Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg tegafurt, 4,35 mg glimeracilt és 11,8 mg oteracilt (monokálium formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 70,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula) A kapszula teste átlátszatlan fehér, feje átlátszatlan barna, szürke „TC448” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Teysuno felnőttek esetében az alábbi indikációkra javallt:

• előrehaladott gyomorrák kezelésére, ciszplatinnal kombinációban (lásd 5.1 pont),
• olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére monoterápiában, illetve

oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, bevacizumabbal vagy anélkül, akiknél az adjuváns vagy metasztatikus szakaszban kialakult kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt nem lehetséges a kezelést más fluoropirimidinnel folytatni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Teysuno-t csak a tumoros betegek antineoplasztikus gyógyszerekkel való kezelésében jártas szakorvos írhatja fel. A betegeknek a járóbeteg-ellátás keretében hányás és hasmenés elleni készítményeket kell felírni. A beteg testfelületét újra kell számolni, és a Teysuno dózisát ennek megfelelően módosítani kell, ha a beteg testtömege az előző testfelület-számításnál alkalmazott testtömeghez képest legalább 10%-kal nő vagy csökken, és a változás egyértelműen nem folyadékretencióval függ össze. Adagolás Előrehaladott gyomorrák esetén, ciszplatinnal kombinációban

2 A Teysuno ajánlott standard dózisa ciszplatinnal kombinációban adva napi 25 mg/m (tegafurtartalomban kifejezve) naponta kétszer, reggel és este, 21 egymást követő napon, amit 7 nap szünet követ (1 kezelési ciklus). Ez a kezelési ciklus 4 hetente ismétlődik. A standard és a csökkentett Teysuno- és ciszplatin-dózisokat az 1. táblázat, a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-dózisok testfelület (TF) alapján történő kiszámítását pedig a 2. táblázat adja meg. 2 Ebben a kezelési sémában a ciszplatin ajánlott dózisa 75 mg/m intravénás infúzióban 4 hetente egyszer adva. A ciszplatint 6 ciklus után le kell állítani, a Teysuno elhagyása nélkül. Ha a ciszplatin

6 ciklusnál korábban kerül leállításra, a Teysuno-kezelés önmagában folytatható, ha az újrakezdésére vonatkozó feltételek teljesülnek. A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és gyakran kell laboratóriumi vizsgálatokat végezni, beleértve a vérkép, a májfunkció, a vesefunkció és a szérum-elektrolitok vizsgálatát. A kezelést le kell állítani, amennyiben a betegség progrediál, vagy elviselhetetlen toxicitás figyelhető meg.

A kezelés előtti hyperhidratioval kapcsolatban lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. A Teysuno dózisai előrehaladott gyomorrák esetén

1. táblázat: A Teysuno és/vagy ciszplatin esetében megengedett standard dózis és dóziscsökkentések

előrehaladott gyomorrák esetén

Gyógyszer Standard dózis 1. dóziscsökkentés 2. dóziscsökkentés

2 2 2

(mg/m ) (mg/m ) (mg/m )

a a a Teysuno 25 → 20 → 15 és/vagy ciszplatin 75 → 60 → 45 a Tegafur-tartalomban kifejezve A Teysuno dózisának kiszámítása előrehaladott gyomorrák esetén

2

1. táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása testfelület alapján (m ) előrehaladott gyomorrák

esetén

A Teysuno dózisa Dózisonként Napi A kapszulák száma az

mg-ban összdózis mg-ba egyes dózisok esetében

a (2 dózis/nap)

(minden n

a

adagolásnál)

a 2

Standard dózis : 25 mg/m 15 mg-os 20 mg-os

a a

kapszula kapszula

(barna/fehér) (fehér)

2 Testfelület ≥ 2,30 m 60 120 0 3 2 Testfelület = 2,10–2,29 m 55 110 1 2 2 Testfelület = 1,90–2,09 m 50 100 2 1 2 Testfelület = 1,70–1,89 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,50–1,69 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,30–1,49 m 35 70 1 1 2 Testfelület ≤ 1,29 m 30 60 2 0

a 2

Első dóziscsökkentés : 20 mg/m -re

2 Testfelület ≤ 2,13 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,88-2,12 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,63-1,87 m 35 70 1 1 2 Testfelület = 1,30-1,62 m 30 60 2 0 2 Testfelület ≤ 1,29 m 20 40 0 1

a 2

Második dóziscsökkentés : 15 mg/m -re

2 Testfelület ≥ 2,17 m 35 70 1 1 2 Testfelület = 1,67–2,16 m 30 60 2 0 2 Testfelület = 1,30–1,66 m 20 40 0 1 2 Testfelület ≤ 1,29 m 15 30 1 0 A testfelületet két tizedesjegy pontossággal kell kiszámítani. a Tegafur-tartalomban kifejezve.

Olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére monoterápiában, illetve oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, bevacizumabbal vagy anélkül, akiknél kéz–lábszindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás alakult ki, ezért a kezelést nem lehetséges más fluoropirimidinnel folytatni.

2 A javasolt dózis áttétes végbél- és vastagbélrákban 30 mg/m monoterápiában naponta kétszer az 1–14. napokon, majd egy hetes szünetet tartva (± 7,5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon). Kombinált terápia esetén 2 (oxaliplatinnal vagy irinotekánnal) az 1–14. napokon 25 mg/m naponta kétszer, majd egy hét szünet javasolt.

A Teysuno dózisai előrehaladott gyomorrák esetén

3.a táblázat: A Teysuno esetében megengedett standard dózis és dóziscsökkentések áttétes végbél- és vastagbélrák esetén

Gyógyszer Standard 1. dóziscsökkentés 2. dóziscsökkenés

dózis 2 2

(mg/m ) (mg/m )

2

(mg/m )

a a a Teysuno 30 → 25 → 20

a Tegafur-tartalomban kifejezve.

3.b táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása Teysuno kombinált terápiában áttétes végbél- és vastagbélrák esetén

Gyógyszer Standard 1. dóziscsökkentés

dózis 2

(mg/m )

2

(mg/m )

a a,e Teysuno 25 → 20 és/vagy

b,c,d e oxaliplatin 130 → 100

c,d f irinotekán 150–225 → g

a Tegafur-tartalomban kifejezve. b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65-72. c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885. d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388. f 2 Míg az irinotekán legjobb dózisa nem ismert, Teysuno-val kombinálva 150–225 mg/m tartományban 2 alkalmazzák, a legrelevánsabb tapasztalat a 180–200 mg/m -es irinotekán-dózisokból származik. g Nem lehet javaslatot tenni, a dózis csökkentése a kezdő dózistól függ A Teysuno-dózis kiszámítása áttétes végbél- és vastagbélrák esetén 2

1. táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása testfelület alapján (m ) áttétes végbél- és

vastagbélrák esetén

Teysuno-dózis A dózisok mg- Napi A kapszulák száma az egyes

ban (minden összdózis mg- dózisok esetében

a a

adagolásnál) ban (2 dózis/nap)

a 2

Standard dózis : 30 mg/m 15 mg-os 20 mg-os

a a

kapszula kapszula

(barna/fehér) (fehér)

2 2 2 Testfelület ≥ 2,30 m 70 140 2 Testfelület = 2,10–2,29 m 65 130 3 1 2 Testfelület = 1,90–2,09 m 60 120 0 3 2 Testfelület = 1,70–1,89 m 55 110 1 2 2 Testfelület = 1,50--1,69 m 50 100 2 1 2 Testfelület = 1,30–1,49 m 40 80 0 2 2 Testfelület ≤ 1,29 m 35 70 1 1

a 2#

Első dóziscsökkentés : 25 mg/m -re

2 Testfelület ≥ 2,30 m 60 120 0 3 2 Testfelület = 2,10–2,29 m 55 110 1 2 2 Testfelület = 1,90–2,09 m 50 100 2 1 2 Testfelület = 1,70–1,89 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,50–1,69 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,30–1,49 m 35 70 1 1 2 Testfelület ≤ 1,29 m 30 60 2 0

a 2

Második dóziscsökkentés : 20 mg/m -re

2 Testfelület ≥ 2,13 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,88–2,12 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,63–1,87 m 35 70 1 1 2 Testfelület = 1,30–1,62 m 30 60 2 0 2 Testfelület ≤ 1,29 m 20 40 0 1 A testfelületet két tizedesjegy pontossággal kell kiszámítani. a Tegafur-tartalomban kifejezve. Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 2 # 25 mg/m a standard dózis oxaliplatinnal vagy irinotekánnal végzett kombinációs terápia esetén

Módosítások a kezelés során

Általános A Teysuno okozta toxicitást tüneti kezeléssel és/vagy a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével kell kezelni. A Teysuno-t szedő betegeket tájékoztatni kell a kockázatokról, és arra kell utasítani őket, hogy közepesen súlyos vagy súlyos toxicitás fellépése esetén azonnal forduljanak orvosukhoz. A toxicitás miatt kihagyott dózisok nem kerülnek pótlásra, és ha egy beteg az adag bevétele után hány, az adott adagot nem szabad pótolni. Ha a Teysuno dózisa egyszer csökkentésre került, nem emelhető újra. A Teysuno-dózis módosításának feltételei A toxicitás miatti dózismódosításokat az 1., 3., 5. 6. és7. táblázat szerint kell végezni. Toxicitás esetén mindkét gyógyszernél legfeljebb két egymást követő dóziscsökkentés végezhető, az 1. táblázatban foglaltak szerint előrehaladott gyomorrák és a 3. táblázatban foglaltak szerint áttétes végbél- és vastagbélrák esetén. Minden egyes dóziscsökkentés a dózis körülbelül 20–25%-os csökkenését eredményezi. Előrehaladott gyomorrák esetén az egyes dózisszinteknél adandó Teysuno-kapszulák számának részleteit illetően lásd a 2. táblázatot. Áttétes végbél- és vastagbélrák esetén az egyes dózisszinteknél adandó Teysuno-kapszulák számának részleteit illetően lásd a 4. táblázatot. A Teysuno-kezelés újrakezdésének minimumfeltételeit lásd a 8. táblázatban. A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno dózisának toxicitás miatti módosítása kétféleképpen

végezhető. Egy négyhetes kezelési ciklus folyamán

A Teysuno-t mindegyik ciklusnak csak az 1–21. napján szabad adni, vagyis a gyógyszer nem adható a ciklus 22–28. napján. A ciklus során azokat a kihagyott napokat, amikor toxicitás miatt nem adták a gyógyszert, nem szabad pótolni. Amennyiben az elkülönítés lehetséges, a kezelési ciklus alatt mindegyik, olyan gyógyszerrel el kell végezni a dózismódosítást, amelyik vélhetően oki összefüggésben áll a toxicitással. Ha vélhetően mindkét gyógyszer okozza a toxicitást, vagy nem lehet közöttük különbséget tenni, akkor az ajánlott dóziscsökkentési rendnek megfelelően mindkettővel el kell végezni a dóziscsökkentést. További kezelési ciklusok megkezdésekor

Ha akár a Teysuno, akár a ciszplatin esetén a kezelés elhalasztása indokolt, akkor mindkét gyógyszer adását el kell halasztani mindaddig, míg mindkét gyógyszer újraindításának feltételei nem teljesülnek, kivéve, ha az egyik gyógyszert végleg leállították.

A Teysuno dózisának módosítása általában mellékhatások miatt, kivéve a haematologiai és renalis toxicitást

1. táblázat: A Teysuno dózisának csökkentési rendje kezeléssel összefüggő toxicitások miatt általában,

kivéve a haematologiai és renalis toxicitást

a

A toxicitás foka A Teysuno dózisának módosításai A Teysuno dózisának

21 napos cikluson belül módosítása a következő

dózisra/ciklusra

vonatkozóan

1-es súlyossági fok

Bármilyen A kezelés folytatása változatlan dózisszint Nincs előfordulás mellett

b,c

2-es súlyossági fok

Bármilyen A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az Nincs előfordulás 1. súlyossági fok eléréséig

c

3-as vagy magasabb súlyossági fok

Első előfordulás A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az Az előző dózisszintről

1. súlyossági fok eléréséig 1 dózisszinttel csökkenteni

Második előfordul A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az Az előző dózisszintről ás 1. súlyossági fok eléréséig 1 dózisszinttel csökkenteni Harmadik előford A kezelés leállítása A kezelés leállítása ulás a Az USA Nemzeti Rák Intézete (US National Cancer Institute) Rák Elleni Terápia Értékelő Programjának (Cancer Therapy Evaluation Program) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) (3.0-ás verzió) szerint. b

1. súlyossági fokú hányinger és/vagy hányás esetén a Teysuno felfüggesztése előtt optimalizálni

kell az antiemetikus terápiát. c A kezelőorvos döntése alapján folytathatják a betegek a kezelést a dózis csökkentése vagy felfüggesztése nélkül, amennyiben olyan mellékhatásokban szenvednek, amelyek (tekintet nélkül a súlyossági fokra) nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válnának (például alopecia, változások a szexuális funkcióban és száraz bőr). Dózismódosítások renalis toxicitás esetén A kreatinin-clearance-t (CrCl) minden ciklus esetén meg kell határozni az 1. napon, a kezelés megkezdése előtt.

1. táblázat: A Teysuno- és ciszplatin-dózis módosítása a kezelési ciklus kezdetén meghatározott

kreatinin-clearance értékeknek megfelelően

Kreatinin-clear A Teysuno dózisának módosítása a A ciszplatin dózisának módosítása

ance kezelési ciklus kezdetén a kezelési ciklus kezdetén

≥50 ml/perc Nincs dózismódosítás Nincs dózismódosítás 30–49 ml/perc Kezelés megkezdése egy Ciszplatin-kezelés megkezdése az dózisszinttel lejjebb előző ciklus 50%-kal csökkentett dózisával a <30 ml/perc A kezelés felfüggesztése, amíg az A ciszplatin-kezelés felfüggesztése, újrakezdés feltétele (≥30 ml/perc) amíg az újrakezdés feltétele nem teljesül, majd a kezelés (≥30 ml/perc) nem teljesül, majd a újraindítása egy dózisszinttel lejjebb kezelés megkezdése az előző ciklus 50%-kal csökkentett dózisával a 30 ml/perc alatti kreatinin clearance értékkel rendelkező betegek számára a kezelés nem javasolt, kivéve, ha a Teysuno kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Az útmutatásokat lásd a Dózismódosítás speciális populációk esetében/Vesekárosodás című bekezdésben. Dózismódosítások haematológiai toxicitás esetén

1. táblázat: Haematológiai toxicitások, amelyek esetén a Teysuno-kezelést fel kell függeszteni

Egység Neutrophilek Thrombocyták Haemoglobi A Teysuno dózisának

n módosítása

A kezelés felfüggesztése, amíg 9 9 NE <0,5 × 10 /l <25 × 10 /l 4,0 mmol/l az újrakezdés feltétele (lásd

1. táblázat) nem teljesül, majd a

kezelés újraindítása egy dózisszinttel lejjebb. A Teysuno-kezelés újraindításának feltételei

1. táblázat: A Teysuno-kezelés újraindításának minimumfeltételei toxicitás miatti felfüggesztés után

Nem haematológiai Haematológiai

9 Kiindulási vagy 1-es súlyossági fokú Thrombocytaszám ≥100×10 /l

9 a Neutrophilek ≥1,5×10 /l Számított kreatinin-clearance ≥30 ml/perc Haemoglobin ≥6,2 mmol/l A CrCl-t a Teysuno-val történő kezelés megkezdése előtt minden ciklus kezdetén ki kell számítani.

a 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegek számára a kezelés nem javasolt, kivéve, ha a Teysuno kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Az útmutatásokat lásd a Dózismódosítás különleges betegcsoportok esetében/Vesekárosodás című bekezdésben. Dózismódosítás különleges betegcsoportok esetében

Vesekárosodás

• Enyhe vesekárosodás (CrCl 51–80 ml/perc)

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

• Közepesen súlyos vesekárosodás (CrCl 30–50 ml/perc)

2 Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott standard dózis 20 mg/m naponta kétszer (a tegafur-tartalomban kifejezve) (lásd 4.8 és 5.2 pont).

• Súlyos vesekárosodás (CrCl 30 ml/perc alatt)

2 Bár súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 20 mg/m dózis mellett nagyjából hasonló napi 5-FU-expozíció várható, mint normál veseműködésű betegek esetén 2 napi kétszeri 30 mg/m dózis mellett (lásd 5.2 pont), a Teysuno alkalmazása nem javasolt a vérképzőszervi és nyirokrendszeri nemkívánatos események esetlegesen nagyobb előfordulási gyakorisága miatt, csak abban az esetben, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Teysuno dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.3 pont). Idősek 70 éves és idősebb betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 4.8 pont). Idősek, sérülékenyebb betegek, áttétes végbél- és vastagbélrák esetén, és ha a kezelés folytatása más

fluoropirimidinnel kéz–láb-szindróma vagy kardiotoxicitás miatt nem lehetséges, az ajánlott

2 dózis 20 mg/m (tegafur-tartalomban kifejezve) naponta kétszer, reggel és este, 14 egymást követő 2 napon keresztül, majd 7 nap pihenő, csökkentett oxaliplatin-dózissal kombinálva (100 mg/m a háromhetes ciklus első napján). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Etnikai hovatartozás Ázsiai rasszba tartozó betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Teysuno biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Teysuno biztonságossági és hatásossági aggályokra való tekintettel 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja

A kapszulákat szájon át, vízzel, legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival (tegafur, gimeracil és oteracil) vagy a 6.1 pontban felsorolt

bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Fluoropirimidin-terápiával szembeni súlyos és nem várt reakciók a kórelőzményben.

• Ismert teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) deficiencia (lásd 4.4.pont).

• Terhesség és szoptatás.

• Súlyos csontvelő-szuppresszió (súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia; lásd

1. táblázat).

• Dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek.

• Más fluoropirimidinek együttadása Teysuno-val.
• Nemrég alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont

gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

• A ciszplatin, oxaliplatin, irinotekán és bevacizumab ellenjavallataival kapcsolatban lásd a vonatkozó

alkalmazási előírásokat.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dóziskorlátozó toxicitásba beletartozik a diarrhoea és a dehidráció. A legtöbb mellékhatás visszafordítható és kezelhető tüneti terápiával, a dózis felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel.

Csontvelő-szuppresszió

Ciszplatinnal kombinált Teysuno-kezelésben részesült betegeknél beszámoltak a kezeléssel összefüggő csontvelő-szuppresszióról, beleértve a neutropeniát, leukopeniát, thrombocytopeniát, anaemiát és pancytopeniát. Az alacsony fehérvérsejtszámú betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fertőzéseket és a neutropenia más szövődményeit, és a klinikai képnek megfelelő kezelésben kell részesíteni (például antibiotikumokkal, granulocyta kolónia-stimuláló faktorral [G-CSF]). Alacsony thrombocytaszámú betegeknél nagyobb a vérzés kockázata, ezért gondosan ellenőrizni kell őket. A dózist a 4.2 pontban javasoltak szerint kell módosítani. Hepatitis B-reaktiválódás

A hepatitisz B-vírushordozók, a HBc-antigén-negatív és a HBc-antitest-pozitív betegek, vagy a HBs antigén-negatív és a HBs-ellenanyag-pozitív betegeknél a Teysuno alkalmazása a hepatitis B reaktivációját eredményezheti. A betegeknél a Teysuno-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzést. A májbetegséggel és a hepatitisz B kezelésével foglalkozó szakértőkkel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitisz B-szerológia esetén (beleértve az aktív betegséggel rendelkező betegeket is) és a kezelés során HBV-pozitívnak bizonyult betegek esetében. A Teysuno-kezelést igénylő HBVhordozóknál a kezelés alatt mindvégig szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés jeleit és tüneteit, és a májfunkciós vizsgálatok vagy a vírusmarkerek kontrollvizsgálata javasolt. Hasmenés

A hasmenéses betegeket gondosan ellenőrizni kell, és folyadék-, valamint elektrolitpótlást kell biztosítani számukra, amennyiben dehidrálttá válnak. A hasmenésre az előírás szerinti profilaktikus kezelést kell adni. A hasmenés-elleni standard terápiát (például loperamid) és az intravénás folyadék-/elektrolitpótlást korán, már a hasmenés megjelenésekor meg kell kezdeni. Amennyiben a tünetek a megfelelő kezelés ellenére is fennállnak, a dózist 2-es súlyossági fokú vagy ennél súlyosabb hasmenés megjelenése esetén fel kell függeszteni/módosítani kell.

Dehidráció

A dehidrációt és az ahhoz társuló bármilyen elektrolitzavart meg kell előzni, vagy fellépésekor korrigálni kell. Az étvágytalan, astheniás, hányingerre panaszkodó, hányó, hasmenéses, stomatitises és gastrointestinalis obstructióban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dehidráció jeleit. A dehidrációt agresszíven, rehidrációval és megfelelő egyéb lépésekkel kell kezelni. Ha 2-es (vagy magasabb) súlyossági fokú dehidráció következik be, a kezelést azonnal fel kell függeszteni, és korrigálni kell a dehidrációt. A kezelést addig nem szabad folytatni, amíg a dehidráció és kiváltó okainak korrekciója vagy megfelelő megfékezése meg nem történt. A kiváltó mellékhatás miatt szükség szerinti dózismódosítást kell végezni (lásd 4.2 pont). Renalis toxicitás

A ciszplatinnal kombinált Teysuno-terápiát kísérheti a glomerularis filtrációs ráta átmeneti csökkenése, amit elsődlegesen pre-renalis faktorok (például dehidráció, az elektrolitegyensúly felborulása, stb.) okoznak. Ciszplatinnal kombinált Teysuno-terápiában részesülő betegek esetében beszámoltak 3-as súlyossági fokú vagy súlyosabb mellékhatásokról, mint például emelkedett kreatininszint a vérben, csökkent kreatinin-clearance, toxicus nephropathia és akut veseelégtelenség (lásd 4.8 pont). A kezelés során a vesefunkció korai változásainak észlelése érdekében szorosan ellenőrizni kell a veseparamétereket (például szérum kreatinin, CrCl). Ha a glomeruláris filtrációs ráta rosszabbodása figyelhető meg, a Teysuno és/vagy a ciszplatin dózisát a 6. táblázatnak megfelelően csökkenteni kell, és gondoskodni kell a szükséges szupportív lépésekről (lásd 4.2 pont). A dehidráció és a hasmenés növelheti a ciszplatin renalis toxicitásának kockázatát. A ciszplatin alkalmazási előírásának megfelelően a ciszplatin-terápiával járó renalis toxicitás kockázatának csökkentésére hiperhidráció (forszírozott diuresis) alkalmazandó. A gimeracil az 5-FU-metabolizáció elsődleges enzime, a DPD gátlása útján fokozza az 5-fluorouracil- (5-FU) expozíciót. A gimeracilt elsősorban a vese választja ki (lásd 5.2 pont), így veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a gimeracil renalis clearance-e csökkent, és ennek következtében fokozott az 5-FU-expozíció. Az 5-FU-expozíció fokozódásával várhatóan a kezeléssel összefüggő toxicitás is fokozódik (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára a Teysuno kezelés nem javasolt a vérképzőszervi és nyirokrendszeri nemkívánatos események esetlegesen nagyobb előfordulási gyakorisága, valamint az ilyen betegekben a fluktuáló veseműködés következtében előforduló, kiszámíthatatlanul magasabb 5-FU expozíció miatt, csak abban az esetben, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Ocularis toxicitás

Az európai/egyesült államokbeli (EU/USA) vizsgálatokban ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő leggyakoribb szemrendellenességek a lacrimatio zavarai (8,8%) voltak, beleértve a fokozott könnyezést, a száraz szemet és a szerzett dacryostenosist (lásd 4.8 pont). A legtöbb szemészeti mellékhatás elmúlik a gyógyszer felfüggesztésére és megfelelő kezelés alkalmazására (műkönny, antibiotikumos szemcseppek becsepegtetése, üveg vagy szilikon tubusok beültetése a puncta vagy canaliculi lacrimaliába, és/vagy kontaktlencse helyett szemüveg viselése). Minden perzisztáló vagy látáscsökkenéshez vezető szemészeti tünet, például könnyezés vagy a corneát érintő tünetek esetén gondoskodni kell a szemészeti reakciók korai észlelését biztosító intézkedésekről, beleértve a korai szemészeti konzíliumot is. A ciszplatin-terápia során megfigyelt szembetegségekkel kapcsolatban lásd a ciszplatin alkalmazási előírását.

Hyperammonaemia A Teysuno alkalmazása során hyperammonaemiát figyeltek meg. Olyan betegeknél, akiknél megmagyarázhatatlan neurológiai tünetek (például ataxia, letargia vagy a mentális állapot változásai) alakulnak ki, meg kell mérni az ammónia szintjét, és megfelelő klinikai kezelést kell kezdeni. Ha a hyperammonaemia neurológiai tünetei hyperammonaemiás encephalopathiává rosszabbodnak, fontolóra kell venni a Teysuno alkalmazásának leállítását. Kumarinszármazék antikoagulánsok

Oralis kumarinszármazékkal antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében az antikoaguláns választ (prothrombin idő nemzetközi normalizált rátája [INR] vagy prothrombin idő [PT]) szorosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózisát ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont). Klinikai vizsgálatok során a kumarinszármazék antikoagulánsok alkalmazása Teysuno-terápiában részesülő betegeknél emelkedett INR-értékkel és gastrointestinális vérzéssel, vérzési hajlammal, haematuriával és anaemiával járt. Brivudin

A brivudin nem adható egyidejűleg a Teysuno-val. Kapecitabinnal történő interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább négyhetes várakozási időnek el kell telnie. A brivudin-terápiát 24 órával az utolsó kapecitabin-dózis beadását követően lehet elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Abban az esetben, ha a kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni. DPD-induktorok

Amennyiben a Teysuno-val egyidejűleg esetleg DPD-induktort is alkalmazni kell, akkor előfordulhat, hogy az 5-FU-expozíció nem éri el a hatásos szintet. Mivel azonban jelenleg nem ismeretesek DPD-induktorok, nincs mód a DPD-induktorok és a Teysuno közötti interakció vizsgálatára.

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány:

A DPD aktivitása lassítja az 5-fluor-uracil katabolizmusát (lásd 5.2 pont). Ezért a DPD-hiányban szenvedő betegek fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinekkel összefüggő toxicitás kockázatának, ideértve például a stomatitist, hasmenést, nyálkahártya-gyulladást, neutropeniát és neurotoxicitást. A DPD-hiánnyal kapcsolatos toxicitás általában a kezelés első ciklusa alatt vagy a dózis emelése után jelentkezik. Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (a kaukázusi rassz 0,01–0,5% -a). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegeknél magas az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás kockázata, ezért az ilyen betegek nem kezelhetők Teysuno-val (lásd 4.3 pont). Részleges DPD-hiány A becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3–9% -át érinti. A részleges DPDhiányban szenvedő betegeknél fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. A toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni csökkentett kezdő dózis alkalmazását. A DPDhiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet figyelembe kell venni a dózis csökkentéssel kapcsolatos egyéb rutin vizsgálati eredményekkel együtt. A kezdő dózis csökkentése befolyásolhatja a

kezelés hatékonyságát. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel, a további dózisokat szoros monitorozás mellett meg lehet emelni. A DPD-hiány kimutatása A fenotípus- és/vagy genotípus-tesztelés a Teysuno-kezelés megkezdése előtt javasolt, annak ellenére, hogy az optimális kezelés előtti kimutatás módszertana bizonytalan. Figyelembe kell venni az alkalmazandó klinikai irányelveket. Ha ezt korábban nem tették meg, akkor a vizsgálat javasolt olyan betegeknél, akiknél a Teysuno-ra való átállást egy másik fluoropirimidinről fontolgatják kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt annak megállapítása érdekében, hogy a DPD fenotípusa és/vagy genotípusa szerepet játszhatott-e a toxicitás kialakulásában a másik fluoropirimidin használatakor. A DPD-hiány genotípusának jellemzői A DPYD gén ritka mutációinak a kezelés előtti vizsgálatával azonosítani lehet a DPD hiányban szenvedő betegeket. A négy DPYD változat, c.1905 + 1G> A [más néven DPYD * 2A], c.1679T> G [DPYD * 13], c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3, a DPD enzimaktivitás teljes vagy részleges hiányát okozhatja. Egyéb ritka variánsok is összefügghetnek a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával. Ismert, hogy bizonyos homozigóta és összetett heterozigóta mutációk a DPYD gén lókuszon (pl. a négy variáns kombinációja a c.1905 + 1G> A vagy c.1679T> G legalább egy alléljével,) a DPD enzim aktivitásának teljes vagy csaknem teljes hiányát okozhatják. Bizonyos heterozigóta DPYD-variánssal rendelkező betegeknél (beleértve c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3-variánsok) fokozott a súlyos toxicitás kockázata fluoropirimidin- kezelés esetén. A heterozigóta c.1905 + 1G> A genotípus előfordulásának gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszba tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A> T előfordulása 1,1%, a c.1236G> A / HapB3 variánsoké 2,6-6,3% és a c.1679T> G előfordulása 0,07 és 0,1% közötti. A kaukázusi rasszon kívüli más populációkban a négy DPYD változat gyakoriságára vonatkozó adatok korlátozottak. Jelenleg a négy DPYD variáns (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3) afrikai (-amerikai) vagy ázsiai származású populációkban gyakorlatilag nem található meg. A DPD-hiány fenotípusos jellemzői A DPD-hiány fenotípusának meghatározásához javasolt a kezelést megelőzően az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U) vérszintjeinek mérése. A kezelést megelőző emelkedett uracil-koncentrációk a toxicitás fokozott kockázatával járnak. A teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó uracil-küszöbértékek bizonytalanságának ellenére a ≥16 ng/ml és <150 ng/ml közötti uracil vérszintet a részleges DPD-hiány jelének tekintendő és a fluoropirimidintoxicitás megnövekedett kockázatával jár. A ≥150 ng/ml uracil vérszintet a teljes DPD-hiány jelének kell tekinteni, amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű fluoropirimidin- toxicitás kockázatával jár. Mikroszatellita-instabilitás (MSI)

A Teysuno-t nem vizsgálták olyan gyomorrákos betegek esetében, akiknél MSI áll fenn. Az 5-FU-érzékenység és az MSI közötti kapcsolat gyomorrákos betegeknél nem tisztázott, és a Teysuno, valamint az MSI közötti kapcsolat gyomorrákban nem ismert. Glükóz-/galaktóz-intolerancia/-malabszorpció

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz–galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Más oralis fluoropirimidinek

Nem állnak rendelkezésre a Teysuno-t más oralis 5-FU-vegyületekkel összehasonlító klinikai vizsgálatok. Ezért a Teysuno nem alkalmazható más oralis 5-FU-készítmények helyettesítésére.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat felnőtt vagy gyermek betegek körében nem végeztek.

Brivudin

Klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5fluorouracil, tegafur) között, mert a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű is lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg kapecitabinnal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább négyhetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó kapecitabin-dózis beadását követően el lehet kezdeni. Egyéb fluoropirimidinek

Egyéb fluoropirimidinek, például kapecitabin, 5-FU, tegafur vagy flucitozin együttadása additív toxicitáshoz vezethet, ezért ellenjavallt. A Teysuno és egyéb fluoropirimidinek alkalmazása között minimálisan 7 napos kimosási periódus javasolt. Az egyéb fluoropirimidinek alkalmazási előírásaiban szereplő kimosási periódust kell figyelembe venni, ha a Teysuno-t az egyéb fluoropirimidin gyógyszereket követően kell alkalmazni. CYP2A6-gátlók

Mivel a CYP2A6 enzim a tegafur 5-FU-vá történő átalakulásáért felelős fő enzim, ezért ismert CYP2A6-gátlók és Teysuno együttes alkalmazása kerülendő, mivel ez csökkentheti a Teysuno hatásosságát (lásd 5.2 pont). Folinát/folinsav

Nem állnak rendelkezésre adatok a folinsav és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A folinát/folinsav metabolitjai azonban tercier szerkezetet hoznak létre a timidilát-szintázzal és a fluorodezoxiuridin-monofoszfáttal (FdUMP), potenciálisan fokozva az 5-FU citotoxicitását. Óvatosság javasolt, mivel a folinsavról ismert, hogy fokozza az 5-FU aktivitását. Nitroimidazolok, beleértve a metronidazolt és a mizonidazolt

Nem állnak rendelkezésre adatok a nitroimidazolok és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A nitroimidazolok azonban csökkenthetik az 5-FU clearance-ét, és ennélfogva emelhetik az 5-FU plazmaszintjét. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Metotrexát

Nem állnak rendelkezésre adatok a metotrexát és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A poliglutamált metotrexát azonban gátolja a timidilát-szintázt és a dihidrofolát-reduktázt, potenciálisan növelve az 5-FU citotoxicitását. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Klozapin

Nem állnak rendelkezésre adatok a klozapin és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A lehetséges additív farmakodinámiás hatások (myelotoxicitás) miatt azonban óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno haematologiai toxicitásának kockázatát és súlyosságát.

Cimetidin

Nem állnak rendelkezésre adatok a cimetidin és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. Az együttadás azonban csökkentheti a clearance-et, és ennélfogva emelheti az 5-FU plazmaszintjét. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Kumarinszármazék antikoagulánsok

A kumarinszáramzék antikoagulánsok aktivitását a Teysuno felerősítette. Óvatosság ajánlott, mivel a Teysuno és a kumarin antikoaguláns terápia együttes alkalmazása a fokozhatja a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Fenitoin

A fluoropirimidinek fenitoinnal egyidejűleg adva növelhetik a fenitoin plazmakoncentrációját, fenitoin-toxicitást okozva. Teysuno és fenitoin egyidejű alkalmazása esetén a fenitoin vér-/plazmaszintjének gyakori ellenőrzése javasolt. Amennyiben indokolt, a fenitoin dózisát a fenitoin alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell. Ha fenitoin-toxicitás alakul ki, gondoskodni kell a megfelelő intézkedések megtételéről. Egyéb

Nem klinikai adatok alapján az allopurinol az 5-FU foszforilációjának gátlása révén csökkentheti a tumorellenes aktivitást. Ezért a Teysuno-val történő egyidejű alkalmazást kerülni kell. Étel

A Teysuno étkezés közbeni bevétele csökkentette az oteracil- és a gimeracil-expozíciót. Ez a hatás az oteracil esetében kifejezettebb volt, mint a gimeracilnál (lásd 5.2 pont). A gyógyszert vízzel, legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a gyógyszerrel történő kezelés ideje alatt el kell kerülniük a teherbeesést. A férfibetegeknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Teysuno-kezelés időtartama alatt és annak befejezése után 3 hónapig. A nőbetegeknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Teysuno-kezelés időtartama alatt és annak befejezése után 6 hónapig. Terhesség

A Teysuno ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Esetenként magzati rendellenességekről szóló bejelentés érkezett. Állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak. Egyéb fluoropirimidinekhez hasonlóan a Teysuno alkalmazása állatokban embrióelhalást és teratogenitást okozott (lásd 5.3 pont). Ha a beteg teherbe esik, miközben Teysuno-t kap, akkor a kezelést abba kell hagyni, és el kell magyarázni a lehetséges magzati kockázatokat. Megfontolandó a genetikai tanácsadás.

Szoptatás

A Teysuno alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Nem ismert, hogy a Teysuno vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatokra vonatkozóan rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a Teysuno, illetve metabolitjainak tejbe való kiválasztódását mutatták (a részleteket illetően lásd 5.3 pont).

Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Teysuno-val történő kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Nem klinikai jellegű vizsgálatokban nem figyeltek meg hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást a Teysuno esetében (lásd 5.3 pont). A ciszplatin termékenységre, terhességre és szoptatásra gyakorolt hatásait illetően lásd a ciszplatin alkalmazási előírását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Teysuno kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel a fáradékonyság, a szédülés, a homályos látás és a hányinger a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno gyakori mellékhatásai.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno teljes biztonságossági profilja elsősorban az előrehaladott gyomorrákban szenvedő, és ezzel a sémával kezelt 593 beteg klinikai vizsgálati adatain alapul. Ezenkívül, rendelkezésre állnak a forgalomba hozatalt követő időszakból származó tapasztalatok, több mint 866 000 ázsiai (elsősorban japán) beteggel kapcsolatban. A ciszplatinnal kombinált Teysuno-kezelésben részesült 593 beteg körében a leggyakoribb súlyos mellékhatás (3-as vagy súlyosabb fokú, legalább 10%-os gyakorisággal) a neutropenia, az anaemia és a fáradékonyság volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások gyakoriság szerinti osztályozásához a következő kategóriák kerülnek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 –<1/100); ritka (≥1/10 000 –<1/1 000); nagyon ritka (≤1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatokban ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt 593 beteg adataiból származik. Az orvosilag releváns ritka és nagyon ritka mellékhatások gyakoriságait a forgalomba hozatalt követően Teysuno-alapú kezelésben részesült 866 000 ázsiai (elsősorban japán) beteg surveillance adatai alapján határozták meg. Mindegyik kifejezés csak a saját leggyakoribb kategóriájában kerül feltüntetésre, és az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A jelentett mellékhatások csökkenő súlyosság szerint az egyes gyakorisági csoportokban

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a gyakori nagyon ritka

er

Fertőző Neutropeniás sepsis, septicus Hepatitis Bbetegségek sokk, sepsis, fertőzés, reaktiválódás

és	pneumonia, bacteriaemia, légúti
parazitafertő	fertőzés, felső légúti fertőzés,
zések	akut pyelonephritis, húgyúti

fertőzés, pharyngitis, nasopharyngitis, rhinitis, fogfertőzés, candidiasis, herpes labialis, paronychia, furunculus Jó-, Tumorvérzés, tumoros fájdalom rosszindulat ú és nem meghatározo tt daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzősze Neutropenia, Lázas Pancytopenia, megnyúlt Disszeminált rvi és leukopenia, neutropenia, prothrombin idő, emelkedett intravasculari nyirokrendsz anaemia, lymphopenia Nemzetközi Normalizált Ráta s coagulatio eri thrombocytopen (INR), hypoprothrombinaemia, betegségek ia rövidebb prothrombin idő, és tünetek granulocytosis, leukocytosis, eosinophilia, lymphocytosis, csökkent monocytaszám, emelkedett monocytaszám, thrombocythaemia Immunrends Túlérzékenység zeri betegségek és tünetek Endokrin Mellékvese-vérzés betegségek és tünetek Anyagcsere- Étvágytalanság Dehidráció, Hyperglykaemia, az Hyperammo és hypokalaemia, alkalikus-foszfatáz emelkedett naemia

táplálkozási	hyponatraemia,	aktivitása a vérben, a
betegségek	hypocalcaemia,	laktát-dehidrogenáz emelkedett
és tünetek	hypomagnesae	aktivitása a vérben,

mia,	hypophosphataemia,
hypoalbuminae	hypermagnesaemia, köszvény,
mia,	hypoproteinaemia,
hyperkalaemia	hyperglobulinaemia,

hyperlipidaemia, csökkent oralis táplálékfelvétel Pszichiátriai Insomnia Zavart állapot, nyugtalanság, kórképek személyiségzavar, hallucináció, depresszió, szorongás, csökkent libidó, szexuális gátlás

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a

Idegrendszer Perifériás Szédülés, Cerebrovascularis történés, Leukoi betegségek neuropathia fejfájás, cerebellaris infarctus, encephalopat és tünetek dysgeusia, cerebrovascularis betegség, hia, anosmia convulsio, ischaemias stroke, ájulás, hemiparesis, aphasia, ataxia, metabolikus encephalopathia, eszméletvesztés, acusticus neuritis, memóriazavar, egyensúlyzavar, somnolencia, tremor, ageusia, parosmia, égő érzés, formicatio. Szembetegsé Látászavar, a Szemallergia, a szemhéj ptosisa, gek és lacrimatio szemhéj-erythema szemészeti zavarai, tünetek conjunctivitis, szemrendellene sségek, cornea b rendellenesség A fül és az Halláscsökkené Vertigo, füldugulás, kellemetlen egyensúly-ér s, süketség érzés a fülben zékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegsé	Szívelégtelenség, akut
gek és a	myocardialis infarctus,
szívvel	pericardialis effusio,
kapcsolatos	pitvarfibrillatio, angina pectoris,
tünetek	kamrafibrillatio, tachycardia,

palpitatio Érbetegsége Hypotonia, Arteria iliaca thrombosis, k és tünetek mélyvénás hypovolaemiás sokk, végtagi thrombosis, artériás thrombosis, kipirulás, hypertonia medencevéna thrombosis, thrombophlebitis, phlebitis, felületes phlebitis, orthostaticus hypotonia, haematoma, hyperaemia, hőhullám Légzőrendsz Dyspnoe, Tüdőembólia, légúti Interstitialis eri, mellkasi epistaxis, haemorrhagia, terhelési dyspnoe, tüdőbetegség és csuklás, pharyngolaryngealis fájdalom, mediastinali köhögés rhinorrhoea, pharyngealis s betegségek erythema, allergiás rhinitis, és tünetek dysphonia, produktív köhögés, orrdugulás

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a

Emésztőrend Diarrhoea, Gastrointestinal Gastrointestinalis perforatio, Akut

szeri	hányás,	is vérzés,	oesophagitis, gastrointestinalis	Pancreatitis,
betegségek	hányinger,	stomatitis,	fertőzés, ileus, gastrointestinalis	terminális
és tünetek	obstipatio	gastrointestinali	obstructio, ascites, ajaködéma,	ileitis

s gyulladás,	oesophagealis spasmus,
flatulencia, hasi	gyomorfekély,
fájdalom,	gastroesophagealis reflux
dysphagia, hasi	betegség, reflux gastritis,
diszkomfort,	retroperitonealis fibrosis,
dyspepsia,	gastrointestinalis betegség,
szájszárazság	analis haemorrhagia,

haemorrhoidok, nyálttúltermelés, öklendezés, nyálmirigy rendellenesség, cheilitis, aerophagia, eructatio, glossodynia, oralis fájdalom, törékeny fogak

Máj- és	Hyper-	kóros májfunkciós vizsgálati	Akut
epebetegség	bilirubinaemia,	eredmények, emelkedett	májelégtelens
ek, illetve	Emelkedett	gamma-glutamiltranszferáz	ég

tünetek glutamátpiruváttranszamináz, Emelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz

A bőr és a	Palmo-plantaris	Exfoliativ kiütés, bőr exfoliatio,	Stevens-John
bőr alatti	erythrodysaesth	necrolyticus erythema migrans,	son
szövet	esia szindróma,	vérhólyag, allergiás dermatitis,	szindróma,

betegségei bőrkiütések, bőr bőrreakció, dermatitis toxicus és tünetei hyperpigmentác acneiformis, erythema, epidermalis

iója, száraz bőr,	véraláfutások kialakulására való	necrolysis,
pruritus,	fokozott hajlam, purpura,	fényérzékeny
alopecia	hyperhydrosis, éjszakai	ségi reakció,

verejtékezés, körömatrophia, körömrendell pigmentációs zavar, a bőr enesség elszíneződése, hypertrichosis A csont- és Musculoskeleta Izomspasmus, arthralgia, Rhabdomyol izomrendsze lis fájdalom végtagfájdalom, hátfájdalom, ysis

r, valamint a	nyakfájdalom, csontfájdalom,
kötőszövet	duzzadt ízületek, kellemetlen
betegségei	érzés a végtagokban,

izomfeszülés, izomgyengeség Vese- és Veseelégtelensé Toxicus nephropathia, oligouria, húgyúti g, a haematuria, vesekárosodás, betegségek kreatininszint pollakisuria, emelkedett és tünetek megemelkedése kreatininszint a vérben, csökkent a vérben, kreatininszint a vérben csökkent glomeruláris filtrációs ráta, az ureaszint megemelkedése a vérben

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a

A nemi	Erectilis dysfunctio,
szervekkel	emlőérzékenység, emlőbimbó
és az	fájdalom

emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános Fáradékonyság, Nyálkahártya- Többszervi elégtelenség, tünetek, az asthenia gyulladás, láz, csökkent teljesítmény status,

alkalmazás	testtömeg	fájdalom, oedema, mellkasi
helyén	csökkenése,	fájdalom, mellkasi diszkomfort,
fellépő	perifériás	generalizált oedema, arcoedema,
reakciók	oedema,	lokális duzzanat, lokális oedema,

hidegrázás testtömeg-gyarapodás, korai jóllakottság, fázás, az injekció helyén fellépő reakció, rosszullét Sérülés, Contusio, gyógyszerelési hiba mérgezés és a beavatkozás sal kapcsolatos szövődmény ek a A „Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei” szervrendszeri kategóriába tartozó mellékhatások átsorolásra kerültek az adott célszervhez kapcsolódó, klinikailag megfelelő szervrendszeri kategóriákba. A klinikailag hasonlónak tekintett, különböző preferált MedDRA kifejezések egy kifejezésként kerültek összevonásra. b többek között cornea epithelium defektus, a cornea eróziója, a cornea sérülése, cornea opacitás, a cornea perforációja, keratitis, keratitis punctata, keratitis ulcerativa, limbális őssejt-deficiencia, látásélesség csökkenés, látáskárosodás, homályos látás.

Egyéb klinikai vizsgálatok a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val

Bár a ciszplatinnal kombinációban adott Teysunoval Japánban elvégzett klinikai vizsgálatok során ettől a sémától eltérő dózisokat és adagolási sémákat alkalmaztak, az ezen vizsgálatok alapján meghatározott biztonságossági profil hasonló volt. A leggyakoribb toxicitások haematologiai és gastrointestinalis jellegűek voltak, valamint a fáradtság és az étvágytalanság. A forgalomba hozatal utáni surveillance során szerzett tapasztalatok gyomorrákos betegek esetében

Az előrehaladott gyomorrákban szenvedő, Teysuno-val kezelt 4177 beteg bevonásával, Japánban végzett, forgalomba hozatal utáni biztonságossági surveillance vizsgálatokban a Teysuno biztonságossági profilja általában hasonló volt ahhoz, mint amit ezzel a kezelési sémával, valamint a japán regisztrációs vizsgálatok során megfigyeltek (vagyis a fő toxicitás a leukocytopenia, az étvágytalanság és a hányinger/hányás volt).

A Teysuno biztonságossága olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek esetén,

akiknél kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt nem lehetséges a kezelést más

fluoropirimidinnel folytatni.

Egy 200, különböző szolid daganatban szenvedő beteg bevonásával végzett kohorsz-vizsgálaton belül egy 53 áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegből álló alcsoportban ezen áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek többsége (92%), akiknél kardiotoxicitás alakult ki kapecitabin- vagy 5-FU-alapú kemoterápia során, biztonságosan átválthatott S-1-re, és folytathatta a kezelést; közülük 8% esetében tapasztalták kardiotoxicitás (1. fokozat) kiújulását. Egyéb nemkívánatos események az S-1 kezelés során ebben az alcsoportban 3-4. fokozatú hematológiai toxicitás volt a betegek 8%-ában és 2–4. fokozatú nem hematológiai mellékhatások voltak a betegek 36%-ában (neuropathia 15%, fertőzés 7%, tromboembóliás esemény 6%, hasmenés 4 %, hányinger 2%, kéz–láb-szindróma 2%). Egy retrospektív kohorszvizsgálatban, melyben a holland végbél- és vastagbélrák-regiszterben (PLCRC) szereplő 47, áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő beteg S-1-re váltott kapecitabin-indukálta kéz–láb-szindróma (n=36) vagy kardiotoxicitás (n=10) miatt, a kéz–láb-szindróma súlyossága csökkent vagy teljesen megszűnt az S-1-kezelés során, és nem számoltak be a kardiotoxicitás megismétlődéséről azon 10 beteg közül, akik kardiális nemkívánatos események miatt váltottak S-1-re. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Ocularis toxicitás

A kezeléssel összefüggő ocularis toxicitásokra vonatkozó kifejezések a következők szerint kerültek összevonásra. Az egyetlen 3-as vagy magasabb súlyossági fokú mellékhatás a csökkent látásélesség volt.

• A látászavar magába foglalja a következő mellékhatásokat: homályos látás, diplopia, photopsia,

csökkent látásélesség és vakság;

• A lacrimatio rendellenességei magukba foglalják a következő mellékhatásokat: fokozott

könnyezés, szemszárazság és szerzett dacryostenosis;

• A szembetegségek magukba foglalják a következő mellékhatásokat: szemviszketés, ocularis

hyperaemia, szemirritáció, szemrendellenesség és idegentest érzése a szemben. Neuropathia

Ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegeknél centralis és perifériás neuropathiáról számoltak be. A perifériás neuropathia kifejezés a következő jelentett mellékhatásokat foglalja magába: perifériás szenzoros neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, perifériás neuropathia, polyneuropathia, neurotoxicitás és dysaesthesia. Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont)

A FLAGS vizsgálatban a biztonságosság 71 fős, 70 éves és idősebb (idősek), valamint 450 fős, 70 év alatti, ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegcsoportok közötti összehasonlítása azt mutatta, hogy a 3-as súlyossági fokú vagy súlyosabb mellékhatások incidenciája (62% vs. 52%), az összes súlyos mellékhatás incidenciája (30% vs. 19%), valamint a mind a Teysuno, mind a ciszplatin mellékhatás miatti idő előtti leállításának incidenciája (21% vs. 12%) magasabbnak adódott a 70 éves és idősebb betegek körében. A populáció farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az 5-FU-expozíció szintén növekedési tendenciát mutat az életkorral, de a növekedés mértéke az egyéni variabilitás tartományán belül volt. Ezek az életkorral járó változások a kreatinin-clearance alapján mért vesefunkció változásaival voltak összefüggésben (lásd 5.2 pont). Nem A FLAGS vizsgálatban nem volt klinikailag releváns eltérés a biztonságosság tekintetében a férfiak

(N=382) és a nők (N=139) között.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.2 pont) A FLAGS vizsgálatban ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt betegek közül a vizsgálat megkezdésekor enyhe vesekárosodásban (CrCl 51–80 ml/perc) szenvedő 218 beteg és a kiinduláskor normál veseműködésű (CrCl >80 ml/min) 297 beteg összehasonlítása azt mutatta, hogy nincs klinikailag jelentős különbség a biztonságosságban az enyhe vesekárosodásban szenvedő és a normál veseműködésű betegek között. Egy vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás minden ciklusban és minden csoportban a hasmenés (57,6%), a hányinger (42,4%), a hányás (36,4%), a fáradtság (33,3%) és az anaemia (24,2%) volt. Ebben a vizsgálatban 2 7, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget kezeltek 20 mg/m Teysuno-val naponta 2 kétszer, míg 7, súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg részesült napi egyszeri 20 mg/m Teysuno kezelésben. Az 1. ciklusban a mérsékelt, illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. A vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága a mérsékelt, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében, minden ciklusban, 28,6%, illetve 44,4% volt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban egy betegnél a 11. ciklusban jelentkező mellékhatás (2-es súlyossági fokú hasmenés) miatt a 12. ciklusban 2 13,2 mg/m -re csökkentették a dózist. Gyermekek és serdülők

Gyermekek körében nem végeztek vizsgálatokat a Teysuno önmagában vagy ciszplatinnal kombinációban történő adásával kapcsolatban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Teysuno-ból bevett legmagasabb egyszeri dózis 1440 mg volt; ennél a betegnél leukopenia alakult ki (3-as súlyossági fokú). A jelentett akut túladagolás hányingerben, hányásban, hasmenésben, mucositisben, gastrointestinalis irritációban, vérzésben, csontvelő depresszióban és légzési elégtelenségben manifesztálódott. A túladagolás orvosi kezelésének magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, melyek célja a fennálló klinikai manifesztációk korrekciója és azok lehetséges szövődményeinek megelőzése.

Túladagolás esetére nem áll rendelkezésre ismert antidotum.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antimetabolitok, ATC-kód: L01BC53. Hatásmechanizmus

A Teysuno oralis fluoropirimidin típusú rákellenes gyógyszer. Három hatóanyag, a tegafur (amely felszívódása után átalakul az 5-FU rákellenes hatóanyaggá), a gimeracil (egy dihidropirimidin-dehidrogenáz- CDPD] inhibitor az 5-FU szervezetben történő lebomlásának megakadályozására), valamint az oteracil (egy orotát-foszforibozil-transzferáz- ] OPRT) inhibitor, amely csökkenti az 5-FU aktivitását a normál gastrointestinalis nyálkahártyában] fix dózisú kombinációja. A tegafur, a gimeracil és az oteracil kombinációját 1:0,4:1 moláris arányra állították be, az 5-FU-expozíció – és ezzel a tumorellenes aktivitás – fenntartására, ugyanakkor az önmagában alkalmazott 5-FU-ral járó toxicitás csökkentésére optimalizálva. A tegafur az 5-FU jó oralis biohasznosulású prodrugja. Oralis alkalmazást követően a tegafur in vivo fokozatosan átalakul 5-FU-vá, főként a májban található CYP2A6 enzimen keresztül. Az 5-FU-t a májenzim DPD-vé metabolizálja. Az 5-FU a sejteken belül foszforilációval aktiválódik aktív metabolitjává, 5-fluoro-deoxiuridin-monofoszfáttá (FdUMP). A FdUMP és a redukált folát timidilát-szintázhoz kötődik, egy hármas komplex képződését eredményezve, amely gátolja a DNS-szintézist. Ezenkívül az 5-fluorouridin-trifoszfát (FUTP) beépül az RNS-be, az RNS rendellenes működését okozva. A gimeracil az 5-FU elsődleges metabolizáló enzime, a DPD reverzibilis és szelektív gátlásával akadályozza az 5-FU metabolizmusát, így a tegafur kisebb dózisának alkalmazásával magasabb 5-FU plazmakoncentráció érhető el. Állatokkal végzett vizsgálatokban oralis alkalmazást követően az oteracil nagy koncentrációkban eloszlott a normál gastrointestinalis tractus szöveteiben, ugyanakkor lényegesen alacsonyabb koncentrációban mutatták ki a vérben és a tumorszövetben. Farmakodinámiás hatások

Egy dózis eszkalációs vizsgálatban, melynek során a Teysuno-ban található 5-FU és a tegafur + 2 gimeracil (oteracil nélkül) tolerálhatóságát hasonlították össze, a 25 mg/m -es dózisszintet nem lehetett elérni a tegafur+gimeracil-karon, dóziskorlátozó toxicitások (3-as súlyossági fokú hasmenés 2 betegnél, valamint a szív és a légzés leállása 1 betegnél) fellépése miatt. Az 5-FU farmakokinetikai profilja oteracil jelenlétében és hiányában is hasonló volt. Az 5-FU átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) és koncentráció–idő-görbe alatti terület (AUC) értékei körülbelül 3-szor magasabbak voltak a Teysuno alkalmazása, mint a tegafur önmagában történt alkalmazása után, annak ellenére, hogy a Teysuno dózisa (50 mg tegafur) 16-szor alacsonyabb volt az önmagában adott tegafurhoz (800 mg) képest, és ez a DPD gimeracil általi gátlásának tulajdonítható. A plazmában 4 óra elteltével figyelték meg a maximális uracilkoncentrációt, ami az adagolás után körülbelül 48 órán belül tért vissza a kiindulási szintre, jelezve, hogy a gimeracil reverzibilisen gátolja a DPD-t. A Teysuno szív repolarizációjára gyakorolt hatásának vizsgálata, amelyet előrehaladott rákban szenvedő betegek bevonásával végeztek, eleget tett a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (International Conference on Harmonisation – ICH) negatív vizsgálatra vonatkozó definíciójának. Nem találtak következetes összefüggést az abszolút QTcF-intervallum értékek vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás és a Teysuno összetevőinek maximális plazmakoncentrációja

között. Klinikai hatásosság és biztonságosság

A jelenlegi adagolási sémát egy I. fázisú vizsgálat alapján állapították meg, a Teysuno és a ciszplatin 2 2 30 mg/m és 60 mg/m -es (a megfigyelt dóziskorlátozó mellékhatások: fáradékonyság, hasmenés és 2 2 2 2 dehidráció); 25 mg/m és 60 mg/m -es; valamint 25 mg/m és 75 mg/m dózisaival kezelt kohorszok 2 értékelésével. A ciszplatin dózisát nem emelték 75 mg/m fölé, annak ellenére, hogy az utolsó kohorszban nem volt dóziskorlátozó toxicitás. A III. fázisú FLAGS−vizsgálatban nem volt nyilvánvaló összefüggés az 5-FU 1. ciklus alatti AUC-értéke (Teysuno/ciszplatin kar) és koncentrációja (5-FU/ciszplatin kar), valamint a teljes túlélés (overall survival/OS) vagy a progressziómentes túlélés (progression-free survival/PFS) mint hatásossági mutató között.

A Teysuno összetevőinek és metabolitjainak farmakokinetikai tulajdonságait rákos megbetegedésben szenvedő, károsodott, illetve normál veseműködésű betegek körében végzett fázis I. vizsgálat keretében hasonlították össze. A vizsgálat során a tumor-ellenes aktivitást a legjobb teljes tumorválasz alapján mérték. A betegek legtöbbjénél (70,4%) a stabil betegség volt a legjobb válasz (a vizsgálóorvos RECIST kritérium szerint történő értékelése alapján) és a betegek 29,6%-ánál progresszív betegség volt a legjobb teljes válasz. A kezelés első ciklusa során nem figyeltek meg dóziskorlátozó mellékhatást. Előrehaladott gyomorrák

Egy multicentrikus, multinacionális (kivéve Ázsia), randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű III. fázisú klinikai vizsgálat (FLAGS) alátámasztja a Teysuno ciszplatinnal kombinációban történő alkalmazását előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegek kezelésére. Ebben a vizsgálatban 521 2 beteget randomizáltak Teysuno-val (21 napon át 25 mg/m oralisan naponta kétszer, amelyet 7 napos 2 szünet követ) és ciszplatinnal (75 mg/m intravénás infúzió formájában négyhetente egyszer) végzett 2 kezelésre, és 508 beteget randomizáltak 5-FU-ral (1000 mg/m /24 óra folyamatos intravénás infúzió 2 formájában az 1–5. napon, 4 hetente ismételve) és ciszplatinnal (100 mg/m intravénás infúzió formájában az 1. napon, majd 4 hetente ismételve) végzett kezelésre. A betegek jellemzői a 10. táblázatban vannak megadva.

1. táblázat: A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői a FLAGS vizsgálatban

2 2

Teysuno + ciszplatin 75 mg/m 5-FU + ciszplatin 100 mg/m

(N = 521) (N = 508)

Nem, n (%) Férfi 382 (73) 347 (68) Nő 139 (27) 161 (32) Életkor, évben medián (tartomány) 59 (18-83) 60 (20-85) ≥65, n (%) 160 (31) 164 (32) Rassz, n (%) fehérbőrű fekete vagy afro-amerikai 447 (86) 438 (86) ázsiai 5 (1,0) 7 (1,4) amerikai indiai vagy született 4 (0,8) 4 (0,8) alaszkai 4 (0,8) 6 (1,2) egyéb 61 (12) 53 (10) ECOG performance status, n (%) 0 226 (43) 200 (39) 1 295 (57) 308 (61) A primer laesio lokalizációja, n (%) gyomor 438 (84) 417 (82) gastro-oesophagealis junctio 82 (16) 88 (17) mindkettő 1 (0,2) 3 (0,6)

Metastaticus betegség, n (%) 497 (95) 488 (96) metastasis legalább két helyen 340 (65) 327 (64)

A teljes túlélés, mint elsődleges végpont vonatkozásában a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Teysuno nem volt rosszabb a ciszplatinnal kombinációban adott 5-FU-hoz képest (lásd 11. táblázat). Az elsődleges elemzés időpontjában a teljes túlélésre vonatkozó követés időtartamának mediánja a teljes analízis csoportban 18,3 hónap volt.

1. táblázat: Teljes túlélés és progressziómentes túlélés a FLAGS-vizsgálatban

Teysuno + ciszplatin 5-FU + ciszplatin

Kockázati

Végpont Medián [95%-os Medián [95%-os arány

populáció N CI], hónapban N CI], hónapban [95%-os CI]

Teljes túlélés

kezelésbe bevont 527 8,5 [7,9; 9,3] 526 7,9 [7,2; 8,5] 0,94 [0,82; (intent-to-treat) 1,07]

teljes elemzési 521 8,6 [7,9; 9,5] 508 7,9 [7,2; 8,5] 0,92 [0,80; csoport (full analysis 1,05] set)

Progressziómentes túlélés

teljes elemzési 521 4,8 [4,0; 5,5] 508 5,5 [4,4; 5,8] 0,99 [0,86; csoport (full analysis 1,14] set) CI = konfidenciaintervallum, Full analysis set (teljes elemzési csoport) = az összes randomizált, kezelt beteg a besorolás szerint elemezve (elsődleges elemzési populáció) Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Teysuno vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyomor adenocarcinomájában szenvedő gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Áttétes végbél- és vastagbélrák a Teysuno-ra való áttérés után, amikor nem lehetséges a kezelés folytatása másik fluorpirimidinnel kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt.

Egy 200 olyan beteg részvételével végzett európai kohorszvizsgálatban, amelyben a betegeket kardiotoxicitás miatt 5-FU vagy capecitabin alapú terápiáról állítottak át Teysuno-alapú terápiára, létezik egy metasztatikus vastag- és végbélrákban szenvedő betegekből álló alcsoport (n=53). Ebben az alcsoportban a betegek többsége (92%) biztonságosan át tudott váltani Teysuno-ra, és folytatni tudta a kezelést a kezelési kombinációktól függetlenül; e betegek 8%ánál tért vissza a kardiotoxicitás (1. fokozatú minden esetben). Ezzel a váltással a betegek 100%-a be tudta fejezni a tervezett kemoterápiát. A metasztatikus betegségben szenvedő végbél- és vastagbélrákos betegeknél a teljes túlélés mediánja 26 hónap (95%-os CI: 22–31), az 5 éves túlélési arány pedig 12% volt.

Egy retrospektív kohorszvizsgálatban, melyben a holland vastagbélrák-regiszterben (PLCRC) szereplő 47 áttétes végbél- és vastagbélrákos beteg S-1-re váltott kapecitabin-indukálta kéz–lábszindróma (n=36) vagy kardiotoxicitás (n=10) miatt, a kapecitabin-kezelés megkezdésétől a betegség első dokumentált progressziójáig eltelt idő mediánja az S-1 kezelés megkezdése után 414 nap volt (95%-os CI: 332–568 nap).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egy- és többdózisú farmakokinetikáját (PK) három vizsgálatban értékelték. Tizennyolc további PK vizsgálatot végeztek a releváns adagolási séma monoterápiában történő alkalmazásával. Az összes vizsgálatot rákos betegek bevonásával végezték. Felszívódás

Emberben a Teysuno 50 mg-os (a tegafur-tartalomban kifejezve) egyszeri dózisának beadását 2 2 követően (1,56–2,10 m testfelületű típusos beteg esetében körülbelül 30 mg/m ; N=14), a Teysuno Tmax-értéke a tegafur esetében 0,5 óra, a gimeracil esetében 1,0 óra, az oteracil esetében pedig 2,0 óra volt, az átlag ± szórás (SD) AUC0-inf és Cmax érték a tegafur esetében 14 595 ± 4340 ng×h/ml, illetve 1762 ± 279 ng/ml, a gimeracil esetében 1884 ± 640 ng×h/ml, illetve 452 ± 102 ng/ml, az oteracil esetében pedig 556 ± 281 ng×h/ml, illetve 112 ± 52 ng/ml volt. Az 5-FU medián Tmax−értéke 2,0 óra volt, az átlagos AUC0-inf 842 ± 252 ng×h/ml, a Cmax 174 ± 58 ng/ml. A tegafur, a gimeracil, az oteracil és az 5-FU szintje a dózis beadása után 10 órán át volt mérhető. A tegafur, a gimeracil és az oteracil 2 esetén 30 mg/m -es dózisok beadása után a dinamikus egyensúlyi állapot legkésőbb a 8. napra kialakul.

2 Több dózis beadása után (30 mg/m , a tegafur tartalomban kifejezve, naponta kétszer, 14 napon át; N = 10) a Tmax a tegafur esetében 0,8, a gimeracil esetében 1,0, az oteracil esetében pedig 2,0 óra volt, a vonatkozó átlag ± SD AUC(0-12h) és Cmax a tegafur esetében 19 967 ± 6027 ng×h/ml, illetve 2970 ± 852 ng/ml, a gimeracil esetében 1483 ± 527 ng×h/ml, illetve 305 ± 116 ng/ml, az oteracil esetében pedig 692 ± 529 ng×h/ml, illetve 122 ± 82 ng/ml volt. Az 5-FU medián Tmax−értéke 2,0 óra volt, az átlagos AUC(0-12h) 870 ± 405 ng×h/ml, a Cmax 165 ± 62 ng/ml. A Teysuno étkezés utáni beadása az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest körülbelül 71%-ra csökkent AUC0-inf értéket eredményezett az oteracil, és körülbelül 25%-ra csökkent értéket a gimeracil esetében. Protonpumpa-gátló (proton pump inhibitor – PPI) együttes alkalmazása csökkentette az étkezés oteracil farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatást, de nem eléggé ahhoz, hogy teljes mértékben kiküszöbölje az étkezés hatását. Az 5-FU esetében étkezés után 15%-os csökkenés következett be az AUC0-inf értékben az éhgyomri állapothoz képest, a tegafur-expozíciót pedig nem befolyásolta az étkezés (az étkezés hatásának hiányát bizonyítva ezzel). Az 5-FU esetében az átlagos AUC0-inf és Cmax körülbelül 3-szor nagyobb volt a Teysuno (a tegafur tartalomban kifejezve 50 mg), mint a tegafur önmagában történő beadása után (800 mg), míg az 5-FU metabolit α-fluoro-β-alanin (FBAL) esetében az értékek körülbelül 15–20-szor alacsonyabbak voltak a Teysuno, mint tegafur beadása után. A Teysuno oteracil összetevője nem befolyásolta az 5-FU, a tegafur, a gimeracil, a FBAL vagy az uracil farmakokinetikai profilját. A gimeracil összetevő nem befolyásolta a tegafur farmakokinetikai profilját. Eloszlás

Az oteracilnak 8,4%-a, a gimeracilnak 32,2%-a, a tegafurnak pedig 52,3%-a kötődik fehérjéhez. Humán szérumban a proteinkötés a 0,1–1,0 µg/ml tartományban az oteracil, a gimeracil és az 5- FU esetén, illetve a 1,2–11,8 µg/ml tartományban a tegafur esetén nem volt koncentrációfüggő. A Teysuno radioaktív anyaggal jelölt összetevőinek eloszlására vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Bár a Teysuno intravénás alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok, az eloszlási térfogat azonban a látszólagos eloszlási térfogatból és a vizelettel történő kiválasztás adataiból 2 2 2 becsülve nagyjából 16 l/m -re tehető a tegafur, 17 l/m -re a gimeracil, és 23 l/m -re az oteracil esetében.

Biotranszformáció

A tegafur esetében a fő metabolikus út a máj CYP2A6 enzimén keresztül 5-FU-lá történő átalakulás, míg a gimeracil stabil volt humán májhomogenizátumban (S9 frakció) adenozin-3’-foszfát-5'-foszfoszulfát lítium sóval (PAPS; a szulfotranszferáz egyik kofaktora) vagy nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfáttal (NADPH). In vitro vizsgálatok eredményei alapján az oteracil egy része a gyomorváladékban nem enzimatikus úton lebomlik 5-azauracillá (5-AZU), majd az emésztőcsatornában átalakul cianursavvá (CA). Az 5-AZU és a CA nem gátolja az OPRT enzimaktivitását. Az alacsony permeabilitása miatt az oteracilből csak kis mennyiség metabolizálódik a májban. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálat eredményei szerint sem a tegafur, sem a gimeracil, sem az oteracil nem mutatott releváns gátló hatásokat a vizsgált citokróm P450 izoenzimek (vagyis a CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4) aktivitására. Humán primer hepatocyta-tenyészetekkel végzett in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy a tegafur (0,7–70 µM), a gimeracil (0,2–25 µM) és az oteracil (0,04–4 µM) egyáltalán nem, vagy csak kismértékű indukáló hatást fejtett ki a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4/5 enzimek metabolikus aktivitására.

Klinikai vizsgálatokban a plazma uracilkoncentrációját alkalmazva a DPD-aktivitás meghatározására, nem volt számottevő változás a plazma uracilkoncentrációjában 800 mg tegafur egyszeri dózisának alkalmazása után, míg a plazma uracilkoncentrációja kifejezetten emelkedett a Teysuno 50 mg-os egyszeri dózisának beadása után (a DPD gimeracil általi gátlását tükrözve). Emberben a Teysuno 2 egydózisú (50 mg) és többdózisú (30 mg/m naponta kétszer) alkalmazása után egyaránt a DPD gátlását tükröző maximális uracilkoncentrációkat figyeltek meg a dózis beadása után körülbelül 4 órával. Hasonló gátlás volt megfigyelhető egy és több dózis beadása után. Az uracil plazmakoncentrációja a dózis beadását követően körülbelül 48 óra elteltével tért vissza a kiindulási szintre, a DPD gimeracil általi gátlásának reverzibilitását jelezve. Elimináció

Emberben (az 5-FU „prodrug-ját”, tegafurt tartalmazó) Teysuno alkalmazását követően az 5-FU megfigyelt látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (T1/2) hosszabb (körülbelül 1,6–1,9 óra) volt, mint amiről korábban, az 5-FU intravénás alkalmazását követően beszámoltak (10–20 perc). A Teysuno egyszeri dózisa után a T1/2-értékek a tegafur esetében 6,7–11,3 óra, gimeracil esetében 3,1–4,1 óra, oteracil esetében pedig 1,8–9,5 óra között változtak. A Teysuno egyszeri dózisa után a beadott tegafurnak körülbelül 3,8–4,2%-a, a beadott gimeracilnak 65–72%-a, a beadott oteracilnak pedig 3,5–3,9%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel. A metabolitok közül a beadott tegafurnak 9,5–9,7%-a választódott ki a vizelettel 5-FU formájában, és körülbelül 70–77%-a FBAL formájában, ami a beadott Teysuno-dózis körülbelül 83–91%-át teszi ki (össz-tegafur + 5-FU + FBAL). A gimeracil nem befolyásolta a tegafur, a FBAL és az 5-FU renalis clearance-ét Teysuno beadása után a tegafur önmagában történt alkalmazása után megfigyelhető clearance-hez képest. Linearitás/non-linearitás

Egy japán fázis I. vizsgálatban, amelyben 5 dóziscsoportot alkalmaztak 25–200 mg/szervezet dózisokkal, dózisarányos növekedés volt tapasztalható a tegafur-, a gimeracilés az oteracil-expozícióban. Az 5-FU-expozícióban bekövetkezett növekedés azonban tendenciózusan nagyobb volt a tegafur-dózis növeléséhez képest arányos mértéknél. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

A Teysuno összetevőinek és metabolitjainak populációs farmakokinetikai elemzése során értékelték a különböző tényezők, köztük a nem, az életkor, az étkezés, az etnikai hovatartozás (fehér vs. ázsiai), a vesefunkció és a májfunkció hatását 315 beteg esetében. A vesefunkció – amelyet a kreatinin-clearance tükröz – volt az elsődleges tényező, amely a gimeracil és az 5-FU expozícióját befolyásolta. A vesefunkció romlásával az 5-FU egyensúlyi expozíciója növekedett. Ez az elemzés azt

is bizonyította, hogy az életkor előrehaladtával a Teysuno farmakokinetikájában megfigyelt változások tendenciája összefüggésben volt a kreatinin-clearance alapján mért vesefunkció változásával. Vesekárosodás

A Teysuno-monoterápia egyik I. fázisú vizsgálatában, melynek során az összetevők és metabolitok farmakokinetikáját normál és károsodott veseműködésű betegek esetében vizsgálták, azoknál az enyhe 2 vesekárosodásban (CrCl 51–80 ml/perc) szenvedő betegeknél, akik ugyanazt a 30 mg/m -es dózist kapták monoterápiában naponta kétszer (a monoterápia esetén maximálisan tolerálható dózis), mint a normál veseműködésű CrCl >80 ml/perc) betegek, az 5-FU átlagos AUC0-inf értéke emelkedett a normál betegekhez képest. Azok a közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 30–50 ml/min) szenvedő 2 betegek, akik csökkentett, 20 mg/m -es dózist kaptak naponta kétszer, nem mutatottak szignifikáns növekedést a 5-FU átlagos AUC0-inf értékében a normál veseműködésű csoporthoz képest. Ebben a vizsgálatban az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 5-FU-expozíció emelkedése a populációs farmakokinetikai elemzés szimulációjának eredményeivel együtt arra utal, hogy a Teysuno 2 naponta kétszer alkalmazott 25 mg/m -es dózisával ugyanolyan 5-FU-plazmakoncentrációk érhetők el, 2 mint a monoterápiában naponta kétszer 30 mg/m -es dózist kapó normál veseműködésű betegeknél,

2 vagy a naponta kétszer 20 mg/m -os dózist kapó, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 2 A súlyos vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő csoport számára napi egyszer 20 mg/m csökkentett dózisú Teysuno alkalmazását követően az 5-FU egyszeri dózisra vonatkozó AUC0-inf és többszöri dózisra vonatkozó AUC0-τ értéke körülbelül kétszerese volt a súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő csoportban, mint a napi kétszer 30 mg/m -es dózist kapó normál veseműködésű csoportban. Ennek alapján hasonló napi 5-FU expozíció várható a két csoportban, mivel a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoport esetén az expozíció a Teysuno napi egyszeri alkalmazása alapján jön létre, míg a normál veseműködésű csoportban a Teysuno napi kétszeri alkalmazása alapján. Meg kell azonban jegyezni, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében az 5-FU expozíció az ilyen betegeknél a veseműködésben tapasztalható fluktuáció miatt változó és kiszámíthatatlanul magasabb lehet. Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a normál májműködésű betegekhez képest nem voltak jelentős különbségek az 5-FU, a tegafur, a gimeracil 2 vagy a oteracil AUC-értékeiben naponta kétszer 30 mg/m Teysuno egy vagy több dózisának alkalmazása után. Egyszeri dózis beadása után a súlyos májkárosodásban szenvedő csoportban statisztikailag szignifikáns csökkenés következett be az 5-FU és a gimeracil Cmax értékében a normál csoporthoz képest, de ezt a különbséget több dózis alkalmazása után nem figyelték meg. Etnikai különbségek

Egy I. fázisú vizsgálat során értékelték a Teysuno-monoterápia farmakokinetikáját ázsiai (kínai/maláj) és fehér (USA) betegek esetében. Az ázsiai betegek alacsonyabb CYP2A6 aktivitásával összhangban, az ázsiai csoportban magasabb volt a tegafur AUC0-12-értéke, és hosszabb volt T1/2értéke a fehér csoporthoz képest. A gimeracil- és az uracil-AUC0-12-értékek hasonlóak voltak a két csoportban, ami arra utal, hogy a DPD gátlása hasonló volt az ázsiai és a fehér csoportok esetében. Az 5-FU-expozícióban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két csoport között. Az ázsiai csoportban az oteracil AUC0-12 körülbelül fele volt a fehér csoporténak, azonban ez a különbség a nagy egyéni variabilitás miatt nem volt statisztikailag szignifikáns. Japán betegek bevonásával végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP2A6*4 polimorfizmusa befolyásolja a Teysuno farmakokinetikáját. Bár a CYP2A6 variánsok a tegafur farmakokinetikai variabilitásával járnak, az 5-FU farmakokinetikai variabilitásának azonban a gimeracil AUC-értéke a fő meghatározója, amelyet a vesefunkció befolyásol. A III. fázisú (FLAGS) vizsgálatban a tegafur AUC-értéke szignifikánsan magasabb volt a CYP2A6*4 alléllel rendelkező betegeknél, az 5-FU AUC-értéke és a mellékhatások incidenciája tekintetében azonban nem figyeltek meg szignifikáns különbséget. Ezért az ázsiai és nyugati populációk CYP2A6 polimorfizmusában fennálló különbségek

várhatóan nem kulcsfontosságú meghatározói a maximális tolerálható dózis (MTD) populációk közötti különbségeinek. Teysunoval kezelt japán betegek CYP2A6*4/*4 genotípusára vonatkozóan rendelkezésre álló korlátozott adatok azonban az 5-FU-szintek szignifikáns mértékű csökkenésére utalnak ebben az alpopulációban. Erre az alpopulációra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. Ez a CYP2A6*4 allél a fehér populációban ritka. Gyermekek és serdülők

Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a Teysuno-val gyermek betegek körében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a gyorsan osztódó sejtpopulációkra citotoxikus hatást kifejtő (például anaemia), az immun- és emésztőrendszer funkciójának csökkenését, a spermatogenesis megzavarását, valamint a hím és nőstény reproduktív szervek atrófiáját okozó rákellenes gyógyszerek adásával tipikusan együtt járó elváltozásokat eredményeztek. A Teysuno-val végzett kezelés a bőrre gyakorolt különböző hatásokat mutatott patkányban (a talppárnák és a farok keratosisa), valamint kutyában (bőrkeményedések és -erosiók). Ezenkívül ismételt adagolás után kutyákban a bőr hyperpigmentációját és corneahomályt, patkányokban pedig cataractát figyeltek meg. Ezek az elváltozások reverzibilisek voltak. Nem figyelték meg, hogy a Teysuno befolyásolná a hím vagy nőstény patkányok termékenységét, ugyanakkor a készítmény a fogamzást követő bármely időpontban adva külső, visceralis és skeletalis magzati malformációk sorát eredményezte patkányban és nyúlban. Ezért klinikai dózisok mellett nagy a fejlődési toxicitás kockázata, elsősorban a tegafurnak (5-FU), kisebb mértékben pedig az oteracilnak tulajdoníthatóan. A Teysuno sem patkányban, sem egérben nem volt karcinogén hatású. A Teysuno-t nem találták mutagén hatásúnak in vitro Ames-tesztben vizsgálva. A Teysuno in vitro kínai hörcsög tüdősejtekben klasztogén hatású, in vivo egér csontvelőben pedig gyengén klasztogén hatású volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Vörös vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Nátrium-lauril-szulfát Talkum Jelölőfesték Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Karnauba viasz Fehérített sellak Gliceril-monooleát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

42 db , 84 db vagy 126 db kapszulát tartalmazó dobozok, bennük 14 kapszula, átlátszatlan PCTFE/PVC/Al buborékcsomagolásokban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákhoz történő hozzányúlás után kezet kell mosni! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/669/001 EU/1/11/669/002 EU/1/11/669/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának a dátuma: 2011. március 14. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg tegafurt, 55,8 mg glimeracilt és 15,8 mg oteracilt (monokálium formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 93,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula) Kapszula teste és feje átlátszatlan fehér, a fején szürke „TC442” felirattal. .

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Teysuno felnőttek esetében az alábbi indikációkra javallt:

• előrehaladott gyomorrák kezelésére, ciszplatinnal kombinációban (lásd 5.1 pont).
• olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére monoterápiában, illetve

oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, bevacizumabbal vagy anélkül, akiknél az adjuváns vagy metasztatikus szakaszban kialakult kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt nem lehetséges a kezelést más fluoropirimidinnel folytatni. -

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Teysuno-t csak a tumoros betegek antineoplasztikus gyógyszerekkel való kezelésében jártas szakorvos írhatja fel. A betegeknek a járóbeteg-ellátás keretében hányás és hasmenés elleni készítményeket kell felírni. A beteg testfelületét újra kell számolni, és a Teysuno dózisát ennek megfelelően módosítani kell, ha a beteg testtömege az előző testfelület-számításnál alkalmazott testtömeghez képest legalább 10%-kal nő vagy csökken, és a változás egyértelműen nem folyadékretencióval függ össze. Adagolás

Előrehaladott gyomorrák esetén, ciszplatinnal kombinációban

2 A Teysuno ajánlott standard dózisa ciszplatinnal kombinációban adva napi 25 mg/m (tegafur tartalomban kifejezve) naponta kétszer, reggel és este, 21 egymást követő napon, amit 7 nap szünet követ (1 kezelési ciklus). Ez a kezelési ciklus 4 hetente ismétlődik. A standard és a csökkentett Teysuno és ciszplatin dózisokat az 1. táblázat, a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-dózisok testfelület (TF) alapján történő kiszámítását pedig a 2. táblázat adja meg.

2 Ebben a kezelési sémában a ciszplatin ajánlott dózisa 75 mg/m intravénás infúzióban 4 hetente egyszer adva. A ciszplatint 6 ciklus után le kell állítani, a Teysuno elhagyása nélkül. Ha a ciszplatin 6 ciklusnál korábban kerül leállításra, a Teysuno-kezelés önmagában folytatható, ha az újrakezdésére vonatkozó feltételek teljesülnek. A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és gyakran kell laboratóriumi vizsgálatokat végezni, beleértve a vérkép, a májfunkció, a vesefunkció és a szérum-elektrolitok vizsgálatát. A kezelést le kell állítani, amennyiben a betegség progrediál. vagy elviselhetetlen toxicitás figyelhető meg.

A kezelés előtti hyperhidratioval kapcsolatban lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. A Teysuno dózisai előrehaladott gyomorrák esetén

1. táblázat: A Teysuno és/vagy ciszplatin esetében megengedett standard dózis és dóziscsökkentések

előrehaladott gyomorrák esetén

Gyógyszer Standard dózis 1. dóziscsökkentés 2. dóziscsökkentés

2 2 2

(mg/m ) (mg/m ) (mg/m )

a a a Teysuno 25 → 20 → 15 és/vagy ciszplatin 75 → 60 → 45 a Tegafur-tartalomban kifejezve A Teysuno dózisának kiszámítása előrehaladott gyomorrák esetén

2

1. táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása testfelület alapján (m ) előrehaladott gyomorrák

esetén

A Teysuno-dózisa Dózisonként m Napi A kapszulák száma az

g-ban (minden összdózis mg-ba egyes dózisok esetében

a a

adagolásnál) n (2 dózis/nap)

a 2

Standard dózis : 25 mg/m 15 mg-os 20 mg-os

a a

kapszula kapszula

(barna/fehér) (fehér)

2 Testfelület ≥ 2,30 m 60 120 0 3 2 Testfelület = 2,10–2,29 m 55 110 1 2 2 Testfelület = 1,90–2,09 m 50 100 2 1 2 Testfelület = 1,70–1,89 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,50–1,69 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,30–1,49 m 35 70 1 1 2 Testfelület ≤ 1,29 m 30 60 2 0

a 2

Első dóziscsökkentés : 20 mg/m -re

2 Testfelület ≤ 2,13 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,88–2,12 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,63–1,87 m 35 70 1 1 2 Testfelület = 1,30–1,62 m 30 60 2 0 2 Testfelület ≤ 1,29 m 20 40 0 1

a 2

Második dóziscsökkentés : 15 mg/m -re

2 Testfelület ≥ 2,17 m 35 70 1 1 2 Testfelület = 1,67–2,16 m 30 60 2 0 2 Testfelület = 1,30–1,66 m 20 40 0 1 2 Testfelület ≤ 1,29 m 15 30 1 0 A testfelületet két tizedesjegy pontossággal kell kiszámítani. a Tegafur-tartalomban kifejezve.

Olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek kezelésére monoterápiában, illetve oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, bevacizumabbal vagy anélkül, akiknél kéz–lábszindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás alakult ki, ezért a kezelést nem lehetséges más fluoropirimidinnel folytatni.

2 A javasolt dózis áttétes végbél- és vastagbélrákban 30 mg/m monoterápiában naponta kétszer az 1–14. napokon, majd egy hetes szünetet tartva (± 7,5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon). Kombinált terápia esetén 2 (oxaliplatinnal vagy irinotekánnal) az 1–14. napokon25 mg/m naponta kétszer, majd egy hét szünet javasolt.

A Teysuno dózisai előrehaladott gyomorrák esetén

3.a táblázat: A Teysuno esetében megengedett standard dózis és dóziscsökkentések áttétes végbél- és vastagbélrák esetén

Gyógyszer Standard 1. dóziscsökkentés 2. dóziscsökkenés

dózis 2 2

(mg/m ) (mg/m )

2

(mg/m )

a a a Teysuno 30 → 25 → 20

a Tegafur-tartalomban kifejezve.

3.b táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása Teysuno kombinált terápiában áttétes végbél- és vastagbélrák esetén

Gyógyszer Standard 1. dóziscsökkentés

dózis 2

(mg/m )

2

(mg/m )

a a,e Teysuno 25 → 20 és/vagy

b,c,d e oxaliplatin 130 → 100

c,d f irinotekán 150-225 → g

a Tegafur-tartalomban kifejezve. b Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors. Oncology. 2011;81(2):65-72. c Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885. d Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021. e Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388. f 2 Míg az irinotekán legjobb dózisa nem ismert, Teysunóval kombinálva 150–225 mg/m tartományban 2 alkalmazzák, a legrelevánsabb tapasztalat a 180–200 mg/m -es irinotekán-dózisokból származik. g Nem lehet javaslatot tenni, a dózis csökkentése a kezdő dózistól függ A Teysuno-dózis kiszámítása áttétes végbél- és vastagbélrák esetén 2

1. táblázat: A standard és csökkentett dózisok kiszámítása testfelület alapján (m ) áttétes végbél- és

vastagbélrák esetén

Teysuno-dózis A dózis mg-ban Napi A kapszulák száma az egyes

(minden összdózis mg- dózisok esetében

a a

adagolásnál) ban (2 dózis/nap)

a 2

Standard dózis : 30 mg/m 15 mg-os 20 mg-os

a a

kapszula kapszula

(barna/fehér) (fehér)

2 2 2 Testfelület ≥ 2,30 m 70 140 2 Testfelület = 2,10–2,29 m 65 130 3 1 2 Testfelület = 1,90–2,09 m 60 120 0 3 2 Testfelület = 1,70–1,89 m 55 110 1 2 2 Testfelület = 1,50–1,69 m 50 100 2 1 2 Testfelület = 1,30–1,49 m 40 80 0 2 2 Testfelület ≤ 1,29 m 35 70 1 1

a 2#

Első dóziscsökkentés : 25 mg/m -re

2 Testfelület ≥ 2,30 m 60 120 0 3 2 Testfelület = 2,10–2,29 m 55 110 1 2 2 Testfelület = 1,90–2,09 m 50 100 2 1 2 Testfelület = 1,70–1,89 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,50–1,69 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,30–1,49 m 35 70 1 1 2 Testfelület ≤ 1,29 m 30 60 2 0

a 2

Második dóziscsökkentés : 20 mg/m -re

2 Testfelület ≥ 2,13 m 45 90 3 0 2 Testfelület = 1,88–2,12 m 40 80 0 2 2 Testfelület = 1,63–1,87 m 35 70 1 1 2 Testfelület = 1,30–1,62 m 30 60 2 0 2 Testfelület ≤ 1,29 m 20 40 0 1 A testfelületet két tizedesjegy pontossággal kell kiszámítani. a Tegafur-tartalomban kifejezve. Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment of metastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28; (6): 1288–93 2 # 25 mg/m a standard dózis oxaliplatinnal vagy irinotekánnal végzett kombinációs terápia esetén

Módosítások a kezelés során

Általános A Teysuno okozta toxicitást tüneti kezeléssel és/vagy a kezelés megszakításával, vagy a dózis csökkentésével kell kezelni. A Teysuno-t szedő betegeket tájékoztatni kell a kockázatokról, és arra kell utasítani őket, hogy közepesen súlyos vagy súlyos toxicitás fellépése esetén azonnal forduljanak orvosukhoz. A toxicitás miatt kihagyott dózisok nem kerülnek pótlásra, és ha egy beteg a dózis bevétele után hány, az adott dózist nem szabad pótolni. Ha a Teysuno dózisa egyszer csökkentésre került, nem emelhető újra. A Teysuno-dózis módosításának feltételei A toxicitás miatti dózismódosításokat az 1., 3., 5. 6. és 7. táblázat szerint kell végezni. Toxicitás esetén mindkét gyógyszernél legfeljebb két egymást követő dóziscsökkentés végezhető, az 1. táblázatban foglaltak szerint előrehaladott gyomorrák és a 3. táblázatban foglaltak szerint áttétes végbél- és vastagbélrák esetén. Minden egyes dóziscsökkentés a dózis körülbelül 20–25%-os csökkenését eredményezi. Előrehaladott gyomorrák esetén az egyes dózisszinteknél adandó Teysuno-kapszulák számának részleteit illetően lásd a 2. táblázatot. Áttétes végbél- és vastagbélrák esetén az egyes dózisszinteknél adandó Teysuno-kapszulák számának részleteit illetően lásd a 4. táblázatot. A Teysuno-kezelés újrakezdésének minimumfeltételeit lásd a 8. táblázatban. A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno dózisának toxicitás miatti módosítása kétféleképpen

végezhető. Egy négyhetes kezelési ciklus folyamán

A Teysuno-t mindegyik ciklusnak csak az 1–21. napján szabad adni, vagyis a gyógyszer nem adható a ciklus 22–28. napján. A ciklus során azokat a kihagyott napokat, amikor toxicitás miatt nem adták a gyógyszert, nem szabad pótolni. Amennyiben az elkülönítés lehetséges, a kezelési ciklus alatt mindegyik olyan gyógyszerrel vonatkozóan el kell végezni a dózismódosítást, amelyik vélhetően oki összefüggésben áll a toxicitással. Ha vélhetően mindkét gyógyszer okozza a toxicitást, vagy nem lehet közöttük különbséget tenni, akkor az ajánlott dóziscsökkentési rendjének megfelelően mindkettővel el kell végezni a dóziscsökkentést. További kezelési ciklusok megkezdésekor

Ha akár a Teysuno, akár a ciszplatin esetén a kezelés elhalasztása indokolt, akkor mindkét gyógyszer adását el kell halasztani mindaddig, míg mindkét gyógyszer újraindításának feltételei nem teljesülnek, kivéve, ha az egyik gyógyszert végleg leállították.

A Teysuno dózisának módosítása általában mellékhatások miatt, kivéve a haematologiai és renalis toxicitást

1. táblázat: A Teysuno dózisának csökkentési rendje kezeléssel összefüggő toxicitások miatt általában,

kivéve a haematologiai és renalis toxicitást

a

A toxicitás foka A Teysuno dózisának módosításai A Teysuno dózisának

21 napos cikluson belül módosítása a következő

dózisra/ciklusra

vonatkozóan

1-es súlyossági fok

Bármilyen A kezelés folytatása változatlan dózisszint Nincs előfordulás mellett

b,c

2-es súlyossági fok

Bármilyen A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az Nincs előfordulás 1. súlyossági fok eléréséig

c

3-as vagy magasabb súlyossági fok

Első előfordulás A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az Az előző dózisszintről

1. súlyossági fok eléréséig 1 dózisszinttel csökkenteni

Második előfordul A kezelés felfüggesztése a 0. vagy az Az előző dózisszintről ás 1. súlyossági fok eléréséig 1 dózisszinttel csökkenteni Harmadik előford A kezelés leállítása A kezelés leállítása ulás a Az USA Nemzeti Rák Intézete (US National Cancer Institute) Rák Elleni Terápia Értékelő Programjának (Cancer Therapy Evaluation Program) Nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) (3.0-ás verzió) szerint. b

1. súlyossági fokú hányinger és/vagy hányás esetén a Teysuno felfüggesztése előtt optimalizálni

kell az antiemetikus terápiát. c A kezelőorvos döntése alapján folytathatják a betegek a kezelést a dózis csökkentése vagy felfüggesztése nélkül, amennyiben olyan mellékhatásokban szenvednek, amelyek (tekintet nélkül a súlyossági fokra) nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válnának (például alopecia, változások a szexuális funkcióban és száraz bőr). Dózismódosítások renalis toxicitás esetén A kreatinin-clearance-t (CrCl) minden ciklus esetén meg kell határozni az 1. napon, a kezelés

megkezdése előtt.

1. táblázat: A Teysuno- és ciszplatin-dózis módosítása a kezelési ciklus kezdetén meghatározott

kreatinin-clearance értékeknek megfelelően

Kreatinin-clear A Teysuno dózisának módosítása a A ciszplatin dózisának módosítása

ance kezelési ciklus kezdetén a kezelési ciklus kezdetén

≥50 ml/perc Nincs dózismódosítás Nincs dózismódosítás 30-49 ml/perc Kezelés megkezdése egy Ciszplatin-kezelés megkezdése az dózisszinttel lejjebb előző ciklus 50%-kal csökkentett dózisával a <30 ml/perc A kezelés felfüggesztése, amíg az A ciszplatin-kezelés felfüggesztése, újrakezdés feltétele (≥30 ml/perc) amíg az újrakezdés feltétele nem teljesül, majd a kezelés (≥30 ml/perc) nem teljesül, majd a újraindítása egy dózisszinttel lejjebb kezelés megkezdése az előző ciklus 50%-kal csökkentett dózisával a 30 ml/perc alatti kreatinin clearance értékkel rendelkező betegek számára a kezelés nem javasolt, kivéve, ha a Teysuno kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Az útmutatásokat lásd a Dózismódosítás speciális populációk esetében/Vesekárosodás című bekezdésben. Dózismódosítások haematológiai toxicitás esetén

1. táblázat: Haematológiai toxicitások, amelyek esetén a Teysuno-kezelést fel kell függeszteni

Egység Neutrophilek Thrombocyták Haemoglobi A Teysuno dózisának

n módosítása

A kezelés felfüggesztése, amíg 9 9 NE <0,5 × 10 /l <25 × 10 /l 4,0 mmol/l az újrakezdés feltétele (lásd

1. táblázat) nem teljesül, majd a

kezelés újraindítása egy dózisszinttel lejjebb. A Teysuno-kezelés újraindításának feltételei

1. táblázat: A Teysuno-kezelés újraindításának minimumfeltételei toxicitás miatti felfüggesztés után

Nem haematológiai Haematológiai

9 Kiindulási vagy 1-es súlyossági fokú Thrombocytaszám ≥100 × 10 /l

a 9 Számított kreatinin-clearance ≥30 ml/perc Neutrophilek ≥1,5 × 10 /l Haemoglobin ≥6,2 mmol/l A CrCl-t a Teysuno-val történő kezelés megkezdése előtt minden ciklus kezdetén ki kell számítani. a 30 ml/perc alatti kreatinin clearance értékkel rendelkező betegek számára a kezelés nem javasolt, kivéve, ha a Teysuno kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Az útmutatásokat lásd a Dózismódosítás különleges betegcsoportok esetében/Vesekárosodás című bekezdésben. Dózismódosítás különleges betegcsoportok esetében

Vesekárosodás

• Enyhe vesekárosodás (CrCl 51–80 ml/perc)

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

• Közpesen súlyos vesekárosodás (CrCl 30–50 ml/perc)

2 Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott standard dózis 20 mg/m naponta kétszer (a tegafur-tartalomban kifejezve) (lásd 4.8 és 5.2 pont).

• Súlyos vesekárosodás (CrCl 30 ml/perc alatt)

2 Bár súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 20 mg/m dózis mellett nagyjából hasonló napi 5-FU-expozíció várható, mint normál veseműködésű betegek esetén 2 napi kétszeri 30 mg/m dózis mellett (lásd 5.2 pont), a Teysuno alkalmazása nem javasolt a vérképzőszervi és nyirokrendszeri nemkívánatos események esetlegesen nagyobb előfordulási gyakorisága miatt, csak abban az esetben, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Teysuno dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.3 pont). Idősek 70 éves és idősebb betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 4.8 pont). Idősek, sérülékenyebb betegek, áttétes végbél- és vastagbélrák esetén, és ha a kezelés folytatása más

fluoropirimidinnel kéz–láb-szindróma vagy kardiotoxicitás miatt nem lehetséges, az ajánlott

2 dózis 20 mg/m (tegafur-tartalomban kifejezve) naponta kétszer, reggel és este, 14 egymást követő 2 napon keresztül, majd 7 nap pihenő, oxaliplatinnal-dózissal kombinálva (100 mg/m a háromhetes ciklus első napján). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Etnikai hovatartozás Ázsiai rasszba tartozó betegeknél egyik indikációban sem javasolt a standard dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők

A Teysuno biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Teysuno biztonságossági és hatásossági aggályokra való tekintettel 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja

A kapszulákat szájon át, vízzel, legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival (tegafur, gimeracil és oteracil) vagy a 6.1 pontban felsorolt

bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Fluoropirimidin-terápiával szembeni súlyos és nem várt reakciók a kórelőzményben.

• Ismert teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) deficiencia (lásd 4.4 pont).

• Terhesség és szoptatás.

• Súlyos csontvelő-szuppresszió (súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia; lásd a

4.2 pontban, 7. táblázat).

• Dialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek.

• Más fluoropirimidinek együttadása Teysuno-val.
• Nemrég alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont

gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

• A ciszplatin, oxaliplatin, irinotekán és bevacizumab ellenjavallataival kapcsolatban lásd a vonatkozó

alkalmazási előírásokat.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A dóziskorlátozó toxicitásba beletartozik a diarrhoea és a dehidráció. A legtöbb mellékhatás visszafordítható és kezelhető tüneti terápiával, a dózis felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel.

Csontvelő-szuppresszió

Ciszplatinnal kombinált Teysuno-kezelésben részesült betegeknél beszámoltak a kezeléssel összefüggő csontvelő-szuppresszióról, beleértve a neutropeniát, leukopeniát, thrombocytopeniát, anaemiát és pancytopeniát. Az alacsony fehérvérsejtszámú betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fertőzéseket és a neutropenia más szövődményeit, és a klinikai képnek megfelelő kezelésben kell részesíteni (például antibiotikumokkal, granulocyta kolónia-stimuláló faktorral [G–CSF]). Alacsony thrombocytaszámú betegeknél nagyobb a vérzés kockázata, ezért gondosan ellenőrizni kell őket. A dózist a 4.2 pontban javasoltak szerint kell módosítani. Hepatitis B-reaktiválódás

A hepatitisz B-vírus-hordozók, a HBc-antigén-negatív és a HBc-antitest-pozitív-betegek, vagy a HBs-antigén-negatív és a HBs-ellenanyag-pozitív betegeknél a Teysuno alkalmazása a hepatitis B reaktivációját eredményezheti. A betegeknél a Teysuno-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzést. A májbetegséggel és a hepatitisz B-kezelésével foglalkozó szakértőkkel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitisz B-szerológia esetén (beleértve az aktív betegséggel rendelkező betegeket is) és a kezelés során HBV-pozitívnak bizonyult betegek esetében. A Teysuno-kezelést igénylő HBVhordozóknál a kezelés alatt mindvégig szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés jeleit és tüneteit, és a májfunkciós vizsgálatok vagy a vírusmarkerek kontrollvizsgálata javasolt. Hasmenés

A hasmenéses betegeket gondosan ellenőrizni kell, és folyadék-, valamint elektrolitpótlást kell biztosítani számukra, amennyiben dehidrálttá válnak. A hasmenésre az előírás szerinti profilaktikus kezelést kell adni. A hasmenés elleni standard terápiát (például loperamid) és az intravénás folyadék-/elektrolitpótlást korán, már a hasmenés megjelenésekor meg kell kezdeni. Amennyiben a tünetek a megfelelő kezelés ellenére is fennállnak, a dózist 2-es súlyossági fokú vagy ennél súlyosabb hasmenés megjelenése esetén fel kell függeszteni/módosítani kell. Dehidráció

A dehidrációt és az ahhoz társuló bármilyen elektrolitzavart meg kell előzni, vagy fellépésekor korrigálni kell. Az étvágytalan, astheniás, hányingerre panaszkodó, hányó, hasmenéses, stomatitises és gastrointestinalis obstructióban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dehidráció jeleit. A dehidrációt agresszíven, rehidrációval és megfelelő egyéb lépésekkel kell kezelni. Ha 2-es (vagy magasabb) súlyossági fokú dehidráció következik be, a kezelést azonnal fel kell függeszteni, és

korrigálni kell a dehidrációt. A kezelést addig nem szabad folytatni, amíg a dehidráció és kiváltó okainak korrekciója vagy megfelelő megfékezése meg nem történt. A kiváltó mellékhatás miatt szükség szerinti dózismódosítást kell végezni (lásd 4.2 pont). Renalis toxicitás

A ciszplatinnal kombinált Teysuno-terápiát kísérheti a glomerularis filtrációs ráta átmeneti csökkenése, amit elsődlegesen pre-renalis faktorok (például dehidráció, az elektrolitegyensúly

felborulása, stb.) okoznak. Ciszplatinnal kombinált Teysuno-terápiában részesülő betegek esetében beszámoltak 3-as súlyossági fokú vagy súlyosabb mellékhatásokról, mint például emelkedett kreatininszint a vérben, csökkent kreatinin-clearance, toxicus nephropathia és akut veseelégtelenség (lásd 4.8 pont). A kezelés során a vesefunkció korai változásainak észlelése érdekében szorosan ellenőrizni kell a veseparamétereket (például szérumkreatinin, CrCl). Ha a glomeruláris filtrációs ráta rosszabbodása figyelhető meg, a Teysuno és/vagy a ciszplatin dózisát a 6. táblázatnak megfelelően csökkenteni kell, és gondoskodni kell a szükséges szupportív lépésekről (lásd 4.2 pont). A dehidráció és a hasmenés növelheti a ciszplatin renalis toxicitásának kockázatát. A ciszplatin alkalmazási előírásának megfelelően a ciszplatin-terápiával járó renalis toxicitás kockázatának csökkentésére hiperhidráció (forszírozott diuresis) alkalmazandó. A gimeracil, az 5-FU-metabolizáció elsődleges enzime, a DPD gátlása útján fokozza az 5-fluorouracil- (5-FU) expozíciót. A gimeracilt elsősorban a vese választja ki (lásd 5.2 pont), így veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a gimeracil renalis clearance-e csökkent, és ennek következtében fokozott az 5-FU-expozíció. Az 5-FU-expozíció fokozódásával várhatóan a kezeléssel összefüggő toxicitás is fokozódik (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára a Teysuno-kezelés nem javasolt a vérképzőszervi és nyirokrendszeri nemkívánatos események esetlegesen nagyobb előfordulási gyakorisága, valamint az ilyen betegekben a fluktuáló veseműködés következtében előforduló, kiszámíthatatlanul magasabb 5-FU expozíció miatt, csak abban az esetben, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Ocularis toxicitás

Az európai/egyesült államokbeli (EU/USA) vizsgálatokban ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő leggyakoribb szemrendellenességek a lacrimatio zavarai (8,8%) voltak, beleértve a fokozott könnyezést, a száraz szemet és a szerzett dacryostenosis (lásd 4.8 pont). A legtöbb szemészeti mellékhatás elmúlik a gyógyszer felfüggesztésére és megfelelő kezelés alkalmazására (műkönny, antibiotikumos szemcseppek becsepegtetése, üveg vagy szilikon tubusok beültetése a puncta vagy canaliculi lacrimaliába, és/vagy kontaktlencse helyett szemüveg viselése). Minden perzisztáló vagy látáscsökkenéshez vezető szemészeti tünet, például könnyezés vagy a corneát érintő tünetek esetén gondoskodni kell a szemészeti reakciók korai észlelését biztosító intézkedésekről, beleértve a korai szemészeti konzíliumot is. A ciszplatin-terápia során megfigyelt szembetegségekkel kapcsolatban lásd a ciszplatin alkalmazási előírását. Hyperammonaemia A Teysuno alkalmazása során hyperammonaemiát figyeltek meg. Olyan betegeknél, akiknél megmagyarázhatatlan neurológiai tünetek (például ataxia, letargia vagy a mentális állapot változásai) alakulnak ki, meg kell mérni az ammónia szintjét, és megfelelő klinikai kezelést kell kezdeni. Ha a hyperammonaemia neurológiai tünetei hyperammonaemiás encephalopathiává rosszabbodnak, fontolóra kell

venni a Teysuno alkalmazásának leállítását. Kumarinszármazék antikoagulánsok

Oralis kumarinszármazékkal antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében az antikoaguláns választ (prothrombin idő nemzetközi normalizált rátája [INR] vagy prothrombin idő [PT]) szorosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózisát ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont). Klinikai vizsgálatok során a kumarinszármazék antikoagulánsok alkalmazása Teysuno-terápiában részesülő betegeknél emelkedett INR-értékkel és gastrointestinális vérzéssel, vérzési hajlammal, haematuriával és anaemiával járt.

Brivudin

A brivudin nem adható egyidejűleg a Teysunoval. Kapecitabinnel történő interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább négyhetes várakozási időnek el kell telnie. A brivudin-terápiát 24 órával az utolsó kapecitabin dózis beadását követően lehet elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni. DPD-induktorok

Amennyiben a Teysuno-val egyidejűleg esetleg DPD-induktort is alkalmazni kell, akkor előfordulhat, hogy az 5-FU-expozíció nem éri el a hatásos szintet. Mivel azonban jelenleg nem ismeretesek DPD-induktorok, nincs mód a DPD-induktorok és a Teysuno közötti interakció vizsgálatára.

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány:

A DPD aktivitása lassítja az 5-fluor-uracil katabolizmusát (lásd az 5.2 pontot). Ezért a DPD-hiányban szenvedő betegek fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinekkel összefüggő toxicitás kockázatának, ideértve például a szájgyulladást, hasmenést, nyálkahártya-gyulladást, neutropeniát és neurotoxicitást. A DPD-hiánnyal kapcsolatos toxicitás általában a kezelés első ciklusa alatt vagy a dózis emelése után jelentkezik. Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiányelőfordulása ritka (a kaukázusi rassz 0,01–0,5% -a). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegeknél magas az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás kockázata, ezért az ilyen betegek nem kezelhetők Teysuno-val (lásd 4.3 pont). Részleges DPD-hiány A becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9% -át érinti. A részleges DPDhiányban szenvedő betegeknél fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. A toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni csökkentett kezdő dózis alkalmazását. A DPDhiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet figyelembe kell venni a dóziscsökkentéssel kapcsolatos egyéb rutin vizsgálati eredményekkel együtt. A kezdő dózis csökkentése befolyásolhatja a kezelés hatékonyságát. Amennyibenúlyos toxicitás nem lép fel a további dózisokat szoros monitorozás mellett meg lehet emelni. A DPD-hiány kimutatása A fenotípus- és / vagy genotípus-tesztelés a Teysuno-kezelés megkezdése előtt javasolt, annak ellenére, hogy az optimális kezelés előtti kimutatás módszertana bizonytalan. Figyelembe kell venni az

alkalmazandó klinikai irányelveket. Ha ezt korábban nem tették meg, akkor a vizsgálat javasolt olyan betegeknél, akiknél a Teysuno-ra való átállást egy másik fluoropirimidinről fontolgatják kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt annak megállapítása érdekében, hogy a DPD fenotípusa és/vagy genotípusa szerepet játszhatott-e a toxicitás kialakulásában a másik fluoropirimidin használatakor.

A DPD-hiány genotípusának jellemzői A DPYD gén ritka mutációinak kezelés előtti vizsgálatával azonosítani lehet a DPD hiányban szenvedő betegeket. A négy DPYD változat, c.1905 + 1G> A [más néven DPYD * 2A], c.1679T> G [DPYD * 13], c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3, a DPD enzimaktivitásának teljes vagy részleges hiányát okozhatja. Egyéb ritka variánsok is összefügghetnek a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy bizonyos homozigóta és összetett heterozigóta mutációk a DPYD gén lókuszon (pl. a négy variáns kombinációja a c.1905 + 1G> A vagy c.1679T> G legalább egy alléljével,) a DPD enzim aktivitásának teljes vagy csaknem teljes hiányát okozhatják. Bizonyos heterozigóta DPYD-variánssal rendelkező betegeknél (beleértve c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3 variánsok) fokozott a súlyos toxicitás kockázata fluoropirimidin-kezelés esetén. A heterozigóta c.1905 + 1G> A genotípus előfordulásának gyakorisága a DPYD génben a kaukázusi rasszba tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A> T előfordulása 1,1%, a c.1236G> A / HapB3 variánsoké 2,6-6,3% és a c.1679T> G előfordulása 0,07 és 0,1% közötti. A kaukázusi rasszon kívüli más populációkban a négy DPYD változat gyakoriságára vonatkozó adatok korlátozottak. Jelenleg a négy DPYD variáns (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T és c.1236G> A / HapB3) afrikai (-amerikai) vagy ázsiai származású populációkban gyakorlatilag nem található meg. A DPD-hiány fenotípusos jellemzői A DPD-hiány fenotípusának meghatározásához javasolt a kezelést megelőzően az endogén DPD szubsztrát, az uracil (U) vérszintjeinek mérése. A kezelést megelőző emelkedett uracil-koncentrációk a toxicitás fokozott kockázatával járnak. A teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó uracil-küszöbértékek bizonytalanságának ellenére a ≥ 16 ng / ml és <150 ng / ml közötti uracil vérszintet a részleges DPD-hiány jelének kell tekinteni, és fluoropirimidin-toxicitás megnövekedett kockázatával jár. A ≥ 150 ng / ml vér uracil-szintet a teljes DPD-hiány jelének kell tekinteni, amely életveszélyes vagy halálos fluoropirimidin-toxicitás kockázatával jár. Mikroszatellita-instabilitás (MSI)

A Teysuno-t nem vizsgálták olyan gyomorrákos betegek esetében, akiknél MSI áll fenn. Az 5-FU-érzékenység és az MSI közötti kapcsolat gyomorrákos betegeknél nem tisztázott, és a Teysuno, valamint az MSI közötti kapcsolat gyomorrákban nem ismert. Glükóz-/galaktóz-intolerancia/-malabszorpció

A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Más oralis fluoropirimidinek

Nem állnak rendelkezésre a Teysuno-t más oralis 5-FU vegyületekkel összehasonlító klinikai vizsgálatok. Ezért a Teysuno nem alkalmazható más oralis 5-FU készítmények helyettesítésére.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat felnőtt vagy gyermek betegek körében nem végeztek. Brivudin

Klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5fluorouracil, tegafur) között, mert a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű is lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg kapecitabinnal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább négyhetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés

megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó kapecitabin-dózis beadását követően el lehet kezdeni. Egyéb fluoropirimidinek

Egyéb fluoropirimidinek, például kapecitabin, 5-FU, tegafur vagy flucitozin együttadása additív toxicitáshoz vezethet, ezért ellenjavallt. A Teysuno és egyéb fluoropirimidinek alkalmazása között minimálisan 7 napos kimosási periódus javasolt. Az egyéb fluoropirimidinek alkalmazási előírásaiban szereplő kimosási periódust kell figyelembe venni, ha a Teysuno-t az egyéb fluoropirimidin gyógyszereket követően kell alkalmazni. CYP2A6-gátlók

Mivel a CYP2A6 enzim a tegafur 5-FU-vá történő átalakulásáért felelős fő enzim, ezért ismert CYP2A6-gátlók és Teysuno együttes alkalmazása kerülendő, mivel ez csökkentheti a Teysuno hatásosságát (lásd 5.2 pont). Folinát/folinsav

Nem állnak rendelkezésre adatok a folinsav és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A folinát/folinsav metabolitjai azonban tercier szerkezetet hoznak létre a timidilát-szintázzal és a fluorodezoxiuridin-monofoszfáttal (FdUMP), potenciálisan fokozva az 5-FU citotoxicitását. Óvatosság javasolt, mivel a folinsavról ismert, hogy fokozza az 5-FU aktivitását. Nitroimidazolok, beleértve a metronidazolt és a mizonidazolt

Nem állnak rendelkezésre adatok a nitroimidazolok és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A nitroimidazolok azonban csökkenthetik az 5-FU clearance-ét, és ennélfogva emelhetik az 5-FU plazmaszintjét. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Metotrexát

Nem állnak rendelkezésre adatok a metotrexát és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A poliglutamált metotrexát azonban gátolja a timidilát-szintázt és a dihidrofolát-reduktázt, potenciálisan növelve az 5-FU citotoxicitását. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Klozapin

Nem állnak rendelkezésre adatok a klozapin és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. A lehetséges additív farmakodinámiás hatások (myelotoxicitás) miatt azonban óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno haematologiai toxicitásának kockázatát és súlyosságát. Cimetidin

Nem állnak rendelkezésre adatok a cimetidin és a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egyidejű alkalmazásáról. Az együttadás azonban csökkentheti a clearance-et, és ennélfogva emelheti az 5-FU plazmaszintjét. Óvatosság ajánlott, mivel az együttadás fokozhatja a Teysuno toxicitását. Kumarinszármazék antikoagulánsok

A kumarinszáramzék antikoagulánsok aktivitását a Teysuno felerősítette. Óvatosság ajánlott, mivel a Teysuno és a kumarin antikoaguláns terápia együttes alkalmazása a fokozhatja a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont).

Fenitoin

A fluoropirimidinek fenitoinnal egyidejűleg adva növelhetik a fenitoin plazmakoncentrációját, fenitoin-toxicitást okozva. Teysuno és fenitoin egyidejű alkalmazása esetén a fenitoin vér-/plazmaszintjének gyakori ellenőrzése javasolt. Amennyiben indokolt, a fenitoin dózisát a fenitoin alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell. Ha fenitoin-toxicitás alakul ki, gondoskodni kell a megfelelő intézkedések megtételéről. Egyéb

Nem klinikai adatok alapján az allopurinol az 5-FU foszforilációjának gátlása révén csökkentheti a tumorellenes aktivitást. Ezért a Teysuno-val történő egyidejű alkalmazást kerülni kell. Étel

A Teysuno étkezés közbeni bevétele csökkentette az oteracil- és a gimeracil-expozíciót. Ez a hatás az oteracil esetében kifejezettebb volt, mint a gimeracilnál (lásd 5.2 pont). A gyógyszert vízzel, legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy a gyógyszerrel történő kezelés ideje alatt el kell kerülniük a teherbeesést. A férfibetegeknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Teysuno-kezelés időtartama alatt és annak befejezése után 3 hónapig. A nőbetegeknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Teysuno-kezelés időtartama alatt és annak befejezése után 6 hónapig. Terhesség

A Teysuno ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Esetenként magzati rendellenességekről szóló bejelentés érkezett. Állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak. Egyéb fluoropirimidinekhez hasonlóan a Teysuno alkalmazása állatokban embrióelhalást és teratogenitást okozott (lásd 5.3 pont). Ha a beteg teherbe esik, miközben Teysuno-t kap, akkor a kezelést abba kell hagyni, és el kell magyarázni a lehetséges magzati kockázatokat. Megfontolandó a genetikai tanácsadás. Szoptatás

A Teysuno alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Nem ismert, hogy a Teysuno vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatokra vonatkozóan rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a Teysuno, illetve metabolitjainak tejbe való kiválasztódását mutatták (a részleteket illetően lásd 5.3 pont). Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Teysuno-val történő kezelés

ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Nem klinikai jellegű vizsgálatokban nem figyeltek meg hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást a Teysuno esetében (lásd 5.3 pont). A ciszplatin termékenységre, terhességre és szoptatásra gyakorolt hatásait illetően lásd a ciszplatin alkalmazási előírását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Teysuno kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel a fáradékonyság, a szédülés, a homályos látás és a hányinger a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno gyakori mellékhatásai.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno teljes biztonságossági profilja elsősorban az előrehaladott gyomorrákban szenvedő, és ezzel a sémával kezelt 593 beteg klinikai vizsgálati adatain alapul. Ezen kívül, rendelkezésre állnak a forgalomba hozatalt követő időszakból származó tapasztalatok, több mint 866 000 ázsiai (elsősorban japán) beteggel kapcsolatban. A ciszplatinnal kombinált Teysuno-kezelésben részesült 593 beteg körében a leggyakoribb súlyos mellékhatás (3-as vagy súlyosabb fokú, legalább 10%-os gyakorisággal) a neutropenia, az anaemia és a fáradékonyság volt. A mellékhatások felsorolása táblázatos formában

A mellékhatások gyakoriság szerinti osztályozásához a következő kategóriák kerülnek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 –<1/100); ritka (≥1/10 000 –<1/1 000); nagyon ritka (≤1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatokban ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt 593 beteg adataiból származik. Az orvosilag releváns ritka és nagyon ritka mellékhatások gyakoriságait a forgalomba hozatalt követően Teysuno-alapú kezelésben részesült 866 000 ázsiai (elsősorban japán) beteg surveillance adatai alapján határozták meg. Mindegyik kifejezés csak a saját leggyakoribb kategóriájában kerül feltüntetésre, és az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A jelentett mellékhatások csökkenő súlyosság szerint az egyes gyakorisági csoportokban

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a gyakori nagyon ritka

er

Fertőző Neutropeniás sepsis, septicus Hepatitis B betegségek sokk, sepsis, fertőzés, reaktiválódás

és	pneumonia, bacteraemia, légúti
parazitafertő	fertőzés, felső légúti fertőzés,
zések	akut pyelonephritis, húgyúti

fertőzés, pharyngitis, nasopharyngitis, rhinitis, fogfertőzés, candidiasis, herpes labialis, paronychia, furunculus Jó-, Tumorvérzés, tumoros fájdalom rosszindulatú és nem meghatározo tt daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzősze Neutropeni Lázas Pancytopenia, megnyúlt Disszeminált rvi és a, neutropenia, prothrombin idő, emelkedett intravasculari nyirokrendsz leukopenia, lymphopenia Nemzetközi Normalizált Ráta s coagulatio

eri	anaemia,	(INR), hypoprothrombinaemia,
betegségek	thrombocyt	rövidebb prothrombin idő,
és tünetek	openia	granulocytosis, leukocytosis,

eosinophilia, lymphocytosis, csökkent monocytaszám, emelkedett monocytaszám, thrombocythaemia Immunrends Túlérzékenység zeri betegségek és tünetek Endokrin Mellékvese-vérzés betegségek és tünetek Anyagcsere- Étvágytala Dehidráció, Hyperglykaemia, az Hyperammo és nság hypokalaemia, alkalikus-foszfatáz emelkedett naemia

táplálkozási	hyponatraemia,	aktivitása a vérben, a
betegségek	hypocalcaemia,	laktát-dehidrogenáz emelkedett
és tünetek	hypomagnesae	aktivitása a vérben,

mia,	hypophosphataemia,
hypoalbuminae	hypermagnesaemia, köszvény,
mia,	hypoproteinaemia,
hyperkalaemia	hyperglobulinaemia,

hyperlipidaemia, csökkent oralis táplálék felvétel Pszichiátriai Insomnia Zavart állapot, nyugtalanság, kórképek személyiségzavar, hallucináció, depresszió, szorongás, csökkent libidó, szexuális gátlás

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a

Idegrendszer	Perifériás	Szédülés,	Cerebrovascularis történés,	Leukoenceph
i betegségek	neuropathi	fejfájás,	cerebellaris infarctus,	alopathia,
és tünetek	a	dysgeusia,	cerebrovascularis betegség,	anosmia

convulsio, ischaemias stroke, ájulás, hemiparesis, aphasia, ataxia, metabolikus encephalopathia, eszméletvesztés, acusticus neuritis, memóriazavar, egyensúlyzavar, somnolencia, tremor, ageusia, parosmia, égő érzés, formicatio Szembetegsé Látászavar, a Szemallergia, a szemhéj ptosisa, gek és lacrimatio szemhéj-erythema szemészeti zavarai, tünetek conjuctivitis, szemrendellene sségek, cornea b rendellenesség A fül és az Halláscsökkené Vertigo, füldugulás, kellemetlen egyensúly-ér s, süketség érzés a fülben zékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegség	Szívelégtelenség, akut
ek és a	myocardialis infarctus,
szívvel	pericardialis effusio,
kapcsolatos	pitvarfibrillatio, angina pectoris,
tünetek	kamrafibrillatio, tachycardia,

palpitatio Érbetegsége Hypotonia, Arteria iliaca thrombosis, k és tünetek mélyvénás hypovolaemiás sokk, végtagi thrombosis, artériás végtag thrombosis, hypertonia kipirulás, medencevéna thrombosis, thrombophlebitis, phlebitis, felületes phlebitis, orthostaticus hypotonia, haematoma, hyperaemia, hőhullám Légzőrendsz Dyspnoe, Tüdőembólia, légúti Interstitialis eri, mellkasi epistaxis, haemorrhagia, terhelési dyspnoe, tüdőbetegség és csuklás, pharyngolaryngealis fájdalom, mediastinalis köhögés rhinorrhoea, pharyngealis betegségek erythema, allergiás rhinitis, és tünetek dysphonia, produktív köhögés, orrdugulás

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a

Emésztőrend Diarrhoea, Gastrointestinal Gastrointestinalis perforatio, Akut

szeri	hányás,	is vérzés,	oesophagitis, gastrointestinalis	Pancreatitis,
betegségek	hányinger,	stomatitis,	fertőzés, ileus, gastrointestinalis	terminális
és tünetek	obstipatio	gastrointestinali	obstructio, ascites, ajaködéma,	ileitis

s gyulladás,	oesophagealis spasmus,
flatulencia, hasi	gyomorfekély,
fájdalom,	gastroesophagealis reflux
dysphagia, hasi	betegség, reflux gastritis,
diszkomfort,	retroperitonealis fibrosis,
dyspepsia,	gastrointestinalis betegség, analis
szájszárazság	haemorrhagia, haemorrhoidok,

nyálttúltermelés, öklendezés, nyálmirigy rendellenesség, cheilitis, aerophagia, eructatio, glossodynia, oralis fájdalom, törékeny fogak

Máj- és Hyperbilirubina Kóros májfunkciós vizsgálati Akut epebetegsége ema, emelkedett eredmények, emelkedett májelégtelens k, illetve glutamát-piruvát- gamma-glutamiltranszferáz ég tünetek transzamináz, emelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz

A bőr és a	Palmo-plantaris	Exfoliativ kiütés, bőr exfoliatio,	Stevens-John
bőr alatti	erythrodysaesth	necrolyticus erythema migrans,	son
szövet	esia szindróma,	vérhólyag, allergiás dermatitis,	szindróma,

betegségei és bőrkiütések, bőr bőrreakció, dermatitis toxicus tünetei hyperpigmentác acneiformis, erythema, epidermalis

iója, száraz bőr,	véraláfutások kialakulására való	necrolysis,
pruritus,	fokozott hajlam, purpura,	fényérzékeny
alopecia	hyperhidrosis, éjszakai	ségi reakció,

verejtékezés, köröm atrophia, körömrendell pigmentációs zavar, a bőr e-nesség elszíneződése, hypertrichosis A csont- és Musculoskeletal Izomspasmus, arthralgia, Rhabdomyol izomrendsze is fájdalom végtagfájdalom, hátfájdalom, ysis

r, valamint a	nyakfájdalom, csontfájdalom,
kötőszövet	duzzadt ízületek, kellemetlen
betegségei	érzés a végtagokban,

izomfeszülés, izomgyengeség

Vese- és	Veseelégtelensé	Toxicus nephropathia, oligouria,
húgyúti	g, a	haematuria, vesekárosodás,
betegségek	kreatininszint	pollakiuria, emelkedett
és tünetek	megemelkedése	kreatininszint a vérben, csökkent

a vérben, kreatininszint a vérben csökkent glomeruláris filtrációs ráta, az ureaszint megemelkedése a vérben

Szervrendsz Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka /

a

A nemi	Erectilis dysfunctio,
szervekkel	emlőérzékenység, emlőbimbó
és az	fájdalom

emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános	Fáradékon	Nyálkahártya-	Többszervi elégtelenség,
tünetek, az	yság	gyulladás, láz,	csökkent teljesítmény status,
alkalmazás	asthenia	testtömeg	fájdalom, oedema, mellkasi

helyén	csökkenése,	fájdalom, mellkasi diszkomfort,
fellépő	perifériás	generalizált oedema, arcoedema,
reakciók	oedema,	lokális duzzanat, lokális oedema,

hidegrázás testtömeg-gyarapodás, korai jóllakottság, fázás, az injekció helyén fellépő reakció, rosszullét Sérülés, Contusio, gyógyszerelési hiba mérgezés és a beavatkozáss al kapcsolatos szövődmény ek a A „Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei” szervrendszeri kategóriába tartozó mellékhatások átsorolásra kerültek az adott célszervhez kapcsolódó, klinikailag megfelelő szervrendszeri kategóriákba. A klinikailag hasonlónak tekintett különböző preferált MedDRA kifejezések egy kifejezésként kerültek összevonásra. b többek között cornea epithelium defektus, a cornea eróziója, a cornea sérülése, cornea opacitás, a cornea perforációja, keratitis, keratitis punctata, keratitis ulcerativa, limbális őssejt-deficiencia, látásélesség-csökkenés, látáskárosodás, homályos látás.

Egyéb klinikai vizsgálatok a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val

Bár a ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val Japánban elvégzett klinikai vizsgálatok során ettől a sémától eltérő dózisokat és adagolási sémákat alkalmaztak, az ezen vizsgálatok alapján meghatározott biztonságossági profil hasonló volt. A leggyakoribb toxicitások haematologiai és gastrointestinalis jellegűek voltak, valamint a fáradtság és az étvágytalanság. A forgalomba hozatal utáni surveillance során szerzett tapasztalatok gyomorrákos betegek esetében

Az előrehaladott gyomorrákban szenvedő, Teysuno-val kezelt 4177 beteg bevonásával, Japánban végzett forgalomba hozatal utáni biztonságossági surveillance vizsgálatokban a Teysuno biztonságossági profilja általában hasonló volt ahhoz, mint amit ezzel a kezelési sémával, valamint a japán regisztrációs vizsgálatok során megfigyeltek (vagyis a fő toxicitás a leukocytopenia, az étvágytalanság és a hányinger/hányás volt).

A Teysuno biztonságossága olyan áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek esetén,

akiknél kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt nem lehetséges a kezelést más

fluoropirimidinnel folytatni.

Egy 200, különböző szolid daganatban szenvedő beteg bevonásával végzett kohorszvizsgálaton belül egy 53 áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegből álló alcsoportban ezen áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő betegek többsége (92%), akiknél kardiotoxicitás alakult ki kapecitabin- vagy 5-FU-alapú kemoterápia során, biztonságosan átválthatott S-1-re, és folytathatta a kezelést; közülük 8% esetében tapasztalták kardiotoxicitás (1. fokozat) kiújulását. Egyéb nemkívánatos események az S-1 kezelés során ebben az alcsoportban 3–4. fokozatú hematológiai toxicitás volt a betegek 8%-ában és 2–4. fokozatú nem-hematológiai mellékhatások voltak a betegek 36%-ában (neuropathia 15%, fertőzés 7%, tromboembóliás esemény 6%, hasmenés 4 %, hányinger 2%, kéz–láb-szindróma 2%). Egy retrospektív kohorszvizsgálatban, amiben a holland végbél- és vastagbélrák-regiszterben (PLCRC) szereplő 47, áttétes végbél- és vastagbélrákban szenvedő beteg S-1-re váltott kapecitabin-indukálta kéz–láb-szindróma (n=36) vagy kardiotoxicitás (n=10) miatt, a kéz–láb-szindróma súlyossága csökkent vagy teljesen megszűnt az S-1-kezelés során, és nem számoltak be a kardiotoxicitás megismétlődéséről azon 10 beteg közül, akik kardiális nemkívánatos események miatt váltottak S-1-re. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Ocularis toxicitás

A kezeléssel összefüggő ocularis toxicitásokra vonatkozó kifejezések a következők szerint kerültek összevonásra. Az egyetlen 3-as vagy magasabb súlyossági fokú mellékhatás a csökkent látásélesség volt.

• A látászavar magába foglalja a következő mellékhatásokat: homályos látás, diplopia, photopsia,

csökkent látásélesség és vakság;

• A lacrimatio rendellenességei magukba foglalják a következő mellékhatásokat: fokozott

könnyezés, szemszárazság és szerzett dacryostenosis;

• A szembetegségek magukba foglalják a következő mellékhatásokat: szemviszketés, ocularis

hyperaemia, szemirritáció, szemrendellenesség és idegentest érzése a szemben. Neuropathia

Ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegeknél centralis és perifériás neuropathiáról számoltak be. A perifériás neuropathia kifejezés a következő jelentett mellékhatásokat foglalja magába: perifériás szenzoros neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, perifériás neuropathia, polyneuropathia, neurotoxicitás és dysaesthesia. Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2 pont) A FLAGS vizsgálatban a biztonságosság 71 fős, 70 éves és idősebb (idősek), valamint 450 fős, 70 év alatti, ciszplatinnal kombinált Teysuno-val kezelt betegcsoportok közötti összehasonlítása azt mutatta, hogy a 3-as súlyossági fokú vagy súlyosabb mellékhatások incidenciája (62% vs. 52%), az összes súlyos mellékhatás incidenciája (30% vs. 19%), valamint a mind a Teysuno, mind a ciszplatin mellékhatás miatti idő előtti leállításának incidenciája (21% vs. 12%) magasabbnak adódott a 70 éves és idősebb betegek körében. A populáció farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az 5-FU-expozíció szintén növekedési tendenciát mutat az életkorral, de a növekedés mértéke az egyéni variabilitás tartományán belül volt. Ezek az életkorral járó változások a kreatinin-clearance alapján mért vesefunkció változásaival voltak összefüggésben (lásd 5.2 pont). Nem A FLAGS vizsgálatban nem volt klinikailag releváns eltérés a biztonságosság tekintetében a férfiak (N=382) és a nők (N=139) között.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.2 pont) A FLAGS vizsgálatban ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno-val kezelt betegek közül a vizsgálat megkezdésekor enyhe vesekárosodásban (CrCl 51-80 ml/perc) szenvedő 218 beteg és a kiinduláskor normál veseműködésű (CrCl >80 ml/min) 297 beteg összehasonlítása azt mutatta, hogy nincs klinikailag jelentős különbség a biztonságosságban az enyhe vesekárosodásban szenvedő és a normál veseműködésű betegek között. Egy vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával elvégzett vizsgálatban a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás minden ciklusban és minden csoportban a hasmenés (57,6%), a hányinger (42,4%), a hányás (36,4%), a fáradtság (33,3%) és az anaemia (24,2%) volt. Ebben a vizsgálatban 2 7, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget kezeltek 20 mg/m Teysuno-val naponta 2 kétszer, míg 7, súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg részesült napi egyszeri 20 mg/m Teysuno kezelésben. Az 1. ciklusban a mérsékelt, illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást. A vérképzőszervi és nyirokrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága a mérsékelt, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében, minden ciklusban, 28,6%, illetve 44,4% volt. A súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban egy betegnél a 11. ciklusban jelentkező mellékhatás (2-es súlyossági fokú hasmenés) miatt a 12. ciklusban 2 13,2 mg/m -re csökkentették a dózist. Gyermekek és serdülők

Gyermekek körében nem végeztek vizsgálatokat a Teysuno önmagában vagy ciszplatinnal kombinációban történő adásával kapcsolatban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül .

4.9 Túladagolás

A Teysuno-ból bevett legmagasabb egyszeri dózis 1440 mg volt; ennél a betegnél leukopenia alakult ki (3-as súlyossági fokú). A jelentett akut túladagolás hányingerben, hányásban, hasmenésben, mucositisben, gastrointestinalis irritációban, vérzésben, csontvelő depresszióban és légzési elégtelenségben manifesztálódott. A túladagolás orvosi kezelésének magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, melyek célja a fennálló klinikai manifesztációk korrekciója és azok lehetséges szövődményeinek megelőzése.

Túladagolás esetére nem áll rendelkezésre ismert antidotum.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antimetabolitok, ATC-kód: L01BC53. Hatásmechanizmus

A Teysuno oralis fluoropirimidin típusú rákellenes gyógyszer. Három hatóanyag, a tegafur (amely felszívódása után átalakul az 5-FU rákellenes hatóanyaggá), a gimeracil (egy dihidropirimidin-dehidrogenáz- [DPD] inhibitor az 5-FU szervezetben történő lebomlásának megakadályozására), valamint az oteracil (egy orotát-foszforibozil-transzferáz- ] OPRT inhibitor, amely csökkenti az 5-FU aktivitását a normál gastrointestinalis nyálkahártyában] fix dózisú

kombinációja. A tegafur, a gimeracil és az oteracil kombinációját 1:0,4:1 moláris arányra állították be, az 5-FU-expozíció – és ezzel a tumorellenes aktivitás – fenntartására, ugyanakkor az önmagában alkalmazott 5-FU-ral járó toxicitás csökkentésére optimalizálva. A tegafur az 5-FU jó oralis biohasznosulású prodrugja. Oralis alkalmazást követően a tegafur in vivo fokozatosan átalakul 5-FU-lá, főként a májban található CYP2A6 enzimen keresztül. Az 5-FU-t a májenzim DPD-vé metabolizálja. Az 5-FU a sejteken belül foszforilációval aktiválódik aktív metabolitjává, 5-fluoro-deoxiuridin-monofoszfáttá (FdUMP). A FdUMP és a redukált folát timidilát-szintázhoz kötődik, egy hármas komplex képződését eredményezve, amely gátolja a DNS-szintézist. Ezenkívül az 5-fluorouridin-trifoszfát (FUTP) beépül az RNS-be, az RNS rendellenes működését okozva. A gimeracil az 5-FU elsődleges metabolizáló enzime, a DPD reverzibilis és szelektív gátlásával akadályozza az 5-FU metabolizmusát, így a tegafur kisebb dózisának alkalmazásával magasabb 5-FU plazmakoncentráció érhető el. Állatokkal végzett vizsgálatokban oralis alkalmazást követően az oteracil nagy koncentrációkban eloszlott a normál gastrointestinalis tractus szöveteiben, ugyanakkor lényegesen alacsonyabb koncentrációban mutatták ki a vérben és a tumorszövetben. Farmakodinámiás hatások

Egy dózis eszkalációs vizsgálatban, melynek során a Teysuno-ban található 5-FU és a tegafur + 2 gimeracil (oteracil nélkül) tolerálhatóságát hasonlították össze, a 25 mg/m -es dózisszintet nem lehetett elérni a tegafur+gimeracil-karon, dóziskorlátozó toxicitások (3-as súlyossági fokú hasmenés 2 betegnél, valamint a szív és a légzés rendszer leállása 1 betegnél) fellépése miatt. Az 5-FU farmakokinetikai profilja oteracil jelenlétében és hiányában is hasonló volt. Az 5-FU átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) és koncentráció–idő-görbe alatti terület (AUC) értékei körülbelül 3-szor magasabbak voltak a Teysuno alkalmazása, mint a tegafur önmagában történt alkalmazása után, annak ellenére, hogy a Teysuno dózisa (50 mg tegafur) 16-szor alacsonyabb volt az önmagában adott tegafurhoz (800 mg) képest, és ez a DPD gimeracil általi gátlásának tulajdonítható. A plazmában 4 óra elteltével figyelték meg a maximális uracilkoncentrációt, ami az adagolás után körülbelül 48 órán belül tért vissza a kiindulási szintre, jelezve, hogy a gimeracil reverzibilisen gátolja a DPD-t. A Teysuno-nak a szív repolarizációjára gyakorolt hatásának vizsgálata, amit előrehaladott rákban szenvedő betegek bevonásával végeztek, eleget tett a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (International Conference on Harmonisation – ICH) negatív vizsgálatra vonatkozó definíciójának. Nem találtak következetes összefüggést az abszolút QTcF-intervallum-értékek vagy a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás és a Teysuno összetevőinek maximális plazmakoncentrációja

között. Klinikai hatásosság és biztonságoság

A jelenlegi adagolási sémát egy I. fázisú vizsgálat alapján állapították meg, a Teysuno és a ciszplatin 2 2 30 mg/m és 60 mg/m -es (a megfigyelt dóziskorlátozó mellékhatások: fáradékonyság, hasmenés és 2 2 2 2 dehidráció); 25 mg/m és 60 mg/m -es; valamint 25 mg/m és 75 mg/m dózisaival kezelt kohorszok 2 értékelésével. A ciszplatin dózisát nem emelték 75 mg/m fölé, annak ellenére, hogy az utolsó kohorszban nem volt dóziskorlátozó toxicitás. A III. fázisú FLAGS vizsgálatban nem volt nyilvánvaló összefüggés az 5-FU 1. ciklus alatti AUC-értéke (Teysuno/ciszplatin-kar) és koncentrációja (5-FU/ciszplatin-kar), valamint a teljes túlélés (overall survival/OS) vagy a progressziómentes túlélés (progression-free survival/PFS) mint hatásossági mutató között.

A Teysuno összetevőinek és metabolitjainak farmakokinetikai tulajdonságait rákos megbetegedésben szenvedő, károsodott, illetve normál veseműködésű betegek körében végzett I. fázisú vizsgálat keretében hasonlították össze. A vizsgálat során a tumorellenes aktivitást a legjobb teljes tumorválasz alapján mérték. A betegek legtöbbjénél (70,4%) a stabil betegség volt a legjobb válasz (a vizsgálóorvos RECIST kritérium szerint történő értékelése alapján) és a betegek 29,6%-ánál progresszív betegség volt a legjobb teljes válasz. A kezelés első ciklusa során nem figyeltek meg dóziskorlátozó mellékhatást. Előrehaladott gyomorrák:

Egy multicentrikus, multinacionális (kivéve Ázsia), randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű III. fázisú klinikai vizsgálat (FLAGS) alátámasztja a Teysuno ciszplatinnal kombinációban történő alkalmazását előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegek kezelésére. Ebben a vizsgálatban 521 2 beteget randomizáltak Teysuno-val (21 napon át 25 mg/m oralisan naponta kétszer, amelyet 7 napos 2 szünet követ) és ciszplatinnal (75 mg/m intravénás infúzió formájában 4 hetente egyszer) végzett 2 kezelésre és 508 beteget randomizáltak 5-FU-val (1000 mg/m /24 óra folyamatos intravénás infúzió 2 formájában az 1-5. napon, 4 hetente ismételve) és ciszplatinnal (100 mg/m intravénás infúzió formájában az

1. napon, majd 4 hetente ismételve) végzett kezelésre. A betegek jellemzői a 10. táblázatban

vannak megadva.

1. táblázat: A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői a FLAGS−vizsgálatban

2 2

Teysuno + ciszplatin 75 mg/m 5-FU + ciszplatin 100 mg/m

(N = 521) (N = 508)

Nem, n (%) Férfi 382 (73) 347 (68) Nő 139 (27) 161 (32) Életkor, évben medián (tartomány) 59 (18-83) 60 (20-85) ≥65, n (%) 160 (31) 164 (32) Rassz, n (%) fehérbőrű fekete vagy afro-amerikai 447 (86) 438 (86) ázsiai 5 (1,0) 7 (1,4) amerikai indiai vagy született 4 (0,8) 4 (0,8) alaszkai 4 (0,8) 6 (1,2) egyéb 61 (12) 53 (10) ECOG performance status, n (%) 0 226 (43) 200 (39) 1 295 (57) 308 (61) A primer laesio lokalizációja, n (%) gyomor 438 (84) 417 (82) gastro-oesophagealis junctio 82 (16) 88 (17)

mindkettő 1 (0,2) 3 (0,6) Metastaticus betegség, n (%) 497 (95) 488 (96) metastasis legalább két helyen 340 (65) 327 (64)

A teljes túlélés mint elsődleges végpont vonatkozásában a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Teysuno nem volt rosszabb a ciszplatinnal kombinációban adott 5-FU-hoz képest (lásd 11. táblázat). Az elsődleges elemzés időpontjában a teljes túlélésre vonatkozó követés időtartamának mediánja a teljes analízis csoportban 18,3 hónap volt.

1. táblázat: Teljes túlélés és progressziómentes túlélés a FLAGS vizsgálatban

Teysuno + ciszplatin 5-FU + ciszplatin

Kockázati

Végpont Medián [95%-os Medián [95%-os arány

populáció N CI], hónapban N CI], hónapban [95%-os CI]

Teljes túlélés

kezelésbe bevont 527 8,5 [7,9; 9,3] 526 7,9 [7,2; 8,5] 0,94 [0,82; (intent-to-treat) 1,07]

teljes elemzési 521 8,6 [7,9; 9,5] 508 7,9 [7,2; 8,5] 0,92 [0,80; csoport (full analysis 1,05] set)

Progressziómentes túlélés

teljes elemzési 521 4,8 [4,0; 5,5] 508 5,5 [4,4; 5,8] 0,99 [0,86; csoport (full analysis 1,14] set) CI = konfidenciaintervallum; Full analysis set (teljes elemzési csoport) = az összes randomizált, kezelt beteg a besorolás szerint elemezve (elsődleges elemzési populáció) Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Teysuno vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyomor adenocarcinomájában szenvedő gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Áttétes végbél- és vastagbélrák a Teysuno-ra való áttérés után, amikor nem lehetséges a kezelés folytatása másik fluorpirimidinnel kéz–láb-szindróma vagy kardiovaszkuláris toxicitás miatt.

Egy 200 olyan beteg részvételével végzett európai kohorszvizsgálatban, amelyben a betegeket kardiotoxicitás miatt 5-FU vagy capecitabin alapú terápiáról állítottak át Teysuno-alapú terápiára, létezik egy metasztatikus vastag- és végbélrákban szenvedő betegekből álló alcsoport (n=53). Ebben az alcsoportban a betegek többsége (92%) biztonságosan át tudott váltani Teysuno-ra, és folytatni tudta a kezelést a kezelési kombinációktól függetlenül; e betegek 8%ánál tért vissza a kardiotoxicitás (1. fokozatú minden esetben). Ezzel a váltással a betegek 100%-a be tudta fejezni a tervezett kemoterápiát. A metasztatikus betegségben szenvedő végbél- és vastagbélrákos betegeknél a teljes túlélés mediánja 26 hónap (95%-os CI: 22–31), az 5 éves túlélési arány pedig 12% volt.

Egy retrospektív kohorszvizsgálatban, melyben a holland vastagbélrák-regiszterben (PLCRC) szereplő 47 áttétes végbél- és vastagbélrákos beteg S-1-re váltott kapecitabin-indukálta kéz–lábszindróma (n=36) vagy kardiotoxicitás (n=10) miatt, a kapecitabin-kezelés megkezdésétől a betegség első dokumentált progressziójáig eltelt idő mediánja az S-1 kezelés megkezdése után

414 nap volt (95%-os CI: 332–568 nap).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ciszplatinnal kombinációban adott Teysuno egy- és többdózisú farmakokinetikáját (PK) három vizsgálatban értékelték. Tizennyolc további PK vizsgálatot végeztek a releváns adagolási séma monoterápiában történő alkalmazásával. Az összes vizsgálatot rákos betegek bevonásával végezték. Felszívódás

Emberben a Teysuno 50 mg-os (a tegafur tartalomban kifejezve) egyszeri dózisának beadását 2 2 követően (1,56–2,10 m testfelületű típusos beteg esetében körülbelül 30 mg/m ; N = 14), a Teysuno Tmax−értéke a tegafur esetében 0,5 óra, a gimeracil esetében 1,0 óra, az oteracil esetében pedig 2,0 óra volt, az átlag ± szórás (SD) AUC0-inf és Cmax−érték a tegafur esetében 14 595 ± 4340 ng×h/ml, illetve 1762 ± 279 ng/ml, a gimeracil esetében 1884 ± 640 ng×h/ml, illetve 452 ± 102 ng/ml, az oteracil esetében pedig 556 ± 281 ng×h/ml, illetve 112 ± 52 ng/ml volt. Az 5-FU medián Tmax−értéke 2,0 óra volt, az átlagos AUC0-inf 842 ± 252 ng×h/ml, a Cmax 174 ± 58 ng/ml. A tegafur, a gimeracil, az oteracil és az 5-FU szintje a dózis beadása után 10 órán át volt mérhető. A tegafur, a gimeracil és az oteracil 2 esetén 30 mg/m -es dózisok beadása után a dinamikus egyensúlyi állapot legkésőbb a 8. napra kialakul.

2 Több dózis beadása után (30 mg/m , a tegafur tartalomban kifejezve, naponta kétszer, 14 napon át; N = 10) a Tmax a tegafur esetében 0,8, a gimeracil esetében 1,0, az oteracil esetében pedig 2,0 óra volt, a vonatkozó átlag ± SD AUC(0-12h) és Cmax a tegafur esetében 19 967 ± 6027 ng×h/ml, illetve 2970 ± 852 ng/ml, a gimeracil esetében 1483 ± 527 ng×h/ml, illetve 305 ± 116 ng/ml, az oteracil esetében pedig 692 ± 529 ng×h/ml, illetve 122 ± 82 ng/ml volt. Az 5-FU medián Tmax−értéke 2,0 óra volt, az átlagos AUC(0-12h) 870 ± 405 ng×h/ml, a Cmax 165 ± 62 ng/ml. A Teysuno étkezés utáni beadása az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest körülbelül 71%-ra csökkent AUC0-inf−értéket eredményezett az oteracil, és körülbelül 25%-ra csökkent értéket a gimeracil esetében. Protonpumpa−gátló (proton pump inhibitor – PPI) együttes alkalmazása csökkentette az étkezés oteracil farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatást, de nem eléggé ahhoz, hogy teljes mértékben kiküszöbölje az étkezés hatását. Az 5-FU esetében étkezés után 15%-os csökkenés következett be az AUC0-inf−értékben az éhgyomri állapothoz képest, a tegafur-expozíciót pedig nem befolyásolta az étkezés (az étkezés hatásának hiányát bizonyítva ezzel). Az 5-FU esetében az átlagos AUC0-inf és Cmax körülbelül 3-szor nagyobb volt a Teysuno (a tegafur tartalomban kifejezve 50 mg) beadása után, mint a tegafur önmagában történő beadása után (800 mg), míg az 5-FU metabolit α-fluoro-β-alanin (FBAL) esetében az értékek körülbelül 15–20-szor alacsonyabbak voltak a Teysuno beadása után mint tegafur beadása után. A Teysuno oteracil összetevője nem befolyásolta az 5-FU, a tegafur, a gimeracil, a FBAL vagy az uracil farmakokinetikai profilját. A gimeracil összetevő nem befolyásolta a tegafur farmakokinetikai profilját. Eloszlás

Az oteracilnak 8,4%-a, a gimeracilnak 32,2%-a, a tegafurnak pedig 52,3%-a kötődik fehérjéhez. Humán szérumban a proteinkötés a 0,1–1,0 µg/ml tartományban az oteracil, a gimeracil és az 5- FU esetén, illetve a 1,2-11,8 µg/ml tartományban a tegafur esetén nem volt koncentrációfüggő . A Teysuno radioaktív anyaggal jelölt összetevőinek eloszlására vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Bár a Teysuno intravénás alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok, az eloszlási térfogat azonban a látszólagos eloszlási térfogatból és a vizelettel történő kiválasztás adataiból 2 2 2 becsülve nagyjából 16 l/m -re tehető a tegafur, 17 l/m -re a gimeracil, és 23 l/m -re az oteracil esetében.

Biotranszformáció

A tegafur esetében a fő metabolikus út a máj CYP2A6 enzimén keresztül 5-FU-lá történő átalakulás, míg a gimeracil stabil volt humán májhomogenizátumban (S9 frakció) adenozin-3’-foszfát-5'-foszfoszulfát lítium sóval (PAPS; a szulfotranszferáz egyik kofaktora) vagy nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfáttal (NADPH). In vitro vizsgálatok eredményei alapján az oteracil egy része a gyomorváladékban nem enzimatikus úton lebomlik 5-azauracillá (5-AZU), majd az emésztőcsatornában átalakul cianursavvá (CA). Az 5-AZU és a CA nem gátolja az OPRT enzimaktivitását. Az alacsony permeabilitása miatt az oteracilből csak kis mennyiség metabolizálódik a májban. Humán májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálat eredményei szerint sem a tegafur, sem a gimeracil, sem az oteracil nem mutatott releváns gátló hatásokat a vizsgált citokróm P450 izoenzimek (vagyis a CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4) aktivitására. Humán primer hepatocyta-tenyészetekkel végzett in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy a tegafur (0,7–70 µM), a gimeracil (0,2–25 µM) és az oteracil (0,04–4 µM) egyáltalán nem, vagy csak kismértékű indukáló hatást fejtett ki a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4/5 enzimek metabolikus aktivitására.

Klinikai vizsgálatokban a plazma uracilkoncentrációját alkalmazva a DPD-aktivitás meghatározására, nem volt számottevő változás a plazma uracilkoncentrációjában 800 mg tegafur egyszeri dózisának alkalmazása után, míg a plazma uracilkoncentrációja kifejezetten emelkedett a Teysuno 50 mg-os egyszeri dózisának beadása után (a DPD gimeracil általi gátlását tükrözve). Emberben a Teysuno 2 egydózisú (50 mg) és többdózisú (30 mg/m naponta kétszer) alkalmazása után egyaránt a DPD gátlását tükröző maximális uracilkoncentrációkat figyeltek meg a dózis beadása után körülbelül 4 órával. Hasonló gátlás volt megfigyelhető egy és több dózis beadása után. Az uracil plazmakoncentrációja a dózis beadását követően körülbelül 48 óra elteltével tért vissza a kiindulási szintre, a DPD gimeracil általi gátlásának reverzibilitását jelezve. Elimináció

Emberben (az 5-FU „prodrugját”, tegafurt tartalmazó) Teysuno alkalmazását követően az 5-FU megfigyelt látszólagos terminális eliminációs felezési ideje (T1/2) hosszabb (körülbelül 1,6–1,9 óra) volt, mint amiről korábban, az 5-FU intravénás alkalmazását követően beszámoltak (10–20 perc). A Teysuno egyszeri dózisa után a T1/2-értékek a tegafur esetében 6,7–11,3 óra, gimeracil esetében 3,1–4,1 óra, oteracil esetében pedig 1,8–9,5 óra között változtak. A Teysuno egyszeri dózisa után a beadott tegafurnak körülbelül 3,8–4,2%-a, a beadott gimeracilnak 65–72%-a, a beadott oteracilnak pedig 3,5–3,9%-a választódott ki változatlan formában a vizelettel. A metabolitok közül a beadott tegafurnak 9,5–9,7%-a választódott ki a vizelettel 5-FU formájában, és körülbelül 70–77%-a FBAL formájában, ami a beadott Teysuno-dózis körülbelül 83–91%-át teszi ki (össz tegafur + 5-FU + FBAL). A gimeracil nem befolyásolta a tegafur, a FBAL és az 5-FU renalis clearance-ét Teysuno beadása után a tegafur önmagában történt alkalmazása után megfigyelhető clearance-hez képest. Linearitás/non-linearitás

Egy japán fázis I. vizsgálatban, amelyben 5 dóziscsoportot alkalmaztak 25–200 mg/szervezet dózisokkal, dózisarányos növekedés volt tapasztalható a tegafur-, a gimeracilés az oteracil-expozícióban. Az 5-FU-expozícióban bekövetkezett növekedés azonban tendenciózusan nagyobb volt a tegafur-dózis növeléséhez képest arányos mértéknél. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

A Teysuno összetevőinek és metabolitjainak populációs farmakokinetikai elemzése során értékelték a különböző tényezők, köztük a nem, az életkor, az étkezés, az etnikai hovatartozás (fehér vs. ázsiai), a vesefunkció és a májfunkció hatását 315 beteg esetében. A vesefunkció – amelyet a kreatinin-clearance tükröz – volt az elsődleges tényező, amely a gimeracil és az 5-FU expozícióját befolyásolta. A vesefunkció romlásával az 5-FU egyensúlyi expozíciója növekedett. Ez az elemzés azt

is bizonyította, hogy az életkor előrehaladtával a Teysuno farmakokinetikájában megfigyelt változások tendenciája összefüggésben volt a kreatinin-clearance alapján mért vesefunkció változásával. Vesekárosodás

A Teysuno-monoterápia egyik fázis I. vizsgálatában, melynek során az összetevők és metabolitok farmakokinetikáját normál és károsodott veseműködésű betegek esetében vizsgálták, azoknál az enyhe 2 vesekárosodásban (CrCl 51-80 ml/perc) szenvedő betegeknél, akik ugyanazt a 30 mg/m -es dózist kapták monoterápiában naponta kétszer (a monoterápia esetén maximálisan tolerálható dózis), mint a normál veseműködésű CrCl >80 ml/perc) betegek, az 5-FU átlagos AUC0-inf értéke emelkedett a normál betegekhez képest. Azok a közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 30-50 ml/min) szenvedő 2 betegek, akik csökkentett, 20 mg/m -es dózist kaptak naponta kétszer, nem mutatottak szignifikáns növekedést a 5-FU átlagos AUC0-inf értékében a normál veseműködésű csoporthoz képest. Ebben a vizsgálatban az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 5-FU-expozíció emelkedése a populációs farmakokinetikai elemzés szimulációjának eredményeivel együtt arra utal, hogy a Teysuno 2 naponta kétszer alkalmazott 25 mg/m -es dózisával ugyanolyan 5-FU plazmakoncentrációk érhetők el, 2 mint a monoterápiában naponta kétszer 30 mg/m -es dózist kapó normál veseműködésű betegeknél,

2 vagy a naponta kétszer 20 mg/m -os dózist kapó, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 2 A súlyos vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő csoport számára napi egyszer 20 mg/m csökkentett dózisú Teysuno alkalmazását követően az 5-FU egyszeri dózisra vonatkozó AUC0-inf és többszöri dózisra vonatkozó AUC0-τ értéke körülbelül kétszerese volt a súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő csoportban, mint a napi kétszer 30 mg/m -es dózist kapó normál veseműködésű csoportban. Ennek alapján hasonló napi 5-FU-expozíció várható a két csoportban, mivel a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoport esetén az expozíció a Teysuno napi egyszeri alkalmazása alapján jön létre, míg a normál veseműködésű csoportban a Teysuno napi kétszeri alkalmazása alapján. Meg kell azonban jegyezni, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében az 5-FU expozíció az ilyen betegeknél a veseműködésben tapasztalható fluktuáció miatt változó és kiszámíthatatlanul magasabb lehet. Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a normál májműködésű betegekhez képest nem voltak jelentős különbségek az 5-FU, a tegafur, a gimeracil 2 vagy a oteracil AUC-értékeiben naponta kétszer 30 mg/m Teysuno egy- vagy több dózisának alkalmazása után. Egyszeri dózis beadása után a súlyos májkárosodásban szenvedő csoportban statisztikailag szignifikáns csökkenés következett be az 5-FU és a gimeracil Cmax értékében a normál csoporthoz képest, de ezt a különbséget több dózis alkalmazása után nem figyelték meg. Etnikai különbségek

Egy I. fázisú vizsgálat során értékelték a Teysuno monoterápia farmakokinetikáját ázsiai (kínai/maláj) és fehér (USA) betegek esetében. Az ázsiai betegek alacsonyabb CYP2A6-aktivitásával összhangban, az ázsiai csoportban magasabb volt a tegafur AUC0-12 értéke, és hosszabb volt T1/2 értéke a fehér csoporthoz képest. A gimeracil és az uracil AUC0-12 értékek hasonlóak voltak a két csoportban, ami arra utal, hogy a DPD gátlása hasonló volt az ázsiai és a fehér csoportok esetében. Az 5-FU-expozícióban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két csoport között. Az ázsiai csoportban az oteracil AUC0-12 körülbelül fele volt a fehér csoporténak, azonban ez a különbség a nagy egyéni variabilitás miatt nem volt statisztikailag szignifikáns. Japán betegek bevonásával végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP2A6*4 polimorfizmusa befolyásolja a Teysuno farmakokinetikáját. Bár a CYP2A6-variánsok a tegafur farmakokinetikai variabilitásával járnak, az 5-FU farmakokinetikai variabilitásának azonban a gimeracil AUC-értéke a fő meghatározója, amelyet a vesefunkció befolyásol. A III. fázisú (FLAGS) vizsgálatban a tegafur AUC-értéke szignifikánsan magasabb volt a CYP2A6*4 alléllel rendelkező betegeknél, az 5-FU AUC-értéke és a mellékhatások incidenciája tekintetében azonban nem figyeltek meg szignifikáns

különbséget. Ezért az ázsiai és nyugati populációk CYP2A6 polimorfizmusában fennálló különbségek várhatóan nem kulcsfontosságú meghatározói a maximális tolerálható dózis (MTD) populációk közötti különbségeinek. Teysunoval kezelt japán betegek CYP2A6*4/*4 genotípusára vonatkozóan rendelkezésre álló korlátozott adatok azonban az 5-FU-szintek szignifikáns mértékű csökkenésére utalnak ebben az alpopulációban. Erre az alpopulációra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. Ez a CYP2A6*4 allél a fehér populációban ritka. Gyermekek és serdülők

Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a Teysuno-val gyermek betegek körében.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a gyorsan osztódó sejtpopulációkra citotoxikus hatást kifejtő (például anaemia), az immun- és emésztőrendszer funkciójának csökkenését, a spermatogenesis megzavarását, valamint a hím és nőstény reproduktív szervek atrófiáját okozó rákellenes gyógyszerek adásával tipikusan együtt járó elváltozásokat eredményeztek. A Teysuno-val végzett kezelés a bőrre gyakorolt különböző hatásokat mutatott patkányban (a talppárnák és a farok keratosisa), valamint kutyában (bőrkeményedések és -erosiók). Ezenkívül ismételt adagolás után kutyákban a bőr hyperpigmentációját és corneahomályt, patkányokban pedig cataractát figyeltek meg. Ezek az elváltozások reverzibilisek voltak. Nem figyelték meg, hogy a Teysuno befolyásolná a hím vagy nőstény patkányok termékenységét, ugyanakkor a készítmény a fogamzást követő bármely időpontban adva külső, visceralis és skeletalis magzati malformációk sorát eredményezte patkányban és nyúlban. Ezért klinikai dózisok mellett nagy a fejlődési toxicitás kockázata, elsősorban a tegafurnak (5-FU), kisebb mértékben pedig az oteracilnak tulajdoníthatóan. A Teysuno sem patkányban, sem egérben nem volt karcinogén hatású. A Teysuno-t nem találták mutagén hatásúnak in vitro Ames-tesztben vizsgálva. A Teysuno in vitro kínai hörcsög tüdősejtekben klasztogén hatású, in vivo egér csontvelőben pedig gyengén klasztogén hatású volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Nátrium-lauril-szulfát Talkum Jelölőfesték Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Karnauba viasz Fehérített sellak Gliceril-monooleát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

42 db vagy 84 db kapszulát tartalmazó doboz, benne 14 kapszula, átlátszatlan PCTFE/PVC/Al buborékcsomagolásokban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A kapszulákhoz történő hozzányúlás után kezet kell mosni! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/669/003 EU/1/11/669/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának a dátuma: 2011. március 14 A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ található az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/).