenvedő betegeken. A flutikazon-furoát közepesen súlyos

m g

ájkárosodásban legfeljebb háromszoros szisztémás expozíciót (FF 184 mikrogramm) muetatott; ezért a súlyos májkárosodásban szenedő betegeknél fele akkora dózist (FF 92 mikrogrammot) alkalmaztak. Ennél a

d m

ózisnál nem észleltek hatást a szisztémás expozícióra. Ily módon óvatosság szüksége s a közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban történő alkalmazásnál, de a májfunkció alapján neme ajánlott specifikus

d ly

ózismódosítás. A vilanterol szisztémás expozíciójában nem figyeltek meg jelentős emelkedést.

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem észleltek bizonyítékot a szisztémás expozíció (Cmax és AUC) emelkedésére sem az umeklidinium, sem a vilagnterol esetében. Az umeklidiniumot

n n

em értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. e

E l

gyéb különleges betegcsoportok a A rassz, a nem és a testtömeg hatását a flutikazon-furoát, az utmeklidinium és a vilanterol

f a

armakokinetikájára a populáció farmakokinetikai analízizsben is értékelték.

COPD-ben szenvedő 113 kelet-ázsiai (japán és kele th-ázsiai származású) betegnél, akik FF/UMEC/VI kezelésben részesültek egyetlen inhalerből (a beteagek 27%-a), a flutikazon-furoát becsült AUC(ss)-értékei átlagban 30%-kal voltak magasabbak a kaukázbusi rasszhoz tartozó betegekhez képest. Azonban ezek a magasabb szisztémás expozíciók alatta marmadnak az FF-által indukált szérum- és vizeletkortizol-csökkenés

k o

üszöbértékének és nem tekintik klinikalilag relevánsnak. Az umeklidinium és a vilanterol fargmakokinetikai paramétereire a rassznak nem volt hatása COPD-ben szenvedő betegeknél. r

A flutikazon-furoát, az umekrl idinium és a vilanterol szisztémás expozíció esetében nem figyeltek meg klinikailag releváns, dózisemódosítást igénylő különbséget a rassz, a nem, illetve a testtömeg alapján.

z

s

Más betegjellemzőky vonatkozásában, egy CYP2D6 lassú metabolizálókkal végzett vizsgálat nem mutatta a CYP2D6 genetikagi polimorfizmus klinikailag jelentős hatását az umeklidinium szisztémás expozíciójára.

5.3 A p rgeklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A

A flutikazon-furoáttal, az umeklidiniummal, illetve a vilanterollal nem klinikai vizsgálatokban észlelt farmakológiai és toxikológiai hatások jellemzően olyanok voltak, amelyek a glükokortikoidokkal, a muszkarinreceptor-antagonistákkal, illetve a béta2-adrenerg receptor-antagonistákkal voltak kapcsolatosak. A flutikazon-furoát, az umeklidinium és a vilanterol kombinációs alkalmazása kutyáknál nem eredményezett a flutikazon-furoáttal, az umeklidiniummal, illetve a vilanterollal kapcsolatos semmilyen jelentős, új toxicitást vagy a várt megfigyelések jelentős exacerbatióját. Genotoxicitás és karcinogenitás

Flutikazon-furoát A flutikazon-furoát nem volt genotoxikus a vizsgálatok standard sorozatában, valamint nem mutatott karcinogenitást patkányokon 1,4-szeres és egereken 2,9-szeres élethosszig tartó inhalációs vizsgálatokban a napi 92 mikrogrammos flutikazon-furoát humán dózishoz hasonló expozíciók esetén, az AUC alapján. Umeklidinium Az umeklidinium a szokásos vizsgálatsorozatokban nem volt genotoxikus és egerekkel, illetve patkányokkal végzett élethosszúságú inhalációs vizsgálatokban nem mutatott karcinogenitást a humán klinikai expozíció ≥20-szorosánál, illetve ≥17-szeresénél a megadott sorrendben, 55 mikrogramm umeklidinium napi dózisnál, az AUC alapján. Vilanterol A vilanterol (alfa-fenilcinnamátként) és a trifenilecetsav nem volt genotoxikus, ami azt jelzi, hogy a t

v n

ilanterol (trifenatát formájában) nem jelent humán genotoxikus kockázatot. Összhangban a más ű béta2-adrenerg agonistákon megfigyeltekkel, élethosszig tartó inhalációs vizsgálatokban a z vilanterol-trifenatát proliferációs hatást idézett elő nőstény patkányok és egerek reproduktív s

s g

zervrendszerében, valamint patkányok hypophysisében. A napi 22 mikrogramm vilanterole AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának 0,9-szeresénél patkányokon, illetve 22-szeresémnél egereknél nem növelte a tumor-incidenciát.

e

Reprodukcióra kifejtett toxicitás é

A flutikazon-furoát, az umeklidinium és a vilanterol nem okozott mellékhaetásokat a hím vagy nőstény patkányok termékenységére vonatkozóan. g

n

e

Flutikazon-furoát li A flutikazon-furoát patkányoknál és nyulaknál nem volt teratoagén, de patkányoknál késleltette a fejlődést és

n t

yulaknál az anyára nézve toxikus dózisoknál abortuszt okaozott. Nem észleltek fejlődést befolyásoló hatást patkányonál az AUC alapján a napi 92 mikrogramm humzán dózist kb. 6,6-szeresen meghaladó expozícióknál. A flutikazon-furoát nem okozott mellékohatásokat patkányoknál a pre- és postnatalis fejlődés

t h

ekintetében.

a

U b

meklidinium Az umeklidinium nem volt teratogén patkánmyoknál, illetve nyulaknál. Egy pre- és postnatalis vizsgálatban az

1 lo

80 mikrogramm/ttkg/nap umeklidinium adag (az 55 mikrogramm umeklidinium humán klinikai

e a

xpozíciójának kb. 61-szerese, az AgUC alapján) patkányoknál történő subcutan alkalmazása a nőstényeknél alacsonyabb anyai testtömeg-gyararpodást és táplálékfelvételt, valamint az elválasztás előtti utódállatoknál enyhén csökkent testtömeg értéfkoeket eredményezett.

r

Vilanterol e

A z

vilanterol patkányokson nem volt teratogén. Nyulakkal végzett inhalációs vizsgálatokban a vilanterol a más béta2-adrenerg agonyistákéhoz hasonló hatásokat okozott (ajakhasadék, szemhéjsüllyedés, sternalis lécek

k g

óros egyesülésóe és végtag flexio/malrotatio). Subcutan adagolás mellett az AUC alapján a napi 22 mikrogramym humán dózis klinikai expozícióját 62-szer meghaladó expozícióknál nem észleltek hatásokat. Ag vilanterol nem gyakorolt káros hatást patkányokon a pre-, illetve s postnatalis fejlődésre.

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Felhasználhatósági időtartam a tálca felnyitását követően: 6 hét.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben való tárolás esetén az inhalátort legalább egy órával az alkalmazása előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.

t

A nedvességtől való védelem érdekében az inhalátort tartsa a fóliával lezárt tálcában, és csak közvetlennül az

e ű

lső használat előtt vegye ki. z

s

Í g

rja fel az inhalátor megsemmisítésének dátumát a címkére és a dobozra, az erre a célra szoelgáló területre. Az időpontot azonnal fel kell írni, amint az inhalátort eltávolítják a tálcából.

m

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e

A é

z Ellipta inhalátor világosszürke testből áll, bézs színű szájfeltét fedéllel ésd egy adagszámlálóval ellátva, nedvszívó szilikagél tartalmú tasakkal ellátott laminált fólia tálcába csomaegolva. A tálca egy lehúzható fóliafedéllel van lezárva. g

n

A e

z inhalátor egy több alkatrészből álló eszköz, amely polipropilélniből, nagysűrűségű polietilénből, polioximetilénből, polibutilén-tereftalátból, akrilonitril-butadiéan-sztirolból, polikarbonátból és rozsdamentes acélból áll. t

a

z

Az inhalátor két, alumíniumfóliával laminált buborékfóolia csíkot tartalmaz, amelyek összesen 14 vagy 30 adagot (14 vagy 30 napra elegendő adag) bocsát ahnak ki. Az egyik fóliacsíkban lévő buborékok flutikazon-furoátot, míg a másik fóliacsíkban lévaő buborékok umeklidiniumot (bromid formájában) és vilanterolt (trifenatát formájában) tartalmaznakb.

m

K o

iszerelések: 14, illetve 30 adagos inhalátor. 90 darabos (3 csomag × 30) adagos gyaűjtőcsomagolás.

rg

Nem feltétlenül mindegyik kiszfeorelés kerül kereskedelmi forgalomba.

r

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

z

s

Az inhalálást követőyen a betegeknek vízzel ki kell öblíteniük a szájukat, de ne nyeljék le a vizet.

g

A ó

z Ellipta inhyalátor előre kimért adagokat tartalmaz és használatra kész.

g

Az inhaAlátor egy tálcába van csomagolva, amely egy nedvszívó tasakot tartalmaz a nedvességtartalom csökkentésére. A nedvszívó tasakot ki kell dobni, és nem szabad kinyitni, tartalmát megenni vagy belélegezni. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissa fel a tálcát mindaddig, amíg nem áll készen a gyógyszeradag belégzésére. A lezárt tálcából való első kivételét követően az inhalátor „zárt” állásban lesz. A „Megsemmisítés dátuma”-t fel kell írni az inhalátor címkéjén és a dobozon lévő területre. A dátumot akkor rögtön kell felírni, amikor az inhalátort kiveszik a tálcából. A „Megsemmisítés dátuma” a tálca felnyitásától számított 6 hét. Ezután az időpont után az inhalátor nem használható tovább. A tálca az első felnyitást követően eldobható. Ha az inhalátor fedele kinyílik és bezárul a gyógyszer belégzése nélkül, akkor az az adag elveszett. Az elveszett adag biztonságban az inhalátorban marad, de a továbbiakban már nem lesz belélegezhető.

Nem lehetséges a nagyobb adagok véletlenszerű alkalmazása vagy kétszeres adag egyszerre történő belégzése. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus t

D n

ublin 24 ű Írország z

s

g

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) m

E e

U/1/19/1378/001 y

E l

U/1/19/1378/002 é EU/1/19/1378/003 d

e

g

n

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KI AeDÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA li

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2a019. június 12.

z

1 h

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

a

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( m

http://www.ema.europa.eu) található. o

l

a

g

r

r

e

z

s

g

g

A