1. A GYÓGYSZER NEVE
Thiotepa Riemser 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Thiotepa Riemser 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Thiotepa Riemser 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 15 mg tiotepa, port tartalmazó injekciós üvegenként. 1,5 ml injekciókhoz való vízzel való feloldását követően az oldat milliliterenként 10 mg tiotepát tartalmaz (10 mg/ml). Thiotepa Riemser 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg tiotepa, port tartalmazó injekciós üvegenként. 10 ml injekciókhoz való vízzel való feloldását követően az oldat milliliterenként 10 mg tiotepát tartalmaz (10 mg/ml). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér, kristályos por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Thiotepa Riemser, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva az alábbiakra javallott:
- egésztest-besugárzással (total body irradiation, TBI) vagy anélkül, kondicionáló kezelésként az
allogén vagy autológ haemapoeticus őssejt-transzplanciót (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően, hematológiai betegségekben szenvedő felnőttek, serdülők és gyermekek számára;
- szolid tumorok kezelésére felnőttek, serdülők és gyermekek számára, amennyiben a HPCT-vel
támogatott nagy dózisú kemoterápia megfelelő.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Thiotepa Riemser alkalmazását a haemapoeticus őssejt-transzplantációt megelőző kondicionáló kezelésben jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A Thiotepa Riemser-t – a hematológiai betegségekben szenvedő vagy szolid tumoros betegeknél – a HPCT-t megelőzően eltérő dózisokban, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák. A Thiotepa Riemser adagolása – felnőtt és gyermekgyógyászati betegekre vonatkozóan egyaránt – a HPCT típusától (autológ vagy allogén) és a betegségtől függően van megadva.
Felnőttek AUTOLÓG HPCT Hematológiai kórképek 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 2 300 mg/m -ig (8,10 mg/ttkg/nap) terjed, napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 2–4, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív 2 dózis meghaladná a 900 mg/m -t (24,32 mg/ttkg). LYMPHOMA 2 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 300 mg/m -ig terjed (8,10 mg/ttkg/nap), napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 2–4, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a 2 kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 900 mg/m -t (24,32 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI LYMPHOMA 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m (5 mg/ttkg/nap), napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, 2 egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). MYELOMA MULTIPLEX 2 2 Az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 3, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a 2 kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). Szolid tumorok 2 2 Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 120 mg/m -től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed napi egy vagy két infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően, 2–5 egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis 2 meghaladná a 800 mg/m -t (21,62 mg/ttkg). EMLŐDAGANAT 2 2 Az ajánlott dózis napi 120 mg/m -től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően, 3–5 egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a 2 kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 800 mg/m -t (21,62 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK 2 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed napi egy vagy két infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 3-4, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a 2 kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg). PETEFÉSZEK DAGANAT 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (6,76 mg/ttkg/nap) napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, 2 egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes 2 ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná az 500 mg/m -t (13,51 mg/ttkg). CSÍRASEJT EREDETŰ TUMOROK 2 2 Az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően, 3 egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a 2 kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 750 mg/m -t (20,27 mg/ttkg).
ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek 2 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 185 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 481 mg/m -ig (13 mg/ttkg/nap) terjed napi egy vagy két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 1–3, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis 2 meghaladná az 555 mg/m -t (15 mg/ttkg). LYMPHOMA 2 Lymphoma esetén az ajánlott dózis napi 370 mg/m (10 mg/ttkg/nap) napi két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a 2 teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). MYELOMA MULTIPLEX 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m (5 mg/ttkg/nap) napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes 2 maximális kumulatív dózis meghaladná a 185 mg/m -t (5 mg/ttkg). LEUKAEMIA 2 2 Az ajánlott dózis napi 185 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 481 mg/m -ig (13 mg/ttkg/nap) terjed, napi egy vagy két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 1–2, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a 2 kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 555 mg/m -t (15 mg/ttkg). THALASSAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 370 mg/m (10 mg/ttkg/nap) napi két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis meghaladná a 370 mg/m -t (10 mg/ttkg). Gyermekek és serdülők AUTOLÓG HPCT Szolid tumorok 2 2 Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 150 mg/m -től (6 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m -ig (14 mg/ttkg/nap) terjed napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 2-3, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná 2 az 1050 mg/m -t (42 mg/ttkg). KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK 2 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m -től (10 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m -ig (14 mg/ttkg/nap) terjed napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az autológ HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 3, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló 2 kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná az 1050 mg/m -t (42 mg/ttkg). ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek 2 2 Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m -től (5 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (10 mg/ttkg/nap) terjed napi egy vagy két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt, a más kemoterápiás gyógyszerekkel való kombinációtól függően 1-3, egymást követő napon kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis 2 meghaladná a 375 mg/m -t (15 mg/ttkg).
LEUKAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (10 mg/ttkg/nap) napi két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis meghaladná a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). THALASSAEMIA 2 2 Az ajánlott dózis napi 200 mg/m -től (8 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m -ig (10 mg/ttkg/nap) terjed napi két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló 2 kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). REFRAKTER CYTOPENIA 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m (5 mg/ttkg/nap) napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt, 3 napon keresztül kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje 2 alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 375 mg/m -t (15 mg/ttkg). GENETIKAI KÓRKÉPEK 2 Az ajánlott dózis napi 125 mg/m (5 mg/ttkg/nap) napi egyszeri infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt, 2 napon keresztül kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje 2 alatt a teljes maximális kumulatív dózis meghaladná a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). SARLÓSEJTES ANAEMIA 2 Az ajánlott dózis napi 250 mg/m (10 mg/ttkg/nap) napi két infúzióban alkalmazva, amelyet az allogén HPCT előtt kell beadni, anélkül, hogy a kondicionáló kezelés teljes ideje alatt a teljes maximális 2 kumulatív dózis meghaladná a 250 mg/m -t (10 mg/ttkg). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tiotepa és metabolitjai kis mértékben választódnak ki a vizeletbe, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt. Ajánlott azonban a gyógyszer elővigyázatos alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges már fennálló májkárosodásban, különösen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkciós paraméterek átmeneti eltérései esetén dózismódosítás nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek A tiotepa alkalmazását idős betegek vonatkozásában célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban azonban a 65 év feletti betegek egy része azonos kumulatív dózist kapott, mint a többi beteg. A dózis módosítását nem tartották szükségesnek. Az alkalmazás módja A Thiotepa Riemser intravénásan alkalmazandó. A Thiotepa Riemser-t szakképzett egészségügyi dolgozónak kell beadnia centrális vénás kanülön keresztül, 2–4 órán át tartó infúzióban. A 15 mg tiotepát tartalmazó injekciós üvegek tartalmát 1,5 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani. A 100 mg tiotepát tartalmazó injekciós üvegek tartalmát 10 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani. A feloldott teljes mennyiséget a beadás előtt 500 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátriumklorid oldatban kell tovább hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint 500 mg, akkor 1000 ml-ben). Gyermekek és serdülők esetén, ha a dózis kisebb, mint 250 mg, akkor annyi 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot kell használni, hogy a Thiotepa Riemser végkoncentrációja 0,5 és 1,0 mg/ml között legyen. A gyógyszer beadását megelőző feloldásra és továbbhígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy beadása előtt A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Együttes alkalmazása sárgaláz elleni, valamint élő vírust, illetve baktériumokat tartalmazó vakcinákkal (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az ajánlott adagban és gyakorisággal alkalmazott tiotepa-kezelés következményeként az összes betegnél erőteljes myelosuppressio alakul ki. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármilyen kombinációja kialakulhat. A kezelés alatt, és a felépülés eléréséig gyakran kell teljes vérképet készíteni, beleértve a differenciált fehérvérsejtszám és thrombocytaszám meghatározását. Orvosilag indokolt esetben thrombocyta-szuszpenziót vagy vértranszfúziót kell adni, illetve növekedési faktorokat, mint például a granulocyta-kolónia stimuláló faktort (G-CSF) kell alkalmazni. A tiotepával történő kezelés alatt és a transzplantációt követően legalább 30 napon keresztül javasolt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponkénti ellenőrzése. A neutropeniás időszak alatt a fertőzések megelőzése és kezelése céljából mérlegelendő (bakteriális, gombás, virális) fertőzés elleni szerek profilaktikus vagy empirikus használata. A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatossággal kell eljárni károsodott májműködésű, különösen a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezen betegek kezelésekor a hepatotoxicitás korai felismerése érdekében javasolt a szérum transzamináz, alkalikus foszfatáz és bilirubinszint transzplantációt követő rendszeres megfigyelése. Azok a betegek, akik előzetes sugárterápiában, három vagy ennél több kemoterápiás ciklusban, vagy előzetes őssejt-transzplantációban részesültek, fokozottabban lehetnek kitéve a hepatikus venookkluzív betegség kockázatának (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében szívbetegség szerepel, és a tiotepát kapó betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést. Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében vesebetegség szerepel, és a veseműködés időszakos ellenőrzése mérlegelendő a tiotepával történő kezelés során. A tiotepa pulmonalis toxicitást indukálhat, amely fokozhatja más citotoxikus anyagok (buszulfán, fludarabin és ciklofoszfamid) hatását (lásd 4.8 pont). Megelőző agyi-, vagy craniospinalis besugárzás súlyos toxikus reakciókhoz (pl. encephalopathia) vezethet. A betegeket fel kell világosítani, hogy a tiotepa, mint ismert humán karcinogén, növeli a szekunder rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát. Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával (kivéve a sárgaláz elleni vakcina), fenitoinnal és foszfenitoinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
A tiotepa nem adható együtt ciklofoszfamiddal, amennyiben mindkét gyógyszer szerepel ugyanabban a kondicionáló kezelésben. A Thiotepa Riemser-t bármiféle ciklofoszfamid infúziót követően szabad csak beadni (lásd 4.5 pont). A tiotepa és a CYP2B6- vagy CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása során a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.5 pont). Mint a legtöbb alkiláló szer, a tiotepa káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. A férfi betegek a kezelés megkezdése előtt kérhetnek spermium krioprezervációt, valamint a kezelés alatt és a kezelés befejezése utáni egy évben nem ajánlott gyermeket nemzeniük (lásd 4.6 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Specifikus interakciók a tiotepával Élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak el kell telnie a terápia befejezte és a vakcináció között. Úgy tűnik, hogy a tiotepa a CYP2B6 és a CYP3A4 enzimeken keresztül metabolizálódik. Együttes adása CYP2B6- (például klopidogrél és tiklopidin) vagy CYP3A4-gátlókkal (például azol típusú gombaellenes szerek, makrolidok, mint pl. az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin és proteáz inhibitorok) növelheti a tiotepa plazmakoncentrációját, és potenciálisan csökkentheti a TEPA aktív metabolit szintjét. Együttes adása citokróm P450 induktorokkal (mint rifampicin, karpamazepin, fenobarbitál) növelheti a tiotepa metabolizmusának mértékét, ami az aktív metabolit emelkedett plazmakoncentrációjához vezet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni. A tiotepa gyenge gátlója a CYP2B6-nak, ezáltal potenciálisan növelheti a CYP2B6 által metabolizált szubsztrátok, mint az ifoszfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz és ciklofoszfamid plazmakoncentrációját. A CYP2B6 katalizálja a ciklofoszfamid aktív formájává, 4hidroxiciklofoszfamiddá (4-OHCP) való metabolikus átalakulását, így a tiotepával történő együttes adása az aktív 4-OHCP koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit figyelemmel kell kísérni. Együttes alkalmazása ellenjavallt a következőkkel Sárgaláz elleni vakcina: fatális, generalizált, vakcina okozta oltási betegség kockázata. Általánosságban, élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak kell eltelnie a terápia befejezte és a vakcináció között. Együttes alkalmazása nem javasolt a következőkkel Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz elleni vakcinát): szisztémás, esetlegesen fatális betegség kockázata. A kockázat nagyobb azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük következtében már immunszupprimáltak. Amikor csak lehetséges, inaktivált vírust tartalmazó vakcina alkalmazása ajánlott (poliomyelitis). Fenitoin: rohamok exacerbációjának kockázata a fenitoin emésztőrendszerből történő felszívódásának csökkenése miatt, amit a citotoxikus gyógyszerek okoznak, vagy a toxicitás fokozódásának kockázata és a citotoxikus gyógyszerek hatásosságának csökkenése a fenitoin okozta megnövekedett hepatikus metabolizmus következtében. Együttes alkalmazása mérlegelendő a következőkkel Ciklosporin, takrolimusz: lymphoproliferatio kockázatával járó excesszív immunszuppresszió.
Az alkiláló kemoterápiás szerek, beleértve a tiotepát, 35%–70%-ban gátolják a plazma pszeudokolinészterázokat. A szukcinil-kolin hatása 5–15 perccel elhúzódhat. A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal együtt adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A Thiotepa Riemser-t a ciklofoszfamid infúziót követően kell beadni. A tiotepa együttes adása más mieloszuppresszív vagy mielotoxikus szerekkel (azaz ciklofoszfamid, melfalán, buszulfán, fludarabin, treoszulfán) fokozhatja a hematológiai mellékhatások kialakulásának kockázatát e gyógyszerek toxicitási profiljának átfedése miatt. Minden citotoxikus gyógyszerre jellemző interakció A rosszindulatú daganatok esetén megnövekedett thrombotikus kockázat miatt gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. Mivel rosszindulatú daganatok esetén magas a koagulációs státusz intra-individuális variabilitása, valamint potenciális interakció lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, amennyiben a beteg orális antikoagulánsokkal való kezelése mellett döntenek, szükség van az INR (International Normalised Ratio) monitorozás gyakoriságának fokozására.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. A férfi betegeknek a kezelés alatt és a kezelés befejezése utáni egy évben nem szabad gyermeket nemzeniük (lásd 5.3 pont). Terhesség A tiotepa terhesség alatt történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tiotepa, mint a legtöbb alkiláló szer, embryofoetalis letalitást és teratogenitást okoz (lásd 5.3 pont). Következésképpen a tiotepa alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt. Szoptatás Nem ismert, hogy a tiotepa vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságai és az anyatejjel táplált újszülött gyermekre / a kezelt anya csecsemőjére gyakorolt potenciális toxicitása miatt a tiotepával történő kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. Termékenység Mint a legtöbb alkiláló szer, a tiotepa káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. A férfi betegek a kezelés megkezdése előtt kérhetnek spermium krioprezervációt (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Thiotepa Riemser nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tiotepa alkalmazása mellett jelentkező mellékhatások, mint például a szédülés, fejfájás és homályos látás befolyásolhatják ezeket a képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A tiotepa biztonságosságát klinikai vizsgálatokból származó publikált adatokban említett nemkívánatos események értékelésén keresztül vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 6588 felnőtt és 902 gyermek beteg kapott tiotepát kondicionáló kezelés részeként, haemopoeticus őssejttranszplantációt megelőzően. A hematológiai, hepatikus és respiratorikus rendszert érintő súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és transzplantációs folyamat várható következményeinek tekintették. Ide tartoznak a
fertőzések és a graft versus host betegség (graft-versus host disease, GvHD), amelyek ha nem is közvetlenül, de fő okai voltak a morbiditásnak és a mortalitásnak, különösen allogén HPCT során. A különböző, tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezelésekben leggyakrabban jelentkező mellékhatások a fertőzések, a cytopenia, az akut GvHD és a krónikus GvHD, a gastrointestinalis zavarok, a haemorrhagiás cystitis és a nyálkahártya-gyulladás. Leukoencephalopathia A tiotepa alkalmazását követően leukoencephalopathia eseteit figyelték meg korábban többféle kemoterápiával, köztük metotrexáttal és sugárkezeléssel kezelt felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél. Az esetek egy része halállal végződött. Mellékhatások táblázatos összefoglalása Felnőttek Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel, és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő felnőtt betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Fertőző betegségek Fertőzésre való Toxikus sokk és fokozott hajlam szindróma parazitafertőzések Szepszis
| Jó-, rosszindulatú | A kezelés |
| és nem | következtében |
| meghatározott | kialakuló szekunder |
| daganatok | rosszindulatú |
| (beleértve a | daganatok |
cisztákat és polipokat is)
| Vérképzőszervi és | Leukopenia |
| nyirokrendszeri | Thrombocytopenia |
| betegségek és | Lázas neutropenia |
| tünetek | Anaemia |
Pancytopenia Granulocytopenia Immunrendszeri Akut graft versus Túlérzékenység betegségek és host betegség tünetek Krónikus graft versus host betegség Endokrin Hypopituitarismus betegségek és tünetek
| Anyagcsere- és | Anorexia |
| táplálkozási | Étvágycsökkenés |
| betegségek és | Hyperglykaemia |
tünetek Pszichiátriai Zavart állapot Szorongás Delirium kórképek A mentális státusz Idegesség változása Hallucináció Agitáció
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Idegrendszeri Szédülés Intracranialis Leukobetegségek és Fejfájás aneurisma encephalopathia tünetek Homályos látás Extrapyramidalis
| Encephalopathia | zavar |
| Konvulzió | Kognitív zavar |
| Paraesthesia | Haemorrhagia |
cerebri Szembetegségek és Conjunctivitis Cataracta szemészeti tünetek A fül és az Halláskárosodás egyensúlyérzékelő Ototoxicitás szerv betegségei és Tinnitus tünetei Szívbetegségek és Arrhythmia Tachycardia Cardiomyopathia a szívvel Szívelégtelenség Myocarditis kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Lymphoedema Haemorrhagia tünetek Hypertonia Embolia Légzőrendszeri, Idiopátiás Pulmonalis oedema Hypoxia mellkasi és pneumonia Köhögés mediastinalis szindróma Pneumonitis betegségek és Epistaxis tünetek Emésztőrendszeri Nausea Constipatio Gastrointestinalis betegségek és Stomatitis Gastrointestinalis fekély tünetek Oesophagitis perforáció Hányás Ileus Diarrhoea Dyspepsia Hasi fájdalom Enteritis Colitis
| Máj- és | Hepatikus veno- |
| epebetegségek, | okkluzív betegség |
| illetve tünetek | Hepatomegalia |
Sárgaság A bőr és a bőr Kiütés Erythema Pigmentációs Súlyos, toxicus alatti szövet Pruritus zavar bőrreakciók, betegségei és Alopecia Erythrodermás beleértve a tünetei psoriasis Stevens– Johnsonszindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteket is
| A csont- és | Hátfájás |
| izomrendszer, | Myalgia |
| valamint a | Arthralgia |
kötőszövet betegségei és tünetei
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
Vese- és húgyúti Haemorrhagiás Dysuria betegségek és cystitis Oliguria tünetek Vesekárosodás Cystitis Haematuria A nemi szervekkel Azoospermia Menopauza tünetei és az emlőkkel Amenorrhoea Női infertilitás kapcsolatos Vaginalis Férfi infertilitás betegségek és haemorrhagia tünetek
| Általános tünetek, | Pyrexia | Többszervi |
| az alkalmazás | Asthenia | elégtelenség |
| helyén fellépő | Hidegrázás | Fájdalom |
reakciók Generalizált oedema Gyulladás az infúzió beadási helyén Fájdalom az infúzió beadási helyén Nyálkahártyagyulladás
| Laboratóriumi és | Súlynövekedés | A vér emelkedett |
| egyéb vizsgálatok | A vér emelkedett | kreatininszintje |
| eredményei | bilirubinszintje | A vér emelkedett |
| Emelkedett | karbamidszintje |
| transzaminázszint | Emelkedett gamma- |
| A vér emelkedett | glutamiltranszferáz- |
| amilázszintje | szint |
A vér emelkedett alkalikus foszfatázszintje Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz- (aszpartátaminotranszferáz) szint) Gyermekek és serdülők Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő gyermek és serdülő betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
Fertőző betegségek és Fertőzésre való fokozott Thrombocytopeniás parazitafertőzések hajlam purpura Szepszis
| Jó-, rosszindulatú és nem | A kezelés következtében |
| meghatározott daganatok | kialakuló szekunder |
| (beleértve a cisztákat és | rosszindulatú daganatok |
polipokat is) Vérképzőszervi és Thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek Lázas neutropenia és tünetek Anaemia Pancytopenia Granulocytopenia Immunrendszeri Akut graft versus host betegségek és tünetek betegség Krónikus graft versus host betegség Endokrin betegségek és Hypopituitarismus tünetek Hypogonadismus Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek A mentális státusz változása Az általános egészségügyi állapot következtében fellépő mentális zavar Idegrendszeri betegségek Fejfájás Ataxia Leukoés tünetek Encephalopathia encephalopathia Konvulzió Haemorrhagia cerebri Memóriazavar Paresis A fül és az egyensúly- Hallászavar érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Szívmegállás Cardiovascularis kapcsolatos tünetek elégtelenség Szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek Vérzés Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és Pneumonitis Idiopátiás pneumonia Pulmonális mediastinalis betegségek és szindróma artériás hipertónia tünetek Tüdővérzés Pulmonalis oedema Epistaxis Hypoxia Légzésleállás Emésztőrendszeri Nausea Enteritis betegségek és tünetek Stomatitis Bélelzáródás Hányás Diarrhoea Hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, Hepatikus venookkluzív Májkárosodás illetve tünetek betegség
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet Kiütés Súlyos, toxicus betegségei és tünetei Erythema bőrreakciók, Hámlás beleértve a Pigmentációs zavar Stevens–Johnsonszindrómát és a toxicus epidermalis necrolysis eseteket is A csont- és izomrendszer, Visszamaradt növekedés valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Húgyhólyag betegségek Vesekárosodás betegségek és tünetek Haemorrhagiás cystitis
| Általános tünetek, az | Pyrexia |
| alkalmazás helyén fellépő | Nyálkahártya-gyulladás |
| reakciók | Fájdalom |
Többszervi elégtelenség Laboratóriumi és egyéb A vér emelkedett A vér emelkedett vizsgálatok eredményei bilirubinszintje karbamidszintje
| Emelkedett transzamináz- | A vér kóros |
| szint | elektrolitszintje |
| A vér emelkedett | Megnövekedett |
| kreatininszintje | prothrombin idő |
Emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz- (aszpartátaminotranszferáz) szint Emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz- (alanin-aminotranszferáz) szint Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A tiotepa túladagolásával nincs tapasztalat. A túladagolás esetén várható legfontosabb mellékhatások a myeloablatio és a pancytopenia. A tiotepának nincs ismert antidótuma. A hematológiai státuszt szorosan figyelemmel kell kísérni, és ha orvosilag indokolt, határozott támogató intézkedéseket kell hozni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, alkiláló szerek, ATC kód: L01AC01 Hatásmechanizmus A tiotepa egy polifunkcionális citotoxikus szer, amely kémiailag és farmakológiailag a mustárnitrogénnel rokon vegyület. A tiotepa radiomimetikus hatása feltételezhetően az etilén imin gyökök felszabadulása során jelentkezik, amely úgy, mint a sugárterápia során, felszakítja a DNS kötéseket, például az N-7-guanin alkilálásával, a purin bázis és a cukor közötti kötés feltörésével és az alkilált guanin felszabadításával. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kondicionáló kezelésnek citoredukciót, és ideális esetben a betegség eradikációját kell kiváltania. A tiotepa esetén a csontvelő-abláció a dózis-limitáló toxicitás, lehetővé téve a dózis jelentős növelését autológ HPCT adásával együtt. Allogén HPCT esetén a kondicionáló kezelésnek elég immunszuppresszív és myeloablatív hatásúnak kell lennie ahhoz, hogy megakadályozza a graft szervezet általi kilökődését. Erős myeloablatív tulajdonságainak köszönhetően, a tiotepa fokozza a recipiens immunszuppressziót és myeloablatiót, erősítve ezzel a sejtmegtapadást, ami kompenzálja a GvHD-hez kapcsolódó GvL hatások kiesését. Alkiláló szerként a tiotepa gátolja legerőteljesebben az in vitro tumorsejt növekedést, a gyógyszerkoncentráció legkisebb mértékű növekedése mellett. Mivel a tiotepa a myelotoxikus dózis feletti dózisban sem okoz extramedulláris toxicitást, évtizedek óta használják más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva autológ és allogén HPCT előtt. Az alábbiakban egy összefoglaló található a tiotepa hatásosságát alátámasztó, közzétett klinikai vizsgálatok eredményeiről. AUTOLÓG HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS): a becsült 5 éves túlélés 43%, megerősítve, hogy az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony terápiás stratégia hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszus ráta 60% vagy ennél alacsonyabb, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintenek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány kondicionáló kezelés esetében 60%-nál alacsonyabb relapszus rátáról számoltak be 5 év után. Teljes túlélés (overall survival, OS): Az OS értéke 22–63 hónapos utánkövetés esetén 29% és 87% közötti. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (regimen related mortality, RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (transplant related mortality, TRM): 2,5% és 29% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 21% közöttiek 1 év után, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél. Szolid tumorok Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás szolid tumoros betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszus ráta 60% vagy ennél alacsonyabb, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintenek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány esetben 35%-os, illetve 45%-os relapszus rátáról számoltak be 5, illetve 6 év után.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 11,7–87 hónapos utánkövetés esetén 30% és 87% közötti. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 7,4% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát szolid tumoros felnőttek esetén. ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás: Az összes leírt kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás a megfelelő időben megtörtént (92%–100%). Következésképpen elmondható, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívak. GvHD (graft versus host betegség): a vizsgált kondicionáló kezelések mindegyikénél az akut III-IV-es stádiumú GvHD alacsony incidenciájú (4%–24%). Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1–5 éves utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében. Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszus ráta 40%-nál alacsonyabb (amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintenek a hatásosság bizonyítása szempontjából). Néhány esetben 40%-nál alacsonyabb relapszus rátáról számoltak be 5, illetve 10 év után is. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 31% és 81% közötti 7,3–120 hónapos utánkövetés esetén. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): alacsony értékekről számoltak be, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél. Gyermekek és serdülők AUTOLÓG HPCT Szolid tumorok Sejtmegtapadás: Az összes leírt tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás megtörtént. Betegségmentes túlélés (DFS): a leírt vizsgálatokban a 36–57 hónapos utánkövetés során a DFS 46% és 70% közötti. Figyelembe véve, hogy a betegek magas rizikójú szolid tumorokban szenvedtek, a DFS eredmények megerősítik, hogy az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságos szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél. Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésben a relapszus ráta 12–57 hónap után 33% és 57% közötti. Figyelembe véve, hogy a betegek mindegyike rekkurens vagy rossz prognózisú szolid tumorokban szenved, ezek a ráták alátámasztják a tiotepa alapú kondicionáló kezelések hatásosságát. Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 12,3–99,6 hónapos utánkövetés esetén 17% és 84% közötti. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 26,7% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 18% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél. ALLOGÉN HPCT Hematológiai kórképek Sejtmegtapadás: Az összes vizsgált, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás 96%–100%-os sikerrel megtörtént. A hematológiai paraméterek megfelelő időben rendeződtek. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetés során 40-75%-os értékekről számoltak be. A DSF eredmények megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésében. Relapszus: Az összes leírt tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a relapszus ráta 15%–44% közötti volt. Ezen adatok a hematológiai kórképek mindegyikénél alátámasztják a tiotepán alapuló kondicionáló kezelések hatásosságát.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 4–121 hónapos utánkövetés esetén 50% és 100% közötti. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2,5% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 30% közöttiek, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A tiotepa felszívódása a gastrointestinalis traktusból nem megbízható, savval szembeni instabilitása megakadályozza a szájon át történő alkalmazását. Eloszlás A tiotepa egy erősen lipofil vegyület. Intravénás beadását követően a hatóanyag plazmakoncentrációja egy két kompartmentes modellel írható le, gyors eloszlási szakasszal. A tiotepa eloszlási térfogata 2 2 nagy, 40,8 l/m és 75 l/m közötti értékekről számoltak be, ami a test teljes vízterében való eloszlását jelzi. A tiotepa látszólagos eloszlási térfogata függetlennek tűnik a beadott dózis mennyiségétől. A fehérjékhez nem kötődő frakció a plazmában 70–90%; gamma globulinhoz jelentéktelen mértékben, albuminhoz minimálisan kötődik (10–30%). Intravénás beadását követően a liquor gyógyszer általi érintettsége közel azonos a plazmáéval, az AUC érték közép aránya liquor és plazma esetén tiotepára 0,93. A TEPA, az első leírt aktív metabolitja a tiotepának, liquor és plazmakoncentrációja meghaladja az alapvegyület koncentrációját. Biotranszformáció A tiotepa gyors és extenzív hepatikus metabolizmuson megy át, és metabolitjai 1 órával a beadást követően kimutathatóak a vizeletben. A metabolitok aktív alkiláló szerek, de szerepük a tiotepa daganatellenes hatásában tisztázásra szorul. A tiotepa oxidatív deszulfurizáción megy át a citokróm P450 CYP2B és CYP3A izoenzim családok segítségével, amelynek során a fő és aktív metabolit, a TEPA (trietilén-foszforamid) képződik. A tiotepa és azonosított metabolitjai az alkiláló hatás 54-100%–áért felelősek, jelezve más alkiláló metabolitok jelenlétét. A GSH konjugátumok Nacetilcisztein konjugátummá alakulása során GSH, ciszteinil-glicin és cisztein konjugátumok keletkeznek. Ezek a metabolitok nem találhatóak meg a vizeletben, és amennyiben keletkeznek, valószínűleg az epe választja ki őket, vagy köztes metabolitként gyorsan tiotepa-merkapturáttá alakulnak. Elimináció 2 A tiotepa teljes clearance-e 11,4–23,2 l/óra/m . Az eliminációs felezési idő 1,5–4,1 óra. Az azonosított metabolitok, TEPA, monoklór-tepa és tiotepa-merkapturát mind kiválasztódnak a vizelettel. A tiotepa és TEPA vizelettel történő kiválasztódása 6 illetve 8 óra után szinte teljes. A tiotepa és metabolitjainak vizeletből történő visszanyerése átlagosan 0,5% az alapvegyület és a monoklór-tepa esetén, illetve 11% a TEPA és a tiotepa-merkapturát esetén. Linearitás/nem-linearitás Nincs egyértelmű bizonyíték magas dózisú tiotepa alkalmazása esetén a metabolikus clearance mechanizmusok szaturációjára. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A nagy dózisú tiotepa farmakokinetikája 2–12 éves gyermekeknél és serdülőknél nem mutat 2 különbséget attól a hatástól, amit 75 mg/m dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél, vagy hasonló dózist kapó felnőtteknél tapasztaltak. Vesekárosodás A vesekárosodás tiotepa eliminációjára gyakorolt hatását nem értékelték.
Májkárosodás A májkárosodás tiotepa metabolizmusára és eliminációjára gyakorolt hatását nem értékelték.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem végeztek konvencionális akut és ismételt dózis-toxicitás vizsgálatokat. Kimutatták a thiotepáról, hogy egerekben és patkányokban in vitro és in vivo genotoxikus és karcinogén. A tiotepa károsítja a termékenységet és gátolja a spermatogenezist hím egerekben, illetve a petefészek-működést nőstény egerekben. Teratogénnek bizonyult egerekben és patkányokban, illetve foeto-letálisnak nyulakban. Ezen hatások az embereknél alkalmazottnál alacsonyabb dózisoknál voltak megfigyelhetők.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Segédanyagokat nem tartalmaz.
6.2 Inkompatibilitások
A Thiotepa Riemser savas közegben nem stabil. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üveg Thiotepa Riemser 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: 18 hónap Thiotepa Riemser 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: 24 hónap Feloldást követően Feloldást követően 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén kémiai és fizikai stabilitása bizonyítottan 8 óra. Hígítást követően Hígítást követően 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén kémiai és fizikai stabilitása bizonyítottan 24 óra, 25 °C-on történő tárolás esetén pedig 4 óra. A készítményt mikrobiológiai okok miatt a hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem hígítják és használják fel azonnal, akkor az elkészített gyógyszer tárolási idejéről és körülményeiről a felhasználónak kell döntenie, de az rendes körülmények között a fentebb említett időnél nem lehet hosszabb, ha a feloldás ellenőrzött és jóváhagyott aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Thiotepa Riemser 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 15 mg tiotepát tartalmazó, I-es típusú, átlátszó, brómbutil dugóval ellátott injekciós üveg.
Thiotepa Riemser 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg tiotepát tartalmazó, I-es típusú, átlátszó, brómbutil dugóval ellátott injekciós üveg. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Thiotepa Riemser elkészítése Figyelembe kell venni a daganatellenes gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. Az összes transzfer eljárásnál szigorúan be kell tartani az aszeptikus technikát, lamináris, lehetőség szerint vertikális áramlású biztonsági fülke alkalmazásával. Mint más citotoxikus szer esetében, a Thiotepa Riemser oldat kezelése és készítése során is elővigyázatosság szükséges a bőrrel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés elkerülése érdekében. A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni. Feloldás Thiotepa Riemser 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Thiotepa Riemser-t 1,5 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani. Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 1,5 ml injekcióhoz való steril vizet. Thiotepa Riemser 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Thiotepa Riemser-t 10 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani. Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 10 ml injekcióhoz való steril vizet. A fecskendő tartalmát a gumidugón keresztül fecskendezze az injekciós üvegbe. Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd a kezében tartva az injekciós üveget, fel-le forgatva keverje össze. Csak színtelen, szemcséket nem tartalmazó oldatot szabad beadni. Az összekevert oldatok alkalmanként opálossá válhatnak; ennek ellenére ezeket az oldatokat be lehet adni. További hígítás az infúziós zsákban Az elkészített oldat hipotóniás, ezért azt a beadást megelőzően 500 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) infúzióhoz való nátrium-klorid oldattal tovább kell hígítani (ha dózis nagyobb, mint 500 mg, akkor1 000 ml-rel), illetve annyi 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot kell használni, hogy a Thiotepa Riemser végkoncentrációja 0,5 és 1,0 mg/ml között legyen. Alkalmazás A Thiotepa Riemser infúziós oldatot a beadás előtt vizsgálja meg szemrevételezéssel. Az üledéket tartalmazó oldatokat selejtezze le. Minden infúzió előtt és után a tartósan behelyezett kanült át kell öblíteni körülbelül 5 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) infúzióhoz való nátrium-klorid oldattal. Az infúziós oldat betegnek való beadásakor 0,2 µm-es, beépített filterrel felszerelt infúziós szereléket kell használni. A szűrés nem módosítja az oldat hatását. Megsemmisítés A Thiotepa Riemser egyszeri alkalmazásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1536/001 EU/1/21/1536/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján: (http://www.ema.europa.eu/) található.