1. A GYÓGYSZER NEVE
TEPADINA 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz TEPADINA 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
TEPADINA 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 15 mg tiotepát tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként. 1,5 ml injekciókhoz való vízzel való feloldását követően az oldat milliliterenként 10 mg tiotepát tartalmaz (10 mg/ml) TEPADINA 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg tiotepát tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként. 10 ml injekciókhoz való vízzel való feloldását követően az oldat milliliterenként 10 mg tiotepát tartalmaz (10 mg/ml). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér, kristályos por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TEPADINA, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva az alábbiakra javallott:
- egésztest-besugárzással (total body irradiation, TBI) vagy anélkül, allogén vagy autológ
haematopoeticus-őssejt-transzplanciót (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően kondicionáló kezelésként, hematológiai betegségekben szenvedő felnőttek, serdülők és gyermekek számára;
- szolid tumorok kezelésére felnőtt, serdülő- és gyermekkorú betegek számára, amennyiben a
HPCT-vel támogatott nagy dózisú kemoterápia alkalmas a szolid tumor kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A TEPADINA alkalmazását a haematopoeticus-őssejt-transzplanciót megelőző kondicionáló kezelésben jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A TEPADINA-t eltérő dózisokban – a hematológiai betegségekben szenvedő vagy szolid tumoros betegeknél – a HPCT-t megelőzően, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák. A TEPADINA adagolása – felnőtt, serdülő és gyermekkorú betegekre vonatkozóan egyaránt – a HPCT típusától (autológ vagy allogén) és a betegségtől függően van megadva.
Felnőttek AUTOLÓG HPCT Hematológiai kórképek 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 2 300 mg/m -ig (8,10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 900 mg/m -t (24,32 mg/ttkg). LYMPHOMA 2 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 300 mg/m -ig (8,10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis 2 nem haladhatja meg a 900 mg/m -t (24,32 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI LYMPHOMA 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). MYELOMA MULTIPLEX 2 2 Az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja 2 meg a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). Szolid tumorok 2 2 Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 120 mg/m -től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 2, de legfeljebb 5 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 800 mg/m -t (21,62 mg/ttkg). EMLŐDAGANAT 2 2 Az ajánlott dózis napi 120 mg/m -től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3, de legfeljebb 5 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis 2 nem haladhatja meg a 800 mg/m -t (21,62 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK 2 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 3, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes 2 maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). PETEFÉSZEK-DAGANAT 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (6,76 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 500 mg/m -t (13,51 mg/ttkg). CSÍRASEJTTUMOROK 2 2 Az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva
azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja 2 meg a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek 2 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 185 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 481 mg/m -ig (13 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 555 mg/m -t (15 mg/ttkg). LYMPHOMA 2 Lymphoma esetén az ajánlott dózis napi 370 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt 2 a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). MYELOMA MULTIPLEX 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 185 mg/m -t (5 mg/ttkg). LEUKAEMIA 2 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 481 mg/m -ig (13 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 2 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes 2 maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 555 mg/m -t (15 mg/ttkg). THALASSAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 370 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). Gyermekek és serdülők AUTOLÓG HPCT Szolid tumorok 2 2 Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (6 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m -ig (14 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes 2 maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 1050 mg/m -t (42 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK 2 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m -től (10 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m -ig (14 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja 2 meg az 1 050 mg/m -t (42 mg/ttkg). ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek 2 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás
gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 375 mg/m -t (15 mg/ttkg). LEUKAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). THALASSAEMIA 2 2 Az ajánlott dózis napi 200 mg/m -től (8 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 2 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). REFRAKTER CYTOPENIA 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 375 mg/m -t (15 mg/ttkg). GENETIKAI KÓRKÉPEK 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). SARLÓSEJTES ANAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tiotepa és metabolitjai kis mértékben választódnak ki a vizeletbe, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt. Ajánlott azonban a gyógyszer elővigyázatos alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már a kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvednek, különösen azoknál, akiknél ez súlyos fokú. Átmeneti májfunkciós eltérések esetén dózismódosítás nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek A tiotepa alkalmazását idős betegek vonatkozásában célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban azonban a 65 év feletti betegek egy része azonos kumulatív dózist kapott, mint a többi beteg. A dózis módosítását nem tartották szükségesnek. Az alkalmazás módja A TEPADINA-t szakképzett egészségügyi dolgozónak kell beadnia centrális vénás kanülön keresztül, 2-4 órán át tartó infúzióban. Az injekciós üveg tartalmát a TEPADINA 15 mg esetében 1,5 ml, míg a TEPADINA 100 mg esetében 10 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani. A feloldott teljes mennyiséget a beadás előtt 500 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátriumklorid-oldatban kell tovább hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint 500 mg, akkor1000 ml-ben). Gyermekek esetén, ha a dózis kisebb, mint 250 mg, akkor annyi 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot kell használni, hogy a TEPADINA végkoncentrációja 0,5 és 1,0 mg/ml között legyen. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és továbbhígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa-oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Együttes alkalmazása sárgaláz elleni, valamint élő vírust, illetve baktériumokat tartalmazó vakcinákkal (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az ajánlott adagban és gyakorisággal alkalmazott tiotepa-kezelés következményeként az összes betegnél erőteljes myelosuppressio alakul ki. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármilyen kombinációja kialakulhat. A kezelés alatt, valamint az értékek rendeződéséig gyakran kell teljes vérképet készíteni, beleértve a differenciált fehérvérsejtszám és thrombocytaszám meghatározását. Orvosilag indokolt esetben thrombocyta-szuszpenziót vagy vértranszfúziót kell adni, illetve növekedési faktorokat, mint például a granulocyta-kolónia-stimuláló faktort (G-CSF) kell alkalmazni. A tiotepával történő kezelés alatt és a transzplantációt követően legalább 30 napon keresztül javasolt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponkénti ellenőrzése. A neutropeniás időszak alatt a fertőzések megelőzése és kezelése céljából mérlegelendő (bakteriális, gombás, virális) fertőzés elleni szerek profilaktikus vagy empirikus használata. A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik már a kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvednek, különösen azoknál, akiknél ez súlyos fokú. Ezen betegek kezelésekor a hepatotoxicitás korai felismerése érdekében javasolt a szérumtranszamináz, alkalikus foszfatáz és bilirubinszint transzplantációt követő rendszeres megfigyelése. Azok a betegek, akik előzetes sugárterápiában, három vagy ennél több kemoterápiás ciklusban, vagy előzetes őssejt-transzplantációban részesültek, fokozottabban lehetnek kitéve a hepatikus veno-okkluzív betegség kockázatának (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében szívbetegség szerepel, és a tiotepát kapó betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést. Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében vesebetegség szerepel, és a veseműködés időszakos ellenőrzése mérlegelendő a tiotepával történő kezelés során. A tiotepa pulmonalis toxicitást indukálhat, amely fokozhatja más citotoxikus anyagok (buszulfán, fludarabin és ciklofoszfamid) hatását (lásd 4.8 pont). Korábbi agyi, vagy craniospinalis besugárzás hozzájárulhat súlyos toxikus reakciók (pl. encephalopathia) kialakulásához. A betegeket fel kell világosítani, hogy a tiotepa, mint ismert humán karcinogén, növeli a szekunder rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát. Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával (kivéve a sárgaláz elleni vakcina), fenitoinnal és foszfenitoinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd a 4.5 pontot).
A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal együtt adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A TEPADINA-t bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni (lásd a 4.5 pontot). A tiotepa és a CYP2B6- vagy CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása során a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.5 pont). Mint a legtöbb alkilező szer, a tiotepa is káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. A férfi betegek a kezelés megkezdése előtt kérhetnek spermium-krioprezervációt, valamint a kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, továbbá a kezelés befejezését követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.6 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Specifikus interakciók a tiotepával Élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak el kell telnie a terápia befejezte és a vakcináció között. Úgy tűnik, hogy a tiotepa a CYP2B6 és a CYP3A4 enzimeken keresztül metabolizálódik. Együttes adása CYP2B6-gátlókkal (például klopidogrel és tiklopidin) vagy CYP3A4-gátlókkal (például azol típusú gombaellenes szerek, makrolidok, mint pl. az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin és a proteáz-inhibitorok) növelheti a tiotepa plazmakoncentrációját, és potenciálisan csökkentheti a TEPA aktív metabolit szintjét. Együttes adása citokróm P450-induktorokkal (mint pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál) növelheti a tiotepa metabolizmusának mértékét, ami az aktív metabolit emelkedett plazmakoncentrációjához vezet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni. A tiotepa gyenge gátlója a CYP2B6-nak, ezáltal potenciálisan növelheti a CYP2B6 által metabolizált szubsztrátok, mint az ifoszfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz és ciklofoszfamid plazmakoncentrációját. A CYP2B6 katalizálja a ciklofoszfamid aktív formájává, 4-hidroxiciklofoszfamiddá (4-OHCP) való metabolikus átalakulását, így a tiotepával történő együttes adása az aktív 4-OHCP koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit figyelemmel kell kísérni. Együttes alkalmazása ellenjavallt a következőkkel Sárgaláz elleni vakcina: fatális, generalizált, vakcina okozta oltási betegség kockázata. Általánosságban, élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak kell eltelnie a terápia befejezte és a vakcináció között. Együttes alkalmazása nem javasolt a következőkkel Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz elleni vakcinát): szisztémás, esetlegesen fatális betegség kockázata. A kockázat nagyobb azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük következtében már immunszuppresszáltak. Amikor csak lehetséges, inaktivált vírust tartalmazó vakcina alkalmazása ajánlott (poliomyelitis). Fenitoin: rohamok exacerbációjának kockázata a fenitoin emésztőrendszerből történő felszívódásának csökkenése miatt, amit a citotoxikus gyógyszerek okoznak, vagy a toxicitás fokozódásának kockázata és a citotoxikus gyógyszerek hatásosságának csökkenése a fenitoin okozta megnövekedett hepatikus metabolizmus következtében. Együttes alkalmazása mérlegelendő a következőkkel Ciklosporin, takrolimusz: lymphoproliferatio kockázatával járó excesszív immunoszuppresszió.
Az alkilező kemoterápiás szerek, beleértve a tiotepát, 35%-70%-ban gátolják a plazmapszeudokolinészterázokat. A szukcinil-kolin hatása 5-15 perccel elhúzódhat. A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal együtt adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A TEPADINA-t bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni. A tiotepa együttes adása más mieloszuppresszív vagy mielotoxikus szerekkel (azaz ciklofoszfamid, melfalán, buszulfán, fludarabin, treoszulfán) fokozhatja a hematológiai mellékhatások kialakulásának kockázatát e gyógyszerek toxicitási profiljának átfedése miatt. Minden citotoxikus anyagra jellemző interakció A rosszindulatú daganatok esetén megnövekedett thromboticus kockázat miatt gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. Mivel rosszindulatú daganatok esetén magas a koagulációs státusz intra-individuális variabilitása, valamint potenciális interakció lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, amennyiben a beteg orális antikoagulánsokkal való kezelése mellett döntenek, szükség van az INR- (International Normalised Ratio) monitorozás gyakoriságának fokozására.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, továbbá a kezelés befejezését követően még legalább 6 hónapig. A kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Férfi betegeknek a kezelés ideje alatt, és a kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük (lásd 5.3 pont). Terhesség A tiotepa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tiotepa, mint a legtöbb alkilező szer, embryofoetalis letalitást és teratogenitást okoz (lásd 5.3 pont). Következésképpen a tiotepa alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Szoptatás Nem ismert, hogy a tiotepa kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságai és az anyatejjel táplált újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt potenciális toxicitása miatt a tiotepával történő kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. Termékenység Mint a legtöbb alkilező szer, a tiotepa káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. Férfi betegek számára a kezelés megkezdése előtt spermium-krioprezerváció javasolt (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TEPADINA nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tiotepa alkalmazása mellett jelentkező mellékhatások, mint például a szédülés, fejfájás és homályos látás, befolyásolhatják ezeket a képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A tiotepa biztonságosságát klinikai vizsgálatokból származó publikált adatokban említett nemkívánatos események értékelésén keresztül vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 6588 felnőtt és 902 gyermekbeteg kapott tiotepát kondicionáló kezelés részeként, haemopoeticusőssejt-transzplantációt megelőzően.
A hematológiai, hepatikus és respiratorikus rendszert érintő súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és transzplantációs folyamat várható következményeinek tekintették. Ide tartoznak a fertőzések és a graft versus host betegség (Graft versus host disease, GvHD), amelyek ha nem is közvetlenül, de fő okai voltak a morbiditásnak és a mortalitásnak, különösen allogén HPCT során. A különböző, tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezelésekben leggyakrabban jelentkező mellékhatások a fertőzések, a cytopenia, az akut GvHD és a krónikus GvHD, a gastrointestinalis zavarok, a haemorrhagiás cystitis, és a nyálkahártya-gyulladás. Leukoencephalopathia A tiotepa alkalmazását követően leukoencephalopathia eseteit figyelték meg korábban többféle kemoterápiával, köztük metotrexáttal és sugárkezeléssel kezelt felnőtt, serdülő- és gyermekkorú betegeknél. Az esetek egy része halállal végződött. Mellékhatások táblázatos összefoglalása Felnőttek Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel, és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő felnőtt betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Fertőző Fertőzésre való Toxikus sokk betegségek és fokozott hajlam szindróma parazitafertőzések Szepszis
| Jó-, rosszindulatú | A kezelés |
| és nem | következtében |
| meghatározott | kialakuló szekunder |
| daganatok | rosszindulatú |
| (beleértve a | daganatok |
cisztákat és polipokat is)
| Vérképzőszervi és | Leukopenia |
| nyirokrendszeri | Thrombocytopenia |
| betegségek és | Lázas neutropenia |
| tünetek | Anaemia |
Pancytopenia Granulocytopenia Immunrendszeri Akut graft versus Túlérzékenység betegségek és host betegség tünetek Krónikus graft versus host betegség Endokrin Hypopituitarismus betegségek és tünetek
| Anyagcsere- és | Anorexia |
| táplálkozási | Étvágycsökkenés |
| betegségek és | Hyperglykaemia |
tünetek
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Pszichiátriai Zavart állapot Szorongás Delirium kórképek A mentális státusz Idegesség változása Hallucináció Agitáció Idegrendszeri Szédülés Intracranialis Leukoencephalobetegségek és Fejfájás aneurisma pathia tünetek Homályos látás Extrapyramidalis
| Encephalopathia | zavar |
| Konvulzió | Kognitív zavar |
| Paraesthesia | Haemorrhagia |
cerebri Szembetegségek Conjunctivitis Cataracta és szemészeti tünetek
| A fül és az | Halláskárosodás |
| egyensúly- | Ototoxicitás |
| érzékelő szerv | Tinnitus |
betegségei és tünetei Szívbetegségek és Arrhythmia Tachycardia Cardiomyopathia a szívvel Szívelégtelenség Myocarditis kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Lymphoedema Haemorrhagia tünetek Hypertensio Embolia Légzőrendszeri, Idiopathias Pulmonalis oedema Hypoxia mellkasi és pneumonia Köhögés mediastinalis szindróma Pneumonitis betegségek és Epistaxis tünetek Emésztőrendszeri Nausea Constipatio Gastrointestinalis betegségek és Stomatitis Gastrointestinalis fekély tünetek Oesophagitis perforáció Hányás Ileus Diarrhoea Dyspepsia Hasi fájdalom Enteritis Colitis
| Máj- és | Hepatikus |
| epebetegségek, | veno-okkluzív |
| illetve tünetek | betegség |
Hepatomegalia Sárgaság A bőr és a bőr Kiütés Erythema Pigmentációs Súlyos, toxicus alatti szövet Pruritus zavar bőrreakciók, betegségei és Alopecia Erythrodermás beleértve a tünetei psoriasis Stevens– Johnsonszindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteit is
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
| A csont- és | Hátfájás |
| izomrendszer, | Myalgia |
| valamint a | Arthralgia |
kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Haemorrhagiás Dysuria betegségek és cystitis Oliguria tünetek Vesekárosodás Cystitis Haematuria A nemi szervekkel Azoospermia Menopauza tünetei és az emlőkkel Amenorrhoea Női infertilitás kapcsolatos Vaginalis Férfi infertilitás betegségek és haemorrhagia tünetek
| Általános tünetek, | Pyrexia | Többszervi |
| az alkalmazás | Asthenia | elégtelenség |
| helyén fellépő | Hidegrázás | Fájdalom |
reakciók Generalizált oedema Gyulladás az infúzió helyén Fájdalom az infúzió helyén Nyálkahártyagyulladás
| Laboratóriumi és | Testtömeg- | A vér emelkedett |
| egyéb vizsgálatok | növekedés | kreatininszintje |
| eredménye | A vér emelkedett | A vér emelkedett |
| bilirubinszintje | karbamidszintje |
| Emelkedett | Emelkedett |
| transzaminázszint | gamma- |
| A vér emelkedett | glutamiltranszferáz |
| amilázszintje | -szint |
A vér emelkedett alkalikusfoszfatázszintje Emelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz-szint Gyermekek és serdülők Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő serdülő és gyermekkorú betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Fertőző betegségek és Fertőzésre való Thrombocytopeniás parazitafertőzések fokozott hajlam purpura Szepszis
| Jó-, rosszindulatú és nem | A kezelés |
| meghatározott daganatok (beleértve a | következtében |
| cisztákat és polipokat is) | kialakuló |
szekunder rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Thrombocytopenia betegségek és tünetek Lázas neutropenia Anaemia Pancytopenia Granulocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Akut graft versus host betegség Krónikus graft versus host betegség Endokrin betegségek és tünetek Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek A mentális státusz Az általános változása egészségügyi állapot következtében fellépő mentális zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Ataxia Leukoencephalo- Encephalopathia pathia Konvulzió Haemorrhagia cerebri Memóriazavar Paresis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Hallászavar betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Szívmegállás Cardiovascularis kapcsolatos tünetek elégtelenség Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Vérzés Hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és Pneumonitis Idiopathiás Pulmonális mediastinalis betegségek és tünetek pneumonia artériás szindróma hipertónia Tüdővérzés Pulmonalis oedema Epistaxis Hypoxia Légzésleállás
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és Nausea Enteritis tünetek Stomatitis Bélelzáródás Hányás Diarrhoea Hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatikus veno- Májkárosodás okkluzív betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kiütés Súlyos, toxicus és tünetei Erythema bőrreakciók, Hámlás beleértve a Pigmentációs zavar Stevens– Johnsonszindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteit is A csont- és izomrendszer, valamint a A növekedés kötőszövet betegségei és tünetei visszamaradása Vese- és húgyúti betegségek és Húgyhólyagbeteg- Veseelégtelenség tünetek ségek Haemorrhagiás cystitis Általános tünetek, az alkalmazás Pyrexia helyén fellépő reakciók Nyálkahártyagyulladás Fájdalom Többszervi elégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok A vér emelkedett A vér emelkedett eredménye bilirubinszintje karbamidszintje
| Emelkedett | A vér kóros |
| transzaminázszint | elektrolitszinte |
| A vér emelkedett | A prothrombinidő |
| kreatininszintje | megnövekedett |
| Emelkedett | aránya |
glutamátoxálacetáttranszamináz-szint Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A tiotepa túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. A túladagolás esetén várható legfontosabb mellékhatások a myeloablatio és a pancytopenia. A tiotepának nincs ismert antidotuma.
A hematológiai státuszt szorosan figyelemmel kell kísérni, és ha orvosilag indokolt, határozott támogató intézkedéseket kell hozni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, alkilező szerek, ATC kód: L01AC01 Hatásmechanizmus A tiotepa egy polifunkcionális citotoxikus szer, amely kémiailag és farmakológiailag a mustárnitrogénnel rokon vegyület. A tiotepa radiomimetikus hatása feltételezhetően az etilén-imingyökök felszabadulása során jelentkezik, amely, úgy, mint a sugárterápia során, felszakítja a DNS kötéseit, például az N-7-guanin alkilezésével, a purinbázis és a cukor közötti kötés feltörésével és az alkilált guanin felszabadításával. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kondicionáló kezelésnek citoredukciót, és ideális esetben a betegség eradikációját kell kiváltania. A tiotepa dózislimitáló toxikus hatása a csontvelő-abláció, ami lehetővé teszi, hogy az autológ HPCT adásával jelentős dóziseszkalációt lehessen elérni. Allogén HPCT esetén a kondicionáló kezelésnek kellő mértékben immunszuppresszív és myeloablatív hatásúnak kell lennie ahhoz, hogy megakadályozza a graft szervezet általi kilökődését. Erős myeloablatív tulajdonságainak köszönhetően, a tiotepa fokozza a recipiens immunszuppresszióját és myeloablatióját, erősítve ezzel a sejtmegtapadást, ami kompenzálja a GvHD-hez kapcsolódó GvL-hatások kiesését. Alkilező szerként a tiotepa gátolja legerőteljesebben az in vitro tumorsejt-növekedést, a gyógyszerkoncentráció legkisebb mértékű növekedése mellett. Mivel a tiotepa a myelotoxikus dózis feletti dóziseszkaláció ellenére sem okoz extramedulláris toxicitást, ezért évtizedek óta alkalmazzák más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva autológ és allogén HPCT előtt. Az alábbiakban egy összefoglaló található a tiotepa hatásosságát alátámasztó, közzétett klinikai vizsgálatok eredményeiről. Autológ HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás (engraftment): A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS): a becsült 5 éves túlélés 43%, ami megerősíti, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony terápiás stratégia hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1 éven túli relapszusráta 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. A vizsgált kondicionáló kezelések némelyikénél 60%-nál alacsonyabb relapszusrátáról is beszámoltak 5 év után. Teljes túlélés (overall survival, OS): Az OS értéke 22-63 hónapos utánkövetés esetén 29% és 87% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (regimen related mortality, RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (transplant related mortality, TRM): 2,5% és 29% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 21% közöttiek 1 év után, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél. Szolid tumorok Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választás szolid tumoros betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1 éven
túli relapszusráta 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány esetben 35%-os, illetve 45%-os relapszusrátáról számoltak be 5, illetve 6 év után. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 11,7–87 hónapos utánkövetés esetén 30% és 87% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 7,4% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros felnőttek esetén. Allogén HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás: Az összes leírt kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás a megítélések szerint a várt időben megtörtént (92%-100%). Következésképpen elmondható, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívak. GvHD (graft versus host betegség): a vizsgált kondicionáló kezelések mindegyikénél az akut III-IV-es stádiumú GvHD alacsony incidenciájú (4%-24%). Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1-5 éves utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszusráta 40%-nál alacsonyabb volt (amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából). Néhány esetben 40%-nál alacsonyabb relapszusrátáról is beszámoltak 5, illetve 10 év után. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 31% és 81% közötti volt 7,3-120 hónapos utánkövetés esetén. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): alacsony értékekről számoltak be, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél. Gyermekek és serdülők Autológ HPCT Szolid tumorok Sejtmegtapadás: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokollnál a sejtmegtapadás megtörtént. Betegségmentes túlélés (DFS): a leírt vizsgálatokban a 36-57 hónapos utánkövetés során a DFS 46% és 70% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek magas rizikójú szolid tumorokban szenvedtek, a DFS-eredmények megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT biztonságos szolid tumoros gyermekeknél. Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésben a relapszusráta 12-57 hónap után 33% és 57% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek mindegyike recidív vagy rossz prognózisú szolid tumorokban szenved, ezek a ráták alátámasztják a tiotepa alapú kondicionáló kezelések hatásosságát. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 12,3-99,6 hónapos utánkövetés esetén 17% és 84% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 26,7% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 18% közöttiek voltak, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros gyermekeknél. Allogén HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás: Az összes vizsgált, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás 96%-100%-os sikerrel megtörtént. A hematológiai paraméterek a várt időre rendeződtek. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetés során 40-75%-os arányokról
számoltak be. A DSF-eredmények megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő serdülők és gyermekek kezelésében. Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokoll esetén a relapszusráta 15%–44% volt. Ezen adatok a hematológiai kórképek mindegyikénél alátámasztják a tiotepán alapuló kondicionáló kezelési protokollok hatásosságát. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 9,4-121 hónapos utánkövetés esetén 50% és 100% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2,5% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 30% közöttiek voltak, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő serdülőknél és gyermekeknél.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tiotepa felszívódása a gastrointestinalis traktusból nem megbízható, savas közegben mutatott instabilitása miatt nem alkalmas szájon át történő alkalmazásra. Eloszlás A tiotepa egy erősen lipofil vegyület. Intravénás beadását követően a hatóanyag plazmakoncentrációja egy két kompartmentes modellel írható le, gyors eloszlási szakasszal. A tiotepa eloszlási térfogata 2 2 nagy, 40,8 l/m és 75 l/m közötti értékekről számoltak be, ami a test teljes vízterében való eloszlását jelzi. A tiotepa látszólagos eloszlási térfogata függetlennek tűnik a beadott dózis mennyiségétől. A fehérjékhez nem kötődő frakció a plazmában 70-90%; gamma-globulinhoz jelentéktelen mértékben, albuminhoz minimálisan kötődik (10-30%). Intravénás beadását követően a liquor gyógyszerexpozíciója közel azonos a plazmáéval; a tiotepa liquorban mért AUC-értékének a plazmában mért értékhez viszonyított átlagos aránya 0,93. A tiotepa első leírt aktív metabolitjának, a TEPA-nak, a liquorban és plazmában mért koncentrációja meghaladja az alapvegyület koncentrációját. Biotranszformáció A tiotepa gyors és nagymértékű hepatikus metabolizmuson megy át, és metabolitjai a beadást követően 1 órán belül kimutathatóak a vizeletben. A metabolitok aktív alkilező szerek, de szerepük a tiotepa daganatellenes hatásában tisztázásra szorul. A tiotepa oxidatív deszulfurizáción megy át a citokróm P450 CYP2B és CYP3A izoenzimcsaládok segítségével, amelynek során a fő és aktív metabolit, a TEPA (trietilén-foszforamid) képződik. A tiotepa és azonosított metabolitjai az alkilező hatás 54-100%-áért felelősek, jelezve más alkilező metabolitok jelenlétét. A GSH-konjugátumok N-acetilcisztein-konjugátummá alakulása során GSH, ciszteinil-glicin és ciszteinkonjugátumok keletkeznek. Ezek a metabolitok nem találhatók meg a vizeletben, és amennyiben keletkeznek, valószínűleg az epe választja ki őket, vagy köztes metabolitként gyorsan tiotepa-merkapturáttá alakulnak. Elimináció 2 A tiotepa teljes clearance-értéke a 11,4–23,2 l/óra/m tartományba esett. Az eliminációs felezési idő 1,5 és 4,1 óra között változott. Az azonosított metabolitok, a TEPA, a monoklór-tepa és a tiotepamerkapturát mind kiválasztódnak a vizelettel. A tiotepa 6 óra, a TEPA pedig 8 óra elteltével szinte teljesen kiválasztódik a vizelettel. A tiotepa és metabolitjainak vizeletből történő visszanyerése átlagosan 0,5% az alapvegyület és a monoklór-tepa esetén, illetve 11% a TEPA és a tiotepamerkapturát esetén. Linearitás/nonlinearitás Nincs egyértelmű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy magas dózisú tiotepa alkalmazása esetén a metabolikus-clearance-mechanizmusok telítődnének.
Különleges betegcsoportok Gyermekek A nagy dózisú tiotepa farmakokinetikája 2-12 éves gyermekeknél nem mutat különbséget attól a 2 hatástól, amit 75 mg/m dózist kapó gyermekeknél vagy hasonló dózist kapó felnőtteknél tapasztaltak. Vesekárosodás A vesekárosodás hatásait a tiotepa eliminációjára még nem értékelték. Májkárosodás A májkárosodás hatásait a tiotepa metabolizmusára és eliminációjára még nem értékelték.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem végeztek konvencionális akut és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat. Kimutatták a tiotepáról, hogy in vitro és in vivo genotoxikus, egereknél és patkányoknál pedig karcinogén hatású. A tiotepa károsítja a termékenységet és gátolja a spermatogenezist hím egerekben, illetve a petefészekműködést nőstény egerekben. Teratogénnek bizonyult egereknél és patkányoknál, illetve magzatelhalást okozott nyulaknál. Ezeket a hatásokat az embereknél alkalmazottnál alacsonyabb dózisoknál figyelték meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Segédanyagokat nem tartalmaz.
6.2 Inkompatibilitások
A TEPADINA savas közegben nem stabil. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
TEPADINA 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Felbontatlan injekciós üveg 30 hónap. TEPADINA 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Felbontatlan injekciós üveg 3 év. Feloldást követően Feloldást követően, 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén, kémiai és fizikai stabilitása bizonyítottan 80 óra. Hígítást követően Hígítást követően, 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén, kémiai és fizikai stabilitása bizonyítottan legfeljebb 48 óra, 25 °C-on történő tárolás esetén pedig legfeljebb 6 óra. A készítményt mikrobiológiai okok miatt a hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor az elkészített gyógyszer tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó felel, de az normál körülmények között a fentebb említett időnél nem lehet hosszabb, amennyiben a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Felbontatlan injekciós üveg Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! Feloldást és hígítást követően A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
TEPADINA 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 15 mg tiotepát tartalmazó, I-es típusú, átlátszó, (klórbutil) gumidugóval ellátott injekciós üveg. Kiszerelés: 1 injekciós üveg. TEPADINA 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg tiotepát tartalmazó, I-es típusú, átlátszó, (butil vagy klórbutil) gumidugóval ellátott injekciós üveg. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A TEPADINA elkészítése Figyelembe kell venni a daganatellenes gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. Az infúzió elkészítésének minden lépésénél szigorúan be kell tartani az aszeptikus technikát, lehetőség szerint vertikális áramlású lamináris biztonsági fülke alkalmazásával. Mint más citotoxikus szer esetében, a TEPADINA-oldat kezelése és elkészítése során is elővigyázatosság szükséges a bőrrel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés elkerülése érdekében. A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa-oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni. A 15 mg-os TEPADINA feloldása A TEPADINA-t 1,5 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani. Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 1,5 ml injekcióhoz való steril vizet. A fecskendő tartalmát a gumidugón keresztül fecskendezze az injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd az injekciós üveget kézben tartva és fel-le forgatva, tartalmát keverje össze. Csak színtelen, szemcséket nem tartalmazó oldatot szabad beadni. Az összekevert oldatok alkalmanként opálossá válhatnak; ennek ellenére ezeket az oldatokat be lehet adni. A 100 mg-os TEPADINA feloldása A TEPADINA-t 10 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani. Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 10 ml injekcióhoz való steril vizet. A fecskendő tartalmát a gumidugón keresztül fecskendezze az injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd az injekciós üveget kézben tartva és fel-le forgatva, tartalmát keverje össze. Csak színtelen, szemcséket nem tartalmazó oldatot szabad beadni. Az összekevert oldatok alkalmanként opálossá válhatnak; ennek ellenére ezeket az oldatokat be lehet adni. További hígítás az infúziós zsákban Az elkészített oldat hipotóniás, ezért azt a beadást megelőzően 500 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal tovább kell hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint
500 mg, akkor1 000 ml-rel), illetve annyi 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-kloridoldatot kell használni, hogy a TEPADINA végkoncentrációja 0,5 és 1,0 mg/ml között legyen. Alkalmazás A TEPADINA infúziós oldatot a beadás előtt vizsgálja meg szemrevételezéssel. A precipitátumot tartalmazó oldatot ki kell dobni. Minden infúzió előtt és után a tartósan behelyezett kanült át kell öblíteni körülbelül 5 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) infúzióhoz való nátrium-klorid-oldattal. Az infúziós oldat betegnek való beadásakor 0,2 µm-es filterrel felszerelt infúziós szereléket kell használni. A szűrés nem módosítja az oldat hatását. Megsemmisítés A TEPADINA egyszeri alkalmazásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Olaszország Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/10/622/001 EU/1/10/622/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. november 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
TEPADINA 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz TEPADINA 400 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
TEPADINA 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz 200 mg tiotepát tartalmaz infúziós zsákonként. Az oldószerrel való feloldást követően a keletkezett oldat 1 mg tiotepát tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag Az elkészített oldat 709 mg (30,8 mmol) nátriumot tartalmaz zsákonként. TEPADINA 400 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz 400 mg tiotepát tartalmaz infúziós zsákonként. Az oldószerrel való feloldást követően a keletkezett oldat 1 mg tiotepát tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag Az elkészített oldat 1418 mg (61,6 mmol) nátriumot tartalmaz zsákonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos infúzióhoz. Por: fehér színű por. Oldószer: látható részecskéktől alapvetően mentes, tiszta oldat; pH = 4,5-7,0.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TEPADINA, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva az alábbiakra javallt:
- egésztest-besugárzással (total body irradiation, TBI) vagy anélkül, allogén vagy autológ
haematopoeticus-őssejt-transzplanciót (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően kondicionáló kezelésként, hematológiai betegségekben szenvedő felnőttek, serdülők és gyermekek számára;
- szolid tumorok kezelésére felnőtt, serdülő és gyermekkorú betegek számára, amennyiben a
HPCT-vel támogatott nagy dózisú kemoterápia alkalmas a szolid tumor kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A TEPADINA alkalmazását a haematopoeticus-őssejt-transzplanciót megelőző kondicionáló kezelésben jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A TEPADINA-t eltérő dózisokban – a hematológiai betegségekben szenvedő vagy szolid tumoros betegeknél – a HPCT-t megelőzően, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák.
A TEPADINA adagolása – felnőtt, serdülő és gyermekkorú betegekre vonatkozóan egyaránt – a HPCT típusától (autológ vagy allogén) és a betegségtől függően van megadva. Felnőttek AUTOLÓG HPCT Hematológiai kórképek 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 2 300 mg/m -ig (8,10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 900 mg/m -t (24,32 mg/ttkg). LYMPHOMA 2 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 300 mg/m -ig (8,10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban 2, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis 2 nem haladhatja meg a 900 mg/m -t (24,32 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI LYMPHOMA 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). MYELOMA MULTIPLEX 2 2 Az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja 2 meg a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). Szolid tumorok 2 2 Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 120 mg/m -től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 2, de legfeljebb 5 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 800 mg/m -t (21,62 mg/ttkg). EMLŐDAGANAT 2 2 Az ajánlott dózis napi 120 mg/m -től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3, de legfeljebb 5 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis 2 nem haladhatja meg a 800 mg/m -t (21,62 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK 2 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 3, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes 2 maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). PETEFÉSZEK-DAGANAT 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (6,76 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 500 mg/m -t (13,51 mg/ttkg).
CSÍRASEJTTUMOROK 2 2 Az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja 2 meg a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek 2 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 185 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 481 mg/m -ig (13 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 555 mg/m -t (15 mg/kg). LYMPHOMA 2 Lymphoma esetén az ajánlott dózis napi 370 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt 2 a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). MYELOMA MULTIPLEX 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 185 mg/m -t (5 mg/ttkg). LEUKAEMIA 2 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m -től (5 mg/tttkg/nap) napi 481 mg/m -ig (13 mgt/kg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 2 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes 2 maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 555 mg/m -t (15 mg/ttkg). THALASSAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 370 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). Gyermekek és serdülők AUTOLÓG HPCT Szolid tumorok 2 2 Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (6 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m -ig (14 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes 2 maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 1050 mg/m -t (42 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK 2 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m -től (10 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m -ig (14 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja 2 meg az 1050 mg/m -t (42 mg/ttkg).
ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek 2 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés 2 egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 375 mg/m -t (15 mg/ttkg). LEUKAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). THALASSAEMIA 2 2 Az ajánlott dózis napi 200 mg/m -től (8 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 2 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). REFRAKTER CYTOPENIA 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 375 mg/m -t (15 mg/ttkg). GENETIKAI KÓRKÉPEK 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). SARLÓSEJTES ANAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tiotepa és metabolitjai kis mértékben választódnak ki a vizeletbe, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt. Ajánlott azonban a gyógyszer elővigyázatos alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már a kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvednek, különösen azoknál, akiknél ez súlyos fokú. Átmeneti májfunkciós eltérések esetén dózismódosítás nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek A tiotepa alkalmazását idős betegek vonatkozásában célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban azonban a 65 év feletti betegek egy része azonos kumulatív dózist kapott, mint a többi beteg. A dózis módosítását nem tartották szükségesnek. Az alkalmazás módja A TEPADINA kizárólag intravénás alkalmazásra szánt gyógyszer. Szakképzett egészségügyi dolgozónak kell beadnia centrális vénás kanülön keresztül, 2-4 órán át tartó infúzióban. Az infúziós zsákot csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad kivenni az alumínium védőborításból.
TEPADINA 200 mg Szükség esetén a TEPADINA dózisát az adott alkalmazásnak megfelelően be kell állítani. Abban az esetben, ha a kalkulált dózis 200 mg-nál több, de annak többszörösénél kevesebb, a szükséges mennyiséget TEPADINA injekciós üvegekből hozzá kell adnia a felhasználónak az erre szolgáló csatlakozón keresztül. Ha a kalkulált dózis kevesebb mint 200 mg, a felhasználónak el kell távolítania a mg-ban meghatározott felesleges mennyiséget a teljesen feloldott 1 mg/ml töménységű oldatból, vagy infúziós pumpát kell alkalmaznia, amelyen ml-ben beállítja a gyógyszerből beadandó mennyiséget. TEPADINA 400 mg Szükség esetén a TEPADINA dózisát az adott alkalmazásnak megfelelően be kell állítani. Abban az esetben, ha a kalkulált dózis 400 mg-nál több, de annak többszörösénél kevesebb, a szükséges mennyiséget TEPADINA injekciós üvegekből hozzá kell adnia a felhasználónak az erre szolgáló csatlakozón keresztül. Ha a kalkulált dózis kevesebb mint 400 mg, a felhasználónak el kell távolítania a mg-ban meghatározott felesleges mennyiséget a teljesen feloldott 1 mg/ml töménységű oldatból, vagy infúziós pumpát kell alkalmaznia, amelyen ml-ben beállítja a gyógyszerből beadandó mennyiséget. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa-oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Együttes alkalmazása sárgaláz elleni, valamint élő vírust, illetve baktériumokat tartalmazó vakcinákkal (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az ajánlott adagban és gyakorisággal alkalmazott tiotepa-kezelés következményeként az összes betegnél erőteljes myelosuppressio alakul ki. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármilyen kombinációja kialakulhat. A kezelés alatt, valamint az értékek rendeződéséig gyakran kell teljes vérképet készíteni, beleértve a differenciált fehérvérsejtszám és thrombocytaszám meghatározását. Orvosilag indokolt esetben thrombocyta-szuszpenziót vagy vértranszfúziót kell adni, illetve növekedési faktorokat, mint például a granulocyta-kolónia-stimuláló faktort (G-CSF) kell alkalmazni. A tiotepával történő kezelés alatt és a transzplantációt követően legalább 30 napon keresztül javasolt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponkénti ellenőrzése. A neutropeniás időszak alatt a fertőzések megelőzése és kezelése céljából mérlegelendő (bakteriális, gombás, virális) fertőzés elleni szerek profilaktikus vagy empirikus használata. A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik már a kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvednek, különösen azoknál, akiknél ez súlyos fokú. Ezen betegek kezelésekor a hepatotoxicitás korai felismerése érdekében javasolt a szérumtranszamináz, alkalikus foszfatáz és bilirubinszint transzplantációt követő rendszeres megfigyelése. Azok a betegek, akik előzetes sugárterápiában, három vagy ennél több kemoterápiás ciklusban, vagy előzetes őssejt-transzplantációban részesültek, fokozottabban lehetnek kitéve a hepatikus veno-okkluzív betegség kockázatának (lásd 4.8 pont).
Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében szívbetegség szerepel, és a tiotepát kapó betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést. Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében vesebetegség szerepel, és a veseműködés időszakos ellenőrzése mérlegelendő a tiotepával történő kezelés során. A tiotepa pulmonalis toxicitást indukálhat, amely fokozhatja más citotoxikus anyagok (buszulfán, fludarabin és ciklofoszfamid) hatását (lásd 4.8 pont). Korábbi agyi, vagy craniospinalis besugárzás hozzájárulhat súlyos toxikus reakciók (pl. encephalopathia) kialakulásához. A betegeket fel kell világosítani, hogy a tiotepa, mint ismert humán karcinogén, növeli a szekunder rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát. Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával (kivéve a sárgaláz elleni vakcina), fenitoinnal és foszfenitoinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd a 4.5 pontot). A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal együtt adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A TEPADINA-t bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni (lásd a 4.5 pontot). A tiotepa és a CYP2B6- vagy CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása során a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.5 pont). Mint a legtöbb alkilező szer, a tiotepa is káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. A férfi betegek a kezelés megkezdése előtt kérhetnek spermium-krioprezervációt, valamint a kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, továbbá a kezelés befejezését követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.6 pont). A 400 mg-os hatáserősségű TEPADINA 1418 mg (61,6 mmol) nátriumot tartalmaz infúziós zsákonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 70,9%-ának felnőtteknél. A 200 mg-os hatáserősségű TEPADINA 709 mg (30,8 mmol) nátriumot tartalmaz infúziós zsákonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 35,5%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Specifikus interakciók a tiotepával Élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak el kell telnie a terápia befejezte és a vakcináció között. Úgy tűnik, hogy a tiotepa a CYP2B6 és a CYP3A4 enzimeken keresztül metabolizálódik. Együttes adása CYP2B6-gátlókkal (például klopidogrel és tiklopidin) vagy CYP3A4-gátlókkal (például azol típusú gombaellenes szerek, makrolidok, mint pl. az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin és a proteáz-inhibitorok) növelheti a tiotepa plazmakoncentrációját, és potenciálisan csökkentheti a TEPA aktív metabolit szintjét. Együttes adása citokróm P450-induktorokkal (mint pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál) növelheti a tiotepa metabolizmusának mértékét, ami az aktív metabolit emelkedett plazmakoncentrációjához vezet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni. A tiotepa gyenge gátlója a CYP2B6-nak, ezáltal potenciálisan növelheti a CYP2B6 által metabolizált szubsztrátok, mint az ifoszfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz és ciklofoszfamid plazmakoncentrációját. A CYP2B6 katalizálja a ciklofoszfamid aktív formájává,
4-hidroxiciklofoszfamiddá (4-OHCP) való metabolikus átalakulását, így a tiotepával történő együttes adása az aktív 4-OHCP koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit figyelemmel kell kísérni. Együttes alkalmazása ellenjavallt a következőkkel Sárgaláz elleni vakcina: fatális, generalizált, vakcina okozta oltási betegség kockázata. Általánosságban, élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak kell eltelnie a terápia befejezte és a vakcináció között. Együttes alkalmazása nem javasolt a következőkkel Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz elleni vakcinát): szisztémás, esetlegesen fatális betegség kockázata. A kockázat nagyobb azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük következtében már immunszuppresszáltak. Amikor csak lehetséges, inaktivált vírust tartalmazó vakcina alkalmazása ajánlott (poliomyelitis). Fenitoin: rohamok exacerbációjának kockázata a fenitoin emésztőrendszerből történő felszívódásának csökkenése miatt, amit a citotoxikus gyógyszerek okoznak, vagy a toxicitás fokozódásának kockázata és a citotoxikus gyógyszerek hatásosságának csökkenése a fenitoin okozta megnövekedett hepatikus metabolizmus következtében. Együttes alkalmazása mérlegelendő a következőkkel Ciklosporin, takrolimusz: lymphoproliferatio kockázatával járó excesszív immunoszuppresszió. Az alkilező kemoterápiás szerek, beleértve a tiotepát, 35%-70%-ban gátolják a plazmapszeudokolinészterázokat. A szukcinil-kolin hatása 5-15 perccel elhúzódhat. A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal együtt adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A TEPADINA-t bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni. A tiotepa együttes adása más mieloszuppresszív vagy mielotoxikus szerekkel (azaz ciklofoszfamid, melfalán, buszulfán, fludarabin, treoszulfán) fokozhatja a hematológiai mellékhatások kialakulásának kockázatát e gyógyszerek toxicitási profiljának átfedése miatt. Minden citotoxikus anyagra jellemző interakció A rosszindulatú daganatok esetén megnövekedett thromboticus kockázat miatt gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. Mivel rosszindulatú daganatok esetén magas a koagulációs státusz intra-individuális variabilitása, valamint potenciális interakció lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, amennyiben a beteg orális antikoagulánsokkal való kezelése mellett döntenek, szükség van az INR- (International Normalised Ratio) monitorozás gyakoriságának fokozására.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, továbbá a kezelés befejezését követően még legalább 6 hónapig. A kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Férfi betegeknek a kezelés ideje alatt, és a kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük (lásd 5.3 pont). Terhesség A tiotepa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tiotepa, mint a legtöbb alkilező szer, embryofoetalis letalitást és teratogenitást okoz (lásd 5.3 pont). Következésképpen a tiotepa alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.
Szoptatás Nem ismert, hogy a tiotepa kiválasztódik-e a humàn anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságai és az anyatejjel táplált újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt potenciális toxicitása miatt a tiotepával történő kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. Termékenység Mint a legtöbb alkilező szer, a tiotepa káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. Férfi betegek számára a kezelés megkezdése előtt spermium-krioprezerváció javasolt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
TEPADINA nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tiotepa bizonyos mellékhatásai – mint például a szédülés, a fejfájás és a homályos látás – valószínűleg befolyásolhatják ezeket a képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Összefoglaló biztonságossági leírás A tiotepa biztonságosságát klinikai vizsgálatokból származó publikált adatokban említett nemkívánatos események értékelésén keresztül vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 6588 felnőtt és 902 gyermekbeteg kapott tiotepát kondicionáló kezelés részeként, haemopoeticusőssejt-transzplantációt megelőzően. A hematológiai, hepatikus és respiratorikus rendszert érintő súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és transzplantációs folyamat várható következményeinek tekintették. Ide tartoznak a fertőzések és a graft versus host betegség (Graft versus host disease, GvHD), amelyek ha nem is közvetlenül, de fő okai voltak a morbiditásnak és a mortalitásnak, különösen allogén HPCT során. A különböző, tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezelésekben leggyakrabban jelentkező mellékhatások a fertőzések, a cytopenia, az akut GvHD és a krónikus GvHD, a gastrointestinalis zavarok, a haemorrhagiás cystitis, és a nyálkahártya-gyulladás. Leukoencephalopathia A tiotepa alkalmazását követően leukoencephalopathia eseteit figyelték meg korábban többféle kemoterápiával, köztük metotrexáttal és sugárkezeléssel kezelt felnőtt, serdülő és gyermekkorú betegeknél. Az esetek egy része halállal végződött. Mellékhatások összefoglalása táblázatban Felnőttek Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő felnőtt betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Fertőző Fertőzésre való Toxikus sokk betegségek és fokozott hajlam szindróma parazitafertőzések Szepszis
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
| Jó-, rosszindulatú | A kezelés |
| és nem | következtében |
| meghatározott | kialakuló szekunder |
| daganatok | rosszindulatú |
| (beleértve a | daganatok |
cisztákat és polipokat is)
| Vérképzőszervi és | Leukopenia |
| nyirokrendszeri | Thrombocytopenia |
| betegségek és | Lázas neutropenia |
| tünetek | Anaemia |
Pancytopenia Granulocytopenia Immunrendszeri Akut graft versus Túlérzékenység betegségek és host betegség tünetek Krónikus graft versus host betegség Endokrin Hypopituitarismus betegségek és tünetek
| Anyagcsere- és | Anorexia |
| táplálkozási | Étvágycsökkenés |
| betegségek és | Hyperglykaemia |
tünetek Pszichiátriai Zavart állapot Szorongás Delirium kórképek A mentális státusz Idegesség változása Hallucináció Agitáció Idegrendszeri Szédülés Intracranialis Leukoencephalobetegségek és Fejfájás aneurisma pathia tünetek Homályos látás Extrapyramidalis
| Encephalopathia | zavar |
| Konvulzió | Kognitív zavar |
| Paraesthesia | Haemorrhagia |
cerebri Szembetegségek Conjunctivitis Cataracta és szemészeti tünetek
| A fül és az | Halláskárosodás |
| egyensúly- | Ototoxicitás |
| érzékelő szerv | Tinnitus |
betegségei és tünetei Szívbetegségek és Arrhythmia Tachycardia Cardiomyopathia a szívvel Szívelégtelenség Myocarditis kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Lymphoedema Haemorrhagia tünetek Hypertensio Embolia Légzőrendszeri, Idiopathias Pulmonalis oedema Hypoxia mellkasi és pneumonia Köhögés mediastinalis szindróma Pneumonitis betegségek és Epistaxis tünetek
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Emésztőrendszeri Nausea Constipatio Gastrointestinalis betegségek és Stomatitis Gastrointestinalis fekély tünetek Oesophagitis perforáció Hányás Ileus Diarrhoea Dyspepsia Hasi fájdalom Enteritis Colitis
| Máj- és | Hepatikus |
| epebetegségek, | veno-okkluzív |
| illetve tünetek | betegség |
Hepatomegalia Sárgaság A bőr és a bőr Kiütés Erythema Pigmentációs Súlyos, toxicus alatti szövet Pruritus zavar bőrreakciók, betegségei és Alopecia Erythrodermás beleértve a tünetei psoriasis Stevens– Johnsonszindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteit is
| A csont- és | Hátfájás |
| izomrendszer, | Myalgia |
| valamint a | Arthralgia |
kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Haemorrhagiás Dysuria betegségek és cystitis Oliguria tünetek Vesekárosodás Cystitis Haematuria
| A nemi szervekkel | Azoospermia | Menopauza tünetei |
| és az emlőkkel | Amenorrhoea | Női infertilitás |
| kapcsolatos | Vaginalis | Férfi infertilitás |
betegségek és haemorrhagia tünetek
| Általános tünetek, | Pyrexia | Többszervi |
| az alkalmazás | Asthenia | elégtelenség |
| helyén fellépő | Hidegrázás | Fájdalom |
reakciók Generalizált oedema Gyulladás az infúzió helyén Fájdalom az infúzió helyén Nyálkahártyagyulladás
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
| Laboratóriumi és | Testtömeg- | A vér emelkedett |
| egyéb vizsgálatok | növekedés | kreatininszintje |
| eredménye | A vér emelkedett | A vér emelkedett |
| bilirubinszintje | karbamidszintje |
| Emelkedett | Emelkedett gamma- |
| transzaminázszint | glutamiltranszferáz- |
| A vér emelkedett | szint |
| amilázszintje | A vér emelkedett |
alkalikusfoszfatázszintje Emelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz-szint Gyermekek és serdülők Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő serdülő és gyermekkorú betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1 000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Fertőző betegségek és Fertőzésre való Thrombocytopeniás parazitafertőzések fokozott hajlam purpura Szepszis
| Jó-, rosszindulatú és nem | A kezelés |
| meghatározott daganatok (beleértve a | következtében |
| cisztákat és polipokat is) | kialakuló |
szekunder rosszindulatú daganatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Thrombocytopenia betegségek és tünetek Lázas neutropenia Anaemia Pancytopenia Granulocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Akut graft versus host betegség Krónikus graft versus host betegség Endokrin betegségek és tünetek Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Hyperglykaemia
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Pszichiátriai kórképek A mentális státusz Az általános változása egészségügyi állapot következtében fellépő mentális zavar Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Ataxia Leukoencephalo- Encephalopathia pathia Konvulzió Haemorrhagia cerebri Memóriazavar Paresis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Hallászavar betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Szívmegállás Cardiovascularis kapcsolatos tünetek elégtelenség Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Vérzés Hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és Pneumonitis Idiopathiás Pulmonális mediastinalis betegségek és tünetek pneumonia artériás szindróma hipertónia Tüdővérzés Pulmonalis oedema Epistaxis Hypoxia Légzésleállás Emésztőrendszeri betegségek és Nausea Enteritis tünetek Stomatitis Bélelzáródás Hányás Diarrhoea Hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatikus veno- Májkárosodás okkluzív betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kiütés Súlyos, toxicus és tünetei Erythema bőrreakciók, Hámlás beleértve a Pigmentációs zavar Stevens– Johnsonszindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteit is A csont- és izomrendszer, valamint a A növekedés kötőszövet betegségei és tünetei visszamaradása Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyhólyagbeteg- Veseelégtelenség ségek Haemorrhagiás cystitis
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás Pyrexia helyén fellépő reakciók Nyálkahártyagyulladás Fájdalom Többszervi elégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok A vér emelkedett A vér emelkedett eredménye bilirubinszintje karbamidszintje
| Emelkedett | A vér kóros |
| transzaminázszint | elektrolitszinte |
| A vér emelkedett | A prothrombinidő |
| kreatininszintje | megnövekedett |
| Emelkedett | aránya |
glutamátoxálacetáttranszamináz-szint Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A tiotepa túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. A túladagolás esetén várható legfontosabb mellékhatások a myeloablatio és a pancytopenia. A tiotepának nincs ismert antidotuma. A hematológiai státuszt szorosan figyelemmel kell kísérni, és ha orvosilag indokolt, határozott támogató intézkedéseket kell hozni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, alkilező szerek, ATC kód: L01AC01 Hatásmechanizmus A tiotepa egy polifunkcionális citotoxikus szer, amely kémiailag és farmakológiailag a mustárnitrogénnel rokon vegyület. A tiotepa radiomimetikus hatása feltételezhetően az etilén-imingyökök felszabadulása során jelentkezik, amely, úgy, mint a sugárterápia során, felszakítja a DNS kötéseit, például az N-7-guanin alkilezésével, a purinbázis és a cukor közötti kötés feltörésével és az alkilált guanin felszabadításával. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kondicionáló kezelésnek citoredukciót, és ideális esetben a betegség eradikációját kell kiváltania. A tiotepa dózislimitáló toxikus hatása a csontvelő-abláció , ami lehetővé teszi, hogy az autológ HPCT adásával jelentős dóziseszkalációt lehessen elérni. Allogén HPCT esetén a kondicionáló kezelésnek kellő mértékben immunszuppresszív és myeloablatív hatásúnak kell lennie ahhoz, hogy
megakadályozza a graft szervezet általi kilökődését. Erős myeloablatív tulajdonságainak köszönhetően, a tiotepa fokozza a recipiens immunszuppresszióját és myeloablatióját, erősítve ezzel a sejtmegtapadást, ami kompenzálja a GvHD-hez kapcsolódó GvL-hatások kiesését. Alkilező szerként a tiotepa gátolja legerőteljesebben az in vitro tumorsejt-növekedést, a gyógyszerkoncentráció legkisebb mértékű növekedése mellett. Mivel a tiotepa a myelotoxikus dózis feletti dóziseszkaláció ellenére sem okoz extramedulláris toxicitást, ezért évtizedek óta alkalmazzák más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva autológ és allogén HPCT előtt. Az alábbiakban egy összefoglaló található a tiotepa hatásosságát alátámasztó, közzétett klinikai vizsgálatok eredményeiről. Autológ HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás (engraftment): A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS): a becsült 5 éves túlélés 43%, ami megerősíti, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony terápiás stratégia hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1 éven túli relapszusráta 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. A vizsgált kondicionáló kezelések némelyikénél 60%-nál alacsonyabb relapszusrátáról is beszámoltak 5 év után. Teljes túlélés (overall survival, OS): Az OS értéke 22-63 hónapos utánkövetés esetén 29% és 87% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (regimen related mortality, RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (transplant related mortality, TRM): 2,5% és 29% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 21% közöttiek 1 év után, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél. Szolid tumorok Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választás szolid tumoros betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1 éven túli relapszusráta 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány esetben 35%-os, illetve 45%-os relapszusrátáról számoltak be 5, illetve 6 év után. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 11,7–87 hónapos utánkövetés esetén 30% és 87% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 7,4% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros felnőttek esetén. Allogén HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás: Az összes leírt kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás a megítélések szerint a várt időben megtörtént (92%-100%). Következésképpen elmondható, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívak. GvHD (graft versus host betegség): a vizsgált kondicionáló kezelések mindegyikénél az akut III-IV-es stádiumú GvHD alacsony incidenciájú (4%-24%). Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1-5 éves utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszusráta 40%-nál alacsonyabb volt (amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása
szempontjából). Néhány esetben 40%-nál alacsonyabb relapszusrátáról is beszámoltak 5, illetve 10 év után. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 31% és 81% közötti volt 7,3-120 hónapos utánkövetés esetén. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): alacsony értékekről számoltak be, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél. Gyermekek és serdülők Autológ HPCT Szolid tumorok Sejtmegtapadás: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokollnál a sejtmegtapadás megtörtént. Betegségmentes túlélés (DFS): a leírt vizsgálatokban a 36-57 hónapos utánkövetés során a DFS 46% és 70% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek magas rizikójú szolid tumorokban szenvedtek, a DFS-eredmények megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT biztonságos szolid tumoros gyermekeknél. Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésben a relapszusráta 12-57 hónap után 33% és 57% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek mindegyike recidív vagy rossz prognózisú szolid tumorokban szenved, ezek a ráták alátámasztják a tiotepa alapú kondicionáló kezelések hatásosságát. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 12,3-99,6 hónapos utánkövetés esetén 17% és 84% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 26,7% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 18% közöttiekvoltak, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros gyermekeknél. Allogén HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás: Az összes vizsgált, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás 96%-100%-os sikerrel megtörtént. A hematológiai paraméterek a várt időre rendeződtek. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetés során 40-75%-os arányokról számoltak be. A DSF-eredmények megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő serdülők és gyermekek kezelésében. Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokoll esetén a relapszusráta 15%–44% volt. Ezen adatok a hematológiai kórképek mindegyikénél alátámasztják a tiotepán alapuló kondicionáló kezelési protokollok hatásosságát. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 9,4-121 hónapos utánkövetés esetén 50% és 100% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2,5% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 30% közöttiek voltak, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő serdülőknél és gyermekeknél.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tiotepa felszívódása a gastrointestinalis traktusból nem megbízható, savas közegben mutatott instabilitása miatt nem alkalmas szájon át történő alkalmazásra. Eloszlás A tiotepa egy erősen lipofil vegyület. Intravénás beadását követően a hatóanyag plazmakoncentrációja egy két kompartmentes modellel írható le, gyors eloszlási szakasszal. A tiotepa eloszlási térfogata 2 2 nagy, 40,8 l/m és 75 l/m közötti értékekről számoltak be, ami a test teljes vízterében való eloszlását
jelzi. A tiotepa látszólagos eloszlási térfogata függetlennek tűnik a beadott dózis mennyiségétől. A fehérjékhez nem kötődő frakció a plazmában 70-90%; gamma-globulinhoz jelentéktelen mértékben, albuminhoz minimálisan kötődik (10-30%). Intravénás beadását követően a liquor gyógyszerexpozíciója közel azonos a plazmáéval; a tiotepa liquorban mért AUC-értékének a plazmában mért értékhez viszonyított átlagos aránya 0,93. A tiotepa első leírt aktív metabolitjának, a TEPA-nak, a liquorban és plazmában mért koncentrációja meghaladja az alapvegyület koncentrációját. Biotranszformáció A tiotepa gyors és nagymértékű hepatikus metabolizmuson megy át, és metabolitjai a beadást követően 1 órán belül kimutathatóak a vizeletben. A metabolitok aktív alkilező szerek, de szerepük a tiotepa daganatellenes hatásában tisztázásra szorul. A tiotepa oxidatív deszulfurizáción megy át a citokróm P450 CYP2B és CYP3A izoenzimcsaládok segítségével, amelynek során a fő és aktív metabolit, a TEPA (trietilén-foszforamid) képződik. A tiotepa és azonosított metabolitjai az alkilező hatás 54-100%-áért felelősek, jelezve más alkilező metabolitok jelenlétét. A GSH-konjugátumok N-acetilcisztein-konjugátummá alakulása során GSH, ciszteinil-glicin és ciszteinkonjugátumok keletkeznek. Ezek a metabolitok nem találhatók meg a vizeletben, és amennyiben keletkeznek, valószínűleg az epe választja ki őket, vagy köztes metabolitként gyorsan tiotepa-merkapturáttá alakulnak. Elimináció 2 A tiotepa teljes clearance-értéke a 11,4–23,2 l/óra/m tartományba esett. Az eliminációs felezési idő 1,5 és 4,1 óra között változott. Az azonosított metabolitok, a TEPA, a monoklór-tepa és a tiotepamerkapturát mind kiválasztódnak a vizelettel. A tiotepa 6 óra, a TEPA pedig 8 óra elteltével szinte teljesen kiválasztódik a vizelettel. A tiotepa és metabolitjainak vizeletből történő visszanyerése átlagosan 0,5% az alapvegyület és a monoklór-tepa esetén, illetve 11% a TEPA és a tiotepamerkapturát esetén. Linearitás/nonlinearitás Nincs egyértelmű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy magas dózisú tiotepa alkalmazása esetén a metabolikus-clearance-mechanizmusok telítődnének. Különleges betegcsoportok Gyermekek A nagy dózisú tiotepa farmakokinetikája 2-12 éves gyermekeknél nem mutat különbséget attól a 2 hatástól, amit 75 mg/m dózist kapó gyermekeknél vagy hasonló dózist kapó felnőtteknél tapasztaltak. Vesekárosodás A vesekárosodás hatásait a tiotepa eliminációjára még nem értékelték. Májkárosodás A májkárosodás hatásait a tiotepa metabolizmusára és eliminációjára még nem értékelték.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem végeztek konvencionális akut és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat. Kimutatták a tiotepáról, hogy in vitro és in vivo genotoxikus, egereknél és patkányoknál pedig karcinogén hatású. A tiotepa károsítja a termékenységet és gátolja a spermatogenezist hím egerekben, illetve a petefészekműködést nőstény egerekben. Teratogénnek bizonyult egereknél és patkányoknál, illetve magzatelhalást okozott nyulaknál. Ezeket a hatásokat az embereknél alkalmazottnál alacsonyabb dózisoknál figyelték meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Segédanyagokat nem tartalmaz. Oldószer Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
A TEPADINA savas közegben nem stabil. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Aktiválatlan infúziós zsák 3 év. Az infúziós zsák aktiválása és a por feloldása után A készítményt mikrobiológiai okok miatt aktiválás és feloldás után azonnal fel kell használni. Feloldást követően az aktivált infúziós zsákban lévő oldat 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén legfeljebb 168 órán át, míg 25 °C-on történő tárolás esetén legfeljebb 56 órán át őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását. Ha nem használják fel azonnal, akkor az elkészített gyógyszer tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó felel, de az normál körülmények között a fentebb említett időnél nem lehet hosszabb, amennyiben a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A véletlen aktiválástól való védelem érdekében az infúziós zsákot tartsa az alumínium védőborításban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
TEPADINA 200 mg A TEPADINA kétkamrás infúziós zsákban kerül forgalomba, amely az egyik kamrában 200 mg port, míg a másik kamrában 200 ml, 9 mg/ml (0,9%) töménységű nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmaz. TEPADINA 400 mg A TEPADINA kétkamrás infúziós zsákban kerül forgalomba, amely az egyik kamrában 400 mg port, míg a másik kamrában 400 ml, 9 mg/ml (0,9%) töménységű nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmaz. A TEPADINA 200 mg és 400 mg infúziós zsákja többrétegű poliolefin/sztirol blokk-kopolimerből készül, és három, ugyanilyen poliolefin/sztirol anyagból készült csővel van ellátva, melyek különböző zárórendszerekkel rendelkeznek:
- lecsavarható (polipropilén vagy termoplasztikus elasztomer) csatlakozó,
- szilikon/polikarbonát luer zárból és polipropilén kupakcsatlakozóból álló szorítósapkás
csatlakozó,
- polipropilénből készült, klórbutil liofilizáló dugóval és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt
vakcsatlakozó, melyet csak a gyártás során (liofilizáláshoz) alkalmaznak. Az infúziós zsák alumínium védőborításba van csomagolva. Kiszerelés: 1 db infúziós zsák.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A TEPADINA elkészítése Figyelembe kell venni a daganatellenes gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. Az infúzió elkészítésének minden lépésénél szigorúan be kell tartani az aszeptikus technikát, lehetőség szerint vertikális áramlású lamináris biztonsági fülke alkalmazásával. Mint más citotoxikus szer esetében, a TEPADINA-oldat kezelése és elkészítése során is elővigyázatosság szükséges a bőrrel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés elkerülése érdekében. A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa-oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni. Aktiválás és feloldás A TEPADINA infúziós zsák tartalmát 9 mg/ml (0,9%) töménységű nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani. A végső oldat elkészítéséhez az infúziós zsák két kamráját elválasztó, felszakítható zárat fel kell nyitni, és a kamrák tartalmát (por és oldószer) a por teljes feloldódásáig össze kell keverni. Az oldószerrelvégzett feloldás után a keletkező oldat 1 mg tiotepát tartalmaz milliliterenként. Csak színtelen, szemcséket nem tartalmazó oldatot szabad felhasználni. Az adagolás (4.2 pont) alapján számított dózis beállítása TEPADINA 200 mg A megfelelő dózis biztosítása érdekében szükség lehet a beadandó oldat mennyiségének csökkentésére vagy növelésére, a következők szerint:
- a dózis csökkentése (ha a szükséges dózis 200 mg-nál kevesebb)
az elkészített, 1 mg/ml töménységű oldatból beosztással ellátott fecskendővel vissza kell szívni a megfelelő mennyiséget a luer csatlakozón keresztül (a Betegtájékoztatóban foglalt Használati útmutató 5. pontja), vagy infúziós pumpát kell alkalmazni, amelyen a beadandó gyógyszer mennyisége milliliterben beállítható.
- a dózis növelése (ha a szükséges dózis 200 mg-nál több)
TEPADINA 15 mg vagy TEPADINA 100 mg injekciós üvegéből (10 mg/ml) az elkészített oldat megfelelő mennyiségét, fecskendő segítségével, át kell tölteni az erre szolgáló luer csatlakozón keresztül a TEPADINA 200 mg infúziós zsákjába (a Betegtájékoztatóban foglalt Használati útmutató 5. pontja). TEPADINA 400 mg A megfelelő dózis biztosítása érdekében szükség lehet a beadandó oldat mennyiségének csökkentésére vagy növelésére, a következők szerint:
- a dózis csökkentése (ha a szükséges dózis 400 mg-nál kevesebb)
az elkészített, 1 mg/ml töménységű oldatból beosztással ellátott fecskendővel vissza kell szívni a megfelelő mennyiséget a luer csatlakozón keresztül (a Betegtájékoztatóban foglalt Használati útmutató 5. pontja), vagy infúziós pumpát kell alkalmazni, amelyen a beadandó gyógyszer mennyisége milliliterben beállítható.
- a dózis növelése (ha a szükséges dózis 400 mg-nál több)
TEPADINA 15 mg vagy TEPADINA 100 mg injekciós üvegéből (10 mg/ml) az elkészített oldat megfelelő mennyiségét, fecskendő segítségével, át kell tölteni az erre szolgáló luer csatlakozón keresztül a TEPADINA 400 mg infúziós zsákjába (a Betegtájékoztatóban foglalt Használati útmutató 5. pontja). Alkalmazás A TEPADINA infúziós oldatot a beadás előtt vizsgálja meg szemrevételezéssel. A precipitátumot tartalmazó oldatot ki kell dobni. Minden infúzió előtt és után a tartósan behelyezett kanült át kell öblíteni körülbelül 5ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) infúzióhoz való nátrium-klorid-oldattal. Az infúziós oldat betegnek való beadásakor 0,2 µm-es filterrel felszerelt infúziós szereléket kell használni. A szűrés nem módosítja az oldat hatását. Megsemmisítés A TEPADINA egyszeri alkalmazásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Olaszország Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/10/622/003 EU/1/10/622/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. március 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. november 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.