1. A GYÓGYSZER NEVE
Theralugand 40 GBq/ml radioaktívjelzőizotóp-oldat
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
177 Az oldat az aktivitási referencia-időpontban (ART) 40 GBq [ Lu]lutécium-kloridot tartalmaz milliliterenként, amely maximum 10 mikrogramm lutécium-177-nek felel meg (klorid formájában). Az ART az izotópjelölés ügyfél által megjelölt, beütemezett napjára van beállítva, és a gyártás napjától számítva legfeljebb 10 napon belül lehet. Minden 3 ml-es injekciós üveg 4-120 GBq aktivitást tartalmaz az aktivitási referencia-időpontban. A készítmény térfogata 0,1-3 ml. Minden 10 ml-es injekciós üveg 12-200 GBq aktivitást tartalmaz az aktivitási referencia-időpontban. A készítmény térfogata 0,3-5 ml. A radioaktívjelzőizotóp-oldat specifikus aktivitása az aktivitási referencia-időpontban nagyobb mint 3000 GBq/mg. A hozzáadott hordozót nem tartalmazó (non carrier added – n.c.a.) radionuklidot, a lutécium-177-et 176 nagymértékben dúsított (≥ 99%) itterbium [ Yb] neutronbesugárzásával állítják elő, amely a következő nukleáris reakcióhoz vezet: 176 177 177 Yb(n, γ) Yb → Lu A lutéciumot-177 ezután kémiai úton választják szét a besugárzott célanyagtól egy kromatográfiás eljárás során. A lutécium-177 felezési ideje 6,647 nap, amely béta-sugárzás kibocsátása mellett stabil – hafniummá-177 bomlik le. A közepes energiájú béta-részecskék (β ) mellett ezáltal leképezhető alacsony energiájú gamma fotonok is kibocsátásra kerülnek. A lutécium-177 fő sugáremisszióit az
- táblázat tartalmazza.
1. táblázat: A lutécium-177 fő sugáremissziós adatai
Sugárzás Energia (keV)* Abundancia (%) − Béta (β ) 47,23 11,66 − Béta (β ) 111,20 8,89 −
| Béta (β ) | 148,84 | 79,44 |
| Gamma | 112,95 | 6,23 |
| Gamma | 208,37 | 10,41 |
- a béta-részecskék esetén az átlagos energiák kerültek feltüntetésre
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Radioaktívjelzőizotóp-oldat. Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Theralugand egy radioaktív jelzőizotóp, és közvetlenül nem alkalmazható a betegeknél. A 177 gyógyszer kizárólag a kifejezetten a [ Lu]lutécium-kloriddal történő izotópjelölés céljára előállított és engedélyezett hordozómolekulák izotópjelölésére alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Theralugand-ot kizárólag az in vitro izotópjelölésben tapasztalt szakemberek alkalmazhatják. Adagolás Az izotópjelöléshez szükséges Theralugand mennyisége, és a későbbiekben beadott, 177 [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszer mennyisége az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszertől és annak tervezett felhasználásától függ. Lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját. Gyermekek és serdülők 177 A [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek gyermekgyógyászati alkalmazására vonatkozó további információkat lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában. Az alkalmazás módja A Theralugand olyan gyógyszerek in vitro izotópjelölésére szolgál, amelyeket ezt követően – a jóváhagyott beadási úton – alkalmaznak. A Theralugand nem adható be közvetlenül a betegnek. A radioaktívjelzőizotóp-oldat alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a
- pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Megállapított terhesség vagy annak gyanúja, illetve, ha a terhességet nem zárták ki (lásd 4.6 pont). 177 A Theralugand-dal történő izotópjelöléssel elkészített, [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt egyes gyógyszerek ellenjavallatait illetően lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az előny-kockázat arány egyedi igazolása A várható előnynek minden beteg esetében indokolnia kell a sugárexpozíciót. A beadott aktivitásnak minden esetben – észszerű megítélés szerint – a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges lehető legalacsonyabbnak kell lennie. A Theralugand nem adható be a betegnek közvetlenül, hanem hordozómolekulák, például monoklonális antitestek, peptidek, vitaminok vagy egyéb szubsztrátok izotópjelölésére kell használni.
Vesekárosodás és hematológiai betegségek Az előny/kockázat arányt ezeknél a betegeknél körültekintően kell meghatározni, mivel fokozott sugárterhelés fordulhat elő. Javasolt elvégezni olyan specifikus szervek egyéni sugárdozimetriai értékelését, amelyek nem feltétlenül a terápia célszervei. Myelodisplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia 177 A neuroendokrin tumorok kezelésére alkalmazott [ Lu]lutécium-alapú peptidreceptoros izotópkezelést követően myelodysplasiás szindróma (MDS) és akut myeloid leukaemia (AML) eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Ezt az előny/kockázat arány értékelésénél figyelembe kell venni, különösen az esetleges kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél – például olyanok esetében, akik korábban kemoterápiás szerekkel (pl. alkilálószerekkel) exponálódtak. Myelosuppressio Lutécium-177-tel végzett izotópkezelés során anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, lymphopenia és – kevésbé gyakran – neutropenia fordulhat elő. Az események többsége enyhe és átmeneti, de egyes esetekben a betegeknek szükségük volt vér- és vérlemezke-transzfúzióra. Egyes betegeknél egynél több sejtvonal is érintett lehet, és a kezelés megszakítását szükségessé tevő pancytopeniát is leírtak. A kezelés elkezdésekor vérképvizsgálatot kell végezni, és a kezelés ideje alatt a klinikai irányelveknek megfelelően azt rendszeresen ellenőrizni kell. A vese sugárkezelése Az izotóppal jelölt szomatosztatin-analógokat a vese választja ki. Neuroendokrin tumorok más izotópokat alkalmazó peptidreceptoros izotópkezelését követően irradiációs nephropathiáról számoltak be. A kezelés elkezdésekor és a kezelés ideje alatt ellenőrizni kell a vesefunkciót, beleértve a glomerulusfiltrációs rátát (GFR), és fontolóra kell venni a vese védelmét biztosító intézkedések megtételét az izotópjelölt gyógyszerekre vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően. Hepatotoxicitás A szakirodalomban és a forgalomba hozatalt követően hepatotoxicitást jelentettek a neuroendokrin 177 tumor kezelésére [ Lu]lutécium-alapú peptidreceptoros izotópkezelésben részesülő májmetasztázisos betegeknél. A kezelés alatt a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Az érintett betegeknél szükség lehet az adag csökkentésére. Hormonfelszabadulást kísérő tünetegyüttesek 177 Carcinoid krízist és más, a funkcionális neuroendokrin tumorokból [ Lu]lutécium-alapú peptidreceptoros izotópkezelést követő hormonfelszabadulással együtt járó tünetegyütteseket jelentettek, amelyek összefügghetnek a daganatos sejtek besugárzásával. A jelentett tünetek között alacsony vérnyomással együtt járó kipirulás és hasmenés szerepelt. Egyes esetekben a betegek egyéjszakás kórházi megfigyelése megfontolandó (pl. olyan betegeknél, akiknek tünetei gyógyszeresen rosszul kontrollálhatók). Hormonális krízis esetén a kezelés állhat nagy dózisú intravénás sztomatosztatin-analóg, intravénás folyadék, illetve kortikoszteroidok adásából, vagy – hasmenés és/vagy hányás esetén – a beteg elektrolitzavarainak korrigálásából. Tumorlízis-szindróma 177 A [ Lu]lutéciummal végzett izotópkezelést követően tumorlízis-szindrómáról számoltak be. Azok a betegek, akiknél a kórelőzményben veseelégtelenség és nagy tumorterhelés szerepel, nagyobb kockázatnak lehetnek kitéve és fokozott elővigyázatossággal kezelendők. A vesefunkciót és az elektrolit-egyensúlyt a kiinduláskor és a kezelés során mérni kell.
Extravasatio A forgalomba hozatalt követően a lutécium-177-tel jelölt ligandok extravasatiójáról számoltak be. 177 Extravasatio esetén a [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszer infúzióját azonnal meg kell szakítani, és haladéktalanul tájékoztatni kell a nukleáris medicina szakorvost és a radiofarmakológust. A kezelést a helyi protokolloknak megfelelően kell végezni. Sugárvédelem A pontforrás-megközelítés azt mutatja, hogy a lutécium-177-tel jelölt gyógyszer 7,4 GBq dózisának beadását követően 20 órával (reziduális radioaktivitás 1,5 GBq) a 15 cm hasi sugarú beteg testközéppontjától 1 méter távolságra lévő személyre eső átlagos dózisteljesítmény 3,5 µSv/óra. A betegtől való távolság 2 méterre történő megkétszerezése negyedére, 0,9 µSv/órára csökkenti a dózisteljesítményt. Ugyanez a dózis egy 25 cm hasi sugarú beteg esetében 1 méternél 2,6 µSv/óra dózisteljesítményt jelent. A kezelt beteg kórházból való elbocsátásának általánosan elfogadott küszöbértéke 20 µSv/óra. A legtöbb országban a kórházi személyzet expozíciós határértékét ugyanabban az értékben, 1 mSv/évben határozzák meg, mint az általános populáció esetében. Átlagként a 3,5 µSv/óra dózisteljesítményt véve, ez a kórházi személyzet számára évente körülbelül 300 óra munkát tesz lehetővé a lutécium-177-tel jelölt gyógyszerekkel kezelt betegek szoros közelségében, sugárvédelmi felszerelés viselése nélkül. Természetesen a nukleáris medicina személyzetének standard sugárvédelmi felszerelést kell viselniük. A kezelt beteg szoros közelségében lévő többi személyt tájékoztatni kell a beteg által kibocsátott sugárzás miatti expozíció csökkentésének lehetőségeiről. Különleges figyelmeztetések A lutécium-177-tel jelölt gyógyszerekre vonatkozó különleges figyelmeztetésekre és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedésekre vonatkozó további információkat lásd még az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában. A hozzátartozókra, gondozókra és kórházi személyzetre vonatkozó további óvintézkedéseket a 6.6 pont tartalmazza.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
177 A [ Lu]lutécium-klorid és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásra vonatkozó interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 177 A [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatos kölcsönhatásokra vonatkozó további információkat lásd az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Radioaktív gyógyszer fogamzóképes nőnél tervezett alkalmazása esetén fontos a terhesség kizárása. Minden olyan nőt, akinél egy menstruáció kimaradt, terhesnek kell tekinteni mindaddig, amíg annak ellenkezője be nem bizonyosodik. Ha bizonytalanság áll fenn a potenciális terhességgel kapcsolatban (ha a betegnek kimaradt egy menstruációja vagy nagyon rendszertelen a ciklusa stb.), ionizáló sugárzással nem járó alternatív módszerek (ha van ilyen) alkalmazását kell felajánlani a betegnek. A 177 [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazása előtt a terhességet megfelelő/validált teszttel ki kell zárni.
Terhesség 177 A magzatot érő ionizáló sugárzás kockázata miatt a [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt megállapított terhesség vagy terhesség gyanúja esetén, illetve, ha a terhességet nem zárták ki (lásd 4.3 pont). Szoptatás Mielőtt szoptató anyánál radioaktív gyógyszerek alkalmazására kerülne sor, fontolóra kell venni a radionuklid alkalmazásának esetleges elhalasztását a szoptatás befejezéséig, valamint azt, hogy melyik radioaktív gyógyszer jelenti a legjobb választást, tekintetbe véve, hogy az aktivitás kiválasztódik az anyatejbe. Ha az alkalmazást szükségesnek ítélik, a szoptatást fel kell függeszteni, és a lefejt tejet ki kell önteni. Termékenység 177 A [ Lu]lutécium-klorid férfiak és nők termékenységére gyakorolt hatásait nem vizsgálták állatoknál. Alacsony expozíciók voltak kimutathatók férfi és női nemi szervekre vonatkozóan. Nem zárható ki, 177 hogy a [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek reprodukcióra kifejtett toxicitást okoznak – beleértve a spermatogenezis károsodását a férfiak heréiben, és a genetikai károsodást a férfiak heréiben vagy a nők petefészkeiben. 177 A termékenységgel kapcsolatos, valamint a [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek fogamzóképes nőknél, terhesség és szoptatás ideje alatt történő alkalmazására vonatkozó további információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
177 A [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerekkel végzett kezelést követően a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásra vonatkozó információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása 177 A Theralugand-dal történő izotópjelöléssel készült, [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek beadását követő mellékhatások az adott, alkalmazott gyógyszertől függnek. Az erre vonatkozó információk az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók. Az ionizáló sugárzással való expozíciót rákos megbetegedések előidézésével és örökletes károsodások kialakulásának lehetőségével hozzák összefüggésbe. A terápiás expozícióból eredő sugárdózis rákos daganatok és mutációk magasabb előfordulási gyakoriságát eredményezheti. Minden esetben meg kell győződni arról, hogy a sugárzás kockázatai alacsonyabbak, mint magáé a betegségé. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a MedDRA gyakorisági kategóriái szerint kerültek csoportosításra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri Gyakoriság
kategória
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
(MedDRA)
Jó-, Refrakter Akut myeloid rosszindulatú és cytopenia több leukaemia (lásd
| nem | sejtvonalat érintő 4.4 pont) |
| meghatározott | dysplasiával |
| daganatok | (myelodysplasiás |
| (beleértve a | szindróma) (lásd |
| cisztákat és | 4.4 pont) |
polipokat is)
Vérképzőszervi Anaemia Neutropenia Pancytopenia
| és | Thrombocytopenia |
| nyirokrendszeri | Leukopenia |
| betegségek és | Lymphopenia |
tünetek
Endokrin Carcinoid krízis
betegségek és
tünetek
Anyagcsere- és Tumorlízis-
táplálkozási szindróma
betegségek és
tünetek
Emésztőrend- Hányinger Szájszárazság
szeri betegségek Hányás
és tünetek
A bőr és a bőr Alopecia
alatti szövet
betegségei és
tünetei
Kiválasztott mellékhatások leírása Szájszárazság Áttétes, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő és a PSMA-t célzó, lutécium-177-tel jelölt gyógyszerkészítményekkel kezelt betegek körében a száj átmeneti szárazságát észlelték. Alopecia Enyhe és átmeneti alopeciát jelentettek olyan betegeknél, akik a neuroendokrin tumorokra alkalmazott 177 [ Lu]lutécium-alapú peptidreceptoros izotópkezelést kaptak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
177 A szabad [ Lu]lutécium-klorid jelenléte a szervezetben a Theralugand véletlen beadását követően megnövekedett csontvelő-toxicitáshoz és a hemopoetikus őssejtek károsodásához vezet. A Theralugand véletlen beadása esetében ezért, a radionuklid kiürülésének fokozása érdekében, a beteget érő sugártoxicitást kelátképző vegyületeket tartalmazó készítmények, például Ca-DTPA vagy Ca-EDTA haladéktalan (azaz 1 órán belüli) alkalmazásával csökkenteni kell.
A következő készítményeket kötelező készleten tartani azokban az egészségügyi intézményekben, ahol terápiás célból Theralugand-ot alkalmaznak hordozómolekulák izotópos jelölésére:
- Ca-DTPA (trinátrium-kalcium-dietilén-triamin-pentaacetát) vagy
- Ca-EDTA (kalcium-dinátrium-etilén-diamin-tetraacetát).
Ezek a kelátképző szerek a lutécium-177 radiotoxicitásának eliminációját a komplexben lévő kalcium- 177 és a [ Lu]lutécium-ionok kicserélődése révén segítik elő. A kelátképző ligandumok (DTPA, EDTA) vízoldékony komplexek képzésére való képességének köszönhetően a komplexek és a megkötött lutécium-177 gyorsan kiürülnek a vesén keresztül. A kelátképző szer egy grammját lassú intravénás injekció formájában 3-4 perc alatt, vagy infúzióban (1 g, 100-250 ml glükóz oldatos injekcióban vagy 9 mg/ml [0,9%] nátrium-klorid oldatos injekcióban) kell beadni. A kelátképzés azonnal az expozíció után vagy az azt követő első órán belül a leghatékonyabb, amikor a radionuklid még a vérkeringésben található, vagy a szöveti folyadékokban és a plazmában hozzáférhető. Ugyanakkor az expozíciót követő 1 óránál hosszabb időtartam nem zárja ki a kelátképző alkalmazását és effektív hatását, csökkent hatékonysággal. Az intravénás alkalmazással nem szabad 2 óránál tovább késlekedni. A beteg hematológiai paramétereit mindenképpen monitorozni kell, és haladéktalanul meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket, ha radiotoxicitásra utaló bizonyítékok merülnek fel. A kezelés során a szervezetben, a jelölt biomolekulából történő in vivo felszabadulás miatti szabad lutécium-177 toxicitása a kelátképző szerek alkalmazásával, a beadás után csökkenthető.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: terápiás célú radioaktív készítmények, egyéb terápiás radioaktív készítmények, ATC kód: V10X 177 Az alkalmazást megelőzően – [ Lu]lutécium-kloriddal végzett – izotópjelöléssel készült, 177 [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek farmakodinámiás tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. Lásd az adott, izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírását/betegtájékoztatóját. – A lutécium-177 közepes maximális energiájú (0,498 MeV) béta-részecskéket (β ) bocsát ki, amelyek maximális szöveti penetrációja körülbelül 2 mm. A lutécium-177 alacsony energiájú gamma-sugárzást 177 is kibocsát, amely ugyanazzal a [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerrel szcintigráfiás, biológiai eloszlási és dozimetriai vizsgálatok elvégzését is lehetővé teszi. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Theralugand vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az alapján, hogy az adott gyógyszer a gyermekek és serdülők számára nem nyújt lényeges terápiás előnyt a már meglévő kezelési lehetőségekhez képest. Ez a mentesség azonban nem terjed ki a gyógyszer olyan terápiás célú felhasználására, amikor az egy hordozómolekulához van kötve (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
177 Az alkalmazást megelőzően – [ Lu]lutécium-kloriddal végzett – izotópjelöléssel készült, 177 [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. 177 A [ Lu]lutécium-klorid véletlen intravénás alkalmazását követő eloszlás 177 Gyors felszívódást figyeltek meg 30 MBq [ Lu]lutécium-klorid patkányoknak történő intravénás beadását követően, a lutécium-177 a beadást követő 12 percen belül érte el a csúcskoncentrációját a vérben. Összességében a lépben, a májban és a csontokban detektálták a lutécium-177 legmagasabb felvételét. 1 órával a beadást követően a lutécium-177 elsősorban a lépben és a májban halmozódott fel leginkább, hím patkányok esetében a 2. napon, míg nőstény patkányok esetében a 7. napon elérve ezekben a szervekben a legmagasabb értékeket. A csontokban szembetűnő felhalmozódás a beadást követően 12 órával történt és ez egyenetlenül emelkedett tovább 35 napig, amit nyilvánvalóan részben a radioaktív bomlás ellensúlyozott. A lutécium-177 reproduktív szervekben történő eloszlása meglehetősen alacsony volt a beadást követő összes vizsgált időpontban. A lutécium-177 kiválasztása elsősorban vizelettel történt, emellett némi széklettel történő kiválasztást is megfigyeltek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
177 Az alkalmazást megelőzően – [ Lu]lutécium-kloriddal végzett – izotópjelöléssel készült, 177 [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek toxikológiai tulajdonságai az izotóppal jelölni kívánt gyógyszer természetétől függenek. A nem radioaktív lutécium-klorid toxicitását különböző emlősöknél és különböző alkalmazási módok használatával vizsgálták. Egereknél az intraperitonealis LD50 körülbelül 315 mg/ttkg volt. Macskáknál 10 mg/ttkg kumulatív intravénás dózisig nem figyeltek meg a légzésre és a cardiovascularis funkcióra 177 kifejtett farmakológiai hatást. Egy nagy, 10 GBq [ Lu]lutécium-klorid-dózis 2,4 µg lutéciumot tartalmaz, amely 0,034 µg/ttkg humán dózisnak felel meg. Ez a dózis körülbelül 7 nagyságrenddel alacsonyabb, mint az intraperitonealis LD50 egereknél, és több mint 5 nagyságrenddel alacsonyabb, mint a macskáknál megfigyelt, mellékhatást még nem okozó szint (NOEL). Ezért a Theralugand-dal jelölt gyógyszerek lutéciumfémion-toxicitása kizárható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Hígított sósav.
6.2 Inkompatibilitások
A gyógyszerek, például monoklonális antitestek, peptidek, vitaminok vagy más szubsztrátok 177 [ Lu]lutécium-kloriddal történő izotópjelölése nagyon érzékeny a nyomokban jelen lévő fémszennyeződésekre. 177 A [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek elkészítéséhez használt minden üvegeszközt, fecskendőhöz való tűt stb. fontos alaposan megtisztítani annak érdekében, hogy ne tartalmazzanak nyomokban jelen lévő fémszennyeződéseket. Csak a hígított savnak bizonyítottan ellenálló fecskendőhöz való tűk (például nem fémből készült tűk) használhatók a nyomokban jelen lévő fémszennyeződések szintjének minimálisra csökkentése érdekében. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a radioaktívjelzőizotóp-oldat nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve az izotóppal jelölni kívánt gyógyszereket.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A gyártás napjától számítva legfeljebb 10 napig. Felhasználhatóság az első felbontás után Mikrobiológiai szempontból a radioaktívjelzőizotóp-oldatot azonnal fel kell használni, kivéve, ha az injekciós üvegből történő kiszívás vagy az injekciós üvegbe történő bejuttatás módszere eleve kizárja a mikrobiológiai kontamináció kockázatát. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
A felesleges sugárexpozíció elkerülése érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A radioaktívjelzőizotóp-oldatot a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti előírásoknak megfelelően kell tárolni. Ez a radioaktívjelzőizotóp-oldat különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Színtelen, I. típusú, 3 ml-es injekciós üveg, V-alakú alsó résszel, vagy színtelen, I. típusú, 10 ml-es injekciós üveg, lapos alsó résszel, brómbutil gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal lezárva. Az injekciós üvegek védőárnyékolás céljából egy akrilbetéttel ellátott ólomtartályban vannak elhelyezve, valamint egy fémdobozba és egy külső kartondobozba vannak becsomagolva. Kiszerelés: 1 db injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Theralugand betegeknél közvetlenül nem alkalmazható. Általános figyelmeztetés A radioaktív gyógyszereket kizárólag arra felhatalmazott személyek vehetik át, használhatják és alkalmazhatják, kizárólag az e célra kijelölt klinikai környezetben. Átvételüket, tárolásukat, alkalmazásukat, szállításukat és megsemmisítésüket az illetékes hivatalos szervezetek előírásai szerint és/vagy megfelelő engedélyeik birtokában kell végezni. A radioaktív gyógyszereket oly módon kell elkészíteni, hogy az egyaránt megfeleljen a sugárbiztonsági és a gyógyszerészeti minőségi követelményeknek. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell foganatosítani. A radioaktívjelzőizotóp-oldat alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a
- pontban.
Ha a tartály az elkészítés során bármikor megsérül, a radioaktívjelzőizotóp-oldatot nem szabad felhasználni. Az alkalmazási folyamat során ügyelni kell arra, hogy a radioaktívjelzőizotóp-oldat szennyeződésének és a kezelőket érő sugárzásnak a kockázata minimális legyen. Kötelező a megfelelő sugárvédelmi árnyékolás.
A felületi dózisteljesítmény és a felhalmozódott dózis számos tényező függvénye. A helyszíni és a munka közben végzett mérések döntő fontosságúak és elengedhetetlenek a személyzet teljes sugárdózisának pontosabb és informatívabb meghatározásához. Az egészségügyi személyzetnek tanácsos korlátoznia a közeli érintkezés időtartamát az olyan beteggel, akinek 177 [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt radioaktív gyógyszert adtak be. Javasolt televíziós figyelőrendszereket használni a betegek megfigyelésére. Tekintettel a lutécium-177 hosszú felezési idejére, a belső kontaminációt kifejezetten ajánlott elkerülni. Emiatt a radioaktív gyógyszerrel (injekciós üveggel/fecskendővel) és a beteggel való közvetlen érintkezés során kötelező jó minőségű (latex/nitril) védőkesztyűt használni. Az ismételt expozícióból eredő sugárterhelés minimalizálására a fenti szabályok szigorú betartásán kívül nincs más ajánlás. A radioaktív gyógyszerek alkalmazása a külső sugárzásból, illetve vizelettel, hányadékkal stb. való kontaminációból eredően kockázatokat jelent más személyek számára. Ezért a nemzeti szabályozásnak megfelelő sugárvédelmi óvintézkedések betartása kötelező. Bármilyen fel nem használt radioaktívjelzőizotóp-oldat, illetve hulladékanyag megsemmisítését a radioaktív gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH Robert-Rössle-Str. 10 13125 Berlin Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
3 ml-es injekciós üveg: EU/1/24/1852/001 10 ml-es injekciós üveg: EU/1/24/1852/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. november 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS
177 A különböző szerveket ért sugárdózis a [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt radiofarmakon intravénás beadását követően az adott, izotóppal jelölt molekulától függ. 177 Az egyes [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszerek esetében az izotóppal jelölt készítmény beadását követő sugárdozimetriás adatok az izotópjelöléssel ellátni kívánt gyógyszer alkalmazási előírásában/betegtájékoztatójában találhatók. Az alábbi dozimetriás táblázatok célja annak bemutatása, hogy a nem konjugált lutécium-177 milyen 177 mértékben járul hozzá a [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt gyógyszer beadását követő, illetve a Theralugand véletlen intravénás befecskendezéséből eredő sugárdózishoz.
A becsült dozimetriás értékek egy patkányokkal végzett eloszlási vizsgálatból kerülnek extrapolációra. A vizsgálatban 30 MBq Theralugand egyszeri dózisát alkalmazták. A beadást követő mérési időpontok az alábbiak voltak: 5 perc, 1 óra, 12 óra, 2 nap, 7 nap és 35 nap. Az alábbiakban felsorolt felnőtt, 15 éves, 10 éves, 5 éves, 1 éves és újszülött női és férfi modellekre vonatkozó, a szervek által elnyelt sugárdózisok (mGy/MBq) a patkányok IDAC-Dose 2.1 v1.01 (felnőttek esetében) és OLINDA/EXM v1.0 (gyermekek és serdülők esetében) szoftver felhasználásával nyert eloszlási adataiból származnak. A nemre jellemző effektívdózis-együtthatók (mSv/MBq) az ICRP 60 (International Commission on Radiological Protection, Nemzetközi Sugárvédelmi Bizottság) előírásai 177 szerint kerültek kiszámításra. A véletlenül beadott [ Lu]lutécium-kloridra vonatkozó, nem alapján átlagolt effektívdózis-együttható felnőttek esetében az ICRP 103 előírásai szerint került kiszámításra, az értéke: 0,19 mSv/MBq. 177 A [ Lu]lutécium-klorid véletlenszerűen történt, közvetlen beadásának esetében, a patkányoknál mért adatok alapján, a legnagyobb abszorpciót mutató szervek a máj, a lép, a csont és a vese lenne.
3. táblázat: A szervek által elnyelt becsült sugárdózisok és effektív dózisok a
177
[ Lu]LuCl3 véletlen intravénás beadását követően, nők esetében, patkányokkal végzett
vizsgálatokból gyűjtött adatok alapján (n = 18)
Elnyelt dózis beadott radioaktivitás-egységenként (mGy/MBq)
1 2 2 2 2 2
Szerv Felnőtt 15 éves 10 éves 5 éves 1 éves Újszülött
(60 kg) (50 kg) (30 kg) (17 kg) (10 kg) (5 kg)
| Zsír-/maradványszövet | 0,029 | 0,274 | 0,464 | 0,771 | 1,55 | 4,14 |
| Mellékvese | 0,199 | 0,184 | 0,266 | 0,365 | 0,565 | 0,549 |
| Vörös csontvelő | 0,479 | 0,229 | 0,394 | 0,799 | 1,97 | 6,73 |
Csontfelszín
(endosteum) 0,264 ND ND ND ND ND
| Agy | 0,034 | 0,020 | 0,024 | 0,034 | 0,045 | 0,098 |
| Vastagbél fala | 0,043 | 0,062 | 0,110 | 0,185 | 0,359 | 0,865 |
| Szívfal | 0,064 | 0,043 | 0,066 | 0,102 | 0,187 | 0,408 |
| Vese | 0,276 | 0,356 | 0,511 | 0,76 | 1,39 | 3,72 |
Máj 2,28 2,93 4,6 6,95 13,8 33,2 Tüdő 0,112 0,177 0,253 0,392 0,782 2,14 Izom 0,036 0,029 0,051 0,131 0,255 0,386 2
| Csontképző sejtek | 6,66 | 6,53 | 10,7 | 18,1 | 43,6 | 142,0 |
| Petefészek | 0,094 | 0,102 | 0,316 | 0,566 | 1,35 | 2,94 |
| Hasnyálmirigy | 0,071 | 0,076 | 0,136 | 0,189 | 0,372 | 1,08 |
Nyálmirigyek 0,068 ND ND ND ND ND
| Bőr | 0,032 | 0,018 | 0,028 | 0,045 | 0,089 | 0,214 |
| Vékonybél fala | 0,064 | 0,075 | 0,132 | 0,220 | 0,43 | 1,08 |
| Lép | 2,61 | 3,98 | 6,31 | 10,1 | 19,1 | 53,2 |
Gyomor fala 0,115 0,058 0,091 0,152 0,3 0,851
| Csecsemőmirigy | 0,048 | 0,026 | 0,03 | 0,039 | 0,061 | 0,132 |
| Pajzsmirigy | 0,118 | 0,166 | 0,257 | 0,579 | 1,110 | 1,560 |
| Húgyhólyag fala | 0,047 | 0,02 | 0,034 | 0,055 | 0,109 | 0,256 |
| Méh/méhnyak | 0,048 | 0,046 | 0,668 | 1,03 | 1,920 | 0,822 |
Effektív dózis
3 0,304 0,325 0,55 0,91 1,97 5,27
ICRP 60 (mSv/MBq)
Effektív dózis
4 0,19 ND ND ND ND ND
ICRP 103 (mSv/MBq)
ND = nem meghatározott, mivel a szerv/szövet/adat az OLINDA/EXM v1.0 szoftverben nem áll rendelkezésre. 1 az IDAC-Dose 2.1 v1.01 szoftverben elvégzett számítások. 2 az OLINDA/EXM v1.0 szoftverben elvégzett számítások. 3 az ICRP 60 kiadvány szerinti, nemre jellemző dózisok. 4 az ICRP 103 kiadvány szerinti, nem alapján átlagolt dózis.
4. táblázat: A szervek által elnyelt becsült sugárdózisok és effektív dózisok a
177
[ Lu]LuCl3 véletlen intravénás beadását követően, férfiak esetében, patkányokkal végzett
vizsgálatokból gyűjtött adatok alapján (n = 18)
Elnyelt dózis beadott radioaktivitás-egységenként (mGy/MBq)
1 2 2 2 2 2
Szerv Felnőtt 15 éves 10 éves 5 éves 1 éves Újszülött
(73 kg) (50 kg) (30 kg) (17 kg) (10 kg) (5 kg)
| Zsír-/maradványszövet | 0,031 | 0,258 | 0,436 | 0,724 | 1,46 | 3,89 |
| Mellékvese | 0,172 | 0,245 | 0,355 | 0,488 | 0,749 | 0,625 |
| Vörös csontvelő | 0,293 | 0,174 | 0,297 | 0,594 | 1,46 | 5,0 |
Csontfelszín
(endosteum) 0,167 ND ND ND ND ND
| Agy | 0,032 | 0,024 | 0,029 | 0,04 | 0,053 | 0,115 |
| Vastagbél fala | 0,053 | 0,08 | 0,14 | 0,234 | 0,462 | 1,15 |
| Szívfal | 0,056 | 0,068 | 0,105 | 0,166 | 0,301 | 0,605 |
| Vese | 0,289 | 0,465 | 0,668 | 0,994 | 1,82 | 4,94 |
| Máj | 1,06 | 1,77 | 2,77 | 4,19 | 8,33 | 20,0 |
| Tüdő | 0,08 | 0,157 | 0,225 | 0,348 | 0,696 | 1,91 |
| Izom | 0,034 | 0,045 | 0,087 | 0,26 | 0,515 | 0,725 |
2 Csontképző sejtek 5,27 6,89 11,3 19,1 45,9 149,0 Hasnyálmirigy 0,061 0,088 0,171 0,228 0,483 1,58 Nyálmirigyek 0,08 ND ND ND ND ND Bőr 0,103 0,022 0,036 0,059 0,116 0,288 Vékonybél fala 0,068 0,105 0,184 0,307 0,607 1,56 Lép 0,91 1,67 2,65 4,24 8,0 22,3 Gyomor fala 0,113 0,081 0,124 0,212 0,427 1,3
| Here | 0,035 | 0,077 | 0,579 | 0,675 | 0,919 | 1,35 |
| Csecsemőmirigy | 0,074 | 0,056 | 0,057 | 0,068 | 0,098 | 0,206 |
| Pajzsmirigy | 0,144 | 0,252 | 0,392 | 0,888 | 1,710 | 2,39 |
| Húgyhólyag fala | 0,071 | 0,031 | 0,052 | 0,083 | 0,166 | 0,407 |
Effektív dózis
3 0,143 0,255 0,496 0,769 1,55 4,11
ICRP 60 (mSv/MBq)
Effektív dózis
4 0,19 ND ND ND ND ND
ICRP 103 (mSv/MBq)
ND = nem meghatározott, mivel a szerv/szövet az OLINDA/EXM v1.0 szoftverben nem áll rendelkezésre. 1 az IDAC-Dose 2.1 v1.01 szoftverben elvégzett számítások. 2 az OLINDA/EXM v1.0 szoftverben elvégzett számítások. 3 az ICRP 60 kiadvány szerinti, nemre jellemző dózisok. 4 az ICRP 103 kiadvány szerinti, nem alapján átlagolt dózis.
12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK
Felhasználás előtt ellenőrizni kell a csomagolást és a radioaktivitást. Az aktivitást ionizációs kamrával lehet megmérni. – A lutécium-177 béta(β )/gamma-kibocsátó izotóp. Az ionizációs kamrával végzett aktivitásmérés nagyon érzékeny a geometriai tényezőkre, ezért az ilyen eljárást csak megfelelőképpen hitelesített geometriai feltételek mellett szabad végrehajtani. A sterilitással és a radioaktivitással kapcsolatos szokásos óvintézkedéseket be kell tartani. Az oldat kiszívását aszeptikus körülmények között kell végezni. Az injekciós üvegek kibontása előtt a dugót fertőtleníteni kell, majd a radioaktívjelzőizotóp-oldatot a dugón keresztül a megfelelő védőárnyékolással ellátott, egy dózis befogadására alkalmas fecskendő és egy egyszer használatos steril tű vagy jóváhagyott automata adagolórendszer segítségével lehet kiszívni.
Ha az injekciós üveg megsérül, a radioaktívjelzőizotóp-oldatot nem szabad felhasználni. 177 A komplexképző szert és más reagenseket hozzá kell adni a [ Lu]lutécium-kloridot tartalmazó injekciós üveghez. 177 A szabad [ Lu]lutécium-izotópot a csontok veszik fel, és ott halmozódik fel. Ez potenciálisan 177 osteosarcomát eredményezhet. A [ Lu]lutécium-izotóppal jelölt radiofarmakonok intravénás alkalmazása előtt kelátképző szer, például DTPA hozzáadása javasolt a szabad lutécium-177-tel (ha jelen van) történő komplexképzés érdekében, ami a lutécium-177 gyors kiválasztódásához vezet a veséken keresztül. A Theralugand-dal történő izotópjelölést követően kinyert, felhasználásra kész radioaktív gyógyszer radiokémiai tisztaságának a megfelelő minőségellenőrzését biztosítani kell. A lutécium-177 radiotoxikológiai potenciálját figyelembe véve meg kell határozni a radiokémiai szennyeződések határértékeit. A szabad, nem kötött lutécium-177 mennyiségét ennek megfelelően a lehető legkisebbre kell csökkenteni. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.