Tevimbra 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

(N=226) (N=227)

CI)

PFS

OS

PFS

OS

ORR

OS

PFS

(N = 227) (N = 230)

OS

PFS

OS

PFS

OS

(N = 131) (N = 132)

OS

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

1. táblázat A Tevimbra-kezelés módosítására vonatkozó ajánlások

Immunrendszerrel összefüggő Súlyossági fok A Tevimbra-kezelés módosítása

mellékhatás

Immunrendszerrel összefüggő Súlyossági fok A Tevimbra-kezelés módosítása

mellékhatás

Immunrendszerrel összefüggő Súlyossági fok A Tevimbra-kezelés módosítása

mellékhatás

Egyéb gyógyszermellékhatások

2. táblázat Mellékhatások a Tevimbra monoterápiás (n = 1952), illetve kemoterápiával

kombinációban történő (n = 1950) alkalmazása során

Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória

Mellékhatások

(Bármely fokozatú) (Bármely fokozatú)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Endokrin betegségek és tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

3. táblázat A BGB-A317-315 vizsgálat hatásossági eredményei

Tiszlelizumab kar Placebo kar

Eseménymentes túlélés

Jelentős patológiai válasz

Eseménymentes túlélés valószínűsége (%)

Teljes túlélés

1. ábra Az eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-315 vizsgálatban

Események Medián Relatív hazárd

(%) (95%-os (95%-os CI)

Idő (hónapok)

Veszélyeztetettek száma

2. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-315 vizsgálatban Teljes túlélés valószínűsége (%)

Események Medián (95%- Relatív hazárd

p-érték

(%) os CI) (95%-os CI)

Idő (hónapok)

Veszélyeztetettek száma

4. táblázat Hatásossági eredmények az BGB-A317-304 során ≥50%-os PD-L1-expressziót

mutató betegeknél

Végpont Tiszlelizumab + Pemetrexed + platina

pemetrexed + platina (n = 36)

(n = 74)

b

A legjobb általános válasz, n (%)

DoR

3. ábra A PFS Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-304 vizsgálatban, ≥50%-os

PD-L1-expressziót mutató betegeknél

No. at Risk

4. ábra Az OS Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-304 vizsgálatban, ≥50%-os PD-L1-

expressziót mutató betegeknél

Események Medián Relatív hazárd

(%) (95%-os CI) (95%-os CI)

5. táblázat Hatásossági eredmények az BGB-A317-307 során

Végpont Tiszlelizumab + Tiszlelizumab + Paklitaxel +

paklitaxel + nab-paklitaxel + karboplatin

karboplatin karboplatin (n = 121)

(n= 120) (n = 119)

b

b

DoR

5. ábra Az IRC szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-307 vizsgálatban

6. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-307 vizsgálatban

6. táblázat Hatásossági eredmények a BGB-A317-303 vizsgálatban

Végpont Tiszlelizumab Docetaxel

(n = 535) (n = 270)

c

DoR

7. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-303 vizsgálatban (ITT elemzési

populáció)

7. táblázat A teljes túlélés hatásossági eredményei a daganat PD-L1-expressziója (<25% TC,

≥25% TC) függvényében a BGB-A317-303 vizsgálatban

Tiszlelizumab kar Docetaxel kar

n= 535 n = 270

PD-L1-expresszió <25% a daganatsejtekben, n 307 152

PD-L1-expresszió ≥25% a daganatsejtekben, n 227 115

Teljes túlélés valószínűsége

8. táblázat Hatásossági eredmény ek a BGB-A317-312 vizsgálatban – Frissített elemzés

Tiszlelizumab + Placebo +

kemoterápia kemoterápia

Teljes túlélés

Progressziómentes túlélés

Objektív terápiás válaszarány , (%) (95%-os CI)

A terápiás válasz időtartamának mediánja (hónap) 4,3 (4,1; 5,6) 3,7 (3,0; 4,1)

8. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-312-es vizsgálatban

Események Medián Relatív hazárd

(%) (95%-os CI) (95%-os CI)

A kockázatnak kitettek száma:

9. táblázat Hatásossági eredmények a BGB-A317-305 számú vizsgálat betegeinél, akiknél a

PD-L1 TAP pontszám ≥5% (záró elemzés)

Tiszlelizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

(n = 274) (n = 272)

≥5%-os PD-L1 pontszámmal rendelkező betegek

9. ábra OS Kaplan–Meier-görbe a BGB-A317-305 vizsgálatban PD-L1 TAP ≥5%-os

betegeknél (záró elemzés)

10. táblázat Hatásossági eredmények a BGB A317 306 számú vizsgálat betegeinél, akiknél a

PD-L1 pontszám ≥5% – 3 éves utánkövetés (adatzárás: 2023. november 24.)

Végpont Tiszlelizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

(n = 172) (n = 186)

10. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje a BGB-A317-306 számú vizsgálat betegeinél,

akiknél a PD-L1 TAP pontszám ≥5% – 3 éve utánkövetés (adatzárás: 2023. november 24.)

11. táblázat Hatásossági eredmények a BGB-AT3ú1lé7lé-s3 va0ló2s zvíniűzsésgge álatban – Frissített elemzés

Végpont Tevimbra Kemoterápia

(n = 256) (n = 256)

d

PFS a vizsgáló orvos értékelése szerint

d

ORR a vizsgáló orvos általi megerősítéssel

11. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-302 vizsgálatban (ITT elemzési

populáció) – frissített elemzés

12. táblázat Hatásossági eredmények a BGB-A317-309 vizsgálatban (ITT elemzési halmaz) –

Frissített elemzés

Végpont Tiszlelizumab + Placebo +

kemoterápia kemoterápia

PFS, IRC szerint

12. ábra A PFS Kaplan–Meier görbéje a BGB-A317-309 vizsgálatban az IRC szerint (ITT

elemzési halmaz) – Frissített elemzés

kezelésével kapcsolatos információk

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

Tevimbra 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

10 mg tiszlelizumabot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum oldatos infúzióhoz. 100 mg tiszlelizumabot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként (100 mg/10 ml). A tiszlelizumab rekombináns kínaihörcsög-petefészeksejtekben előállított, Fc-szerkesztett humanizált immunglobulin G4 (IgG4) variáns monoklonális antitest. Ismert hatású segédanyag 1,6 mg nátriumot és 0,2 mg poliszorbát 20-at (E432) tartalmaz milliliterenként a koncentrátum oldatos infúzióhoz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) Tiszta vagy kissé opálos, színtelentől enyhén sárgásig terjedő színű oldat. Az oldat kémhatása körülbelül 6,5, ozmolalitása körülbelül 270 és 330 mOsm/kg közötti.

Nem kissejtes tüdő-carcinoma (non-small cell lung cancer, NSCLC) A Tevimbra neoadjuváns kezelésként, platinatartalmú kemoterápiával kombinálva, majd ezt követően adjuváns kezelésként, monoterápiában adva olyan, reszekálható NSCLC-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél nagy a kiújulás kockázata (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban). A Tevimbra pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban olyan, PD-L1-et a daganatsejtek ≥50%-ában expresszáló nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akik nem rendelkeznek EGFR-mutációval vagy ALK-pozitív mutációval, továbbá:

lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvednek és nem végezhető náluk műtéti kimetszés vagy

platinaalapú kemoradioterápia, vagy

metasztatizáló NSCLC-ben szenvednek.

A Tevimbra karboplatinnal és paklitaxellel, vagy karboplatinnal és nab-paklitaxellel kombinációban olyan laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akik:

lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvednek és nem végezhető náluk műtéti kimetszés vagy

platinaalapú kemoradioterápia, vagy

metasztatizáló NSCLC-ben szenvednek.

A Tevimbra monoterápiában alkalmazva lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott korábbi platinaalapú kezelést követően. EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél célzott kezeléseket is kell végezni a tiszlelizumab alkalmazása előtt. Kissejtes tüdőrák (SCLC) A Tevimbra etopoziddal és platinaalapú kemoterápiával kombinálva kiterjedt stádiumú SCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott. Gyomor- vagy gyomor-nyelőcső átmenet (G/GEJ) adenocarcinoma A Tevimbra platina- és fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva olyan HER-2 negatív, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatizáló gyomor- vagy gyomor-nyelőcső átmenet (G/GEJ) adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a tumor a PD-L1-et tumorterület pozitivitás (TAP) pontszám ≥5% értékkel expresszálja (lásd 5.1 pont). Laphámsejtes nyelőcső-carcinoma (oesophageal squamous cell carcinoma, OSCC) A Tevimbra platinaalapú kemoterápiával kombinálva olyan nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló OSCC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a tumor a PD-L1-et TAP pontszám ≥5% értékkel expresszálja (lásd 5.1 pont). A Tevimbra monoterápiában alkalmazva nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló OSCC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott korábbi platinaalapú kemoterápiát követően. Nasopharyngealis carcinoma (NPC) A Tevimbra gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinálva olyan felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akik kiújuló, kuratív műtéttel vagy sugárterápiával nem kezelhető, vagy metasztatikus NPCben szenvednek.

A Tevimbra-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. PD-L1 tesztelés Ha az indikációban szerepel, a tumor PD-L1 expressziója alapján a Tevimbra-kezelésre való betegkiválasztást a megfelelő rendeltetésű, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközzel (IVD) végzett teszttel kell értékelni. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, alternatív validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás Tevimbra-monoterápia A Tevimbra javasolt dózisa vagy 3 hetenként egyszer 200 mg, vagy 6 hetenként egyszer 400 mg, intravénás infúzióban beadva. Reszekálható NSCLC esetén az adjuváns kezelési fázisban a Tevimbra

ajánlott dózisa 400 mg, amelyet 6 hetente egyszer, intravénás infúzióban kell beadni. Tevimbra kombinációs terápiában A Tevimbra javasolt dózisa vagy 3 hetenként egyszer 200 mg, vagy 6 hetenként egyszer 400 mg, intravénás infúzióban beadva, kemoterápiával kombinálva. Ha a Tevimbra-t és a kemoterápiát ugyanazon a napon adják be, a Tevimbra-t a kemoterápia előtt kell beadni. A kemoterápiás készítmény alkalmazási előírását (SmPC) figyelembe kell venni az adagolással kapcsolatban, valamint az ott leírt ajánlásoknak megfelelően kell a kortikoszteroidpremedikációt alkalmazni a kemoterápiával összefüggő mellékhatások megelőzésére. A kezelés időtartama A betegek Tevimbra-kezelését a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig kell folytatni (lásd 5.1 pont). A reszekálható NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelésére a betegeket neoadjuváns Tevimbra (200 mg 3 hetente) plusz kemoterápia kombinációjával 3 vagy 4 ciklusban, illetve definitív műtétet kizáró betegség-progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig, majd adjuváns kezelésként adott Tevimbra (400 mg 6 hetente) monoterápiával legfeljebb 8 ciklus erejéig vagy a betegség kiújulásáig, metasztázisig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig kell kezelni. Az adagolás késleltetése vagy abbahagyása (lásd még 4.4 pont) A Tevimbra dózisát nem javasolt csökkenteni sem monoterápia, sem kombinációs kezelés esetén. A Tevimbra alkalmazását az 1. táblázatban bemutatottak szerint, a biztonságosság és a tolerálhatóság alapján kell szüneteltetni vagy abbahagyni. Az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes útmutatás a 4.4 pontban olvasható.

2,3

fokozatú Szüneteltetés

Pneumonitis 3 Recidiváló 2. fokozatú; 3. vagy Végleges abbahagyás

fokozatú

2,3 GPT vagy GOT > 3–8 × ULN Szüneteltetés vagy összbilirubin > 1,5–3 × ULN Hepatitis 3 GPT vagy GOT > 8 × ULN vagy Végleges abbahagyás összbilirubin > 3 × ULN 2,3

fokozatú Szüneteltetés

Kiütés 3

fokozatú Végleges abbahagyás

2,3 Szüneteltetés SJS vagy TEN gyanúja esetén mindaddig nem folytatható az SCAR-ok, köztük SJS vagy TEN A bőrt érintő súlyos mellékhatások alkalmazás, amíg a megfelelő gyanúja (severe cutaneous adverse reaction, szakorvossal vagy szakorvosokkal SCAR) folytatott konzíliumon ki nem zárták az SJS/TEN lehetőségét. SCAR-ok, köztük SJS vagy TEN Végleges abbahagyás igazolódása 2,3

vagy 3. fokozatú Szüneteltetés

Colitis 3 Recidiváló 3. fokozatú; 4. fokozatú Végleges abbahagyás 2,3

vagy 3. fokozatú Szüneteltetés

Myositis/rhabdomyolysis 3 Recidiváló 3. fokozatú; 4. fokozatú Végleges abbahagyás A hypothyreosis pajzsmirigyhormon-pótlással a Hypothyreosis 2., 3. vagy 4. fokozatú kezelés szüneteltetése nélkül kezelhető.

2 Szüneteltetés Ha a 3. vagy 4. fokozatú állapot legfeljebb 2. fokozatúra javult és pajzsmirigy-túlműködés elleni kezeléssel kontroll alatt tartható, a javallatnak megfelelő esetben Hyperthyreosis 3. vagy 4. fokozatú megfontolható a Tevimbra alkalmazásának folytatása a kortikoszteroid fokozatos csökkentését követően. Egyéb esetben abba kell hagyni a kezelést. Megfontolandó a kezelés szüneteltetése addig, amíg HRT

fokozatú

alkalmazásával nem sikerült kontrollt elérni. 3 Szüneteltetés Ha a 3. vagy 4. fokozatú állapot legfeljebb 2. fokozatúra javult és Mellékvesekéreg-elégtelenség HRT-vel kontroll alatt tartható, a javallatnak megfelelő esetben

vagy 4. fokozatú megfontolható a Tevimbra

alkalmazásának folytatása a kortikoszteroid fokozatos csökkentését követően. Egyéb esetben abba kell hagyni a 3 kezelést. Megfontolandó a kezelés szüneteltetése addig, amíg HRT

fokozatú

alkalmazásával nem sikerült kontrollt elérni. 2,3 Szüneteltetés Ha a 3. vagy 4. fokozatú állapot legfeljebb 2. fokozatúra javult és Hypophysitis HRT-vel kontroll alatt tartható, a javallatnak megfelelő esetben

vagy 4. fokozatú megfontolható a Tevimbra

alkalmazásának folytatása a kortikoszteroid fokozatos csökkentését követően. Egyéb esetben abba kell hagyni a 3 kezelést. Szüneteltetés Ha a 3. vagy 4. fokozatú állapot 1-es típusú diabetes mellitus legfeljebb 2. fokozatúra javult ≥ 3. fokozatú hyperglykaemiával inzulinterápiával, a javallatnak 1-es típusú diabetes mellitus (vércukorszint > 250 mg/dl vagy megfelelő esetben megfontolható a > 13,9 mmol/l) társulva vagy Tevimbra alkalmazásának ketoacidosissal társulva folytatása a metabolikus kontroll elérésekor. Egyéb esetben abba kell hagyni a kezelést. 2,3

fokozatú (a kreatinin a Szüneteltetés

kiindulási érték > 1,5–3-szorosa vagy > 1,5–3 × ULN) Veseműködési zavarral járó 3

fokozatú (a kreatinin Végleges abbahagyás

nephritis meghaladja a kiindulási érték 3-szorosát vagy > 3–6 × ULN) vagy 4. fokozatú (kreatinin > 6 × ULN) 3 Myocarditis 2., 3. vagy 4. fokozatú Végleges abbahagyás

2,3

fokozatú Szüneteltetés

Neurológiai toxicitások 3

vagy 4. fokozatú Végleges abbahagyás

2,3

fokozatú pancreatitis, illetve 3. Szüneteltetés

vagy 4. fokozatú amiláz- vagy Pancreatitis lipázszintemelkedés a szérumban (> 2 × ULN) 3

fokozatú Végleges abbahagyás

2,3 Immunrendszerrel összefüggő 3. fokozatú Szüneteltetés egyéb mellékhatások 3 Recidiváló 3. fokozatú; 4. fokozatú Végleges abbahagyás

Megfontolandó premedikáció alkalmazása a későbbi infúziós

fokozatú reakciók megelőzéséhez.

50%-kal csökkenteni kell az infúzió sebességét. Meg kell szakítani az infúzió Az infúzióval összefüggő reakciók beadását. Az infúzió folytatható, ha a

fokozatú

reakció elmúlt vagy 1. fokozatúra csökkent, és 50%-kal csökkenteni kell az infúzió sebességét.

vagy 4. fokozatú Végleges abbahagyás

GPT = glutamát-piruvát-transzamináz; GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; HRT = hormonpótló terápia (hormone replacement therapy); SJS = Stevens–Johnson-szindróma; TEN = Toxicus epidermalis necrolysis; ULN = a normáltartomány felső határa (upper limit of normal) 1 A toxicitás fokozatai a nemkívánatos események Amerikai Rákkutató Intézet szerinti általános terminológiai kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 4.0 verziójának felelnek meg. A hypophysitis fokozata az NCI-CTCAE 5.0 verziójának felel meg. 2 Folytatható azoknál a betegeknél, akiknek az állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött (0–1. fokozatú) a kortikoszteroid legalább 1 hónapig tartó fokozatos csökkentését követően. Végleg abba kell hagyni, ha nem következik be a beteg állapotának teljes vagy részleges rendeződése a kortikoszteroidok megkezdése utáni 12 héten belül, illetve ha nem lehetséges a prednizon dózisát napi ≤ 10 mg-ra (vagy azzal egyenértékűre) csökkenteni a kortikoszteroidok megkezdése utáni 12 héten belül. 3 Kiinduláskor napi 1–2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű szer, utána pedig annak legalább 1 hónap alatt napi ≤ 10 mg-ra (vagy azzal egyenértékűre) történő fokozatos csökkentése javasolt, kivéve pneumonitisben, ilyenkor ugyanis napi 2 és 4 mg/ttkg közötti kiindulási dózis javasolt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Tevimbra biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek A 65 éves és idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja A Tevimbra csak intravénásan alkalmazható. Infúzió formájában kell alkalmazni, tilos intravénás lökésterápia vagy egyszeri bólusinjekció formájában beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az első 200 mg-os infúziót 60 perc alatt kell beadni. Ha a beteg jól tolerálja, a további infúziók 30 perc alatt is beadhatók. Az infúzió beadásához steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötésű, 0,2 vagy 0,22 mikronos beépített vagy kiegészítő szűrővel ellátott intravénás szereléket kell alkalmazni. A Tevimbra 400 mg-os kezdő dózisának infúzióját 120 perc alatt kell beadni (90 perc alatt, ha a 3 hetenként egyszer adott 200 mg-os dózist követő kezelésként alkalmazzák). Ha ez jól tolerálható, a második infúzió 60 perc alatt adható be. Ha a második infúzió jól tolerálható, az ez utáni infúziók 30 perc alatt adhatók be. Nem szabad más gyógyszereket hozzákeverni vagy egyidejűleg ugyanazon az intravénás szereléken beadni.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A PD-L1-státusz felmérése A tumor PD-L1 státuszának felmérésekor fontos, hogy jól validált módszert kell választani a hamis negatív vagy hamis pozitív meghatározások minimalizálása érdekében. Betegkártya A Tevimbra-kezelésbe részesülő betegeknek át kell adni a betegkártyát, hogy tisztában legyenek a Tevimbra-kezelés során fellépő immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kockázatával (lásd még a betegtájékoztatót). A gyógyszert felíró szakorvosnak meg kell beszélnie a beteggel a Tevimbra-kezelés során fellépő, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kockázatát. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások A tiszlelizumab-kezelés során beszámoltak immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokról, amelyek között végzetes kimenetelű esetek is szerepeltek (lásd 4.8 pont). Az ilyen események többsége javult a tiszlelizumab adagolásának megszakítása, kortikoszteroidok alkalmazása és/vagy támogató kezelés hatására. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokról a tiszlelizumab utolsó dózisát követően is beszámoltak. Előfordulhatnak egyszerre több szervrendszert érintő, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások gyanúja esetén megfelelő kivizsgálást kell végezni az ok meghatározására vagy az alternatív kórokok (például a fertőzés) kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően átmenetileg fel kell függeszteni a tiszlelizumab alkalmazását és kortikoszteroidokat kell adni (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok

alapján megfontolható egyéb szisztémás immunszuppresszánsok alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások nem szabályozhatók kortikoszteroid alkalmazásával (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a mellékhatás ≤ 1. fokozatúra enyhül, meg kell kezdeni a kortikoszteroid dózisának fokozatos, legalább 1 hónapig tartó csökkentését. Meglévő autoimmun betegségben (AID) szenvedő betegek esetében a megfigyeléses vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy az immunellenőrzőpont-gátló gyógyszeres kezelés után az immunmediált nemkívánatos reakciók kockázata magasabb lehet, mint a meglévő AID-ben nem szenvedő betegek esetében. Ezenkívül az alapbetegség, az AID súlyosbodása gyakran előfordult, de a legtöbb esetben enyhe és kezelhető volt. Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Immunrendszerrel összefüggő pneumonitisről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn pneumonitis jelei és tünetei. A gyaníthatólag pneumonitises betegeket radiológiai képalkotó eljárással kell kivizsgálni. Ki kell zárni annak lehetőségét, hogy a pneumonitis fertőzés vagy valamilyen egyéb betegség miatt lépett volna fel. Az immunrendszerrel összefüggő pneumonitisben szenvedő betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő hepatitis Immunrendszerrel összefüggő hepatitisről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be tiszlelizumabbal kezelt betegeknél. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn hepatitis jelei és tünetei, illetve nem változott-e meg a májfunkciójuk. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni kiinduláskor, majd a kezelés során rendszeres időközönként. Az immunrendszerrel összefüggő hepatitisben szenvedő betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont). Immunrendszerrel összefüggő bőrreakciók Immunrendszerrel összefüggő bőrkiütésről vagy dermatitisről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél. A betegeket monitorozni kell bőrreakciók gyanúja esetén és ki kell zárni azok egyéb okait. A bőrt érintő mellékhatások súlyosságától függően átmenetileg fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni a tiszlelizumab alkalmazását az

táblázatban bemutatott ajánlásoknak megfelelően (lásd 4.2 pont).

A bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük erythema multiforme (EM), Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és toxicus epidermalis necrolysis (TEN) eseteiről számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél, melyek közül egyesek halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell, nem lépnek-e fel náluk SCAR-ok jelei vagy tünetei (például lázas prodroma, az influenzaszerű tünetek, nyálkahártya-léziók vagy progresszív bőrkiütés) és ki kell zárni az egyéb okokat. SCAR gyanúja esetén fel kell függeszteni a tiszlelizumab alkalmazását és a betegek szakellátásba kell utalni, ahol kivizsgálják és kezelésben részesítik. SCAR igazolódása esetén végleg abba kell hagyni a tiszlelizumab alkalmazását (lásd 4.2 pont) Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás (colitis) A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél beszámoltak immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladásról, amely gyakran járt hasmenéssel. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn vastagbélgyulladás jelei és tünetei. Ki kell zárni annak lehetőségét, hogy a vastagbélgyulladás fertőzés vagy valamilyen egyéb betegség miatt lépett volna fel. Az immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladásban szenvedő betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiák A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél beszámoltak immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiákról, köztük pajzsmirigyzavarokról, mellékvesekéreg-elégtelenségről, hypophysitisről és 1-es típusú diabetes mellitusról. Ezeknél támogató kezelésre lehet szükség az adott endokrin rendellenességtől függően. Immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiák eseteiben hosszú távú hormonpótló kezelésre (hormone replacement therapy, HRT) lehet szükség. Az immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiákban szenvedő betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont). Pajzsmirigy-rendellenességek A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél beszámoltak pajzsmirigy-rendellenességekről, köztük thyreoiditisről, hypothyreosisról és hyperthyreosisról. A betegeket monitorozni kell (a kezelés megkezdésekor, rendszeres időközönként a kezelés során, valamint a klinikai kivizsgálás alapján indokoltak szerint), nem lépnek-e fel a pajzsmirigyfunkció változásai, valamint pajzsmirigyrendellenességek klinikai jelei és tünetei. A hypothyreosis HRT alkalmazásával a kezelés szüneteltetése nélkül és kortikoszteroidok nélkül kezelhető. Hyperthyreosis esetében tüneti kezelés alkalmazható (lásd 4.2 pont). Mellékvesekéreg-elégtelenség A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél mellékvesekéreg-elégtelenségről számoltak be. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn mellékvesekéreg-elégtelenség jelei és tünetei. Meg kell fontolni a mellékvesekéreg-funkció és a hormonszintek monitorozását. Kortikoszteroidokat és HRT-t kell alkalmazni a klinikai javallatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). Hypophysitis A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél hypophysitisről számoltak be. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn hypophysitis/hypopituitarismus jelei és tünetei. Meg kell fontolni az agyalapimirigyfunkció és a hormonszintek monitorozását. Kortikoszteroidokat és HRT-t kell alkalmazni a klinikai javallatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). 1-es típusú diabetes mellitus A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél 1-es típusú diabetes mellitusról számoltak be, beleértve a diabeteses ketoacidosist. A betegeket monitorozni kell, nem áll-e fenn hyperglykaemia és a diabetes egyéb jelei és tünetei. Inzulint kell adni 1-es típusú diabetesben. Súlyos (≥ 3. fokozatú) hyperglykaemiában vagy ketoacidosisban szenvedő betegeknél fel kell függeszteni a tiszlelizumab alkalmazását és antihiperglikémiás kezelésben kell részesíteni őket (lásd 4.2 pont). A tiszlelizumabkezelés folytatható a metabolikus kontroll elérésekor. Immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritis A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritisről számoltak be. A betegeket monitorozni kell a vesefunkció változásaira irányulóan (emelkedett kreatininszint a szérumban) és ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait. Az immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritisben szenvedő betegeket az

táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Immunrendszerrel összefüggő egyéb mellékhatások A tiszlelizumab kapcsán az immunrendszerrel összefüggő további, klinikailag jelentős mellékhatásokról is beszámoltak: myositis, myocarditis, arthritis, polymyalgia rheumatica, pericarditis, nem fertőző cystitis, immunthrombocytopenia, encephalitis, myasthenia gravis, Sjögrenszindróma és Guillain–Barré-szindróma (lásd 4.8 pont). Az immunrendszerrel összefüggő egyéb mellékhatásokkal érintett betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Transzplantált szerv kilökődése A PD-1-gátlókkal kezelt betegeknél transzplantált szerv kilökődéséről számoltak be a forgalomba hozatalt követően. A tiszlelizumab-kezelés növelheti a kilökődés kockázatát szervtranszplantáltaknál. Ilyen betegeknél mérlegelni kell a tiszlelizumab-kezelés előnyeit a potenciális szervkilökődés kockázatához viszonyítva. Haemophagocytás lymphohistiocytosis Haemophagocytás lymphohistiocytosisról (HLH) számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A HLH egy életveszélyes szindróma, amelyet láz, bőrkiütés, lymphadenopathia, hepatoés/vagy splenomegalia és cytopeniák jellemeznek. A betegeket monitorozni kell, hogy nem állnak-e fenn a HLH klinikai jelei és tünetei. HLH gyanúja esetén a tiszlelizumab-kezelést meg kell szakítani a diagnosztikai munka elvégzése érdekében, és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Ha a HLH megerősítést nyer, a tiszlelizumab alkalmazását abba kell hagyni. Az infúzióval összefüggő reakciók Az infúzióval összefüggő súlyos (3. vagy magasabb fokozatú) reakciókról számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően anafilaxiás eseteket jelentettek, beleértve az anafilaxiás reakciót és az anafilaxiás sokkot is. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn infúzióval összefüggő reakciók jelei és tünetei. Az infúzióval összefüggő reakciókat az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A klinikai vizsgálatokban nem vehettek részt olyan betegek, akiknél a következő állapotok bármelyike fennállt: legalább 2-es kiindulási ECOG-teljesítménystátusz; aktív agyi vagy leptomeningealis áttétek; aktív autoimmun betegség vagy potenciálisan relabáló autoimmun betegség kórelőzménye; bármely olyan állapot, amely miatt szisztémás kezelést kell alkalmazni vagy kortikoszteroidokkal (napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy egyéb immunszuppresszánsokkal a vizsgálati kezelés előtti 14 nap során; aktív vagy nem kezelt HIV; nem kezelt hepatitis B- vagy hepatitis Chordozók; interstitialis tüdőbetegség kórelőzménye; élő vakcinát kaptak a vizsgálati kezelés előtti 14 nap során; szisztémás kezelést igénylő fertőzés a vizsgálati kezelés előtti 14 napban; más monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenység előzménye. Adatok hiányában a tiszlelizumabot elővigyázatossággal, a lehetséges előny-kockázat gondos, egyedi felmérése után kell alkalmazni ezekben a populációkban. Sószegény diétán lévő betegek Ez a gyógyszer 0,069 mmol (vagy 1,6 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, illetve 16 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,8%-ának felnőtteknél. A Tevimbra-t 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval kell hígítani. Sószegény diétán lévő betegeknél ezt figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont). Poliszorbát 20 (E432) Ez a gyógyszerkoncentrátum milliliterenként 0,2 mg poliszorbát 20-at tartalmaz, ami Tevimbra infúziónként (két 10 ml-es injekciós üveg) 4 mg-nak felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. Az ismerten allergiás betegeknél ezt figyelembe kell venni.

A tiszlelizumab humanizált monoklonális antitest, amely katabolizmus révén távozik a keringésből. Ennélfogva nem végeztek formális farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat. A monoklonális

antitesteket nem metabolizálják a citokróm P450 (CYP) enzimek vagy egyéb gyógyszer-metabolizáló enzimek, ezért az ilyen enzimek egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatti gátlása vagy indukciója várhatólag nem befolyásolja a tiszlelizumab farmakokinetikáját. A tiszlelizumab-kezelés megkezdése előtt kerülni kell szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok alkalmazását – kivéve szisztémás kortikoszteroid alacsony dózisát (napi 10 mg prednizon vagy ezzel egyenértékű szer) –, ugyanis potenciálisan megzavarhatják a tiszlelizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A tiszlelizumab-kezelés megkezdése után azonban alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelése céljából (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok premedikáció gyanánt is alkalmazhatók tiszlelizumab és kemoterápia kombinációs alkalmazása esetén, antiemetikus profilaxis céljából és/vagy a kemoterápiával összefüggő mellékhatások enyhítésére.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A tiszlelizumab nem alkalmazható hatásos fogamzásgátlást nem alkalmazó nőknél, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a tiszlelizumab-kezelést. A fogamzóképes nőknek a kezelés során és a tiszlelizumab utolsó dózisát követően még legalább 4 hónapig hatásos (1% alatti teherbe esési arányt elérő) fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A tiszlelizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Hatásmechanizmusa alapján a tiszlelizumab magzati károsodást okozhat terhes nőknél alkalmazva. A tiszlelizumabbal nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Terhesség egérmodelljeiben azonban a PD-1/PD-L1 jelátvitel gátlása igazoltan megzavarta a magzattal szembeni anyai toleranciát és fokozott magzati veszteséget eredményezett. Ismert, hogy a humán IgG4 (immunglobulinok) átjutnak a placentán. A tiszlelizumab egy IgG4variáns, ennélfogva átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. Fel kell hívni a nők figyelmét a magzatot veszélyeztető lehetséges kockázatra. A tiszlelizumab nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a tiszlelizumab-kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a tiszlelizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülött gyermekekre/csecsemőkre és a tejtermelésre kifejtett hatásai sem ismertek. Az anyatejjel táplált újszülött gyermeket/csecsemőt fenyegető, a Tevimbra alkalmazásából eredő súlyos nemkívánatos gyógyszerreakciók veszélye miatt azt kell tanácsolni a nőknek, hogy ne szoptassanak a Tevimbra-kezelés során és az utolsó dózist követően még legalább 4 hónapig. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a tiszlelizumab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásait illetően. A tiszlelizumabbal nem végeztek vizsgálatokat a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás tanulmányozására. Egy 3 hónapos ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban nem jelentkeztek a hím és a nőstény szaporítószerveket érintő észlelhető hatások jávai makákómajmoknál tiszlelizumab 13 héten keresztüli, 2 hetenként 3, 10 vagy 30 mg/ttkg-os dózisainak alkalmazásakor (7 alkalommal került sor dózis beadására) (lásd 5.3 pont).

A Tevimbra kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány betegnél kimerültségről számoltak be tiszlelizumab alkalmazását követően (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása A monoterápiában alkalmazott tiszlelizumab biztonságossága 1952, különféle típusú daganatokkal érintett beteg adatainak összesítésén alapszik. Ezek a betegek 200 mg tiszlelizumabot kaptak 3 hetenként. A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a következők voltak: anaemia (27,7%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése (24,7%), kimerültség (24,6%) és a glutamátpiruvát-transzamináz-szint emelkedése (22,0%). A leggyakoribb 3./4. fokozatú mellékhatások (≥ 2%) a következők voltak: anaemia (4,8%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése (3,7%), pneumonia (3,6%), hyponatraemia (2,9%), bilirubinszint emelkedése a vérben (2,8%), hypertensio (2,4%) és kimerültség (2,1%). A betegek 1,0%-ánál következett be halálhoz vezető mellékhatás. A halálhoz vezető mellékhatások a pneumonia (0,61%), a pneumonitis (0,10%), a hepatitis (0,10%), a thrombocytopenia (0,05%), a dyspnoe (0,05%) és az étvágycsökkenés (0,05%) voltak. Az 1952 beteg 40,7%-a 6 hónapnál tovább, 24,7%-a pedig 12 hónapnál tovább kapott tiszlelizumabot. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott tiszlelizumab biztonságossága 1950, különféle típusú daganatokkal érintett beteg adatain alapszik, akik 200 mg tiszlelizumabot kaptak 3 hetenként, kivéve a BGB A317-315 vizsgálatot, ahol a betegek a neoadjuváns terápia és műtét után 6 hetenként egyszer 400 mg tiszlelizumabot is kaptak adjuváns kezelésként. A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a következők voltak: neutropenia (71,6%), anaemia (67,2%), thrombocytopenia (48,7%), hányinger (43,3%), kimerültség (40,8%), csökkent étvágy (40,1%), emelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint (30,6%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (30,3%), bőrkiütés (21,4%) és hasmenés (20,3%). A leggyakoribb 3./4. fokozatú mellékhatások (≥ 2%) a következők voltak: neutropenia (45,2%), anaemia (14,5%), thrombocytopenia (14,1%), hyponatraemia (4,6%), hypokalaemia (4,5%), kimerültség (4,2%), pneumonia (4,0%), lymphopenia (3,1%), bőrkiütés (2,9%), csökkent étvágy (2,6%), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (2,2%), emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (2,1%). A betegek 1,3%-ánál következett be halálhoz vezető mellékhatás. A halálhoz vezető mellékhatások a pneumonia (0,50%), a pneumonitis (0,30%), a dyspnoe (0,20%), a myocarditis (0,20%), a hepatitis (0,05%), a thrombocytopenia (0,05%), a colitis (0,05%), a hypokalaemia (0,05%) és a myositis (0,05%) voltak. Az 1950 beteg 56,5%-a 6 hónapig vagy annál tovább, 31,9%-a pedig 12 hónapig vagy annál tovább kapott tiszlelizumabot. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Tevimbra monoterápiával kezelt összes beteg (n = 1952), valamint a Tevimbra és kemoterápia kombinációjával (n = 1950) kezelt összes beteg körében jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat ismerteti. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint tüntettük fel. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint csökkenő sorrendben szerepelnek. Minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi definíció szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Tiszlelizumab-	Tiszlelizumab plusz
monoterápia	kemoterápia
n= 1952	n = 1950

1 pneumonia Gyakori* Nagyon gyakori*

2 anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori 3 thrombocytopenia Nagyon gyakori* Nagyon gyakori* 4 neutropenia Gyakori Nagyon gyakori 5 lymphopenia Gyakori Nagyon gyakori haemophagocytás lymphohistiocytosis Nem ismert Ritka

Sjögren-szindróma # Nem gyakori

6 hypothyreosis Nagyon gyakori Nagyon gyakori 7 hyperthyreosis Gyakori Gyakori 8 thyreoiditis Gyakori Nem gyakori 9 mellékvesekéreg-elégtelenség Nem gyakori Nem gyakori 10 hypophysitis Nem gyakori Nem gyakori

11 hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori 12 hyponatraemia Gyakori Nagyon gyakori 13 hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori* 14 diabetes mellitus Nem gyakori Gyakori

Guillain–Barré-szindróma Ritka Ritka 15 encephalitis # Ritka myasthenia gravis # Ritka

16 uveitis Nem gyakori Nem gyakori

17 myocarditis Nem gyakori Gyakori* pericarditis Nem gyakori Ritka

18 hypertensio Gyakori Gyakori

köhögés Gyakori Nagyon gyakori dyspnoe Gyakori* Gyakori* 19 pneumonitis Gyakori* Gyakori*

hányinger Nagyon gyakori Nagyon gyakori 20 hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori 21 stomatitis Gyakori Gyakori 22 pancreatitis Nem gyakori Gyakori 23 colitis Nem gyakori Gyakori coeliakia Ritka #

24 hepatitis Gyakori* Gyakori*

25 bőrkiütés Nagyon gyakori Nagyon gyakori pruritus Nagyon gyakori Nagyon gyakori 26 vitiligo Nem gyakori Nem gyakori erythema multiforme Nem gyakori Ritka Stevens–Johnson-szindróma Ritka # 27 toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert* Nem ismert*

arthralgia Gyakori Nagyon gyakori myalgia Gyakori Gyakori 28 myositis Nem gyakori Nem gyakori* 29 arthritis Nem gyakori Gyakori

30 nephritis Nem gyakori Nem gyakori 31 nem fertőző cystitis Ritka #

32 kimerültség Nagyon gyakori Nagyon gyakori 33 pyrexia Nagyon gyakori Nagyon gyakori étvágycsökkenés Nagyon gyakori* Nagyon gyakori

emelkedett glutamát-oxálacetát- Nagyon gyakori Nagyon gyakori transzamináz emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz Nagyon gyakori Nagyon gyakori 34 emelkedett bilirubinszint a vérben Nagyon gyakori Nagyon gyakori A vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje Gyakori Gyakori emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nagyon gyakori

35 Infúzióval összefüggő reakció Gyakori Gyakori 1 A pneumonia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: pneumonia, alsó légúti fertőzés, alsó légúti bakteriális fertőzés, bakteriális eredetű pneumonia, gomba eredetű pneumonia, Pneumocystis jirovecii eredetű pneumonia, bronchopulmonalis aspergillosis, candida okozta pneumonia, mycoplasma okozta pneumonia, Staphylococcus okozta pneumonia és vírusos pneumonia. 2 Az anaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: anaemia és csökkent hemoglobinszint. 3 A thrombocytopenia alá a következő preferált kifejezések tartoznak: thrombocytopenia csökkent vérlemezkeszám és immunthrombocytopenia. 4 A neutropenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: neutropenia és csökkent neutrophilszám. 5 A lymphopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: lymphopenia, csökkent lymphocytaszám és a lymphocyták százalékos arányának csökkenése. 6 A hypothyreosis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypothyreosis, anti-thyreoidea antitest emelkedett, immunmediált hypothyreosis, csökkent pajzsmirigyhormonszint, csökkent szabad tiroxin, csökkent szabad trijódtironin, csökkent trijódtironin, primer hypothyreosis, központi hypothyreosis és csökkent tiroxin. 7 A hyperthyreosis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában:, csökkent thyreoideastimulálóhormonszint a vérben, hyperthyreosis, immunmediált hyperthyreosis, , emelkedett szabad tiroxin, emelkedett tiroxin, emelkedett szabad trijódtironin és emelkedett trijódtironin. 8 A thyreoiditis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: thyreoiditis, autoimmun thyreoiditis, immunmediált thyreoiditis, csendes thyreoiditis és subactut thyreoiditis. 9 A mellékvesekéreg-elégtelenség alá a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: Addison-kór, mellékvesekéreg-elégtelenség, glükokortikoid-elégtelenség, immunmediált mellékvese-elégtelenség, primer mellékvese-elégtelenség és másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség. 10 A hypophysitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypophysitis és hypopituitarismus. 11 A hyperglykaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hyperglykaemia és emelkedett vércukorszint. 12 A hyponatraemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hyponatraemia és a vér csökkent nátriumszintje. 13 A hypokalaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypokalaemia és a vér csökkent káliumszintje.

14 A diabetes mellitus a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: diabetes mellitus, diabeteses ketoacidosis, diabeteses ketosis, ketoacidosis, 1-es típusú diabetes mellitus és látens autoimmun diabetes felnőtteknél. 15 Az encephalitis a következő preferált kifejezést foglalja magában: immunmediált encephalitis. 16 Az uveitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: chorioretinitis, iridocyclitis, uveitis és iritis. 17 A myocarditis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: myocarditis, immunmediált myocarditis és autoimmun myocarditis. 18 A hypertensio a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypertensio, emelkedett vérnyomás és esszenciális hypertonia. 19 A pneumonitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: pneumonitis, immunmediált tüdőbetegség, interstitialis tüdőbetegség és organizáló pneumonia. 20 A hasmenés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hasmenés és gyakori bélmozgások. 21 A stomatitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: stomatitis, szájfekély, szájnyálkahártyaerózió és aphthás fekély. 22 A pancreatitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: emelkedett amiláz, emelkedett lipáz, pancreatitis és akut pancreatitis. 23 A colitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: autoimmun colitis, colitis, colitis ulcerosa és immunmediált enterocolitis. 24 A hepatitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hepatitis, gyógyszer által kiváltott májkárosodás, hepatotoxicitás, májfunkciós rendellenesség, immunmediált hepatitis, májkárosodás, valamint autoimmun hepatitis. 25 A kiütés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: kiütés, maculopapulosus kiütés, ekzema, erythematosus kiütés, dermatitis, akut lázas neutrofil dermatosis, autoimmun dermatitis, allergiás dermatitis, exfoliatív dermatitis, papularis kiütés, urticaria, erythema, bőrhámlás, gyógyszerkiütés, macularis kiütés, psoriasis, pustulosus kiütés, acneiform dermatitis, pruritusos kiütés, lichenoid keratosis, kézdermatitis, immunmediált dermatitis, follicularis kiütés, erythema nodosum és pemphigus. 26 A vitiligo a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: leukoderma, a bőr depigmentálódása, a bőr hipopigmentálódása, és vitiligo. 27 Forgalomba hozatalt követően előforduló tapasztalat. 28 A myositis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: myositis, rhabdomyolysis és immunmediált myositis. 29 Az arthirits a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: arthritis, polyarthritis és immunmediált arthritis. 30 A nephritis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: nephritis, focalis segmentalis glomerulosclerosis, membranosus glomerulonephritis, immunmediált nephropathia, tubulointerstitialis nephritis és immunmediált nephritis. 31 A nem fertőző cystitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: nem fertőző cystitis és immunmediált cystitis. A forgalomba hozatalt követően immunmediált cystitises eseteket jelentettek. 32 A kimerültség a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: kimerültség, asthenia, rossz közérzet, fizikális állapotromlás és levertség. 33 A pyrexia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hőemelkedés és pyrexia. 34 Az emelkedett bilirubinszint a vérben a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett konjugált bilirubin, emelkedett nem konjugált bilirubin és hyperbilirubinaemia. 35 Az infúzióval összefüggő reakció a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: anafilaxiás reakció, hidegrázás, szaruhártya-ödéma, allergiás dermatitis, gyógyszerkiütés, gyógyszer-túlérzékenység, arcödéma, ínyduzzanat, túlérzékenység, gége obstructio, gégeödéma, ajaködéma, ajakduzzanat, szájduzzanat, allergiás pruritus, kiütés, erythemás bőrkiütés, maculosus kiütés, pruritusos kiütés, allergiás rhinitis, arcduzzanat, nyelvödéma, I. típusú túlérzékenység, urticaria, infúzióval összefüggő reakció és infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció.

A végzetes kimenetelű eseteket is beleértve

# Nincs jelentve ebben az összevont beállításban Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi adatok a klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott tiszlelizumab jelentős gyógyszermellékhatásaira vonatkozó információkat ismertetik. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott tiszlelizumab jelentős mellékhatásainak bemutatására abban az esetben kerül sor, ha klinikailag számottevő különbségeket figyeltek meg a tiszlelizumab-monoterápiához képest.

Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 5,1%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő pneumonitis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (1,3%), 2. fokozatú (2,1%),

fokozatú (1,3%), 4. fokozatú (0,3%) és 5. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 4,1 hónap volt (tartomány: 1,0 nap – 55,0 hónap), a fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja pedig 2,8 hónap volt (tartomány: 7,0 nap – 33,7 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 1,8%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 1,9%-ánál szakították meg átmenetileg. A pneumonitis a betegek 47,0%-ánál múlt el. A tiszlelizumab monoterápiával kezelt betegek körében gyakrabban lépett fel pneumonitis azoknál a betegeknél, akiknél korábban sor került mellkasi besugárzásra (8,4%), mint azoknál, akik korábban nem részesültek mellkasi besugárzásban (3,6%). A kemoterápiával kombinált tiszlelizumabbal kezelt NSCLC-ben szenvedő betegek 11,2%-ánál fordult elő pneumonitis. A monoterápiában alkalmazott tiszlelizumabbal kezelt NSCLC-ben szenvedő betegeknél a betegek 8,3%-ánál fordult elő pneumonitis. Immunrendszerrel összefüggő hepatitis Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 1,2%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő hepatitis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,1%), 2. fokozatú (0,2%),

fokozatú (0,6%) és 4. fokozatú (0,3%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 22,0 nap volt (tartomány: 1,0 nap – 4,1 hónap), a fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja pedig 1,1 hónap volt (tartomány: 6,0 nap – 6,6 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,3%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,8%-ánál szakították meg átmenetileg immunrendszerrel összefüggő hepatitis miatt. A hepatitis a betegek 60,9%-ánál múlt el. Immunrendszerrel összefüggő, a bőrt érintő mellékhatások Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 12,6%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő, bőrt érintő mellékhatás, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (7,7%),

fokozatú (3,7%), 3. fokozatú (1,0%) és 4. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózis beadásától az esemény bekövetkezéséig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt (tartomány: 1,0 nap – 36,1 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja 1,1 hónap volt (tartomány: 1,0 nap – 36,7 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 1,3%-ánál szakították meg átmenetileg. A bőrt érintő mellékhatások a betegek 72,0%-ánál múltak el. SJS és TEN eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján, melyek közül egyesek halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,6%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás, amelyek között megtalálhatók voltak 2. fokozatú (0,4%) és

fokozatú (0,2%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 6,0 hónap volt (tartomány: 6,0 nap – 26,5 hónap), a fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja pedig 28,0 hónap volt (tartomány: 9,0 nap – 26,7 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,4%-ánál szakították meg átmenetileg. A colitis a betegek 81,8%-ánál múlt el. Immunrendszerrel összefüggő myositis/rhabdomyolysis Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,8%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő myositis/rhabdomyolysis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,3%),

fokozatú (0,3%) 3. fokozatú (0,2%) és 4. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 1,5 hónap volt (tartomány: 15,0 nap

39,3 hónap), a fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja pedig 1,2 hónap volt (tartomány: 5.0 nap –

5,2 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,2%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,5%-ánál szakították meg átmenetileg. A myositis/rhabdomyolysis a betegek 75,0%-ánál múlt el. Immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiák Pajzsmirigy-rendellenességek Hypothyreosis: Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 13,8%-ánál fordult elő hypothyreosis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (6,4%), 2. fokozatú (7,3%), 3. fokozatú (0,1%) és

fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 4,0 hónap volt (tartomány: 1,0 nap – 29,9 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja pedig 2,1 hónap volt (tartomány: 2,0 nap – 27,0 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1% ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,6%-ánál szakították meg átmenetileg. A hypothyreosis a betegek 36,4%-ánál múlt el. Hyperthyreosis: Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 5,1%-ánál fordult elő hyperthyreosis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (4,4%) és 2. fokozatú (0,7%) események is. Az első dózis beadásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 2,1 hónap volt (tartomány: 6,0 nap – 39,4 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja 1,4 hónap volt (tartomány: 8,0 nap – 22,1 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,3% ánál szakították meg átmenetileg. A hyperthyreosis a betegek 77,0%-ánál múlt el. Thyreoiditis: Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 1,1%-ánál fordult elő thyreoiditis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,5%) és 2. fokozatú (0,6%) események is. Az első dózis beadásától az esemény bekövetkezéséig eltelt medián időtartam 2,0 hónap volt (tartomány: 14,0 nap – 20,7 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja 2,0 hónap volt (tartomány: 20,0 nap – 15,3 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba véglegesen és a betegek 0,2%-ánál szakították meg átmenetileg. A thyreoiditis a betegek 38,1%-ánál múlt el. Mellékvesekéreg-elégtelenség Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,5%-ánál fordult elő mellékvesekéregelégtelenség, amelyek között megtalálhatók voltak 2. fokozatú (0,3%), 3. fokozatú (0,2%) és

fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózis beadásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 10,3 hónap volt (tartomány: 1,4 hónap – 16,9 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt (tartomány: 30,0 nap – 13,6 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba véglegesen és a betegek 0,4%-ánál szakították meg átmenetileg. A mellékvesekéreg-elégtelenség a betegek 30,0%-ánál múlt el. Hypophysitis Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,3%-ánál fordult elő hypophysitis (amely

fokozatú volt).

Az első dózis beadásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 9,0 hónap volt (tartomány: 22,0 nap – 16,2 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja 2,3 hónap volt (csak 1 esemény, amely elmúlt). A tiszlelizumab alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba véglegesen és a tiszlelizumab kezelést egyetlen betegnél sem szakították meg átmenetileg. A hypophysitis a betegek 20,0%-ánál múlt el.

1-es típusú diabetes mellitus Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,6%-ánál fordult elő 1-es típusú diabetes mellitus, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,1%), 2. fokozatú (0,3%) és 3. fokozatú (0,2%) és 4. fokozatú (0,1%) események is. Az első dózis beadásától az esemény bekövetkezéséig eltelt medián időtartam 6,5 hónap volt (tartomány: 1,1 hónap – 36,1 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja 22,0 nap volt (tartomány: 5,0 nap – 3,6 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,2%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,2%-ánál szakították meg átmenetileg. Az 1-es típusú diabetes mellitus a betegek 8,3%-ánál múlt el. Immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritis Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,2%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,1%), 2. fokozatú (0,1%) és 3. fokozatú (0,1%) események is. Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 1,5 hónap volt (tartomány: 15,0 nap

12,1 hónap). A fellépéstől az elmúlásig eltelt idő 9,0 nap volt (azonos időtartamú volt mindkét

elmúlt esemény esetén). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,1%-ánál szakították meg átmenetileg. Az immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritis a betegek 50,0%-ánál múlt el. Immunrendszerrel összefüggő myocarditis Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,8%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő myocarditis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,4%), 2. fokozatú (0,2%),

fokozatú (0,2%) és 4. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 1,6 hónap volt (tartomány: 14,0 nap

33,6 hónap), a fellépéstől az elmúlásig eltelt idő mediánja pedig 1,2 hónap volt (tartomány: 4,0 nap –

15,6 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,4%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,4%-ánál szakították meg átmenetileg. A myocarditis a betegek 60,0%-ánál múlt el. A kemoterápiával kombinált tiszlelizumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál fordult elő myocarditis, beleértve az 5. fokozatú (0,2%) eseményeket is. Az immunellenőrzőpont-gátlók csoportjára jellemző hatások Más immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelések során a következő mellékhatásokról számoltak be, amelyek a tiszlelizumab-kezelés során is előfordulhatnak: exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség. Az infúzióval összefüggő reakciók Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a betegek 3,0%-ánál fordultak elő az infúzióval összefüggő reakciók, amelyek között megtalálhatók voltak 3. fokozatú (0,1%) események is. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,1%-ánál szakították meg átmenetileg. A forgalomba hozatalt követően anafilaxiás eseteket jelentettek, beleértve az anafilaxiás reakciót és az anafilaxiás sokkot is. Laboratóriumi eltérések Tiszlelizumab monoterápiával kezeltek körében a kiinduláshoz képest 3. vagy 4. fokozatúig terjedő laboratóriumi eltérést tapasztaló betegek aránya a következők szerint alakult: emelkedett hemoglobinszint 0,1%-nál, csökkent hemoglobinszint 4,4%-nál, csökkent leukocitaszám 0,9%-nál, csökkent limfocitaszám 8,9%-nál, emelkedett limfocitaszám 0,2%-nál, csökkent neutrofilszám 2,1%-nál, csökkent vérlemezkeszám 1,3%-nál, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint 2,6%-nál, csökkent albuminszint 0,3%-nál, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint 2,7%-nál, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint 4,8%-nál, emelkedett bilirubinszint 2,8%-nál, emelkedett

kreatin-kinázszint 1,9%-nál, emelkedett kreatininszint 1,2%-nál, emelkedett glükózszint 4,4%-nál, csökkent glükózszint 0,5%-nál, emelkedett káliumszint 0,9%-nál, csökkent káliumszint 2,9%-nál, emelkedett nátriumszint 0,1%-nál, csökkent nátriumszint 6,5%-nál. Tiszlelizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél a kiinduláshoz képest 3. vagy

fokozatúig terjedő laboratóriumi eltérés a következők szerint alakult: csökkent hemoglobinszint

14,2%-nál, csökkent leukocitaszám 23,3%-nál, csökkent limfocitaszám 17,9%-nál, emelkedett limfocitaszám 0,1%-nál, csökkent neutrofilszám 47,2%-nál, csökkent vérlemezkeszám 14,1%-nál, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint 3,5%-nál, csökkent albuminszint 0,5%-nál, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint 0,8%-nál, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 3,1%-nál, emelkedett bilirubinszint 2,0%-nál, emelkedett kreatin-kináz-szint 2,3%-nál, emelkedett kreatininszint 1,8%-nál, csökkent glükózszint 0,5%-nál, emelkedett glükózszint 1,2%-nál, emelkedett káliumszint 1,3%-nál, csökkent káliumszint 7,6%-nál, emelkedett nátriumszint 0,3%-nál, csökkent nátriumszint 11,5%-nál. Immunogenitás A gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody, ADA) szempontjából értékelhető 3614 beteg 21,1%-ánál adott pozitív eredményt a kezelés során kialakuló ADA-k vizsgálata, neutralizáló antitesteket (neutralising antibody, NAB) pedig a betegek 0,9%-ánál mutattak ki. Populációs farmakokinetikai elemzéssel igazolták, hogy az ADA-státusz statisztikailag szignifikáns együtt járó változóként fejt ki hatást a clearance-re, ugyanakkor úgy tűnik, hogy a kezelés során a tiszlelizumab ellen kialakuló ADA-k jelenléte nem jár klinikailag számottevő hatással a farmakokinetika vagy a hatásosság tekintetében. Az ADA tekintetében értékelhető, 3 hetenként egyszer 200 mg dózissal akár monoterápiaként, akár kemoterápiákkal kombinálva kezelt betegek körében (beleértve a 6 hetente egyszer 400 mg adjuváns kezelést kapó, reszekálható NSCLC-ben szenvedő betegeket is) a következő arányban észleltek nemkívánatos eseményeket (AE) az ADA-pozitív populációban az ADA-negatív populációhoz képest: ≥3. fokozatú AE-k aránya 52,5% vs. 42,1%, a súlyos nemkívánatos események (SAE) aránya 39,0% vs. 31,8%, a tiszlelizumab-kezelés abbahagyásához vezető AE-k aránya 12,3% vs. 11,4%: (monoterápia esetén); ≥3-as fokozatú AE-k 80,0% vs. 78,6%, SAE-k 43,3% vs. 41,0%, a tiszlelizumab-kezelés abbahagyásához vezető AE-k 13,6% vs. 13,5% (kombinált terápia esetén). Azok a betegek, akiknél a kezelés során ADA-k alakultak ki, jellemzően rosszabb általános egészségi állapotban voltak és kedvezőtlenebb betegségjellemzőkkel rendelkeztek kiinduláskor, ami megzavarhatja a biztonságossági elemzés értelmezését. A rendelkezésre álló adatok nem teszik lehetővé, hogy határozott következtetéseket vonjunk le a gyógyszermellékhatások lehetséges mintázatairól. Idősek Összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság szempontjából a tiszlelizumab monoterápiaként, illetve kemoterápiával történő kombinált alkalmazásakor a 65 évesnél fiatalabb, illetve a 65 és 74 év közötti életkorú betegeknél. A 75 éves és annál idősebb betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A tiszlelizumab-túladagolásról nincsenek rendelkezésre álló információk. Túladagolás esetén a betegeknél szoros monitorozást kell végezni a gyógyszermellékhatások jeleire vagy tüneteire irányulóan, valamint azonnal megfelelő tüneti kezelést kell nyújtani.

Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FF09 Hatásmechanizmus A tiszlelizumab a PD-1 elleni humanizált immunglobulin G4 (IgG4) variáns monoklonális antitest, amely a humán PD-1 extracelluláris doménjéhez kapcsolódik. Kompetitíven megakadályozza a PD-L1 és a PD-L2 kötődését egyaránt, amely által gátolja a PD-1 által mediált negatív jelátvitelt, valamint fokozza a T-sejtek funkcionális aktivitását in vitro sejtekkel végzett vizsgálatok során. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tiszlelizumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó expozíció-válasz összefüggések modellezése és szimulációja alapján nincs klinikailag jelentős különbség a hatásosság vagy a biztonságosság tekintetében a 3 hetenként egyszer adott 200 mg-os és a 6 hetenként egyszer adott 400 mg-os dózis között. Nem kissejtes tüdő-carcinoma A reszekálható NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelése: BGB-A317-315 A BGB-A317-315 egy III. fázisú, randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálat volt, amelynek célja a neoadjuváns terápiaként adott tiszlelizumab plusz platinaalapú kettős kemoterápia, majd adjuváns tiszlelizumab terápia hatásosságának és biztonságosságának a neoadjuváns terápiaként adott placebo plusz platinaalapú kettős kemoterápia, majd adjuváns placebo terápiáéval való összehasonlítása volt reszekálható, II. vagy IIIA. stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknek szövettanilag megerősített (az AJCC rákstádiumkézikönyv, 8. kiadása szerint) II. vagy IIIA. stádiumú NSCLC betegsége volt az ECOG PS skála szerint 0-s vagy 1-es pontszám mellett, akiknél nem állt fenn ismert EGFR-mutáció vagy ALK-géntranszlokáció, és akik igazoltan alkalmasak voltak kuratív szándékú R0 reszekcióra. IIIB. stádiumú betegek nem vettek részt a vizsgálatban. A következő bevonási kritériumok határozzák meg a terápiás indikációba bevont, magas kiújulási kockázatú betegeket és tükrözik az AJCC stádiumbeosztási rendszer 8. kiadása szerinti II-IIIA. stádiumú betegpopulációt:

A daganat mérete > 4 cm; vagy bármilyen méretű daganat, amelyhez N1 vagy N2 státusz társul;
Mellkasi struktúrákba behatoló daganatok (amelyek közvetlenül behatolnak a pleura

visceralisba, a pleura parietalisba, a mellkasfalba, fő hörgőbe, a nervus phrenicusba, a pleura mediastinalisba, illetve a pericardium parietalis részébe);

4 cm-nél nagyobb daganatok, amelyek a hilus régiójáig terjedő, a tüdő egy részét vagy egészét

érintő obstruktív atelectasiát okoznak vagy fő hörgőt érintenek a carinától való távolságtól függetlenül, illetve a pleura visceralisba (PL1 vagy PL2) terjednek, N0 státusz esetében;

Az elsődleges tüdőrákkal azonos lebenyben különálló csomó(ka)t eredményező daganatok.

Összesen 453 beteget randomizáltak (1:1 arányban) a következő terápiák valamelyikére: 2

Tiszlelizumab kar: neoadjuváns 200 mg tiszlelizumab az 1. napon, amelyet vagy 75 mg/m

2 ciszplatinnal, vagy 5 mg/ml/min AUC értékű karboplatinnal plusz 500 mg/m pemetrexeddel 2 vagy 175 mg/m paclitaxellel kombinálva adtak minden 21 napos ciklus 1. napján, 3-4 cikluson keresztül. A műtétet követően adjuváns 400 mg tiszlelizumabot adtak 6 hetente, legfeljebb 8 cikluson keresztül.

Placebo kar: neoadjuváns placebo az 1. napon, amelyet vagy 75 mg/m ciszplatinnal, vagy

2 2 5 mg/ml/min AUC értékű karboplatinnal plusz 500 mg/m pemetrexeddel vagy 175 mg/m

paclitaxellel kombinálva adtak minden 21 napos ciklus 1. napján, 3-4 cikluson keresztül. A műtétet követően adjuváns placebót adtak 6 hetente, legfeljebb 8 cikluson keresztül. A nem laphámos szövettani eredményű betegek pemetrexedet, míg a laphámos szövettani eredményű betegek paclitaxelt kaptak; a ciszplatin vagy karboplatin választását minden beteg esetében a vizsgálatvezető döntötte el. Amennyiben javallott volt, a betegek posztoperatív adjuváns sugárterápiában részesültek az adjuváns tiszlelizumab vagy placebo előtt. A tiszlelizumab és a kemoterápia adása a kezelés befejezéséig, a betegség progressziójáig, nem elfogadható nemkívánatos eseményig, halálesetig, vagy addig folytatódott, amíg a beteg és/vagy a vizsgálatvezető a vizsgálati kezelés leállítása mellett nem döntött. A kettős elsődleges végpontot az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) a vizsgálati besorolást nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) alapján és a jelentős patológiai válasz (major pathological response, MPR) aránya a vizsgálati besorolást nem ismerő, független patológiai értékelés (blinded independent pathological review, BIPR) alapján alkották. A másodlagos hatásossági végpontok a patológiai teljes válasz (pathological complete response, pCR) BIPR alapján megállapított arányát és a teljes túlélést (overall survival, OS) foglalták magukba. A demográfiai és kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a 2 kezelési kar között. A 453 randomizált beteg alapjellemzői a következők voltak: betegek medián életkora 62 év (30-80 év között); a betegek 40%-a volt ≥ 65 éves; a betegek 3,3%-a volt ≥ 75 éves; a betegek 90,5%-a volt férfi; 100%-ban voltak ázsiaiak (mindannyian Kínában kerültek bevonásra); 65,3%-uk ECOG PS pontszáma volt 0; 84,5%-uk volt aktuálisan vagy a múltban dohányos; 78,1%-uknál diagnosztizáltak laphámos szövettani eredményt; 58,5%-uknál volt a betegség IIIA. stádiumú; 57,8%-uknál volt a PD- L1 expressziója ≥ 1%. A platinatartalmú kemoterápiával kombinált tiszlelizumabot alkalmazó karon a betegek 84,1%-a, míg a csak platinatartalmú kemoterápiás karon a betegek 76,2%-a részesült definitív műtéti beavatkozásban. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az MPR, EFS, pCR és OS tekintetében a tiszlelizumab karra randomizált betegek esetében a placebo karhoz képest. Az EFS előre meghatározott időközi elemzésénél (adatlezárási dátum: 2023. augusztus 21.) az EFS HR 0,56 volt (95%-os CI: 0,40; 0,79; egyoldalas p-érték: 0,0003), és a fordított Kaplan–Meiermódszerrel számított medián OS követési idő 24,6 hónap volt a tiszlelizumab karon és 22,7 hónap a placebo karon. A 3. táblázat, az 1. ábra és a 2. ábra foglalják össze a hatásossági eredményeket. Az előre meghatározott végső elemzés során (adatlezárási dátum: 2025. március 7.) a fordított Kaplan–Meier-módszerrel számított medián OS követési idő 43,3 hónap (95%-os CI: 41,2; 44,6) volt a tiszlelizumab karon és 41,6 hónap (95%-os CI: 39,9; 43,8) a placebo karon. 1

Események, n (%) 72 (31,9) 98 (43,2) Medián (hónap) (95%-os CI) NR (50,3; NE) 30,6 (16,6; 45,3)

a HR (95%-os CI) 0,58 (0,43; 0,79)

n (%) 127 (56,2) 34 (15)

c 95%-os CI (49,5; 62,8) (10,6; 20,3)

d Különbség, % (95%-os CI) 41,1 (33,2; 49,1)

e p-érték <0,0001

Halálozás, n (%) 52 (23,0) 70 (30,8) Medián (hónap) (95%-os CI) NR (NE; NE) NR (NE; NE)

a HR (95%-os CI) 0,65 (0,45; 0,93)

b p-érték 0,0093 CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; NE = nem becsülhető; NR = nem került elérésre. A műtéten át nem esett vagy patológiai eredmény nélküli betegeket nem reagálónak tekintették. 1 Az MPR előzetesen meghatározott végső elemzése a 2023. február 20-i adatlezárási dátumú adatokon, az EFS és OS előzetesen meghatározott végső elemzése pedig a 2025. március 7-i adatlezárási dátumú adatokon alapult. a A relatív hazárd és a 95%-os CI értékeit az interaktív válaszadási technológia (IRT) szerinti szövettan, betegségstádium és PD-L1-expresszió alapján rétegzett Cox-féle regressziós modell segítségével becsülték meg. b A p-értéket az IRT szerinti szövettan, betegségstádium és PD-L1-expresszió alapján rétegzett lograng-próba segítségével számolták ki. c A 95%-os CI-t a Clopper–Pearson-módszerrel becsülték meg. d A Mantel–Haenszel-féle általános kockázati különbséget és annak 95%-os konfidenciaintervallumát normál közelítés és Sato-féle varianciabecslő módszer kombinációjával becsülték meg, IRT szerinti szövettan, betegségstádium és PD-L1-expresszió alapján rétegezve. e A p-értéket a Cochran–Mantel–Haenszel-módszerrel kapták meg IRT szerinti szövettan, betegségstádium és PD-L1-expresszió alapján rétegezve.

tiszlelizumab kar 72 (31,9) NR (50,3; NE) 0,58 (0,43; 0,79) placebo kar 98 (43,2) 30,6 (16,6; 45,3)

tiszlelizumab kar placebo kar

tiszlelizumab 226 196 176 161 152 143 136 128 123 121 117 101 92 69 49 39 21 17 2 0 kar placebo kar 227 187 149 128 117 105 98 91 88 83 79 69 59 47 29 22 11 11 0 0

tiszlelizumab kar placebo kar

tiszlelizumab kar 52 (23,0) NR (NE, NE) 0,65 (0,45; 0,93) 0,0093 placebo kar 70 (30,8) NR (NE, NE)

tiszlelizumab 226 218 212 209 206 202 195 189 188 183 176 163 143 121 91 69 47 36 15 0 kar

placebo kar 227 214 207 199 186 180 172 165 161 157 148 131 117 98 73 51 34 26 9 0 A BGB-A317-315 vizsgálatban alcsoport-elemzést végeztek azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1 ≥ 1% volt (tiszlelizumab kar [n=130; 58%], ill. placebo kar [n=132; 58%]), továbbá akiknél a PD-L1 < 1% volt (a nem értékelhető/meghatározatlan eseteket kizárva) (tiszlelizumab kar [n=89; 39%], ill. placebo kar [n=84; 37%]). Az EFS HR 0,53 (95%-os CI: 0,35; 0,79) volt olyan betegeknél, akiknél a PD-L1 ≥ 1% volt, illetve 0,70 (95%-os CI: 0,43; 1,14) olyanoknál, akiknél a PD-L1 < 1% volt. Az OS HR 0,61 (95%-os CI: 0,38; 0,98) volt olyan betegeknél, akiknél a PD-L1 ≥ 1% volt, illetve 0,91 (95%os CI: 0,50; 1,64) olyanoknál, akiknél a PD-L1 < 1% volt. Nem laphámsejtes NSCLC első vonalbeli kezelése: BGB-A317-304 A BGB-A317-304 randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a tiszlelizumab és platina + pemetrexed alkotta kombináció hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze csak platina + pemetrexed kombinációjával, kemoterápiával még nem kezelt olyan betegek első vonalbeli kezelésében, akik lokálisan előrehaladott, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedtek és nem jöhetett szóba esetükben műtéti kimetszés vagy platinaalapú kemoradiáció, vagy pedig metasztatizáló, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedtek. A vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknél a következők álltak fenn: aktív agyi vagy leptomeningealis áttétek, az elérhető célzott inhibitorterápiára érzékeny ismert EGFR-mutációk vagy ALK-transzlokációk, aktív autoimmun betegség, illetve bármely olyan állapot, amely kortikoszteroidokkal (naponta > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) vagy egyéb immunszuppresszánsokkal végzett szisztémás kezelést tesz szükségessé. 2 Összesen 334 beteg kapott 2:1 arányú randomizálás alapján 200 mg tiszlelizumabot 500 mg/m 2 pemetrexeddel és AUC 5 mg/ml/perc karboplatinnal vagy 75 mg/m ciszplatinnal (T+PP vizsgálati 2 2 kar, n = 223), vagy pedig 500 mg/m pemetrexedet és AUC 5 mg/ml/perc karboplatint vagy 75 mg/m ciszplatint (PP vizsgálati kar, n = 111). A platinavegyületet (ciszplatin vagy karboplatin) a vizsgálóorvos választotta ki. A kezelést 3 hetes ciklusban adták. Miután sor került 4, 5 vagy 6 ciklus kemoterápia, illetve a vizsgálóorvos által választott kemoterápiával kombinált tiszlelizumab alkalmazására, a T+PP 2 vizsgálati kar betegei 200 mg tiszlelizumabot kaptak 500 mg/m pemetrexeddel kombinációban 3 hetes ciklusban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig; a PP vizsgálati 2 kar betegei 500 mg/m pemetrexedet kaptak önmagában a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig, a független értékelő bizottság (Independent Review Committee, IRC) által igazolt betegségprogresszió esetén pedig lehetőséget kaptak arra, hogy áttérjenek tiszlelizumab-monoterápia 3 hetes ciklusokban történő alkalmazására.

A randomizálás a PD-L1 daganatsejteken (tumour cells, TC) belüli expressziója (< 1%, illetve 1%-49%, illetve ≥ 50%), valamint a betegség Amerikai Onkológiai Közös Bizottság (American Joint Committee on Cancer, AJCC), daganatstádium-besorolási kézikönyvének 7. kiadása szerinti stádiuma (III.B, illetve IV.) alapján rétegezték. A PD-L1 expresszióját központi laboratóriumban értékelték a Ventana PD-L1 (SP263) próbával, amely a daganatsejteknél azonosította a PD-L1 festődését. A daganat értékelésére 6 hetenként került sor az első 6 hónap során, utána 9 hetenként a második 6 hónap során, majd pedig 12 hetenként. A BGB-A317-304 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 61 év (tartomány: 25–75), 29% volt 65 éves vagy idősebb; 744% férfi; 100% ázsiai (mindenkit Kínában vontak be); 23,4% rendelkezett 0-s, míg 76,6% 1-es ECOG-teljesítménystátusszal; 18,3% esetében volt a betegség III.B stádiumú; 26,6%-nál nem volt ismert az ALK újrarendeződésének státusza, 73,4%-nál pedig nem volt jelen ALK-újrarendeződés; 36,2% sosem dohányzott; 5,4%-nál álltak fenn agyi áttétek. Az életkor, a nem, az ECOG-teljesítménystátusz, a stádium, a dohányzási státusz, a PD-L1-TC-pontszám és a korábbi rákellenes kezelések jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet a RECIST 1.1-es verziója alapján állapított meg az IRC a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) elemzés során. Másodlagos hatásossági végpontok voltak az IRC és a vizsgálóorvos által megállapított teljes túlélés (overall survival, OS), objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DoR). A vizsgálat a köztes elemzésnél elérte elsődleges végpontját (adatok lezárásának dátuma: 2020. jan. 23.), amely a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta T+PP esetén PP-hez viszonyítva. A rétegzett relatív hazárd (HR) 0,65 volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,47, 0,91; p = 0,0054), a medián PFS pedig 9,7 hónap volt T+PP alkalmazásakor és 7,6 hónap volt PP alkalmazásakor. A fordított Kaplan–Meier-módszerrel számított OS utánkövetési idő mediánja 9,9 hónap volt a T+PP karban és 9,7 hónap a PP karban. A záró elemzés hatásossági eredményei (adatok lezárásának dátuma: 2020. okt. 26.) konzisztensek voltak a köztes elemzésével. A záró elemzés során a fordított Kaplan–Meier-módszerrel számított OS utánkövetési idő mediánja 18,4 hónap volt a T+PP karban és 18,0 hónap a PP karban. A BGB-A317-304 vizsgálat 334 betege közül 110 (33%) beteg mutatott ≥50%-os PD-L1 tumorsejtexpressziót. Ezek közül 74 beteg a tiszlelizumab és kemoterápia csoportba, 36 beteg pedig a placebo plusz kemoterápia csoportba tartozott. A ≥50%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek záró elemzéséből származó hatásossági adatokat a 4. táblázat, a PFS-re és OS-re vonatkozó Kaplan–Meiergörbét pedig az 3. és 4. ábra mutatja be.

Esemény, n (%) 33 (44,6) 22 (61,1) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 14,6 (11,5; NB) 4,6 (3,5; 9,7) a Rétegezett relatív hazárd (95%-os CI) 0,31 (0,18; 0,55)

Halálesetek, n (%) 24 (32,4) 20 (55,6) Medián OS (hónap) (95%-os CI) NB (NB; NB) 13,1 (5,6; NB) a Rétegezett relatív hazárd (95%-os CI) 0,39 (0,22; 0,71)

b ORR , n (%) 52 (70,3) 11 (30,6)

c 95%-os CI (58,5; 80,3) (16,3; 48,1)

b Teljes túlélés valószínűsége (%) ProgresPPsrrzooiggórreemsssseiioonnnt--eFFsrree eetú SSluuérrvvléiivvsaa llv PParroolóbbaasbbziillíiinttyyű((%%sé))ge (%)

Medián DoR (hónap) (95%-os CI) NB (13,2; NB) 8,5 (3,3; NB) PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; OS = teljes túlélés; ORR = objektív terápiás válaszarány; DoR = a terápiás válasz időtartama; NB = nem becsülhető meg. A mediánokat Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával, 95%-os CI mellett becsülték meg, Brookmeyer és Crowley módszerét felhasználva. a A relatív hazárdot rétegezett Cox-féle modell alapján becsülték meg, referenciacsoportként a pemetrexed+platina csoportot alkalmazva és a betegség stádiuma szerint rétegezve (III.B versus IV. b A PFS az IRC értékelésén, az ORR/DoR pedig az IRC által igazolt válaszon alapult. c A 95%-os CI értékét Clopper–Pearson-módszerrel számították.

Events Median Hazard ratio

Események

Medián (%) (95% CIR) elat(í9v5 %h aCzIá)rd

(%)

(95T%+P-Pos3 3C(4I4).6 ) 14.6(11.5(9-N5E%) 0-.o31s3 C[0.I1)7 8- 0.547]

T+PP

(44,6)

14,P6P (112,52( 6–1 .N1)B4). 6(3.5-90.7,3) 1 [0,18 – 0,55]

(61,1)

4,6 (3,5 – 9,7)

T+PP

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 A kockázatnak Time (Months) Idő (hónap) kitettek száma:

T+PP 74 64 53 45 36 21 9 3 2 0

PP 36 18 9 7 4 1 1 0 0 0

T+PP 24 (32,4) NB (NB – NB) 0,391 [0,22 – 0,71] PP 20 (55,6) 13,1 (5,6 – NB)

A kockázatnak Idő (hónap) kitettek száma:

Laphámsejtes NSCLC első vonalbeli kezelése: BGB-A317-307 A BGB-A317-307 randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a tiszlelizumab + paklitaxel + karboplatin vagy tiszlelizumab + nab-paklitaxel + karboplatin

kombinációk hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze a csak paklitaxel + karboplatin kombinációval szemben, kemoterápiával még nem kezelt olyan betegek első vonalbeli kezelésében, akik lokálisan előrehaladott laphámsejtes NSCLC-ben szenvedtek és nem jöhetett szóba esetükben műtéti kimetszés vagy platinaalapú kemoradiáció, vagy pedig metasztatizáló laphámsejtes NSCLC-ben szenvedtek. A vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknél a következők álltak fenn: aktív agyi vagy leptomeningealis áttétek, az elérhető célzott inhibitorterápiára érzékeny, ismert EGFR-mutációk vagy ALK-transzlokációk, aktív autoimmun betegség, illetve bármely olyan állapot, amely kortikoszteroidokkal (naponta > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) vagy egyéb immunszuppresszánsokkal végzett szisztémás kezelést tesz szükségessé. 2 Összesen 360 beteg kapott 1:1:1 arányú randomizálás alapján 200 mg tiszlelizumabot 175 mg/m paklitaxellel és AUC 5 mg/ml/perc karboplatinnal kombinálva (T+PC vizsgálati kar, N = 120), vagy 2 200 mg tiszlelizumabot 100 mg/m nab-paklitaxellel és AUC 5 mg/ml/perc karboplatinnal kombinálva 2 (T+nPC vizsgálati kar, n = 119), vagy pedig 175 mg/m paklitaxelt és AUC 5 mg/ml/perc karboplatint (PC vizsgálati kar, n = 121). A kezelést 3 hetes ciklusban adták addig, amíg a betegnél teljesült 4–6 ciklus kemoterápia, illetve tiszlelizumab és kemoterápia kombinációjának alkalmazása (a vizsgálóorvos belátása szerint). A T+nPC és a T+PC vizsgálati karok betegei a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig kaptak tiszlelizumabot. A PC vizsgálati kar betegei betegségprogresszió esetén lehetőséget kaptak arra, hogy áttérjenek tiszlelizumab-monoterápia 3 hetes ciklusokban történő alkalmazására. A randomizálás a PD-L1 daganatsejteken (TC) belüli expressziója (< 1%, illetve 1%–49%, illetve ≥ 50%), valamint a daganat Amerikai Egyesített Onkológiai Bizottság (American Joint Committee on Cancer, AJCC), daganatstádium-besorolási kézikönyvének 7. kiadása szerinti stádiumbesorolása (III.B, illetve IV.) alapján rétegezték. A PD-L1 expresszióját központi laboratóriumban értékelték a Ventana PD-L1 (SP263) próbával, amely a daganatsejteknél azonosította a PD-L1 festődését. A daganat értékelésére 6 hetenként került sor az első 6 hónap során, utána 9 hetenként az első év további részében, majd pedig 12 hetenként a betegség progressziójáig. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 62,0 év (tartomány: 34–74), 35,3% volt 65 éves vagy idősebb; 91,7% férfi; 100% ázsiai (mindenkit Kínában vontak be); 23,6% rendelkezett 0-s, míg 76,4% 1-es ECOG-teljesítménystátusszal; 33,9% esetében állapítottak meg III.B stádiumú betegséget, 66,1% esetében pedig IV. stádiumú betegséget kiinduláskor; 16,4% sosem dohányzott; 38,3% rendelkezett 1% alatti PD-L1-TC-pontszámmal, míg ez a pontszám 25,3% esetében volt ≥ 1–≤ 49% és 34,7% esetében volt ≥ 50%. Az életkor, a nem, az ECOGteljesítménystátusz, a stádium, a dohányzási státusz, a PD-L1-TC-pontszám és a korábbi rákellenes kezelések jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet az IRC értékelt a RECIST v1.1 szerint az ITT-elemzés során, amelyet szekvenciálisan kellett tesztelni a T+PC és a PC vizsgálati karok összehasonlítása, valamint a T+nPC és a PC vizsgálati karok összehasonlítása során. Másodlagos végpontok voltak az IRC és a vizsgálóorvos által megállapított teljes túlélés (OS), objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DoR). A vizsgálat a köztes elemzésnél elérte elsődleges végpontját (adatok lezárásának dátuma: 2019. dec. 6.), amely a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta tiszlelizumab paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban történő alkalmazása (T+PC vizsgálati kar) és tiszlelizumab nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban történő alkalmazása (T+nPC vizsgálati kar) esetén, csak paklitaxel és karboplatin alkalmazásával összehasonlítva (PC vizsgálati kar). A rétegzett HR (T+PC kar versus PC kar) 0,48 volt (95%-os CI: 0,34, 0,69; p <0,0001). A rétegzett HR (T+nPC kar versus PC kar) 0,45 volt (95%-os CI: 0,32, 0,64; p <0,0001). A medián PFS 7,6 hónap volt a T+PC vizsgálati karon, 7,6 hónap a T+nPC vizsgálati karon és 5,4 hónap a PC vizsgálati karon. A fordított Kaplan-Meier-módszerrel számított OS utánkövetési idő mediánja 8,8 hónap volt a T+PC karban, 8,8 hónap a T+nPC karban és 8 hónap a PC karban.

A záró elemzés (adatok lePzroágPrrreáosgssrzeásiósnimoane-knFtr eedes Sátúutrlvéuilvémasl vPaaro:lbó as2bzi0ílnit2űys(0%ég).e s(%ze) pt. 30.) a köztes elemzésből nyert adatok konzisztenciáját mutatta. A záró elemzés során a fordított Kaplan–Meier-módszerrel számított OS utánkövetési idő mediánja 18,8 hónap volt a T+PC karban, 18,9 hónap a T+nPC karban és 18,1 hónap a PC karban. A záró elemzés hatásossági adatait az 5. táblázat, a 5. ábra és a 6. ábra mutatja be.

Események, n (%) 80 (66,7) 79 (66,4) 86 (71,1) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 7,7 (6,7; 10,4) 9,6 (7,4; 10,8) 5,5 (4,2; 5,6) a Rétegezett relatív hazárd (95%-os 0,45 (0,33; 0,62) 0,43 (0,31; 0,60) - CI)

Halálesetek, n (%) 48 (40,0) 47 (39,5) 52 (43,0) Medián OS (hónap) (95%-os CI) 22,8 (19,1; NB) NB (18,6, NB) 20,2 (16,0; NB) Rétegezett relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,45; 1,01) 0,752 (0,50; 1,12) -

ORR, n (%) 74 (61,7) 74 (62,2) 45 (37,2) 95%-os CI (52,4; 70,4) (52,8; 70,9) (28,6; 46,4)

Medián DoR (hónap) (95%-os CI) 13,2 (7,85; 18,79) 10,4 (8,34; 17,15) 4,8 (4,04; 5,72) PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; OS = teljes túlélés; ORR = objektív terápiás válaszarány; DoR = a terápiás válasz időtartama; NB = nem becsülhető meg. a Rétegezés a következő stratifikációs tényezők szerint: betegség stádiuma (III.B, illetve IV.) és PD-L1expresszió a daganatsejtben (≥ 50% TC, illetve 1%–49% TC, illetve < 1% TC). b A PFS az IRC értékelésén, az ORR/DoR pedig az IRC által igazolt válaszon alapult.

A T+PC vizsgálati kar, a T+nPC vizsgálati kar és a PC vizsgálati kar összehasonlítása

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Idő (hTóimnae p(M) onths) Még mindig kockázatnak kitett betegek száma Number of patients still at risk Idő Time 0 3 6 9 12 15 18 21 24 T+PC 1 T+PC 20 97 66 51 37 27 13 2 0 T+nPC T+nPC 119 99 66 55 31 20 15 3 0 PC PC 121 74 31 13 8 5 4 1 0 CI = konfidenciaintervallum; T+PC = tiszlelizumab+paklitaxel+karboplatin T+nPC = tiszlelizumab+nab-paklitaxel+karboplatin; PC = paklitaxel+karboplatin.

Teljes túlélési valószínűség (%) A T+PC vizsgálati kar, a T+nPC vizsgálati kar és a PC vizsgálati kar összehasonlítása

HR (95%-os CI) T+PC versus PC = 0,68 [0,46-1,01] HR (95%-os CI) T+nPC versus PC = 0,75 [0,50-1,12]

T+PC: Események (%) = 48 (40,0) Medián (95%-os CI): 22,8 (19,1, NB) T+nPC: Események (%) = 47 (39,5) Medián (95%-os CI): NB (18,6, NB) PC: Események (%) = 52 (43,0) Medián (95%-os CI): 20,2 (16,0, NB)

Idő (hónap) Még mindig kockázatnak kitett betegek száma Idő T+PC T+nPC PC CI = konfidenciaintervallum; T+PC = tiszlelizumab+paklitaxel+karboplatin T+nPC = tiszlelizumab+nab-paklitaxel+karboplatin; PC = paklitaxel+karboplatin; NB = nem becsülhető. Az alcsoportelemzések a kezelés PFS-re kifejtett következetes hatását igazolták a főbb demográfiai és prognosztikai alcsoportokban, beleértve a <1%, 1–49% és ≥50% PD-L1-expressziót, valamint a III.B és IV. betegségstádiumot:

T+PC alkalmazásakor az PFS HR-értéke 0,57 (95%-os CI, HR = 0,34, 0,94), PD-L1 <1%

esetén; 0,40 (95%-os CI, HR = 0,21, 0,76), 1–49% esetén; és 0,44 (95%-os CI, HR = 0,26, 0,75) ≥50% esetén.

T+nPC alkalmazásakor az PFS HR-értéke 0,65 (95%-os CI, HR = 0,40, 1,06), PD-L1 <1%

esetén; 0,40 (95%-os CI, HR = 0,22, 0,74), 1–49% esetén; és 0,33 (95%-os CI, HR = 0,18, 0,59) ≥50% esetén. Korábban már kezelt NSCLC: BGB-A317-303 A BGB-A317-303 randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a tiszlelizumab és a docetaxel hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (laphámsejtes vagy nem laphámsejtes) NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége progrediált korábbi platinaalapú kezelés során vagy azt követően. A vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknél a következők álltak fenn: ismert EGFRmutáció vagy ALK-átrendeződés, PD-(L)1-inhibitorral vagy CTLA-4-inhibitorral végzett korábbi kezelés, aktív autoimmun betegség, illetve bármely olyan állapot, amely kortikoszteroidokkal (naponta > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) vagy egyéb immunszuppresszánsokkal végzett szisztémás kezelést tesz szükségessé. Összesen 805 beteg kapott – 2:1 arányú véletlen besorolás szerint – 200 mg intravénás tiszlelizumabot 2 3 hetenként (n = 535), vagy pedig 75 mg/m intravénás docetaxelt 3 hetenként (n = 270). A randomizálást a szövettani háttér (laphámsejtes, illetve nem laphámsejtes), a terápiás vonal (második, illetve harmadik vonal), valamint a daganatsejtek (TC) PD-L1-expressziója (≥ 25% illetve < 25%) alapján rétegezték. A docetaxelt és a tiszlelizumabot a betegség progressziójáig (amelyet a vizsgálóorvos értékelt a RECIST v1.1 alapján) vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig adták. A PD-L1 expresszióját központi laboratóriumban értékelték a Ventana PD-L1 (SP263) próbával, amely a daganatsejteknél azonosította a PD-L1 festődését. A daganat értékelésére 9 hetenként került sor 52 hétig a randomizálást követően, majd 12 hetenként folytatódott. A túlélési státuszt 3 havonként követték a vizsgálati kezelés abbahagyása után.

A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 61 év (tartomány: 28– 88), 32,4% volt 65 éves vagy idősebb, 3,2% pedig 75 éves vagy idősebb; 77,3% férfi; 17,0% kaukázusi és 79,9% ázsiai; 20,6% rendelkezett 0-s, míg 79,4% 1-es ECOG-teljesítménystátusszal; 85,5% esetében állt fenn metasztatizáló betegség; 30,3% sosem dohányzott; 46,0% esetében volt jelen laphámsejtes, illetve 54,0% esetében volt jelen nem laphámsejtes szövettani háttér; 65,8% rendelkezett vad típusú EGFR-státusszal, míg ez 34%-nál ismeretlen volt; 46,1% rendelkezett vad típusú ALK-státusszal, míg ez 53,9%-nál ismeretlen volt; 7,1% esetében álltak fenn korábban már kezelt agyi áttétek. A betegek 57,0%-a rendelkezett 25% alatti PD-L1-TC-pontszámmal, 42,5%-uk pedig ≥ 25%-os PD-L1-TC-pontszámmal rendelkezett. Az összes beteg részesült korábbi, kettős platinaalapú kezelésben: a betegek 84,7%-a kapott egy korábbi terápiát, míg 15,3%-uknál két korábbi terápiát alkalmaztak. A kettős elsődleges hatásossági végpont az OS volt az ITT, illetve a ≥ 25%-os PD-L1-TC-pontszámú elemzési populációkban. További hatásossági végpont volt a vizsgálóorvos értékelése szerinti PFS, ORR és DoR. A BGB-A317-303 mindkét kettős elsődleges hatásossági végpontját elérte az ITT, illetve a ≥ 25%-os PD-L1-pontszámú elemzési populációkban egyaránt. Az előre meghatározott köztes elemzésnél (adatok lezárásának dátuma: 2020. aug. 10.) a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az ITT-populációban. Az eredmények a tiszlelizumab kar előnyösségét mutatták (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). A medián teljes túlélés a tiszlelizumab vizsgálati karon 17,2 hónap volt, a docetaxel vizsgálati karon pedig 11,9 hónap volt. A fordított Kaplan-Meiermódszertan szerinti medián utánkövetési idő 19,5 hónap volt a tiszlelizumab karban és 17,0 hónap a docetaxel karban. A záró elemzés során (adatok lezárásának dátuma: 2021. július 15.) a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a ≥25%-os PD-L1-pontszámú elemzési populációban a tiszlelizumab vizsgálati kar javára (rétegezett HR = 0,53; 95%-os CI: 0,41, 0,70; p < 0,0001), a medián teljes túlélés 19,3 hónap volt a tiszlelizumab vizsgálati karon és 11,5 hónap a docetaxel vizsgálati karon. A fordított Kaplan–Meier-módszertan szerinti medián követési idő a záró elemzéskor 31,1 hónap volt a tiszlelizumab karban és 27,9 hónap a docetaxel karban. A záró elemzés (adatok lezárásának dátuma: 2021. júl. 15.) következetes hatásossági eredményeket igazolt az ITT-populációban a köztes elemzéssel összevetve. A BGB-A317-303 (ITT elemzési populáció) hatásossági eredményeit a záró elemzés időpontjában az

táblázat és az 7. ábra foglalja össze.

Halálesetek, n (%) 365 (68,2) 206 (76,3) Medián OS (hónap) (95%-os CI) 16,9 (15,24; 19,09) 11,9 (9,63; 13,54) a, b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,56; 0,79)

Események, n (%) 451 (84,3) 208 (77,0) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 4,2 (3,88; 5,52) 2,6 (2,17; 3,78)

a Relatív hazárd (95%-os CI) 0,63 (0,53, 0,75) c ORR (%) (95%-os CI) 20,9 (17,56; 24,63) 3,7 (1,79; 6,71)

Medián DoR (hónap) (95%-os CI) 14,7 (10,55; 21,78) 6,2 (4,11; 8,31)

OS = teljes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; PFS = progressziómentes túlélés; ORR = objektív terápiás válaszarány; DoR = a terápiás válasz időtartama. Túlélés valószínűsége A mediánokat Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával, 95%-os CI mellett becsülték meg, Brookmeyer és Crowley módszerét felhasználva. a A relatív hazárdot rétegezett Cox-féle modell alapján becsülték meg, referenciacsoportként a docetaxelcsoportot alkalmazva. b Rétegezés a következő stratifikációs tényezők alapján: szövettani háttér (laphámsejtes, illetve nem laphámsejtes), a terápiás vonal (második, illetve harmadik vonal), valamint a daganatsejtek PD-L1expressziója (≥ 25%-os PD-L1-pontszám, illetve < 25%-os PD-L1-pontszám). c A vizsgálóorvos által megerősítve.

1,0 0,9

A kar (tiszlelizumab): n= 535, eseményszám= CI: 15,24 – 19,09 B kar (docetaxel): n=270, eseményszám= 9,63 – 13,54	365; Medián 16,9, 95%-os 206; Medián 11,9, 95%-os CI:
	HR (95%-os CI): 0,66 (0,56 – 0,79)

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Idő (hónap)

A kockázatnak kitett betegek száma Idő: A kar B kar Az előre meghatározott alcsoportok elemzései a kezelés OS-re kifejtett következetes hatását igazolták a tiszlelizumab javára a főbb demográfiai és prognosztikai alcsoportokban. A 7. ábra a teljes túlélés hatásossági eredményeit összesíti a daganat PD-L1-expressziója (<25% TC, ≥25% TC) függvényében az előre meghatározott alcsoportok szerint.

Események, n (%) 223 (72,6) 117 (77,0) Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) 15,2 (13,4; 17,6) 12,3 (9,3; 14,3) Relatív hazárda (95%-os CI) 0,79 (0,64; 0,99)

Események, n (%) 141 (62,1) 86 (74,8) Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) 19,3 (16,5; 22,6) 11,5 (8,2; 13,5) Relatív hazárda (95%-os CI) 0,54 (0,41; 0,71) a A relatív hazárdot és a hozzá tartozó 95%‑os CI‑t rétegezés nélküli Cox‑féle modell alapján becsülték meg.

Kissejtes tüdőrák Kiterjedt stádiumú SCLC első vonalbeli kezelése: BGB-A317-312 A BGB-A317-312 egy randomizált, kettős vak, multicentrikus III. fázisú vizsgálat volt, amelynek célja a ciszplatinnal vagy karboplatinnal plusz etopoziddal kombinált tiszlelizumab hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítása volt a ciszplatinnal vagy karboplatinnal plusz etopoziddal kombinált placebóval mint első vonalbeli kezeléssel, kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban (ES -SCLC) szenvedő betegeknél. A vizsgálatba olyan, szövettanilag vagy citológiailag igazolt ES-SCLC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést ES-SCLC-re, és az ECOG teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba összesen 457 beteget randomizáltak, akik az alábbi kezelések valamelyikében részesültek:

A tiszlelizumab + kemoterápia kar esetén: 200 mg tiszlelizumab AUC 5 mg/ml/perc

2 2 karboplatinnal vagy 75 mg/m ciszplatinnal az 1. napon, és 100 mg/m intravénás etopoziddal minden egyes 21 napig tartó ciklus 1., 2., és 3. napján, legfeljebb 4 cikluson keresztül.

A placebo + kemoterápia kar esetén: placebo AUC 5 mg/ml/perc karboplatinnal vagy

2 2 75 mg/m ciszplatinnal az 1. napon, és 100 mg/m intravénás etopoziddal minden egyes 21 napig tartó ciklus 1., 2., és 3. napján legfeljebb 4 cikluson keresztül. A platinaalapú szer (ciszplatin vagy karboplatin) kiválasztása a vizsgáló belátása szerint történt. A 200 mg-os tiszlelizumab monoterápia vagy placebo alkalmazása 3 hetenként folytatódott, a betegség progressziójáig, a klinikai előny elvesztéséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizálást az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1), a vizsgáló által választott kemoterápia (karboplatin vagy ciszplatin) és az agyi metasztázis (van vagy nincs) szerint rétegezték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt a beválasztás szerinti elemzési populációban. A másodlagos hatásossági végpontok a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS), az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DoR) voltak, a RECIST v1.1 szerint. A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellegzetességek általában megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között. Mind a 457 randomizált beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 62 év (tartomány: 31–78 év); 37,2% volt ≥65 éves; 81,4% férfi; 100% ázsiai (mindannyian Kínában kerültek beválasztásra), 84,9% rendelkezett 1-es ECOG teljesítménystátusszal; 1,1%-uknak volt agyi metasztázisa; 79% kapott karboplatint a vizsgáló választása szerint; 62,6% volt aktív dohányos; és 89,3% szenvedett az AJCC 7. kiadása szerint meghatározott IV. stádiumú betegségben. Az előre meghatározott záró elemzéskor (az adatok lezárásának dátuma: 2023. április 19.) a BGB- A317-312 vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a tiszlelizumab + kemoterápia karra randomizált betegek teljes túlélése (OS) tekintetében a placebo + kemoterápia karhoz képest. A rétegzett HR 0,75 volt (95%-os CI: 0,61, 0,93; 1 oldali p-érték: 0,004), a medián OS pedig 15,5 hónap volt a tiszlelizumab + kemoterápia karban, szemben a 13,5 hónappal a placebo + kemoterápia karban. A leíró jellegű, frissített elemzés (az adatok lezárásának dátuma: 2023. december 29.) a záró elemzéssel összhangban lévő hatásossági eredményeket mutatott. A fordított Kaplan–Meiermódszertannal meghatározott OS követési idő mediánja 39,8 hónap (95%-os CI: 36,2–41,4 hónap) volt a tiszlelizumab + kemoterápia karban, míg 36,4 hónap (95%-os CI: 35,0–40,9 hónap) a placebo + kemoterápia karban. A frissített elemzés hatásossági eredményeit a 8. táblázat és a 8. ábra mutatja be. Az agyi metasztázisos betegekre vonatkozó adatok túlságosan korlátozottak voltak ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.

Halálesetek, n (%) 175 (77,1) 195 (84,8) a 15,5 (13,5; 17,1) 13,5 (12,1; 14,9) Medián (hónapok) (95%-os CI)

b Rétegezett relatív hazárd (95%-os CI) 0,78 (0,63; 0,95)

Események, n (%) 178 (78,4) 207 (90,0) a 4,7 (4,3; 5,5) 4,3 (4,2; 4,4) Medián (hónapok) (95%-os CI)

b Rétegezett relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,53; 0,80) c d 68,3 (61,8; 74,3) 61,7 (55,1; 68,0)

a (95%-os CI) a A mediánt Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával, 95%-os CI mellett becsülték meg, Brookmeyer és Crowley módszerét felhasználva log-log transzformációval. b A relatív hazárdot és 95%-os CI-t az ECOG teljesítménystátusz (1 vagy 0) és a platina (karboplatin vs. ciszplatin) szerint rétegzett Cox-regressziós modell segítségével becsülték meg, ahol a placebo + kemoterápia volt a referenciacsoport. c Az objektív válaszok a RECIST v1.1 alapján kerültek megerősítésre. d A 95%-os CI-t a Clopper–Pearson-módszer alapján becsülték meg.

tiszlelizumab + etopozid + platina placebo + etopozid + platina

tiszlelizumab + etopozid + platina placebo + etopozid + platina Idő (hónapok)

tiszlelizumab + etopozid + 227 211 198 166 141 118 95 82 73 62 55 51 33 28 16 10 7 1 0 platina placebo + etopozid 230 221 197 165 132 98 78 62 49 45 33 27 17 12 7 2 0 0 0 + platina Gyomor- vagy gyomor-nyelőcső átmenet (G/GEJ) adenocarcinoma G/GEJ adenocarcinoma első vonalbeli kezelése: BGB-A317-305 A BGB-A317-305 egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat, amely a tiszlelizumab plusz platina- és fluoropirimidin-alapú kemoterápia hatékonyságát és

biztonságosságát hasonlítja össze a placebo plusz platina- és fluoropirimidin-alapú kemoterápiával mint első vonalbeli kezeléssel, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatizáló G/GEJ adenocarcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatba csak szövettanilag igazolt adenocarcinomában szenvedő betegek vettek részt, akik az előrehaladott stádiumú betegségükre korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegek előzőleg kaphattak neoadjuváns vagy adjuváns terápiát, amennyiben az befejeződött, és legalább 6 hónapig nem jelentkezett kiújulás vagy betegségprogresszió. A betegeket a tumor PD-L1 expressziós szintjétől függetlenül vonták be a vizsgálatba, amelyet prospektív módon egy központi laboratóriumban értékeltek a tumorterület-pozitivitás [tumour area positivity, TAP] pontszám alapján. A TAP pontszámot a tumorterület (tumor és esetleges desmoplasticus stroma) teljes százalékos arányaként határoztak meg, amelyet a PD-L1 membránfestődést mutató tumorsejtek (bármilyen intenzitás) és a PD-L1 festődést mutató, tumorhoz kapcsolódó immunsejtek (bármilyen intenzitás) borítottak, a patológusok által vizuálisan becsülve a VENTANA PD-L1 (SP263) Assay vizsgálat segítségével. A vizsgálatból kizárták a laphámsejtes, differenciálatlan vagy más szövettani típusú G/GEJ rákban szenvedő betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknél ismerten HER-2 pozitív daganat állt fenn. A randomizálást földrajzi terület (Kína [Tajvant beleértve] ill. Japán és Dél-Korea ill. a világ többi része [ROW, beleértve az USA-t és Európát]), a PD-L1 expresszió (PD-L1 TAP pontszám ≥5% ill. PD-L1 TAP pontszám <5%), a peritoneális metasztázis jelenléte (igen ill. nem), valamint a vizsgálóorvos által választott kemoterápia (ICC) opció (oxaliplatin plusz kapecitabin ill. ciszplatin plusz 5-FU) szerint rétegezték. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint 200 mg tiszlelizumabot vagy placebót kaptak platinaés fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva, 3 hetenként, 21 napos ciklusban. A tiszlelizumabot (vagy placebót) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig adták. A 24 hónapos kezelés után a vizsgálatot két éven túl is folytatni lehetett, ha a vizsgáló a klinikai előnyök és a lehetséges kockázatok értékelése alapján úgy ítélte meg, hogy ez a beteg érdekében áll. A kemoterápia a következőkből állt:

oxaliplatin 130 mg/m² iv. az 1. napon, és kapecitabin 1000 mg/m² szájon át, naponta kétszer, 14

egymást követő napon, 3 hetente ismételve. Az oxaliplatint legfeljebb 6 ciklusig adták, a kapecitabint pedig fenntartó kezelésként a vizsgálóorvos belátása szerint, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig alkalmazták. vagy

ciszplatin 80 mg/m² iv. az 1. napon, és 5-FU 800 mg/m²/nap folyamatos iv. infúzióban 24 órán

át az 1–5. napon, 3 hetente ismételve. A ciszplatint és az 5-FU-t legfeljebb 6 ciklusig adták. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt a PD-L1 pozitív elemzési populációban (PD-L1 TAP pontszám ≥5%) és a beválasztás szerinti (ITT) populációban (minden randomizált beteg). A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS), az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DoR) voltak a vizsgáló által a RECIST v1.1 szerint felmérve, valamint az egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL). Tumorértékelést az első 48 héten körülbelül 6 hetente, majd azt követően körülbelül 9 hetente végeztek. Összesen 997 beteget randomizáltak, vagy a tiszlelizumab + kemoterápia karra (n = 501), vagy a placebo + kemoterápia (n = 496) karra. A 997 beteg közül 546 (54,8%) PD-L1 TAP pontszáma ≥5% volt (tiszlelizumab + kemoterápia: n = 274; placebo + kemoterápia: n = 272), 931 beteg (93,4%) kapott oxaliplatin + kapecitabin kezelést (tiszlelizumab + kemoterápia: n = 466; placebo + kemoterápia: n = 465).

Azoknál a betegeknél, akiknek a tumorja ≥5%-os TAP pontszámmal rendelkezett, a vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 62 év (tartomány: 23–84), 39,2% volt 65 éves vagy idősebb; 72,2% férfi; 23,1% fehér bőrű és 73,8% ázsiai; 33,7% rendelkezett 0-s, míg 66,3% 1-es ECOG teljesítménystátusszal. A betegek 79,9%-ánál a primer tumor a gyomorban helyezkedett el; a betegek 98,5%-ánál állt fenn metasztatizáló betegség a kiinduláskor; 43,6%-nál és 39,7%-nál volt máj-, illetve peritoneális metasztázis. Az előre meghatározott köztes elemzésnél a BGB-A317-305 számú vizsgálat a tiszlelizumab + kemoterápia karra randomizált betegek esetében statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OSben a placebo + kemoterápia karra randomizált betegekhez képest a ≥5%-os PD-L1 TAP pontszámmal rendelkező betegeknél. A rétegzett HR 0,74 volt (95%-os CI: 0,59–0,94; 1 oldali p-érték: 0,0056), a medián OS pedig 17,2 hónap volt a tiszlelizumab + kemoterápia karban, szemben a 12,6 hónappal a placebo + kemoterápia karban. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS-ben a ≥5%-os PD-L1 TAP pontszámú betegeknél. A rétegzett HR 0,67 volt (95%-os CI: 0,55–0,83; 1 oldali p-érték: < 0,0001), a medián PFS pedig 7,2 hónap volt a tiszlelizumab + kemoterápia karban, szemben az 5,9 hónappal a placebo + kemoterápia karban. Az előre meghatározott záró elemzéskor a BGB-A317-305 vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott minden randomizált beteg esetében. A rétegzett HR 0,80 volt (95%-os CI: 0,0–0,92; 1 oldali p-érték: 0,0011), a medián OS pedig 15,0 hónap volt a tiszlelizumab + kemoterápia karban, szemben a 12,9 hónappal a placebo + kemoterápia karban. A ≥5%-os PD-L1 TAP pontszámú betegek OS-re vonatkozó újabb adatai összhangban voltak az elsődleges elemzés eredményeivel. A ≥5%-os PD-L1 TAP pontszámmal rendelkező betegek záró elemzésből származó hatásossági adatai a 9. táblázatban és a 9. ábrán láthatók.

A vizsgálati utánkövetés mediánja a 32,5 32,2 (hónap)

Halálozás, n (%) 192 (70,1) 219 (80,5) b Medián (hónap) (95%-os CI) 16,4 (13,6; 19,1) 12,8 (12,0; 14,5) c Kockázatarány (95%-os CI) 0,71 (0,58; 0,86) c,d e p-érték 0,0003

Betegségprogresszió vagy halál, n 189 (69,0) 216 (79,4) (%) b Medián (hónap) (95%-os CI) 7,2 (5,8; 8,4) 5,9 (5,6; 7,0) c Kockázatarány (95%-os CI) 0,68 (0,56; 0,83) ORR (%) (95%-os CI) 51,5 (45,4; 57,5) 42,6 (36,7; 48,8) OS = teljes túlélés; CI = megbízhatósági tartomány; PFS = progressziómentes túlélés; ORR = objektív terápiás válaszarány a A medián utánkövetési időt a fordított Kaplan–Meier-módszerrel becsülték meg. b A mediánokat Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával, 95%-os CI mellett becsülték meg, Brookmeyer és Crowley módszerét felhasználva. c Rétegzés a földrajzi terület (Kelet-Ázsia ill. USA, Európa) és a peritoneális metasztázis jelenléte alapján. d Egyoldalas p-érték a rétegzett lograng-próba alapján. e Névleges p-érték.

TSuúrlévliévsai lv Parlóosbzaíbniűlistéyg

1,10. 0

0,09. 9

TA+rCm: An =: n2 7=4 ,2 e7s4e m, eévnyenekts = = 1 19922, m, Medeiádnia: n1:61,64,. 49 5, %95-o%s CII 13,.6; -1 91,91.)1 0,08. 8 PA+rCm: Bn =: n2 7=2 2, 7es2e m, eévneynetks == 221199, m, Medeiádnia:n 1:21,28.,8 9 ,5 %95-%os CII 12,.0; -1 144,5.)5

0,07. 7 HR (95% CI) : 0.71 (0.58 - 0.86) HR (95%-os CI): 0,71 (0,58; 0,86) 0,06. 6

0,05. 5

0,04. 4

0,03. 3

0,02. 2

0,01. 1

0,00. 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50

ITdőim (heó (nMapo)n ths) AN kuomckbáezra otnf aPka ktietentt sb aete Rgeiskk s:záma

TiImdőep:ont 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 ArmT A+C 274263247228199178156145133120109102 97 84 68 50 38 34 27 19 14 9 7 3 1 0 ArmP +BC 272261236215190168148120 99 83 69 59 53 51 39 29 23 16 14 9 7 3 2 1 0 0 T+C = tiszlelizumab + kemoterápia, P+C = placebo + kemoterápia Mind a lograng-próbát, mind a Cox-regressziós modellt régiók szerint (Kelet-Ázsia ill. USA, Európa) és a peritoneális metasztázis jelenléte alapján rétegezték. Laphámsejtes nyelőcső-carcinoma (OSCC) Az OSCC első vonalbeli kezelése: BGB-A317-306 A BGB-A317-306 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, globális III. fázisú vizsgálat, amely a platinaalapú kemoterápiával kombinált tiszlelizumab és a platinaalapú kemoterápiával kombinált placebo hatásosságát hasonlítja össze a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott, recidiváló vagy metasztatikus OSCC-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik nem voltak alkalmasak radiokemoterápiára vagy gyógyító szándékú műtétre. A betegeket a tumor PD-L1-expressziós szintjétől függetlenül vonták be a vizsgálatba. Amennyiben rendelkezésre állt, a levett archív/friss tumorszövet-mintákat retrospektív módon vizsgálták a PD-L1 expressziós státusz szempontjából. A PD-L1 expressziót a TAP (tumorterület pozitivitás) pontszám segítségével értékelték, amelyet a tumorterület (tumor és esetleges desmoplasticus stroma) teljes százalékos arányaként határoztak meg, amelyet a bármilyen intenzitású PD-L1 membránfestődést mutató tumorsejtek és a bármilyen intenzitású PD-L1 festődést mutató, tumorhoz kapcsolódó immunsejtek borítottak, a VENTANA PD-L1 (SP263) Assay vizsgálat segítségével vizuálisan becsülve. Kizárták azokat a betegeket, akik előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt korábbi szisztémás kezelésben részesültek. Legalább 6 hónapos kezelésmentes intervallumra volt szükség, ha a beteg korábban neoadjuváns/adjuváns platinaalapú kemoterápiás kezelésben részesült. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél fisztula vagy teljes, kezelésre nem alkalmas nyelőcső-elzáródás volt kimutatható.

A randomizálást földrajzi régió (Ázsia [Japán kivételével] versus Japán versus a világ többi része [ROW]), korábbi végleges terápia (igen vagy nem) és a vizsgáló által választott kemoterápia (ICC; platina fluoropirimidinnel vagy platina paklitaxellel) szerint rétegezték. A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy 3 hetente 200 mg tiszlelizumabot vagy placebót kapjanak a vizsgáló által választott kemoterápiával (ICC) kombinálva, 21 napos ciklusban. A kemoterápiás kettős kezelés a következőkből állt: 2 2

platina (ciszplatin [60–80 mg/m iv. az 1. napon] vagy oxaliplatin [130 mg/m iv. az 1. napon])

2 és valamilyen fluoropirimidin (5-FU [750–800 mg/m iv. az 1–5. napokon] vagy kapecitabin 2 [1000 mg/m szájon át alkalmazva naponta kétszer, az 1–14. napokon]) vagy 2 2

platina (ciszplatin [60–80 mg/m iv. az 1. vagy 2. napon] vagy oxaliplatin [130 mg/m iv. az 1.

2 vagy 2. napon]) és paklitaxel (175 mg/m iv. az 1. napon). A betegeket kemoterápiával kombinált tiszlelizumabbal vagy kemoterápiával kombinált placebóval kezelték a betegség progressziójáig, a vizsgáló által a RECIST 1.1 verzió szerint felmért állapotromlásig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig. A 24 hónapos kezelés után a vizsgálatot két éven túl is folytatni lehetett, ha a vizsgáló a klinikai előnyök és a lehetséges kockázatok értékelése alapján úgy ítélte meg, hogy ez a beteg érdekében áll. A tumorok értékelését az első 48 héten 6 hetente, majd azt követően 9 hetente végezték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt a beválasztás szerinti (ITT) populációban. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS), az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DoR) voltak a vizsgáló által a RECIST v1.1 szerint felmérve, az OS a PD-L1 pozitív (PD-L1 TAP pontszám ≥10%) alcsoportban és az egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL). Összesen 649 beteget randomizáltak, akik kemoterápiával kombinált tiszlelizumabot (N=326) vagy kemoterápiával kombinált placebót (N=323) kaptak. A 649 beteg közül 290 (44,7%) beteg kapott platina + fluoropirimidin kezelést, 358 beteg PD-L1 TAP pontszáma ≥ 5%, 184 beteg PD-L1 TAP pontszáma <5%, 107 beteg PD-L1 státusza pedig ismeretlen volt. Azoknál a betegeknél, akiknek a tumorja ≥5%-os TAP pontszámmal rendelkezett, a kiindulási jellemzők a következők voltak: 63,0 éves medián életkor (tartomány: 40–84 év), 44,7% 65 éves vagy idősebb; 84,9% férfi; 20,9% fehér és 78,2% ázsiai. A vizsgálatba való belépéskor 87,7%-nak volt áttétes betegsége, 12,3%-nak pedig lokálisan előrehaladott betegsége. Minden betegnél szövettanilag igazolták a laphámsejtes rákot. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (29,9%) vagy 1 (70,1%) volt. Az időközi elemzés adatzárásának időpontjában (2022. február 28.), a BGB-A317-306 számú vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az összes randomizált beteg esetében az OS tekinetében. A rétegzett HR 0,66 (95%-os CI: 0,54–0,80, egyoldalas p-érték < 0,0001) volt, a tiszlelizumab kemoterápiával kombinált karban a medián OS 17,2 hónap, míg a placebo kemoterápiával kombinált karban 10,6 hónap volt. A frissített elemzés (legfeljebb 3 éves utánkövetésig; az adatzárás időpontja: 2023. november 24.) az időközi elemzéssel összhangban lévő hatásossági eredményeket igazolt. A fordított Kaplan-Meiermódszerrel számított medián követési idő 44,2 hónap volt a tiszlelizumab és kemoterápa kombinált kezelési karban, illetve 43,8 hónap a placebo és kemoterápia kombinált kezelési karban. A ≥5%-os PD-L1 TAP pontszámmal rendelkező betegek hatásossági eredményei a 3 éves utánkövetés során a 10. táblázatban és a 10. ábrán láthatók.

TúlélésiS vuarlvóisvzaínl űPsérogb ability

Halálesetek, n (%) 128 (74,4) 151 (81,2) Medián (hónap) (95%-os CI) 19,1 (16,1; 24,1) 10,0 (8,6; 11,9) a Kockázatarány (95%-os CI) 0,62 (0,49; 0,79) b p-érték < 0,0001

Események, n (%) 119 (69,2) 153 (82,3) Medián (hónap) (95%-os CI) 8,2 (7,0; 9,8) 5,5 (4,3; 6,4) a Kockázatarány (95%-os CI) 0,50 (0,39; 0,65) b p-érték < 0,0001 c ORR, % (95%-os CI) 64,0 (56,3; 71,1) 36,0 (29,1; 43,4) OS = teljes túlélés; CI = megbízhatósági tartomány; PFS = progressziómentes túlélés; ORR = objektív terápiás válaszarány a Rétegzett Cox-regressziós modell alapján. b Egyoldalas névleges p-érték a rétegzett lograng-próba alapján. c Pontos Clopper–Person-kétoldalú konfidencia-intervallum.

1,01 .0 TislelizumaTb is+z lCelhizeummoatbh e+r akpeym :o tne r=áp 1ia7:2n =, 1E7v2e,nEts e=m é1n2y8= M12e8d, iÁantl a:g 1: 91.91, 1,; 95%- oCsI C1I61.16 ,-1 –2244.,11 P 0,9 Placebo + Chleamceobtoh e+r akpeym :o tne r=áp 1ia8:6 n =, 1E8v6e,n Etsse =m é1n5y1= M15e1d, iÁantl a:g 1: 01.00,0 ,; 9955%- oCsI C8I. 68 ,-6 –1111.,99 0.9 0,80 .8 HHRR ( 9(955%% C-oIs) C: I0):. 602,6 (20 (.04,94 9-– 00.,7799)) 0,70 .7 0,60 .6 0,5 0.5 0,4 0.4 0,3 0.3

0,2 0.2 0,1 0.1 0,0 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60

TIdiőm (eh ó(Mnaopn) ths) Kockázatnak kitett betegek száma: Number of Patients at Risk: TiImdőe:: 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 TisTzilesliezluizmuamba+b 172 167 159 146 140 127 116 107 98 86 80 76 70 60 55 50 48 46 40 37 29 25 21 15 12 6 4 3 2 1 0 +Chkeemmoottheerráappiay PlPacleabceob +o 186 181 159 142 113 89 74 69 64 55 50 43 39 35 32 30 28 24 22 22 20 16 13 11 7 5 1 1 0 0 0 +Chkeemmoottheerráappiay

A kockázati arányt rétegzett Cox-regressziós modell alapján határozták meg. Korábban már kezelt OSCC: BGB-A317-302 A BGB-A317-302 randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű, globális III. fázisú vizsgálat volt a tiszlelizumab és a kemoterápia összehasonlítására nem reszekálható, kiújuló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló OSCC-ben szenvedő betegeknél, akiknél progresszió következett be korábbi szisztémás kezelés mellett vagy azt követően. A betegek beválasztása során nem volt szempont a daganatuk PD-L1-expressziós szintje. Amennyiben lehetséges volt, visszamenőlegesen megvizsgálták a begyűjtött archív/friss daganatszövet-minták PD-L1-expressziós státuszát. A PD-L1 expresszióját központi laboratóriumban értékelték a Ventana PD-L1 (SP263) próbával, amely a daganatban és a daganattal asszociált immunsejteken is azonosította a PD-L1 festődését.

A vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akik korábban anti-PD-1/PD-L1-gátló kezelésben részesültek és akiknek a daganata ráterjedt a nyelőcsővel szomszédos szervekre (például az aortára vagy a légutakra). A randomizálást földrajzi terület (Ázsia [Japán kivételével] ill. Japán ill. USA/EU), ECOG teljesítménystátusz (0 ill. 1), valamint a vizsgálóorvos által választott kemoterápia (investigator choice of chemotherapy, ICC) (paklitaxel ill. docetaxel ill. irinotekán) szerint rétegezték. Az ICC-t a vizsgálóorvos határozta meg a randomizálás előtt. A betegek 1:1 arányú véletlen besorolás szerint vagy 200 mg tiszlelizumabot kaptak 3 hetenként, vagy a vizsgálóorvos által választott kemoterápiát (ICC) a következő lehetőségek közül (mindegyiket intravénásan adták): 2

135–175 mg/m² paklitaxel az 1. napon, majd 3 hetenként (valamint 80–100 mg/m dózisokban

heti ütemezésben a szokásos ellátásra vonatkozó helyi és/vagy országos irányelveknek megfelelően), vagy 2

75 mg/m docetaxel az 1. napon, majd 3 hetenként, vagy

125 mg/m irinotekán az 1. és a 8. napon, majd 3 hetenként.

A betegeket a betegség progressziójáig (amelyet a vizsgálóorvos értékelt a RECIST 1.1-es verziója alapján) vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig kezelték Tevimbra készítménnyel vagy az ICC-k egyikével. A daganat értékelésére 6 hetenként került sor az első 6 hónap során, a továbbiakban pedig 9 hetenként. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban. Másodlagos hatásossági végpontok voltak a teljes túlélés a PD-L1pozitív elemzési populációban (a PD-L1-pontszám a vizuálisan becsült kombinált összesített pontszám, jelenlegi elnevezése szerint a tumorterület-pozitivitás [tumour area positivity, TAP] PD-L1 pontszám szerint ≥ 10%), az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DoR), amelyeket a vizsgálóorvos határozott meg a RECIST v1.1 alapján. Összesen 512 beteget választottak be, akik véletlen besorolás szerint tiszlelizumabot (n = 256) vagy ICC-t (n = 256; paklitaxel n = 85], docetaxel [n = 53] vagy irinotekán [n = 118]) kaptak. Az 512 betegből 142 fő (27,7%) PD-L1-pontszáma volt ≥ 10%, 222 fő (43,4%) PD-L1-pontszáma volt < 10%, 148 fő (28,9%) esetében pedig nem volt ismert a kiindulási PD-L1-státusz. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 63 év (tartomány: 35– 86), 39,5% volt 65 éves vagy idősebb; 84% férfi; 19% fehér bőrű és 80% ázsiai; 25% rendelkezett 0-s, míg 75% 1-es ECOG teljesítménystátusszal. A vizsgálati populáció 95%-ánál állt fenn metasztatizáló betegség a vizsgálatba való belépéskor. Az összes beteg kapott legalább egy rákellenes kemoterápiát korábban, amely a betegek 97%-a esetében platinaalapú kombinációs kemoterápia volt. Az előre meghatározott záró elemzés időpontjában a BGB-A317-302 vizsgálatban a teljes túlélés szignifikáns javulását igazolták a tiszlelizumab vizsgálati karra randomizált betegeknél az ICC vizsgálati kar betegeihez viszonyítva. A rétegzett HR 0,70 volt (95%-os CI: 0,57; 0,85; 1 oldalú pérték 0,0001), a medián OS 8,6 hónap (95%-os CI: 7,5; 10,4) volt a tiszlelizumab karban, szemben a 6,3 hónappal (95%-os CI: 5,3; 7,0) az ICC karban. A fordított Kaplan–Meier-módszertannal meghatározott medián követési idő 20,8 hónap volt a tiszlelizumab vizsgálati karon, míg 21,1 hónap volt az ICC vizsgálati karon. Az előre meghatározott záró elemzés után további 24 hónapos utánkövetési idővel végzett frissített elemzés a záró elemzéssel összhangban lévő hatékonysági eredményeket mutatott. A fordított Kaplan- Meier-módszertan szerinti medián utánkövetési idő 44,7 hónap volt a tiszlelizumab karban és 44,0 hónap az ICC karban. A frissített elemzés hatásossági eredményeit a 11. táblázat és a 11. ábra mutatja be.

Halálesetek, n (%) 233 (91,0) 233 (91,0) a Medián (hónap) (95%-os CI) 8,6 (7,5; 10,4) 6,3 (5,3; 7,0) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,71 (0,59; 0,86) c p-érték p = 0,0002

Betegségprogresszió vagy halál, n (%) 229 (89,5) 181 (70,7) Medián (hónap) (95%-os CI) 1,6 (1,4; 2,7) 2,1 (1,5; 2,7) Kockázatarány (95%-os CI) 0,82 (0,67; 1,01)

ORR (%) (95%-os CI) 15,2 (11,1; 20,2) 6,6 (3,9; 10,4) A válasz időtartamának mediánja a 11,3 (6,5; 14,4) 6,3 (2,8; 8,5) vizsgáló orvos általi megerősítéssel (hónap) (95%-os CI) OS = teljes túlélés; CI = megbízhatósági tartomány; PFS = progressziómentes túlélés; ORR = objektív terápiás válaszarány a Kaplan–Meier-módszerrel végzett becslés. b Cox-féle regressziós modell alapján, amelyben a kezelés szerepelt együtt járó változóként és amelyet a kiindulási ECOG státusz és a vizsgálóorvos által választott kemoterápia szerint rétegeztek. c Nominális egyoldalas p-érték az ECOG teljesítménystátusz és a vizsgálóorvos által választott kemoterápia szerint rétegezett lograng-próba alapján. d Ad hoc elemzés alapján.

Tiszlelizumab: n = 256, események = 233 Medián: 8,6, 95%-os CI 7,5; 10,4 ICC: n = 256, események = 233 Medián: 6,3, 95%-os CI 5,3; 7,0

HR (95%-os CI): 0,71 (0,59; 0,86) Lograng-próba p-értéke: 0,0002

Idő (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma: Idő Tiszlelizumab ICC A névleges egyoldalas p-érték az ECOG-teljesítménystátusz és a vizsgáló által választott kemoterápia alapján rétegzett lograng-próbán alapul. Hatásosság és PD-L1 szerinti alcsoportok (Frissített elemzés): A teljes túlélés frissített elemzése során a PD-L1-pozitív alcsoportban (PD-L1-pontszám ≥ 10%) a teljes túlélés rétegezett HR 0,54 volt (95%-os CI: 0,36–0,79). A medián túlélés 10,2 hónap (95%-os CI: 8,5–14,5 hónap) volt a tiszlelizumabot kapó vizsgálati karon, illetve 5,1 hónap (95%-os CI: 3,8– 8,2 hónap) az ICC vizsgálati karon.

A PD-L1-negatív alcsoportban (PD-L1-pontszám < 10%) a teljes túlélés rétegezett kockázataránya 0,86 volt (95%-os CI: 0,65–1,14), a medián túlélés pedig 7,5 hónap (95%-os CI: 5,5–8,9 hónap) volt a tiszlelizumabot kapó vizsgálati karon, illetve 5,8 hónap (95%-os CI: 4,8–6,9 hónap) az ICC vizsgálati karon. Nasopharyngealis (orrgarat-) carcinoma (NPC) Kiújuló vagy metasztatikus NPC elsővonalbeli kezelése: BGB-A317-309 A BGB-A317-309 egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amely a kiújuló vagy metasztatikus NPC-ben szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként adott, gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinált tiszlelizumab, illetve a gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinált placebo hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze. A betegek addig még nem kaptak kezelést kiújuló vagy metasztatikus NPC-re. Legalább 6 hónapos kezelésmentes intervallumra volt szükség olyan esetekben, ahol a beteg korábban neoadjuváns kemoterápiát, adjuváns kemoterápiát, sugárterápiát vagy kemoradioterápiát kapott nem metasztatikus betegség gyógyításának céljával. A vizsgálat kizárta azokat a betegeket, akiknél kuratív műtétre vagy sugárterápiára alkalmas helyi kiújulás állt fenn, továbbá azokat, akik korábban célzott kezelést kaptak PD-1 vagy PD-L1 ellen. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták a következő kezelések egyikére: 3 hetente alkalmazott tiszlelizumab 200 mg, illetve placebo plusz az egyes 21 napos ciklusok 1. napján adott ciszplatin 2 2 80 mg/m , plusz a ciklusok 1. és 8. napján adott gemcitabin 1 g/m , 4–6 cikluson át. A randomizált betegeket nemi és májmetasztázis-státusz szerint rétegezték. A tiszlelizumabot vagy a placebót a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig alkalmazták. A placebo vizsgálati kar betegei lehetőséget kaptak arra, hogy a független értékelő bizottság (IRC) által megerősített betegségprogresszió bekövetkeztével átálljanak tiszlelizumab-monoterápiára. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt az IRC által a RECIST v1.1 szerint felmérve a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) elemzési halmazban. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS), a vizsgálatvezető értékelése szerinti PFS, illetve az IRC értékelése szerinti objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DoR) voltak. Összesen 263 beteget randomizáltak vagy tiszlelizumab plusz gemcitabin plusz ciszplatin (n = 131) vagy placebo plusz gemcitabin plusz ciszplatin (n = 132) kezelésre. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: 50 éves medián életkor (tartomány: 23–74 év); a betegek 91,6%-a 65 évnél fiatalabb volt; a betegek 78,3%-a férfi volt; 63,1%-uk ECOG PS pontszáma 1 volt; 100%-uk ázsiai volt (Kínából, Thaiföldről és Tajvanról); és 46,7%-uk volt jelenlegi vagy korábbi dohányos. A vizsgálati populáció 95,1%-ának volt metasztatikus betegsége a randomizáláskor, az NPC következő szövettani altípusaival: laphámsejtes carcinoma, nem keratinizálódó: 86,3%; keratinizálódó: 6,5%; és nem osztályozott NPC, 7,2%. A betegek nagy többségénél (76%) az Epstein-Barr vírus (EBV) DNS-szintje ≥ 500 NE/ml volt. A kiindulási jellemzők általában véve kiegyensúlyozottak voltak a 2 vizsgálati kar között. Az előre meghatározott időközi elemzés időpontjában (adatzárás dátuma: 2021. márc. 26.) a BGB- A317-309 vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS-ben a gemcitabinnel és ciszplatinnal kombinált tiszlelizumab karba randomizált betegeknél a placebo plusz gemcitabin és ciszplatin karhoz képest. A rétegzett HR értéke 0,52 volt (95%-os CI: 0,38; 0,73; egyoldalas p-érték < 0,0001), a medián PFS 9,2 hónap volt a tiszlelizumab plusz kemoterápia karban, szemben a placebo plusz kemoterápia karban elért 7,4 hónappal. Egy frissített elemzés (adatzárás dátuma: 2023. dec. 08.) az időközi elemzés eredményeivel összhangban álló hatásossági eredményeket mutatott (12. táblázat és 12. ábra). Ekkor a kontrollkarban lévő betegek 52,3%-a átállt tiszlelizumab-monoterápiára. Az OS utánkövetési időtartamának fordított

Kaplan–Meier-módszerrel megállapított medián értéke 41,4 hónap volt a tiszlelizumab plusz kemoterápia karban, illetve 40,8 hónap a placebo plusz kemoterápia karban. A 65 éves vagy annál idősebb NPC betegek adatai túl korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni ebben a populációban.

Események, n (%) 95 (72,5) 106 (80,3)

a Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 9,6 (7,6; 11,6) 7,4 (5,6; 7,6)

b Rétegezett relatív hazárd, HR (95%-os CI) 0,53 (0,39; 0,71)

Halálesetek, n (%) 55 (42,0) 64 (48,5)

a Medián (hónap) (95%-os CI) 45,3 (33,4; NE) 31,8 (25,0; NE)

b Rétegezett relatív hazárd, HR (95%-os CI) 0,73 (0,51; 1,05) Rövidítések: NE = nem becsülhető; OS = teljes túlélés; CI = konfidencia-intervallum; PFS = progressziómentes túlélés. a A medián értékeket Kaplan–Meier-módszerrel, a 95%-os CI-értékeket pedig Brookmeyer és Crowley módszerrel becsülték meg. b Nemi(férfi vagy nő) és májmetasztázis-státusz szerint rétegezve (fennáll-e vagy nem).

*Kemoterápia = gemcitabin + ciszplatin. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a tiszlelizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a malignus neoplasiák (kivéve a központi idegrendszeri, haemopoeticus és nyirokszöveti neoplasiákat) kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A tiszlelizumab farmakokinetikáját (PK) monoterápia és kemoterápiás kombináció formájában is

tanulmányozták a Tevimbra kapcsán. A tiszlelizumab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai elemzés felhasználásával jellemezték 2596 olyan előrehaladott malignitásban szenvedő beteg koncentrációs adataival, akik 2 hetenként 0,5– 10 mg/ttkg dózisban, 3 hetenként 2,0 és 5,0 mg/ttkg dózisban, valamint 3 hetenként 200 mg dózisban kaptak tiszlelizumabot. A 90%-os dinamikus egyensúlyi szint eléréséhez szükséges idő körülbelül 84 nap (12 hét) 200 mg-os dózisok 3 hetenkénti alkalmazását követően, a tiszlelizumab PK-expozíció dinamikus egyensúlyi akkumulációs aránya pedig hozzávetőlegesen 2-szeres. Felszívódás A tiszlelizumabot intravénásan alkalmazzák, ennélfogva azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznosul. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat 6,42 l, amely a korlátozott eloszlású monoklonális antitestekre jellemző érték. Biotranszformáció A tiszlelizumab várhatólag kis peptidekre és aminosavakra bomlik katabolikus útvonalakon. Elimináció Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tiszlelizumab clearance-e 0,153 l/nap volt 26,3%-os egyének közti variabilitás mellett, a terminális felezési idő mértani átlaga pedig hozzávetőlegesen 23,8 nap volt 31%-os variációs együttható (coefficient variation, CV) mellett. Linearitás/nonlinearitás A 2 vagy 3 hetenként 0,5 mg/ttg – 10 mg/ttkg adagolási rendek mellett (beleértve a 3 hetenként egyszer 200 mg-os adagolást és a 6 hetenként egyszer 400 mg-os adagolást) a tiszlelizumab megfigyelt farmakokinetikája lineáris, az expozíció pedig a dózissal arányos volt. Különleges betegcsoportok A különféle együttjáró változók által a tiszlelizumab farmakokinetikájára kifejtett hatást populációs farmakokinetikai elemzésekben határozták meg. A következő tényezők nem fejtettek ki klinikailag számottevő hatást a tiszlelizumab farmakokinetikájára: életkor (tartomány: 18–90 év), testtömeg (tartomány: 32 és 130 kg között), nem, rassz (fehér bőrű, ázsiai vagy egyéb), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance [CrCl] ≥ 30 ml/perc), enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás (összbilirubin ≤ 3×ULN és tetszőleges GOT), valamint a tumorterhelés. Vesekárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a tiszlelizumabbal kifejezetten a károsodott veseműködésű betegek körében. A tiszlelizumab populációs farmakokinetikai elemzései során nem mutatkozott klinikailag jelentős számottevő különbség a tiszlelizumab clearance-ét illetően az enyhe vesekárosodással érintett (CrCl 60–89 ml/perc, n = 1046) vagy a közepesen súlyos fokú vesekárosodással érintett (CrCl 30– 59 ml/perc, n = 320) betegek, illetve a normál vesefunkciójú betegek (CrCl ≥ 90 ml/perc, n = 1223) között. Az enyhe és a közepesen súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a tiszlelizumab expozícióját (lásd 4.2 pont). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek korlátozott száma (n = 5) miatt nem lehet egyértelműen meghatározni, milyen hatással van a súlyos vesekárosodás a tiszlelizumab farmakokinetikájára.

Májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a tiszlelizumabbal kifejezetten a károsodott májműködésű betegek körében. A tiszlelizumab populációs farmakokinetikai elemzései során nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség a tiszlelizumab clearance-ét illetően az enyhe májkárosodással érintett (bilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy bilirubin > 1,0–1,5×ULN és tetszőleges GOT, n = 396) vagy a közepesen súlyos fokú májkárosodással érintett (bilirubin > 1,5–3×ULN és tetszőleges GOT; n = 12) betegek, illetve a normál májfunkciójú betegek között (bilirubin ≤ ULN és GOT = ULN, n = 2182) (lásd 4.2 pont). A súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (bilirubin > 3÷ULN és tetszőleges GOT, n = 2) korlátozott száma miatt nem ismert, hogy milyen hatással van a súlyos májkárosodás a tiszlelizumab farmakokinetikájára.

Jávai makákómajmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban 2 hetenként 3, 10, 30 vagy 60 mg/ttkg dózisokat alkalmazó intravénás adagolás (7 beadott dózis) mellett nem észleltek nyilvánvalóan a kezeléssel összefüggő toxicitást vagy kórszövettani elváltozásokat 2 hetenként alkalmazott, 30 mg/ttkg-ig terjedő dózisok esetén, amely a 200 mg-os humán klinikai expozíció 4,3– 6,6-szorosának felel meg. A tiszlelizumabbal nem végeztek vizsgálatokat a fejlődésre és a reprodukcióra kifejtett toxicitás tanulmányozására, illetve nem került sor a termékenységet vizsgáló állatkísérletekre. Nem végeztek vizsgálatokat a tiszlelizumab karcinogenitási vagy genotoxicitási potenciáljának meghatározására.

nátrium-citrát-dihidrát citromsav-monohidrát L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 (E 432) injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Bontatlan injekciós üveg 3 év. Felbontás után Felbontás után azonnal hígítani kell és be kell adni a gyógyszert (a gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban). Az oldatos infúzió elkészítése után A Tevimbra nem tartalmaz tartósítószert. Az alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitás 2 °C–8 °C

hőmérsékleten 10 napon (240 óra) át igazolt. A 10 napba (240 óra) beletartozik a hígított oldat hűtött (2 °C–8 °C) tárolása, a szobahőmérsékletre (25 °C és alacsonyabb) melegedéshez szükséges idő és az infúzió 4 órán belüli beadásához szükséges időtartam. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert a hígítást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. A hígított oldatot nem szabad lefagyasztani.

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

10 ml Tevimbra koncentrátum áttetsző üvegből készült I-es típusú injekciós üvegben kerül forgalomba, amely FluroTec bevonattal ellátott szürke klórbutil dugóval és lepattintható kupakkal van lezárva. A Tevimbra 1 db injekciós üveget tartalmazó egységcsomagolásban, valamint 2 db injekciós üveget tartalmazó (2, egyenként 1-1 injekciós üveget tartalmazó csomagból álló) gyűjtőcsomagolásban kapható.

A hígított oldatos infúziót egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus technika alkalmazásával. Az oldatos infúzió elkészítése

Rázás nélkül vegye ki a megfelelő számú injekciós üveget a hűtőszekrényből.

Szemrevételezéssel ellenőrizze az összes injekciós üveget, hogy beadás előtt ne legyenek benne

részecskék, illetve elszíneződés. A koncentrátum tiszta vagy kissé opálos, színtelentől enyhén sárgásig terjedő színű oldat. Ne használja fel az injekciós üveget, ha az oldat homályos, illetve ha látható szemcséket tartalmaz vagy ha elszíneződött.

Óvatosan, rázás nélkül fordítsa fejjel lefelé az injekciós üvegeket. Szívja föl a megfelelő

térfogatot az üveg(ek)ből egy fecskendőbe és nyomja bele 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó intravénás infúziós zsákba. Ezzel elkészíti a hígított oldatot, amelynek végleges koncentrációja 2–5 mg/ml. Óvatos forgatással elegyítse a hígított oldatot, elkerülve a habosodást vagy kicsapódást. Beadás

A hígított Tevimbra oldatot infúzió formájában, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötésű

2 0,2 mikronos vagy 0,22 mikronos beépített vagy kiegészítő, körülbelül 10 cm felszíni felületű szűrővel ellátott intravénás infúziós szereléken keresztül adja be.

A 3 hetente egyszer adott 200 mg-os dózis esetében az első infúziót 60 perc alatt kell beadni. Ha

a beteg jól tolerálja, a további infúziók 30 perc alatt is beadhatók. A Tevimbra 400 mg-os kezdő dózisának infúzióját 120 perc alatt kell beadni (90 perc alatt, ha a 3 hetenként egyszer adott 200 mg-os dózist követő kezelésként alkalmazzák). Ha ez jól tolerálható, a második infúzió 60 perc alatt adható be. Ha a második infúzió jól tolerálható, az ez utáni infúziók 30 perc alatt adhatók be.

Nem szabad más gyógyszereket egyidejűleg ugyanazon az intravénás szereléken beadni.

A Tevimbra-t tilos intravénás lökésterápia vagy egyszeri bólus injekció formájában beadni.

Az infúzió végén át kell öblíteni az intravénás szereléket.

Semmisítse meg az esetlegesen az injekciós üvegben maradó, fel nem használt mennyiséget.

A Tevimbra injekciós üvegek kizárólag egyszer használhatók fel.

Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

BeOne Medicines Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Írország Tel. +353 1 566 7660 E-mail: beone.ireland@beonemed.com

EU/1/23/1758/001-002

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 15.

T+PC: EsTem+éPnCy:e Ek v(e%n)t s=( %80) (=6 68,07()6 M6.e7d) iMán e(d9i5a%n(-9o5s% C IC):I )7:, 7 .(76(,67.;7 1-01,04.)4

T+nPC: ETse+mnéPnCy:e Ek v(e%n)t s=( %79) (=6 67,94()6 M6.e4d) iMán e(d9i5a%n(-9o5s% C IC):I )9:, 69 .(67(,74.;4

1-01,08.)8 )

PC: EsemPénCy:e Ekv (e%nt)s =(% 86) =(7 816,1()7 M1.1e)d iMáne (d9i5an%(9-o5s% C IC):I )5: ,5. 5(4(,42.;2 5-5,6.6)

HR ((95 %- oCsI C)TI)+ TP+CP vCs .v PerCsu=s 0P.C45 =0 0[0,4.35 2[60-,3 03.-601,692]]

HR ((95 %- oCsI C)TI)+ TnP+nCP vCs .v PerCsu=s 0P.C42 =8 0[0,4.3[008,-3 10-.05,9650]]

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.