Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
TEPMETKO 225 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
225 mg tepotinibet tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid-monohidrát formában). Ismert hatású segédanyag 4,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). A fehértől a rózsaszínig terjedő színű, ovális, mindkét oldalán domború, kb. 18 × 9 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomású „M” jelöléssel, a másik oldala sima.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TEPMETKO monoterápiaként előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik a mesenchymális-epitheliális tranzíciós faktor gén 14-es exon skippingjéhez (METex14) vezető géneltérésekkel (alterációkkal) rendelkeznek, és immunterápiát és/vagy platinaalapú kemoterápiát követően szisztémás terápiát igényelnek.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganat ellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A TEPMETKO-kezelés megkezdése előtt a METex14 skipping eltérések jelenlétét validált vizsgálati módszerrel kell megerősíteni (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás Az ajánlott dózis naponta egyszer 450 mg tepotinib (2 tabletta). A kezelést addig kell folytatni, amíg a klinikai előnyök fennállnak. Ha egy napi adag kimarad, azt aznap be lehet venni, amint a beteg eszébe jut, kivéve, ha a következő adag 8 órán belül esedékes.
Dózismódosítás mellékhatások esetén A mellékhatások kezelésére ajánlott dóziscsökkentési szint napi 225 mg (1 tabletta). A dózismódosításra vonatkozó részletes ajánlásokat az alábbi táblázat tartalmazza.
1. táblázat: A TEPMETKO javasolt dózismódosításai
Mellékhatás Súlyossági fokozat Dózismódosítás
Interstitialis tüdőbetegség Bármely fokozatú Ha felmerül az ILD gyanúja, fel kell (interstitial lung disease, ILD) függeszteni a TEPMETKO alkalmazását. (lásd 4.4 pont) Ha az ILD beigazolódik, véglegesen abba kell hagyni a TEPMETKO alkalmazását.
Emelkedett GPT- és/vagy A GPT- és/vagy GOT- Fel kell függeszteni a TEPMETKO GOT-szint az szint magasabb, mint alkalmazását a kiindulási GPT/GOT-szint összbilirubinszint emelkedése az ULN 5-20-szorosa helyreállásáig. nélkül (lásd 4.4 pont). Ha 7 napon belül visszaáll a kiindulási szintre, akkor folytatni kell a TEPMETKO alkalmazását ugyanabban a dózisban; ellenkező esetben csökkentett dózisban kell folytatni a TEPMETKO alkalmazását.
A GPT- és/vagy GOT- Véglegesen abba kell hagyni a szint magasabb, mint TEPMETKO alkalmazását. az ULN 20-szorosa
Emelkedett GPT- és/vagy A GPT- és/vagy GOT- Véglegesen abba kell hagyni a GOT-szint emelkedett szint magasabb, mint TEPMETKO alkalmazását.
| összbilirubinszint mellett, | az ULN 3-szorosa és |
| cholestasis vagy haemolysis | az összbilirubinszint |
| nélkül (lásd 4.4 pont) | magasabb, mint az |
ULN 2-szerese
Egyéb mellékhatások (lásd 3. fokozatú vagy Csökkenteni kell a TEPMETKO dózisát 4.8 pont) magasabb 225 mg-ra, amíg a mellékhatás visszatér a ≤ 2. fokozatú szintre. A TEPMETKO-kezelés legfeljebb 21 napos átmeneti megszakítása is megfontolható. ULN (upper limit of normal) = normálérték felső határa Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 30-89 ml/perc) szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). A tepotinib farmakokinetikáját és biztonságosságát súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: 30 ml/perc alatt) nem vizsgálták. A TEPMETKO alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél ezért nem ajánlott. A szérumkreatinin-szintre támaszkodó vesefunkció-becsléseket (kreatinin-clearance vagy becsült glomerulusfiltrációs ráta) óvatosan kell értelmezni (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). A tepotinib farmakokinetikáját és biztonságosságát súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A TEPMETKO alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ezért nem ajánlott. Idősek A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A tepotinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A TEPMETKO filmtablettát orálisan kell alkalmazni. A tablettá(ka)t étkezés közben kell bevenni, és a teljes adag bevétele érdekében egészben kell lenyelni. Ha a beteg nem tud nyelni, a tabletták feloldhatók 30 ml szénsavmentes vízben. Más folyadékot nem szabad használni vagy hozzáadni. A tablettákat összetörés nélkül egy pohár vízbe kell tenni, majd addig keverni, amíg azok néhány perc elteltével apró szemcsékre esnek szét (a tabletta nem fog teljesen feloldódni). Az oldatot 1 órán belül meg kell inni. Hogy biztosan ne maradjon gyógyszer a pohárban, további 30 ml vízzel át kell öblíteni, és azonnal meg kell inni. Ha (legalább 8 French méretű) nazogasztrikus szondán keresztüli beadásra van szükség, a tablettákat 30 ml szénsavmentes vízben kell feloldani a fent leírtak szerint. A 30 ml folyadékot 1 órán belül be kell adni a nazogasztrikus szonda gyártói utasításainak megfelelően. Azonnal öblítse át kétszer 30 ml vízzel, hogy biztosan ne maradjon gyógyszer a pohárban vagy a fecskendőben, és a teljes adag beadásra kerüljön.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A METex14 skipping eltérések státuszának értékelése A METex14 skippinghez vezető eltérések jelenlétének szövet vagy plazma alapú mintákkal történő kimutatásakor fontos, hogy jól validált és robusztus tesztet válasszunk, hogy elkerüljük a fals negatív vagy fals pozitív eredményeket. A klinikai vizsgálatban használt tesztek jellemzőivel kapcsolatban lásd az 5.1 pontot. Interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis Interstitialis tüdőbetegségről (ILD) vagy ILD-szerű mellékhatásokról – beleértve a pneumonitist – számoltak be olyan betegeknél, akik a tepotinib monoterápiát az ajánlott adagolási rend szerint kapták, és ezek a mellékhatások halálos kimenetelűek lehetnek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az ILD-szerű reakciókra utaló pulmonalis tüneteket. A TEPMETKO alkalmazását fel kell függeszteni, és a betegeket haladéktalanul ki kell vizsgálni alternatív diagnózis keresése, vagy az interstitialis tüdőbetegség konkrét etiológiájának kiderítése céljából. A TEPMETKO
alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha az interstitialis tüdőbetegség beigazolódik, és a beteget ennek megfelelően kell kezelni. A májenzimszintek monitorozása A GPT- és/vagy GOT-szint emelkedéséről számoltak be olyan betegeknél, akik tepotinibmonoterápiában részesültek az ajánlott adagolási rend szerint (lásd 4.8 pont). A TEPMETKO-kezelés megkezdése előtt és azt követően is a májenzimek (GPT és GOT) és a bilirubin szintjét ellenőrizni kell, ha klinikailag indikált. Ha az emelkedés mértéke 3. fokozatú vagy nagyobb (a GPT- és/vagy GOT-szint nagyobb mint az ULN 5-szöröse), dózismódosítás vagy a készítmény szedésének abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont). QTc-megnyúlás A QTc-megnyúlást korlátozott számú betegnél jelentették (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a QTc-megnyúlás kialakulásának kockázata, beleértve azokat a betegeket, akiknél ismerten elektrolitzavar áll fenn, vagy akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy QTc-szakaszt megnyújtó hatásaik vannak, azoknál a monitorozás ajánlott, ha klinikailag indikált (pl. EKG, elektrolitok). Embryofoetalis toxicitás A tepotinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A fogamzóképes nőknél terhességi teszt elvégzése javasolt a TEPMETKO-kezelés megkezdése előtt. A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak a TEPMETKO-kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). A laboratóriumi vizsgálati eredmények értelmezése In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a tepotinib vagy fő metabolitja gátolja a vesetubulusok transzportfehérjéit, a szerves kation transzporter (organic cation transporter, OCT) 2-t és a multidrug és toxin extrúziós (multidrug and toxin extrusion, MATE) transzporter 1-et és 2-t (lásd 5.2 pont). A kreatinin ezen transzporterek szubsztrátja, és a megfigyelt kreatininszint-növekedés (lásd 4.8 pont) inkább az aktív tubuláris szekréció gátlásának, mint a vesekárosodásnak az eredménye lehet. A szérumkreatinin-szintre támaszkodó vesefunkció-becsléseket (kreatinin-clearance vagy becsült glomerulusfiltrációs ráta) e hatás figyelembevételével, óvatosan kell értelmezni. Ha a kezelés alatt a vér kreatininszintje emelkedik, a vesefunkció további értékelése javasolt a vesekárosodás kizárása érdekében. Laktóztartalom A TEPMETKO laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a tepotinibre CYP- és P-gp-induktorok A tepotinib a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Egészséges alanyoknál a tepotinib egyszeri, 450 mg-os dózisának együttes alkalmazása az erős induktor karbamazepinnel (300 mg, naponta kétszer, 14 napon át) a tepotinib önálló alkalmazásához viszonyítva 35%-kal csökkentette a tepotinib AUCinf-értékét, valamint 11%-kal csökkentette a Cmax-értékét. A csökkent expozíció klinikailag nem releváns.
Kettős hatású, erős CYP3A- és P-gp-gátlók Egészséges alanyoknál a tepotinib egyszeri, 450 mg-os dózisának együttes alkalmazása az erős CYP3A-gátló és P-gp-gátló itrakonazollal (200 mg, naponta egyszer, 11 napon át) a tepotinib önálló alkalmazásához viszonyítva 22%-kal növelte a tepotinib AUCinf-értékét, és nem befolyásolta a tepotinib Cmax-értékét. Ez gyenge interakciónak számít, és a tepotinib szisztémás expozíciójában megfigyelt változások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak. Ezért a CYP3A- és P-gp-gátlók várhatóan nem befolyásolják a tepotinib-expozíciót. Savcsökkentő szerek Az omeprazol együttes alkalmazása teltgyomri körülmények között nem volt klinikailag releváns hatással a 450 mg tepotinib egyszeri adagjának és metabolitjainak farmakokinetikai profiljára (a tepotinib mértani középaránya 110% az AUCinf esetében [90%-os CI: 102-119] és 104% a Cmax esetében [90%-os CI: 93-117]; hasonló hatást figyeltek meg a metabolitokra). A tepotinib hatásai más gyógyszerekre P-gp-szubsztrátok A tepotinib egy P-gp-gátló szer. A 450 mg tepotinib szájon át, napi egyszeri, 8 napon át történő adagolása körülbelül 50%-kal növelte az érzékeny P-gp-szubsztrát dabigatrán-etexilát AUC-értékét, és körülbelül 40%-kal a Cmax-értéket. Egyidejű alkalmazás esetén szükség lehet a dabigatrán-etexilát adagjának módosítására. Más, szűk terápiás indexű, P-gp-függő szubsztrátok (pl. digoxin, aliszkiren, everolimusz, szirolimusz) TEPMETKO-val való együttes alkalmazása esetében óvatosság és a mellékhatások monitorozása javasolt. BCRP-szubsztrátok A tepotinib gátolhatja az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátjainak transzportját in vitro (lásd 5.2 pont). A TEPMETKO-val való együttes alkalmazás során ajánlott az érzékeny BCRP-szubsztrátok (pl. rozuvasztatin, metotrexát, topotekán) mellékhatásainak monitorozása. Az OCT és a MATE szubsztrátjai In vitro adatok alapján a tepotinib vagy metabolitja potenciálisan megváltoztathatja az OCT1 és 2, valamint a MATE1 és 2 transzporterek szubsztrátjainak expozícióját (lásd 5.2 pont). Ezen transzporterek szubsztrátjainak klinikailag legjelentősebb példája a metformin. A TEPMETKO-val való együttes alkalmazás során ajánlott a metformin klinikai hatásainak ellenőrzése. CYP3A4-szubsztrátok A napi egyszeri 450 mg tepotinib szájon át történő többszöri alkalmazása nem volt klinikailag releváns hatással az érzékeny CYP3A4-szubsztrát midazolám farmakokinetikájára. Hormonális fogamzásgátlók Jelenleg nem ismert, hogy a tepotinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek a TEPMETKOkezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 hétig barrier elven alapuló módszert is alkalmazniuk kell (lásd 4.6 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknél terhességi teszt elvégzése javasolt a TEPMETKO-kezelés megkezdése előtt. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TEPMETKO-kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 hétig. A szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek a TEPMETKO-kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 hétig barrier elven alapuló módszert is alkalmazniuk kell (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeknek a TEPMETKO-kezelés alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 héten át barrier elven alapuló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A tepotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai adat. Állatkísérletek során teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A hatásmechanizmus és az állatkísérletek eredményei alapján a tepotinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A TEPMETKO-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a tepotinibbel történő kezelést. A fogamzóképes nőket vagy a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfi betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Szoptatás Nincsenek adatok a tepotinib vagy metabolitjainak a humán anyatejbe történő kiválasztódására, illetve a szoptatott gyermekre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásaira vonatkozóan. A TEPMETKO alkalmazásának ideje alatt és az utolsó adagot követő legalább 1 hétig a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A tepotinib termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. A patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során nem észleltek morfológiai változásokat a hím és nőstény reproduktív szervekben, kivéve a hím patkányok ondóhólyagjainak csökkent szekrécióját a humán klinikai expozícióhoz hasonló expozíció esetén (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TEPMETKO nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a tepotinibnek kitett betegek ≥ 20%-ánál, a célindikációban (N = 313) ajánlott dózis mellett, az oedema (a betegek 81,5%-a), főként perifériás oedema (72,5%), a hypoalbuminaemia (32,9%), hányinger (31,0%), kreatininszint emelkedése (29,1%) és a hasmenés (28,8%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások a betegek ≥ 1%-ánál a perifériás oedema (3,2%), a generalizált oedema (1,9%) és az ILD (1,0%).
A kezelés végleges abbahagyásához vezető nemkívánatos eseményekkel érintett betegek aránya 24,9%. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a betegek ≥ 1%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezettek, a perifériás oedema (5,4%), az oedema (1,3%), a genitális oedema (1,0%) és az ILD (1,0%). A kezelés átmeneti abbahagyásához vezető nemkívánatos eseményekkel érintett betegek aránya 52,7%. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a betegek ≥ 2%-ánál a kezelés átmeneti abbahagyásához vezettek, a perifériás oedema (19,8%), a kreatininszint emelkedése (5,8%), a generalizált oedema (4,8%), az oedema (3,8%), a GPT-szint emelkedése (2,9%), a hányinger (3,2%) és az amilázszint emelkedése (1,6%). A dóziscsökkentéshez vezető nemkívánatos eseményekkel érintett betegek aránya 36,1%. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek a betegek ≥ 2%-ánál dóziscsökkentéshez vezettek, a perifériás oedema (15,7%), a kreatininszint emelkedése (2,9%), a generalizált oedema (3,2%) és az oedema (2,6%). A mellékhatások felsorolása Az alábbi felsorolásban leírt mellékhatások a tepotinib-expozíciót tükrözik 506, különböző szolid tumorban szenvedő betegnél, akiket öt nyílt vizsgálatba vontak be, amelyekben a betegek a tepotinibet monoterápiaként, napi egyszeri 450 mg-os adagban kapták. A mellékhatások gyakorisága a tepotinibnek a célindikációban ajánlott dózisának kitett 313 betegnél azonosított, bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos esemény gyakoriságán alapul, míg a laboratóriumi paraméterek eltéréseinek gyakorisága azokon az eseteken alapul, ahol az értékek a kiindulási értékhez képest legalább 1 fokozattal romlottak és elérték a ≥ 3. fokozatot. A kezelés medián időtartama 7,5 hónap volt (0 és 72 hét közötti tartományban). A bemutatott gyakoriságok nem tulajdoníthatók teljes mértékben a tepotinibnek, hanem hozzáadódhat az alapbetegség vagy más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása is. A mellékhatások súlyossági fokát a nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapján értékelték, amely szerint az 1. fokozat = enyhe, a 2. fokozat = közepesen súlyos, a 3. fokozat = súlyos, a
- fokozat = életveszélyes és az 5. fokozat = halál.
A következőkben használt gyakorisági terminológiákra a következő fogalom-meghatározások vonatkoznak: Nagyon gyakori (≥ 1/10) Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
2. táblázat: Mellékhatások a METex14 skipping eltérésekkel rendelkező NSCLC-ben szenvedő
betegeknél (VISION)
Szervrendszer/Mellékhatás TEPMETKO
N = 313
Gyakorisági Összes ≥ 3. fokozat
kategória fokozat %
%
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
,a Albuminszint csökkenése* Nagyon gyakori 78,6 8,9 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek QT-megnyúlás* Gyakori 2,6 ---
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
,b,c ILD-szerű reakciók* Gyakori 2,6 0,3
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányinger Nagyon gyakori 31,0 1,3
Hasmenés Nagyon gyakori 28,8 0,6
,a Amilázszint emelkedése* Nagyon gyakori 24,0 5,1
,a Lipázszint emelkedése* Nagyon gyakori 20,4 5,1
Hányás Nagyon gyakori 14,4 1,0
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Alkalikus foszfatáz- (ALP) szint emelkedése* Nagyon gyakori 50,8 1,6
Glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) szint Nagyon gyakori 48,9 4,8 ,a emelkedése*
Glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) szint Nagyon gyakori 39,3 3,5 ,a emelkedése*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
,a Kreatininszint emelkedése* Nagyon gyakori 58,8 1,0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
,d Oedema* Nagyon gyakori 81,5 15,7
- Az alábbiakban további információk olvashatók az adott mellékhatásról
a A laboratóriumi leletek, nem pedig a jelentett mellékhatások előfordulási gyakoriságát jelzi b ILD az integrált értékelésnek alapján c magában foglalja az alábbi kifejezéseket: interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis, akut légzési elégtelenség d magában foglalja az alábbi kifejezéseket: perifériás oedema, oedema, generalizált oedema, genitális oedema, arcoedema, lokalizált oedema, periorbitális oedema, perifériás duzzanat, herezacskó oedema Néhány kiválasztott mellékhatás ismertetése Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegségről (ILD) vagy ILD-szerű reakciókról 8 betegnél (2,6%) számoltak be, beleértve 1 esetet, ami 3. vagy magasabb fokozatú volt; súlyos esetek 4 betegnél (1,3%) fordultak elő, 1 eset halálos kimenetelű volt. A kezelést 5 betegnél véglegesen, 3 betegnél pedig átmenetileg abbahagyták. Az ILD megjelenéséig eltelt idő mediánja 9,4 hét volt. A klinikai ajánlásokat lásd a 4.2 és 4.4 pontban.
Májenzimértékek emelkedése A GPT- és/vagy GOT-szint emelkedése 1 betegnél vezetett a kezelés végleges abbahagyásához, és ritkán vezetett a tepotinib-kezelés átmeneti abbahagyásához (3,2%) vagy dóziscsökkentéshez (0,3%). A vizsgálók által nemkívánatos eseményként jelentett bármely fokozatú GPT- és/vagy GOT-szintemelkedés első megjelenéséig eltelt idő mediánja 9,1 hét volt. Az értékek rendeződéséig eltelt idő mediánja 3,6 hét volt, és a nemkívánatos események 86%-a megszűnt. A klinikai ajánlásokat lásd a 4.2 és 4.4 pontban. Az ALP-szint emelkedése nem vezetett sem dóziscsökkentéshez, sem a kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyásához. A megfigyelt ALP-szint-emelkedés nem járt együtt cholestasisszal. A vizsgálók által nemkívánatos eseményként jelentett bármely fokozatú ALP-szint-emelkedés első megjelenéséig eltelt idő mediánja 9,1 hét volt. Az értékek rendeződéséig eltelt idő mediánja 9,1 hét volt, és a nemkívánatos események 80%-a megszűnt. Oedema A leggyakrabban jelentett esemény a perifériás oedema volt (a betegek 72,5%-a), ezt követte az oedema (8,3%) és a generalizált oedema (6,7%). A bármilyen fokozatú oedema kialakulásáig eltelt idő mediánja 9,1 hét volt. A gyógyulásig eltelt idő mediánja 71 hét volt, és a nemkívánatos események 39,2%-a megszűnt. A betegek 8%-ánál fordult elő olyan oedemás esemény, amely a kezelés végleges abbahagyásához vezetett; ebből 5,4%-nak perifériás oedemája volt. A betegek 28,4%-a átmenetileg abbahagyta a kezelést, és 21,7%-uknál az oedema miatt dóziscsökkentés történt. Leggyakrabban a perifériás oedema vezetett a kezelés átmeneti abbahagyásához (19,8%) és dóziscsökkentéshez (15,7%). A generalizált oedemás események a betegek 3,2%-ánál a dózis csökkentéséhez, 4,8%-ánál a kezelés átmeneti, 0,6%-ánál pedig végleges abbahagyásához vezettek. A kreatininszint emelkedése A kreatininszint emelkedése 2 betegnél (0,6%) a kezelés végleges abbahagyásához, a betegek 5,8%ánál a kezelés átmeneti abbahagyásához, a betegek 2,9%-ánál pedig a dózis csökkentéséhez vezetett. A vizsgálók által nemkívánatos eseményként jelentett kreatininszint-emelkedésig eltelt idő mediánja 3,4 hét volt. Az értékek rendeződéséig eltelt idő mediánja 9,1 hét volt, és a nemkívánatos események 78%-a megszűnt. A megfigyelt kreatininszint-növekedés feltehetően főként a vese tubuláris szekréciójának gátlása miatt következik be (lásd 4.4 pont). Hypoalbuminaemia A hypoalbuminaemia fennállása tartósnak bizonyult, de nem vezetett a kezelés végleges abbahagyásához. A dóziscsökkentés (1,6%) és a kezelés átmeneti abbahagyása (1,9%) ritkán fordult elő. A vizsgálók által nemkívánatos eseményként jelentett bármilyen fokozatú hypoalbuminaemia kialakulásáig eltelt idő mediánja 9,4 hét volt. Az értékek rendeződéséhez szükséges idő mediánja 28,9 hét volt, és a nemkívánatos események 48%-a megszűnt. Az amiláz- vagy lipázszint emelkedése A vizsgálók által nemkívánatos eseményként jelentett amiláz- vagy lipázszint-emelkedés nem okozott tüneteket, és nem járt együtt hasnyálmirigy-gyulladással. A betegek 3,2%-a hagyta abba átmenetileg a kezelést, és nem volt végleg megszakított kezelés vagy dóziscsökkentés. A lipáz-/amilázszintemelkedés bármely fokozatának megjelenéséig eltelt idő mediánja 15 hét volt. Az értékek rendeződéséhez szükséges idő mediánja 6,1 hét volt, és a nemkívánatos események 83%-a megszűnt. QTc-megnyúlás A QTcF > 500 ezredmásodpercig tartó megnyúlását 8 betegnél (2,6%), a QTcF-nek a kiindulási értékhez képest legalább 60 ezredmásodperccel való megnyúlását 19 betegnél (6,1%) figyelték meg (lásd 4.4 pont). Az esetek elszigeteltek és tünetmentesek voltak; a klinikai jelentősége nem ismert.
További információk különleges betegcsoportokkal kapcsolatban Idősek A VISION vizsgálatban részt vevő 313, METex14 skipping eltéréssel rendelkező betegnek, akik napi egyszeri 450 mg tepotinibet kaptak, 79%-a 65 éves vagy idősebb, 8%-a pedig 85 éves vagy idősebb volt. A ≥ 3. fokozatú események előfordulása az életkor előrehaladtával nőtt. A kezeléssel kapcsolatos súlyos események gyakrabban fordultak elő a ≥ 75 éves és < 85 éves betegeknél (21%) vagy a ≥ 85 éveseknél (20,8%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (10,4%), bár ezt az összehasonlítást korlátozza a ≥ 85 éves betegek kis mintamérete. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A tepotinibet legfeljebb 1261 mg-os dózisok esetében vizsgálták, de az ajánlott terápiás dózisnál nagyobb dózisokkal kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A túladagolás tünetei várhatóan a már ismert mellékhatásokhoz hasonlóak (lásd 4.8 pont). A TEPMETKO-nak nincs specifikus antidótuma. A túladagolás kezelése tüneti.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EX21 Hatásmechanizmus A tepotinib egy reverzibilis, I. típusú adenozin-trifoszfát- (ATP) kompetitív, kis molekulájú MET-gátló. A tepotinib dózisfüggő módon gátolta a MET-foszforilációt és a MET-függő downstream jelátvitelt, például a foszfatidilinozitol-3-kináz/protein-kináz B (PI3K/Akt) és a mitogénaktivált protein-kináz/extracelluláris szignál által szabályozott kináz (MAPK/ERK) útvonalakat. A tepotinib kifejezett tumorellenes aktivitást mutatott a MET onkogén aktivációját mutató daganatokban, például METex14 skipping eltérésekben. Farmakodinámiás hatások Szív-elektrofiziológia A koncentráció–QTc elemzés során a QTc-intervallum koncentrációtól függő emelkedése volt megfigyelhető. Az ajánlott dózisok mellett nem észleltek nagy átlagos (azaz > 20 ms) QTc-emelkedést a különböző szolid tumorban szenvedő betegeknél. Szupraterápiás expozíciónál nem vizsgálták a tepotinib QTc-re gyakorolt hatását. Lásd 4.4 és 4.8 pont.
A METex14 skipping jelenlétének megállapítása A klinikai vizsgálatokban a METex14 skipping eltérések azonosítása újgenerációs szekvenálással történt, formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (formalin-fixed paraffin embedded, FFPE) daganatszövetből kivont RNS vagy DNS (1 beteg) minták felhasználásával, vagy a plazmában keringő sejten kívüli szabad DNS felhasználásával. Ezenkívül, a japán betegek számára elérhető volt egy RNS-alapú, reverz transzkriptáz polimeráz láncreakció-alapú módszer, amely specifikus a METex14 skipping eltérések friss fagyasztott szövetből történő kimutatására. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tepotinib hatásosságát egy egykarú, nyílt, multicentrikus vizsgálatban (VISION) vizsgálták olyan felnőtt betegeknél, akik METex14 skipping eltéréseket tartalmazó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedtek (n = 313). A betegek Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti teljesítménystátusza 0 és 1 között volt, és vagy nem részesültek korábban kezelésben, vagy a korábbi, legfeljebb másodvonalbeli szisztémás kezelések mellett is progressziót mutattak. Neurológiailag stabil, központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek bevonását engedélyezték. Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) vagy anaplasztikus limfóma-kináz (ALK) aktiváló elváltozásokkal rendelkező betegeket kizárták. A betegek a tepotinibet elsővonalbeli (52%), másodvonalbeli (29%) vagy későbbi vonalbeli (18%) terápiaként kapták. A tepotinibet másod- vagy későbbi vonalbeli terápiaként kapó betegek (n = 149) medián életkora 71 év volt (41 és 89 év közötti tartományban), 52%-uk nő és 48%-uk férfi volt. A betegek többsége fehér bőrű volt (56%), őket követték az ázsiai betegek (38%), és soha nem dohányoztak (53%) vagy korábban dohányoztak (40%). A legtöbb beteg ≥ 65 éves volt (75%), és a betegek 35%-a volt ≥ 75 éves. A betegek többsége (95%) IV. stádiumú betegségben szenvedett, 81%-uknál a szövettani vizsgálat adenocarcinomát mutatott. A betegek 13%-ának stabil agyi áttétje volt. A betegek 84%-a kapott korábban platinaalapú kemoterápiás kezelést, és a betegek 54%-a kapott immunterápiát a rák kezelésére, ideértve a betegek 40%-át, akik az immunterápiát monoterápiában kapták. A METex14 skippinget a betegek 65%-ánál tumorszöveti vizsgálattal, 56%-uknál pedig plazmavizsgálattal mutatták ki prospektíven. A betegek 56%-ánál a vizsgálat eredménye mindkét módszer esetén pozitív volt. A betegek naponta egyszer 450 mg tepotinibet kaptak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A kezelés medián időtartama 7,5 hónap volt (0 és 72 hónap közötti tartományban). Az utánkövetési idő legalább 18 és legfeljebb 72 hónap volt az adatgyűjtés lezárásának időpontjában (lezárás időpontja: 2022. november 20.). Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a megerősített objektív válasz (komplett válasz vagy részleges válasz) volt a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1) szerint, amelyet egy független értékelő bizottság (Independent Review Committee, IRC) értékelt. A további hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott a válasz időtartama és a progressziómentes túlélés, amiket az IRC értékelt, valamint a teljes túlélés.
3. táblázat: Klinikai kimenetelek a VISION vizsgálatban az IRC értékelése szerint
Hatásossági paraméter Teljes Korábban kezelt
populáció betegek
N = 313 N = 149
a Objektív válaszadási arány (ORR), % 51,4 45,0 [95%-os CI] [45,8–57,1] [36,8–53,3]
b A válaszreakció medián időtartama (mDoR), hónap 18,0 12,6 [95%-os CI] [12,4–46,4] [9,5–18,5]
IRC = független értékelő bizottság, CI = konfidenciaintervallum, ORR = objective response rate, mDoR = median duration of response a Csak a részleges válasz tartozik bele b Termék–határ (Kaplan–Meier) becslések, a medián Brookmeyer–Crowley-módszerrel meghatározott 95%-os CI értéke A hatásossági kimenetel független volt a METex14 skipping státuszának megállapításához használt vizsgálati modalitástól (plazmából vagy tumormintákból). A korábbi terápia, az agyi áttét jelenléte vagy az életkor szerinti alcsoportokban konzisztens hatásossági eredményeket figyeltek meg. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TEPMETKO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tepotinib egyszeri, 450 mg-os adagjának étkezés után történő beadásakor 71,6%-os átlagos abszolút biohasznosulást figyeltek meg; a Cmax-érték eléréséig eltelt idő mediánja 8 óra volt (6 és 12 óra közötti tartományban). Az étel jelenléte (standard, magas zsírtartalmú, kalóriadús reggeli) körülbelül 1,6-szeresére növelte a tepotinib AUC-értékét és 2-szeresére a Cmax-értékét. Eloszlás Az emberi plazmában a tepotinib nagymértékben kötődik a fehérjékhez (98%). A tepotinib átlagos eloszlási térfogata (Vz) egy nyomjelző adag intravénás beadását követően (geometriai átlag és geoCV%) 574 liter (14,4%) volt. Biotranszformáció Összességében, a metabolizmus az elimináció egyik fő útvonala, de a tepotinib eliminációjában a metabolikus útvonalak egyike sem vett részt 25%-nál nagyobb arányban. Csak egy fő keringő plazmametabolitot azonosítottak, az MSC2571109A-t. Az emberben a fő keringő metabolit csak kis mértékben járul hozzá a tepotinib összesített hatásosságához. In vitro farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatok A tepotinib hatása más transzporterekre: A tepotinib vagy fő keringő metabolitja klinikailag releváns koncentrációban gátolja a P-gp-t, a BCRP-t, az OCT1-et és 2-t, valamint a MATE1-et és 2-t. A tepotinib klinikailag releváns koncentrációban nem jelent kockázatot a szervesanion-transzportáló polipeptid (organic-anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1 és az OATP1B3, vagy a szervesanion-transzporter (organic anion transporter, OAT) 1 és 3 számára.
A tepotinib hatása az UDP-glükuronil-transzferázra (UGT): A tepotinib – klinikailag releváns koncentrációban – az UGT1A9 gátlószere, de klinikai jelentősége nem ismert. A tepotinib és fő keringő metabolitja – klinikailag releváns koncentrációban – nem gátolja a többi izoformát (UGT1A1/3/4/6 és 2B7/15/17). A tepotinib hatása a CYP 450 enzimekre: Klinikailag releváns koncentrációban sem a tepotinib, sem a fő keringő metabolit gátló hatásával nem kell számolni a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP2E1 izoenzimek esetében. A tepotinib vagy fő keringő metabolitja nem indukálja a CYP1A2-t és 2B6-ot. Elimináció Egyszeri adagok intravénás beadása után 12,8 l/óra teljes szisztémás clearance-t (geometriai átlag és geoCV%) figyeltek meg. A 450 mg tepotinib izotóppal jelölt adagjának egyszeri orális beadását követően a tepotinib főként a széklettel ürült ki (a dózis körülbelül 78%-a a székletből volt visszanyerhető), a vizelettel történő kiválasztás kisebb szerepet játszott. A tepotinib epén keresztül történő kiválasztása az egyik fő eliminációs útvonal. A változatlan formájú tepotinib a teljes izotóppal jelölt dózis 45%-át tette ki a székletben, illetve 7%-át a vizeletben. A fő keringő metabolit a székletben lévő teljes izotóppal jelölt dózisnak csak mintegy 3%-át tette ki. A tepotinib effektív felezési ideje körülbelül 32 óra. 450 mg tepotinib napi többszöri adagolása után a medián felhalmozódás 2,5-szeres volt a Cmax és 3,3-szeres az AUC0–24óra esetében. Dózis- és időfüggés A tepotinib-expozíció megközelítőleg dózisarányosan nő a klinikailag releváns, 450 mg-ig terjedő dózistartományban. A tepotinib farmakokinetikája nem változott az idő függvényében. Különleges betegcsoportok Egy populációs farmakokinetikai elemzés az életkor (18 és 89 év közötti tartományban), a rassz, a nem vagy a testtömeg vonatkozásában nem mutatott ki semmilyen klinikailag jelentős hatást a tepotinib farmakokinetikájára. A fehér bőrű és ázsiai típusúaktól eltérő etnikumokra vonatkozó adatok korlátozottak. Vesekárosodás Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem volt klinikailag jelentős változás az expozícióban. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket (kreatinin-clearance kisebb mint 30 ml/perc) nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. Májkárosodás Egyszeri 450 mg-os orális adagot követően a tepotinib-expozíció hasonló volt az egészséges alanyoknál és az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél, és kissé alacsonyabb (13%-kal alacsonyabb AUC és 29%-kal alacsonyabb Cmax) volt a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokhoz képest. A nem kötött tepotinib-koncentrációk alapján az AUC körülbelül 13%-kal volt magasabb az enyhe májkárosodásban és 24%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokhoz képest. A tepotinib farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Genotoxicitás In vitro és in vivo vizsgálatokban a tepotinibnél nem figyeltek meg mutagén vagy genotoxikus hatást. Mindazonáltal a patkányokban végzett in vivo mikronukleusz vizsgálatban használt maximális megvalósítható dózis közel 3-szor alacsonyabb becsült szisztémás expozíciót eredményezett, mint a klinikai plazmaexpozíció. A fő keringő metabolitról kimutatták, hogy nem mutagén. Karcinogenitás Nem végeztek vizsgálatokat a tepotinib karcinogén potenciáljának értékelésére. Reprodukciós toxicitás Az első orális embryofoetalis fejlődési vizsgálatban vemhes nyulak naponta 50, 150 és 450 mg tepotinib-hidroklorid-hidrát dózist kaptak testtömegkilogrammonként az organogenezis során. A 450 mg/ttkg dózist (az AUC alapján, a TEPMETKO 450 mg napi egyszeri, ajánlott dózisa mellett meghatározott humán expozíció körülbelül 61%-a) az anyaállatnál jelentkező súlyos toxikus hatások miatt abbahagyták. A 150 mg/ttkg-ot kapó csoportban (a 450 mg-os klinikai dózis mellett meghatározott humán expozíció kb. 40%-a) két állat elvetélt, egy állat pedig idő előtt elpusztult. A magzatok átlagos testtömege ≥ 150 mg/ttkg/nap dózisok esetén csökkent. Napi 50 mg/ttkg (a 450 mg-os klinikai dózis mellett meghatározott humán expozíció kb. 14%-a) és 150 mg/ttkg dózis mellett a vázrendszer rendellenességei előfordulásának dózisfüggő növekedését figyelték meg, beleértve a mellső és/vagy hátsó mancsok malrotációját, egyidejűleg a lapocka rendellenes alakját és/vagy a kulcscsont és/vagy a sarokcsont és/vagy az ugrócsont rendellenes elhelyezkedését. A második embryofoetalis fejlődési vizsgálatban vemhes nyulak az organogenezis során naponta 0,5, 5 és 25 mg tepotinib-hidroklorid-hidrátot kaptak testtömegkilogrammonként szájon át. Két, malrotált hátsó végtaggal rendelkező, rendellenes fejlődésű magzatot figyeltek meg: egyet az 5 mg/ttkg-ot kapó csoportban (az AUC alapján, a TEPMETKO napi egyszeri 450 mg-os ajánlott dózisa mellett meghatározott humán expozíció körülbelül 0,21%-a) és egyet a 25 mg/ttkg-ot kapó csoportban (a 450 mg-os klinikai dózis mellett meghatározott humán expozíció körülbelül 1,3%-a), és emellett megfigyelték még, hogy általánosságban emelkedett a hátsó végtagok hiperextenziójával rendelkező magzatok előfordulási gyakorisága. Nem végeztek a tepotinibbel termékenységi vizsgálatokat a termékenység lehetséges károsodásának értékelésére. A patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során nem észleltek morfológiai elváltozásokat a hím és nőstény reproduktív szervekben, kivéve a hím patkányok ondóhólyagjainak csökkent szekrécióját egy 4 hetes ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban napi 450 mg/ttkg dózisnál (a 450 mg-os klinikai dózisnál meghatározott humán expozícióhoz hasonló expozíciónál). Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázatbecslési vizsgálatok kimutatták, hogy a tepotinib nagyon tartósan megmaradhat és mérgező lehet a környezetre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mannit vízmentes kolloid szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz Filmbevonat hipromellóz laktóz-monohidrát makrogol triacetin vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/polivinil-klorid–polietilén–poli(vinilidén-klorid)–polietilén–polivinil-klorid (Al/PVC-PE- PVDC-PE-PVC) buborékcsomagolás. 60 filmtablettát tartalmazó csomag.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/21/1596/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. február 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.