Tepkinly 4 mg/0,8 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tepkinly 4 mg/0,8 ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg epkoritamabot tartalmaz 5 mg/ml koncentrációban, 0,8 ml térfogatú injekciós üvegenként. Minden injekciós üveg töltetrámérést tartalmaz, ami lehetővé teszi a címkén szereplő mennyiség felszívását. Az epkoritamab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1)-bispecifikus antitest, CD3 és CD20 antigének ellen, amelyet kínai hörcsög petefészek sejtekben (Chinese hamster ovary – CHO) állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyag A Tepkinly 28,8 mg szorbitot és 0,42 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Színtelen–halványsárga, pH 5,5 kémhatású és körülbelül 211 mOsm/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tepkinly relabált vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően. A Tepkinly relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tepkinly kizárólag a daganat elleni terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazható. Az epkoritamab alkalmazásának megkezdése előtt az 1. ciklusban legalább 1 dózis felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha citokinvihar-szindróma (CRS) alakulna ki. A tocilizumab egy további dózisához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab dózis alkalmazását követő 8 órán belül. Adagolás Javasolt premedikáció és adagolási séma A Tepkinlyt 28 napos ciklusokból álló dóziseszkalációs adagolási séma szerint kell alkalmazni, a

diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél az 1. táblázat szerint, a follicularis lymphomában szenvedő betegeknél pedig a 2. táblázat szerint.

1. táblázat: Tepkinly kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma diffúz nagy B-sejtes

lymphomában szenvedő betegeknél

a

A dózisok ütemezése Kezelési ciklus Napok Epkoritamab dózis (mg)

Hetente 1. ciklus 1. 0,16 mg (dóziseszkaláció 1. lépés)

1. 0,8 mg

(dóziseszkaláció 2. lépés)

1. 48 mg (első teljes dózis)
2. 48 mg

Hetente 2–3. ciklus 1., 8., 15., 22. 48 mg Kéthetente 4–9. ciklus 1., 15. 48 mg Négyhetente 10. és további ciklusok 1. 48 mg a A 0,16 mg-os adag a kezdő dózis, a 0,8 mg-os egy köztes dózis, a 48 mg-os a teljes dózis.

2. táblázat: Tepkinly háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma follicularis lymphomában

szenvedő betegeknél

a

A dózisok ütemezése Kezelési ciklus Napok Epkoritamab dózis (mg)

Hetente 1. ciklus 1. 0,16 mg (dóziseszkaláció 1. lépés)

1. 0,8 mg

(dóziseszkaláció 2. lépés)

1. 3 mg

(dóziseszkaláció 3. lépés)

1. 48 mg (első teljes dózis)

Hetente 2–3. ciklus 1., 8., 15., 22. 48 mg Kéthetente 4–9. ciklus 1., 15. 48 mg Négyhetente 10. és további ciklusok 1. 48 mg a A 0,16 mg-os adag a kezdő dózis, a 0,8 mg-os egy köztes dózis, a 3 mg-os egy második köztes dózis, a 48 mg-os a teljes dózis. A Tepkinly a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás kialakulásáig alkalmazható. A citokinvihar-szindróma (cytokine release syndrome, CRS) miatt ajánlott premedikáció részleteit a

1. táblázat ismerteti.

3. táblázat: Epkoritamab premedikáció

Ciklus Premedikációt Premedikáció Az alkalmazás módja

igénylő betegek

b

1. ciklus Minden beteg Dexametazon (15 mg per os • 30-120 perccel az

vagy intravénásan) vagy epkoritamab minden egyes prednizolon (100 mg per os heti beadása előtt vagy intravénásan) vagy • és az 1. ciklusban az ezzel egyenértékű gyógyszer epkoritamab minden egyes heti beadását követő három egymást követő napon is

• Difenhidramin • 30–120 perccel az

(50 mg per os vagy epkoritamab minden egyes intravénásan) vagy heti beadása előtt ezzel egyenértékű gyógyszer

• Paracetamol

(650–1000 mg per os)

b

1. és további Azok a betegek, • Dexametazon (15 mg • 30–120 perccel a következő

ciklusok akiknél az előző per os vagy epkoritamab dózis dózis során 2. vagy intravénásan) vagy alkalmazása előtt 2. vagy

1. súlyossági fokú prednizolon (100 mg 3. súlyossági fokú CRS

a a CRS jelentkezett per os vagy eseményt követően intravénásan) vagy • és az epkoritamab következő ezzel egyenértékű beadását követő három gyógyszer egymást követő napon egészen addig, amíg az epkoritamabot bármilyen fokú CRS esemény kialakulása nélkül lehet alkalmazni a

1. súlyossági fokú CRS esemény előfordulását követően véglegesen le kell állítani az epkoritamab

alkalmazását. b A GCT3013-01 optimalizálási vizsgálat alapján a dexametazon az előnyben részesített kortikoszteroid a CRS profilaxisára. A Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) és a herpeszvírus-fertőzések elleni profilaxis kifejezetten ajánlott, különösen szteroidok egyidejű alkalmazása esetén. A Tepkinly megfelelően hidrált betegeknek adható be. Határozottan ajánlott, hogy minden beteg tartsa be a következő, folyadékbevitelre vonatkozó iránymutatást az 1. ciklusban, kivéve, ha az orvosilag ellenjavallt:

• 2-3 l folyadékbevitel minden egyes epkoritamab dózis beadását megelőző 24 órában
• Vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazásának felfüggesztése minden egyes epkoritamab

dózis beadását megelőző 24 órában

• 500 ml izotóniás intravénás (iv.) folyadékpótlás az epkoritamab beadásának napján az

adagolást megelőzően; ÉS

• 2-3 l folyadékbevitel minden egyes epkoritamab dózis beadását követő 24 órában.

A klinikai tumorlízis-szindróma (TLS) fokozott kockázatának kitett betegeknél hidrálás és húgysavszint-csökkentő gyógyszerrel végzett profilaxis javasolt. Az epkoritamab beadását követően a CRS és/vagy az immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) kialakulására utaló jelek és tünetek észlelése érdekében a betegeket monitorozni kell és az aktuális protokoll szerint kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell a CRS-sel és az ICANS-szel összefüggő jelekről és tünetekről, és arról, hogy ezek tapasztalása esetén azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.4 pont). A dózis módosítása és a mellékhatások kezelése Citokinvihar-szindróma (CRS) Az epkoritamabbal kezelt betegeknél CRS alakulhat ki. Fel kell mérni és kezelni kell a láz, a hypoxia és a vérnyomásesés egyéb okait. Ha CRS gyanúja merül fel, a kezelést a 4. táblázatban szereplő ajánlásoknak megfelelően kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél CRS jelentkezett, a következő tervezett epkoritamab-kezelés során gyakrabban kell ellenőrizni.

4. táblázat: A CRS súlyossági besorolása és kezelési útmutatója

a

Súlyossági fok Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, A CRS esemény

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás rendeződéséig függessze

testhőmérséklet) folyadékpótlást fel az epkoritamab-kezelést b Dexametazon alkalmazása kezdhető Előrehaladott kor, nagy tumorterheltség, keringő tumorsejtek, lázcsillapítókra nem reagáló láz esetén

• Anticitokin-terápia,

d tocilizumab alkalmazása megfontolandó Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd az 5. táblázatot.

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, A CRS esemény

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás rendeződéséig függessze

testhőmérséklet) folyadékpótlást fel az epkoritamab-kezelést b és Dexametazon alkalmazása megfontolandó

• Vazopresszorokat nem

d igénylő vérnyomásesés Anticitokin-terápia, tocilizumab alkalmazása ajánlott és/vagy

• Alacsony áramlási és a tocilizumabra:

sebességű, orrkanülön át • Alternatív g adott vagy arcra fúvott immunszuppresszánsokat e és 1000 mg/nap oxigént igénylő hypoxia

javulásig Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd az 5. táblázatot.

a

Súlyossági fok Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, A CRS esemény

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás rendeződéséig függessze

testhőmérséklet) folyadékpótlást fel az epkoritamab-kezelést c és Dexametazont kell alkalmazni 72 órát meghaladó ideig tartó 3. súlyossági fokú d

• Vazopresszort igénylő Anticitokin-terápia, tocilizumab CRS esetén az

vérnyomásesés alkalmazása ajánlott epkoritamab-kezelést (vazopresszinnel vagy véglegesen le kell állítani. anélkül) Ha a CRS nem reagál a dexametazonra és a tocilizumabra: Kettőnél több, különálló, és/vagy • Alternatív 3. súlyossági fokú CRS g immunszuppresszánsokat és esetén az epkoritamab-

• Magas áramlási 1000 mg/nap metilprednizolont kezelést véglegesen le kell

sebességű, orrkanülön, kell adni intravénásan a klinikai állítani, akkor is, ha azok arcmaszkon, nem 72 órán belül 2. súlyossági javulásig visszalégző maszkon fokúra javultak. vagy venturi maszkon f keresztül adott oxigént Együttesen fennálló CRS és ICANS igénylő hypoxia esetén lásd az 5. táblázatot.

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, Véglegesen állítsa le az

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás epkoritamab-kezelést

testhőmérséklet) folyadékpótlást c és Dexametazont kell alkalmazni d

• ≥ 2 vazopresszort igénylő Anticitokin-terápia, tocilizumab

vérnyomásesés alkalmazása ajánlott. (vazopresszin nélkül)

és/vagy és a tocilizumabra:

• Alternatív

g

• Túlnyomásos immunszuppresszánsokat

lélegeztetést igénylő	és 1000 mg/nap
hypoxia (pl. CPAP,	metilprednizolont kell adni
BiPAP, intubáció és gépi	intravénásan a klinikai
lélegeztetés)	javulásig

Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd az 5. táblázatot. a A CRS súlyossági besorolása az ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy – Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság) konszenzusos besorolása alapján történt. b A dexametazont napi 10–20 mg dózisban kell alkalmazni (vagy azzal egyenértékű gyógyszert kell alkalmazni). c A dexametazont 6 óránként, 10–20 mg dózisban kell intravénásan alkalmazni. d 8 mg/ttkg tocilizumab intravénásan 1 órán át (dózisonként ne lépje túl a 800 mg-ot). Szükség szerint legalább 8 óra elteltével megismételhető a tocilizumab beadása. 24 órán belül legfeljebb 2 dózist adjon be. e Az alacsony áramlási sebesség az oxigén < 6 l/perc sebességgel történő szállítását jelenti. f A nagy áramlási sebesség az oxigén ≥ 6 l/perc sebességgel történő szállítását jelenti. g Riegler L és tsai. (2019)

Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) A betegeket meg kell figyelni az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Ha ICANS gyanúja merül fel, az 5. táblázatban szereplő ajánlások szerint végezze a kezelést.

5. táblázat: Az ICANS súlyossági besorolása és kezelési útmutatója

a

Fokozat Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

b d

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Az esemény rendeződéséig

c b ICE-pontszám 7–9 függessze fel az b vagy csökkent tudati éberség : Az ICANS rendeződéséig fontolja meg epkoritamab-kezelést spontán ébredés nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:

• Anticitokin-kezelés nem

javasolt Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén: d

• Kezelés dexametazonnal
• Ha lehetséges, válasszon egy, a

tocilizumabtól eltérő, alternatív e immunszuppresszánst

b f

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Az esemény rendeződéséig

c ICE-pontszám 3–6 függessze fel az b vagy csökkent tudati éberség : Az ICANS rendeződéséig fontolja meg epkoritamab-kezelést szólításra felébred nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:

• Anticitokin-kezelés nem

javasolt Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén: f

• Kezelés dexametazonnal
• Ha lehetséges, válasszon

egy, a tocilizumabtól eltérő, alternatív e immunszuppresszánst

b g

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Véglegesen állítsa le az

c ICE-pontszám 0–2 • Ha nincs válasz, epkoritamab-kezelést b

vagy csökkent tudati éberség :	1000 mg/nap
kizárólag érintésre/rázásra	metilprednizolon-kezelést
ébred fel,	kell indítani

vagy Az ICANS rendeződéséig fontolja meg nem szedatív, görcsrohamok kezelésére b görcsrohamok :

a

Fokozat Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

• bármely klinikai, fokális szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám)

vagy generalizált alkalmazását görcsroham, amely gyorsan megszűnik, Nem áll fenn párhuzamosan CRS: vagy • Anticitokin-kezelés nem

• az javasolt

elektroenkefalogramon (EEG) megjelenő, nem Az ICANS és a CRS együttes fennállása convulsiv esetén: g görcsrohamok, amelyek • Kezelés dexametazonnal beavatkozás hatására o Ha nincs válasz,

rendeződnek, vagy	1000 mg/nap
emelkedett intrakraniális	metilprednizolon-
nyomás: fokális/lokális	kezelést kell indítani

b oedema a neuro- • Ha lehetséges, válasszon képalkotással készített egy, a tocilizumabtól eltérő, c felvételen alternatív e immunszuppresszánst b g

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Véglegesen állítsa le az

c, b ICE-pontszám 0 • Ha nincs válasz, epkoritamab-kezelést 1000 mg/nap b vagy csökkent tudati éberség , metilprednizolon-kezelést amely a következőkben kell indítani nyilvánulhat meg:

• a beteg nem ébreszthető Az ICANS rendeződéséig fontolja meg

fel, illetve erőteljes vagy	nem szedatív, görcsrohamok kezelésére
ismétlődő érintést/rázást	szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám)
igényel az ébredéshez,	alkalmazását

vagy

• stupor vagy kóma, vagy Nem áll fenn párhuzamosan CRS:
• Anticitokin-kezelés nem

b görcsrohamok , amelyek a javasolt következők lehetnek:

• életveszélyesen Az ICANS és a CRS együttes fennállása

prolongált görcsroham esetén: g (> 5 perc), vagy • Kezelés dexametazonnal

• ismétlődő klinikai vagy o Ha nincs válasz,

elektromos	1000 mg/nap
görcsrohamok, amelyek	metilprednizolon-
között a beteg nem tér	kezelést kell indítani

vissza a kiindulási • Ha lehetséges, válasszon szintre, egy, a tocilizumabtól eltérő, alternatív e vagy immunszuppresszánst b motoros problémák :

• mély fokális motoros

gyengeség, pl. hemiparesis vagy paraparesis, vagy emelkedett intrakraniális nyomás / cerebralis b oedema többek között

a

Fokozat Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

az alábbi jelekkel/tünetekkel:

• diffúz cerebralis oedema

látható a neuroképalkotással készített felvételen, vagy

• decerebratiós vagy

decorticatiós testtartás, vagy

• az abducens ideg

bénulása, vagy

• papillaödéma, vagy
• Cushing-triász

a Az ICANS súlyossági besorolása az ASTCT ICANS konszenzusos besorolása alapján történt b Az ICANS súlyossági fokának a meghatározása azon legsúlyosabb esemény alapján történik (ICEpontszám, tudati szint, görcsrohamok, motoros problémák, emelkedett intrakraniális nyomás/cerebralis oedema), ami nem társítható más kiváltó okokhoz c Ha a beteg felébreszthető, és alkalmas az immuneffektorsejt okozta encephalopathia (ICE) felmérés elvégzésére, végezze el a következő paraméterek értékelését: orientáció (év, hónap, város, kórház = 4 pont); tárgyak megnevezése (nevezzen meg három tárgyat, pl. mutasson a fali órára, egy tollra és egy gombra = 3 pont); parancsok követése (pl. „mutasson kettőt az ujjaival” vagy „csukja be a szemeit, majd nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); írás (képes leírni egy átlagos mondatot = 1 pont); és figyelem (számoljon vissza tízesével száztól = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető fel, és nem tudja elvégezni az ICE-felmérést (4. súlyossági fokú ICANS = 0 pont). d 12 óránként 10 mg dexametazon intravénásan e Riegler L és tsai. (2019) f 12 óránként 10–20 mg dexametazon intravénásan g 6 óránként 10–20 mg dexametazon intravénásan

6. Táblázat: Ajánlott dózismódosítás egyéb mellékhatások miatt

1 1

Mellékhatás Súlyossági fok Teendő

Fertőzés (lásd 4.4 pont) 1-4. súlyossági fok • Az aktív fertőzésben szenvedő betegeknél az epkoritamabkezelést fel kell függeszteni, a fertőzés gyógyulásáig

• 4. súlyossági fok:

megfontolandó az epkoritamabkezelés végleges leállítása Neutropenia vagy lázas Abszolút neutrofilszám • Az epkoritamab-kezelést fel 9 neutropenia (lásd 4.8 pont) <0,5 × 10 /l kell függeszteni az abszolút 9 neutrofilszám 0,5 × 10 /l vagy magasabb értékre való növekedéséig Thrombocytopenia (lásd Vérlemezkeszám • Az epkoritamab-kezelést fel 9 4.8 pont) <50 × 10 /l kell függeszteni a 9 vérlemezkeszám 50 × 10 /l vagy magasabb értékre növekedéséig Egyéb mellékhatások (lásd 3. vagy nagyobb súlyossági • Az epkoritamab-kezelést fel 4.8 pont) fok kell függeszteni a toxicitás

1. súlyossági fokúig való

mérséklődésig vagy rendeződéséig

1 1

Mellékhatás Súlyossági fok Teendő

1 A National Cancer Institute által meghatározott, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria, NCI CTCAE), 5.0 verzió Kihagyott vagy későn beadott dózis Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Ismételt kezdeti dóziseszkaláció (azonos az 1. ciklussal, standard CRS-profilaxissal) szükséges:

• Ha több mint 8 nap telik el a kezdő dózis (0,16 mg) és a köztes dózis (0,8 mg) között,

vagy

• Ha több mint 14 nap telik el a köztes dózis (0,8 mg) és az első teljes dózis (48 mg) között,

vagy

• Ha több mint 6 hét telik el a teljes dózisok (48 mg) között

Az ismételt dóziseszkalációs ciklust követően a betegnek a következő tervezett kezelési ciklus

1. napjával kell folytatnia a kezelést (azt a ciklust követően, amely során a dózis késve lett beadva).

Follicularis lymphoma Ismételt kezdeti dóziseszkaláció (azonos az 1. ciklussal, standard CRS-profilaxissal) szükséges:

• Ha több mint 8 nap telik el a kezdő dózis (0,16 mg) és a köztes dózis (0,8 mg) között,

vagy

• Ha több mint 8 nap telik el a köztes dózis (0,8 mg) és a második köztes dózis (3 mg)

között, vagy

• Ha több mint 14 nap telik el a második köztes dózis (3 mg) és az első teljes dózis (48 mg)

között, vagy

• Ha több mint 6 hét telik el bármely két teljes dózis (48 mg) között

Az ismételt dóziseszkalációs ciklust követően a betegnek a következő tervezett kezelési ciklus

1. napjával kell folytatnia a kezelést (azt a ciklust követően, amely során a dózis késve lett beadva).

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Az epkoritamabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem adható dózisra vonatkozó ajánlás (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Az epkoritamabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (definíció szerint az összbilirubin ULN >3 × és bármekkora GOT eltérés) szenvedő betegeknél, közepesen súlyos májkárosodás (definíció szerint az összbilirubin ULN >1,5-3 × és bármekkora GOT eltérés) esetén pedig csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem adható a dózisra vonatkozó ajánlás (lásd 5.2 pont). Idősek A 65 éves vagy idősebb betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők

A Tepkinly biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Tepkinly subcutan alkalmazásra szolgál. Kizárólag subcutan injekció formájában adható be lehetőleg a has alsó részébe vagy a combba. Az injekció beadásának helyét javasolt a bal és a jobb oldal között váltogatni, különösen a heti alkalmazás időszakában (azaz az 1–3. ciklusban). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Citokinvihar-szindróma (CRS) Az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordult CRS, amely életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű is lehet. A CRS leggyakoribb jelei és tünetei közé tartozik a láz, a vérnyomásesés és a hypoxia. A több mint két betegnél jelentkező egyéb jelek és tünetek közé tartozott a hidegrázás, a tachycardia, a fejfájás és a nehézlégzés. A legtöbb CRS esemény az 1. ciklus során következett be, és az első teljes dózisú epkoritamabhoz kapcsolódott. A CRS kockázatának a csökkentése érdekében adjon profilaktikus kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). Az epkoritamab beadását követően a betegeket megfigyelés alatt kell tartani a CRS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A CRS első jeleinek vagy tüneteinek megjelenésekor el kell kezdeni a szupportív kezelést tocilizumabbal és/vagy kortikoszteroidokkal (lásd 4.2 pont, 4. táblázat). A betegeket tájékoztatni kell a CRS-hez kapcsolódó jelekről és tünetekről, és arról, hogy azonnal forduljanak a kezelőorvosukhoz, illetve azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor ezeket a jeleket vagy tünetek tapasztalják. A CRS súlyosságától függően a CRS kezeléséhez az epkoritamab ideiglenes késleltetésére vagy leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hemofagocitás limfohisztiocitózis (HLH) Az epkoritamabot kapó betegeknél hemofagocitás limfohisztiocitózist (HLH) jelentettek, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. A HLH egy életveszélyes tünetegyüttes, amelyet láz, bőrkiütés, lymphadenopathia, hepato- és/vagy splenomegalia és cytopeniák jellemeznek. Gondolni kell a HLH-ra, ha a CRS atípusos vagy elhúzódó formában jelentkezik. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a HLH klinikai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A HLH gyanúja esetén az epkoritamab kezelést meg kell szakítani a diagnosztikai vizsgálat céljából és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Ha a HLH fennállása igazolt, a Tepkinly-kezelést le kell állítani. Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)

Az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordult ICANS, ideértve halálos kimenetelű eseményeket is. Az ICANS afázia, megváltozott tudati szint, csökkent kognitív képességek, motoros gyengeség, görcsrohamok és cerebralis oedema formájában jelentkezhet. Az ICANS-esetek többsége az epkoritamab-kezelés 1. ciklusában fordult elő, néhány esetben azonban késleltetve jelentkezett. Az epkoritamab beadását követően a betegeket megfigyelés alatt kell tartani az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Az ICANS első jeleinek vagy tüneteinek megjelenésekor el kell kezdeni a kortikoszteroidokkal és a nem szedatív, görcsrohamok elleni gyógyszerekkel folytatott kezelést (lásd 4.2 pont, 5. táblázat). A betegeket tájékoztatni kell az ICANS-hoz kapcsolódó jelekről és tünetekről, és arról, hogy az események késleltetve is jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket arra, hogy azonnal forduljanak a kezelőorvosukhoz, illetve azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor ezeket a jeleket vagy tünetek tapasztalják. Az epkoritamab-kezelést a javaslat szerint (lásd 4.2 pont) kell elhalasztani vagy leállítani. Súlyos fertőzések Az epkoritamab-kezelés a fertőzések magasabb kockázatához vezethet. A klinikai vizsgálatok során az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordultak súlyos vagy halálos fertőzések (lásd 4.8 pont). Az epkoritamab alkalmazását kerülni kell olyan betegeknél, akiknél klinikai szempontból jelentős, aktív szisztémás fertőzés áll fenn. Szükség szerint profilaktikus antimikrobiális szereket kell adni az epkoritamab-kezelést megelőzően és a kezelés során (lásd 4.2 pont). A betegeket az epkoritamab beadása előtt és után figyelemmel kell kísérni, hogy nem mutatják-e fertőzés jeleit és tüneteit, és adott esetben megfelelő kezelést kell biztosítani a számukra. Lázas neutropenia esetén meg kell vizsgálni a betegeket fertőzések szempontjából, majd a helyi terápiás irányelveket követve kell kezelést folytatni antibiotikumok, folyadék és egyéb szupportív kezelés alkalmazásával. Hypogammaglobulinaemiáról is beszámoltak az epkoritamabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Az immunglobulin- (Ig-) szintet ellenőrizni kell a kezelés előtt és alatt. A betegeket a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell kezelni, beleértve a fertőzés elleni óvintézkedéseket és az antimikrobiális profilaxist. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be, köztük halálos kimenetelű eseményekről is, olyan epkoritamabbal kezelt betegeknél, akik korábban más immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben is részesültek. Ha az epkoritamab-terápia során PML-re utaló neurológiai tünetek jelentkeznek, az epkoritamab-kezelést fel kell függeszteni, és megfelelő diagnosztikai méréseket kell végezni. Tumorlízis-szindróma (TLS) TLS-ről számoltak be epkoritamabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A TLS fokozott kockázatának kitett betegek számára hidrálás és húgysavcsökkentő hatóanyaggal végzett profilaktikus kezelés ajánlott. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a TLS jelei és tünetei szempontjából, különösen a magas tumorterheltségű vagy gyorsan proliferáló daganatban szenvedő betegeket, illetve a csökkent vesefunkciójú betegeket. A betegeknél ellenőrizni kell a vérkémiai értékeket és a rendellenességeket haladéktalanul kezelni kell. Tumor fellángolása Az epkoritamabbal kezelt betegeknél a tumor fellángolásáról (tumour flare) számoltak be (lásd 4.8 pont). A megjelenési formák közé tartozik a lokális fájdalom és duzzanat. Az epkoritamab hatásmechanizmusával összhangban, a tumor fellángolása valószínűleg az epkoritamab beadását követően a T-sejteknek a tumoros területekre történő beáramlása okozhatja.

A tumor fellángolásának nem azonosították a specifikus kockázati tényezőit, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás fokozott kockázata és a fokozott morbiditás. Az epkoritamabbal kezelt betegeket monitorozni kell, és ki kell értékelni a tumor fellángolását a kritikus anatómiai helyeken. CD20-negatív betegség CD20-negatív DLBCL-ben illetve CD20-negatív FL-ben szenvedő betegek epkoritamabbal történő kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, így lehetséges, hogy a CD20-negatív DLBCL-ben illetve CD20-negatív FL-ben szenvedő betegeknél a kezelésből származó előny kisebb, mint a CD20-pozitív DLBCL-ben, illetve a CD20-pozitív FL-ben szenvedő betegeknél. Figyelembe kell venni a CD20-negatív DLBCL-ben és FL-ben szenvedő betegek epkoritamabbal történő kezelésének lehetséges kockázatait és előnyeit. Betegkártya A gyógyszert felíró orvos köteles tájékoztatni a beteget a CRS és ICANS kockázatáról, valamint a CRS és ICANS jeleiről és tüneteiről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy CRS-re és/vagy ICANS-re utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. A betegeknek oda kell adni a betegkártyát és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a kártyát mindig hordják maguknál. Ez a kártya ismerteti a CRS-sel és ICANS-szel járó tüneteket, amelyek jelentkezése esetén a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia. Immunizálás Az epkoritamab-kezelés alatt nem adható élő és/vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcina. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik élő kórokozót tartalmazó vakcinát kaptak. Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 28,8 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként, ami 27,33 mg/ml koncentrációnak felel meg. Ez a gyógyszer 0,42 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, amely 0,4 mg/ml poliszorbát 80-nal egyenértékű, és allergiás reakciót válthat ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az egyes gyulladáskeltő citokinek epkoritamab által okozott átmeneti emelkedése elnyomhatja a CYP450-enzim aktivitását. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeknél az epkoritamab-kezelés megkezdésekor a terápiás monitorozást is fontolóra kell venni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az epkoritamab-kezelés alatt és az utolsó dózistól számított legalább 4 hónapon keresztül. Az epkoritamab-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes korú nőknél ellenőrizze terhesség esetleges fennállását.

Terhesség Hatásmechanizmusa alapján a terhes nőknek adott epkoritamab magzati károsodást okozhat, beleértve a B-sejtes lymphocytopeniát és a normál immunválaszok megváltozását. Az epkoritamab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek állati reprodukciós vizsgálatokat. Az IgG1-antitestek, mint amilyen az epkoritamab is, átjuthatnak a placentán, ami magzati expozíciót eredményezhet. Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Az epkoritamab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az epkoritamab kiválasztódik-e az anyatejbe, illetve hatással van-e a tejtermelésre. Mivel ismert tény, hogy az IgG-antitestek jelen vannak a tejben, fennáll az esélye, hogy az epkoritamab a szoptatással átkerülhet az újszülöttbe. Az epkoritamab alkalmazásának ideje alatt, illetve az utolsó dózist követő legalább 4 hónapig a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). Az epkoritamab nemzőképességre és fogamzóképességre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az epkoritamab nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ICANS lehetősége miatt, az epkoritamabot kapó betegek a megváltozott tudatállapot kockázatának vannak kitéve (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy legyenek óvatosak a vezetés, kerékpározás, illetve nehézgépek vagy potenciálisan veszélyes gépek használata közben (illetve kerüljék ezeket, ha tüneteket tapasztalnak).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az epkoritamab biztonságosságát a GCT3013-01 nevű, nem randomizált, egykaros vizsgálatban 382 betegnél értékelték: relabáló vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomában (n=167), follicularis lymphomában (n=129) és follicularis lymphomában (háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma n=86), akik már két vagy több vonalban kaptak szisztémás kezelést. Az értékeléshez minden olyan beteget tekintetbe vettek, akit 48 mg-os dózisra jelöltek ki, és aki legalább egy adag epkoritamabot kapott. A következő mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az epkoritamabbal összefüggésben. Az epkoritamab-expozíció medián időtartama 4,9 hónap volt (tartomány: <1–30 hónap). A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a CRS, a beadás helyén fellépő reakciók, a fáradtság, a vírusfertőzés, a neutropenia, a mozgásszervi fájdalom, a láz és a hasmenés voltak. Súlyos mellékhatások a betegek 50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatás (≥ 10%) a citokinvihar-szindróma (34%) volt. Tizennégy betegnél (3,7%) következett be halálos kimenetelű mellékhatás (pneumonia 9 betegnél (2,4%), vírusfertőzés 4 betegnél (1,0%) és ICANS 1 betegnél (0,3%)). A mellékhatások a betegek 6,8%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához. 14 beteg (3,7%) pneumonia, 8 beteg (2,1%) vírusfertőzés, 2 beteg (0,5%) fáradtság, és CRS, ICANS vagy hasmenés miatt pedig 1-1 beteg (0,3%) hagyta abba az epkoritamab-kezelést.

A dózis mellékhatások miatti késleltetésére a betegek 42%-ánál volt szükség. A dózis késleltetését okozó nemkívánatos reakciók (≥ 3%) a következők voltak: vírusfertőzés (17%), CRS (11%), neutropenia (5,2%), pneumonia (4,7%), felső légúti fertőzés (4,2%) és láz (3,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az epkoritamab klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatásai (7. táblázat) a MedDRA szervrendszeri osztályai szerint vannak felsorolva, és a következő egyezményt követik: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyossági sorrendben kerültek feltüntetésre.

7. táblázat: Epkoritamabbal kezelt, relabáló vagy refrakter LBCL-ben vagy FL-ben szenvedő

betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszer / preferált Minden súlyossági fok 3–4. súlyossági fok

kifejezés vagy mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a vírusfertőzés Nagyon gyakori Gyakori

b pneumonia Nagyon gyakori Gyakori

c felső légúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakori d gombás fertőzés Gyakori e sepsis Gyakori Gyakori cellulitis Gyakori Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

tumor fellángolása Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

f neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori g anaemia Nagyon gyakori Gyakori h thrombocytopenia Nagyon gyakori Gyakori i

lymphopenia	Nagyon gyakori	Gyakori
lázas neutropenia	Gyakori	Gyakori
hemofagocitás	Nem gyakori	Ritka

j limfohisztiocitózis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

j citokinvihar-szindróma Nagyon gyakori Gyakori hypogammaglobulinaemia Nagyon gyakori Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

csökkent étvágy	Nagyon gyakori	Nem gyakori
hypokalaemia	Gyakori	Gyakori
hypophosphataemia	Gyakori	Gyakori
hypomagnesemia	Gyakori	Nem gyakori

k tumorlízis-szindróma Gyakori Nem gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

fejfájás Nagyon gyakori Nem gyakori immuneffektorsejtes Gyakori Nem gyakori j neurotoxicitási szindróma

Szív- és érrendszeri betegségek és tünetek

l szívritmuszavar Gyakori Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

pleuralis folyadékgyülem Gyakori Gyakori

Szervrendszer / preferált Minden súlyossági fok 3–4. súlyossági fok

kifejezés vagy mellékhatás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

hasmenés Nagyon gyakori Nem gyakori

m

hasi fájdalom	Nagyon gyakori	Gyakori
hányinger	Nagyon gyakori	Nem gyakori
hányás	Gyakori	Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

n bőrkiütés Nagyon gyakori viszketés Gyakori

A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei

o mozgásszervi fájdalom Nagyon gyakori Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

p injekció helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori

q fáradtság Nagyon gyakori Gyakori

r láz Nagyon gyakori Gyakori

s oedema Nagyon gyakori Gyakori

A laboratóriumi vizsgálatok eredményei

megemelkedett glutamát- Gyakori Gyakori piruvát-transzamináz- (ALAT/GPT) szint megemelkedett glutamát- Gyakori Gyakori oxálacetát-transzamináz- (ASAT/GOT) szint megemelkedett kreatininszint a Gyakori vérben lecsökkent nátriumszint a Gyakori Nem gyakori t vérben megemelkedett alkalikus Gyakori foszfatázszint A mellékhatások osztályozása az NCI CTCAE 5.0 verziója alapján történt. a A vírusfertőzés magában foglalja a COVID-19 fertőzést, a cytomegalovirus chorioretinitist, a cytomegalovirus colitist, a cytomegalovírus-fertőzést, a cytomegalovírus-fertőzés reaktivációt, a vírusos gastroenteritist, a herpes simplexet, a herpes simplex reaktivációt, a herpes vírusfertőzést, a herpes zostert, a szájüregi herpeszt, a posztakut COVID-19 szindrómát és a varicella zoster vírusfertőzést. b A pneumonia a COVID–19 okozta pneumoniát és a pneumoniát is magában foglalja. c A felső légúti fertőzések közé tartozik a laryngitis, a pharyngitis, a respiratorikus szinciciális vírusfertőzés, a rhinitis, a rhinovírus fertőzés és a felső légút fertőzése. d A gombás fertőzés magában foglalja a candida-fertőzést, a nyelőcső-candidiasist, a szájüregi candidiasist és a szájgarati candidiasist. e A sepsis a bacteraemiát, sepsist és septicus sokkot foglalja magában. f A neutropenia a neutropeniát és az alacsony neutrofilszámot is magában foglalja. g Az anaemia az anaemiát és a szérum csökkent ferritinszintjét is magában foglalja. h A thrombocytopenia a csökkent thrombocytaszámot és a thrombocytopeniát is magában foglalja. i A lymphopenia magában foglalja a limphocytaszám-csökkenést és a lymphopaeniát. j Az American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) konszenzus kritériumai szerint besorolt események. k A klinikai tumorlízis-szindróma osztályozása a Cairo-Bishop besorolási rendszer szerint történt. l A szívritmuszavar magában foglalja a bradycardiát, sinus bradycardiát, sinus tachycardiát, supraventricularis tachycardiát, és tachycardiát. m A hasi fájdalom magában foglalja a hasi diszkomfort érzést, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, felhasi fájdalmat és hasi érzékenységet.

n A bőrkiütés a bőrkiütéseket, az erythemás bőrkiütést, a maculosus bőrkiütést, a maculo-papulosus bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést és a vesiculosus bőrkiütést is magában foglalja. o A mozgásszervi fájdalom magában foglalja a hátfájást, csontfájdalmat, lágyéktáji fájdalmat, mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalmat, mozgásszervi fájdalmat, myalgiát, nyakfájást, nem kardiológiai eredetű mellkasi fájdalmat, fájdalmat, végtagfájdalmat és gerincfájdalmat. p Az injekció beadási helyén kialakuló reakciók közé tartozik az injekció beadási helyén fellépő: suffusio, erythema, hypertrophia, gyulladás, csomó, nodulus, oedema, fájdalom, viszketés, kiütés, reakció, duzzanat és urticaria. q A fáradtság magában foglalja a gyengeséget, fáradtságérzetet és letargiát. r A láz a megemelkedett testhőmérsékletet és a pyrexiát is magában foglalja. s Az oedema az arc oedemát, a generalizált oedemát, az oedemát, a perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot, a duzzanatot és az arcduzzanatot foglalja magában. t A csökkent nátriumszint a vérben magában foglalja a csökkent nátriumszintet a vérben és a hyponatraemiát. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Citokinvihar-szindróma Kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend (nagy B-sejtes lymphoma és follicularis lymphoma) A GCT3013-01 vizsgálatban a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint epkoritamabbal kezelt, nagy B-sejtes lymphomában és follicularis lymphomában szenvedő betegek 58%-ánál (171/296) fordult elő bármilyen súlyosságú CRS. Az 1. súlyossági fokú 35%-ban, a 2. súlyossági fokú 21%-ban, a 3. súlyossági fokú pedig 2,4%-ban fordult elő. Rekurrens CRS a betegek 21%-ánál fordult elő. A kezdő dózist (1. ciklus, 1. nap) követően a betegek 9,8%-ánál, a köztes dózist (1. ciklus, 8. nap) követően a betegek 13%-ánál, az első teljes dózist (1. ciklus, 15. nap) követően a betegek 51%-ánál, a második teljes dózist (1. ciklus, 22. nap) követően a betegek 6,5%-ánál, míg a harmadik teljes dózist (2. ciklus, 1. nap) követően, illetve ezután a betegek 3,7%-ánál fordult elő bármilyen súlyosságú CRS. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő az azt megelőző utolsó dózis epkoritamab után 2 nap volt (tartomány: 1–12 nap). Az első teljes dózist követően a megjelenés medián ideje 19,3 óra volt (tartomány: <0,1–7 nap). A CRS a betegek 99%-ánál rendeződött, a CRS medián időtartama pedig 2 nap volt (tartomány: 1–54 nap). A 171 beteg közül, akiknél CRS következett be, a CRS leggyakoribb jelei és tünetei a következők voltak: láz (99%), vérnyomásesés (32%) és hypoxia (16%). A betegek ≥3%-ánál előforduló egyéb jelek és tünetek a következők voltak: hidegrázás (11%), tachycardia (a sinus tachycardiát is ideértve (11%)), fejfájás (8,2%), hányinger (4,7%) és hányás (4,1%). A májenzimek átmeneti emelkedése (GPT vagy GOT > 3 × ULN) a CRS-ben szenvedő betegek 4,1%-ánál fordult elő a CRS-sel egyidejűleg. A megfigyelési és kezelési útmutatásért lásd a 4.2 és 4.4 pontot. Háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend follicularis lymphomában A GCT3013-01 vizsgálatban a follicularis lymphoma kezelésére ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint epkoritamabbal kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek 49%-ánál (42/86) fordult elő bármilyen súlyossági fokú CRS. Az 1. súlyossági fokú CRS 40%-ban, a 2. súlyossági fokú 9%-ban fordult elő. 3. fokozatú vagy súlyosabb CRS eseményekről nem számoltak be. Rekurrens CRS a betegek 23%-ánál fordult elő. A legtöbb CRS esemény az 1. ciklus során következett be, amikor a betegek 48%-a tapasztalt mellékhatást. Az 1. ciklusban a kezdő dózist (1. ciklus, 1. nap) követően a betegek 12%-ánál, a köztes dózist (1. ciklus, 8. nap) követően a betegek 5,9%-ánál, a második köztes dózist (1. ciklus, 15. nap) követően a betegek 15%-ánál és az első teljes dózist (1. ciklus, 22. nap) követően a betegek 37%-ánál fordult elő CRS. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő az azt megelőző utolsó epkoritamab dózis után 59 óra volt (tartomány: 1–8 nap). Az első teljes dózist követően a megjelenés medián ideje 61 óra volt (tartomány: 1–8 nap). A CRS a betegek 100%-ánál rendeződött, a CRS medián időtartama pedig 2 nap volt (tartomány: 1–14 nap). A CRS okozta súlyos mellékhatások az epkoritamabot kapó betegek 28%-ánál fordultak elő.

CRS miatti dóziskésleltetés az epkoritamabot kapó betegek 19%-ánál fordult elő. Az epkoritamabot kapó betegeknél. A 42 beteg közül, akiknél az ajánlott dózis mellett CRS következett be, a CRS leggyakoribb jelei és tünetei (≥10%) a következők voltak: láz (100%) és vérnyomásesés (14%). A kortikoszteroidok alkalmazása mellett a tocilizumabot a betegek 12%-ánál alkalmazták a CRS esemény kezelésére.

Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma A GCT3013-01 vizsgálatban ICANS az epkoritamabbal kezelt betegek 4,7%-ánál (18/382) fordult elő; 3,1% esetén 1-es, míg 1,3%-nál 2-es súlyosságú volt az esemény. Egy betegnél (0,3%) következett be

1. súlyossági fokú (halálos kimenetelű) ICANS esemény. Az epkoritamab-kezelés kezdetétől

(1. ciklus, 1. nap) számítva az ICANS első megjelenésének a medián ideje 18 nap volt (tartomány: 8-141 nap). Az ICANS a betegek 94%-ánál (17/18) rendeződött a szupportív kezelés hatására. Az ICANS rendeződésének medián ideje 2 nap volt (tartomány: 1–9 nap). Annál a 18 betegnél, akiknél ICANS jelentkezett, az ICANS 11%-uknál a CRS megjelenése előtt, 44%-uknál azzal párhuzamosan, míg 17%-uknál a CRS megjelenését követően jelentkezett; 28%-uknál pedig egyáltalán nem jelentkezett CRS. Súlyos fertőzések Nagy B-sejtes lymphoma A GCT3013-01 vizsgálatban az epkoritamabbal kezelt, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegek 25%-ánál (41/167) fordult elő bármilyen fokú súlyos fertőzés. A leggyakoribb súlyos fertőzések többek közt a következők voltak: COVID-19 (6,6%). COVID-19-cel összefüggő pneumonia (4,2%), pneumonia (3,6%), sepsis (2,4%), felső légúti fertőzés (1,8%), bacteriaemia (1,2%) és septicus sokk (1,2%). Az epkoritamab kezelés kezdetétől (1. ciklus 1. nap) az első súlyos fertőzés megjelenéséig eltelt medián idő 56 nap volt (tartomány: 4–631 nap), amelyhez 15 napos (tartomány: 4–125 nap) medián időtartam párosult. 5. súlyossági fokú fertőzés 7 betegnél (4,2%) fordult elő. Follicularis lymphoma A GCT3013-01 vizsgálatban bármilyen fokú súlyos fertőzés az epkoritamabbal kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek 32%-ánál (68/215) fordult elő. A leggyakoribb súlyos fertőzések között szerepeltek a következők: COVID-19 (8,8%), COVID-19 tüdőgyulladás (5,6%), tüdőgyulladás (3,7%), húgyúti fertőzés (1,9%) és pneumocystis jirovecii pneumonia (1,4%)). Az első súlyos fertőzés megjelenéséig eltelt medián időtartam az epkoritamab-kezelés kezdetétől (1. ciklus, 1. nap) 81 nap volt (tartomány: 1-636 nap) 18 napos medián időtartammal (tartomány: 4-249 nap). 5. fokozatú fertőzéses esemény 8 betegnél (3,7%) fordult elő, amelyek közül 6 (2,8%) COVID-19 vagy COVID-19 tüdőgyulladás következménye volt. Neutropenia A GCT3013-01 vizsgálatban bármilyen súlyossági fokú neutropenia a betegek 28%-ánál (105/382) fordult elő, amelyek közül 23% volt 3-as vagy 4-es súlyossági fokú esemény. Az első neutropenia / neutrofilszám-csökkenés kezdetéig eltelt medián idő 65 nap (tartomány: 2 és 750 nap között), a medián időtartam pedig 15 nap volt (tartomány: 2 és 415 nap között). A 105 beteg közül, akiknél neutropenia / neutrofilszám-csökkenés fordult elő, 61% kapott G-CSF-et az események kezelésére. Tumorlízis-szindróma A GCT3013-01 vizsgálatban TLS a betegek 1,0%-ánál (4/382) fordult elő. Az első TLS megjelenéséig eltelt idő mediánja 18 nap volt (tartomány: 8 és 33 nap között), a medián időtartam pedig 3 nap volt (tartomány: 2 és 4 nap között).

Tumor fellángolása A GCT3013-01 vizsgálatban a tumor fellángolása a betegek 1,6%-ánál (6/382) fordult elő, és mindegyik esetben 2. súlyosságú fokú volt. A megjelenésig eltelt idő mediánja 19,5 nap (tartomány: 9-34 nap) és a medián időtartam 9 nap (tartomány: 1-50 nap) volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tartsa megfigyelés alatt a beteget a mellékhatások észlelése érdekében, és adjon megfelelő szupportív kezelést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok ATC kód: L01FX27 Hatásmechanizmus Az epkoritamab egy humanizált IgG1-bispecifikus antitest, amely a B-sejtek CD20 antigénjének egy specifikus extracelluláris epitópjához és a T-sejtek CD3 antigénjéhez kötődik. Az epkoritamab aktivitása az epkoritamab által a CD20 antigént expresszáló daganatos sejtekre és a CD3 antigént expresszáló endogén T-sejtekre gyakorolt egyidejű hatás függvénye, ami specifikus T-sejt-aktivációt és a CD20 antigént expresszáló B-sejtek T-sejt-mediált elpusztítását indukálja. Az immunrendszerre gyakorolt célfüggetlen mechanizmusok, például az antitestdependens celluláris citotoxicitás (ADCC), a komplementdependens celluláris citotoxicitás (CDC) és az antitestdependens celluláris phagocytosis (ADCP) elkerülése érdekében az epkoritamab Fc régióját lecsendesítették. Farmakodinámiás hatások Az epkoritamab indukálja a cirkuláló B-sejtek gyors és tartós deplécióját (a CD19 B-sejtek száma ≤ 10 sejt/µl) azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a kezelés megkezdésekor kimutatható Bsejtekkel rendelkeztek. A DLBCL-ben szenvedő vizsgálati alanyok 21%-ánál (n = 33) és az FL-ben szenvedő vizsgálati alanyok 50%-ánál (n = 56) voltak kimutatható B-sejtek a kezelés megkezdésekor. Az 1. ciklusban az egyes adagolások után azonnal megfigyelték a keringő T-sejtek számának átmeneti csökkenését, amit a következő ciklusokban a T-sejtek expanziója követett. A GCT3013-01 vizsgálatban LBCL-ben szenvedő betegeknél az epkoritamab ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerinti subcutan beadását követően a kiválasztott citokinek (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 és IL-10) keringési szintjének átmeneti és kismértékű emelkedése többnyire az első teljes dózis (48 mg) után következett be; a csúcsértékek a dózist követő 1–4 napban voltak mérhetők. A citokinszintek a következő teljes dózis előtt visszatértek a kiindulási szintre, habár az 1. ciklust követően is megfigyelhető volt citokinszám-növekedés. A GCT3013-01 vizsgálatban FL-ben szenvedő betegeknél az epkoritamab ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerinti subcutan beadását követően megfigyelt, a CRS kockázatával összefüggő medián IL-6 szintek következetesen alacsonyak maradtak az első és az azt követő ciklusok után is, kiváltképp az első teljes dózis alkalmazását követően, összehasonlítva a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend alkalmazása során tapasztaltakkal.

Immunogenitás Észleltek gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, ADA). A kezeléssel összefüggő ADA-k előfordulási gyakorisága a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend mellett (0,16/0,8/48 mg) a kombinált DLBCL és FL populációban a GCT3013-01 vizsgálatban 3,4% volt (3,4% pozitív; 93,9% negatív és 2,7% meghatározatlan, n=261 értékelhető beteg), a GCT3013-04 vizsgálatban pedig 3,3% (3,3% pozitív; 95% negatív és 1,7% meghatározatlan, n=60 értékelhető beteg). A kezeléssel összefüggő ADA-k előfordulási gyakorisága a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend mellett (0,16/0,8/3/48 mg) a GCT3013-01 vizsgálatban az optimalizációs FL-kohorszban 7% volt (7% pozitív; 91,5% negatív és 1,4% meghatározatlan, n=71 értékelhető beteg). Egy beteg meghatározatlannak minősül, ha a vizsgálat kezdetén igazoltan ADA-pozitív, de a kezelés során nincs igazolt pozitív eredménye, vagy ha a kezelés során igazolt ADA-pozitivitás titere egyenlő vagy alacsonyabb, mint a kiindulási. Nincs bizonyíték arra, hogy az ADA-k befolyásolnák a farmakokinetikát, hatásosságot vagy biztonságosságot, habár az adatok mennyisége még korlátozott. A neutralizáló antitesteket nem értékelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság Diffúz nagy B-sejtes lymphoma A GCT3013-01 vizsgálat egy nyílt, több kohorszos, multicentrikus, egykarú vizsgálat volt, amely az epkoritamab-monoterápia értékelésére szolgált a két vagy több szisztémás kezelési vonalat követően relabált vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomában (LBCL) szenvedő felnőtt betegek körében, a diffúz nagy B-sejtes lymphomát (DLBCL) is ideértve. A vizsgálat egy dóziseszkalációs és egy kiterjesztett vizsgálati részt foglalt magában. A vizsgálat kiterjesztett része egy agresszív non-Hodgkin lymphoma (aNHL) kohorszot, egy indolens NHL (iNHL) kohorszot és egy köpenysejtes lymphoma (MCL) kohorszot tartalmazott. A pivotális aNHL-kohorsz LBCL-ben szenvedő betegekből állt (n = 157), és DLBCL-ben (n = 139, ezek közül 12 betegnél volt MYC, BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződés, azaz DH/TH), agresszív („high-grade”) B-sejtes lymphomában (HGBCL) (n = 9), 3B súlyossági fokú follicularis lymphomában (FL) (n = 5) és primer mediastinális B-sejtes lymphomában (PMBCL) (n = 4) szenvedő betegeket foglalt magában. A DLBCL kohorszban a betegek 29%-a (40/139) indolens lymphomából transzformálódott DLBCL-ben szenvedett. A vizsgálatba bevont betegeknél dokumentált CD20+ érett B-sejtes daganatnak kellett fennállnia a 2016-os vagy 2008-as WHO osztályozás szerint, reprezentatív patológiai lelet alapján, a korábbi autológ haemopoeticus őssejt-transzplantációjuk (HSCT) sikertelen volt, vagy nem voltak jogosultak 9 az autológ HSCT-re, limfocitaszámuk < 5×10 /l volt, és korábban már legalább 1 anti-CD20 monoklonális antitestet is magában foglaló kezelésben részesültek. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a lymphoma a központi idegrendszert (CNS) is érintette, akik korábban allogén HSCT-n vagy szervtranszplantáción estek át, akik krónikus, folyamatban lévő fertőzéssel küzdöttek, akiknél ismert volt a T-sejtes immunválasz gyengülése, akiknél a kreatinin-clearance kisebb volt, mint 45 ml/perc, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz a normálérték felső határának >3-szorosa volt, akiknél a kardiális ejekciós frakció kisebb volt, mint 45%, és akik ismerten klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek. A hatékonyságot 139 olyan, DLBCL-ben szenvedő betegnél értékelték, akik legalább egy dózis epkoritamabot kaptak subcutan injekció formájában a 4 hetes, azaz 28 napos ciklusokban. Az epkoritamab-monoterápiát az ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rendnek megfelelően a következőképpen alkalmazták:

•	1. ciklus: 0,16 mg epkoritamab az 1. napon, 0,8 mg a 8. napon, 48 mg a 15. és 22. napon
•	2–3. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1., a 8., a 15. és a 22. napon
•	4–9. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1. és 15. napon
•	10. és azt követő ciklusok: 48 mg epkoritamab az 1. napon

A betegek a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kapták tovább az epkoritamabot.

A demográfiai adatokat és a kiindulási jellemzőket a 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat: A GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, DLBCL-ben szenvedő betegek demográfiai

adatai és kiindulási jellemzői

Jellemzők (n = 139)

Kor Medián, év (min, max) 66 (22, 83)

<65 év, n (%)	66 (47)
65 – <75 év, n (%)	44 (32)
≥ 75 év, n (%)	29 (21)
Férfiak, n (%)	85 (61)

Rassz, n (%) Kaukázusi 84 (60) Ázsiai 27 (19) Egyéb 5 (4) Nem jelentett 23 (17) ECOG-státusz; n (%) 0 67 (48) 1 67 (48) 2 5 (4) c Betegség stádiuma a kezdeti diagnóziskor, n (%) III 16 (12) IV 86 (62) A lymphoma korábbi kezelési vonalainak a száma

Medián (min, max)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥4, n (%)	51 (37)

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) a kórtörténetben; n (%) De novo diffúz nagy B-sejtes lymphoma 97 (70) Indolens lymphomából kialakult diffúz nagy B-sejtes lymphoma 40 (29) d Központi laboratórium által végzett FISH-elemzés , n = 88 Double-hit lymphoma / triple hit lymphoma, n (%) 12 (14) Korábbi autológ HSCT 26 (19) Korábbi terápia; n (%) Korábbi CAR-T 53 (38)

a Primer refrakter betegség 82 (59) Refrakter a korábbi lymphoma elleni kezelés ≥2 egymást követő 104 (75) b kezelési vonalára Refrakter a szisztémás antineoplasztikus terápia utolsó kezelési 114 (82) b vonalára Refrakter a korábbi anti-CD20-kezelésre 117 (84) Refrakter a CAR-T-kezelésre 39 (28) a A beteget akkor tekintették primer refrakternek, ha refrakter volt az elsővonalbeli lymphoma elleni kezelésre. b A beteget abban az esetben tekintették refrakternek, ha a betegség progresszióját tapasztalta a kezelés során vagy a kezelés befejezését követő < 6 hónapon belül. A beteget akkor tekintették relabáltnak, ha a betegség a kezelés befejezését követő ≥ 6 hónapon belül újra megjelent. c Ann Arbor-féle osztályozás szerint. d A központi laboratórium post-hoc FISH-analízist végzett a 88 DLBCL-ben szenvedő betegtől rendelkezésre álló, a diagnózishoz használt kiindulási tumorszövet-metszeten.

Az elsődleges hatásossági végpont a 2014-es luganói kritériumok alapján meghatározott objektív tumorválasz (ORR) volt, amelyet a független értékelőbizottság (IRC) értékelt. A medián utánkövetési idő 15,7 hónap volt (tartomány: 0,3–23,5 hónap). Az expozíció medián időtartama 4,1 hónap volt (tartomány: 0–23 hónap).

9. táblázat: A hatásosság eredményei a GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, DLBCL-ben

a

szenvedő betegek esetében

Végpont Epkoritamab

IRC-felmérés (n = 139)

b ORR , n (%) 86 (62) (95%-os CI) (53,3; 70) b CR ; n (%) 54 (39) (95%-os CI) (30,7; 47,5) PR; n (%) 32 (23) (95%-os CI) (16,3; 30,9) b DOR Medián (95%-os CI), hónap 15,5 (9,7; NR) b DOCR Medián (95%-os CI), hónap NR (12,0; NR) TTR, medián (tartomány), hónap 1,4 (1; 8,4) CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; DOR = terápiás válasz időtartama; DOCR = komplett remisszió időtartama; IRC = független értékelőbizottság; ORR = objektív tumorválasz; PR = parciális válasz; TTR = tumorválaszig eltelt idő a A 2014-es luganói kritériumok alapján egy független értékelőbizottság (IRC) határozta meg b Olyan betegeket foglalt magában, akiknél a luganói kritériumok alapján kezdetben súlyosbodó betegség (PD) volt jelen, vagy akik a LYRIC alapján nem megfelelően reagáltak a kezelésre, majd akiknél később parciális vagy teljes remisszió volt megfigyelhető. A komplett remisszióig eltelt medián idő 2,6 hónap volt (tartomány: 1,2–10,2 hónap). Follicularis lymphoma A GCT3013-01 vizsgálat egy nyílt, több kohorszos, multicentrikus, egykarú vizsgálat volt, amely az epkoritamab-monoterápiát értékelte a két vagy több szisztémás kezelési vonalat követően relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálat egy dóziseszkalációs részt, egy dózisexpanziós részt és egy háromlépcsős dóziseszkalációs optimalizáló részt foglalt magában. A vizsgálat expanziós része egy agresszív non-Hodgkin lymphoma (aNHL) kohorszot, egy indolens NHL (iNHL) kohorszot és egy köpenysejtes lymphoma (MCL) kohorszot foglalt magában. A pivotális iNHL-kohorsz FL-ben szenvedő betegekből állt. A vizsgálatba bevont betegeknél dokumentált CD20+ érett B-sejtes daganatnak kellett fennállnia a 2016-os vagy 2008-as WHO osztályozás szerint, reprezentatív patológiai lelet alapján, szövettanilag igazolt FL 1-3A-val a kezdeti diagnóziskor, a transzformáció klinikai vagy patológiás bizonyítéka nélkül. Minden betegnél relabált vagy refrakter betegség állt fenn az előző terápiával szemben, és korábban legalább 2 szisztémás daganat elleni kezelésben részesültek, beleértve legalább 1 anti-CD20 monoklonális antitestet tartalmazó terápiát és alkilezőszert vagy lenalidomidot. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek központi idegrendszeri lymphoma érintettsége, allogén HSCT vagy szolid szervtranszplantációja, vagy folyamatban lévő aktív fertőző betegsége volt, illetve minden olyan beteget, akiknél ismerten károsodott a T-sejtes immunitás, a kreatinin-clearance kevesebb, mint 45 ml/perc, a GPT pedig a felső normál határérték háromszorosa felett volt, és a szív ejekciós frakciója 45% alatt volt. A hatásosságot 128 olyan betegnél értékelték, akik legalább egy epkoritamab dózist kaptak subcutan injekció formájában 4 hetes, azaz 28 napos ciklusokban. Az epkoritamabot monoterápiában, a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rendnek megfelelően a következőképpen alkalmazták:

• 1. ciklus: 0,16 mg epkoritamab az 1. napon, 0,8 mg a 8. napon, 48 mg a 15. napon, és 48 mg a

1. napon

• 2–3. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1., a 8., a 15. és a 22. napon
• 4-9. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1. és 15. napon
• 10. és azt követő ciklusok: 48 mg epkoritamab az 1. napon

A betegek a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kapták az epkoritamabot. A megkezdett ciklusok mediánja 8 volt, és a betegek 60%-a kapott 6 ciklust. A demográfiai adatokat és a kiindulási jellemzőket a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat: A GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, FL-ben szenvedő betegek demográfiai

adatai és kiindulási jellemzői

(n=128)

Jellemzők

Kor Medián, év (min, max) 65 (39, 84)

< 65 év, n (%)	61 (48)
65 – < 75 év, n (%)	50 (39)
≥ 75 év, n (%)	17 (13)

Férfiak, n (%) 79 (62) Rassz, n (%) Kaukázusi 77 (60) Ázsiai 7 (6) Egyéb 2 (1,6) Nem jelentett 42 (33) ECOG-státusz; n (%) 0 70 (55) 1 51 (40) 2 7 (6) A korábbi kezelési vonalainak a száma, n (%)

Medián (min, max)	3 (2; 9)
2	47 (37)
3	41 (32)
≥4	40 (31)

Ann Arbor-féle osztályozás; (%) III/IV. stádium 109 (85) FLIPI a kiinduláskor, n (%) 2 31 (24) 3–5 78 (61) Nagy tumortömeg, n (%) 33 (26) Korábbi terápia; n (%)

Autológ őssejt transzplantáció 24 (19) Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia 6 (5) Rituximab plusz lenalidomid terápia 27 (21) PI3K inhibitor 29 (23) A betegség progressziója az első szisztémás kezelést 67 (52) követő 24 hónapon belül Refrakter az alábbiakra: Korábbi lymphoma elleni terápia ≥ 2 egymást követő 70 (55) vonala

(n=128)

Jellemzők

A szisztémás daganatellenes kezelés utolsó vonala	88 (69)
Korábbi CD20-ellenes monoklonális antitest-kezelés	101 (79)
CD20-ellenes monoklonális antitest és alkilálószer	90 (70)

terápia egyaránt A hatásosságot a független felülvizsgálati bizottság (IRC) által értékelt, Luganói kritériumok (2014) alapján meghatározott teljes válaszadási arány (ORR) alapján állapították meg. A DOR medián utánkövetési ideje 16,2 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat foglalja össze.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, FL-ben szenvedő

betegeknél

a

Végpont Epkoritamab

IRC értékelés (n=128)

b ORR , n (%) 106 (83) (95%-os CI) (75,1; 88,9) b CR , n (%) 81 (63) (95%-os CI) (54,3; 71,6) PR, n (%) 25 (20) (95%-os CI) (13,1; 27,5)

b DOR

Medián (95%-os CI), hónap 21,4 (13,7; NR) b DOCR Medián (95%-os CI), hónap NR (21,4; NR) 12 hónapos becslés, % (95%-os CI) 78,6 (67,3; 86,4) TTR, medián (tartomány), hónap 1,4 (1; 3) CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; DOR = terápiás válasz időtartama; DOCR = komplett remisszió időtartama; IRC = független értékelő bizottság; ORR = objektív tumorválasz; PFS = progressziómentes túlélés; TTR = tumorválaszig eltelt idő a A 2014-es luganói kritériumok alapján egy független értékelő bizottság (IRC) határozta meg. b Olyan betegeket foglalt magában, akiknél a luganói kritériumok alapján kezdetben PD volt jelen, vagy akik a LYRIC alapján nem megfelelően reagáltak a kezelésre, majd akiknél később PR/CR volt megfigyelhető. A komplett remisszióig eltelt medián idő 1,5 hónap volt (tartomány: 1,2–11,1 hónap). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az epkoritamab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az érett B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésére vonatkozóan, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan - PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az epkoritamab subcutan beadását követő populációs farmakokinetikát kétkompartmentes modellel írták le: elsőrendű subcutan felszívódással és célmediált gyógyszereliminációval. Az epkoritamab esetében mérsékelt vagy magas farmakokinetikai variabilitást figyeltek meg, amelyet az epkoritamab PK-paramétereinek 25,7% és 137,5% (CV) közötti interindividuális variabilitása (IIV) jellemez. Az LBCL-ben szenvedő betegeknél a GCT3013-01 vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell felhasználásával egyénileg becsült expozíció alapján az ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint subcutan beadott 48 mg-os epkoritamab dózist követően az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga (% CV) 10,8 µg/ml (41,7%), az AUC0-7d értéke pedig 68,9 nap×µg/ml (45,1%) volt a heti adagolási séma végén. A Cmélyponti értéke a 12. héten 8,4 µg/ml (53,3%) volt. Az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga (% CV) 7,52 µg/ml (41,1%), az AUC0-14d értéke pedig 82,6 nap×µg/ml (49,3%) volt a kéthetente adott dózist magában foglaló ütemterv végén. A Cmélyponti értéke a kéthetente alkalmazott kezelés esetén 4,1 µg/ml (73,9%) volt. Az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga (% CV) 4,76 µg/ml (51,6%), míg az AUC0-28d értéke 74,3 nap×µg/ml (69,5%) volt egyensúlyi állapotban a négyhetente alkalmazott kezelés során. A Cmélyponti értéke a négyhetente alkalmazott kezelés esetén 1,2 µg/ml (130%) volt. Az epkoritamab expozíciós paraméterei FL-ben szenvedő betegeknél konzisztensek voltak az LBCL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt expozíciós paraméterekkel. Az epkoritamab-expozíciók hasonlóak a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend és a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend alapján kezelt FL-betegeknél, kivéve az átmenetileg alacsonyabb mélyponti koncentrációkat, amint az várható volt a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint az 1. ciklus 15. napján alkalmazott második köztes dózist (3 mg) követően, a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint alkalmazott első teljes 48 mg-os dózishoz viszonyítva. Felszívódás A 48 mg-os teljes dózist kapó, LBCL-ben szenvedő betegeknél a csúcskoncentrációk 3–4 nap (Tmax) után jelentkeztek. Eloszlás A centrális eloszlási térfogat mértani átlaga (% CV) 8,27 l (27,5%), míg a dinamikus egyensúlyi állapot eloszlási térfogata 25,6 l (81,8%) volt a populációs PK-modell alapján. Biotranszformáció Az epkoritamab metabolikus útját közvetlenül nem vizsgálták. Más fehérjével végzett kezelésekhez hasonlóan várhatóan az epkoritamab is kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik a katabolikus útvonalakon keresztül. Elimináció Az epkoritamab várhatóan telíthető célmediált gyógyszer clearence-en megy keresztül. A clearance (l/nap) mértani átlaga (% CV) 0,441 (27,8%). Az epkoritamab felezési ideje koncentrációfüggő. A teljes dózisú epkoritamab (48 mg) populációs PK-modellből származtatott mértani átlagos felezési ideje az alkalmazás gyakorisága alapján 22 és 25 nap között mozgott. Különleges betegcsoportok Az életkor (20–89 év), a nem, a rassz / etnikum (kaukázusi, ázsiai és egyéb), az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodáshoz kapcsolódó kreatinin clearence (CrCl ≥ 30 ml/perc – CrCl < 90 ml/perc), valamint az enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ULN és GOT >ULN, vagy összbilirubin 1-1,5 × ULN és bármekkora GOT eltérés) a testtömegkülönbségek figyelembevétele után, nem gyakorolt klinikailag

jelentős hatást az epkoritamab farmakokinetikájára (1. ciklus görbe alatti területe kb. 36%-on belül). Súlyos vagy végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 30 ml/perc) vagy súlyos májkárosodásban (összbilirubin >3 × ULN és bármekkora GOT eltérés) szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok a közepesen súlyos májkárosodást illetően (összbilirubin > 1,5–3 × ULN és bármekkora GOT eltérés, n = 1). Ezért az epkoritamab farmakokinetikája nem ismert ezekben a populációkban. Más terápiás fehérjékhez hasonlóan a testtömeg (39–172 kg) statisztikailag szignifikáns hatással van az epkoritamab farmakokinetikájára. Az expozíció-válasz elemzés és a klinikai adatok alapján, továbbá a kis testtömegű (pl. 46 kg) vagy nagy testtömegű (pl. 105 kg) betegek expozícióját, valamint a különböző testtömegkategóriákat (< 65 kg, 65 – < 85, ≥ 85) figyelembe véve kijelenthető, hogy az expozícióra gyakorolt hatás klinikailag nem releváns. Gyermekek és serdülők Az epkoritamab farmakokinetikáját gyermekek és serdülők esetén nem állapították meg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatfarmakológia és/vagy toxikológia Az epkoritamabbal nem végeztek reprodukciós vagy fejlődési toxicitási vizsgálatokat állatokon. Az epkoritamab farmakológiai hatásmechanizmusának általában megfelelő hatásokat figyeltek meg közönséges makákókon. Ezek az eredmények a következőket foglalták magukban: a dózissal összefüggő káros klinikai tüneteket (beleértve a vomitust, a csökkent aktivitást és nagy dózisok esetén a halálozást) és a citokinvihart, a reverzibilis hematológiai elváltozásokat, a perifériás vér reverzibilis B-sejt-csökkenését, valamint a limfoid sejtek reverzibilis csökkenését a másodlagos limfoid szövetekben. Mutagenitás Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek mutagenitási vizsgálatokat.

Karcinogenitás Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A termékenység csökkenése Az epkoritamabbal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat állatokon, azonban az epkoritamab nem okozott toxikológiai változásokat a hím vagy nőstény makákók reproduktív szerveiben a legfeljebb 1 mg/kg/hét dózisú, 5 hetes időtartamú intravénás általános toxicitási vizsgálatban. Az AUC-expozíciók (7 napra vetített időátlag) a nagy dózist kapó makákók esetén hasonlóak voltak az ajánlott dózist kapó betegeknél tapasztaltakhoz (AUC0-7d).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-acetát-trihidrát Ecetsav Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és/vagy hígítószerekkel a 6.6 pontban felsoroltak kivételével.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év A hígított vagy elkészített epkoritamab Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 24 óráig igazolták 2 °C - 8 °C között, és legfeljebb 12 óráig szobahőmérsékleten (20–25 °C) tárolva. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, az elkészített oldat tárolási idejének és a tárolási feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége, és általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A napfénynek való kitettséget minimalizálni kell. A beadás előtt meg kell várni, hogy az epkoritamab oldat elérje a szobahőmérsékletet. A fel nem használt epkoritamab oldatot a megengedett tárolási idő után meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás/első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, az érintkezési helyen fluoropolimerrel bevont brómbutil gumidugóval, valamint alumínium tömítéssel, világoskék, műanyagból, lepattintható kupakkal. Az injekciós üveg 4 mg hatóanyagot tartalmaz 0,8 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az epkoritamab elkészítése Az epkoritamab elkészítése előtt el kell olvasni figyelmesen ezt az egész részt. Az epkoritamab bizonyos dózisait (a kezdő (0,16 mg) és a köztes dózist (0,8 mg)) beadás előtt hígítani kell. Az epkoritamab két különböző módszerrel hígítható: vagy injekciós üveg, vagy fecskendő segítségével. Az alábbi utasításokat be kell tartani, mivel a nem megfelelően történő elkészítés nem megfelelő adagoláshoz vezethet. Az epkoritamabot egészségügyi szakembernek kell elkészítenie és beadnia subcutan injekció formájában. Minden epkoritamab injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Minden injekciós üveg töltetrámérést tartalmaz, ami lehetővé teszi a címkén szereplő mennyiség felszívását.

Az epkoritamab alkalmazása 28 napos ciklusokban történik a 4.2 pontban található adagolási sémát követve. Az epkoritamabot az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, nincs-e benne részecske vagy elszíneződés. Az injekciós oldatnak színtelen vagy enyhén sárgás oldatnak kell lennie. Ne használja, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy idegen részecskék vannak benne. Az epkoritamabot aszeptikus technika alkalmazásával kell elkészíteni. A hígított oldatot nem szükséges szűrni.

A hígított epkoritamab elkészítése az üres steril injekciós üveg módszerrel

A 0,16 mg-os kezdő dózis elkészítési utasításai – 2 hígítás szükséges – üres steril injekciós üveg

módszer

Minden egyes átviteli lépéshez megfelelő méretű fecskendőt, injekciós üveget és tűt használjon.

1. Készítse elő az epkoritamab injekciós üvegét
2. Vegyen ki a hűtőszekrényből egy 4 mg/0,8 ml epkoritamabot tartalmazó, világoskék

kupakkal ellátott injekciós üveget.

1. Legfeljebb 1 óráig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet.
2. Óvatosan forgassa meg az epkoritamab injekciós üvegét.

NE tegye keverőgépbe, és ne rázza erőteljesen az injekciós üveget.

1. Végezze el az első hígítást
2. Címkézzen fel egy megfelelő méretű, üres injekciós üveget az „A oldat” szöveggel.
3. Vigyen át 0,8 ml epkoritamabot az „A oldat” injekciós üvegbe.

c. Vigyen át 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%-os) steril nátrium-klorid injekciós oldatot az „A oldat”

injekciós üvegbe. Az első hígított oldat 0,8 mg/ml epkoritamabot tartalmaz.

1. Óvatosan forgassa az „A oldat” injekciós üveget 30–45 másodpercig.

1. Végezze el a második hígítást
2. Címkézzen fel egy megfelelő méretű, üres injekciós üveget a „B oldat” szöveggel.
3. Vigyen át 2 ml oldatot az „A oldat” injekciós üvegből a „B oldat” injekciós üvegbe. Az „A

oldat” injekciós üvegre ezt követően nem lesz szükség, és el kell dobni.

c. Vigyen át 8 ml 9 mg/ml (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatot a „B oldat” injekciós

üvegbe, hogy ezzel 0,16 mg/ml-es végleges koncentrációt érjen el.

1. Óvatosan forgassa a „B oldat” injekciós üveget 30–45 másodpercig.

1. Szívja fel a dózist

Szívjon fel 1 ml hígított epkoritamabot a „B oldat” injekciós üvegből egy fecskendőbe. A „B oldat” injekciós üvegre ezt követően nem lesz szükség, és el kell dobni.

1. Címkézze fel a fecskendőt

Címkézze fel a fecskendőt, és tüntesse fel rajta a készítmény nevét, a dózist (0,16 mg), a dátumot és az időt. A hígított epkoritamab tárolására vonatkozó információt lásd a 6.3 pontban.

1. Az injekciós üveget és a fel nem használt epkoritamabot a helyi előírásoknak megfelelően

semmisítse meg. A 0,8 mg-os köztes dózis elkészítési utasításai – 1 hígítás szükséges – üres steril injekciós üveg

módszer

Minden egyes átviteli lépéshez megfelelő méretű fecskendőt, injekciós üveget és tűt használjon.

1. Készítse elő az epkoritamab injekciós üvegét
2. Vegyen ki a hűtőszekrényből egy 4 mg/0,8 ml epkoritamabot tartalmazó, világoskék

kupakkal ellátott injekciós üveget.

1. Legfeljebb 1 óráig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet.
2. Óvatosan forgassa meg az epkoritamab injekciós üvegét.

NE tegye keverőgépbe, és ne rázza erőteljesen az injekciós üveget.

1. Végezze el a hígítást
2. Címkézzen fel egy megfelelő méretű, üres injekciós üveget az „A oldat” szöveggel.
3. Vigyen át 0,8 ml epkoritamabot az „A oldat” injekciós üvegbe.

c) Vigyen át 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatot az „A oldat” injekciós

üvegbe, hogy ezzel 0,8 mg/ml-es végleges koncentrációt érjen el.

1. Óvatosan forgassa az „A oldat” címkével ellátott injekciós üveget 30–45 másodpercig.

1. Szívja fel a dózist

Szívjon fel 1 ml hígított epkoritamabot az „A oldat” injekciós üvegből egy fecskendőbe. Az „A oldat” injekciós üvegre ezt követően nem lesz szükség, és el kell dobni.

1. Címkézze fel a fecskendőt

Címkézze fel a fecskendőt, és tüntesse fel rajta a készítmény nevét, a dózist (0,8 mg), a dátumot és az időt. A hígított epkoritamab tárolására vonatkozó információt lásd a 6.3 pontban.

1. Az injekciós üveget és a fel nem használt epkoritamabot a helyi előírásoknak megfelelően

semmisítse meg.

A hígított epkoritamab elkészítése a steril fecskendő módszerrel

A 0,16 mg-os kezdő dózis elkészítési utasításai – 2 hígítás szükséges – steril fecskendő módszer Minden egyes átviteli lépéshez megfelelő méretű fecskendőt és tűt használjon.

1. Készítse elő az epkoritamab injekciós üvegét
2. Vegyen ki a hűtőszekrényből egy 4 mg/0,8 ml epkoritamabot tartalmazó, világoskék

kupakkal ellátott injekciós üveget.

1. Legfeljebb 1 óráig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet.
2. Óvatosan forgassa meg az epkoritamab injekciós üvegét.

NE tegye keverőgépbe, és ne rázza erőteljesen az injekciós üveget.

1. Végezze el az első hígítást
2. Címkézzen fel egy megfelelő méretű fecskendőt az „A oldat” szöveggel.

b. Vigyen át 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatot az „A oldat”

fecskendőbe. A fecskendőben hagyjon körülbelül 0,2 ml levegőt.

1. Egy új, „1-es fecskendő” címkével ellátott fecskendőbe vigyen át 0,8 ml

epkoritamabot.

1. Csatlakoztassa a két fecskendőt, és nyomja át a 0,8 ml epkoritamabot az „A oldat”

fecskendőbe. Az első hígított oldat 0,8 mg/ml epkoritamabot tartalmaz.

1. Óvatosan keverje meg úgy, hogy a csatlakoztatott fecskendőket ötször, 180 fokkal

elforgatja.

1. Válassza szét a fecskendőket és dobja ki az 1-es fecskendőt.
2. Végezze el a második hígítást
3. Címkézzen fel egy megfelelő méretű fecskendőt a „B oldat” szöveggel.

b. Vigyen át 8 ml 9 mg/ml (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatot a „B oldat”

fecskendőbe. A fecskendőben hagyjon körülbelül 0,2 ml levegőt.

1. Címkézzen fel egy másik megfelelő méretű fecskendőt „2-es fecskendő” szöveggel.

1. Csatlakoztassa a 2-es fecskendőt az „A oldat” fecskendőhöz, és vigyen át 2 ml oldatot

a 2-es fecskendőbe. Az „A oldat” fecskendőre ezt követően nem lesz szükség, és el kell dobni.

1. Csatlakoztassa a 2-es fecskendőt a „B oldat” fecskendőhöz, és nyomja át a 2 ml

oldatot a „B oldat” fecskendőbe, hogy ezzel 0,16 mg/ml-es végleges koncentrációt érjen el.

1. Óvatosan keverje meg úgy, hogy a csatlakoztatott fecskendőket ötször, 180 fokkal

elforgatja.

1. Válassza szét a fecskendőket és dobja ki a 2-es fecskendőt.
2. Szívja fel a dózist

Szívjon fel 1 ml hígított epkoritamabot a „B oldat” fecskendőből egy új fecskendőbe. A „B oldat” fecskendőre ezt követően nem lesz szükség, és el kell dobni.

1. Címkézze fel a fecskendőt

Címkézze fel a fecskendőt, és tüntesse fel rajta a készítmény nevét, a dózist (0,16 mg), a dátumot és az időt.

1. Az injekciós üveget és a fel nem használt epkoritamabot a helyi előírásoknak megfelelően

semmisítse meg. A 0,8 mg-os köztes dózis elkészítési utasításai – 1 hígítás szükséges – steril fecskendő módszer Minden egyes átviteli lépéshez megfelelő méretű fecskendőt és tűt használjon. 1. Készítse elő az epkoritamab injekciós üvegét

1. Vegyen ki a hűtőszekrényből egy 4 mg/0,8 ml epkoritamabot tartalmazó, világoskék

kupakkal ellátott injekciós üveget.

1. Legfeljebb 1 óráig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet.
2. Óvatosan forgassa meg az epkoritamab injekciós üvegét.

NE tegye keverőgépbe, és ne rázza erőteljesen az injekciós üveget.

2. Végezze el a hígítást

1. Címkézzen fel egy megfelelő méretű fecskendőt az „A oldat” szöveggel.

b. Vigyen át 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%-os) steril nátrium-klorid oldatot az „A oldat”

fecskendőbe. A fecskendőben hagyjon körülbelül 0,2 ml levegőt.

1. Egy új, „1-es fecskendő” címkével ellátott fecskendőbe vigyen át 0,8 ml

epkoritamabot.

1. Csatlakoztassa a két fecskendőt, és nyomja át a 0,8 ml epkoritamabot az „A oldat”

fecskendőbe, hogy ezzel 0,8 mg/ml-es végleges koncentrációt érjen el.

1. Óvatosan keverje meg úgy, hogy a csatlakoztatott fecskendőket ötször, 180 fokkal

elforgatja.

1. Válassza szét a fecskendőket és dobja ki az 1-es fecskendőt.

3. Szívja fel a dózist Csatlakoztasson egy új fecskendőt az „A oldat” fecskendőhöz és szívjon fel 1 ml hígított epkoritamabot az új fecskendőbe. Az „A oldat” fecskendőre ezt követően nem lesz szükség, és el kell dobni. 4. Címkézze fel a fecskendőt Címkézze fel a fecskendőt, és tüntesse fel rajta a készítmény nevét, a dózist (0,8 mg), a dátumot és az időt. 5. Az injekciós üveget és a fel nem használt epkoritamabot a helyi előírásoknak megfelelően semmisítse meg.

A 3 mg-os epkoritamab dózis elkészítése

3 mg-os második köztes dózis elkészítési utasításai – Nincs szükség hígításra Az epkoritamab 3 mg-os dózisa csak FL-ben szenvedő betegeknél szükséges (lásd 4.2 pont).

1. Készítse elő az epkoritamab injekciós üvegét
2. Vegyen ki a hűtőszekrényből egy 4 mg/0,8 ml epkoritamabot tartalmazó, világoskék

kupakkal ellátott injekciós üveget.

1. Legfeljebb 1 óráig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet.
2. Óvatosan forgassa meg az epkoritamab injekciós üvegét.

NE tegye keverőgépbe, és ne rázza erőteljesen az injekciós üveget.

1. Szívja fel a dózist

Szívjon fel 0,6 ml epkoritamabot egy fecskendőbe.

1. Címkézze fel a fecskendőt

Címkézze fel a fecskendőt, és tüntesse fel rajta a gyógyszer nevét, a dózist (3 mg), a dátumot és az időt. Az elkészített epkoritamab tárolására vonatkozó információt lásd a 6.3 pontban.

1. Az injekciós üveget és a fel nem használt epkoritamabot a helyi előírásoknak megfelelően

semmisítse meg. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/23/1759/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. július 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tepkinly 48 mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

48 mg epkoritamabot tartalmaz 60 mg/ml koncentrációban, 0,8 ml térfogatú injekciós üvegenként. Minden injekciós üveg töltetrámérést tartalmaz, ami lehetővé teszi a címkén szereplő mennyiség felszívását. Az epkoritamab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1)-bispecifikus antitest, CD3 és CD20 antigének ellen, amelyet kínai hörcsög petefészek sejtekben (Chinese hamster ovary – CHO) állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyag A Tepkinly 28,8 mg szorbitot és 0,42 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Színtelen–halványsárga, pH 5,5 kémhatású és körülbelül 211 mOsm/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tepkinly relabált vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően. A Tepkinly relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tepkinly kizárólag a daganat elleni terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazható. Az epkoritamab alkalmazásának megkezdése előtt az 1. ciklusban legalább 1 dózis felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha citokinvihar-szindróma (CRS) alakulna ki. A tocilizumab egy további dózisához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab dózis alkalmazását követő 8 órán belül. Adagolás Javasolt premedikáció és adagolási séma A Tepkinlyt 28 napos ciklusokból álló dóziseszkalációs adagolási séma szerint kell alkalmazni, a

diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél az 1. táblázat szerint, a follicularis lymphomában szenvedő betegeknél pedig a 2. táblázat szerint.

1. táblázat: Tepkinly kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma diffúz nagy B-sejtes

lymphomában szenvedő betegeknél

A dózisok ütemezése Kezelési ciklus Napok Epkoritamab dózis

a

(mg)

Hetente 1. ciklus 1. 0,16 mg (dóziseszkaláció 1. lépés)

1. 0,8 mg

(dóziseszkaláció 2. lépés)

1. 48 mg (első teljes dózis)
2. 48 mg

Hetente 2–3. ciklus 1., 8., 15., 22. 48 mg Kéthetente 4–9. ciklus 1., 15. 48 mg Négyhetente 10. és további ciklusok 1. 48 mg a A 0,16 mg-os adag a kezdő dózis, a 0,8 mg-os egy köztes dózis, a 48 mg-os a teljes dózis.

2. táblázat: Tepkinly háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma follicularis lymphomában

szenvedő betegeknél

A dózisok ütemezése Kezelési ciklus Napok Epkoritamab dózis

a

(mg)

Hetente 1. ciklus 1. 0,16 mg (dóziseszkaláció 1. lépés)

1. 0,8 mg

(dóziseszkaláció 2. lépés)

1. 3 mg (dóziseszkaláció
2. lépés)
3. 48 mg (első teljes dózis)

Hetente 2–3. ciklus 1., 8., 15., 22. 48 mg Kéthetente 4–9. ciklus 1., 15. 48 mg Négyhetente 10. és további ciklusok 1. 48 mg a A 0,16 mg-os adag a kezdő dózis, a 0,8 mg-os egy köztes dózis, a 3 mg-os egy második köztes dózis, a 48 mg-os a teljes dózis. A Tepkinly a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás kialakulásáig alkalmazható. A citokinvihar-szindróma (cytokine release syndrome, CRS) miatt ajánlott premedikáció részleteit a

1. táblázat ismerteti.

3. táblázat: Epkoritamab premedikáció

Ciklus Premedikációt Premedikáció Az alkalmazás módja

igénylő betegek

b

1. ciklus Minden beteg Dexametazon (15 mg per os • 30-120 perccel az epkoritamab

vagy intravénásan) minden egyes heti beadása előtt vagy prednizolon (100 mg • és az 1. ciklusban az epkoritamab

per os vagy intravénásan)	minden egyes heti beadását
vagy ezzel egyenértékű	követő három egymást követő
gyógyszer	napon is

• Difenhidramin • 30–120 perccel az epkoritamab

(50 mg per os vagy minden egyes heti beadása előtt intravénásan) vagy ezzel egyenértékű gyógyszer

• Paracetamol

(650–1000 mg per os)

b

1. és Azok a betegek, • Dexametazon (15 mg • 30–120 perccel a következő

további akiknél az előző per os vagy epkoritamab dózis alkalmazása ciklusok dózis során 2. intravénásan) vagy előtt 2. vagy 3. súlyossági fokú a vagy 3. súlyossági prednizolon (100 mg CRS eseményt követően fokú CRS per os vagy • és az epkoritamab következő a jelentkezett intravénásan) vagy beadását követő három egymást ezzel egyenértékű követő napon egészen addig, amíg gyógyszer az epkoritamabot bármilyen fokú CRS esemény kialakulása nélkül lehet alkalmazni a

1. súlyossági fokú CRS esemény előfordulását követően véglegesen le kell állítani az epkoritamab

alkalmazását. b A GCT3013-01 optimalizálási vizsgálat alapján a dexametazon az előnyben részesített kortikoszteroid a CRS profilaxisára. A Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) és a herpeszvírus-fertőzések elleni profilaxis kifejezetten ajánlott, különösen szteroidok egyidejű alkalmazása esetén. A Tepkinly megfelelően hidrált betegeknek adható be. Határozottan ajánlott, hogy minden beteg tartsa be a következő, folyadékbevitelre vonatkozó iránymutatást az 1. ciklusban, kivéve, ha az orvosilag ellenjavallt:

• 2-3 l folyadékbevitel minden egyes epkoritamab dózis beadását megelőző 24 órában
• Vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazásának felfüggesztése minden egyes epkoritamab

dózis beadását megelőző 24 órában

• 500 ml izotóniás intravénás (iv.) folyadékpótlás az epkoritamab beadásának napján az

adagolást megelőzően; ÉS

• 2-3 l folyadékbevitel minden egyes epkoritamab dózis beadását követő 24 órában.

A klinikai tumorlízis-szindróma (TLS) fokozott kockázatának kitett betegeknél hidrálás és húgysavszint-csökkentő gyógyszerrel végzett profilaxis javasolt. Az epkoritamab beadását követően a CRS és/vagy az immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) kialakulására utaló jelek és tünetek észlelése érdekében a betegeket monitorozni kell és az aktuális protokoll szerint kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell a CRS-sel és az ICANS-szel összefüggő jelekről és tünetekről, és arról, hogy ezek tapasztalása esetén azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.4 pont). A dózis módosítása és a mellékhatások kezelése Citokinvihar-szindróma (CRS) Az epkoritamabbal kezelt betegeknél CRS alakulhat ki. Fel kell mérni és kezelni kell a láz, a hypoxia és a vérnyomásesés egyéb okait. Ha CRS gyanúja merül fel, a kezelést a 4. táblázatban szereplő ajánlásoknak megfelelően kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél CRS jelentkezett, a következő tervezett epkoritamab-kezelés során gyakrabban kell ellenőrizni.

4. táblázat: A CRS súlyossági besorolása és kezelési útmutatója

a

Súlyossági fok Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, A CRS esemény

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás rendeződéséig függessze

testhőmérséklet) folyadékpótlást fel az epkoritamab-kezelést b Dexametazon alkalmazása kezdhető Előrehaladott kor, nagy tumorterheltség, keringő tumorsejtek, lázcsillapítókra nem reagáló láz esetén

• Anticitokin-terápia,

d tocilizumab alkalmazása megfontolandó Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd az 5. táblázatot.

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, A CRS esemény

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás rendeződéséig függessze

testhőmérséklet) folyadékpótlást fel az epkoritamab-kezelést b és Dexametazon alkalmazása megfontolandó

• Vazopresszorokat nem

d igénylő vérnyomásesés Anticitokin-terápia, tocilizumab alkalmazása ajánlott és/vagy

• Alacsony áramlási és a tocilizumabra:

sebességű, orrkanülön át • Alternatív g adott vagy arcra fúvott immunszuppresszánsokat e és 1000 mg/nap oxigént igénylő hypoxia

javulásig Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd az 5. táblázatot.

a

Súlyossági fok Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, A CRS esemény

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás rendeződéséig függessze

testhőmérséklet) folyadékpótlást fel az epkoritamab-kezelést c és Dexametazont kell alkalmazni 72 órát meghaladó ideig tartó 3. súlyossági fokú d

• Vazopresszort igénylő Anticitokin-terápia, tocilizumab CRS esetén az

vérnyomásesés alkalmazása ajánlott epkoritamab-kezelést (vazopresszinnel vagy véglegesen le kell állítani. anélkül) Ha a CRS nem reagál a dexametazonra és a tocilizumabra: Kettőnél több, különálló, és/vagy • Alternatív 3. súlyossági fokú CRS g immunszuppresszánsokat esetén az epkoritamab-

• Magas áramlási és 1000 mg/nap kezelést véglegesen le kell

sebességű, orrkanülön,	metilprednizolont kell adni	állítani, akkor is, ha azok
arcmaszkon, nem	intravénásan a klinikai	72 órán belül 2. súlyossági
visszalégző maszkon	javulásig	fokúra javultak.

vagy venturi maszkon f Együttesen fennálló CRS és ICANS keresztül adott oxigént igénylő hypoxia esetén lásd az 5. táblázatot.

1. súlyossági fok Biztosítson szupportív kezelést, Véglegesen állítsa le az

• Láz (≥ 38 °C pl. lázcsillapítást és intravénás epkoritamab-kezelést

testhőmérséklet) folyadékpótlást c és Dexametazont kell alkalmazni d

• ≥ Anticitokin-terápia, tocilizumab

2 vazopresszort igénylő alkalmazása ajánlott. vérnyomásesés (vazopresszin nélkül) és a tocilizumabra: és/vagy

• Alternatív

g immunszuppresszánsokat

• Túlnyomásos

és 1000 mg/nap lélegeztetést igénylő hypoxia (pl. CPAP, BiPAP, intubáció és gépi javulásig lélegeztetés) Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd az 5. táblázatot. a A CRS súlyossági besorolása az ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy – Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság) konszenzusos besorolása alapján történt. b A dexametazont napi 10–20 mg dózisban kell alkalmazni (vagy azzal egyenértékű gyógyszert kell alkalmazni). c A dexametazont 6 óránként, 10–20 mg dózisban kell intravénásan alkalmazni. d 8 mg/ttkg tocilizumab intravénásan 1 órán át (dózisonként ne lépje túl a 800 mg-ot). Szükség szerint legalább 8 óra elteltével megismételhető a tocilizumab beadása. 24 órán belül legfeljebb 2 dózist adjon be. e Az alacsony áramlási sebesség az oxigén < 6 l/perc sebességgel történő szállítását jelenti. f A nagy áramlási sebesség az oxigén ≥ 6 l/perc sebességgel történő szállítását jelenti. g Riegler L és tsai. (2019)

Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) A betegeket meg kell figyelni az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Ha ICANS gyanúja merül fel, az 5. táblázatban szereplő ajánlások szerint végezze a kezelést.

5. táblázat: Az ICANS súlyossági besorolása és kezelési útmutatója

a

Fokozat Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

b d

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Az esemény rendeződéséig

c b ICE-pontszám 7–9 függessze fel az b vagy csökkent tudati éberség : Az ICANS rendeződéséig fontolja meg epkoritamab-kezelést spontán ébredés nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:

• Anticitokin-kezelés nem

javasolt Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén: d

• Kezelés dexametazonnal
• Ha lehetséges, válasszon

egy, a tocilizumabtól eltérő, alternatív e immunszuppresszánst

b f

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Az esemény rendeződéséig

c ICE-pontszám 3–6 függessze fel az b vagy csökkent tudati éberség : Az ICANS rendeződéséig fontolja meg epkoritamab-kezelést szólításra felébred nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:

• Anticitokin-kezelés nem

javasolt Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén: f

• Kezelés dexametazonnal
• Ha lehetséges, válasszon

egy, a tocilizumabtól eltérő, alternatív e immunszuppresszánst

a

Fokozat Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

b g

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Véglegesen állítsa le az

c ICE-pontszám 0–2 • Ha nincs válasz, epkoritamab-kezelést b

vagy csökkent tudati éberség :	1000 mg/nap
kizárólag érintésre/rázásra	metilprednizolon-kezelést
ébred fel,	kell indítani

vagy Az ICANS rendeződéséig fontolja meg nem szedatív, görcsrohamok kezelésére b görcsrohamok : szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám)

• bármely klinikai, fokális alkalmazását

vagy generalizált görcsroham, amely Nem áll fenn párhuzamosan CRS: gyorsan megszűnik, • Anticitokin-kezelés nem vagy javasolt

• az

elektroenkefalogramon Az ICANS és a CRS együttes fennállása (EEG) megjelenő, nem esetén: g convulsiv • Kezelés dexametazonnal görcsrohamok, amelyek o Ha nincs válasz,

beavatkozás hatására	1000 mg/nap
rendeződnek, vagy	metilprednizolon-
emelkedett intrakraniális	kezelést kell indítani

nyomás: fokális/lokális • Ha lehetséges, válasszon b oedema a neuro- egy, a tocilizumabtól eltérő, képalkotással készített alternatív c e felvételen immunszuppresszánst

b g

1. súlyossági fok Kezelés dexametazonnal Véglegesen állítsa le az

c, b ICE-pontszám 0 • Ha nincs válasz, epkoritamab-kezelést 1000 mg/nap b vagy csökkent tudati éberség , metilprednizolon-kezelést amely a következőkben kell indítani nyilvánulhat meg:

• a beteg nem ébreszthető Az ICANS rendeződéséig fontolja meg

fel, illetve erőteljes vagy	nem szedatív, görcsrohamok kezelésére
ismétlődő érintést/rázást	szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám)
igényel az ébredéshez,	alkalmazását

vagy

• stupor vagy kóma, vagy Nem áll fenn párhuzamosan CRS:
• Anticitokin-kezelés nem

b görcsrohamok , amelyek a javasolt következők lehetnek:

• életveszélyesen Az ICANS és a CRS együttes fennállása

prolongált görcsroham esetén:

g (> 5 perc), vagy • Kezelés dexametazonnal

• ismétlődő klinikai vagy o Ha nincs válasz,

elektromos	1000 mg/nap
görcsrohamok, amelyek	metilprednizolon-
között a beteg nem tér	kezelést kell indítani

vissza a kiindulási • Ha lehetséges, válasszon szintre, egy, a tocilizumabtól eltérő, alternatív e vagy immunszuppresszánst b motoros problémák :

a

Fokozat Ajánlott kezelés Epkoritamab dózis

módosítása

• mély fokális motoros

gyengeség, pl. hemiparesis vagy paraparesis, vagy emelkedett intrakraniális nyomás / cerebralis b oedema többek között az alábbi jelekkel/tünetekkel:

• diffúz cerebralis oedema

látható a neuroképalkotással készített felvételen, vagy

• decerebratiós vagy

decorticatiós testtartás, vagy

• az abducens ideg

bénulása, vagy

• papillaödéma, vagy
• Cushing-triász

a Az ICANS súlyossági besorolása az ASTCT ICANS konszenzusos besorolása alapján történt b Az ICANS súlyossági fokának a meghatározása azon legsúlyosabb esemény alapján történik (ICEpontszám, tudati szint, görcsrohamok, motoros problémák, emelkedett intrakraniális nyomás/cerebralis oedema), ami nem társítható más kiváltó okokhoz c Ha a beteg felébreszthető, és alkalmas az immuneffektorsejt okozta encephalopathia (ICE) felmérés elvégzésére, végezze el a következő paraméterek értékelését: orientáció (év, hónap, város, kórház = 4 pont); tárgyak megnevezése (nevezzen meg három tárgyat, pl. mutasson a fali órára, egy tollra és egy gombra = 3 pont); parancsok követése (pl. „mutasson kettőt az ujjaival” vagy „csukja be a szemeit, majd nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); írás (képes leírni egy átlagos mondatot = 1 pont); és figyelem (számoljon vissza tízesével száztól = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető fel, és nem tudja elvégezni az ICE-felmérést (4. súlyossági fokú ICANS = 0 pont). d 12 óránként 10 mg dexametazon intravénásan e Riegler L és tsai. (2019) f 12 óránként 10–20 mg dexametazon intravénásan g 6 óránként 10–20 mg dexametazon intravénásan

6. Táblázat: Ajánlott dózismódosítás egyéb mellékhatások miatt

1 1

Mellékhatás Súlyossági fok Teendő

Fertőzés (lásd 4.4 pont) 1-4. súlyossági fok • Az aktív fertőzésben szenvedő betegeknél az epkoritamabkezelést fel kell függeszteni, a fertőzés gyógyulásáig

• 4. súlyossági fok:

megfontolandó az epkoritamabkezelés végleges leállítása Neutropenia vagy lázas Abszolút neutrofilszám • Az epkoritamab-kezelést fel 9 neutropenia (lásd 4.8 pont) <0,5 × 10 /l kell függeszteni az abszolút 9 neutrofilszám 0,5 × 10 /l vagy magasabb értékre való növekedéséig Thrombocytopenia (lásd Vérlemezkeszám • Az epkoritamab-kezelést fel 9 4.8 pont) <50 × 10 /l kell függeszteni a 9 vérlemezkeszám 50 × 10 /l

1 1

Mellékhatás Súlyossági fok Teendő

vagy magasabb értékre növekedéséig Egyéb mellékhatások (lásd 3. vagy nagyobb súlyossági • Az epkoritamab-kezelést fel 4.8 pont) fok kell függeszteni a toxicitás

1. súlyossági fokúig való

mérséklődésig vagy rendeződéséig 1 A National Cancer Institute által meghatározott, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria, NCI CTCAE), 5.0 verzió Kihagyott vagy későn beadott dózis Diffúz nagy B-sejtes lymphoma Ismételt kezdeti dóziseszkaláció (azonos az 1. ciklussal, standard CRS-profilaxissal) szükséges:

• Ha több mint 8 nap telik el a kezdő dózis (0,16 mg) és a köztes dózis (0,8 mg) között,

vagy

• Ha több mint 14 nap telik el a köztes dózis (0,8 mg) és az első teljes dózis (48 mg) között,

vagy

• Ha több mint 6 hét telik el a teljes dózisok (48 mg) között

Az ismételt dóziseszkalációs ciklust követően a betegnek a következő tervezett kezelési ciklus

1. napjával kell folytatnia a kezelést (azt a ciklust követően, amely során a dózis késve lett beadva).

Follicularis lymphoma Ismételt kezdeti dóziseszkaláció (azonos az 1. ciklussal, standard CRS-profilaxissal) szükséges:

• Ha több mint 8 nap telik el a kezdő dózis (0,16 mg) és a köztes dózis (0,8 mg) között,

vagy

• Ha több mint 8 nap telik el a köztes dózis (0,8 mg) és a második köztes dózis (3 mg)

között, vagy

• Ha több mint 14 nap telik el a második köztes dózis (3 mg) és az első teljes dózis (48 mg)

között, vagy

• Ha több mint 6 hét telik el bármely két teljes dózis (48 mg) között

Az ismételt dóziseszkalációs ciklust követően a betegnek a következő tervezett kezelési ciklus

1. napjával kell folytatnia a kezelést (azt a ciklust követően, amely során a dózis késve lett beadva).

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Az epkoritamabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem adható dózisra vonatkozó ajánlás (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Az epkoritamabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (definíció szerint az összbilirubin ULN >3 × és bármekkora GOT eltérés) szenvedő betegeknél, közepesen súlyos májkárosodás (definíció szerint az összbilirubin ULN >1,5-3 × és bármekkora GOT eltérés) esetén pedig csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem adható a dózisra vonatkozó ajánlás (lásd 5.2 pont).

Idősek A 65 éves vagy idősebb betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Tepkinly biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Tepkinly subcutan alkalmazásra szolgál. Kizárólag subcutan injekció formájában adható be lehetőleg a has alsó részébe vagy a combba. Az injekció beadásának helyét javasolt a bal és a jobb oldal között váltogatni, különösen a heti alkalmazás időszakában (azaz az 1–3. ciklusban). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Citokinvihar-szindróma (CRS) Az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordult CRS, amely életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű is lehet. A CRS leggyakoribb jelei és tünetei közé tartozik a láz, a vérnyomásesés és a hypoxia. A több mint két betegnél jelentkező egyéb jelek és tünetek közé tartozott a hidegrázás, a tachycardia, a fejfájás és a nehézlégzés. A legtöbb CRS esemény az 1. ciklus során következett be, és az első teljes dózisú epkoritamabhoz kapcsolódott. A CRS kockázatának a csökkentése érdekében adjon profilaktikus kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont). Az epkoritamab beadását követően a betegeket megfigyelés alatt kell tartani a CRS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A CRS első jeleinek vagy tüneteinek megjelenésekor el kell kezdeni a szupportív kezelést tocilizumabbal és/vagy kortikoszteroidokkal (lásd 4.2 pont, 4. táblázat). A betegeket tájékoztatni kell a CRS-hez kapcsolódó jelekről és tünetekről, és arról, hogy azonnal forduljanak a kezelőorvosukhoz, illetve azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor ezeket a jeleket vagy tünetek tapasztalják. A CRS súlyosságától függően a CRS kezeléséhez az epkoritamab ideiglenes késleltetésére vagy leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hemofagocitás limfohisztiocitózis (HLH) Az epkoritamabot kapó betegeknél hemofagocitás limfohisztiocitózist (HLH) jelentettek, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. A HLH egy életveszélyes tünetegyüttes, amelyet láz, bőrkiütés, lymphadenopathia, hepato- és/vagy splenomegalia és cytopeniák jellemeznek. Gondolni kell a HLH-ra, ha a CRS atípusos vagy elhúzódó formában jelentkezik. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a HLH klinikai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A HLH gyanúja esetén az epkoritamab kezelést meg kell szakítani a diagnosztikai vizsgálat céljából és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Ha a HLH fennállása igazolt, a Tepkinly-kezelést le kell állítani.

Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) Az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordult ICANS, ideértve halálos kimenetelű eseményeket is. Az ICANS afázia, megváltozott tudati szint, csökkent kognitív képességek, motoros gyengeség, görcsrohamok és cerebralis oedema formájában jelentkezhet. Az ICANS-esetek többsége az epkoritamab-kezelés 1. ciklusában fordult elő, néhány esetben azonban késleltetve jelentkezett. Az epkoritamab beadását követően a betegeket megfigyelés alatt kell tartani az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Az ICANS első jeleinek vagy tüneteinek megjelenésekor el kell kezdeni a kortikoszteroidokkal és a nem szedatív, görcsrohamok elleni gyógyszerekkel folytatott kezelést (lásd 4.2 pont, 5. táblázat). A betegeket tájékoztatni kell az ICANS-hoz kapcsolódó jelekről és tünetekről, és arról, hogy az események késleltetve is jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket arra, hogy azonnal forduljanak a kezelőorvosukhoz, illetve azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor ezeket a jeleket vagy tünetek tapasztalják. Az epkoritamab-kezelést a javaslat szerint (lásd 4.2 pont) kell elhalasztani vagy leállítani. Súlyos fertőzések Az epkoritamab-kezelés a fertőzések magasabb kockázatához vezethet. A klinikai vizsgálatok során az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordultak súlyos vagy halálos fertőzések (lásd 4.8 pont). Az epkoritamab alkalmazását kerülni kell olyan betegeknél, akiknél klinikai szempontból jelentős, aktív szisztémás fertőzés áll fenn. Szükség szerint profilaktikus antimikrobiális szereket kell adni az epkoritamab-kezelést megelőzően és a kezelés során (lásd 4.2 pont). A betegeket az epkoritamab beadása előtt és után figyelemmel kell kísérni, hogy nem mutatják-e fertőzés jeleit és tüneteit, és adott esetben megfelelő kezelést kell biztosítani a számukra. Lázas neutropenia esetén meg kell vizsgálni a betegeket fertőzések szempontjából, majd a helyi terápiás irányelveket követve kell kezelést folytatni antibiotikumok, folyadék és egyéb szupportív kezelés alkalmazásával. Hypogammaglobulinaemiáról is beszámoltak az epkoritamabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Az immunglobulin- (Ig-) szintet ellenőrizni kell a kezelés előtt és alatt. A betegeket a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell kezelni, beleértve a fertőzés elleni óvintézkedéseket és az antimikrobiális profilaxist. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be, köztük halálos kimenetelű eseményekről is, olyan epkoritamabbal kezelt betegeknél, akik korábban más immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben is részesültek. Ha az epkoritamab-terápia során PML-re utaló neurológiai tünetek jelentkeznek, az epkoritamab-kezelést fel kell függeszteni, és megfelelő diagnosztikai méréseket kell végezni. Tumorlízis-szindróma (TLS) TLS-ről számoltak be epkoritamabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A TLS fokozott kockázatának kitett betegek számára hidrálás és húgysavcsökkentő hatóanyaggal végzett profilaktikus kezelés ajánlott. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a TLS jelei és tünetei szempontjából, különösen a magas tumorterheltségű vagy gyorsan proliferáló daganatban szenvedő betegeket, illetve a csökkent vesefunkciójú betegeket. A betegeknél ellenőrizni kell a vérkémiai értékeket és a rendellenességeket haladéktalanul kezelni kell. Tumor fellángolása Az epkoritamabbal kezelt betegeknél a tumor fellángolásáról (tumour flare) számoltak be (lásd 4.8 pont). A megjelenési formák közé tartozik a lokális fájdalom és duzzanat. Az epkoritamab

hatásmechanizmusával összhangban, a tumor fellángolása valószínűleg az epkoritamab beadását követően a T-sejteknek a tumoros területekre történő beáramlása okozhatja. A tumor fellángolásának nem azonosították a specifikus kockázati tényezőit, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás fokozott kockázata és a fokozott morbiditás. Az epkoritamabbal kezelt betegeket monitorozni kell, és ki kell értékelni a tumor fellángolását a kritikus anatómiai helyeken. CD20-negatív betegség CD20-negatív DLBCL-ben illetve CD20-negatív FL-ben szenvedő betegek epkoritamabbal történő kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, így lehetséges, hogy a CD20-negatív DLBCL-ben illetve CD20-negatív FL-ben szenvedő betegeknél a kezelésből származó előny kisebb, mint a CD20-pozitív DLBCL-ben illetve a CD20-pozitív FL-ben szenvedő betegeknél. Figyelembe kell venni a CD20-negatív DLBCL-ben és FL-ben szenvedő betegek epkoritamabbal történő kezelésének lehetséges kockázatait és előnyeit. Betegkártya A gyógyszert felíró orvos köteles tájékoztatni a beteget a CRS és ICANS kockázatáról, valamint a CRS és ICANS jeleiről és tüneteiről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy CRS-re és/vagy ICANS-re utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. A betegeknek oda kell adni a betegkártyát és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a kártyát mindig hordják maguknál. Ez a kártya ismerteti a CRS-sel és ICANS-szel járó tüneteket, amelyek jelentkezése esetén a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia. Immunizálás Az epkoritamab-kezelés alatt nem adható élő és/vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcina. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik élő kórokozót tartalmazó vakcinát kaptak. Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 28,8 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként, ami 27,33 mg/ml koncentrációnak felel meg. Ez a gyógyszer 0,42 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, amely 0,4 mg/ml poliszorbát 80-nal egyenértékű, és allergiás reakciót válthat ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az egyes gyulladáskeltő citokinek epkoritamab által okozott átmeneti emelkedése elnyomhatja a CYP450-enzim aktivitását. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeknél az epkoritamab-kezelés megkezdésekor a terápiás monitorozást is fontolóra kell venni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az epkoritamab-kezelés alatt és az utolsó dózistól számított legalább 4 hónapon keresztül. Az epkoritamab-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes korú nőknél ellenőrizze terhesség esetleges fennállását. Terhesség Hatásmechanizmusa alapján a terhes nőknek adott epkoritamab magzati károsodást okozhat, beleértve a B-sejtes lymphocytopeniát és a normál immunválaszok megváltozását. Az epkoritamab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek állati reprodukciós vizsgálatokat. Az IgG1-antitestek, mint amilyen az epkoritamab is, átjuthatnak a placentán, ami magzati expozíciót eredményezhet. Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Az epkoritamab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az epkoritamab kiválasztódik-e az anyatejbe, illetve hatással van-e a tejtermelésre. Mivel ismert tény, hogy az IgG-antitestek jelen vannak a tejben, fennáll az esélye, hogy az epkoritamab a szoptatással átkerülhet az újszülöttbe. Az epkoritamab alkalmazásának ideje alatt, illetve az utolsó dózist követő legalább 4 hónapig a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). Az epkoritamab nemzőképességre és fogamzóképességre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az epkoritamab nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ICANS lehetősége miatt, az epkoritamabot kapó betegek a megváltozott tudatállapot kockázatának vannak kitéve (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy legyenek óvatosak a vezetés, kerékpározás, illetve nehézgépek vagy potenciálisan veszélyes gépek használata közben (illetve kerüljék ezeket, ha tüneteket tapasztalnak).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az epkoritamab biztonságosságát a GCT3013-01 nevű, nem randomizált, egykaros vizsgálatban 382 betegnél értékelték: relabáló vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomában (n=167), follicularis lymphomában (n=129), follicularis lymphomában és follicularis lymphomában (háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma n=86), akik már két vagy több vonalban kaptak szisztémás kezelést. Az értékeléshez minden olyan beteget tekintetbe vettek, akit 48 mg-os dózisra jelöltek ki, és aki legalább egy adag epkoritamabot kapott. A következő mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az epkoritamabbal összefüggésben. Az epkoritamab-expozíció medián időtartama 4,9 hónap volt (tartomány: <1–30 hónap). A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a CRS, a beadás helyén fellépő reakciók, a fáradtság, a vírusfertőzés, a neutropenia, a mozgásszervi fájdalom, a láz és a hasmenés voltak.

Súlyos mellékhatások a betegek 50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatás (≥ 10%) a citokinvihar-szindróma (34%) volt. Tizennégy betegnél (3,7%) következett be halálos kimenetelű mellékhatás (pneumonia 9 betegnél (2,4%), vírusfertőzés 4 betegnél (1,0%) és ICANS 1 betegnél (0,3%)). A mellékhatások a betegek 6,8%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához. 14 beteg (3,7%) pneumonia, 8 beteg (2,1%) vírusfertőzés, 2 beteg (0,5%) fáradtság, és CRS, ICANS vagy hasmenés miatt pedig 1-1 beteg (0,3%) hagyta abba az epkoritamab-kezelést. A dózis mellékhatások miatti késleltetésére a betegek 42%-ánál volt szükség. A dózis késleltetését okozó nemkívánatos reakciók (≥ 3%) a következők voltak: vírusfertőzés (17%), CRS (11%), neutropenia (5,2%), pneumonia (4,7%), felső légúti fertőzés (4,2%) és láz (3,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az epkoritamab klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatásai (7. táblázat) a MedDRA szervrendszeri osztályai szerint vannak felsorolva, és a következő egyezményt követik: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyossági sorrendben kerültek feltüntetésre.

7. táblázat: Epkoritamabbal kezelt, relabáló vagy refrakter LBCL-ben vagy FL-ben szenvedő

betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszer / preferált Minden súlyossági fok 3–4. súlyossági fok

kifejezés vagy mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a vírusfertőzés Nagyon gyakori Gyakori

b pneumonia Nagyon gyakori Gyakori

c felső légúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakori d gombás fertőzés Gyakori e sepsis Gyakori Gyakori cellulitis Gyakori Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

tumor fellángolása Gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

f neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori g anaemia Nagyon gyakori Gyakori h thrombocytopenia Nagyon gyakori Gyakori i

lymphopenia	Nagyon gyakori	Gyakori
lázas neutropenia	Gyakori	Gyakori
hemofagocitás	Nem gyakori	Ritka

j limfohisztiocitózis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

j citokinvihar-szindróma Nagyon gyakori Gyakori hypogammaglobulinaemia Nagyon gyakori Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

csökkent étvágy	Nagyon gyakori	Nem gyakori
hypokalaemia	Gyakori	Gyakori
hypophosphataemia	Gyakori	Gyakori
hypomagnesemia	Gyakori	Nem gyakori

k tumorlízis-szindróma Gyakori Nem gyakori

Szervrendszer / preferált Minden súlyossági fok 3–4. súlyossági fok

kifejezés vagy mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

fejfájás Nagyon gyakori Nem gyakori immuneffektorsejtes Gyakori Nem gyakori j neurotoxicitási szindróma

Szív- és érrendszeri betegségek és tünetek

l szívritmuszavar Gyakori Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

pleuralis folyadékgyülem Gyakori Gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

hasmenés Nagyon gyakori Nem gyakori

m

hasi fájdalom	Nagyon gyakori	Gyakori
hányinger	Nagyon gyakori	Nem gyakori
hányás	Gyakori	Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

n bőrkiütés Nagyon gyakori viszketés Gyakori

A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei

o mozgásszervi fájdalom Nagyon gyakori Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

p injekció helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori

q fáradtság Nagyon gyakori Gyakori

r láz Nagyon gyakori Gyakori

s oedema Nagyon gyakori Gyakori

A laboratóriumi vizsgálatok eredményei

megemelkedett glutamát-piruvát- Gyakori Gyakori transzamináz- (ALAT/GPT) szint megemelkedett glutamát- Gyakori Gyakori oxálacetát-transzamináz- (ASAT/GOT) szint megemelkedett kreatininszint a Gyakori vérben t lecsökkent nátriumszint a vérben Gyakori Nem gyakori megemelkedett alkalikus Gyakori foszfatázszint A mellékhatások osztályozása az NCI CTCAE 5.0 verziója alapján történt. a A vírusfertőzés magában foglalja a COVID-19 fertőzést, a cytomegalovirus chorioretinitist, a cytomegalovirus colitist, a cytomegalovírus-fertőzést, a cytomegalovírus-fertőzés reaktivációt, a vírusos gastroenteritist, a herpes simplexet, a herpes simplex reaktivációt, a herpes vírusfertőzést, a herpes zostert, a szájüregi herpeszt, a posztakut COVID-19 szindrómát és a varicella zoster vírusfertőzést. b A pneumonia a COVID–19 okozta pneumoniát és a pneumoniát is magában foglalja. c A felső légúti fertőzések közé tartozik a laryngitis, a pharyngitis, a respiratorikus szinciciális vírusfertőzés, a rhinitis, a rhinovírus fertőzés és a felső légút fertőzése. d A gombás fertőzés magában foglalja a candida-fertőzést, a nyelőcső-candidiasist, a szájüregi candidiasist és a szájgarati candidiasist. e A sepsis a bacteraemiát, sepsist és septicus sokkot foglalja magában. f A neutropenia a neutropeniát és az alacsony neutrofilszámot is magában foglalja. g Az anaemia az anaemiát és a szérum csökkent ferritinszintjét is magában foglalja. h A thrombocytopenia a csökkent thrombocytaszámot és a thrombocytopeniát is magában foglalja. i A lymphopenia magában foglalja a limphocytaszám-csökkenést és a lymphopaeniát.

j Az American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) konszenzus kritériumai szerint besorolt események. k A klinikai tumorlízis-szindróma osztályozása a Cairo-Bishop besorolási rendszer szerint történt. l A szívritmuszavar magában foglalja a bradycardiát, sinus bradycardiát, sinus tachycardiát, supraventricularis tachycardiát, és tachycardiát. m A hasi fájdalom magában foglalja a hasi diszkomfort érzést, hasi fájdalmat, alhasi fájdalmat, felhasi fájdalmat és hasi érzékenységet. n A bőrkiütés a bőrkiütéseket, az erythemás bőrkiütést, a maculosus bőrkiütést, a maculo-papulosus bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést és a vesiculosus bőrkiütést is magában foglalja. o A mozgásszervi fájdalom magában foglalja a hátfájást, csontfájdalmat, lágyéktáji fájdalmat, mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalmat, mozgásszervi fájdalmat, myalgiát, nyakfájást, nem kardiológiai eredetű mellkasi fájdalmat, fájdalmat, végtagfájdalmat és gerincfájdalmat. p Az injekció beadási helyén kialakuló reakciók közé tartozik az injekció beadási helyén fellépő: suffusio, erythema, hypertrophia, gyulladás, csomó, nodulus, oedema, fájdalom, viszketés, kiütés, reakció, duzzanat és urticaria. q A fáradtság magában foglalja a gyengeséget, fáradtságérzetet és letargiát. r A láz a megemelkedett testhőmérsékletet és a pyrexiát is magában foglalja. s Az oedema az arc oedemát, a generalizált oedemát, az oedemát, a perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot, a duzzanatot és az arcduzzanatot foglalja magában. t A csökkent nátriumszint a vérben magában foglalja a csökkent nátriumszintet a vérben és a hyponatraemiát. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Citokinvihar-szindróma Kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend (nagy B-sejtes lymphoma és follicularis lymphoma) A GCT3013-01 vizsgálatban a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint epkoritamabbal kezelt, nagy B-sejtes lymphomában és follicularis lymphomában szenvedő betegek 58%-ánál (171/296) fordult elő bármilyen súlyosságú CRS. Az 1. súlyossági fokú 35%-ban, a 2. súlyossági fokú 21%-ban, a 3. súlyossági fokú pedig 2,4%-ban fordult elő. Rekurrens CRS a betegek 21%-ánál fordult elő. A kezdő dózist (1. ciklus, 1. nap) követően a betegek 9,8%-ánál, a köztes dózist (1. ciklus, 8. nap) követően a betegek 13%-ánál, az első teljes dózist (1. ciklus, 15. nap) követően a betegek 51%-ánál, a második teljes dózist (1. ciklus, 22. nap) követően a betegek 6,5%-ánál, míg a harmadik teljes dózist (2. ciklus, 1. nap) követően, illetve ezután a betegek 3,7%-ánál fordult elő bármilyen súlyosságú CRS. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő az azt megelőző utolsó dózis epkoritamab után 2 nap volt (tartomány: 1–12 nap). Az első teljes dózist követően a megjelenés medián ideje 19,3 óra volt (tartomány: <0,1–7 nap). A CRS a betegek 99%-ánál rendeződött, a CRS medián időtartama pedig 2 nap volt (tartomány: 1–54 nap). A 171 beteg közül, akiknél CRS következett be, a CRS leggyakoribb jelei és tünetei a következők voltak: láz (99%), vérnyomásesés (32%) és hypoxia (16%). A betegek ≥3%-ánál előforduló egyéb jelek és tünetek a következők voltak: hidegrázás (11%), tachycardia (a sinus tachycardiát is ideértve (11%)), fejfájás (8,2%), hányinger (4,7%) és hányás (4,1%). A májenzimek átmeneti emelkedése (GPT vagy GOT > 3 × ULN) a CRS-ben szenvedő betegek 4,1%-ánál fordult elő a CRS-sel egyidejűleg. A megfigyelési és kezelési útmutatásért lásd a 4.2 és 4.4 pontot. Háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend follicularis lymphomában A GCT3013-01 vizsgálatban a follicularis lymphoma kezelésére ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint epkoritamabbal kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek 49%-ánál (42/86) fordult elő bármilyen súlyossági fokú CRS. Az 1. súlyossági fokú CRS 40%-ban, a 2. súlyossági fokú 9%-ban fordult elő. 3. fokozatú vagy súlyosabb CRS eseményekről nem számoltak be. Rekurrens CRS a betegek 23%-ánál fordult elő. A legtöbb CRS esemény az 1. ciklus során következett be, amikor a betegek 48%-a tapasztalt mellékhatást. Az 1. ciklusban a kezdő dózist (1. ciklus, 1. nap) követően a betegek 12%-ánál, a köztes dózist (1. ciklus, 8. nap) követően a betegek 5,9%-ánál, a második köztes dózist (1. ciklus, 15. nap) követően a betegek 15%-ánál és az első teljes

dózist (1. ciklus, 22. nap) követően a betegek 37%-ánál fordult elő CRS. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő az azt megelőző utolsó epkoritamab dózis után 59 óra volt (tartomány: 1–8 nap). Az első teljes dózist követően a megjelenés medián ideje 61 óra volt (tartomány: 1–8 nap). A CRS a betegek 100%-ánál rendeződött, a CRS medián időtartama pedig 2 nap volt (tartomány: 1–14 nap). A CRS okozta súlyos mellékhatások az epkoritamabot kapó betegek 28%-ánál fordultak elő. CRS miatti dóziskésleltetés az epkoritamabot kapó betegek 19%-ánál fordult elő. Az epkoritamabot kapó betegeknél. A 42 beteg közül, akiknél az ajánlott dózis mellett CRS következett be, a CRS leggyakoribb jelei és tünetei (≥10%) a következők voltak: láz (100%) és vérnyomásesés (14%). A kortikoszteroidok alkalmazása mellett a tocilizumabot a betegek 12%-ánál alkalmazták a CRS esemény kezelésére.

Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma A GCT3013-01 vizsgálatban ICANS az epkoritamabbal kezelt betegek 4,7%-ánál (18/382) fordult elő; 3,1% esetén 1-es, míg 1,3%-nál 2-es súlyosságú volt az esemény. Egy betegnél (0,3%) következett be

1. súlyossági fokú (halálos kimenetelű) ICANS esemény. Az epkoritamab-kezelés kezdetétől

(1. ciklus, 1. nap) számítva az ICANS első megjelenésének a medián ideje 18 nap volt (tartomány: 8-141 nap). Az ICANS a betegek 94%-ánál (17/18) rendeződött a szupportív kezelés hatására. Az ICANS rendeződésének medián ideje 2 nap volt (tartomány: 1–9 nap). Annál a 18 betegnél, akiknél ICANS jelentkezett, az ICANS 11%-uknál a CRS megjelenése előtt, 44%-uknál azzal párhuzamosan, míg 17%-uknál a CRS megjelenését követően jelentkezett; 28%-uknál pedig egyáltalán nem jelentkezett CRS. Súlyos fertőzések Nagy B-sejtes lymphoma A GCT3013-01 vizsgálatban az epkoritamabbal kezelt, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegek 25%-ánál (41/167) fordult elő bármilyen fokú súlyos fertőzés. A leggyakoribb súlyos fertőzések többek közt a következők voltak: COVID-19 (6,6%). COVID-19-cel összefüggő pneumonia (4,2%), pneumonia (3,6%), sepsis (2,4%), felső légúti fertőzés (1,8%), bacteriaemia (1,2%) és septicus sokk (1,2%). Az epkoritamab kezelés kezdetétől (1. ciklus 1. nap) az első súlyos fertőzés megjelenéséig eltelt medián idő 56 nap volt (tartomány: 4–631 nap), amelyhez 15 napos (tartomány: 4–125 nap) medián időtartam párosult. 5. súlyossági fokú fertőzés 7 betegnél (4,2%) fordult elő. Follicularis lymphoma A GCT3013-01 vizsgálatban bármilyen fokú súlyos fertőzés az epkoritamabbal kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek 32%-ánál (68/215) fordult elő. A leggyakoribb súlyos fertőzések között szerepeltek a következők: COVID-19 (8,8%), COVID-19 tüdőgyulladás (5,6%), tüdőgyulladás (3,7%), húgyúti fertőzés (1,9%) és pneumocystis jirovecii pneumonia (1,4%)). Az első súlyos fertőzés megjelenéséig eltelt medián időtartam az epkoritamab-kezelés kezdetétől (1. ciklus, 1. nap) 81 nap volt (tartomány: 1-636 nap) 18 napos medián időtartammal (tartomány: 4-249 nap). 5. fokozatú fertőzéses esemény 8 betegnél (3,7%) fordult elő, amelyek közül 6 (2,8%) COVID-19 vagy COVID-19 tüdőgyulladás következménye volt. Neutropenia A GCT3013-01 vizsgálatban bármilyen súlyossági fokú neutropenia a betegek 28%-ánál (105/382) fordult elő, amelyek közül 23% volt 3-as vagy 4-es súlyossági fokú esemény. Az első neutropenia / neutrofilszám-csökkenés kezdetéig eltelt medián idő 65 nap (tartomány: 2 és 750 nap között), a medián időtartam pedig 15 nap volt (tartomány: 2 és 415 nap között). A 105 beteg közül, akiknél neutropenia / neutrofilszám-csökkenés fordult elő, 61% kapott G-CSF-et az események kezelésére. Tumorlízis-szindróma

A GCT3013-01 vizsgálatban TLS a betegek 1,0%-ánál (4/382) fordult elő. Az első TLS megjelenéséig eltelt idő mediánja 18 nap volt (tartomány: 8 és 33 nap között), a medián időtartam pedig 3 nap volt (tartomány: 2 és 4 nap között). Tumor fellángolása A GCT3013-01 vizsgálatban a tumor fellángolása a betegek 1,6%-ánál (6/382) fordult elő, és mindegyik esetben 2. súlyosságú fokú volt. A megjelenésig eltelt idő mediánja 19,5 nap (tartomány: 9-34 nap) és a medián időtartam 9 nap (tartomány: 1-50 nap) volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tartsa megfigyelés alatt a beteget a mellékhatások észlelése érdekében, és adjon megfelelő szupportív kezelést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok ATC kód: L01FX27 Hatásmechanizmus Az epkoritamab egy humanizált IgG1-bispecifikus antitest, amely a B-sejtek CD20 antigénjének egy specifikus extracelluláris epitópjához és a T-sejtek CD3 antigénjéhez kötődik. Az epkoritamab aktivitása az epkoritamab által a CD20 antigént expresszáló daganatos sejtekre és a CD3 antigént expresszáló endogén T-sejtekre gyakorolt egyidejű hatás függvénye, ami specifikus T-sejt-aktivációt és a CD20 antigént expresszáló B-sejtek T-sejt-mediált elpusztítását indukálja. Az immunrendszerre gyakorolt célfüggetlen mechanizmusok, például az antitestdependens celluláris citotoxicitás (ADCC), a komplementdependens celluláris citotoxicitás (CDC) és az antitestdependens celluláris phagocytosis (ADCP) elkerülése érdekében az epkoritamab Fc régióját lecsendesítették. Farmakodinámiás hatások Az epkoritamab indukálja a cirkuláló B-sejtek gyors és tartós deplécióját (a CD19 B-sejtek száma ≤ 10 sejt/µl) azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a kezelés megkezdésekor kimutatható B-sejtekkel rendelkeztek. A DLBCL-ben szenvedő vizsgálati alanyok 21%-ánál (n = 33) és az FL-ben szenvedő vizsgálati alanyok 50%-ánál (n = 56) voltak kimutatható B-sejtek a kezelés megkezdésekor. Az

1. ciklusban az egyes adagolások után azonnal megfigyelték a keringő T-sejtek számának átmeneti

csökkenését, amit a következő ciklusokban a T-sejtek expanziója követett. A GCT3013-01 vizsgálatban LBCL-ben szenvedő betegeknél az epkoritamab ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerinti subcutan beadását követően a kiválasztott citokinek (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 és IL-10) keringési szintjének átmeneti és kismértékű emelkedése többnyire az első teljes dózis (48 mg) után következett be; a csúcsértékek a dózist követő 1–4 napban voltak mérhetők. A citokinszintek a következő teljes dózis előtt visszatértek a kiindulási szintre, habár az 1. ciklust követően is megfigyelhető volt citokinszám-növekedés.

A GCT3013-01 vizsgálatban FL-ben szenvedő betegeknél az epkoritamab ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerinti subcutan beadását követően megfigyelt, a CRS kockázatával összefüggő medián IL-6 szintek következetesen alacsonyak maradtak az első és az azt követő ciklusok után is, kiváltképp az első teljes dózis alkalmazását követően, összehasonlítva a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend alkalmazása során tapasztaltakkal. Immunogenitás Észleltek gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, ADA). A kezeléssel összefüggő ADA-k előfordulási gyakorisága a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend mellett (0,16/0,8/48 mg) a kombinált DLBCL és FL populációban a GCT3013-01 vizsgálatban 3,4% volt (3,4% pozitív; 93,9% negatív és 2,7% meghatározatlan, n=261 értékelhető beteg), a GCT3013-04 vizsgálatban pedig 3,3% (3,3% pozitív; 95% negatív és 1,7% meghatározatlan, n= 60 értékelhető beteg). A kezeléssel összefüggő ADA-k előfordulási gyakorisága a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend mellett (0,16/0,8/3/48 mg) a GCT3013-01 vizsgálatban az optimalizációs FL-kohorszban 7% volt (7% pozitív; 91,5% negatív és 1,4% meghatározatlan, n=71 értékelhető beteg). Egy beteg meghatározatlannak minősül, ha a vizsgálat kezdetén igazoltan ADA-pozitív, de a kezelés során nincs igazolt pozitív eredménye, vagy ha a kezelés során igazolt ADA-pozitivitás titere egyenlő vagy alacsonyabb, mint a kiindulási. Nincs bizonyíték arra, hogy az ADA-k befolyásolnák a farmakokinetikát, hatásosságot vagy biztonságosságot, habár az adatok mennyisége még korlátozott. A neutralizáló antitesteket nem értékelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság Diffúz nagy B-sejtes lymphoma A GCT3013-01 vizsgálat egy nyílt, több kohorszos, multicentrikus, egykarú vizsgálat volt, amely az epkoritamab-monoterápia értékelésére szolgált a két vagy több szisztémás kezelési vonalat követően relabált vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomában (LBCL) szenvedő felnőtt betegek körében, a diffúz nagy B-sejtes lymphomát (DLBCL) is ideértve. A vizsgálat egy dóziseszkalációs és egy kiterjesztett vizsgálati részt foglalt magában. A vizsgálat kiterjesztett része egy agresszív non-Hodgkin lymphoma (aNHL) kohorszot, egy indolens NHL (iNHL) kohorszot és egy köpenysejtes lymphoma (MCL) kohorszot tartalmazott. A pivotális aNHL-kohorsz LBCL-ben szenvedő betegekből állt (n = 157), és DLBCL-ben (n = 139, ezek közül 12 betegnél volt MYC, BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződés, azaz DH/TH), agresszív („high-grade”) B-sejtes lymphomában (HGBCL) (n = 9), 3B súlyossági fokú follicularis lymphomában (FL) (n = 5) és primer mediastinális B-sejtes lymphomában (PMBCL) (n = 4) szenvedő betegeket foglalt magában. A DLBCL kohorszban a betegek 29%-a (40/139) indolens lymphomából transzformálódott DLBCL-ben szenvedett. A vizsgálatba bevont betegeknél dokumentált CD20+ érett B-sejtes daganatnak kellett fennállnia a 2016-os vagy 2008-as WHO osztályozás szerint, reprezentatív patológiai lelet alapján, a korábbi autológ haemopoeticus őssejt-transzplantációjuk (HSCT) sikertelen volt, vagy nem voltak jogosultak 9 az autológ HSCT-re, limfocitaszámuk < 5×10 /l volt, és korábban már legalább 1 anti-CD20 monoklonális antitestet is magában foglaló kezelésben részesültek. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a lymphoma a központi idegrendszert (CNS) is érintette, akik korábban allogén HSCT-n vagy szervtranszplantáción estek át, akik krónikus, folyamatban lévő fertőzéssel küzdöttek, akiknél ismert volt a T-sejtes immunválasz gyengülése, akiknél a kreatinin-clearance kisebb volt, mint 45 ml/perc, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz a normálérték felső határának > 3-szorosa volt, akiknél a kardiális ejekciós frakció kisebb volt, mint 45%, és akik ismerten klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek. A hatékonyságot 139 olyan, DLBCL-ben szenvedő betegnél értékelték, akik legalább egy dózis epkoritamabot kaptak subcutan injekció formájában a 4 hetes, azaz 28 napos ciklusokban. Az epkoritamab-monoterápiát az ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rendnek megfelelően a következőképpen alkalmazták:

•	1. ciklus: 0,16 mg epkoritamab az 1. napon, 0,8 mg a 8. napon, 48 mg a 15. és 22. napon
•	2–3. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1., a 8., a 15. és a 22. napon
•	4–9. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1. és 15. napon

• 10. és azt követő ciklusok: 48 mg epkoritamab az 1. napon

A betegek a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kapták tovább az epkoritamabot. A demográfiai adatokat és a kiindulási jellemzőket a 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat: A GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, DLBCL-ben szenvedő betegek demográfiai

adatai és kiindulási jellemzői

Jellemzők (n = 139)

Kor Medián, év (min, max) 66 (22, 83)

< 65 év, n (%)	66 (47)
65 – < 75 év, n (%)	44 (32)
≥ 75 év, n (%)	29 (21)
Férfiak, n (%)	85 (61)

Rassz, n (%) Kaukázusi 84 (60) Ázsiai 27 (19) Egyéb 5 (4) Nem jelentett 23 (17) ECOG-státusz; n (%) 0 67 (48) 1 67 (48) 2 5 (4) c Betegség stádiuma a kezdeti diagnóziskor, n (%) III 16 (12) IV 86 (62) A lymphoma korábbi kezelési vonalainak a száma

Medián (min, max)	3 (2, 11)
2, n (%)	41 (30)
3, n (%)	47 (34)
≥ 4, n (%)	51 (37)

Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) a kórtörténetben; n (%) De novo diffúz nagy B-sejtes lymphoma 97 (70) Indolens lymphomából kialakult diffúz nagy B-sejtes lymphoma 40 (29) d Központi laboratórium által végzett FISH-elemzés , n = 88 Double-hit lymphoma / triple hit lymphoma, n (%) 12 (14) Korábbi autológ HSCT 26 (19) Korábbi terápia; n (%) Korábbi CAR-T 53 (38)

a Primer refrakter betegség 82 (59) Refrakter a korábbi lymphoma elleni kezelés ≥ 2 egymást 104 (75) b követő kezelési vonalára Refrakter a szisztémás antineoplasztikus terápia utolsó kezelési 114 (82) b vonalára Refrakter a korábbi anti-CD20-kezelésre 117 (84) Refrakter a CAR-T-kezelésre 39 (28) a A beteget akkor tekintették primer refrakternek, ha refrakter volt az elsővonalbeli lymphoma elleni kezelésre. b A beteget abban az esetben tekintették refrakternek, ha a betegség progresszióját tapasztalta a kezelés során vagy a kezelés befejezését követő < 6 hónapon belül. A beteget akkor tekintették relabáltnak, ha a betegség a kezelés befejezését követő ≥ 6 hónapon belül újra megjelent.

Jellemzők (n = 139)

c Ann Arbor-féle osztályozás szerint. d A központi laboratórium post-hoc FISH-analízist végzett a 88 DLBCL-ben szenvedő betegtől rendelkezésre álló, a diagnózishoz használt kiindulási tumorszövet-metszeten. Az elsődleges hatásossági végpont a 2014-es luganói kritériumok alapján meghatározott objektív tumorválasz (ORR) volt, amelyet a független értékelőbizottság (IRC) értékelt. A medián utánkövetési idő 15,7 hónap volt (tartomány: 0,3–23,5 hónap). Az expozíció medián időtartama 4,1 hónap volt (tartomány: 0–23 hónap).

9. táblázat: A hatásosság eredményei a GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, DLBCL-ben

a

szenvedő betegek esetében

Végpont Epkoritamab

IRC-felmérés (n = 139)

b ORR , n (%) 86 (62) (95%-os CI) (53,3; 70) b CR ; n (%) 54 (39) (95%-os CI) (30,7; 47,5) PR; n (%) 32 (23) (95%-os CI) (16,3; 30,9) b DOR Medián (95%-os CI), hónap 15,5 (9,7; NR) b DOCR Medián (95%-os CI), hónap NR (12,0; NR) TTR, medián (tartomány), hónap 1,4 (1; 8,4) CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; DOR = terápiás válasz időtartama; DOCR = komplett remisszió időtartama; IRC = független értékelőbizottság; ORR = objektív tumorválasz; PR = parciális válasz; TTR = tumorválaszig eltelt idő a A 2014-es luganói kritériumok alapján egy független értékelőbizottság (IRC) határozta meg b Olyan betegeket foglalt magában, akiknél a luganói kritériumok alapján kezdetben súlyosbodó betegség (PD) volt jelen, vagy akik a LYRIC alapján nem megfelelően reagáltak a kezelésre, majd akiknél később parciális vagy teljes remisszió volt megfigyelhető. A komplett remisszióig eltelt medián idő 2,6 hónap volt (tartomány: 1,2–10,2 hónap). Follicularis lymphoma A GCT3013-01 vizsgálat egy nyílt, több kohorszos, multicentrikus, egykarú vizsgálat volt, amely az epkoritamab-monoterápiát értékelte a két vagy több szisztémás kezelési vonalat követően relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálat egy dóziseszkalációs részt, egy dózisexpanziós részt és egy háromlépcsős dóziseszkalációs optimalizáló részt foglalt magában. A vizsgálat expanziós része egy agresszív non-Hodgkin lymphoma (aNHL) kohorszot, egy indolens NHL (iNHL) kohorszot és egy köpenysejtes lymphoma (MCL) kohorszot foglalt magában. A pivotális iNHL-kohorsz FL-ben szenvedő betegekből állt. A vizsgálatba bevont betegeknél dokumentált CD20+ érett B-sejtes daganatnak kellett fennállnia a 2016-os vagy 2008-as WHO osztályozás szerint, reprezentatív patológiai lelet alapján, szövettanilag igazolt FL 1-3A-val a kezdeti diagnóziskor, a transzformáció klinikai vagy patológiás bizonyítéka nélkül. Minden betegnél relabált vagy refrakter betegség állt fenn az előző terápiával szemben, és korábban legalább 2 szisztémás daganat elleni kezelésben részesültek, beleértve legalább 1 anti-CD20 monoklonális antitestet tartalmazó terápiát és alkilezőszert vagy lenalidomidot. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek központi idegrendszeri lymphoma érintettsége, allogén HSCT vagy szolid

szervtranszplantációja, vagy folyamatban lévő aktív fertőző betegsége volt, illetve minden olyan beteget, akiknél ismerten károsodott a T-sejtes immunitás, a kreatinin-clearance kevesebb, mint 45 ml/perc, a GPT pedig a felső normál határérték háromszorosa felett volt, és a szív ejekciós frakciója 45% alatt volt. A hatásosságot 128 olyan betegnél értékelték, akik legalább egy epkoritamab dózist kaptak subcutan injekció formájában 4 hetes, azaz 28 napos ciklusokban. Az epkoritamabot monoterápiában, a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rendnek megfelelően a következőképpen alkalmazták:

• 1. ciklus: 0,16 mg epkoritamab az 1. napon, 0,8 mg a 8. napon, 48 mg a 15. napon, és 48 mg a

1. napon

• 2–3. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1., a 8., a 15. és a 22. napon
• 4-9. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1. és 15. napon
• 10. és azt követő ciklusok: 48 mg epkoritamab az 1. napon

A betegek a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kapták az epkoritamabot. A megkezdett ciklusok mediánja 8 volt, és a betegek 60%-a kapott 6 ciklust. A demográfiai adatokat és a kiindulási jellemzőket a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat: A GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, FL-ben szenvedő betegek demográfiai

adatai és kiindulási jellemzői

(n = 128)

Jellemzők

Kor Medián, év (min, max) 65 (39, 84)

<65 év, n (%)	61 (48)
65 – <75 év, n (%)	50 (39)
≥ 75 év, n (%)	17 (13)

Férfiak, n (%) 79 (62) Rassz, n (%) Kaukázusi 77 (60) Ázsiai 7 (6) Egyéb 2 (1,6) Nem jelentett 42 (33) ECOG-státusz; n (%) 0 70 (55) 1 51 (40) 2 7 (6) A korábbi kezelési vonalainak a száma, n (%)

Medián (min, max)	3 (2; 9)
2	47 (37)
3	41 (32)
≥ 4	40 (31)

Ann Arbor-féle osztályozás; (%) III/IV. stádium 109 (85) FLIPI a kiinduláskor, n (%) 2 31 (24) 3–5 78 (61) Nagy tumortömeg, n (%) 33 (26) Korábbi terápia; n (%)

Autológ őssejt transzplantáció 24 (19) Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia 6 (5) Rituximab plusz lenalidomid terápia 27 (21)

(n = 128)

Jellemzők

PI3K inhibitor 29 (23) A betegség progressziója az első szisztémás kezelést 67 (52) követő 24 hónapon belül Refrakter az alábbiakra: Korábbi lymphoma elleni terápia ≥ 2 egymást követő 70 (55) vonala

A szisztémás daganatellenes kezelés utolsó vonala	88 (69)
Korábbi CD20-ellenes monoklonális antitest-kezelés	101 (79)
CD20-ellenes monoklonális antitest és alkilálószer	90 (70)

terápia egyaránt A hatásosságot a független felülvizsgálati bizottság (IRC) által értékelt, Luganói kritériumok (2014) alapján meghatározott teljes válaszadási arány (ORR) alapján állapították meg. A DOR medián utánkövetési ideje 16,2 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat foglalja össze.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, FL-ben szenvedő

betegeknél

a

Végpont Epkoritamab

IRC értékelés (n=128)

b ORR , n (%) 106 (83) (95%-os CI) (75,1; 88,9) b CR , n (%) 81 (63) (95%-os CI) (54,3; 71,6) PR, n (%) 25 (20) (95%-os CI) (13,1; 27,5) b DOR Medián (95%-os CI), hónap 21,4 (13,7; NR) b DOCR Medián (95%-os CI), hónap NR (21,4; NR) 12 hónapos becslés, % (95%-os CI) 78,6 (67,3; 86,4) TTR, medián (tartomány), hónap 1,4 (1; 3) CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; DOR = terápiás válasz időtartama; DOCR = komplett remisszió időtartama; IRC = független értékelő bizottság; ORR = objektív tumorválasz; PFS = progressziómentes túlélés; TTR = tumorválaszig eltelt idő a A 2014-es luganói kritériumok alapján egy független értékelő bizottság (IRC) határozta meg. b Olyan betegeket foglalt magában, akiknél a luganói kritériumok alapján kezdetben PD volt jelen, vagy akik a LYRIC alapján nem megfelelően reagáltak a kezelésre, majd akiknél később PR/CR volt megfigyelhető. A komplett remisszióig eltelt medián idő 1,5 hónap volt (tartomány: 1,2–11,1 hónap). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az epkoritamab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az érett B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésére vonatkozóan, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan - PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az epkoritamab subcutan beadását követő populációs farmakokinetikát kétkompartmentes modellel írták le: elsőrendű subcutan felszívódással és célmediált gyógyszereliminációval. Az epkoritamab esetében mérsékelt vagy magas farmakokinetikai variabilitást figyeltek meg, amelyet az epkoritamab PK-paramétereinek 25,7% és 137,5% (CV) közötti interindividuális variabilitása (IIV) jellemez. Az LBCL-ben szenvedő betegeknél a GCT3013-01 vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell felhasználásával egyénileg becsült expozíció alapján az ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint subcutan beadott 48 mg-os epkoritamab dózist követően az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga (% CV) 10,8 µg/ml (41,7%), az AUC0-7d értéke pedig 68,9 nap×µg/ml (45,1%) volt a heti adagolási séma végén. A Cmélyponti értéke a 12. héten 8,4 µg/ml (53,3%) volt. Az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga (% CV) 7,52 µg/ml (41,1%), az AUC0-14d értéke pedig 82,6 nap×µg/ml (49,3%) volt a kéthetente adott dózist magában foglaló ütemterv végén. A Cmélyponti értéke a kéthetente alkalmazott kezelés esetén 4,1 µg/ml (73,9%) volt. Az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga (% CV) 4,76 µg/ml (51,6%), míg az AUC0-28d értéke 74,3 nap×µg/ml (69,5%) volt egyensúlyi állapotban a négyhetente alkalmazott kezelés során. A Cmélyponti értéke a négyhetente alkalmazott kezelés esetén 1,2 µg/ml (130%) volt. Az epkoritamab expozíciós paraméterei FL-ben szenvedő betegeknél konzisztensek voltak az LBCL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt expozíciós paraméterekkel. Az epkoritamab-expozíciók hasonlóak a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend és a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend alapján kezelt FL-betegeknél, kivéve az átmenetileg alacsonyabb mélyponti koncentrációkat, amint az várható volt a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint az 1. ciklus 15. napján alkalmazott második köztes dózist (3 mg) követően, a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint alkalmazott első teljes 48 mg-os dózishoz viszonyítva. Felszívódás A 48 mg-os teljes dózist kapó, LBCL-ben szenvedő betegeknél a csúcskoncentrációk 3–4 nap (Tmax) után jelentkeztek. Eloszlás A centrális eloszlási térfogat mértani átlaga (% CV) 8,27 l (27,5%), míg a dinamikus egyensúlyi állapot eloszlási térfogata 25,6 l (81,8%) volt a populációs PK-modell alapján. Biotranszformáció Az epkoritamab metabolikus útját közvetlenül nem vizsgálták. Más fehérjével végzett kezelésekhez hasonlóan várhatóan az epkoritamab is kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik a katabolikus útvonalakon keresztül. Elimináció Az epkoritamab várhatóan telíthető célmediált gyógyszer clearence-en megy keresztül. A clearance (l/nap) mértani átlaga (% CV) 0,441 (27,8%). Az epkoritamab felezési ideje koncentrációfüggő. A teljes dózisú epkoritamab (48 mg) populációs PK-modellből származtatott mértani átlagos felezési ideje az alkalmazás gyakorisága alapján 22 és 25 nap között mozgott.

Különleges betegcsoportok Az életkor (20–89 év), a nem, a rassz / etnikum (kaukázusi, ázsiai és egyéb), az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodáshoz kapcsolódó kreatinin clearence (CrCl ≥ 30 ml/perc – CrCl < 90 ml/perc), valamint az enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN, vagy összbilirubin 1-1,5 × ULN és bármekkora GOT eltérés) a testtömegkülönbségek figyelembevétele után, nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az epkoritamab farmakokinetikájára (1. ciklus görbe alatti területe kb. 36%-on belül). Súlyos vagy végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 30 ml/perc) vagy súlyos májkárosodásban (összbilirubin > 3 × ULN és bármekkora GOT eltérés) szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok a közepesen súlyos májkárosodást illetően (összbilirubin > 1,5–3 × ULN és bármekkora GOT eltérés, n = 1). Ezért az epkoritamab farmakokinetikája nem ismert ezekben a populációkban. Más terápiás fehérjékhez hasonlóan a testtömeg (39–172 kg) statisztikailag szignifikáns hatással van az epkoritamab farmakokinetikájára. Az expozíció-válasz elemzés és a klinikai adatok alapján, továbbá a kis testtömegű (pl. 46 kg) vagy nagy testtömegű (pl. 105 kg) betegek expozícióját, valamint a különböző testtömegkategóriákat (< 65 kg, 65 – < 85, ≥ 85) figyelembe véve kijelenthető, hogy az expozícióra gyakorolt hatás klinikailag nem releváns. Gyermekek és serdülők Az epkoritamab farmakokinetikáját gyermekek és serdülők esetén nem állapították meg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatfarmakológia és/vagy toxikológia Az epkoritamabbal nem végeztek reprodukciós vagy fejlődési toxicitási vizsgálatokat állatokon. Az epkoritamab farmakológiai hatásmechanizmusának általában megfelelő hatásokat figyeltek meg közönséges makákókon. Ezek az eredmények a következőket foglalták magukban: a dózissal összefüggő káros klinikai tüneteket (beleértve a vomitust, a csökkent aktivitást és nagy dózisok esetén a halálozást) és a citokinvihart, a reverzibilis hematológiai elváltozásokat, a perifériás vér reverzibilis B-sejt-csökkenését, valamint a limfoid sejtek reverzibilis csökkenését a másodlagos limfoid szövetekben. Mutagenitás Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek mutagenitási vizsgálatokat.

Karcinogenitás Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A termékenység csökkenése Az epkoritamabbal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat állatokon, azonban az epkoritamab nem okozott toxikológiai változásokat a hím vagy nőstény makákók reproduktív szerveiben a legfeljebb 1 mg/kg/hét dózisú, 5 hetes időtartamú intravénás általános toxicitási vizsgálatban. Az AUC-expozíciók (7 napra vetített időátlag) a nagy dózist kapó makákók esetén hasonlóak voltak az ajánlott dózist kapó betegeknél tapasztaltakhoz (AUC0-7d).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-acetát-trihidrát Ecetsav Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és/vagy hígítószerekkel a 6.6 pontban felsoroltak kivételével.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év. Az elkészített epkoritamab A készítmény a használat során 24 órán keresztül mutatott kémiai és fizikai stabilitást 2 °C és 8 °C közötti tárolás esetén. Ezen időszak alatt az oldat legfeljebb 12 órán át tárolható szobahőmérsékleten (20–25 °C). Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és a tárolási feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége, és általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten történő tárolás esetén, kivéve akkor, ha az elkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A napfénynek való kitettséget minimalizálni kell. A beadás előtt meg kell várni, hogy az epkoritamab oldat elérje a szobahőmérsékletet. A fel nem használt epkoritamab oldatot a megengedett tárolási idő után meg kell semmisíteni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, az érintkezési helyen fluoropolimerrel bevont brómbutil gumidugóval, valamint alumínium tömítéssel, narancssárga, műanyagból, lepattintható kupakkal. Az injekciós üveg 48 mg hatóanyagot tartalmaz 0,8 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az epkoritamabot egészségügyi szakembernek kell elkészítenie és beadnia subcutan injekció formájában.

Minden epkoritamab injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Minden injekciós üveg töltetrámérést tartalmaz, ami lehetővé teszi a címkén szereplő mennyiség felszívását. Az epkoritamab alkalmazása 28 napos ciklusokban történik a 4.2 pontban található adagolási sémát követve. Az epkoritamabot az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, nincs-e benne részecske vagy elszíneződés. Az injekciós oldatnak színtelen vagy enyhén sárgás oldatnak kell lennie. Ne használja, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy idegen részecskék vannak benne. A 48 mg-ot tartalmazó teljes dózis elkészítésére vonatkozó utasítások - nincs szükség hígításra

A Tepkinly 48 mg-os injekciós üveg használatra kész oldat formában kerül forgalomba, amely

nem igényel hígítást alkalmazás előtt.

Az epkoritamabot aszeptikus technika alkalmazásával kell elkészíteni. Az oldatot nem szükséges szűrni.

1. Készítse elő az epkoritamab injekciós üvegét
2. Vegyen ki a hűtőszekrényből egy 48 mg epkoritamabot tartalmazó, narancssárga kupakkal

ellátott injekciós üveget.

1. Legfeljebb 1 óráig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet.
2. Óvatosan forgassa meg az epkoritamab injekciós üvegét.

NE tegye keverőgépbe, és ne rázza erőteljesen az injekciós üveget.

1. Szívja fel a dózist

Szívjon fel 0,8 ml epkoritamabot egy fecskendőbe.

1. Címkézze fel a fecskendőt

Címkézze fel a fecskendőt, és tüntesse fel rajta a készítmény nevét, a dózist (48 mg), a dátumot és az időt. Az elkészített epkoritamab tárolására vonatkozó információt lásd a 6.3 pontban.

1. Az injekciós üveget és a fel nem használt epkoritamabot a helyi előírásoknak megfelelően

semmisítse meg. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/23/1759/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. július 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.