1. A GYÓGAYSZER NEVE

g

Thymanax 25 mg filmytabletta

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

2 rk

5 mg agomelatint tartalmaz filmtablettánéként.

s

Ismert hatású segédanyag: 61,84 mg laktózt tazrtíalmaz (laktóz-monohidrát formájában)

f t

ilmtablettánként. m

é

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

y

f

o

3 rg

. GYÓGYSZERFORMA a

lo

Filmtabletta [tabletta]. m Narancssárga-sárga, hosszúkás 9,5 milliméter hosszú és 5,1 milliméter széles filmtbabletta, egyik oldalán kék színnel nyomtatott vállalati emblémával. a

h

o

4. KLINIKAI JELLEMZŐK t

a

4 li

.1 Terápiás javallatok e

n

A Thymanax major depresszív epizódok kezelésére javallott felnőttek számára. g

e

d

é

4.2 Adagolás és alkalmazás e

m

Adagolás e

g

javasolt napi adag 25 mg szájon át, az esti lefekvéskor bevéve. z Kéthetes kezelés után – ha a tünetek nem javulnak – a napi adag 50 mg-ra (2 db 25 mg-os tabletta) ű

n n

övelhető, ezt egyszerre, az esti lefekvéskor kell bevenni. t A dózisemelésről szóló döntés előtt mérlegelni kell a transzamináz-szint emelkedés fokozott kockázatát. Az adagot 50 mg-ra emelni csak a beteg egyedi előny/kockázat profiljára alapozva és a májfunkció monitorozásának szigorú figyelembe vételével szabad. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés nem kezdhető meg, ha a transzamináz-szint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.3 és 4.4 pont). A kezelés során a transzamináz-szintet időközönként ellenőrizni kell, kb. 3 hét múlva, 6 hét múlva (az akut fázis végén), 12 hét múlva és 24 hét múlva (a fenntartó fázis végén), valamint ezt követően, amikor klinikailag indokolt (lásd még 4.4 pont). A terápiát abba kell hagyni, ha a transzamináz-szint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát. Az adag emelésekor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan időközönként, mint a kezelés kezdetekor. A kezelés időtartama A depressziós betegeket a tünetmentesség biztosítása érdekében elegendő ideig, legalább 6 hónapon keresztül kell kezelni. Váltás SSRI/SNRI antidepresszáns terápiáról agomelatinra A betegek az SSRI/SNRI antidepresszáns leállítását követően elvonási tüneteket tapasztalhatnak.

A korábbi SSRAI/SNRI készítmény alkalmazási előírásában kell megnézni a kezelés leállításának menetét, hogy ez elgkerülhető legyen. Az agomelatin adását az SSRI/SNRI dózisának csökkentésével párhuzamosan azonnayl el lehet kezdeni (lásd 5.1 pont).

A g

kezelés abbahagyása y A kezelés abbahagyásakor nems szzükséges fokozatosan csökkenteni a gyógyszeradagot.

e

K rk

ülönleges betegcsoportok é

s

Idősek zí

A t

z agomelatin (25-50 mg/nap) hatásosságát és biztmonságosságát idős depressziós betegeknél (<75 év) igazolták. 75 éves vagy idősebb betegeknél a hatásossáég nem bizonyított. Emiatt az agomelatin alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt (lásd 4.n4 és 5.1 pont). Az adagolást nem szükséges az

y

életkor függvényében módosítani (lásd 5.2 pont). f

o

V rg

esekárosodás a A megfigyelések szerint az agomelatin farmakokinetikai paraméterei súlyloosan károsodott veseműködésű betegeknél nem módosulnak jelentős mértékben. A klinikai amdatok azonban korlátozottak olyan esetek tekintetében, amikor az agomelatint súlyos vagy közebpesen súlyos mértékben károsodott veseműködésű, major depressziós betegeknél alkalmazzák. Eazért ezeknél a

b h

etegeknél az agomelatin felírásakor óvatosan kell eljárni (lásd 4.4 pont). o

z

Májkárosodás a

K ta

árosodott májműködésű betegek számára az agomelatin ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). l

i

G e

yermekek és serdülők n Az agomelatin biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél idősebb gyermekek esetében major g

d e

epressziós epizódok kezelésére nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 pont). d Az agomelatinnak két éven aluli gyermekeknél a major depressziós epizódok kezelése esetén nincs é releváns alkalmazása. e Az alkalmazás módja e Szájon át történő alkalmazásra. g Thymanax tabletta étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. z

4 n

.3 Ellenjavallatok t

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Károsodott májműködés (azaz cirrhosis vagy aktív májbetegség), vagy a transzamináz-szinteknek a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó értéke (lásd 4.2 és 4.4 pont). Erős hatású CYP1A2-gátlók (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A májfunkció monitorozása A forgalomba kerülést követően az agomelatinnal kezelt betegeknél májkárosodással járó eseteket, köztük májelégtelenséget (néhány kivételes esetet jelentettek hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, melyek halállal vagy májtranszplantációval végződtek), a normálérték felső határát tízszeresen meghaladó májenzimszint-emelkedést, májgyulladást és sárgaságot jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezek többsége a kezelés első hónapjaiban jelentkezett. A máj károsodása többnyire hepatocellularis jellegű, emelkedett szérum transzamináz-szinttel, ami az agomelatin-kezelés felfüggesztése után általában visszatért a normális értékre.

A kezelés megkezdése előtt elővigyázatosság, a kezelés időtartama alatt pedig szoros követés

szükséges minden beteg esetében, különösen akkor, amikor a májkárosodás kockázati tényezői,

vagy májkárosodás kockázatával járó gyógyszerek egyidejű szedése fennáll.

A

• A kezelés m eggkezdése előtt

Az agomelatin-kezeléys csak a kockázat/előny gondos mérlegelését követően rendelhető olyan

b ó

etegeknek, akiknél fennágllnak a májkárosodás kockázati faktorai, mint például

• az obesitas, túlsúly, neym alkoholos eredetű zsírmáj, diabetes

- s

alkoholbetegség és/vagy jezlentős mennyiségű alkoholfogyasztás, és az olyan betegeknek, akik egyideejűleg a májkárosodás kockázatával járó gyógyszereket kapnak.

M rk

inden betegnél kiindulási májfunkciós véizsgálatot kell végezni, és a kezelés nem kezdhető meg azoknál a betegeknél, akiknél az ALAT és/vsagy ASAT kiindulási értéke meghaladja a normálérték

f z

első határának háromszorosát (lásd 4.3 pont). Eíltővigyázatosság szükséges, ha az agomelatint olyan betegeknek adják, akiknek a transzamináz-szintje mmár a kezelés előtt emelkedett (a normálérték felső határánál magasabb, és legfeljebb annak háromszorosaé).

n

y

• Májfunkciós vizsgálatok gyakorisága f

- o

a kezelés megkezdése előtt r

• majd ezt követően: g

a

• kb. 3 hét múlva, lo
• kb. 6 hét múlva (az akut fázis végén), m
• kb. 12 és 24 hét múlva (a fenntartó fázis végén) b

- a

valamint ezt követően, amikor klinikailag indokolt.

• Az adag emelésekor a májfunkciós vizsgálatokat újra el kell végezni, ugyanolyan ihdőközönként,

o

mint a kezelés kezdetekor. z

a

Minden olyan betegnél, akinek a szérum transzamináz-szintje megemelkedik, a májfunkciósl

v i

izsgálatot 48 órán belül meg kell ismételni. e

n

• g

A kezelés során e Az agomelatin-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha: d

é

a betegnél lehetséges májkárosodásra utaló panaszok vagy tünetek mutatkoznak (mint például a ly sötét vizelet, világos széklet, sárgaság, jobb oldali felhasi fájdalom, új keletű, elhúzódó és e

i

smeretlen hátterű fáradtság). m a szérum transzamináz-szint emelkedése meghaladja a normálérték felső határának e háromszorosát. g

sz

Az agomelatin-kezelést felfüggesztését követően a májfunkciós vizsgálatokat egészen addig kell ű ismételni, amíg a szérum transzamináz-szintek vissza nem térnek a normál értékre. n

Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél Az agomelatin nem javasolt depresszió kezelésére 18 évesnél fiatalabb betegeknél, mert hatásosságát és biztonságosságát ebben a korcsoportban nem állapították meg. A klinikai vizsgálatok során más antidepresszánsokkal kezelt gyermeknél vagy serdülőknél a placebo-csoportban megfigyeltnél gyakrabban észleltek öngyilkos magatartást (öngyilkossági kísérletet és öngyilkossági gondolatokat, ellenséges viselkedést (mindenekelőtt agressziót, ellenkező magatartást, dühkitörést) (lásd 4.2 pont). Idősebb emberek Az agomelatin hatásossága 75 éves vagy idősebb betegeknél nem bizonyított, ezért az agomelatint az ebbe a korcsoportba tartozó betegek nem alkalmazhatják (lásd még 4.2 és 5.1 pont). Demenciában szenvedő idősebb emberek kezelése Az agomelatin nem alkalmazható major depressziós és demens idős betegek kezelésére, mert biztonságosságát és hatásosságát ezeknél a betegeknél nem igazolták. Bipoláris betegség/ mánia/ hipománia A kórelőzményben szereplő bipoláris betegség, mánia vagy hipománia esetén körültekintően kell alkalmazniaz agomelatint, és abba kell hagyni az adását, ha a betegnél mániás tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság/öAngyilkossági gondolatok Depresszió esetén fgokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcysolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió ónem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt,

v g

agy még később sem történyik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapassztzalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. e

A rk

zok a betegek, akiknek kórelőzményébeén öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak ösngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozoztt íkockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt

g t

ondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai bemtegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikéai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás konckázata az antidepresszánst szedőkben

y

fokozottabb, mint a placebót szedőkben. f A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat ao gyógyszeres kezelés során gondos

f rg

elügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosíatásokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosslzoabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli vámltozások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanabk orvoshoz.

a

K h

ombináció CYP1A2 inhibitorokkal (lásd 4.3 és 4.5 pont) o A CYP1A2 közepesen erős gátlóival (pl. propranolol, enoxacin) az agomelatin csak fokozotzt körültekintéssel adható együtt, az agomelatin-expozíció növekedhet. a

l

Laktóz-intolerancia i

A e

Thymanax laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, n teljeslaktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. g

e

d

A kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátrium- é mentes”. e

m

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

g

z agomelatint érintő, lehetséges kölcsönhatások z Az agomelatint érintő, lehetséges kölcsönhatások: Az agomelatint elsősorban a citokróm P450 ű

r n

endszer CYP1A2 (90%) és CYP2C9/19 (10%) izoenzimjei metabolizálják. Az említett izoenzimekkel t kölcsönhatásba lépő gyógyszerek hatására csökkenhet vagy növekedhet az agomelatin biohasznosulása. A CYP1A2 működését erőteljesen, a CYP2C9-ét közepes mértékben gátló fluvoxamin nagymértékben hátráltatja az agomelatin metabolizmusát, melynek eredményeként az agomelatin-expozíció 60-szorosra (12-412-szorosra) növekszik. Az agomelatint ezért ellenjavallt erős hatású CYPA1A2-gátlóval (pl. fluvoxaminnal, ciprofloxacinnal) együtt alkalmazni. Az agomelatin és ösztrogének (mérsékelt CYP1A2 inhibitorok) kombinációja az agomelatinexpozíciót többszörösére növeli. Bár a 800 beteg ösztrogénnel kombinált kezelése során nem észleltek ezzel összefüggő biztonságossági jeleket, a CYP1A2 mérsékelt inhibitoraival (pl. propranolol, enoxacin) való együttadáskor bővebb tapasztalat összegyűléséig indokolt az óvatosság (lásd 4.4 pont). A rifampicin, mint az agomelatin metabolizmusában résztvevő mindhárom citokróm enzim induktora, csökkentheti az agomelatin biohasznosulását. A dohányzás a CYP1A2 induktora és kimutatták, hogy csökkenti az agomelatin biohasznosulását, különösen erős dohányosoknál (legalább napi 15 szál cigaretta) (lásd 5.2 pont). Az agomelatin más gyógyszereket befolyásoló, esetleges hatása Az agomelatin in vivo nem serkenti a CYP450 izoenzimek működését. Az agomelatin nem gátolja sem in vivo a CYP1A2, sem in vitro más CYP450 enzimek működését. Ezért az agomelatin nem módosítja a CYP450 izoenzimrendszer által metabolizált más gyógyszerek expozícióját.

Egyéb gyógyszAerek Az I. fázisú klinik agi vizsgálatok nem igazoltak farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat olyayn gyógyszerekkel, amelyeket a célcsoportban egyidejűleg írhatnak fel aaz agomelatinnal: benzodiaózepinek, lítium, paroxetin, flukonazol és teofillin.

g

y

Alkohol sz Agomelatin és alkohol kombinálásae nem ajánlott.

E é

lektrosokk kezelés (ECT) s Nincs tapasztalat az agomelatin és ECT egyidzejűí alkalmazásával kapcsolatosan. Állatkísérletek nem

m t

utattak görcskeltő tulajdonságokat (lásd 5.3 pontm). Ezt szem előtt tartva valószínűtlen, hogy az agomelatinnal kezelt betegen elvégzett ECT klinikai kéövetkezményekkel járna.

n

y

Gyermekek és serdülők f Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek. o

rg

4 a

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás lo

m

Terhesség b Az agomelatin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korláatozott mennyiségű

i h

nformáció (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Az állaotkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlőzdést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatossaágból az agomelatin alkalmazását terhesség alatt ajánlatos kerülni. l

i

S e

zoptatás n Nem ismert, hogy az agomelatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A g

r e

endelkezésre álló állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az agomelatin d illetve metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált é csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az agomelatin alkalmazása előtt el kell dönteni, e hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe m véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. e

g

T s

ermékenység z A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok nem igazolták, hogy az agomelatin ű

b n

efolyásolná a fertilitást (lásd 5.3 pont). t

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Thymanax nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Tekintettel arra, hogy a szédülés és aluszékonyság gyakori mellékhatás, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gépjárművezetéshez, ill. a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket illetően legyenek körültekintőek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az észlelt mellékhatások általában enyhék vagy középsúlyosak voltak, és a kezelés első két hetében jelentkeztek. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, az émelygés és szédülés voltak. A mellékhatások rendszerint átmenetiek voltak, és általában nem vezettek a terápia megszakításához. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a placebo- ás az aktív kontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások kerültek feltüntetésre. Az alábbi mellékhatások a következő megállapodásnak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 –

<1/1000), nagyAon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Ag gyakoriságok nincsenek placebóra korrigálva.

y

Szervrendszer ó Gyakoriság Preferált kifejezés

g

Pszichiátriai kórképek yGyakori Szorongás

s S

z zokatlan álmok*

N e

em gyarkori Öngyilkossági gondolatok és viselkedés (lásd k 4.4 pont)

é

sz Agitáció és azzal összefüggő tünetek* (mint ít pl. irritáció és nyugtalanság) m Agresszió* éRémálmok*

n

Máynia/hipománia* Ezek a ftünetek az alapbetegség

k o

övetkezmréngyei is lehetnek (lásd 4.4 pont) Zavart állapot*a Ritka lo

m

Hallucinációk* b

a

I h

degrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás o és tünetek Gyakori za Szédülés ta Aluszékonyság li

Á

lmatlanság e

n

g

Nem gyakori Paraesthesia e

N d

yugtalan láb szindróma* é Ritka Akathisia* ly Szembetegségek és Nem gyakori Homályos látás e

m

szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Nem gyakori Tinnitus* e

g

érzékelő szerv betegségei s

é z

s tünetei ű Emésztőrendszeri Gyakori Émelygés n

b t

etegségek és tünetek Hasmenés Székrekedés Hasfájás Hányás* Máj- és epebetegségek, Gyakori Emelkedett GOT- és/vagy GPT-érték illetve tünetek (klinikai vizsgálatokban, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOTés/vagy GPT-érték növekedést figyeltek meg a 25 mg agomelatinnal kezelt betegek 1,2%ánál, 50 mg esetén 2,6%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával). Nem gyakori Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó) Ritka Hepatitis Emelkedett alkalikus foszfatáz* (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó) Májelégtelenség* (1)

A Sárgaság* A bőr és a bőr ala ttgi szövet betegségei és y Nem gyakori Ekcéma

t ó

ünetei g Pruritus* y Urticaria*

Rs

itkza Erythemás bőrkiütés

e A

r rcödéma, angioödéma

A k

csont- és izomrendszer, Gyakori é Hátfájás valamint a kötőszövet s Nem gyakori z Myalgia* betegségei és tünetei ít

V m

ese- és húgyúti Ritka Vizeletretenció* betegségek és tünetek é

n

Általános tünetek, az Gyakori Kimyerültség

a

lkalmazás helyén fellépő fo reakciók rg Laboratóriumi és egyéb Gyakori Súlynövekedésa * vizsgálatok eredményei Nem gyakori Súlycsökkenés* lo

* m

A spontán bejelentésekből felismert mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatokból becsülték

m b

eg. a (1) Néhány kivételes esetet jelentettek hepatikus rizikófaktorokkal rendelkező betegek nhél, melyek halállal vagy májtranszplantációval végződtek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése ta A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez li fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen e

k n

ísérni. g Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság e

r d

észére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. é

4.9 Túladagolás e

m

Tünetek e

A g

z agomelatin túladagolásával kapcsolatosan kevés a tapasztalat. Az agomelatin-túladagolásból s

s z

zármazó tapasztalat során epigastrialis fájdalmat, álmosságot, fáradtságot, agitációt, szorongást, ű feszültséget, szédülést, cianózist és rossz közérzetet jelentettek. n

E t

gy személy, aki 2450 mg agomelatint vett be, spontán gyógyult, szív- és érrendszeri és biológiai rendellenességek nélkül. Kezelés Az agomelatin specifikus antidótuma nem ismert. Túladagolás esetén a klinikai tüneteket kezelni és a beteg állapotát szokásos módon monitorozni kell. Egy specializált környezetben végzett utókezelés ajánlott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX22 Hatásmechanizmus Az agomelatin melatonerg (MT1- és MT2-receptor) agonista, ill. 5-HT2C-receptor antagonista hatású. Kötődési vizsgálatok alapján, az agomelatin nem befolyásolja a monoamin-felvételt, ill. nincs affinitása az α- vagy β-adrenerg, hisztaminerg, kolinerg, dopaminerg, ill. benzodiazepin receptorokhoz.

Az agomelatin Areszinkronizálja a circadián ritmust a megszakított circadián ritmusú állat-modellekben. Az agomelatin a f rogntális agykéregben szelektíven fokozza a noradrenalin és dopamin felszabadulását, és nincs hatással az exytracelluláris szerotonin-szintre.

F g

armakodinámiás hatások y

sz

Az agomelatin antidepresszáns-szeerű hatását a depresszió állatmodelljeiben – pl. „tanult tehetetlenség”

( rk

learned helplessness), „reménytelenség””é (despair), és enyhe, idült stressz-tesztekkel –, továbbá a diurnális ritmus deszinkronizációján alapulós, ill. stressz- és szorongásfüggő modellekben bizonyították. zí

E t

mberben az agomelatin pozitív fáziseltoló hatásúm. Alvásfázis előrehozást, testhőmérséklet-csökkenést és melatonin felszabadulást indukál. é

n

y

Klinikai hatásosság és biztonságosság f

o

A rg

z agomelatin major depresszió esetén mutatott hatásosságát és biztonaságosságát egy 7900, Thymanax-szal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai programban vizlsogálták. Tíz placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek az agomelatin rövid távú hatásosmságának vizsgálatára major depresszióban felnőtteknél fix dózissal és/vagy dózis-feltitrálás alkalmazábsával. A kezelés végén (6-8 hét után) a 25-50 mg agomelatin jelentős hatásosságot mutatott a tíz rövaidtávú, kettős-vak,

p h

lacebo-kontrollos vizsgálat közül hatban. Az elsődleges végpont a HAMD-17 pontszámoban bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított változás volt. Két vizsgálatban az agomelaztin nem tért el a placebótól, ahol az aktív kontroll, a paroxetin vagy fluoxetin, elemzés-szenzitivitást mutataott. A

v ta

izsgálatokban az agomelatint nem hasonlították össze közvetlenül a paroxetinnel és a fluoxetinnel, l mivel ezeket a hatóanyagokat csak a vizsgálatok elemzés-szenzitivitásának biztosítása érdekében i

a e

lkalmazták. Két másik vizsgálatban nem lehetett következtetéseket levonni, mert az aktív kontrollok, n a paroxetin vagy a fluoxetin, nem különböztek a placebótól. Mindazonáltal ezekben a vizsgálatokban g

n e

em volt megengedett az agomelatin ill. a paroxetin vagy fluoxetin kezdő dózisának emelése még d akkor sem, ha a klinikai válasz nem volt megfelelő. é A hatásosság a súlyosabb depresszióban szenvedő betegeknél (kiindulási HAM-D ≥25) is e megfigyelhető volt, minden pozitív placebo-kontrollos vizsgálatban. m A válaszarány statisztikailag szignifikánsan nagyobb voltagomelatin, mint placebo esetén. e Hét, depressziós felnőttek heterogén csoportjainak részvételével végzett hatásossági vizsgálatból hat g

e s

setében nagyobb hatásosság (superiority, 2 vizsgálatban) vagy azonos hatásosság (non-inferiority, 4 z

v ű

izsgálatban) igazolódott SSRI/SNRI (szertralin, eszcitalopram, fluoxetin, venlafaxin vagy duloxetin) n szerekkel összehasonlítva. Az antidepresszáns hatást mind elsődleges, mind másodlagos végpontként a t HAMD-17 pontszámmal értékelték. Egy relapszus-prevenciós vizsgálatban az antidepresszáns hatásának megmaradását igazolták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatinnal 8-10 hétig kezelt, akut kezelésre reagáló betegeket további 6 hónapos, naponta egyszer 25-50 mg agomelatin-kezelésre vagy placebo-kezelésre randomizálták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatin statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p=0,0001) az elsődleges hatékonysági végpont, a depresszió kiújulásának megelőzése tekintetében, amit a kiújulásig eltelt idővel mértek. A kiújulás incidenciája a 6-hónapos, kettős-vak követési időszakban 22% volt agomelatin és 47% a placebo esetén. Az agomelatin a napközbeni éberséget és a memóriát nem befolyásolja egészséges önkénteseknél. Depressziós betegeknél a 25 mg agomelatin-kezelés fokozta a lassú hullámú alvást, de nem volt hatással a REM (gyors szemmozgás) alvás mennyiségére vagy a REM latenciájára. A 25 mg agomelatin csökkentette az elalvásig eltelt időt és javította a minimális szívfrekvenciát. A kezelés első hetétől kezdődően csökkent az elalvásig eltelt idő és jelentősen javult az alvás minősége anélkül, hogy napközben kábaság lépett volna fel, a betegek értékelése szerint. Egy összehasonlító vizsgálat szerint, amit remisszióban lévő depressziós betegek részvételével végeztek, a venlafaxinnal összehasonlítva agomelatin adásakor egy (statisztikailag nem szignifikáns) számszerű trend mutatkozott a ritkábban fellépő szexuális diszfunkció irányában, ami a SEXFX (Sex Effects Scale) skála nemi izgalom és orgazmus pontszámaiban tükröződött. Az ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) kérdőívvel végzett vizsgálatok eredményeinek összevont elemzése alapján, az agomelatin nem járt

szexuális műköAdészavarral. Egészséges önkénteseknél az agomelatin a paroxetinnel szemben megtartotta a szex ugális működést.

y

Klinikai vizsgálatokbanó az agomelatin nem volt hatással a szívfrekvenciára és a vérnyomásra.

g

y

Egy, a kezelés félbeszakítása ustánz fellépő panaszok és tünetek előfordulását a DESS (Discontinuation Emergent Signs & Symptoms) kérdeőív segítségével, remisszióban lévő depressziós betegeken értékelő

v rk

izsgálat megállapítása szerint az agomeléatin-kezelés hirtelen abbahagyása után nem jelentkeznek elvonási tünetek. s Az agomelatin az egészséges önkéntesekkel ezlvéígzett vizsgálatokban egy speciális vizuális analóg

s t

kálával vagy az Addiction Research Center Invenmtory (ARCI) 49 ellenőrző listájával mérve nem okozott függőséget. é Egy 8 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban az angomelatin napi 25-50 mg-os alkalmazása

y

idős depressziós betegeknél ((≥ 65 év, N=222, melyből 151 betfeget kezeltek agomelatinnal) az elsődleges végpont, a HAM-D összpontszám 2,67 pontos, statiszotikailag szignifikáns különbségét

m rg

utatta. A terápiás válaszadási arányok elemzése az agomelatinra nézvae volt kedvezőbb. Nem volt megfigyelhető a javulás nagyon idős betegeknél (≥75 év, N= 69, melybőll 4o8 beteget kezeltek agomelatinnal). Az agomelatin tolerálhatósága idős betegekben hasonló volt ma fiatalabb felnőtteknél észlelthez. b

a

E h

gy specifikus kontrollos, 3 hetes klinikai vizsgálatot végeztek major depresszióban szenovedő betegek részvételével, akik állapota paroxetin (egy SSRI), illetve venlafaxin (egy SNRI) mellett nemz megfelelően javult. Ha ezekről az antidepresszánsokról agomelatinra váltottak, elvonási tüneteak léptek fel az SSRI vagy SNRI kezelés leállítását követően, akár hirtelen, akár fokozatosan történt a korábabi

g li

yógyszer leállítása. Ezek az elvonási tünetek összetéveszthetők az agomelatin korai előnyös e hatásainak az elmaradásával. n Azon betegek aránya, akiknél legalább egy elvonási tünet jelentkezett az SSRI/SNRI leállítását követő g

h e

éten, alacsonyabb volt a hosszú idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt csoportban (a d korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 2 hét alatt), mint a rövid idő alatt, fokozatosan csökkentett é dózissal kezelt (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 1 hét alatt) vagy a hirtelen váltó (hirtelen e leállítás) csoportban: sorrendben 56,1%, 62,6% és 79,8%. m

e

Gyermekek és serdülők g z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az z agomelatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a major depressziós epizódok ű

i n

ndikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). t

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és biohasznosulás A szájon át adott agomelatin rövid idő alatt és nagymértékben (≥80%) felszívódik a tápcsatornából. Abszolút biohasznosulása alacsony (a szájon át alkalmazott terápiás adag kevesebb, mint 5%-a) és jelentős inter-individuális ingadozást mutat. Biohasznosulása nőknél nagyobb, mint férfiaknál. A biohasznosulást fogamzásgátló tabletták szedése növeli, a dohányzás pedig csökkenti. Plazmakoncentrációja a gyógyszerbevételt követő 1-2 órán belül tetőzik. A terápiás dózistartományban a szisztémás agomelatin-expozíció a dózissal arányosan fokozódik. Nagyobb dózisok adása után a first-pass effektus telítődése észlelhető. Az étkezés (szokványos vagy nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása) nem befolyásolja a biohasznosulást vagy a felszívódás ütemét. A variabilitás magas zsírtartalmú ételek fogyasztása esetén nő. Eloszlás Az egyensúlyi eloszlási térfogat kb. 35 liter. A plazmafehérje-kötődés mértéke a szérumszinttől függetlenül 95% és ez az életkor előrehaladtával, ill. a veseműködés károsodása esetén sem változik; de a szabad frakció károsodott májműködésű betegeknél kétszeres.

BiotranszformáAció A szájon át adott aggomelatin gyorsan metabolizálódik,elsősorban a májban a CYP1A2-n keresztül; a CYP2C9 és CYP2C1y9izoenzimek is érintettek, de szerepük kisebb. A fő metabolitok, a hidróoxilezett és demetilált agomelatin, nem aktívak, gyorsan konjugálódnak és a

v g

izelettel eliminálódnak. y

sz

Elimináció e

A rk

z elimináció gyors, a felezési idő a plazméában átlagosan 1-2 óra. Az agomelatin clearance-e jelentős (kb. 1100 ml/perc) és döntően metabolikus. s A kiválasztás főként (80%-ban) a vizelettel tözrtéínik, metabolitok alakjában, míg a vizeletből

v t

áltozatlan formában visszanyerhető vegyület menmnyisége elhanyagolható. A farmakokinetikai jellemzők ismételt adagolás után séem változnak.

n

y

Vesekárosodás f Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (n=8, egyszeri 25o mg) nem észlelték a

f rg

armakokinetikai paraméterek jelentős módosulását, de fokozott körültaekintéssel kell eljárni súlyosan vagy közepesen súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, mert ebbleon a betegcsoportban korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont). m

b

Májkárosodás a

E h

nyhe fokú (Child-Pugh „A” típusú), ill. középsúlyos (Child-Pugh „B” típusú) májkárosodoásban szenvedő betegeket 25 mg agomelatinnal kezelve a szisztémás expozíció mértéke jelentősenz (sorrendben 70-szeresen és 140-szeresen) meghaladta a hasonló életkorú, testtömegű és dohánayzási szokásokkal rendelkező, ép májműködésű önkénteseknél észleltet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). l

i

I e

dősek n Egy idős betegek (≥ 65 év) részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a g

2 e

5 mg-os adag alkalmazása mellett az átlagos AUC 4-szer, az átlagos Cmax pedig 13-szor magasabb d volt a ≥75 éves betegeknél, mint a <75 éves betegeknél. é Az 50 mg-mal kezelt betegek száma túl alacsony volt bármilyen következtetés levonásához. Idős e betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. m

e

Etnikai csoportok g

N s

incsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a rassz befolyásolja-e az agomelatin farmakokinetikáját. z

5 n

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei t

Egereknél, patkányoknál és majmoknál nagy dózisok egyszeri, ill. ismételt adagolása után szedatív hatást figyeltek meg. Rágcsálóknál az agomelatin 125 mg/kg/nap dózisban adva erőteljesen indukálta a CYP2B, ill. közepes mértékben a CYP1A és CYP3A izoenzimek működését. Majmoknál ugyanakkor 375 mg/kg/nap dózis esetén a CYP2B és a CYP3A izoenzimek indukciója csak csekély volt. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban sem rágcsálókban, sem majmokban nem észleltek hepatotoxicitást. Vemhes patkányban az agomelatin bejut a placentába és a magzatba. A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok során nem észlelték, hogy az agomelatin befolyásolná a fertilitást, az embrio-foetalis, ill. a pre- és postnatalis fejlődést. Számos különböző, standard, in vitro és in vivo genotoxicitási teszt eredménye alapján az agomelatin nem rendelkezik mutagén vagy klasztogén potenciállal. A karcinogenitási vizsgálatok során a terápiás adag legalább 110-szeresének megfelelő dózisban adott agomelatin hatására patkányban és egérben megnőtt a májtumorok gyakorisága. A májtumor kialakulása minden bizonnyal a speciálisan a rágcsálókra jellemző enzimindukcióval függ össze. A patkányokban megfigyelt benignus emlő-fibroadenomák gyakorisága az expozíció fokozódásával nőtt (a terápiás dózisnál fellépő expozíció 60-szorosa), de a kontrollnál mért tartományon belül maradt. A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok eredményei alapján az agomelatin nem befolyásolja a hERG (human Ether à-go-go Related Gene) csatornák ionáramlását, ill. kutyában a Purkinje-sejtek

akciós potenciáAlját. Egérben és patkányban az agomelatin 128 mg/kg ip. dózisig nem bizonyult görcskeltő hatásún agk.

y

Az agomelatin nem voltó hatással a fiatal állatok viselkedésére, vizuális és reproduktív funkcióira. A

f g

armakológiai tulajdonságokykal összefüggésben álló, kismértékű, nem dózisfüggő testsúlycsökkenést, valamint a hím állatok reprodukstízv szervrendszerére kifejtett kisebb, a reproduktív teljesítményt nem károsító hatásokat figyeltek meg. e

é

sz

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐKí

tm

6.1 Segédanyagok felsorolása é

n

y

Tabletta mag: f

− o

laktóz-monohidrát r − kukoricakeményítő g

− a

povidon K30 o − „A" típusú karboximetil-keményítő-nátrium m − sztearinsav b − magnézium-sztearát a

− h

vízmentes kolloid szilícium-dioxid o

z

Filmbevonat: a − hipromellóz l

− i

sárga vas-oxid (E172) e − glicerin n

− g

makrogol (6000) e − magnézium-sztearát d

− é

titán-dioxid (E171) l

y

e

A nyomdafesték összetétele: sellak, propilén-glikol és indigókarmin alumínium lakk (E132). m

e

6.2 Inkompatibilitások g

sz

Nem értelmezhető. ű

n

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/PVC buborékcsomagolás dobozban . 14, 28, 56, 84 és 98 db filmtablettát tartalmazónaptárjelzéses csomagolás. 100 db filmtablettát tartalmazó naptárjelzéses csomagolás kórházi felhasználásra. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A

Servier (Ireland) I ngdustries Ltd Gorey Road, Arklow,y Co. Wicklow Írország ó

g

y

sz

8. A FORGALOMBA HOZAeTALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

E é

U/1/08/498/002 s

E z

U/1/08/498/003 ít EU/1/08/498/005 m EU/1/08/498/006 é

n

EU/1/08/498/007 y

E f

U/1/08/498/008 o

rg

a

9 lo

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M m

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

b

a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. február 19. h A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2019. január 7. o

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ta

li

ÉÉÉÉ/HH e

n

g

A készítményről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján e

( d

http://www.ema.europa.eu) található. é

e

m

e

g

sz

n