Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
TEPEZZA 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
500 mg teprotumumabot tartalmaz injekciós üvegenként. A teprotumumab egy rekombináns DNStechnológiával, kínai hörcsög petefészek sejtekben előállított teljesen humán IgG1 monoklonális antitest. Az elkészített oldat 47,6 mg/ml (500 mg/10,5 ml) teprotumumabot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer 1,05 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 10,5 ml elkészített oldatot tartalmazó térfogategységenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz) Fehér vagy törtfehér liofilizált por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TEPEZZA közepesen súlyos illetve súlyos pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathiában (thyroid eye disease, TED-ben) szenvedő felnőttek kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A gyógyszerrel történő kezelést a pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathia diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell előírnia és felügyelnie. Egészségügyi szakembernek kell beadnia, olyan orvos felügyelete mellett, aki képes szakmailag megfelelő ellátást nyújtani az infúziós reakciók jelentkezésekor. Adagolás Az adagolás a beteg tényleges testtömege alapján történik. Az ajánlott kezdő dózis 10 mg/ttkg, amit további 7 alkalommal adagolt 20 mg/ttkg-os dózis követ, háromhetente egyszer intravénás infúzió formájában. Az első 2 infúzió esetében a hígított oldatot intravénás infúzióként legalább 90 perc alatt kell beadni. Ha azok jól tolerálhatók, a 3-8. infúziók minden harmadik héten, 60 perc alatt beadhatók (lásd „Az
alkalmazás módja” című részt). Terápiás válasz 8 dózissal történő kezelés esetén várható. További dózisok nem adhatók, ha ezzel az adagolási renddel nem sikerült terápiás választ elérni. Javasolt premedikáció Azoknál a betegeknél, akiknél a teprotumumab első két infúziója során azonnali túlérzékenységi reakciók vagy infúziós reakciók észlelhetők, antihisztamin, lázcsillapító, kortikoszteroid készítményekkel történő premedikáció és/vagy minden további infúzió csökkentett infúziós sebességgel történő beadása javasolt (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek 65 év feletti betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Általánosságban véve a vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja jelentősen a monoklonális antitestek farmakokinetikáját. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Általánosságban véve a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja jelentősen a monoklonális antitestek farmakokinetikáját. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A teprotumumab nem alkalmazható gyermekeknél a születéstől a serdülőkorig, a növekedés befejeződése előtt, a csonttömeg esetleges csökkenésével és a testtömeg-növekedés csökkenésével összefüggő biztonságossági aggályok miatt (lásd 5.3 pont). A teprotumumab biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták olyan serdülőknél, akiknél a növekedés 18 éves koruk előtt befejeződött. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
- Ezt a gyógyszert intravénás infúzió formájában kell beadni. Nem adható intravénás lökés vagy
bolus formájában.
- Az infúzió beadása előtt:
- a port injekcióhoz való vízben kell feloldani.
- az elkészített oldatot 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban kell tovább
hígítani.
- A TEPEZZA-t nem szabad más gyógyszerekkel együtt, azonos intravénás szereléken keresztül
beadni.
- Az első 2 infúzió esetében a hígított oldatot intravénásan, legalább 90 perc alatt kell beadni. Ha
azok jól tolerálhatók, a további infúziók beadásának időtartama a legrövidebb, 60 percre csökkenthető.
- Ha a 60 perces infúzió nem tolerálható jól, a további infúziók beadásának időtartama legalább
90 perc kell, hogy maradjon, az infúzió beadási sebességét csökkenteni kell, és a további infúziók esetén premedikáció javasolt. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Infúziós reakciók A teprotumumab infúziós reakciókat okozhat. A teprotumumabbal kezelt betegek körülbelül 4%-ánál jelentettek infúziós reakciókat (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakciók bármelyik infúzió beadása során vagy az infúzió beadását követő 90 percen belül jelentkezhetnek. A betegeket az infúzió beadása alatt és az infúzió beadásának befejezése után 90 percig szorosan monitorozni kell. A monitorozási időszakot követően a betegeket tájékoztatni kell, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha az infúziós reakciók tüneteit észlelik, beleértve az átmeneti magas vérnyomás, forróságérzés, tachycardia, dyspnoe, fejfájás, hasi fájdalom, izomfájdalom, palpitatio, bőrkiütés, haptikus hallucinációk, alvásparalízis, orrdugulás, urticaria vagy hasmenés jelentkezését. Az infúziós reakciók súlyosságától függően az infúzió beadását meg kell szakítani vagy abba kell hagyni, és megfelelő orvosi ellátást kell nyújtani. Az infúziós reakciót észlelő betegeknél mérlegelendő az antihisztaminnal, lázcsillapítóval, kortikoszteroiddal végzett premedikáció és/vagy minden további infúzió kisebb infúziós sebességgel történő beadása. Halláskárosodás A teprotumumab súlyos halláskárosodást okozhat, beleértve a hallásvesztést is, amely egyes esetekben maradandó lehet. A klinikai vizsgálatok alatt (13,8%) és a teprotumumab forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok során halláskárosodással járó eseményeket, beleértve a hallásvesztést (süketség, neuroszenzoros hypoacusis, egyoldali süketség, fülkürt diszfunkció, nyitott fülkürt szindróma, hyperacusis, hypoacusis, autophonia és tinnitus, valamint dobhártya-rendellenesség) figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy a hallásváltozással kapcsolatos tüneteket haladéktalanul jelezzék kezelőorvosuknak. A már fennálló halláskárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhat a halláskárosodás tüneteinek rosszabbodása a teprotumumab-kezelés alatt vagy annak befejezése után. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait. A betegek hallását audiometriai módszerrel kell megvizsgálni a teprotumumab-kezelés megkezdése előtt (első infúzió), a kezelés során (a harmadik vagy negyedik infúzió idején) és a kezelés befejezése után. Ha a beteg a kezelés során szubjektív hallásváltozást tapasztal, szükség szerint további audiometriai vizsgálatok javasoltak. A hallásváltozás monitorozása javasolt minden betegnél a kezelés befejezését követő 6 hónapig. A kezelőorvos döntése alapján hosszabb utánkövetés lehet szükséges azoknál a betegeknél, akiknél hallásváltozás következik be. Alaposan fontolóra kell venni a teprotumumab alkalmazásának abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél beavatkozást igénylő halláskárosodás tapasztaló, akiknél a halláskárosodás korlátozza az öngondoskodás képességét, vagy a halláskárosodás mértéke jelentősnek tekinthető.
Egyidejűleg alkalmazott terápiák Körültekintően kell eljárni a teprotumumab más gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor olyan betegek esetében, akik egyidejűleg ismerten ototoxicitást okozó (pl. aminoglikozidok, vankomicin, platinatartalmú kemoterápiás gyógyszerek, kacsdiuretikumok) terápiában részesülnek, mert a halláskárosodásra gyakorolt additív hatások lehetséges kockázata fennáll. A teprotumumab és olyan gyógyszerek között, amelyekről ismert, hogy izomgörcsöket okoznak (pl. pajzsmirigy-rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszerek, fluorokinolonok, sztatinok), nem azonosítottak kölcsönhatást (lásd 4.5 pont). Hyperglykaemia A teprotumumabbal kezelt betegeknél hyperglykaemia fordulhat elő. A hyperglikaemiához kapcsolódó események közé tartozik a vérglükózszint-emelkedés, a diabetes mellitus, a csökkent glükóztolerancia és a glikozilált hemoglobinszint-emelkedés. A TED kettős vak klinikai vizsgálataiban a betegek 13,2%-ánál (akiknek a 80%-a már fennálló prediabetesben vagy már fennálló diabetes mellitusban szenvedett) fordult elő hyperglykaemia vagy ahhoz kapcsolódó események. Egy betegnél alakult ki diabeteses ketoacidosis. A forgalomba hozatalt követően, prediabetesben és diabetesben szenvedő betegek esetében hyperosmolaris hyperglykaemiás állapotot is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). A hyperglykaemiát és a kapcsolódó eseményeket szükség esetén a glikémiás kontrollt biztosító gyógyszerekkel kell kezelni. A betegeket az infúzió beadása előtt meg kell vizsgálni az emelkedett vérglükózszint és a hyperglykaemia tünetei szempontjából, és a teprotumumab-kezelés alatt is monitorozni kell őket. A hyperglykaemiaban vagy már fennálló diabetesben szenvedő betegeknél a teprotumumab-kezelés előtt és alatt biztosítani kell a megfelelő glikémiás kontrollt (lásd 4.8 pont). A vérglükózszint monitorozása a teprotumumabbal történő kezelés befejezése után 6 hónapig ajánlott. Fennálló gyulladásos bélbetegség (IBD) súlyosbodása A teprotumumab a már fennálló gyulladásos bélbetegség (IBD) súlyosbodását okozhatja. Az IBD-ben szenvedő betegeket monitorozni kell a betegség fellángolása szempontjából. Ha felmerül az IBD súlyosbodásának gyanúja, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. A már fennálló gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 4.8 pont). Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és az utolsó teprotumumab-kezelést követően legalább 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedések A betegeket tájékoztatni kell, hogy a teprotumumabbal történő kezelés alatt hagyják abba a dohányzást és kerüljék a hangos zajokat. Ezenkívül a teprotumumab-kezelés előtt és alatt a vérnyomás megfelelő kontrollja szükséges. Oktatóanyagok Minden olyan orvosnak, aki fel kívánja írni a TEPEZZA-t, biztosítania kell, hogy megkapta és megismerte az egészségügyi szakembereknek szóló oktatóanyagot. Az orvosoknak meg kell beszélniük a betegekkel a gyógyszer előnyeit és kockázatait, és át kell adniuk nekik a „Betegeknek szóló útmutató”-t. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha a kezelés során a halláskárosodás bármilyen jelét vagy tünetét tapasztalják. A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat, ha teherbe esnek.
Ismert hatású segédanyag Ez a gyógyszer 1,05 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 10,5 ml elkészített oldatot tartalmazó térfogategységenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a teprotumumab proteolitikus katabolizmus útján ürül ki a keringésből, nem várható metabolikus kölcsönhatás más gyógyszerekkel.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (olyan módszereket, amelyek az esetek kevesebb mint 1%-ában eredményeznek terhességet) a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a teprotumumab utolsó alkalmazását követő 6 hónapig. Terhesség A teprotumumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok fejlődési toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az inzulinszerű növekedési faktor-1 receptorra (IGF-1R) gyakorolt gátló hatásmechanizmusa és az állatokon végzett fejlődési vizsgálatokban megfigyelt teratogén hatások alapján a teprotumumab terhesség alatt történő alkalmazása veleszületett rendellenességeket, például a magzat növekedésének elmaradását és fejlődési rendellenességeket okozhat (lásd 5.3 pont). Ezért a TEPEZZA terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha egy beteg a TEPEZZA alkalmazása során teherbe esik, a terápiát abba kell hagyni, és a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy a teprotumumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A teprotumumab állatokban fejlődési toxicitást idézett elő (lásd 5.3 pont). Ezért elővigyázatosságból a teprotumumab nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység A teprotumumabnak a termékenységre kifejtett hatását értékelő, emberekkel végzett vizsgálatot nem folytattak. Az állatkísérletek nem utalnak a termékenységre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásokra (lásd 5.3 pont). A klinikai vizsgálatokba bevont fogamzóképes nők körében menstruációs zavarokról (amenorrhoea, dysmenorrhoea, erős menstruációs vérzés, hypomenorrhoea, rendszertelen menstruáció) számoltak be (lásd 4.8 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TEPEZZA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A teprotumumab alkalmazásával kapcsolatban fáradtságról és fejfájásról számoltak be (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások az izomgörcsök (27,6%), a hasmenés (14,5%), az alopecia (13,2%), a hyperglykaemia (13,2%), a fáradtság (12,5%), a hányinger (10,5%) és a fejfájás (10,5%). A legfontosabb jelentett súlyos mellékhatások a diabeteses ketoacidosis (0,7%), a konduktív süketség (0,7%), a süketség (1,3%), az egyoldali süketség (0,7%), a hasmenés (0,7%), az infúziós reakciók (0,7%), a diabetes mellitus (2,6%) és a gyulladásos bélbetegség (0,7%) (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a spontán jelentésekből származó mellékhatások az
- táblázatban kerültek felsorolásra. A mellékhatások gyakoriságának besorolása 4 placebokontrollos
vizsgálaton alapszik, amely vizsgálatokban 285 beteg vett részt (teprotumumab = 152 beteg; placebo = 133 beteg). A betegek átlagosan 148 napig kaptak teprotumumabot. A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások gyakorisága a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, ahol egy adott mellékhatás eseményeinek egy része más okokra is visszavezethető lehet, például a betegségre, egyéb kezelésekre vagy össze nem függő tényezőkre. A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint történik. A gyakoriságokat az alábbi kategóriák szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra.
1. táblázat Mellékhatások
MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert/a
szervrendszeri gyakori (> 1/100 – < 1/10) (> 1/1000 – (> 1/10 000 gyakoriság a
kategória (> 1/10) < 1/100) – < 1/1000) rendelkezésre
álló adatokból
nem állapítható
meg
Fertőző COVID-19 betegségek és parazitafertőzések
1 Anyagcsere- és diabetes mellitus ; diabeteses hyperosmolaris 1 1 táplálkozási hyperglykaemia ; ketoacidosis hyperglykaemiás 1,2 betegségek és emelkedett állapot 1 tünetek vérglükózszint ; emelkedett glikozilált 1 hemoglobinszint ; csökkent 1 glükóztolerancia .
Idegrendszeri fejfájás dysgeusia betegségek és tünetek
MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert/a
szervrendszeri gyakori (> 1/100 – < 1/10) (> 1/1000 – (> 1/10 000 gyakoriság a
kategória (> 1/10) < 1/100) – < 1/1000) rendelkezésre
álló adatokból
nem állapítható
meg
| A fül és az | süketség; | konduktív |
| egyensúly- | hypoacusis; | süketség; |
| érzékelő szerv | neuroszenzoros | egyoldali |
| betegségei és | hypoacusis; | süketség; |
| tünetei | autophonia; | hyperacusis; |
fülkürt diszfunkció; dobhártyanyitott fülkürt rendellenesség. szindróma; fülpanaszok; tinnitus.
Emésztőrend- hasmenés; gyulladásos 1 szeri betegségek hányinger. bélbetegség és tünetek
A bőr és a bőr alopecia száraz bőr; benőtt köröm
| alatti szövet | körömágy- |
| betegségei és | rendellenesség; |
| tünetei | körömelszíneződés; |
onycholysis; madarosis.
A csont- és izomgörcsök izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| A nemi | amenorrhoea; |
| szervekkel és az | hypomenorrhoea; |
| emlőkkel | dysmenorrhoea; |
| kapcsolatos | rendszertelen |
| betegségek és | menstruáció; |
| tünetek | erős menstruációs |
vérzés.
Általános fáradtság tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Laboratóriumi testtömegcsökkenés és egyéb vizsgálatok eredményei
1 Sérülés, infúziós reakciók mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények 1 Lásd alább a kiválasztott mellékhatások leírását. 2 A forgalomba hozatalt követően figyelték meg – a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Infúziós reakciók Infúziós reakciókat a teprotumumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál figyeltek meg, amelyek mindegyike enyhe vagy közepes fokú, illetve átmeneti volt, és azokat szükség esetén antihisztaminnal és/vagy
kortikoszteroidokkal sikerült kezelni. Az infúziós reakciók esetén szükséges teendőkkel kapcsolatban lásd a 4.2 és 4.4 pontot. Halláskárosodás A klinikai vizsgálatokban a halláskárosodás a következőt jelenti: hallásvesztés [hypoacusis (5,3%), tinnitus (3,3%), süketség (1,3%), neuroszenzoros hypoacusis (1,3%) és egyoldali süketség (0,7%), fülkürt diszfunkció (1,3%), nyitott fülkürt szindróma (1,3%), autophonia (1,3%), hyperacusis (0,7%) és dobhártya-rendellenesség (0,7%)]. Egy beteg (0,7%), akinek már előzetesen fennálló halláskárosodása volt, neuroszenzoros hypoacusis esetéről számolt be, ami a teprotumumab alkalmazásának leállításához vezetett. Ezenkívül egy beteg (0,7%), akinek szintén már előzetesen fennálló halláskárosodása volt, konduktív süketség súlyos esetéről számolt be, ami ugyancsak a teprotumumab alkalmazásának leállításához vezetett. A halláskárosodás egészségügyi ellátásával kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. Hyperglykaemia A klinikai vizsgálatokban a hyperglykaemia (5,3%) és a hyperglykaemiával összefüggő események, beleértve a vérglükózszint emelkedését (3,3%), a diabetes mellitust (2,6%), a csökkent glükóztoleranciát (1,3%), a megnövekedett glikozilált hemoglobinszintet (2,0%), mind enyhe vagy közepes súlyossági fokú volt, és azokat szükség szerint glikémiás kontrollt biztosító terápiákkal kezelték. A klinikai vizsgálatok során diabeteses ketoacidosis esetet (0,7%) jelentettek egy betegnél, aki egyszeri dózis teprotumumabot kapott. A forgalomba hozatalt követően hyperosmolaris hyperglykaemiás állapot eseteiről számoltak be. A diabetes mellitus, a diabeteses ketoacidosis és a hyperosmolaris hyperglykaemiás állapot mind olyan betegeknél fordultak elő, akik már a kezelés előtt fennálló diabetesben vagy prediabetesben, illetve egyéb társbetegségekben szenvedtek. A kezelés kezdetekor a diabetesben vagy prediabetesben szenvedő betegeknél fokozott hyperglykaemiás események tapasztalhatók, mivel az inzulin- és az IGF-1-receptorok homológ szerkezetűek és közös jelátviteli útvonalakkal rendelkeznek. A hyperglykaemia kezelésére vonatkozó ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza. Gyulladásos bélbetegség (IBD) A TED01RV vizsgálatban egy teprotumumabbal kezelt betegnél, aki már előzetesen fennálló IBD-ben szenvedett, súlyos hasmenés lépett fel. Ez a súlyos mellékhatás (0,7%) a kezelés leállításához vezetett, lásd 4.4 pont. Alopecia és madarosis A klinikai vizsgálatokban a teprotumumabbal kezelt betegek 13,2%-a tapasztalt alopeciát és 2,0%-a madarosist. Az esetek többsége enyhe fokú volt. A betegeknél előfordulhat, hogy a hajhullás a teprotumumab-kezelés befejezése után sem szűnik meg. Izomgörcsök A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatás az izomgörcs volt, amely a betegek 27,6%-ánál fordult elő. Ezen események közül néhány az utolsó infúziót követően több mint 4 hónap elteltével alakult ki, és több mint 3 hónapig fennállt. Az események többsége enyhe fokú, átmeneti, magától megszűnő volt, és a teprotumumab-kezelés megszakítása nélkül kezelhető volt. Onychoclasis A klinikai vizsgálatokban a betegek 2,0%-ánál jelentették onychoclasis előfordulását, és ezek közül néhány esemény több mint 3 hónapig fennállt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A teprotumumab túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Kezelése a gyógyszer alkalmazásának leállításából és szupportív terápiából áll.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L04AG13 Hatásmechanizmus A teprotumumab hatásmechanizmusa TED-ben szenvedő betegeknél nem teljesen ismert. A teprotumumab az IGF-1R-hez kötődik és gátolja annak aktiválódását és a jelátvitelt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A teprotumumab hatásosságát és biztonságosságát 287 pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathiában szenvedő betegnél vizsgálták négy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J és HZNP-TEP-403). A betegek mindegyik vizsgálatban teprotumumabot kaptak, amit intravénásan 10 mg/ttkg-os kezdő infúzió formájában adtak be, ezt követően 3 hetente 20 mg/ttkg-os infúziókat kaptak, összesen 8 infúziót. A betegeknek euthyreoid állapotúnak kellett lenniük, vagy a tiroxin és a szabad trijódtironin szintjük legfeljebb 50%-kal térhetett el a normál tartománytól (alatta vagy fölötte). Az opticus neuropátiában szenvedő betegeket kizárták. A vizsgálatokban nem vehettek részt azok a betegek, akik a szűrést megelőző 3 hónapon belül immunszuppresszív kezelésben részesültek (beleértve a rituximabot, tocilizumabot vagy bármely más nem-szteroid immunszuppresszív szert), valamint azok, akik a szűrést megelőző 4 héten belül orális vagy intravénás szteroidokat alkalmaztak. Továbbá kizárták azokat a betegeket is, akik orbita sugárkezelésen vagy pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathiához kapcsolódóan sebészeti kezelésen estek át. Aktív pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathia A TED01RV, OPTIC és OPTIC-J vizsgálatokba 225, 18 éves vagy idősebb, aktív pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathiában szenvedő beteget vontak be (111 beteget teprotumumabra, 114 beteget pedig placebora randomizáltak). Az aktív pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathiában szenvedő betegek esetében a TED diagnózisa óta eltelt medián idő 5,74 hónap, a vizsgált szem medián proptosis értéke 22,52 mm, és a vizsgált szem medián klinikai aktivitási pontszáma (CAS) 5,0 volt. A TED01RV, az OPTIC és az OPTIC-J vizsgálatok betegpopulációjának demográfiai jellemzői és betegségjellemzői a következők voltak a kiinduláskor: medián életkor 52,0 év (tartomány: 20–79 év); a betegek 14,2%-a 65 éves vagy idősebb; 72,4%-a nő; 76,0%-a nemdohányzó. A TED01RV II. fázisú vizsgálat elsődleges végpontja a teljes terápiás válaszarány volt, ami definíció szerint azon betegek százalékos aránya, akiknél a 24. héten a CAS legalább 2 ponttal csökkent, és a proptosis legalább 2 mm-rel csökkent a vizsgált szemen a kiindulási értékhez képest, feltéve, hogy a másik szemen nincs ezzel megegyező mértékű romlás (a CAS legalább 2 pontos emelkedése vagy a proptosis legalább 2 mm-es növekedése).
A TED01RV vizsgálat hatásossági eredményeit a 2. táblázat foglalja össze.
2. táblázat A TED01RV vizsgálat 24. heti hatásossági eredményeinek összefoglalása (ITT
populáció)
Kezelések közötti
Teprotumumab Placebo
különbség p-érték
(N = 42) (N = 45)
(95%-os CI)
Elsődleges végpont
a Teljes terápiásválasz- 48,9 < 0,001 69,0 20,0 arány, % (30,2, 67,6)
b Másodlagos végpontok
Proptosis a vizsgálat során –2,65 –2,95 –0,30 < 0,001 (mm), LS átlag (–3,38; –1,92)
CAS a vizsgált szemen, –1,55 –4,04 –2,49 < 0,001 LS átlag (–2,17; –0,94)
A látásfunkcióval kapcsolatos GO-QoL kérdőív eredményének 14,61 24,31 9,70 0,006 kiindulási értékhez (4,37; 24,84) viszonyított változása, LS átlag CAS = Clinical Activity Score (klinikai aktivitási pontszám); CI = konfidenciaintervallum; ITT = beválasztás szerinti; GO- QoL = Graves' Ophthalmopathy Quality of Life (Graves-ophthalmopathiával kapcsolatos életminőség); LS = legkisebb négyzetek Megjegyzés: A feltüntetett eredmények a vizsgált szem eredményei a teljes terápiásválasz-arány és a proptosis kiindulási értékhez viszonyított változásának vonatkozásában. a A p-értéket logisztikus regressziós modell alapján határozták meg, amelyben a kezelési csoport és a dohányzás státusza kovariánsként szerepeltek. A teprotumumab esélyhányadosa a placebóhoz képest 8,86 volt (95%-os CI [3,29; 23,83]). b A másodlagos végpontok esetében az elemzési eredményeket az ismételt mérések kevert modelljéből (MMRM) nyerték, nem strukturált kovariancia-mátrixot alkalmazva. A modellben a rögzített hatások a kezelési csoport, a dohányzási státusz, a kiindulási érték, a vizit, a kezelés-vizit valamint a vizit-kiindulási érték interakciója voltak Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulás után nem végeztek vizsgálatot, az első, kiindulási vizitre vonatkozóan nulla mértékű változást imputáltak. Megjegyzés: A GO-QoL elemzés változóinak esetében az átalakított pontszámot az egyes kérdésekre adott válaszok pontszám értékeinek összegzésével számítják ki, és egy 0 (legrosszabb egészségi állapot) és 100 (legjobb egészségi állapot) közötti skálára vetítik. 48 hét kezelésmentes időszak után a teprotumumab-csoportban 29, a proptosisra nézve terápiás választ adó betegből 14-nél (48,3%) megmaradt a terápiás választ adó státusz, és 29-ből 11 (37,9%) betegnél tapasztaltak relapszust. A replapszust a vizsgált szemen a 24. hét eredményéhez képest a proptosis legalább 2 mm-es növekedéseként definiálták. A III. fázisú OPTIC és az OPTIC-J vizsgálatokban az elsődleges végpont a 24. héten a proptosisra nézve terápiás választ adók aránya (definíció szerint, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált szemen a proptosis legalább 2 mm-rel csökkent a kiindulási értékhez képest, a másik szemen a proptosis értékének romlása [legalább 2 mm-es növekedése] nélkül) volt. Az OPTIC és OPTIC-J vizsgálatok hatásossági eredményeit a 3. és 4. táblázat foglalja össze.
3. táblázat Az OPTIC vizsgálat 24. héti hatásossági eredményeinek összefoglalása (ITT
populáció)
Teprotumumab Placebo Kezelések közötti különbség
p-érték
(N = 41) (N = 42) (95%-os CI)
Elsődleges végpont
Proptosisra nézve 73,5 a terápiás választ 82,9 9,5 < 0,001 (58,9; 88,0) adók aránya, %
Teprotumumab Placebo Kezelések közötti különbség
p-érték
(N = 41) (N = 42) (95%-os CI)
Másodlagos végpontok
Teljes 70,8 a terápiásválasz- 78,0 7,1 < 0,001 (55,9; 85,8) arány, %
CAS-ra nézve 36,0 a terápiás választ 58,5 21,4 < 0,001 (17,4; 54,7) adók aránya, %
A proptosis változása a kiindulási –2,28 b értékhez –2,82 –0,54 < 0,001 (–2,77; –1,80) viszonyítva (mm) a 24. héten, LS átlag
Diplopiára nézve 39,3 a terápiás választ 67,9 28,6 < 0,001 (15,6; 63,0) c adók aránya, %
A látásfunkcióval kapcsolatos GO- QoL kérdőív eredményének 12,54 b kiindulási 15,40 2,86 0,010 (3,14; 21,94) értékhez viszonyított változása, LS átlag
A megjelenéssel kapcsolatos GO-QoL kérdőív eredményének 18,47 b kiindulási 18,84 0,37 < 0,001 (9,95; 27,00) értékhez viszonyított változása, LS átlag CAS = Clinical Activity Score (klinikai aktivitási pontszám; CI = konfidenciaintervallum; GO-QoL = Graves' Ophthalmopathy Quality of Life (Graves-ophthalmopathiával kapcsolatos életminőség); ITT = beválasztás szerinti; LS = legkisebb négyzetek Megjegyzés: A feltüntetett eredmények a vizsgált szem eredményei a proptosisra nézve terápiás választ adók arányának, a teljes terápiásválasz-arány, a CAS-ra nézve terápiás választ adók arányának és a diplópiára nézve terápiás választ adók arányának vonatkozásában. Teljes terápiásválasz-arány = A teljes terápiás választ adók definíció szerint azok, akiknél a CAS legalább 2 ponttal csökkent a 24. héten, és a vizsgált szemen a proptosis legalább 2 mm-rel csökkent a kiindulási értékhez képest, feltéve, hogy a másik szemen nincs ezzel megegyező mértékű romlás (a CAS legalább 2 pontos emelkedése vagy a proptosis legalább 2 mm-es növekedése). CAS-ra nézve terápiás választ adók aránya = A CAS-ra nézve terápiás választ adók definíció szerint azok, akiknél a 24. héten a CAS 0-ra vagy 1-re csökkent. Diplopiára nézve terápiás választ adók aránya = A diplopiára nézve terápiás választ adók definíció szerint azok, akik a vizsgált szemen elérik a diplopia legalább 1 pontos csökkenését a 24. héten anélkül, hogy a másik szem állapota legalább egy pontértékkel romlana. a Cochran-Mantel-Haenszel-teszt (CMH) a dohányzási státusz (dohányzó vs. nemdohányzó) szerint rétegezve. b Az eredményeket az ismételt mérések kevert modelljéből (MMRM) nyerték, nem strukturált kovariancia mátrixot alkalmazva. A modellben a rögzített hatások a kiindulási érték, a dohányzási státusz, a kezelési csoport, a vizit, a kezelés-vizit valamint a vizit-kiindulási érték interakciója voltak. Azoknál a betegeknél, akikhez nem lehetett kiindulás utáni értéket rendelni, az első, kiindulási vizitre vonatkozóan nulla mértékű változást imputáltak. c Kizárólag azok eredményein alapul, akik a kiinduláskor diplopiában szenvedtek. A 24. héten a 34 proptosisra nézve terápiás választ adó beteg közül 10-nek (29,4%) volt relapszusa a 48 hetes kezelésmentes utánkövetési időszak alatt. A 72. héten értékelt 21 beteg közül 19-nél (90,5%) megmaradt a terápiás választ adó státusz.
4. táblázat Az OPTIC-J Az OPTIC-J vizsgálat 24. héti hatásossági eredményeinek összefoglalása
(ITT populáció)
Teprotumumab Placebo Kezelések közötti különbség
p-érték
(N = 27) (N = 27) (95%-os CI)
Elsődleges végpont
a Proptosisra nézve 77,8 < 0,0001 terápiás választ adók 88,9 11,1 (60,7; 94,8) aránya, %
Másodlagos végpontok
a Teljes terápiásválasz- 74,1 < 0,0001 77,8 3,7 arány, % (56,9; 91,3)
a CAS-ra nézve terápiás 37,0 0,0031 59,3 22,2 választ adók aránya, % (12,5; 61,6)
A proptosis változása a –1,99 b kiindulási értékhez –2,36 –0,37 (–2,75; –1,22) < 0,0001 viszonyítva, LS átlag CAS = Clinical Activity Score (klinikai aktivitási pontszám; CI = konfidenciaintervallum; ITT = beválasztás szerinti; LS = legkisebb négyzetek Megjegyzés: A feltüntetett eredmények a vizsgált szem eredményei a proptosisra nézve terápiás választ adók arányának, a teljes terápiásválasz-arány,és a CAS-ra nézve terápiás választ adók arányának vonatkozásában. Teljes terápiásválasz-arány = A teljes terápiás választ adók definíció szerint azok, akiknél a 24. héten a CAS legalább 2 ponttal csökkent, és a vizsgált szemen a proptosis legalább 2 mm-rel csökkent a kiindulási értékhez képest, feltéve, hogy a másik szemen nincs ezzel megegyező mértékű romlás (a CAS legalább 2 pontos emelkedése vagy a proptosis legalább 2 mmes növekedése). CAS-ra nézve terápiás választ adók aránya = A CAS-ra nézve terápiás választ adók definíció szerint azok, akiknél a 24. héten a CAS 0-ra vagy 1-re csökkent. a A p-értéket a Cochran-Mantel-Haenszel-teszt alapján becsülték meg, a randomizációs rétegződési tényezővel (dohányzási státusz) korrigálva. b A p-értéket az ismételt mérések kevert modellje (MMRM) alapján határozták meg, nem strukturált variancia-kovariancia mátrixot alkalmazva. Modellfüggő változóként a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változást, valamint a következő kovariánsokat alkalmazták: kiindulási érték, kezelési csoport, dohányzási státusz, a vizit-kezelés valamint a vizit-kiindulási érték interakciója. Krónikus pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathia A IV. fázisú vizsgálatba (HZNP-TEP-403) 62, krónikus pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathiában szenvedő beteget vontak be (42 beteget teprotumumabra, 20 beteget pedig placebóra randomizáltak). A krónikus pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathiában szenvedő betegek esetében a TED diagnózisa óta eltelt medián idő 5,18 év, a vizsgált szem medián proptosis értéke 24,40 mm, és a vizsgált szem medián klinikai aktivitási pontszáma (CAS) 0,4 volt. A vizsgálati populáció demográfiai jellemzői és betegségjellemzői a következők voltak a kiinduláskor: medián életkor 49 év (tartomány: 18–75 év); a betegek 85,5%-a 65 évesnél fiatalabb, 14,5%-a 65 éves vagy idősebb; 80,6%-a nő és 87,1%-a nem dohányzó. A HZNP-TEP-403 vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgált szem proptosisának kiindulási értékhez viszonyított medián változása volt a 24. héten. Az első másodlagos végpont a proptosisra nézve terápiás választ adók aránya volt, ami definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a 24. héten a vizsgált szemen a proptosis legalább 2 mm-rel csökkent a kiindulási értékhez képest, a másik szemen a proptosis értékének romlása (legalább 2 mm-es növekedése) nélkül. A HZNP-TEP-403 hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat A HZNP-TEP-403 vizsgálat 24. héti hatásossági eredményeinek összefoglalása (ITT
populáció)
Kezelések közötti
Teprotumumab Placebo
különbség p-érték
(N = 42) (N = 20)
(95%-os CI)
Elsődleges végpont
A proptosis változása a kiindulási értékhez –1,48 a –2,41 –0,92 0,0004 viszonyítva a 24. héten, LS (–2,28; –0,69) átlag
Másodlagos végpont
Proptosisra nézve terápiás 36,9 b 61,9 25,0 0,0134 választ adók aránya, % (5,4; 59,2)
A látásfunkcióval kapcsolatos GO-QoL kérdőív eredményének 6,31 a 8,73 2,41 0,0318 kiindulási értékhez (0,57; 12,06) viszonyított változása, LS átlag CI = konfidenciaintervallum; GO-QoL = Graves' Ophthalmopathy Quality of Life (Graves-ophthalmopathiával kapcsolatos életminőség); ITT = beválasztás szerinti; LS = legkisebb négyzetek Megjegyzés: A válaszarányok esetében a 24. heti vizsgálatot kihagyó betegeket terápiás választ nem adóknak tekintették. Megjegyzés: A feltüntetett eredmények a vizsgált szem eredményei a proptosis kiindulási értékhez viszonyított, a 24. héten mért változása, és a terápiás választ adók arányának vonatkozásában. a A p-értéket az ismételt mérések kevert modellje (MMRM) alapján határozták meg, nem strukturált variancia-kovariancia mátrixot alkalmazva. Modell függő változóként a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változást, valamint a következő kovariánsokat alkalmazták: kiindulási érték, kezelési csoport, vizit, a vizit-kezelés valamint a vizit-kiindulási érték interakciója. b A p-értéket a Fisher-féle egzakt próba alapján határozták meg, ahol a placebo szolgált referenciacsoportként az elemzés során. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TEPEZZA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pajzsmiriggyel összefüggő endokrin orbitopathia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Immunogenitás Egy randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (OPTIC), amelyben 24 héten át teprotumumabot adtak intravénásan aktív TED-ben szenvedő betegeknek, a betegek 4,9%-ának (41-ből 2-nek) pozitív lett a gyógyszerellenes antitesteket kimutató teszt eredménye a kiindulást követő viziteken. A gyógyszerellenes antitestek érdemben nem befolyásolták a gyógyszer hatásosságát, biztonságosságát vagy farmakokinetikáját.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A teprotumumab farmakokinetikáját kétkompartmentes populációs farmakokinetikai (PK) modellel írták le. 10 egészséges személy (1500 mg-os dózis egyszeri intravénás alkalmazása) és 176 TED-ben szenvedő beteg (az első infúzió 10 mg/ttkg-os dózisú, majd azt háromhetente alkalmazott 20 mg/ttkgos dózis követett 7 alkalommal) adatai alapján a teprotumumab farmakokinetikája a dózissal arányos. Az ajánlott adagolási rendet (az első infúzió 10 mg/ttkg-os dózisú, majd azt háromhetente alkalmazott 20 mg/ttkg-os dózis követi 7 alkalommal) követve a teprotumumab-koncentráció átlagos (± SD) becsült AUCss-értéke 139 (± 27) mg×óra/ml, Cmax,ss-értéke 675 (± 147) μg/ml és Cmin,ss-értéke 159 (± 38) μg/ml volt.
Eloszlás A teprotumumab ajánlott adagolási rendjét követve a teprotumumab eloszlási térfogatának populációs farmakokinetikai (PK) modell segítségével becsült átlaga (± SD) 6,76 (± 1,17) liter volt. Biotranszformáció A teprotumumab metabolizmusát nem írták le teljes mértékben. Azonban a teprotumumab várhatóan proteolízis útján metabolizálódik. Elimináció A teprotumumab ajánlott adagolási rendjét követve a populációs farmakokinetikai (PK) modell segítségével becsült átlaga (± SD) a teprotumumab clearance-ére vonatkoztatva 0,27 (± 0,07) l/nap, az eliminációs felezési időre vonatkoztatva pedig 22 (± 4) nap volt. Különleges betegcsoportok A teprotumumab alkalmazását követően nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a teprotumumab farmakokinetikájában a betegek életkora (18-80 év), neme, etnikai hovatartozása, vesefunkciója, bilirubinszintje, glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintje vagy glutamátpiruvát-transzamináz (GPT) szintje alapján. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A cynomolgus majmokon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban az ajánlott terápiás dózis mellett az embernél alkalmazott expozícióhoz hasonló expozíciónak kitett állatoknál nemkáros, reverzibilis thymus atrophia, szérum alkalikus foszfatáz szint csökkenés és csökkent mértékű testtömeg-növekedés fordult elő. Karcinogenitás és mutagenitás A teprotumumab karcinogén vagy mutagén potenciálját nem vizsgálták. Termékenység A cynomolgus majmokkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során nem figyeltek meg toxicitást vagy kóros szövettani elváltozásokat a hím vagy a nőstény reproduktív szervekre vonatkozóan. Embrio-foetalis toxicitás: Egy embrio-foetalis fejlődési vizsgálatban hét vemhes cynomolgus majomnak adtak intravénásan egy dózis teprotumumabot (az AUC-érték alapján ajánlott maximális humán dózis 8,3-szeresét) hetente egyszer, a vemhesség 20. napjától a vemhesség végéig. A vetélés incidenciája magasabb volt a teprotumumabbal kezelt csoportban (7 magzatból 2; 28,6%), mint a kontrollcsoportban (6-ból 1; 16,7%). A teprotumumab a magzat növekedésének csökkenését okozta a vemhesség alatt, csökkent a magzat mérete és tömege a császármetszéskor, csökkent a placenta tömege és mérete, valamint csökkent a magzatvíz mennyisége. Minden a gyógyszernek kitett magzatnál több a külső jegyekben és a csontrendszerben tapasztalt rendellenességet figyeltek meg, többek között: torz koponyát, közel ülő szemeket, micrognathiát, hegyes és keskeny orrot, valamint a koponyacsontok, a szegycsont, a kézcsontok, a lábfejcsontok és a fogak csontosodási rendellenességeit. A vizsgálat során alkalmazott dózis az anyánál megfigyelhető káros hatást nem okozó szintnek minősült. A teprotumumab hatásmechanizmusa alapján, ami az IGF-1R jelátvitel gátlását jelenti, annak alkalmazása károsíthatja a magzatot.
Toxicitás fiatal állatoknál Fiatal (11-14 hónapos) cynomolgus majmoknál a 13 héten át tartó teprotumumab-kezelés csökkent csonttömeget (csont ásványianyag-tartalom és sűrűség), keskenyebb csontokat és vékonyabb corticalis réteget eredményezett, ami a csökkent periostitis expanziónak tulajdonítható, valamint csökkent mértékű testtömeg-növekedést okozott. Ezek az események a 13 hetes gyógyulási időszakot követően bizonyos jelek alapján reverzibilisnek bizonyultak. Az eredmények a humán felnőtteknél ajánlott terápiás dózis expozíciójához hasonló expozíció mellett születtek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 20 (E432) trehalóz-dihidrát
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Liofilizált por bontatlan injekciós üvegben 4 év Elkészített és hígított infúziós oldat Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása injekciós üvegben szobahőmérsékleten (20 °C-25 °C) legfeljebb 4 órán keresztül, illetve 2 °C-8 °C közötti tárolási hőmérsékleten legfeljebb 48 órán keresztül bizonyított. A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása infúziós zsákban 2 °C-8 °C között 24 órán keresztül, majd ezt követően szobahőmérsékleten (20 °C-25 °C) további 24 órán keresztül bizonyított. Mikrobiológiai szempontból azonban a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben mégsem használják fel azonnal, akkor a gyógyszer elkészítését és beadását végző egészségügyi szakember felelőssége, hogy az elkészített és hígított gyógyszerkészítményt mennyi ideig és milyen körülmények között tárolja, de ez sem haladhatja meg a 24 óránál hosszabb időtartamot 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten, kivéve, ha az oldatkészítés és hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Ha az alkalmazás előtt hűtve tárolták, a hígított oldatnak az infúzió beadása előtt szobahőmérsékletűre kell melegednie.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső csomagolásban tartandó. A gyógyszer elkészítése és hígítása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
20 ml-es injekciós üveg I. típusú átlátszó üvegből, szürke dugóval (flurotec bevonatú klórbutil) és alumínium zárral, matt vörös lepattintható polipropilén kupakkal lezárva. Egy darab injekciós üveget tartalmaz dobozonként.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A TEPEZZA-t egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus technika alkalmazásával az elkészített oldat sterilitásának biztosítása érdekében. Elkészítés után a teprotumumab közel színtelen vagy enyhén barna, tiszta vagy opálos oldat, amely idegen részecskéktől mentes. Az elkészített oldatot a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek benne részecskék, és nem színeződött el. Az injekciós üveg tartalmát nem szabad felhasználni, ha részecskéket tartalmaz vagy ha elszíneződés figyelhető meg benne. Az elkészített oldat stabilitásával kapcsolatban lásd a 6.3 pontot. A gyógyszer elkészítése alkalmazás előtt
- lépés: Számítsa ki a dózist (mg) és határozza meg a 10 mg/ttkg-os vagy a 20 mg/ttkg-os dózishoz
szükséges injekciós üvegek számát a beteg testtömege alapján. Injekciós üvegenként 500 mg teprotumumabot tartalmaz.
- lépés: Megfelelő aszeptikus technika alkalmazásával oldja fel az egyes injekciós üvegek tartalmát
10 ml injekcióhoz való vízben. Ügyeljen arra, hogy az oldószert ne irányítsa közvetlenül a liofilizált porra, ami szilárd, porózus anyag. Ne rázza az injekciós üveget, hanem azt óvatosan forgatva kevergesse az oldatot, amíg a liofilizált por fel nem oldódik. Az elkészített oldat össztérfogata 10,5 ml. 500 mg hatóanyag kinyeréséhez, szívjon fel 10,5 ml-t az elkészített oldatból. A feloldódás után kialakult végkoncentráció 47,6 mg/ml.
- lépés: Az elkészített oldatot az infúzió beadása előtt tovább kell hígítani 9 mg/ml-es (0,9%-os)
nátrium-klorid oldatos infúzióban. A hígított oldat elkészítéséhez 1800 mg-nál kisebb dózis esetén 100 ml-es infúziós zsákot, 1800 mg-os vagy nagyobb dózis esetén pedig 250 ml-es infúziós zsákot használjon. Az infúziós zsák állandó térfogatának fenntartása érdekében steril fecskendő és tű segítségével annyi folyadékot kell az infúziós zsákból kiszívni, amennyi megegyezik a hozzáadni kívánt elkészített gyógyszeres oldat térfogatával. A kiszívott 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldat mennyiségét ki kell önteni.
- lépés: Szívja fel a beteg testtömege (kg) alapján kiszámított szükséges mennyiségű elkészített
oldatot az injekciós üveg(ek)ből, és fecskendezze azt a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó intravénás zsákba. A hígított oldatot óvatos forgatással keverje össze. Ne rázza. Ha az alkalmazás előtt hűtve tárolták, hagyja, hogy a hígított oldat hőmérséklete az infúzió beadása előtt elérje a szobahőmérsékletet. Ügyeljen az elkészített oldat sterilitásának biztosítására. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A teprotumumab és a polietilén (PE), poli(vinil-klorid) (PVC), poliuretán (PUR) vagy poliolefin (PO) infúziós zsákok között, illetve a teprotumumab és az intravénás infúziós készlet elemei között nem figyeltek meg inkompatibilitást.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1941/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. június 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.